CN101766582B - 一种苯磺酸左旋氨氯地平的片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，提供一种苯磺酸左旋氨氯地平的片剂及其制备方法。该片剂是由以苯磺酸左旋氨氯地平为活性成分的片芯和包裹在外层的薄膜衣组成，其中片芯中的稀释剂含有硅藻土和微粉硅胶中的一种或两种，还含有药学上可接受的其他辅料，外层薄膜衣占片重的8％～12％，可以起到防潮、避光的作用，使药物稳定性得到很大提高，有关物质明显降低；另外，由于该片剂规格较小，本发明提供的片剂保证了含量均匀度，提高了溶出度，方法简单可控，并使药物的吸湿性明显降低。

Description

一种苯磺酸左旋氨氯地平的片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平的片剂及其制备方法。

背景技术

心血管疾病是目前世界范围内危害人类健康的主要疾病之一，仅在中国每年就有数百万人死于心血管疾病，据最新的医学资料显示心血管疾病的发生率在逐年上升，并且患者年龄年轻化。心血管疾病具有高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率的特点，人们越来越重视心血管疾病的治疗，其用药市场潜力巨大。高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，是成年人死亡和伤残的主要病因。由于人们生活水平的提高，工作竞争日益紧张，高血压患病人数大大增加，我国高血压患病率明显上升，据我国统计资料显示目前全球有高血压患者6亿人，高血压患病率约为10％，中国高血压患病率约为12％，现有高血压患者数超过1亿人，且每年以300万人的速度增长，我国已成为世界上高血压危害最严重的国家。

络活喜(苯磺酸氨氯地平片)是截止目前为止世界处方量最大的治疗高血压的品牌药物。1990年以来，它在全球的使用已超过400亿个病人治疗日。氨氯地平是一种消旋化合物，它含有等量的左旋体和右旋体，即为消旋氨氯地平，在氨氯地平中真正与机体发生药效作用的是左旋体，右旋体不仅无效而且有毒，因此，在氨氯地平基础上拆分出的苯磺酸左旋氨氯地平，其药效是消旋体的2倍，并且避免了右旋体带来的不良反应；苯磺酸左旋氨氯地平是二氢吡啶类钙离子拮抗剂，临床上用于高血压心绞痛的防治，苯磺酸左旋氨氯地平选择性的抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。苯磺酸左旋氨氯地平是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。它不影响血浆钙浓度，口服后吸收完全但缓慢，6-12小时达到峰浓度，单次口服5mg，血药峰值为3.0ng/ml，单次口服10mg，血药峰值为5.9ng/ml，绝对生物利用度为64％-90％，不受饮食影响，循环中的药物95％以上与血浆蛋白结合，持续用药后7-8天达到稳态血药浓度；本品以二室模型的方式从血浆中消除，在肝脏广泛代谢为无药理活性的代谢产物(90％)，终末半衰期健康患者约为35小时，高血压病人延长至50小时，老年人65小时，肝功受损者60小时，肾功能不全者不受影响，本品10％以原型、60％以代谢物的形式从尿中排出，20％-25％从胆汁或粪便排出，苯磺酸左旋氨氯地平不被血液透析清除，肾功能不全对苯磺酸左旋氨氯地平的药代动力学特点没有显著影响，老年患者和肝功能不全患者对本品的清除率降低，药时曲线下面积约(AUC)增加40％-60％，中重度心衰患者的AUC升高幅度相似。

与其他降压药相比，苯磺酸左旋氨氯地平还具有药效长，一天只服用一次，降压作用缓慢持久，不致造成低血压及停药后的反跳效应，组织选择性作用于血管而不是心脏，可以安全的用于心力衰竭的病人，生物利用度高，能延缓左心室肥厚的进程，可以和其他药物联合使用且不受摄入食物的影响等优点，该药也是一种有效的抗心绞痛药物，尤其对冠脉痉挛性心绞痛更有效，他对血管有较高的亲和力，而且能显著延长缺血性心肌病患者的运动时间和运动至心绞痛发作的时间，减少心绞痛发作次数。

专利CN1981759A提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平滴丸及其制备方法，该滴丸是由苯磺酸左旋氨氯地平和滴丸基质制成，具有生物利用度高、服用携带方便、崩解溶散快、快速释放等优点。

专利CN1899268A提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平滴丸及制备方法，该滴丸是将苯磺酸左旋氨氯地平与相关辅料制成均匀分散液后滴入到滴丸基质中，制成包衣或不包衣的滴丸。

专利CN101559043A提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平片及制备方法，该片剂溶出符合要求，稳定性较好。

这些专利文献将苯磺酸左旋氨氯地平分别制成滴丸和普通片剂，从一定程度上提高了主药的溶出度，然而该药物规格较小，并且具有强烈的吸湿性及不稳定性，采用普通片剂药物的稳定性得不到保证，而滴丸技术也很难真正使制剂达到均一、稳定的要求，总之各专利文献都不能完全克服苯磺酸左旋氨氯地平的缺点。

发明内容

为了克服苯磺酸左旋氨氯地平吸湿性强的缺点，提高制剂的稳定性，并保证药物在体内有良好的吸收，本发明提供一种苯磺酸左旋氨氯地平片剂，能很好的解决现有技术存在的问题，保证了制剂的含量均匀度，提高了溶出度，另外通过包衣技术使制剂的稳定性得到提高，包衣膜在胃肠道内溶解后，片芯能够迅速崩解，药物能够快速溶出，提高了生物利用度。本发明的另一目的是提供了该片剂的制备方法，它是首先将苯磺酸左旋氨氯地平制成活性片芯后包衣所得，6个月加速试验表明，本品稳定性比普通片剂大大提高，各项考察结果均显示本品符合规定。

本发明提供一种苯磺酸左旋氨氯地平片剂，它是由以苯磺酸左旋氨氯地平为活性成分的内层片芯和外层薄膜衣组成，其中内层片芯由含有微粉硅胶和硅藻土中的一种或两种稀释剂和药学上可接受的其他辅料组成。

本发明提供的苯磺酸左旋氨氯地平片剂，稀释剂还含有糊精、蔗糖、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、碳酸钙和磷酸氢钙中的一种或多种。

粘合剂选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠和聚维酮中的一种或多种，用量为片重的5％～15％；崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠和交联聚维酮中的一种或多种，用量为片重的5％～15％；润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或多种，用量为片重的0.1％～1％。

本发明提供的苯磺酸左旋氨氯地平片剂每片含有苯磺酸左旋氨氯地平2～10mg。

本发明提供的苯磺酸左旋氨氯地平片剂，外层薄膜衣占片重的8％-12％，外层薄膜衣的组成为：

(1)成膜材料：选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯和丙烯酸树脂IV号中的一种或多种，用量为包衣液重量的5％～15％；

(2)增塑剂：选自PEG6000、PEG4000、甘油单醋酸酯和柠檬酸三乙酯中的一种或多种，用量为包衣液重量的0.5％～1.5％；

(3)抗粘连剂：选自微粉硅胶、滑石粉和硬脂酸镁中的一种或多种，用量为包衣液重量的0.5％～2％；

(4)遮光剂为钛白粉，用量为包衣液重量的0.1％～1％。

本发明提供的苯磺酸左旋氨氯地平片剂，其制备方法包含以下几个步骤：

(1)称取处方量的苯磺酸左旋氨氯地平和微粉硅胶，采用等量递加法混合均匀后，再与稀释剂、粘合剂和部分崩解剂混合，置于高效混合机内混合30min，过100目筛，备用；

(2)用95％乙醇做润湿剂对混合粉制软材，过16～18目筛，干燥，整粒，加入剩余崩解剂和润滑剂后压片，制得活性片芯；

(3)将包衣材料溶解于乙醇溶液中，再加入增塑剂、遮光剂和抗粘连剂后置于搅拌机中搅拌，使成均匀的分散体，将活性片芯置于高效水平包衣锅内，喷入包衣液进行包衣，制得苯磺酸左旋氨氯地平包衣片剂。

本发明提供的苯磺酸左旋氨氯地平片剂，其另外一种制备方法包含以下几个步骤：

(1)称取处方量的苯磺酸左旋氨氯地平和硅藻土，采用等量递加法混合均匀后，再与剩余其他辅料混合，置于高效混合机内混合15min，过100目筛后直接压片，制得活性片芯；

(2)将包衣材料溶解于乙醇溶液中，再加入增塑剂、遮光剂和抗粘连剂后置于搅拌机中搅拌，使成均匀的分散体。将活性片芯置于高效水平包衣锅内，喷入包衣液进行包衣，制得苯磺酸左旋氨氯地平包衣片剂。

本发明的有益效果：

(1)本发明提供的苯磺酸左旋氨氯地平片剂，将活性成分制成片芯后包裹外层薄膜衣，提高了制剂的稳定性，有关物质降低；该片剂进入胃肠道包衣膜溶解后药物能够快速溶出，提高了生物利用度。

(2)本发明提供的苯磺酸左旋氨氯地平片剂，通过加入微粉硅胶或硅藻土的方法有效解决了制剂含量不均一、溶出度低的缺点。

(3)本发明提供的苯磺酸左旋氨氯地平片剂，采用包衣技术，成功解决了该活性成分吸湿性强，容易降解的缺点。

(4)本发明提供的苯磺酸左旋氨氯地平片剂，制剂工艺较为简单，适合工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例进一步描述本发明，对于本领域的技术人员而言，应当理解为下列实施例不构成对本发明保护范围的限制。

实施例1

1、处方组成

(1)苯磺酸左旋氨氯地平片芯处方

成分                              用量

苯磺酸左旋氨氯地平                5g

微粉硅胶                          20g

微晶纤维素                        45g

羟丙基纤维素                      10g

羧甲淀粉钠                        20g

硬脂酸镁                          3g

95％乙醇                            适量

共制成1000片

(2)包衣材料处方

成分                                用量

聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯            5g

羟丙甲纤维素                        1g

PEG4000                             1g

滑石粉                              1.5g

钛白粉                              1.5g

5％乙醇                             125ml

2、制备方法

(1)称取处方量的苯磺酸左旋氨氯地平和微粉硅胶，采用等量递加法混合均匀后，再与粘合剂和1/2处方量的崩解剂混合，置于高效混合机内混合30min，过100目筛，备用；

(2)用95％乙醇做润湿剂对混合粉制软材，过16～18目筛，干燥，整粒，加入剩余崩解剂和润滑剂后压片，制得活性片芯；

(3)将包衣材料溶解于5％乙醇溶液中，再加入增塑剂、遮光剂和抗粘连剂后置于搅拌机中搅拌，使成均匀的分散体。将活性片芯置于高效水平包衣锅内，喷入包衣液进行包衣，制得苯磺酸左旋氨氯地平包衣片剂。

实施例2

1、处方组成

(1)苯磺酸左旋氨氯地平片芯处方

成分                          用量

苯磺酸左旋氨氯地平            2.5g

硅藻土                        10g

乳糖                          40g

羟丙基纤维素                  30g

交联聚维酮                    15g

硬脂酸镁               2.54g

共制成1000片

(2)包衣材料处方

成分                  用量

羟丙甲纤维素          6g

PEG6000               1g

滑石粉                1.5g

钛白粉                1.5g

纯化水                100ml

2、制备方法

(1)称取处方量的苯磺酸左旋氨氯地平和2/3处方量的微粉硅胶，采用等量递加法混合均匀后，再与剩余辅料混合，置于高效混合机内混合30min，过100目筛后直接压片，制得活性片芯；

(2)将包衣材料溶解于纯化水中，再加入增塑剂、遮光剂和抗粘连剂后置于搅拌机中搅拌，使成均匀的分散体。将活性片芯置于高效水平包衣锅内，喷入包衣液进行包衣，制得苯磺酸左旋氨氯地平包衣片剂。

实施例3

1、处方组成

(1)苯磺酸左旋氨氯地平片芯处方

成分                          用量

苯磺酸左旋氨氯地平            5g

微粉硅胶                      20g

预胶化淀粉                    50g

羟丙基纤维素                  10g

交联羧甲纤维素钠              12g

滑石粉                        3g

95％乙醇                      适量

共制成1000片

(2)包衣材料处方

成分                        用量

丙烯酸树脂IV号              8g

滑石粉                      2g

钛白粉                      2g

95％乙醇溶液                100ml

2、制备方法

(1)称取处方量的苯磺酸左旋氨氯地平和硅藻土，采用等量递加法混合均匀后，再与剩余辅料和50％崩解剂混合，置于高效混合机内混合30min，过100目筛，备用；

(2)用95％乙醇做润湿剂对混合粉制软材，过16～18目筛，干燥，整粒，加入剩余崩解剂和润滑剂后压片，制得活性片芯；

(3)将包衣材料溶于95％乙醇中，再加入增塑剂、遮光剂和抗粘连剂后置于搅拌机中搅拌，使成均匀的分散体。将活性片芯置于高效水平包衣锅内，喷入包衣液进行包衣，制得苯磺酸左旋氨氯地平包衣片剂。

实施例4

1、处方组成

(1)苯磺酸左旋氨氯地平片芯处方

成分                          用量

苯磺酸左旋氨氯地平            2.5g

硅藻土                        15g

预胶化淀粉                    60g

羟丙基纤维素                  20g

硬脂酸镁                      2.5g

共制成1000片

(2)包衣材料处方

成分                          用量

聚乙烯醇                  10g

PEG6000                   1g

滑石粉                    2g

钛白粉                    1g

75％乙醇                  100ml

2、制备方法

(1)称取处方量的苯磺酸左旋氨氯地平和2/3处方量的微粉硅胶，采用等量递加法混合均匀后，再与剩余辅料混合，置于高效混合机内混合30min，过100目筛后直接压片，制得活性片芯；

(2)将包衣材料溶解于乙醇溶液中，再加入增塑剂、遮光剂和抗粘连剂后置于搅拌机中搅拌，使成均匀的分散体。将活性片芯置于高效水平包衣锅内，喷入包衣液进行包衣，制得苯磺酸左旋氨氯地平包衣片剂。

下面通过实验进一步说明本发明的效果

1、苯磺酸左旋氨氯地平片剂稳定性考察

(1)影响因素试验

将本发明实施例1-4制得的苯磺酸左旋氨氯地平片在强光照射(4500lx±500lx)、高温(60℃)、高湿(90％)条件下放置，分别于第5天和第10天取样检查有关物质，结果如下：

表1苯磺酸左旋氨氯地平片影响因素试验结果

高湿

0.18

0.18

0.16

0.15

(2)加速试验

将本发明实施例1和实施例2制得的苯磺酸左旋氨氯地平片剂和苯磺酸左旋氨氯地平普通片剂，市售包装下在40℃、RH75％的环境下放置6个月，分别在规定时间取样测定样品含量、有关物质、溶出度等指标，试验结果见下表。

表2苯磺酸左旋氨氯地平片加速试验结果

苯磺酸左旋氨氯地平片在影响因素及加速试验过程中，外观性状基本未发生变化，由表1和表2可以看出，普通片有关物质明显变大，含量下降较快，本发明的片剂其含量符合要求，加入硅藻土或微粉硅胶后溶出度明显升高，有关物质低于普通片剂，说明本发明提供的片剂能够提高药物的生物利用度和稳定性，延长制剂保存期。

2、苯磺酸左旋氨氯地平片剂含量均匀度考察

将实施例1-4分别制造三批样品，测定含量均匀度，结果如下：

表3苯磺酸左旋氨氯地平片含量均匀度考察结果

由表3可以看出，实施例1-4的各3批样品，含量均匀度均符合要求。

Claims (1)

1.一种苯磺酸左旋氨氯地平片剂，其特征在于由以苯磺酸左旋氨氯地平为活性成分的内层片芯和外层薄膜衣组成，其中内层片芯由含有微粉硅胶和硅藻土中的一种或两种稀释剂和药学上可接受的其他辅料组成；外层薄膜衣占片重的8%-12%；外层薄膜衣的组成为： 

（1）成膜材料：选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯和丙烯酸树脂Ⅳ号中的一种或多种，用量为包衣液重量的5%~15%；

（2）增塑剂：选自PEG6000、PEG4000、甘油单醋酸酯和柠檬酸三乙酯中的一种或多种，用量为包衣液重量的0.5%~1.5%；

（3）抗粘连剂：选自微粉硅胶、滑石粉和硬脂酸镁中的一种或多种，用量为包衣液重量的0.5%~2%；

（4）遮光剂为钛白粉，用量为包衣液重量的0.1%~1%。

2、根据权利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平片剂，其特征在于稀释剂还含有糊精、蔗糖、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、碳酸钙和磷酸氢钙中的一种或多种。

3、根据权利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平片剂，其特征在于药学上可接受的其他辅料包括：粘合剂选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠和聚维酮中的一种或多种，用量为片重的5%~15%；崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠和交联聚维酮中的一种或多种，用量为片重的5%~15%；润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或多种，用量为片重的0.1%~1%。

4、根据权利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平片剂，其特征在于每片含有苯磺酸左旋氨氯地平2~10mg。

5、一种制备权利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平片剂的方法，包含以下几个步骤： 

（1）称取处方量的苯磺酸左旋氨氯地平和微粉硅胶，采用等量递加法混合均匀后，再与其它稀释剂、粘合剂和部分崩解剂混合，置于高效混合机内混合30min，过100目筛，备用；

（2）用95%乙醇做润湿剂对混合粉制软材，过16~18目筛，干燥，整粒，加入剩余崩解剂和润滑剂后压片，制得活性片芯；

（3）将包衣材料溶解于乙醇溶液中，再加入增塑剂、遮光剂和抗粘连剂后置于搅拌机中搅拌，使成均匀的分散体，将活性片芯置于高效水平包衣锅内，喷入包衣液进行包衣，制得苯磺酸左旋氨氯地平包衣片剂。

6、一种制备权利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平片剂的方法，包含以下几个步骤： 

（1）称取处方量的苯磺酸左旋氨氯地平和硅藻土，采用等量递加法混合均匀后，再与剩余其他辅料混合，置于高效混合机内混合15min，过100目筛后直接压片，制得活性片芯；

（2）将包衣材料溶解于乙醇溶液中，再加入增塑剂、遮光剂和抗粘连剂后置于搅拌机中搅拌，使成均匀的分散体；将活性片芯置于高效水平包衣锅内，喷入包衣液进行包衣，制得苯磺酸左旋氨氯地平包衣片剂。