CN107951849B

CN107951849B - 一种苯磺酸氨氯地平片及其制备方法

Info

Publication number: CN107951849B
Application number: CN201711351813.5A
Authority: CN
Inventors: 徐彬滨; 谭喜平; 任超; 肖佳
Original assignee: Hunan Qianjin Xieli Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Hunan Qianjin Xieli Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2017-12-15
Filing date: 2017-12-15
Publication date: 2020-07-07
Anticipated expiration: 2037-12-15
Also published as: CN107951849A

Abstract

本发明提供了一种苯磺酸氨氯地平片及其制备方法。该苯磺酸氨氯地平片包括以下重量份的组分：苯磺酸氨氯地平1～5份、微粉硅胶0.3～0.6份、微晶纤维素30～70份、无水磷酸氢钙20～50份、硬脂酸镁1～3份、羧甲基淀粉钠0.4～0.6份；该方法具体为：先将苯磺酸氨氯地平和微粉硅胶混合得到混合物料A；将微晶纤维素与无水磷酸氢钙溶于有机溶剂中，干燥后得到混合物料B；然后将A、B及硬脂酸镁置于高效湿法混合制粒机中，得到混合物料C；将C通过干法制粒，得到颗粒Ⅰ；将Ⅰ、硬脂酸镁和羧甲基淀粉钠混合均匀，得到颗粒Ⅱ，压片后得到苯磺酸氨氯地平片。由该方法制备得到的苯磺酸氨氯地平片，具有较高溶出度及较好的稳定性。

Description

一种苯磺酸氨氯地平片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种苯磺酸氨氯地平片及其制备方法。

背景技术

苯磺酸氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂，主要抑制心肌和血管平滑肌细胞膜的储钙能力及与钙离子结合的能力，通过扩张血管小动脉、降低外周阻力，达到降压效果。

苯磺酸氨氯地平片的制备过程中，因物料与装置壁面的接触与碰撞，易产生静电效应，一方面促使粒子相互聚集，堵塞筛孔，导致过筛慢、过筛难；另一方面粒子向装置内壁面附着，导致收率偏低、成本提高。同时，因其易产生静电作用，而导致主药苯磺酸氨氯地平在与其他辅料的混合过程中易积聚成团，而影响主药的溶出与含量均匀度。

由于苯磺酸氨氯地平对光、湿、热不稳定，一般的制备方法所得制剂在高温、高湿、强光的作用下，易发生降解，从而影响药物的稳定性。

目前，制备苯磺酸氨氯地平片的常用辅料有无水磷酸氢钙、微晶纤维素，但无水磷酸氢钙质地较重，而微晶纤维素的质地较轻，导致物料很难均匀混合，影响产品的溶出度，造成药效降低。因此，亟需研究开发一种能保证产品收率、均匀性及溶出度从而提升药效的苯磺酸氨氯地平片的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，克服以上背景技术中提到的不足和缺陷，提供一种保证产品收率及溶出度、工艺简单、生产效率高的苯磺酸氨氯地平片的制备方法，还提供该方法制备得到的溶出度高的苯磺酸氨氯地平片。

为解决上述技术问题，本发明提出的技术方案为：

一种苯磺酸氨氯地平片，所述苯磺酸氨氯地平片包括以下重量份的组分：

本发明的苯磺酸氨氯地平片，以苯磺酸氨氯地平为主药，以微粉硅胶作为防静电剂，以微晶纤维素和无水磷酸氢钙作为填充剂，以硬脂酸镁作为润滑剂，以羧甲基淀粉钠作为粘合剂，通过将各组分的含量控制在本发明的范围内，通过各组分间的协同作用，在保证药效的同时降低成本。

上述的苯磺酸氨氯地平片，优选的，所述硬脂酸镁包括内加硬脂酸镁和外加硬脂酸镁，所述内加硬脂酸镁的重量份为1.0～2.0份，所述外加硬脂酸镁的重量份为0.5～1.5份。

上述的苯磺酸氨氯地平片，优选的，所述苯磺酸氨氯地平片包括以下重量份的组分：

上述的苯磺酸氨氯地平片，优选的，所述无水磷酸氢钙的粒径为D10＜30μm，D90＜100μm；所述微晶纤维素的粒径为D10＜30μm，D90＜150μm。将无水磷酸氢钙及微晶纤维素的粒径控制在本发明的范围，可以促进其在有机溶剂中快速溶解。

上述的苯磺酸氨氯地平片，优选的，所述羧甲基淀粉钠的粒径为D10＜40μm，D90＜180μm；所述硬脂酸镁的粒径为D10＜40μm，D90＜180μm；所述微粉硅胶的粒径为D10＜30μm，D90＜150μm。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁及微粉硅胶的粒径控制在本发明的范围内，可以保证主药与辅料混合时分布均匀。

上述的苯磺酸氨氯地平片，优选的，所述苯磺酸氨氯地平的粒径为D10＜30μm，D90＜150μm。将主药苯磺酸氨氯地平的粒径控制在本发明的范围内，可以避免混合过程中主药与辅料因静电作用而积聚成团的现象，保证主药混合时均匀分布，同时提高主药的溶出度。

作为一个总的发明构思，本发明还提供一种上述的苯磺酸氨氯地平片的制备方法，包括以下步骤：

(1)先将苯磺酸氨氯地平和微粉硅胶混合均匀，得到混合物料A；

(2)将微晶纤维素与无水磷酸氢钙溶于有机溶剂中，搅拌加速溶解，然后进行干燥，得到混合物料B；

(3)由于主药用量较小而辅料用量较大，且各原辅料均为细粉，容易产生静电效应而积聚成团影响溶出度，需将混合物料A、混合物料B及硬脂酸镁置于高效湿法混合制粒机中，开启搅拌进行混合，得到混合物料C；步骤(3)中加入的硬脂酸镁即为内加硬脂酸镁；

(4)将混合物料C加入干法制粒机中制粒，由于细粉流动性差，在压片时流入模孔的量时多时少，致使片剂差异大、含量分布不均匀，且压片过程中易导致粉尘飞扬，压片后制得的片剂易产生裂片、粘冲、拉模等现象，需筛出细粉，细粉重新制粒至颗粒粒径为200～300μm，得到颗粒Ⅰ；

(5)将颗粒Ⅰ、硬脂酸镁和羧甲基淀粉钠混合均匀，得到颗粒Ⅱ；步骤(5)中加入的硬脂酸镁即为外加硬脂酸镁；

(6)将颗粒Ⅱ进行压片，得到苯磺酸氨氯地平片。

上述的苯磺酸氨氯地平片的制备方法，优选的，所述步骤(1)中还包括以下步骤：将混合物料A过100～120目筛，将无水磷酸氢钙过150～200目筛，将微晶纤维素过100～120目筛，将羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁过80～100目筛。

上述的苯磺酸氨氯地平片的制备方法，优选的，所述步骤(2)中干燥处理为喷雾干燥，所述喷雾干燥过程中，控制进风口温度为80～100℃；

所述步骤(3)中混合过程在高效湿法混合制粒机中进行，先控制搅拌速度为79～81r/min、切刀速度为79～81r/min，搅拌时间为0.5～1min，然后再控制搅拌速度为100～120r/min、切刀速度为100～120r/min，继续搅拌时间为3～5min；由于苯磺酸氨氯地平质地较轻，且易产生静电，混合过程中搅拌时间过长或者搅拌速度过快，粒子高速碰撞易产生静电，反而导致混合不均匀，因此步骤(3)中混合过程的参数需控制在本发明的范围内。

所述步骤(5)中混合过程在三维运动混合机中进行，控制转速为10～15r/min，混合时间为15～30min。

上述的苯磺酸氨氯地平片的制备方法，优选的，所述步骤(2)中有机溶剂为无水乙醇；所述步骤(4)中用60目筛筛出细粉。

与现有技术相比，本发明的优点在于：

(1)本发明的方法，将苯磺酸氨氯地平与微粉硅胶均匀混合后再过筛，一方面可以降低过筛过程中，苯磺酸氨氯地平在筛网表面的吸附，提高收率；另一方面，能够降低制备过程中苯磺酸氨氯地平的聚集效应，提高产品的含量均匀度与溶出度。

(2)本发明的方法，采用干法制粒、粉末直压，避免苯磺酸氨氯地平与光、湿、热环境接触，有利于提高产品的稳定性。

(3)本发明的方法，将无水磷酸氢钙与微晶纤维素按处方比例经加热溶于无水乙醇中，制成可溶性溶液，再经喷雾干燥制成复合辅料，有利于将两者混合均匀，从而保证了产品的溶出度。

(4)本发明的方法，原辅料的混合在高效湿法混合制粒机中进行，其混合速度极快，使物料高速混合成漩涡状，以保证物料均匀分散，且其所含的高速叶浆能够将块状物彻底打碎，保证物料混合后无颗粒状，从而保证药物的组分的均匀性及溶出度。

(5)本发明制备得到的苯磺酸氨氯地平片，具有较高的溶出度及较好的稳定性。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是本发明对比例1中样品1的有关物质色谱图；

图2是本发明对比例2中样品2的有关物质色谱图；

图3是本发明实施例1中样品3的有关物质色谱图；

图4是本发明中起始原料药苯磺酸氨氯地平的有关物质色谱图。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下文将结合说明书附图和较佳的实施例对本文发明做更全面、细致地描述，但本发明的保护范围并不限于以下具体实施例。

除非另有定义，下文中所使用的所有专业术语与本领域技术人员通常理解含义相同。本文中所使用的专业术语只是为了描述具体实施例的目的，并不是旨在限制本发明的保护范围。

除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。

对比例1：

一种苯磺酸氨氯地平片，该苯磺酸氨氯地平片包括以下重量百分比的组分：

本对比例的苯磺酸氨氯地平片的制备方法，包括以下步骤：

取上述配方中的原辅料，将苯磺酸氨氯地平过120目筛，无水磷酸氢钙过200目筛，微晶纤维素过100目筛，羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁过80目筛；先将苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素PH101、无水磷酸氢钙、内加硬脂酸镁置于高效湿法混合制粒机中，先以搅拌速度为80r/min、切刀速度为80r/min搅拌1min，再以搅拌速度为120r/min、切刀速度为120r/min继续搅拌4min；再将混合均匀的原辅料加入干法制粒机中制粒；根据收率折算外加硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠用量，并与制粒后的颗粒一起置于三维运动混合机中混合均匀，设置转速为15r/min，混合时间为20min；最后进行压片，得到苯磺酸氨氯地平片(样品1)。

对比例2：

本对比例的苯磺酸氨氯地平片的制备方法，包括以下步骤：

取上述配方中的原辅料，将苯磺酸氨氯地平过120目筛，无水磷酸氢钙过200目筛，微晶纤维素过100目筛，羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁过80目筛；先将苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素PH101、无水磷酸氢钙、内加硬脂酸镁置于高效湿法混合制粒机中，先以搅拌速度为80r/min、切刀速度为80r/min搅拌1min，再以搅拌速度为120r/min、切刀速度为120r/min继续搅拌4min；再将混合均匀的原辅料加入质量分数为75％的乙醇中搅拌混合均匀，再经湿法制粒；根据收率折算外加硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠用量，并与制粒后的颗粒一起置于三维运动混合机中混合均匀，设置转速为15r/min，混合时间为20min；最后进行压片，得到苯磺酸氨氯地平片(样品2)。

实施例1：

本实施例的苯磺酸氨氯地平片中，选用的组分中无水磷酸氢钙的粒径为D10＝28μm，D90＝100μm，微晶纤维素的粒径为D10＝29μm，D90＝136μm，羧甲基淀粉钠的粒径为D10＝38μm，D90＝171μm，硬脂酸镁(包括内加硬脂酸镁和外加硬脂酸镁)的粒径为D10＝38μm，D90＝159μm，微粉硅胶的粒径为D10＝28μm，D90＝127μm，苯磺酸氨氯地平的粒径为D10＝28μm，D90＝125μm。

本实施例的苯磺酸氨氯地平片的制备方法，包括以下步骤：

(1)取上述配方中的原辅料，先将苯磺酸氨氯地平和微粉硅胶混合均匀，得到混合物料A，再过120目筛；然后将无水磷酸氢钙过200目筛，微晶纤维素过100目筛，羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁过80目筛；

(2)将微晶纤维素与无水磷酸氢钙溶于无水乙醇中，搅拌加速溶解，然后进行喷雾干燥，控制进风口温度为100℃，出风口温度为80℃，得到混合物料B；

(3)将混合物料A、混合物料B及硬脂酸镁置于高效湿法混合制粒机中，开启搅拌进行混合，先以搅拌速度为80r/min、切刀速度为80r/min搅拌1min，再以搅拌速度为120r/min、切刀速度为120r/min继续搅拌4min，得到混合物料C；

(4)将混合物料C加入干法制粒机中制粒，然后用60目筛筛出细粉(>250μm)，细粉重新制粒至颗粒粒径为250～300μm，得到颗粒Ⅰ；

(5)将颗粒Ⅰ、硬脂酸镁和羧甲基淀粉钠一起加入三维运动混合机中混合均匀，控制转速为15r/min，混合时间为20min，得到颗粒Ⅱ；

(6)将颗粒Ⅱ进行压片，得到苯磺酸氨氯地平片(样品3)。

通过以下实验检测对比例1、2及实施例1中制备得到的苯磺酸氨氯地平片样品的相关性能：

1、样品有关物质含量、收率、溶出度及含量均匀度比较：

测试对比例1、2及实施例1中制备得到的苯磺酸氨氯地平片样品的有关物质含量、收率、溶出度及含量均匀度，测试结果见表1所示。

表1对比例1、2及实施例1中苯磺酸氨氯地平片的有关物质含量、收率、溶出度及含量均

匀度

由表1可知，与样品1、样品2相比，样品3的收率、溶出度与含量均匀度均有了显著地提高，而有关物质的含量相对较低；可见，采用本发明的方法制备苯磺酸氨氯地平片，可以明显提高产品的收率、溶出度及含量均匀度，同时有效降低产品中有关物质含量。

2、高温试验：

将对比例1、2及实施例1中制备得到的苯磺酸氨氯地平片样品在60℃的恒温箱中放置10天，分别在放置前(0d)及放置第10天(10d)后取样，观察有关物质含量的变化，测试结果见表2所示。

表2高温试验中各样品有关物质含量的测试结果(％)

由表2可知，放置0天时，样品2中有关物质含量高于样品1及样品3，这主要是由于湿法制粒过程中有水分的介入，使部分苯磺酸氨氯地平发生水解而产生杂质；在高温条件下持续放置10天后，样品2中有关物质含量明显高于样品1及样品3，这主要是由于湿法制粒需在高温条件下进行干燥，导致苯磺酸氨氯地平发生降解而产生杂质；可见，采用本发明的方法制备苯磺酸氨氯地平片，可以有效降低产品中有关物质含量，并且高温条件下放置一段时间后有关物质含量仅缓慢增加，说明产品稳定性好。

3、高湿试验：

将对比例1、2及实施例1中制备得到的苯磺酸氨氯地平片样品在相对湿度为90％的恒温密闭容器中放置10天，分别在放置前(0d)、放置第5天(5d)及放置第10天(10d)后取样，观察有关物质含量的变化，测试结果见表3所示。

表3高湿试验中各样品有关物质含量的测试结果(％)

由表3可知，在高湿条件下放置0天、5天及10天后，样品3中有关物质含量均明显低于样品1和样品2，可见，采用本发明的方法制备苯磺酸氨氯地平片，可以有效降低产品中有关物质含量，并且高湿条件下放置一段时间后有关物质含量仅缓慢增加，说明产品稳定性好。

4、强光照射试验：

将对比例1、2及实施例1中制备得到的苯磺酸氨氯地平片样品置于光强4500Lx下放置10天，分别在放置前(0d)、放置第5天(5d)及放置第10天(10d)后取样，观察有关物质含量的变化，测试结果见表4所示。

表4强光试验中各样品有关物质含量的测试结果(％)

由表4可知，在强光条件下放置0天、5天及10天后，样品3中有关物质含量均明显低于样品1和样品2，可见，采用本发明的方法制备苯磺酸氨氯地平片，可以有效降低产品中有关物质含量，并且强光条件下放置一段时间后有关物质含量仅缓慢增加，说明产品稳定性好。

5、稳定性试验：

将对比例1、2及实施例1中制备得到的苯磺酸氨氯地平片样品置于温度为40℃±2℃、相对湿度为75％±5％的条件下放置6个月，分别于第六个月取样，观察有关物质含量的变化，其中，样品1的有关物质色谱图如图1所示，样品2的有关物质色谱图如图2所示，样品3的有关物质色谱图如图3所示，起始原料药苯磺酸氨氯地平的有关物质色谱图如图4所示。由图1至图4可知，样品2的杂质种类与杂质含量均最高，样品1、样品3对比样品2各杂质的含量均有显著降低，其中以样品3的杂质含量最低。因此采用本发明的方法制备得到的苯磺酸氨氯地平片，在放置6个月后仍保持良好的稳定状态。

Claims

1.一种苯磺酸氨氯地平片的制备方法，其特征在于，所述苯磺酸氨氯地平片包括以下重量份的组分：

苯磺酸氨氯地平 1~5份、

微粉硅胶 0.3~0.6份、

微晶纤维素 30~70份、

无水磷酸氢钙 20~50份、

硬脂酸镁 1~3份、

羧甲基淀粉钠 0.4~0.6份；

所述无水磷酸氢钙的粒径为D10=28μm、D90=100μm；所述微晶纤维素的粒径为D10=29μm、D90=136μm；所述微粉硅胶的粒径为D10＜30μm，D90＜150μm；

所述苯磺酸氨氯地平片的制备方法，包括以下步骤：

（1）先将苯磺酸氨氯地平和微粉硅胶混合均匀，得到混合物料A；

（2）将微晶纤维素与无水磷酸氢钙溶于有机溶剂中，搅拌加速溶解，然后进行干燥，得到混合物料B；

（3）将混合物料A、混合物料B及硬脂酸镁置于高效湿法混合制粒机中，开启搅拌进行混合，得到混合物料C；所述步骤（3）中混合过程在高效湿法混合制粒机中进行，先控制搅拌速度为79~81r/min、切刀速度为79~81r/min，搅拌时间为0.5~1min，然后再控制搅拌速度为100~120r/min、切刀速度为100~120r/min，继续搅拌时间为3~5min；

（4）将混合物料C加入干法制粒机中制粒，然后筛出细粉，细粉重新制粒至颗粒粒径为200~300μm，得到颗粒Ⅰ；

（5）将颗粒Ⅰ、硬脂酸镁和羧甲基淀粉钠混合均匀，得到颗粒Ⅱ；

（6）将颗粒Ⅱ进行压片，得到苯磺酸氨氯地平片。

2.根据权利要求1所述的苯磺酸氨氯地平片的制备方法，其特征在于，所述硬脂酸镁包括内加硬脂酸镁和外加硬脂酸镁，所述内加硬脂酸镁的重量份为1.0~2.0份，所述外加硬脂酸镁的重量份为0.5~1.0份。

3.根据权利要求1或2所述的苯磺酸氨氯地平片的制备方法，其特征在于，所述苯磺酸氨氯地平片包括以下重量份的组分：

苯磺酸氨氯地平 2~3份、

微粉硅胶 0.4~0.5份、

微晶纤维素 50~60份、

无水磷酸氢钙 30~40份、

硬脂酸镁 2~3份、

羧甲基淀粉钠 0.5~0.6份。

4.根据权利要求1所述的苯磺酸氨氯地平片的制备方法，其特征在于，所述羧甲基淀粉钠的粒径为D10＜40μm，D90＜180μm；所述硬脂酸镁的粒径为D10＜40μm，D90＜180μm。

5.根据权利要求1所述的苯磺酸氨氯地平片的制备方法，其特征在于，所述苯磺酸氨氯地平的粒径为D10＜30μm，D90＜150μm。

6.根据权利要求1所述的苯磺酸氨氯地平片的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中还包括以下步骤：将混合物料A过100~120目筛，将无水磷酸氢钙过150~200目筛，将微晶纤维素过100~120目筛，将羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁过80~100目筛。

7.根据权利要求1所述的苯磺酸氨氯地平片的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中干燥处理为喷雾干燥，所述喷雾干燥过程中，控制进风口温度为80~100℃；

所述步骤（5）中混合过程在三维运动混合机中进行，控制转速为10~15r/min，混合时间为15~30min。

8.根据权利要求1所述的苯磺酸氨氯地平片的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中有机溶剂为无水乙醇；所述步骤（4）中用60目筛筛出细粉。