CN101757129B - 含有荭草素和异荭草素的组合物制剂及其制备方法 - Google Patents
含有荭草素和异荭草素的组合物制剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种含有荭草素、异荭草素的组合物制剂及其制备方法，它是用荭草1-10份、灯盏细辛1-10份分别进行提取，然后精制纯化制备而成。其中荭草采取醇、水提取相结合的方法得到粗提取物，再经过正丁醇萃取、聚酰胺除杂的方法精制而成荭草素、异荭草素提取物；灯盏细辛采取乙醇提取得到粗提取物，再经过酸碱调节沉降精制而成灯盏细辛总黄酮提取物。与现有技术相比，本发明制备方法在有效降低药物的不良反应，提高疗效的同时简化了生产工艺，降低成本，而且操作简便，使得到的产品临床应用安全有效，稳定性好，生物利用度高，从而提高和保证了产品的质量。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有荭草素和异荭草素的组合物制剂及其制备方法，属于中药制药的技术领域。
技术背景
冠心病心绞痛是指由于冠状动脉硬化或痉挛导致心肌缺血、缺氧所引起的心绞痛，约占心绞痛患者的90％。它属于人类重大疾病之一，其死亡率一直是重大疾病之首。冠心病心绞痛以前多发于中老年患者，随着社会的发展，生活水平的提高，其发病年龄趋于年轻化。因此，冠心病的发病率趋向提高之势，防治任务十分沉重，已引起国内外关注。随着现代科学技术的发展，人们对冠心病的诊断和防治也取得了一些进展，药物治疗方面，在扩张冠脉的基础上(硝酸酯、亚硝酸酯类)，出现了钙离子拮抗剂、β-受体阻滞剂、溶栓药物的应用，为治疗冠心病心绞痛提供了多种手段。然而临床实践表明，单纯西药治疗只治标不治本，尤其是药物的副作用，使患者难以接受和长期服用。当代人类回归大自然的愿望日益强烈，普遍希望接受天然无公害的中药治疗，从而为中医药的发展提供了良好的契机。冠心病心绞痛在中医中称之为胸痹心痛，开发一种高效、低毒、质量稳定、剂型先进的治疗冠心病心绞痛的纯中药制剂是本发明的目的。冠心病心绞痛病情来势凶猛，对病人身心造成极大的伤害，因此，临床上常常需要一种能够迅速缓解症状、解除病人痛苦、起效迅速、效果明显的药物。
中国专利02128066.5报道了荭草1-50、灯盏细辛50-0制作而成的一种中药制剂，该制剂的制备采用以下工艺：荭草、灯盏细辛水煮、醇沉处理，然后用乙酸乙酯提取，正丁醇提取，聚酰胺柱分离的方法获得提取物。该工艺中将荭草和灯盏细辛共同提取，灯盏细辛在其中也采用乙酸乙酯提取和正丁醇提取，故造成了药物有效成分的损失。
在专利号200610051009.0中，针对现有技术的不足以及工艺的优化和改进，本发明人将荭草和灯盏细辛分别进行水煎煮提取，荭草提取后用乙酸乙酯、正丁醇以及聚酰胺柱进行分离纯化，而灯盏细辛水煎煮后利用黄酮类化合物在酸性条件下析出沉淀，不溶于水，在中性和弱碱性条件下溶解的性质纯化精制。该工艺较好的保留了药效成分，并简化了操作步骤，但是本发明人对工艺优化和改进的过程中，还发现将荭草采用醇、水结合提取，灯盏细辛采用醇提取，然后采用不同的步骤进行纯化精制，得到的提取物有效成分更高，杂质含量更低，药效作用良好，更有利于注射制剂的制备。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种含有荭草素和异荭草素的组合物制剂及其制备方法，该制剂以注射制剂为主；本发明对本方的临床应用、组方及药材资源进行了调查研究，利用现代技术对制剂中药材的质量、制剂工艺、有效成分含量等进行了研究，具有工艺先进，临床应用安全有效，质量可控，生物利用度高，疗效确切，稳定性好等优点。
本发明是这样构成的：按照重量份计算，上述含有荭草素和异荭草素的组合物制剂是由中药原料荭草1～10份和灯盏细辛1～10份经提取制备而成水针剂、输液剂、粉针剂、冻干剂及其它药剂学上可以接受的剂型。
优选的配比为：荭草3-8份 灯盏细辛1-5份
最优选的配比为：荭草5份 灯盏细辛1份
本发明的中药制剂，是荭草和灯盏细辛分别提取的步骤制备的，所述步骤进一步包括将分别提取后得到的提取物合并，以该合并的提取物为药物活性成分，按照制剂学常规技术制备成制剂。
所述分别提取，步骤如下：步骤1)荭草乙醇回流提取，滤过，回收乙醇得醇提取液备用；药渣加水煎煮，滤过，滤液浓缩，醇沉，滤过，回收乙醇，滤液与醇提取液合并，调PH值，用正丁醇萃取，合并正丁醇液，用水洗，回收正丁醇，残留物加乙醇溶解，上聚酰胺柱，收集流穿液和洗脱液，回收乙醇，残留物真空干燥，得荭草素和异荭草素提取物；
步骤2)灯盏细辛乙醇回流提取，滤过，滤液回收乙醇并浓缩，加水，静置，调PH，弃上清液，沉淀用水洗，干燥，得灯盏细辛总黄酮提取物。
以上步骤进一步包括将荭草素、异荭草素提取物和灯盏细辛总黄酮提取物合并，按照制剂学常规技术，制成所述中药制剂的步骤。
本发明的组合物制剂，制备方法为：步骤1)荭草乙醇回流提取，滤过，滤液回收乙醇并浓缩，得醇提取液备用；药渣加水煎煮，滤过，浓缩，醇沉，静置，滤过，滤液回收乙醇并浓缩，滤液与醇提液合并，用盐酸调PH，然后用水饱和的正丁醇提取，合并正丁醇液，用水洗，回收正丁醇，残留物加乙醇溶解，上聚酰胺柱，收集流穿液和洗脱液，回收乙醇，残留物真空干燥，得荭草素和异荭草素提取物；
步骤2)灯盏细辛乙醇回流提取，滤过，滤液回收乙醇并浓缩，加水，静置，用盐酸调PH，保温，倾弃上清液，抽滤，沉淀用水洗，干燥，得灯盏细辛总黄酮提取物；
步骤3)上述提取物，加注射用水，搅拌使溶，再加入甘油，混匀，用饱和碳酸钠调PH6.8-7.8，补加注射用水，混匀，用微孔滤膜滤过，滤液无菌灌装，灭菌，即得注射液。
优选的步骤1)为：荭草加8-12倍50-80％乙醇浸泡10-14小时，回流提取1-3次，每次0.5-2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至得至50℃时相对密度为1.04-1.06，得醇提取液备用；药渣加8-12倍水煎煮2-4次，每次1-2小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩至50℃时相对密度为1.05-1.07，加乙醇使含醇量达50-75％，搅拌均匀，静置10-24小时，抽滤，滤液减压回收乙醇并浓缩至50℃时相对密度为1.04-1.06，与前述醇提取液合并，用盐酸调PH1-4.5，用1/4-1倍量水饱和的正丁醇提取2-6次，合并正丁醇液，用1/16-1/2倍量水洗1-3次，减压回收正丁醇，残留物加60-90％乙醇2500ml溶解，上聚酰胺柱，柱参数为10-1000g，Φ4-10cm，径高比1∶2-10，吸附流速：0.5-4.0BV/h，收集流穿液和洗脱液，回收乙醇，残留物真空干燥，得荭草素和异荭草素提取物；
优选的步骤2)为：灯盏细辛加6-10倍50-70％乙醇浸泡10-14小时，回流提取2-4次，每次0.5-2小时，滤过，合并滤液，滤液回收乙醇并减压浓缩至50℃时相对密度为1.10-1.12，加水，不断搅拌，静置10～24小时，抽滤，滤液用盐酸调PH1～4.5，55℃保温2～10小时，倾弃上清液，抽滤，沉淀用水洗至PH2～5，真空干燥，得灯盏细辛总黄酮提取物；
进一步包括步骤3)，步骤3)为：将荭草素、异荭草素提取物和灯盏细辛总黄酮提取物合并，加注射用水，搅拌使溶，再加入甘油，混匀，用饱和碳酸钠调PH6.8-7.8，补加注射用水，混匀，用微孔滤膜滤过，滤液无菌灌装，灭菌，即得注射液。
更优选的步骤1)为：荭草加10倍量70％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至得至50℃时相对密度为1.04-1.06，得醇提取液备用；药渣加10倍水煎煮3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩至50℃时相对密度为1.05-1.07，加乙醇使含醇量达65％，搅拌均匀，静置12小时，抽滤，滤液减压回收乙醇并浓缩至50℃时相对密度为1.04-1.06，与前述醇提取液合并，用盐酸调PH3，用1/2倍量水饱和的正丁醇提取4次，合并正丁醇液，用1/8倍量水洗2次，减压回收正丁醇，残留物加80％乙醇2500ml溶解，上聚酰胺柱，柱参数为500g，Φ8cm，径高比1∶6，吸附流速：1.5BV/h，收集流穿液和洗脱液，回收乙醇，残留物真空干燥，得荭草素和异荭草素提取物；
步骤2)为：灯盏细辛加8倍65％乙醇浸泡12小时，回流提取3次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液回收乙醇并减压浓缩至50℃时相对密度为1.10-1.12，加水1000毫升，不断搅拌，静置12小时，抽滤，滤液用盐酸调PH2，55℃保温6小时，倾弃上清液，抽滤，沉淀用水洗至PH3～4，真空干燥，得灯盏细辛总黄酮提取物；
步骤3)为，将荭草素、异荭草素提取物和灯盏细辛总黄酮提取物合并，加1800毫升注射用水，搅拌使溶，再加入甘油适量，混匀，用饱和碳酸钠调PH6.8-7.8，补加注射用水至10000毫升，混匀，用0.45um和0.22um微孔滤膜滤过，滤液无菌灌装，每支10ml，105℃下灭菌60分钟，即得1000支注射液。
本发明的功能主治：具有活血化瘀、通脉止痛功能。用于冠心病心绞痛心血瘀阻证，症见胸闷、胸部刺痛，固定不移，心悸不宁，唇舌暗紫，脉细涩等冠心病心绞痛见上述证候者。应用范围：本药剂用于冠心病心绞痛心血瘀阻证，症见胸部刺痛、胸闷，固定不移，心悸不宁，唇舌暗紫，脉细涩等冠心病心绞痛见上述证候者。
与现有技术相比，本发明针对药材的理化性质，对荭草和灯盏细辛采用了分别提取的方法。将荭草采用醇、水相结合的粗提取，醇沉、正丁醇、聚酰胺多级分离精制的方法来制备得到荭草素和异荭草素提取物；将灯盏细辛采用醇提取，不同PH分离纯化的方法制备得到灯盏细辛总黄酮提取物，具有工艺先进，临床应用安全有效，质量可控，生物利用度高，疗效确切，稳定性好等优点。
为了使本领域普通技术人员更好的理解本发明，以下通过实验及实施例来进一步阐述本发明组合物制剂的组成、其制备方法及用途：
一、本发明工艺的选择
1、荭草提取工艺研究
1.1提取溶剂的选择
分别称取荭草药材50g，采用加水煎煮、乙醇回流、乙醇回流后药渣加水煎煮三种方法进行提取，以提取液色泽、过滤难易程度、荭草素、异荭草素提取率以及总固体物收率为考察指标，对提取溶剂进行研究。
表1荭草提取工艺表
实验结果表明，采用醇、水分提相结合的方法提取荭草药材，提取液在色泽、含量、过滤难易等方面均取得良好效果。虽然单独采用醇提的含量也较高，但考虑下阶段的精制纯化工艺，优选醇、水结合。
1.2醇提工艺研究
a.提取次数考察
样品制备：取荭草药材50g，加70％乙醇加热回流4次，每次1小时，分别收集每次的回流液，滤过。以荭草素和异荭草素总量提取率为指标进行考察：
表2提取次数-总固形物得率表
| 提取次数 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 总量(％) | 78.52 | 82.73 | 83.81 | 84.32 |
表中数据显示，提取四次时，荭草中总固形物收率几乎已经无大变化，因此确定提取次数为1-3次，其中提取2次为最佳工艺，较经济合理。
b.提取乙醇量的考察
样品制备：取荭草50g，依下表条件加入不同的70％乙醇，加热回流2次，每次1小时，滤过，收集滤液。结果如下：
表3提取量-总固形物得率表
| 乙醇量为药材倍数 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 |
| 总量(％) | 75.29 | 77.11 | 80.83 | 82.44 | 83.69 | 84.07 |
总固形物收率随乙醇量的加大而增加，但到一定程度后没有较大的增加，所以选择乙醇的量为药材的8-12倍，优选加入量为10倍量。
c.乙醇浓度的考察
样品制备：取荭草50g，依下表条件加入不同浓度的乙醇，加热回流2次，每次1小时，滤过，收集滤液。结果如下：
表4乙醇浓度-总固形物得率表
| 乙醇浓度(％) | 40 | 50 | 60 | 70 | 80 | 90 |
| 总量(％) | 75.65 | 79.61 | 80.48 | 82.27 | 83.74 | 83.16 |
总固形物收率随乙醇浓度的加大而增加，但当浓度增加到90％反而总收率下降，因此选择乙醇浓度为50-80％，优选为70％。
另外，申请人在研究中发现，将荭草药材提取之前浸泡10-14小时，其荭草素、异荭草素等的提取更为完全。故综合上述结果，决定荭草药材的醇提工艺为：用50％-80％乙醇浸泡10-14小时，然后回流提取1-3次，每次8-12倍量、0.5-2小时。优选为：用70％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次10倍量、1小时。
1.3水提工艺研究
将乙醇回流提取后的药渣进行水煎煮提取，参考本发明人在专利号200610051009.0中荭草的水煎煮工艺，以荭草素、异荭草素、总固体物收率为指标，考察工艺的稳定性及合理性。
a.提取次数考察
将药渣加入10倍量水，按下表次数进行提取，每次1小时，以总固形物、荭草素、异荭草素提取率为指标，考察提取次数对药材有效成分提取率的影响。
表5提取次数-提取率评价表
| 加水量为药材倍数 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 荭草素提取率(％) | 1.14 | 1.52 | 1.74 | 1.83 | 1.88 |
| 异荭草素提取率(％) | 0.81 | 1.23 | 1.40 | 1.52 | 1.55 |
| 总固形物提取率(％) | 0.16 | 0.30 | 0.42 | 0.48 | 0.49 |
结果表明，提取率随提取次数的增加而增加，但到一定程度后没有较大的增加，所以选择提取2-4次，优选提取3次，较经济合理。
b.加水量考察
乙醇提取后的药渣，按下表加水量分别提取3次，每次1小时，以总固形物提取率为指标，考察加水量对药材有效成分提取率的影响。
表6加水量-总固形物提取率评价表
| 加水量倍数 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 |
| 总固形物提取率(％) | 0.31 | 0.43 | 0.50 | 0.54 | 0.56 |
结果表明，提取率随加水量的加大而增加，但到一定程度后没有较大的增加，所以选择加水量为8-12倍，优选加入量为10倍量，经济合理。
2、荭草精制工艺研究
在工艺改进过程中，本发明人将荭草的粗提取物采用乙酸乙酯萃取，正丁醇萃取，最后过聚酰胺柱的方式除杂，其操作繁琐，同时对半成品的相对密度、pH值等皆有要求，本发明人经过反复的试验以及对文献的参考，去除乙酸乙酯萃取的步骤，试验结果表明，有效成分的转移率、药液的色泽、澄明度并无影响，同时由于工艺简化，节约了生产时间以及生产成本，适合大生产的要求。以精制前粗提取物中荭草素为100％计，结果如下：
表7不同纯化条件结果表
| 工艺 | 精制前 | 乙酸乙酯+正丁醇+聚酰胺 | 正丁醇+聚酰胺 |
| 红草素转移率(％) | 100 | 96.57 | 96.32 |
| 色泽 | 棕色 | 浅棕色 | 浅棕色 |
| 澄明度 | 澄明 | 澄明 | 澄明 |
3、灯盏细辛提取工艺研究
3.1提取溶剂的选择
分别称取灯盏细辛药材10g，采用加水煎煮、乙醇回流、醋酸乙酯回流三种方法进行提取，以提取液色泽、澄明度、野黄芩甙含量为考察指标，对提取溶剂进行研究。
表8灯盏细辛提取工艺表
| 方法 | 评价指标 | 野黄芩甙含量(mg/g) | 澄明度 | 色泽 |
| 1 | 水提 | 5.25mg/g | 澄明 | 棕色 |
| 2 | 醇提 | 5.76mg/g | 澄明 | 浅棕色 |
| 3 | 醋酸乙酯提取 | 4.68mg/g | 略有浑浊 | 棕黄色 |
实验结果表明，采用醋酸乙酯提取的样品，色素较重，后续工艺处理中测定有效成分的损失率较大，而乙醇回流提取灯盏细辛药材，提取液在色泽、含量、澄明度等方面均取得良好效果。故选择乙醇为提取溶剂。
3.2醇提工艺研究
a.提取次数考察
样品制备：取灯盏细辛药材10g，加60％乙醇加热回流5次，每次1小时，分别收集每次的回流液，滤过。
表9提取次数-野黄芩甙得率表
| 提取次数 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 野黄芩甙(mg/g) | 3.81 | 4.90 | 5.34 | 5.66 | 5.70 |
表中数据显示，提取四次时，灯盏细辛中野黄芩甙收率几乎已经无大变化，因此确定提取次数为2-4次，其中提取3次为最佳工艺，较经济合理。
b.提取乙醇量的考察
样品制备：取灯盏细辛10g，依下表条件加入不同量的65％乙醇，加热回流3次，每次1小时，滤过，收集滤液。结果如下：
表10提取量-总固形物得率表
| 乙醇量为药材倍数 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 |
| 野黄芩甙(mg/g) | 4.48 | 5.23 | 5.46 | 5.60 | 5.64 | 5.68 |
野黄芩甙收率随乙醇量的加大而增加，但到一定程度后没有较大的增加，所以选择乙醇的量为药材的6-10倍，优选加入量为8倍量。
c.乙醇浓度的考察
样品制备：取灯盏细辛10g，依下表条件加入不同浓度8倍量的乙醇，加热回流3次，每次1小时，滤过，收集滤液。结果如下：
表11乙醇浓度-总固形物得率表
| 乙醇浓度(％) | 45 | 50 | 55 | 60 | 65 | 70 | 75 |
| 野黄芩甙(mg/g) | 4.86 | 5.27 | 5.53 | 5.62 | 5.71 | 5.75 | 5.77 |
野黄芩甙收率随乙醇浓度的加大而增加，但当浓度增加到70％后没有较大的增加，因此选择乙醇浓度为50-70％，优选为65％。
另外，申请人在研究中发现，将灯盏细辛药材提取之前浸泡10-14小时，其野黄芩甙等有效成分的提取更为完全。故综合上述结果，决定灯盏细辛药材的醇提工艺为：用50％-70％乙醇浸泡10-14小时，然后回流提取2-4次，每次8-10倍量、0.5-2小时。优选为：用65％乙醇浸泡12小时，回流提取3次，每次8倍量、1小时。
4、灯盏细辛提取物精制工艺研究
本发明人根据工艺研究的积累以及对大量文献的考察，将灯盏细辛的醇提取物采用1％蛋白干溶液除杂，乙酸乙酯萃取，水溶液调节酸碱沉降除杂等方式，来考察提取物的纯化精制工艺。以醇提取物精制前为100％计，结果如下：
表12不同溶剂纯化工艺表
| 工艺 | 醇提取物 | 1％蛋白干溶液 | 乙酸乙酯 | 酸碱调节 |
| 野黄芩甙转移率(％) | 100 | 93.6 | 94.8 | 96.3 |
以上试验表明，利用黄酮类化合物在酸性条件下析出沉淀，不溶于水，在中性和弱碱性条件下溶解的性质，采用加水溶解，自然沉降，调节酸碱除杂的方式纯化精制灯盏细辛提取物，是非常合理的，而有机溶剂的残留会为后续注射制剂的制备带来隐患，故酸碱调节的方式不仅简化生产工艺，降低成本，而且操作简便，是适合大生产的精制方式。
二、荭草和灯盏细辛组合物制剂对大鼠实验性心肌缺血的作用
2.1药物：香丹注射液，批号040706华西医科大学制药厂生产，为阳性对照药1；注射用复方荭草，按照专利号200610051009.0所述的方法制备，为阳性对照药2；按本发明制备方法制成的复方荭草注射液，为本发明药物。
动物：SD雄性大鼠。
2.2实验方法与结果
取SD雄性大鼠，随机分为4组，按照下表剂量分组给药。试验前动物麻醉、固定，记录正常心电图。打开胸腔前接上人工呼吸机，结扎左冠状动脉降支后，迅速关闭胸腔，恢复呼吸，记录心电图，有明显ST段抬高者为手术成功征象(剔除未出现明显心肌梗死心电图波形者)。各组分别股静脉给药6.0g/kg，生理盐水对照组给同体积生理盐水。记录结扎喉10、30、120min各时间点心电图，计算各时间ST段上下偏移总mv数，并进行统计处理，结果见表13。试验结束后，立即取出心脏，用生理盐水洗余血，剪心房及各大血管、筋膜、心耳，称取心室重量，然后将心肌切成等厚度的5片，置于37℃0.5％N-BT染色体液中染色10min，取出剪去被染色的非梗塞心肌，称重未染色的梗塞心肌，按式子：心肌缺血百分比＝缺血区重量÷心室重量×100％，计算心肌缺血区百分率，进行统计处理，结果见表14。
表13对大鼠结扎左冠状动脉前降支后ECG的影响(X±SD)
与N.S对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01
表14对大鼠急性心肌梗塞范围的影响(X±SD)
| 样品 | 剂量g/kg | 动物数(只) | 心室重(g) | 梗死重(g) | 梗死重/心室重(％) |
| N.S对照组 | - | 9 | 0.83±0.22 | 0.19±0.08 | 21.84±10.15 |
| 阳性对照组1 | 6.0 | 9 | 0.66±0.10 | 0.07±0.04* | 12.16±4.20** |
| 阳性对照组2 | 6.0 | 9 | 0.67±0.14 | 0.10±0.03* | 14.80±6.16** |
| 本发明药物 | 6.0 | 9 | 0.65±0.11 | 0.08±0.02* | 13.58±5.56** |
与N.S对照组比较*P＜0.05**P＜0.01
试验结果表明，本发明复方荭草注射液与已有注射制剂及申请专利的工艺比较，可以明显提高对大鼠实验性心肌缺血的作用效果，且相对已有来说疗效相当，相对于申请人之前的研究工艺，本发明注射制剂的疗效更好，生物利用度更高。
2.3对小鼠常压耐缺氧实验取小鼠按表15分组及剂量给药，各给药组给药0.1ml/只，对照组给等量N.S，10min后，放入预先放15g钠石灰的广口瓶内，记录小鼠死亡时间，进行统计学处理，结果见表15。
表15对小鼠常压耐缺氧时间的影响(X±SD)
| 组别 | 剂量g/kg | 动物数(只) | 死亡时间(min) |
| N.S对照组 | - | 10 | 40.3±14.09 |
| 阳性对照组1 | 10 | 10 | 52.1±10.23* |
| 阳性对照组2 | 10 | 10 | 51.6±11.58* |
| 本发明药物 | 10 | 10 | 54.5±10.44* |
与N.S对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01
试验结果表明，本发明荭草和灯盏细辛组合物制剂有明显耐缺氧作用，与生理盐水组比较均有显著性差异(**P＜0.01)，与阳性对照1比较疗效相当，优于阳性对照2。
以上试验表明，本发明荭草和灯盏细辛组合物制剂能明显改善缺血性心肌心电图，对大鼠急性心肌梗塞有明显保护作用，同时对小鼠常压下的耐缺氧作用较为明显。说明本发明工艺所得到的产品疗效确切，临床应用安全有效，稳定性好，质量可控，生物利用度高，工艺先进合理。
具体实施方式：
需要说明的是，本制备实施例仅仅是介绍一种制备提取物的方法，是为了阐释本发明，而不是限制本发明。
实施例1：注射液的制备
原料：荭草7500g、灯盏细辛1500g
制备方法：步骤1)为：荭草加10倍量70％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至得至50℃时相对密度为1.04-1.06，得醇提取液备用；药渣加10倍水煎煮3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩至50℃时相对密度为1.05-1.07，加乙醇使含醇量达65％，搅拌均匀，静置12小时，抽滤，滤液减压回收乙醇并浓缩至50℃时相对密度为1.04-1.06，与前述醇提取液合并，用盐酸调PH3，用1/2倍量水饱和的正丁醇提取4次，合并正丁醇液，用1/8倍量水洗2次，减压回收正丁醇，残留物加80％乙醇2500ml溶解，上聚酰胺柱，柱参数为500g，Φ8cm，径高比1∶6，吸附流速：1.5BV/h，收集流穿液和洗脱液，回收乙醇，残留物真空干燥，得荭草素和异荭草素提取物；
步骤2)为：灯盏细辛加8倍65％乙醇浸泡12小时，回流提取3次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液回收乙醇并减压浓缩至50℃时相对密度为1.10-1.12，加水1000毫升，不断搅拌，静置12小时，抽滤，滤液用盐酸调PH2，55℃保温6小时，倾弃上清液，抽滤，沉淀用水洗至PH3～4，真空干燥，得灯盏细辛总黄酮提取物；
步骤3)为，将荭草素、异荭草素提取物和灯盏细辛总黄酮提取物合并，加1800毫升注射用水，搅拌使溶，再加入甘油适量，混匀，用饱和碳酸钠调PH6.8-7.8，补加注射用水至10000毫升，混匀，用0.45um和0.22um微孔滤膜滤过，滤液无菌灌装，每支10ml，105℃下灭菌60分钟，即得复方荭草注射液1000支。
实施例2：输液的制备
原料：荭草1000g、灯盏细辛5000g
制备方法：步骤1)为：荭草加8倍50％乙醇浸泡10小时，回流提取0.5小时，提取液滤过，滤液回收乙醇并浓缩至得至50℃时相对密度为1.04-1.06，得醇提取液备用；药渣加8倍水煎煮2次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩至50℃时相对密度为1.05-1.07，加乙醇使含醇量达50％，搅拌均匀，静置10小时，抽滤，滤液减压回收乙醇并浓缩至50℃时相对密度为1.04-1.06，与前述醇提取液合并，用盐酸调PH1，用1/4倍量水饱和的正丁醇提取2次，合并正丁醇液，用1/16倍量水洗，减压回收正丁醇，残留物加60％乙醇2500ml溶解，上聚酰胺柱，柱参数为100g，Φ4cm，径高比1∶2，吸附流速：0.5BV/h，收集流穿液和洗脱液，回收乙醇，残留物真空干燥，得荭草素和异荭草素提取物；
步骤2)为：灯盏细辛加10倍70％乙醇浸泡14小时，回流提取4次，每次2小时，滤过，合并滤液，滤液回收乙醇并减压浓缩至50℃时相对密度为1.10-1.12，加水，不断搅拌，静置24小时，抽滤，滤液用盐酸调PH4.5，55℃保温10小时，倾弃上清液，抽滤，沉淀用水洗至PH5，真空干燥，得灯盏细辛总黄酮提取物；
步骤3)为：将荭草素、异荭草素提取物和灯盏细辛总黄酮提取物合并，加注射用水，搅拌使溶，再加入甘油，混匀，用饱和碳酸钠调PH6.8-7.8，补加注射用水，用常规方法制成输液制剂。
实施例3：冻干粉针剂的制备
原料：荭草3000g、灯盏细辛1000g
制备方法：步骤1)为：荭草加12倍80％乙醇浸泡14小时，回流提取3次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至得至50℃时相对密度为1.04-1.06，得醇提取液备用；药渣加12倍水煎煮4次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩至50℃时相对密度为1.05-1.07，加乙醇使含醇量达75％，搅拌均匀，静置24小时，抽滤，滤液减压回收乙醇并浓缩至50℃时相对密度为1.04-1.06，与前述醇提取液合并，用盐酸调PH4.5，用1倍量水饱和的正丁醇提取6次，合并正丁醇液，用1/2倍量水洗3次，减压回收正丁醇，残留物加90％乙醇2500ml溶解，上聚酰胺柱，柱参数为1000g，Φ10cm，径高比1∶10，吸附流速：4.0BV/h，收集流穿液和洗脱液，回收乙醇，残留物真空干燥，得荭草素和异荭草素提取物；
步骤2)为：灯盏细辛加6倍50％乙醇浸泡10小时，回流提取2次，每次0.5小时，滤过，合并滤液，滤液回收乙醇并减压浓缩至50℃时相对密度为1.10-1.12，加水，不断搅拌，静置10小时，抽滤，滤液用盐酸调PH1，55℃保温2小时，倾弃上清液，抽滤，沉淀用水洗至PH2，真空干燥，得灯盏细辛总黄酮提取物；
步骤3)为：将荭草素、异荭草素提取物和灯盏细辛总黄酮提取物混合，加注射用水，搅拌使溶，用常规方法制备成冻干粉针剂。
实施例4：粉针剂的制备
原料：荭草1000g、灯盏细辛100g
制备方法：步骤1)为：荭草加9倍60％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至得至50℃时相对密度为1.04-1.06，得醇提取液备用；药渣加9倍水煎煮4次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩至50℃时相对密度为1.05-1.07，加乙醇使含醇量达70％，搅拌均匀，静置18小时，抽滤，滤液减压回收乙醇并浓缩至50℃时相对密度为1.04-1.06，与前述醇提取液合并，用盐酸调PH2-4.5，用1/2倍量水饱和的正丁醇提取3次，合并正丁醇液，用1/4倍量水洗2次，减压回收正丁醇，残留物加70％乙醇2500ml溶解，上聚酰胺柱，柱参数为400g，Φ6cm，径高比1∶40，吸附流速：2.0BV/h，收集流穿液和洗脱液，回收乙醇，残留物真空干燥，得荭草素和异荭草素提取物；
步骤2)为：灯盏细辛加9倍55％乙醇浸泡12小时，回流提取3次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，滤液回收乙醇并减压浓缩至50℃时相对密度为1.10-1.12，加水，不断搅拌，静置15小时，抽滤，滤液用盐酸调PH1～3，55℃保温5小时，倾弃上清液，抽滤，沉淀用水洗至PH2～4，真空干燥，得灯盏细辛总黄酮提取物；
步骤3)为：将荭草素、异荭草素提取物和灯盏细辛总黄酮提取物混合，加注射用水，搅拌使溶，用常规方法制备成粉针剂。
实施例5：片剂的制备
原料：荭草100g、灯盏细辛1000g
制备方法：步骤1)为：荭草加11倍75％乙醇浸泡10小时，回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至得至50℃时相对密度为1.04-1.06，得醇提取液备用；药渣加11倍水煎煮3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩至50℃时相对密度为1.05-1.07，加乙醇使含醇量达55％，搅拌均匀，静置15小时，抽滤，滤液减压回收乙醇并浓缩至50℃时相对密度为1.04-1.06，与前述醇提取液合并，用盐酸调PH1-3，用3/4倍量水饱和的正丁醇提取5次，合并正丁醇液，用1/8倍量水洗3次，减压回收正丁醇，残留物加85％乙醇2500ml溶解，上聚酰胺柱，柱参数为600g，Φ9cm，径高比1∶8，吸附流速：3.0BV/h，收集流穿液和洗脱液，回收乙醇，残留物真空干燥，得荭草素和异荭草素提取物；
步骤2)为：灯盏细辛加7倍60％乙醇浸泡14小时，回流提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液回收乙醇并减压浓缩至50℃时相对密度为1.10-1.12，加水，不断搅拌，静置18小时，抽滤，滤液用盐酸调PH2～4.5，55℃保温8小时，倾弃上清液，抽滤，沉淀用水洗至PH3～5，真空干燥，得灯盏细辛总黄酮提取物；
步骤3)为：取荭草素、异荭草素提取物和灯盏细辛总黄酮提取物，混合均匀，加入辅料，制粒，压片，即得。
实施例6：取荭草4000g和灯盏细辛1000g，粉碎，采取上述实施例中任一方法得到荭草素、异荭草素提取物和灯盏细辛总黄酮提取物，再加入常规辅料制备成滴丸。
实施例7：将上述实施例中任一方法得到的荭草素、异荭草素提取物和灯盏细辛总黄酮提取物，用制剂学常规技术制备成丸剂。
实施例8：将实施例1得到的荭草素、异荭草素提取物和灯盏细辛总黄酮提取物混合，用制剂学常规技术制备成胶囊剂。
实施例9：将实施例4得到的荭草素、异荭草素提取物和灯盏细辛总黄酮提取物混合，加入乙醇制软材，制粒，干燥，包装，得颗粒剂。
Claims (8)
1.一种含有荭草素和异荭草素的组合物制剂，其特征在于：按照重量组分计算：它是由中药原料荭草1～10份和灯盏细辛1～10份经以下制备方法制备而成：
步骤1)荭草乙醇回流提取，滤过，回收乙醇得醇提取液备用；药渣加水煎煮，滤过，滤液浓缩，醇沉，滤过，回收乙醇，滤液与醇提取液合并，调PH值，用正丁醇萃取，合并正丁醇液，用水洗，回收正丁醇，残留物加乙醇溶解，上聚酰胺柱，收集流穿液和洗脱液，回收乙醇，残留物真空干燥，得荭草素和异荭草素提取物；
步骤2)灯盏细辛乙醇回流提取，滤过，滤液回收乙醇并浓缩，加水，静置，调PH，弃上清液，沉淀用水洗，干燥，得灯盏细辛总黄酮提取物；
步骤3)将荭草素、异荭草素提取物和灯盏细辛总黄酮提取物合并，按照制剂学常规技术，制成所述中药制剂。
2.如权利要求1所述含有荭草素和异荭草素的组合物制剂，其特征在于：生药的重量配比为：
荭草3-8份 灯盏细辛1-5份。
3.如权利要求1所述含有荭草素和异荭草素的组合物制剂，其特征在于：生药的重量配比为：
荭草5份 灯盏细辛1份。
4.如权利要求1-3任一所述含有荭草素和异荭草素的组合物制剂，其特征在于：
其中所述步骤1)为：荭草乙醇回流提取，滤过，滤液回收乙醇并浓缩，得醇提取液备用；药渣加水煎煮，滤过，浓缩，醇沉，静置，滤过，滤液回收乙醇并浓缩，滤液与醇提液合并，用盐酸调PH，然后用水饱和的正丁醇提取，合并正丁醇液，用水洗，回收正丁醇，残留物加乙醇溶解，上聚酰胺柱，收集流穿液和洗脱液，回收乙醇，残留物真空干燥，得荭草素和异荭草素提取物；
所述步骤2)为：灯盏细辛乙醇回流提取，滤过，滤液回收乙醇并浓缩，加水，静置，用盐酸调PH，保温，倾弃上清液，抽滤，沉淀用水洗，干燥，得灯盏细辛总黄酮提取物。
5.如权利要求4所述含有荭草素和异荭草素的组合物制剂，其特征在于：
其中所述步骤1)为：荭草加8-12倍50-80％乙醇浸泡10-14小时，回流提取1-3次，每次0.5-2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至50℃时相对密度为1.04-1.06，得醇提取液备用；药渣加8-12倍水煎煮2-4次，每次1-2小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩至50℃时相对密度为1.05-1.07，加乙醇使含醇量达50-75％，搅拌均匀，静置10-24小时，抽滤，滤液减压回收乙醇并浓缩至50℃时相对密度为1.04-1.06，与前述醇提取液合并，用盐酸调PH1-4.5，用1/4-1倍量水饱和的正丁醇提取2-6次，合并正丁醇液，用1/16-1/2倍量水洗1-3次，减压回收正丁醇，残留物加60-90％乙醇2500ml溶解，上聚酰胺柱，柱参数为10-1000g，Φ4-10cm，径高比1∶2-10，吸附流速：0.5-4.0BV/h，收集流穿液和洗脱液，回收乙醇，残留物真空干燥，得荭草素和异荭草素提取物；
所述步骤2)为：灯盏细辛加6-10倍50-70％乙醇浸泡10-14小时，回流提取2-4次，每次0.5-2小时，滤过，合并滤液，滤液回收乙醇并减压浓缩至50℃时相对密度为1.10-1.12，加水，不断搅拌，静置10～24小时，抽滤，滤液用盐酸调PH1～4.5，55℃保温2～10小时，倾弃上清液，抽滤，沉淀用水洗至PH2～5，真空干燥，得灯盏细辛总黄酮提取物。
6.如权利要求5所述含有荭草素和异荭草素的组合物制剂，其特征在于：进一步包括步骤3)为：将荭草素、异荭草素提取物和灯盏细辛总黄酮提取物合并，加注射用水，搅拌使溶，再加入甘油，混匀，用饱和碳酸钠调PH6.8-7.8，补加注射用水，混匀，用微孔滤膜滤过，滤液无菌灌装，灭菌，即得注射液。
7.如根据权利要求5所述含有荭草素和异荭草素的组合物制剂，其特征在于：
步骤1)为：荭草加10倍量70％乙醇浸泡12小时，回流提取2次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至50℃时相对密度为1.04-1.06，得醇提取液备用；药渣加10倍水煎煮3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩至50℃时相对密度为1.05-1.07，加乙醇使含醇量达65％，搅拌均匀，静置12小时，抽滤，滤液减压回收乙醇并浓缩至50℃时相对密度为1.04-1.06，与前述醇提取液合并，用盐酸调PH3，用1/2倍量水饱和的正丁醇提取4次，合并正丁醇液，用1/8倍量水洗2次，减压回收正丁醇，残留物加80％乙醇2500ml溶解，上聚酰胺柱，柱参数为500g，Φ8cm，径高比1∶6，吸附流速：1.5BV/h，收集流穿液和洗脱液，回收乙醇，残留物真空干燥，得荭草素和异荭草素提取物；
步骤2)为：灯盏细辛加8倍65％乙醇浸泡12小时，回流提取3次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液回收乙醇并减压浓缩至50℃时相对密度为1.10-1.12，加水1000毫升，不断搅拌，静置12小时，抽滤，滤液用盐酸调PH2，55℃保温6小时，倾弃上清液，抽滤，沉淀用水洗至PH3～4，真空干燥，得灯盏细辛总黄酮提取物。
8.如权利要求6所述含有荭草素和异荭草素的组合物制剂，其特征在于：
其中所述步骤3)为：将荭草素、异荭草素提取物和灯盏细辛总黄酮提取物合并，加1800毫升注射用水，搅拌使溶，再加入甘油适量，混匀，用饱和碳酸钠调PH6.8-7.8，补加注射用水至10000毫升，混匀，用0.45um和0.22um微孔滤膜滤过，滤液无菌灌装，每支10ml，105℃下灭菌60分钟，即得1000支注射液。
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