CN1017336B

CN1017336B - 生产头孢烯化合物的方法

Info

Publication number: CN1017336B
Application number: CN87100321.XA
Authority: CN
Inventors: 内藤建三; 石桥幸雄
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-01-23
Filing date: 1987-01-22
Publication date: 1992-07-08
Also published as: HUT46327A; EP0230972A2; HU200184B; CA1280409C; CN87100321A; US4908444A; EP0230972A3

Abstract

生产3-链烷酰氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸的一种方法，即在含水介质中和有酸受体碱和4-(叔氨基)吡啶存在下使3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸与饱和脂肪酸酐反应。此酸可用作抗生素或用作合成抗生素的中间体。

Description

本发明是关于一种以工业规模，在含水介质中，使用3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸类[以下用“酸（Ⅰ）”表示]和饱和脂肪酸酐作为原料来大量生产3-链烷酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸类[以下用“酸（Ⅱ）”表示]的方法。酸（Ⅱ）是有用的抗生素，或者是合成抗生素的有用中间体。

生产酸（Ⅱ）的已知方法包括酸（Ⅰ）的3-羟甲基的O-酰基化。但这种O-酰基化只能在有限制的反应条件下进行，因为酸（Ⅰ）在酸性溶剂中很容易内酯化[Journal of Medicinal Chemistry，Vol.8，Pages 22-25（1965）]。虽然使用易得和价廉的饱和脂肪酸酐作为O-酰基化试剂有利于工业上大量生产酸（Ⅱ），但是当使用所讲的酸酐作为O-酰基化试剂时，应在什么样的反应条件下反应等还是未知的。特别是我们已经知道一种绕弯的方法，它包括酸（Ⅰ）的4位上羧基的酯化，为的是防止内酯化，然后进行O-酰基化，最后脱酯而得到酸（Ⅱ）[U.S.Patent No.3，532，694]。此外，在无水有机溶剂中，并在有碱存在的条件下进行O-酰基化的方法是已知的。例如，在pKa值不小于8的叔胺存在条件下，酸（Ⅰ）与酸酐反应可得到酸（Ⅱ）[Publication of Unexamined Japanese Patent Application No.27792/77]，或者在非极性的液体溶剂中，在有4-（叔氨基）吡啶催化剂和作为酸受体的碱存在的条件下，酸（Ⅰ）与由pKa值小于4.75的由酸衍生的活化了的酰基化试剂反应也可得到酸（Ⅱ）[EP-153874A]。另外一种在有特殊化合物存在下进行O-酰基化的方法是，使酸（Ⅰ）与酰基衍生物在惰性溶剂中，在5-巯基-1，2，3-三唑或其金属盐存在下反应，得到酸（Ⅱ）[Publication of Unexamined Japanese Patent Appli cation No.46290/84]。

如果酸（Ⅱ）的生产可以紧跟在原料酸（Ⅰ）的生产之后进行而不需要分离出酸（Ⅰ）来，那将会有利于工业上通过酸（Ⅰ）的O-酰基化来大量生产酸（Ⅱ）。这之中，原料（Ⅰ）一般是用将相应的7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸类的7位氨基酰基化的方法生产的，或者是用在相应的7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸或7-酰氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸的7位氨基上或7位酰氨基中的氨基上引入保护基的方法来生产。在所述酸（Ⅰ）的生产中，7位的酰基化反应和保护基的引入反应一般是在含水介质中进行的。因此，要想不经过酸（Ⅰ）的分离而从粗原料酸（Ⅰ）生产所要的酸（Ⅱ），为生产酸（Ⅱ）而进行的酸（Ⅰ）的O-酰基化就必须在同样的含水溶剂中进行。但是，按照将酸（Ⅰ）O-酰基化以生产酸（Ⅱ）的已知方法是，O-酰基化反应通常应当在无水有机溶剂中进行。一个例外的已知方法是，在惰性溶剂中将酸（Ⅰ）O-酰基化来生产酸（Ⅱ），为了促进反应，将水加入到此惰性溶剂中，反应是在有特殊化合物，即5-巯基-1，2，3，-三唑或其金属盐存在的情况下进行的，但所使用的特殊化合物是一种昂贵的试剂，并且在此方法中需要量很大。因此，上述方法不利于酸（Ⅱ）的大量工业生产。这样，已有技术中的方法未提出在使用在含水介质中反应生成的反应混合物中的酸（Ⅰ）作为原料时，工业上通过在含水介质中使酸（Ⅰ）O-酰基化来大量生产酸（Ⅱ）所应采用的有利条件。此外，已有技术方法没有提供任何可以利用的条件来防止酸（Ⅰ）在含水介质中的内酯化，此含水介质是为达到不分离出酸（Ⅰ）而大规模生产酸（Ⅱ）所必需的;另外也没能为使用饱和脂肪酸酐作为O-酰基化试剂以得到高产率的酸（Ⅱ）提供任何反应条件。

由于他们的研究结果，本发明者们意外地发现，在有作为酸受体的碱和4-（叔氨基）吡啶存在的含水介质中，酸（Ⅰ）与饱和脂肪酸酐的反应：

（1）根本不会导致酸（Ⅰ）的内酯化;

（2）可使酸（Ⅰ）在上述含水介质中O-酰基化;

（3）可使用饱和脂肪酸酐作为O-酰基化试剂;

（4）可使酸（Ⅰ）成为溶于无水有机溶剂的两性物质;并且

（5）可得到高产率的所期望的酸（Ⅱ）。在这些发现的基础上，本发明者们现已完成了本发明，它涉及到生产酸

（Ⅱ）的一种工业上有利的方法。

这样，本发明提供一种生产酸（Ⅱ）的方法，它包括在含水介质中，在有作为酸受体的碱和4-（叔氨基）吡啶存在的条件下使酸（Ⅰ）与饱和脂肪酸酐进行反应。

因此，在用饱和脂肪酸酐将酸（Ⅰ）O-酰基化来生产酸（Ⅱ）的方法中，本发明已使得有可能在和生产酸（Ⅰ）时所用相同的含水溶剂体系中制得高产率的酸（Ⅱ）。从而，按照本发明可以以有利于工业上大量生产的方式用不经过分离的酸（Ⅰ）为原料生产酸（Ⅱ）。

按照本发明，所使用的原料酸（Ⅰ）可以是3-头孢烯类化合物（在其3位上具有羟甲基，在其4位上具有羧基）或者是它们的盐。这样，例如由发酵生产的酸（Ⅰ），或者以化学处理或酶处理法衍生出来的酸（Ⅰ）一般都可用作实施本发明的原料。

酸（Ⅰ）的较佳实例可以是下式的一类化合物：

此处R¹是氢原子、氨基保护基或酰基，

R²是氢原子、甲氧基或甲酰氨基，

M是氢原子，或是形成盐的原子或基团。

在式（ⅠA）中，R¹代表氢原子和由羧酸衍生的酰基。R¹的酰基包括苯乙酰基、苯氧乙酰基以及5-氨基-5-羧基戊酰基（在其氨基或羧基上带有或不带有保护基），还包括一般用作青霉素衍生物的6位取代基或者是头孢菌素衍生物的7位取代基的那些酰基，例如由脂肪族羧酸衍生的酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、己酰基、丁酰基、庚酰基、辛酰基及环戊烷碳酰基，由取代的脂肪族羧酸衍生的酰基（它的氨基和/或羧基，如果有的话，可以被保护起来），例如2-噻吩乙酰基、四唑硫基乙酰基、四唑乙酰基、氰乙酰基、乙酰乙酰基、4-甲硫基-3-氧代丁酰基、4-氨甲酰基甲硫基-3-氧代丁酰基、α-苯氧丙酰基、α-苯氧丁酰基、对硝基苯乙酰基、（2-吡啶氧基）乙酰基、（3-吡啶氧基）乙酰基、（4-吡啶氧基）乙酰基、（2-氧代噻唑啉-4-基）乙酰基、（2-氨基噻唑-4-基）乙酰基、4-吡啶硫基乙酰基、（3-斯德酮）乙酰基、1-吡啶基本乙酰基、2-呋喃乙酰基、（2-氧代-3-甲基哒嗪-6-基）硫基乙酰基、α-羧苯基乙酰基、α-氨基苯基乙酰基、苯乙醇酰基、α-磺苯基乙酰基、α-磺基-（对氨基苯基）乙酰基、苯基甘氨酰基、1-环己烯基甘氨酰基、噻吩基甘氨酰基、呋喃基甘氨酰基、环己二烯基甘氨酰基、α-（β-甲磺酰基乙氧羰基）氨基乙酰基、2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚氨基乙酰基、2-（2-氨基-4-噻唑基-2-[（1-甲基-1-羧乙基）氧亚氨基]乙酰基和2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-羧甲氧亚氨基乙酰基，芳香酰基例如苯甲酰基和对硝基苯甲酰基，以及杂环碳酰基如5-甲基-3-苯基-4-异噁唑碳酰基和3-（2，6-二氯苯基）-5-甲基-4-异噁唑碳酰基。R²代表例如氢原子、甲氧基或甲酰氨基。M所代表的形成盐的原子或基团最好是一种碱金属，例如锂、钠或钾，一种碱土金属例如钙或镁，或者由下面一些胺中衍生的铵，例如：二环己胺、三乙胺、三丁胺、二乙胺或三甲胺。

特别好的酸（Ⅰ）可以是不溶于无水有机溶剂的两性物质，例如下式的化合物：

此处M如上所述。这些两性物质（ⅠB）的一个典型例子是脱乙酰基头孢菌素C，它可用发酵法生产，并可得到高浓度的产物，或者在头孢菌素C的发酵生产中它是副产物，由此得到它。对脱乙酰基头孢菌素C一般要在碱性条件下，在水中或在水与有机溶剂的混合物中进行氨基保护基的引入反应。按照本发明，在进行上述保护基团的引入反应之后得到的反应混合物可以直接作为原料使用。[按照已有技术的工艺方法，在上述保护基团的引入反应之后将所得到的反应混合物酸化，再分离出产品，并脱水或干燥，该产品才能用作原料。这样，在酸性条件下发生内酯化，所以原料的产率下降。]

上述的（Ⅰ）、（ⅠA）和（ⅠB）中的7位上的氨基[例如在式（ⅠA）中当R¹＝H的情况]或者在7位的酰基上的氨基和/或羧基和/或类似的功能团或基团中，每一种都可用常用的方法中适合的保护基进行保护。例如，下述的酰基可用作氨基保护基：芳香族酰基，如邻苯二甲酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、甲苯甲酰基、萘甲酰基、对叔丁基苯甲酰基、对叔丁基苯磺酰基、苯乙酰基、苯磺酰基、苯氧乙酰基、甲苯磺酰基、氯苯甲酰基;脂肪族酰基，如乙酰基、戊酰基、辛酰基正癸酰基、丙烯酰基、新戊酰基、樟脑磺酰基、甲磺酰基和氯乙酰基;酯化的羧基，如乙氧羰基、异冰片基氧基羰基、苯氧羰基、三氯乙氧羰基和苯甲氧羰基;氨基甲酰基类，如甲氨基甲酰基、苯氨基甲酰基和萘氨基甲酰基及类似的硫代氨基甲酰基类。羧基的保护基包括在β-内酰胺和肽领域中常用作羧基保护基的任何基团，例如苯甲基、对硝基苯甲基、叔丁基、三苯甲基和 2-三甲硅基乙基。

可用作饱和脂肪酸酐的可以是例如下式的一些化合物：

此处R³是烷基，在式（Ⅲ）中的基团R³可以是含有1-8个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。

酸酐（Ⅲ）中较好的可以是醋酸酐（pKa＝4.75）和丙酸酐（pKa＝4.87）。

含水介质可以是例如水或者水与有机溶剂的混合物。所述有机溶剂包括：醚类，如二氧杂环己烷和四氢呋喃;酰胺类，如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-甲基乙酰胺;腈类，如乙腈;卤代烃类，如二氯甲烷和氯仿;以及酮类，例如丙酮。在水-有机溶剂混合物中水的量对于每份有机溶剂（体积）而言一般为0.01-10份（体积），较好为0.1-5份（体积），更好为0.2-1份（体积）。混合溶剂的使用量应满足：其中的水与所用的饱和脂肪酸酐的摩尔比一般为2-100∶1，较好为3-50∶1，更好为20-30∶1。

例如，上述体积比的水与四氢呋喃的混合物就是很好的含水介质。还有，当用化合物（ⅠB）作为原料（其7位酰基中的氨基和/或羧基可以被保护）时，最好使用水作为含水介质。作为酸接受体的碱可以是一种可以中和由本发明中的O-酰基化反应所产生的副产品酸，从而能促进该反应进行的碱。这种碱的例子有：三-C_1-6烷基胺类，如三乙胺、三甲胺和三丁胺;以及环叔胺类，如N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、吡啶、α-甲基吡啶、β-甲基吡啶、γ-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、1.5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。

例如，三-C_1-3烷基胺类，例如三乙胺，可能是最好的酸受体碱类。

4-（叔氨基）吡啶可以是4位上被叔氨基取代的吡啶。这类吡啶的实例可以是具有下式结构的一些化合物：

此处R⁴和R⁵相同或不同，且每一个都代表一个烷基，或者R⁴和R⁵连在一起并与相邻的氮原子一起代表一个环氨基。在式（Ⅳ）中每个R⁴和R⁵代表的烷基的例子有：含有1-6个碳原子的低级烷基，如甲基乙基、丙基、异丙基或丁基。R⁴和R⁵与相邻氮原子一起代表的环氨基的例子有：环叔氨基，如哌啶子基、4-甲基哌啶子基或吡咯烷基。吡啶（Ⅳ）的具体例子有4-（二甲氨基）吡啶、4-（二乙氨基）吡啶、4-（二正丙氨基）吡啶、4-（二异丙氨基）吡啶、4-（N-甲基-N-乙基氨基）吡啶、4-（N-乙基-N-正丙基氨基）吡啶、4-吡咯烷基吡啶、4-（4-甲基吡咯烷基）吡啶和4-哌啶子基吡啶。这些4-（叔氨基）吡啶类化合物在本发明所进行的反应完成后都可以被回收，并且可以重新使用。

4-（叔氨基）吡啶类化合物中较好的可以是4-（二-C_1-3烷氨基）吡啶类如4-（二甲氨基）吡啶。

所期望的产物酸（Ⅱ）是3-头孢烯类化合物或其盐，其3位上具有一个链烷酰氧甲基，其4位上具有一个羧基。当把上述的酸（ⅠA）和饱和脂肪酸酐（Ⅲ）作为原料使用时，按照本发明的方法所得到的产物是具有下式结构的酸：

此处R¹、R²、R³和M都如上所述。当使用酸（ⅠB）和饱和脂肪酸酐（Ⅲ）作为原料时，则产物是下式的酸：

其中R³和M都如上所述。对于（Ⅱ）、（ⅡA）和（ⅡB）的情况，7位的氨基[例如在式（ⅡA）中当R¹＝H的情况]或在7位酰基上的氨基和/或羧基和/或其它一个或多个功能团可随意被保护，如同（Ⅰ）、（ⅠA）和（ⅠB）的情况。

按照本发明，酸（Ⅰ）与饱和脂肪酸酐是在含水溶剂中，在酸受体碱和4-（叔氨基）吡啶存在的条件下进行反应。

饱和脂肪酸酐的使用量对于每摩尔酸（Ⅰ）而言一般可以是1-10摩尔。考虑到饱和脂肪酸酐可发生水解，故对于每摩尔酸（Ⅰ），饱和脂肪酸酐的用量宜不少于2摩尔（最好为2-6摩尔）。反应是在含水介质中进行，其中含有酸受体碱和4-（叔氨基）吡啶。最好的做法是将饱和脂肪酸酐加入到含水介质中，该介质中含有酸（Ⅰ）、酸受体碱和4-（叔氨基）吡啶。酸受体碱的使用量对于每摩尔饱和脂肪酸酐而言一般可以是1-10摩尔，较好为1-6摩尔，更好为1-3摩尔。催化剂量的4-（叔氨基）吡啶就可以加快反应，其用量对于每摩尔饱和脂肪酸酐而言一般可以是0.001-1摩尔，最好不多于0.02摩尔（更明确地说是;0.01-0.02摩尔）。含水介质的量并不十分严格，只要不妨碍反应即可，可根据酸（Ⅰ）、饱和脂肪酸酐和介质的种类和量适当地选择。反应温度一般是在-30℃到40℃范围内，最好是在-20℃到20℃范围之内。反应时间在某种程度上取决于反应温度。但一般来说，反应可以在短时间内完成。例如，当反应在10℃左右进行时，反应一般在0.5-1.5小时内完成。这样产生的酸（Ⅱ）可以用已知的方法分离和纯化，比如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、pH调节、相转移、结晶、重结晶、层析以及这些方法的联合使用。

这样得到的酸（Ⅱ），当其为游离酸时（M＝H），按照需要可以用常规的方法转变成适当的盐或酯（包括药物学上可接受的盐或酯）;当其为盐时（M＝成盐基团），可用常规的方法使之转变为相当于4位羧基的游离形式。呈盐型或呈游离型的酸（Ⅱ）可被转变成其它适当的盐或各种酯。这种游离型、盐型或酯型的酸（Ⅱ）可用作抗菌剂或用作生产更有威力的抗菌剂的原料。

在本发明中使用的原料酸（Ⅰ）可以用多种方法生产，例如用发酵方法[例如Nature，Vel.246 Page 154（1973）和U·S·P.No.3926729等所介绍的方法]，或者用化学法或酶法处理发酵产物[例如在Biochemical Journal Vol.81，Pages 591-596（1961）等处所介绍的方法]。

根据已有技术的做法[例如，在British Patents Nos.1445979，1580621和1580623，U.S.P.Nos.3926957，3936443，4024133，4033950和4093803等处所介绍的方法]，产品酸（Ⅱ）可直接用作抗生素，这种抗生素具有优良的抗菌活性;产品酸（Ⅱ）也可用作合成具有改良抗菌活性的抗生素的中间体。例如，可将酸（Ⅱ）转变成相应的7-[2-（2-亚氨基-4-噻唑啉-4-基）乙酰氨基]衍生物，方法是按照本来已知的方法[例如在U.S.P.Nos.3697515，3499909，3882108和3632578等处所介绍的方法]除去7位的酰基，与4-卤-3-氧代丁酰卤反应，然后进一步使产生的4-卤-3-氧代丁酰胺与硫脲进行反应[按照美国专利4，080，498号等处所介绍]。上述的衍生物一般具有良好的抗菌活性，尽管它们的这种活性或多或少地取决于3位取代基的种类。

以下用一些实例较详尽地说明本发明，但是这些实例并不限制本发明的范围。

在下面的实施例和参考例中，使用了下述编写符号：

s表示单峰，br表示宽峰，d表示二重峰，dd表示双二重峰，t表示三重峰，q表示四重峰，ABq表示AB型四重峰，m表示多重峰，D₂O表示重水，%表示重量百分数，DMSO-d₆表示二甲亚砜-d₆。除非另有说明，NMR（核磁共振）谱都是在下述条件下测量的：在90MHz，用四甲基硅烷作为内标，化学位移值以δ值（ppm）表示。

实施例1

将7-（D-5-羧基-5-邻苯二甲酰亚氨基戊酰氨基）-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸双三乙胺盐（5.69克）、4-（二甲氨基）吡啶（50毫克）和三乙胺（7.0毫升）都溶解于含水的四氢呋喃（四氢呋喃20毫升-水3毫升）中。将乙酸酐（4.7毫升）在25分钟内滴加到用冰冷却的以上溶液中。产生的混合物在冰冷却下搅拌30分钟。尔后用水稀释反应混合物，用浓盐酸调pH至1.5，再用二氯甲烷-四氢呋喃（体积比2∶1）提取。将有机层浓缩至干。残渣再溶解于含水的四氢呋喃中，用2N氢氧化钠水溶液将溶液的pH调至6.5，在减压下蒸出有机溶剂，残渣冻干后可得到4.24克3-乙酰氧甲基-7-（D-5-羧基-5-邻苯二甲酰亚氨基戊酰氨基）-3-头孢烯-4-羧酸二钠盐。产率为89.2%。

NMR（D₂O）：δ7.77（4H，br s），5.50（1H，d，J＝5Hz），4.96（1H，d，J＝5Hz），4.89 and 4.63（2H，ABq，J＝12Hz），3.45 and 2.97（2H，ABq，J＝18Hz），2.36（2H，m），2.10（3H，s），1.65（4H，m）

实施例2：

将7-（D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰氨基）-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸二钠盐（4.92克）、氯化钠（2.0克）、4-（二甲氨基）吡啶（50毫克）和三乙胺（8.4毫升）溶解于20毫升四氢呋喃-10毫升水中。把溶液冷却至-20℃，向其中加入乙酸酐（4.7毫升）。然后升温至5℃，在此温度下将混合物搅拌30分钟，再用水稀释，加入浓盐酸将pH调至2.0，用二氯甲烷-四氢呋喃（体积比2∶1）提取。在干冰浴中将有机层冷却，用过滤法除去产生的沉淀冰。浓缩滤液至干。残渣溶解于含水乙腈中（乙腈30毫升-水15毫升）。加入20%氢氧化钠水溶液将溶液的pH调至5.5，然后用柱层析法纯化，采用Amberlite XAD-Ⅱ（Rohm和Haas），再加入1N盐酸调pH至2.0。收集所产生的沉淀物，冷冻干燥后得到4.08克粉末状3-乙酰氧甲基-7-（D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰氨基）-3-头孢烯-4-羧酸。产率为83.2%。

NMR（DMSO-d₆）：δ8.70（1H，d，J＝8.Hz），7.94（1H，d，J＝8Hz），7.45-6.95（5H，m），5.65（1H，dd，J＝5 and 8Hz），5.04（1H，d，J＝5Hz），4.97 and 4.65（2H，ABq，J＝12Hz），4.0（1H，m），3.63 and 3.37（2H，ABq，J＝18Hz），2.2（2H，m），2.01（3H，s），1.7（4H，m）

实施例3

将7-（D-5-氨基己二酰二胺基）-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸钠（19.77克）溶解于50毫升水-25毫升四氢呋喃中。在冰冷却下，用15分钟，将氯甲酸苯酯（8.6克）滴加到溶液中，此时加入20%氢氧化钠水溶液将溶液的pH调节到并保持在9.3±0.2。此后在冰冷却下将混合物搅拌10分钟以使反应完成。高效液相色谱分析表明，反应混合物中含有22.50克（产率为91.2%）7-（D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰氨基）-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸钠。在如此得到的溶液中溶入氯化钠（5.0克）、4-（二甲氨基）吡啶（0.25克）、三乙胺（42.0毫升）和四氢呋喃（75毫升）。将溶液冷却到-20℃。向其中加入醋酐（23.5毫升），然后在冰冷却下搅拌混合物30分钟。此后用水稀释反应混合物，用二氯甲烷-四氢呋喃（体积比为2∶1）提取。将有机层放在干冰浴中冷却，过滤除去沉淀的冰，将滤液浓缩至干。向残渣中加入二氯甲烷（400毫升）和三乙胺（15.4毫升）使之溶解。高效液色谱分析表明此溶液中含有22.07克（产率90.4%）3-乙酰氧甲基-5-苯氧羰氨基戊酰氨基）-3-头孢烯-4-羧酸。

实施例4

将7-（D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰氨基）-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸双三乙胺盐（2.04克）4-（二甲氨基）吡啶（15毫克）和三乙胺（2.1毫升）溶解于6毫升四氢呋喃-0.9毫升水中。在冰冷却下，用15分钟时间，向溶液中滴加丙酸酐（1.93毫升），混合物在冰冷却下搅拌30分钟。尔后用水稀释反应混合物，用浓盐酸调节pH至1.5，再用二氯甲烷-四氢呋喃（体积比为2∶1）提取。将水加入到有机层中，加入2N氢氧化钠将pH调至6.5。分离出水层，冷冻干燥后得到1.46克7-（D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰氨基）-3-丙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸二钠盐。产率为83.9%。

NMR（D₂O）：δ7.5-7.0（5H，m），5.56（1H，d，J＝5Hz），5.04（1H，d，J＝5Hz），4.85 and 4.63（2H，ABq，J＝13Hz），4.0（1H，m），3.59 and 3.23（2H，ABq，J＝18Hz），2.35（2H，q，J＝7Hz），2.4（2H，m），1.8（4H，m），1.06（3H，t，J＝7Hz）

实施例5：

将7-（D-5-氨基己二酰二胺基）-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸钠（19.77克）溶解于100毫升-四氢呋喃50毫升中。在冰冷却下，在20分钟内，滴加氯甲酸乙酯（5.23毫升），同时反应混合物的pH用20%氢氧化钠调节到9.3±0.2。在冰冷却下再搅拌15分钟，在减压下蒸出有机溶剂，加入浓盐酸将剩余溶液的pH调节至1.5再过滤收集产生的沉淀。沉淀用水洗涤后得到15.6克7-（D-5-羧基-5-乙氧基羰氨基戊酰氨基）-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸钠白色粉末。将所得到的全部粉末、4-（二甲氨基）吡啶（0.25克）和三乙胺（50.4毫升）溶解在四氢呋喃（100毫升）-水（15毫升）中。在冰冷却下，并在25分钟内将醋酐（23.5毫升）滴加到溶液中，在冰冷却下将所得到的混合物搅拌30分钟。在此以后用水稀释反应混合物，并且用浓盐酸将其pH调至1.5。加入氯化钠进行盐析，然后用四氢呋喃对混合物进行提取。浓缩有机层，将残渣悬浮于水中，加入20%氢氧化钠水溶液将悬浮液的pH调至6.5，冷冻干燥后得到14.9克3-乙酰氧甲基-7-（D-5-羧基-5-乙氧羰氨基戊酰氨基）-3-头孢烯-4-羧酸二钠盐。按7-（ D-5-氨基己二酰二胺基）-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸钠计算，所得到的产率为56.1%，乙酰基化一步的产率为80.1%。

NMR（D₂O）：δ5.56（1H，d，J＝5Hz），5.05（1H，d，J＝5Hz），4.86 and 4.65（2H，ABq，J＝12Hz），4.04（2H，q，J＝7Hz），3.9（1H，m），3.64 and 3.32（2H，ABq，J＝18Hz），2.35（2H，m），2.07（3H，s），1.7（4H，m），1.20（3H，t，J＝7Hz）

实施例6

将7-（D-5-氨基己二酰二胺基）-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸钠（3.95克）溶解在20毫升水-10毫升四氢呋喃中。在冰冷却下，在20分钟内将苯甲酰氯（1.28毫升）滴加到以上溶液中，同时用20%的氢氧化钠水溶液将反应混合物的pH调至9.3±0.2。在冰冷却下将得到的混合物搅拌20分钟，然后蒸出有机相，加入浓盐酸将剩余溶液的pH调至2.0，加入氯化钠进行盐析，用四氢呋喃对全部混合物进行提取。将三乙胺（3.1毫升）加入到有机层中，浓缩混合物至干，得到5.20克7-（D-5-苯甲酰胺基-5-羧基戊酰氨基）-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸双三乙胺盐。将所得到的全部物质、4-（二甲氨基）吡啶（50毫克）及三乙胺（7.0毫升）溶解在20毫升四氢呋喃-3毫升水中。在冰冷却下，在15分钟内将醋酐4.7毫升）滴加到以上溶液中，所得混合物在冰冷却下再搅拌30分钟。尔后用水稀释反应混合物，用浓盐酸调至pH1.5，用二氯甲烷-四氢呋喃（体积比2∶1）提取。浓缩有机层至干，将残渣再溶解于水30毫升-四氢呋喃30毫升中。用2N氢氧化钠水溶液将溶液pH值调至6.5，浓缩和冻干后得到3.48克-乙酰氧甲基-7-（D-5-苯甲酰基-5-羧基戊酰氨基）-3-头孢烯-4-羧酸二钠盐。按7-（D-5-氨基己二酰二胺基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸钠计算，产率为61.8%;乙酰基化的产率为80.7%。

NMR（D₂O）：δ7.8-7.4（5H，m），5.54（1H，d，J＝5Hz），5.01（1H，d，J＝5Hz），4.84 and 4.61（2H，ABq，J＝12Hz），3.52 and 3.09（2H，ABq，J＝18Hz），2.4（2H，m），2.08（3H，s），1.8（4H，m）

实施例7

将7-（D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰氨基）-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸二钠盐（5.21克）、氯化钠（2.0克）、4-（二甲氨基）吡啶（50毫克）和三乙胺（8.4毫升）溶于水（10毫升）中。将溶液冷却到-15℃，加入醋酐（4.7毫升），然后温热到5℃，并在该温度下搅拌30分钟。用水稀释反应混合物，加入浓盐酸调pH至2.0，用混合溶剂[其组成为二氯甲烷和四氢呋喃（体积比为2∶1）]提取。将有机层放在干冰浴中冷却，过滤除去沉淀出的冰，浓缩滤液至干，将残渣溶解于含水乙腈（乙腈25毫升-水25毫升）中，用高效液相色谱法分析。结果表明该溶液中含有4.21克3-乙酰基氧甲基-7-（D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰氨基）-3-头孢烯-4-羧酸。产率81.1%。

实施例8

将7-[2-（2-氯乙酰氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸钠（1.54克）、4-（二甲氨基）吡啶（15毫克）和三乙胺（2.5毫升）溶解于一混合溶剂中，其组成为四氢呋喃（5毫升）和水（1毫升）。将溶液冷却至-15℃，将丙酸酐（1.9毫升）加入到溶液中，将混合物升温至10℃并在该温度下搅拌1小时。然后用水稀释反应混合物，加入浓盐酸调至pH2.0，用混合溶剂提取，其组成为二氯甲烷和四氢呋喃（体积比2∶1）。将有机层放在干冰浴中冷却，过滤除去沉淀的冰，再将滤液浓缩至干。向残渣中加入乙醚（30毫升），将所得到的悬浮液过滤，对所得固体物进行减压干燥，得到1.51克7-[2-（2-氯乙酰氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-丙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸粉末。产率88.6%。

NMR（DMSO-d₆）：δ9.60（1H，d，J＝8Hz，CONH），7.40（1H，s，thiazole C₅），5.81（1H，dd，J＝5 and 8Hz，C₇），5.15（1H，d，J＝5Hz，C₆），5.02 and 4.69（2H，ABq，J＝13Hz，C₃-CH₂），4.36（2H，s，ClCH₂CO），3.88（3H，s，OCH₃），3.67 and 3.43（2H，ABq，J＝18Hz，C₂），2.34（2H，q，J＝7Hz，CH₂CH₃），1.04（3H，t，J＝7Hz，CH₂CH₃）

实施例9

将7-（D-5-氨基己二酰二胺基）-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸钠（49.4克）溶于水（125毫升）中。在冰冷却下，在20分钟内滴入氯甲酸乙酯（13.1毫升），同时用20%氢氧化钠水溶液（41.9毫升）将反应混合物的pH调节到8.9±0.1。在冰冷却下再搅拌20分钟之后，用高效液相色谱法分析反应混合物。分析结果表明，反应混合物中至多含有57.2克7-（D-5-羧基-5-乙氧羰氨基戊酰氨基）-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸钠盐，因为其中仍含有1.0克7-（D-5-氨基己二酰二胺基）-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸钠。将反应混合物冷却至-5℃，向其中加入三乙胺（52.5毫升）和4-（二甲氨基）吡啶（0.15克）。将混合物冷却至-10℃，在20分钟内加入醋酸酐（23.5毫升）以后，使混合物温热至室温（20℃），并搅拌30分钟。其后用水（250毫升）和四氢呋喃（125毫升）稀释生成的混合物，并且在加入氯化钠（110克）后，用浓盐酸（53毫升）将混合物调至pH1.8，用二氯甲烷（250毫升）对混合物进行提取，水层用四氢呋喃（62.5毫升）提取两次。减压浓缩合并的有机层，将沉淀出的粉末悬浮在二氯甲烷（400毫升）中，过滤收集，用二氯甲烷（125毫升）洗涤，然后在减压下干燥，得到58.5克3-乙酰氧甲基-7-（D-5-乙氧羰氨基戊酰氨基）-3-头孢烯-4-羧酸，为白色粉末。按7-（D-5-羧基-5-乙氧羰氨基戊酰氨基）-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸钠盐计算，产率为98.0%。

NMR（DMSO-d₆）：δ8.66（1H，d，J＝8Hz），7.21（1H，d，J＝8Hz），5.60（1H，dd，J＝5 and 8Hz），5.02（1H，d，J＝5Hz），4.96 and 4.64（2H，ABq，J＝13Hz），3.95（2H，q，J＝7Hz），4.0-3.7（1H，m），3.64 and 3.38（2H，ABq，J＝18Hz），2.3-2.0（2H，m），2.00（3H，S），1.8-1.4（4H，m），1.15（3H，t，J＝7Hz）

实施例10

将7-（D-5-氨基己二酰二胺基）-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸钠（11.9克）和4-（二甲氨基）吡啶（0.11克）溶于水（30毫升）中。把溶液冷却至0℃，并向此溶液中加入三乙胺（30毫升）。将混合物冷却至-10℃，在10分钟内加入醋酸酐（14.1毫升），然后使混合物升温至室温（20℃），搅拌30分钟。然后用水（60毫升）稀释反应混合物，在冰冷却下用浓盐酸（21.5毫升）调pH至2.0。加入氯化钠（24克）进行盐析之后，用四氢呋喃（40毫升）将混合物提取三次。浓缩合并的有机层至干，残渣溶于二氯甲烷60毫升-三乙胺8.4毫升中。将溶液滴加到乙醚（600毫升）中，过滤收集沉淀出的粉末，在减压下干燥，得到16.4克7-（D-5-乙酰氨基-5-羧基戊酰氨基）-3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸双三乙胺盐。产率82.6%。

NMR（CDCl₃）：δ7.57（1H，d，J＝8Hz），6.80（1H，d，J＝7Hz），5.65（1H，dd，J＝5 and 8Hz），4.91（1H，d，J＝5Hz），5.06 and 4.82（2H，ABq，J＝12Hz），4.5-4.2（1H，m），3.51 and 3.20（2H，ABq，J＝18Hz），3.07（12H，q，J＝7Hz），2.4-2.1（2H，m），1.9-1.4（4H，m），2.12（3H，S），1.97（3H，S），1.29（18H，t，J＝7Hz）

参考例1（7-氨基头孢霉烷酸的合成）

将N，N-二甲基苯胺（44.4毫升）加入到按实施例3制得的3-乙酰氧甲基-7-（D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰氨基）-3-头孢烯-4-羧酸双三乙胺盐的二氯甲烷溶液中，并将所得混合物冷却到-40℃。然后加入丙酰氯（30.4毫升）并将全部混合物保持在该温度下搅拌30分钟。加入五氧化磷（26.0克），再将全部混合物保持在该温度下搅拌另外30分钟。加入异丁醇（200毫升），将形成的混合物温热到室温（20℃），并搅拌30分钟。然后加入水（200毫升），再继续搅拌30分钟。将丙酮（300毫升）加入到水层中，并加入20%的氢氧化钠水溶液将溶液的pH调至3.5。过滤收集产生的结晶状沉淀物，在减压下干燥，得到10.54克7-氨基头孢霉烷酸，为白色粉末。产率按7-（D-5-氨基己二酰二胺基）-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸钠计算为77，4%。

参考例2（在无水有机溶剂中进行反应）

将7-（D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰氨基）-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸双三乙胺盐（2.04克）、三乙胺（0.82毫升）和4-（二甲氨基）吡啶（10毫克）溶解在乙腈（20毫升）中。在冰冷却下，在6分钟内将醋酸酐（0.55毫升）滴加到溶液中，然后在冰冷却下搅拌混合物20分钟使反应完成。高效液相色谱分析表明，反应混合物中已检测不出原料7-（D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰氨基）-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸的存在，但是此混合物中含有0.811克（产率51.7%）的3-乙酰氧甲基-7-（D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰氨基）-3-头孢烯-4-羧酸和0.671克（产率48.2%）的7-（D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰氨基）头孢霉烷内酯。

Claims

1、一种生产具有式1的3-链烷酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的方法，〈

此处R¹是氢原子、氨基保护基或酰基，

R²是氢原子、甲氧基或甲酰氨基，

R³是C_1-8烷基，M是成盐阳离子，该方法包括：使具有下式结构的3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸

式(2)中各符号如上定义，与式(3)化合物

反应，其中R³为含1-8个碳原子的烷基，反应是在三-C_1-8烷基胺或环叔胺和4-(叔氨基)吡啶(其用量相对于每摩尔式(3)化合物，不多于0.02摩尔)存在下，在水或水和有机溶剂混合物(其中混合物中水量相对于每份体积有机溶剂为0.01-10体积，相对于每摩尔式(3)化合物为2-100摩尔)中进行。

2、根据权利要求1的方法，其中酰基是由羧酸衍生的酰基。

3、根据权利要求1的方法，其中4-（叔氨基）吡啶是下式结构的化合物：

式中R⁴和R⁵相同或不同，并且每一个都是含1到6个碳原子的烷基，或R⁴与R⁵相连结而与相邻的氮原子一起代表一个环氨基。

4、根据权利要求1的一种生产具有式（5）的3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的方法，

式中M是成盐阳离子，而式中的氨基和/或羧基可以是保护的，该方法包括：使具有式（6）的3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸与乙酸酐在水中，并在三-C_1-6烷基胺或环叔胺和4-（叔氨基）吡啶存在下进行反应，

式中M是成盐阳离子，式中的氨基和/或羧基可以是被保护的。