CN101730534A - 包含水溶性长春瑞滨盐的稳定的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及由水溶性长春瑞滨盐和至少一种稀释剂和一种润滑剂组成的稳定的药物组合物，该组合物为适于口服给药的固体剂型。所述水溶性长春瑞滨盐优选为长春瑞滨双酒石酸盐。该药物组合物有利地为胶囊或片剂剂型。

Description

包含水溶性长春瑞滨盐的稳定的药物组合物

本发明涉及固体、稳定的药物剂型的长春花生物碱的水溶性衍生物，更特别是长春瑞滨衍生物，名为长春瑞滨双酒石酸盐，其适于口服给药。

抗癌化学治疗最初使用静脉内的方法进行研发。支持这种给药途径的论点是：

-更少的胃肠毒性，

-总的生物利用度，以及

-比口服途径潜在更低的患者内和患者之间的暴露变异量。

然而，静脉内途径存在许多会限制其使用的严重缺点：静脉通路的发病率，中心静脉通路的可能并发症(感染、血栓形成)，外溢的风险。

几年间，抗癌化学治疗的口服剂型由于为患者带来的真实利益而被逐渐发展。进一步来说，药学经济考虑在选择治疗策略中变得越来越重要，这也导致口服治疗的研发。

已经进行对适于癌症治疗和经口服途径给药的分子可能用途的多种探索性研究，无论它们是否是已有的活性成分(例如：依托泊苷，环磷酰胺和依达比星(idarubicin))，新合成的氟嘧啶的衍生物(例如：UFT，卡培他滨，S-1)，铂的衍生物(例如：JM-216)或长春花生物碱(例如：长春瑞滨)

长春瑞滨或3’，4’-二去氢-4’-去氧-8’-去甲长春花碱二酒石酸盐是通过阻止微管蛋白的聚合来抑制细胞成长的长春花生物碱衍生物。

长春瑞滨，且特别地其盐，长春瑞滨双酒石酸盐，在治疗非小细胞肺癌和乳癌中具有功效。

不幸地，这种盐在固态下非常不稳定。

其注射剂型在1989年于法国首次销售。如今在全球市场上以浓度为10mg/ml的需要被稀释以进行灌充的溶液来进行销售，其为称为长春瑞滨碱，并且以1至5ml的体积的细颈瓶来进行分配。

最近，长春瑞滨溶液的口服剂型被研发并以Navelbine

的商品名在市场上销售(WO03/101383)。其是包含溶解形式的长春瑞滨双酒石酸盐和包括聚乙二醇、甘油、乙醇和水的赋形剂混合物的软明胶胶囊。聚乙二醇的平均分子量包含200至600之间：其是例如Macrogol 400的液态聚乙二醇。以长春瑞滨碱表示的单位剂量是5mg至100mg，优选20mg、30mg、40mg和80mg。

一种包含在以分散形式于基于熔化聚乙二醇的混合物内的长春瑞滨双酒石酸盐的口服剂型已经被研发出来并且是一份专利的主题(以FR2 880 274公开)。以长春瑞滨碱表示的单位剂量是5mg至100mg，优选20mg、30mg、40mg和80mg。

然而，填充液体的软胶囊的研发被证实是困难的。一方面，液体组合物需要考虑胶囊的材料且在其被封包之后避免后者的分解现象。其也应该避免在赋形剂和活性成分之间产生不利的化学交互作用。最后，活性成分的生物活性不应该被严重折衷。

因此提供一种固态口服剂型的细胞毒性成分的这种类型足够的稳定性是特别困难的。冷冻干燥的长春瑞滨双酒石酸盐应该实际上在惰性环境下与低于负15℃的温度下被维持在一密封包装中。

在赋形剂的选择中，在活性成分的稳定性和生物利用度之间不得不进行折衷。赋形剂必须确保后者同时不能对其体内分散性和快速利用构成障碍。

此外，由于在工业范围将细胞毒性化合物加工成粉末剂型的处理，对个体健康和对环境的风险提出另外必须被克服的问题。

因此，本发明的目的是发现一种在无需冷冻的贮存条件下具有至少24个月贮存期且同时具有与市场上的“软胶囊”剂型的药物相同的生物利用度的固体药学剂型。

本发明的长春瑞滨双酒石酸盐的口服剂型是由用于压片或用于明胶胶囊的常规赋形剂(稀释剂、粘合剂，流动剂、崩解剂、润滑剂)组成的固体剂型。令人惊奇地，这些剂型足够稳定，以在5℃下于密封包装中贮存24个月。

因此，因为本发明的明胶胶囊和片剂的口服剂型能够进行家中给药治疗，本发明可能改善患者的舒适度。由此其可以成为患者遵守治疗的要素。

而且，相比较于需要将活性成分维持在药物剂型(例如软胶囊)的溶液或分散体中的技术，固体口服剂型例如明胶胶囊或片剂会降低生产成本。

本发明的口服剂型是由水溶性长春瑞滨盐，有利地长春瑞滨双酒石酸盐和赋形剂的混合物制得的固体剂型。它们由至少一种稀释剂和一种润滑剂组成，并能通过数种制备过程得到。这些过程是生产固体剂型的常规工业过程，为专业人员已知，因此完全适于工业产生。

本发明组合物的制备过程由将数种化合物干燥混合，接着将其分配在明胶胶囊中或采用终片剂包衣步骤进行压片以组成。

因此，在通过直接干燥混合以制备它们的情况下，在第一阶段，在制药工业的标准混合机，例如转鼓混合机中将活性成分与稀释剂，任选崩解剂和流动剂混合。在室温下搅拌预混物大约10分钟直至得到均质混合物。接着，将润滑剂加至混合机，进一步连续搅拌大约5至10分钟进行润滑。由此得到的混合物可用于采用制药工业合适的设备填充至明胶胶囊。或者，所述混合物还可以在压力机上压制从而得到片剂。在后一情况，得到的片剂有利地可以进行薄膜包衣的步骤。

在润滑步骤之前，也可以通过湿法或干法途径将混合物制成颗粒，且在最终包衣之前以如上述相同方式分配至明胶胶囊或片剂。

在湿制粒法的制造情况中，活性成分最初通过制药工业常用的常规混合机与稀释剂和粘合剂精细混合。有利地，考虑到活性成分的细胞毒性性质，所述混合以混合机-成粒机-干燥机(mixer-granulator-drier)的设备进行从而避免在数个设备中处理产品。

像这样的成粒可以通过加入成粒溶剂进行。所述成粒溶剂可以是水性的，醇类或水性-醇类。在醇类溶剂的情况下，优选乙醇作为醇类溶剂，且在水性-醇类溶剂的情况下，使用重量比为70/30至30/70，且更优选60/40至40/60，且更优选50/50的水/乙醇混合物。为了确保活性成分在成粒步骤和贮存期间的最大稳定性，优选醇类溶剂，特别是乙醇。

成粒溶剂和要成粒的混合物的量的重量比应在8至20％，优选在10至25％之间。潮湿的混合物在进行成粒，也就是说，颗粒形式的成分的附聚，之前进行搅拌和混合。

然后粒化混合物进行干燥步骤从而获得干燥颗粒，也就是说，相对于成粒之前的所述混合物具有湿气。所述干燥在混合机-成粒机-干燥机内，真空下进行以避免过高的温度破坏活性成分的稳定性。或者，粒化混合物在真空下的烘箱内进行干燥，且可能使用流化气床。

在一个具体实施方式中，得到的颗粒被检测为具有100至250μm，优选大约200μm的尺寸。

可以将由崩解剂和/或流动剂组成的外相(external phase)通过湿法途径加至得到的颗粒中。这些组分在混合机例如转鼓式混合机中进行精细混合。

然后，将润滑剂加至混合机中以获得润滑的颗粒。

采用本领域技术人员公知的技术，可以将润滑的颗粒置于明胶胶囊中或在压片机上压片。

在干法制粒的制造情况中，在制药工业型混合机中，活性成分与稀释剂精细混合，可能加入粘合剂。然后经不加入溶剂的情况下的成粒步骤，例如压块或压片步骤，在滚压机(roll compacter)中对混合物进行成粒。然后，使这种方式得到的附聚物进行研磨/检测步骤以降低它们的尺寸并制成颗粒。

在一个具体实施方式中，得到的颗粒被检测为具有100至250μm，优选大约200μm的尺寸。

可以将由流动剂和/或崩解剂组成的外相通过湿法途径加至得到的颗粒中。

以这种方式得到的颗粒与润滑剂在所需的时间混合以使润滑剂在颗粒上均匀分布。

如上面相同的方式，采用专业人员公知的技术，可以将润滑的颗粒置于明胶胶囊中或在压片机上压片。

或者，通过直接混合以干法途径得到本发明的组合物，也就是通过精细混合活性成分和稀释剂，和可能的崩解剂。

在分配至明胶胶囊或压制成片剂前，在混合将结束的最后步骤中加入润滑剂和可能的流动剂。

因此，本发明更明确的涉及稳定的药物组合物，所述组合物包含水溶性长春瑞滨盐和至少一种稀释剂和一种润滑剂，所述组合物以适于口服给药的固体剂型存在。

在本发明的上下文中，术语“稳定”指，任选在惰性气体下，在0至10℃，有利地2至8℃的温度下贮存持续24个月后，组合物的杂质浓度低于2％，有利地低于1％，且甚至更优选低于0.5％。

在本发明的上下文中，术语“稀释剂”指能提高药物组合物的重量从而确保团块的均匀性和活性成分在最终药物剂型(不论片剂还是明胶胶囊)中的均匀性。稀释剂还能确保通常流动性较差的活性成分的混合物在制备过程中的良好流动。在片剂制备过程中，它们也可以为压片提供协助。

在本发明的上下文中，术语“润滑剂”指能降低呈粉末形式且可能包含活性成分的赋形剂混合物的各种组分的摩擦力的物质。润滑剂能降低粉末对冲压机和铸模的粘附。它们还可以提供较好的压缩力传递。然而如果过量加入，它们降低片剂的凝聚。

在本发明的上下文中，术语“粘合剂”指能使颗粒间结合的物质。粘合剂能降低制备片剂需要的压力。一些粘合剂，例如纤维素衍生物，会在被附聚的颗粒之间进行缠绕。其它粘合剂具有低熔点，且在压片过程升高的温度期间能形成颗粒间桥(interparticle bridge)。

在本发明的上下文中，术语“流动剂”指通过改善粉末流动性来改善固体混合物流动性，且因此导致加压室的均匀填充的物质。

在本发明的上下文中，术语“崩解剂”指导致药物剂型在液体存在下(例如在胃中或与消化分泌液接触下)崩解，由此释放出活性成分的物质。

在本发明的上下文中，术语“成膜剂”指通常为聚合物质的能以薄层对片剂，甚至明胶胶囊进行包衣的物质。它充当着色剂或掩盖令人厌恶气味的作用。它还能保护患者或医务人员，在手动操作或口咽层级(bucco-pharyngeal level)上避免活性成分的毒性。它还可以抗胃酸(gastroresistant)或致使透析。在这种情况下，由于所需放置的量较大，使用术语“包衣剂”。

在本发明的上下文中，术语“成膜佐剂”指能阻止膜层变得过于脆弱的增塑剂。它们还能降低层的形成的温度。

所述稀释剂有利地选自糖，有利地选自蔗糖、果糖、葡萄糖，多元醇，有利地选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、乳糖醇，多糖，天然或预胶化的淀粉、麦芽糖糊精、环糊精，矿物质，二水合或无水磷酸二钙或三钙，纤维素衍生物，优选微晶纤维素，一水合或无水乳糖，或其混合物，且更有利地选自二水合磷酸二钙，甘露醇，预胶化的玉米淀粉，微晶纤维素或其混合物。

所述润滑剂有利地选自脂肪酸盐，有利地选自硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂山梨坦、硬脂酸锌，脂肪酸酯，有利地选自甘油山嵛酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油硬脂酸棕榈酸酯、硬脂酸、硬脂醇，氢化或非氢化蓖麻油，氢化植物油，玉米油，苯甲酸钠，滑石粉，硬脂酰醇富马酸钠，脂肪酸甘油三酯，聚乙二醇或其衍生物，或其混合物，且有利地为硬脂酸镁。

所述稀释剂有利地由微晶纤维素和选自D-甘露醇，玉米淀粉或二水合磷酸二钙的化合物的混合物组成。

所述稀释剂的比例有利地为所述组合物总重量的20至80％，更有利地为30至60％，更有利地等于大约56％。

所述润滑剂的比例有利地为所述组合物总重量的0.5至10％，有利地为1至5％，更有利地等于大约0.5％。

本发明的组合物可以包括粘合剂。

所述粘合剂可以选自纤维素衍生物，有利地选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、纤维素，选自聚乙烯吡咯酮，树胶，有利地选自瓜尔胶、黄耆胶、阿拉伯胶、黄原胶，糖，蔗糖或葡萄糖，明胶，聚乙二醇，或乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物，或其混合物，更有利地为聚维酮K30。

所述粘合剂的比例有利地为所述组合物总重量的1至10％，有利地等于大约2.5％。

本发明的组合物可以包括崩解剂。

所述崩解剂有利地选自交联羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙，纤维素，淀粉衍生物优选羧甲基淀粉，预胶化淀粉，天然淀粉，聚乙烯吡咯酮衍生物，有利地选自交聚维酮或共聚维酮，或及其混合物，且有利地选自交聚维酮，羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠，更有利地为交联羧甲基纤维素钠。

所述崩解剂的比例为所述组合物总重量的1至10％，有利地为2至8％，其更有利地等于大约5％。

本发明的组合物可以包括流动剂。

所述流动剂有利地选自亲水或疏水胶体硅石，含水或无水，且优选为亲水二水合胶体硅石。

所述流动剂和/或润滑剂的比例有利地为所述组合物总重量的0.2至5％，有利地等于大约0.75％。

根据本发明的一个有利的具体实施方案，所述组合物以重量计为下列组分：

-大约56％的稀释剂，优选大约22％的微晶纤维素和大约34％的预胶化淀粉或二水合磷酸钙或D-甘露醇；

-大约2.5％的粘合剂，有利地聚维酮K30；

-大约5％的崩解剂，有利地交联羧甲基纤维素钠；

-大约0.25％的流动剂，有利地二水合胶体硅石；

-大约0.5％的润滑剂，有利地硬脂酸镁。

本发明的组合物可以为粉末或颗粒的剂型。

或者，本发明的组合物可以被压制成片剂。

本发明粉末或颗粒剂型的组合物可以包含在由聚合物制成的明胶胶囊中，优选地选自明胶，羟丙基甲基纤维素或普鲁兰多糖。

所述明胶胶囊还可以包括着色剂，有利地选自颜料或氧化物，及其混合物，更有利地选自氧化钛或氧化铁或其混合物。

所述明胶胶囊优选包含明胶，氧化铁和二氧化钛。

成膜剂可以置于片剂的表面。

成膜剂选自纤维素衍生物，有利地选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钠，丙烯酸衍生物，有利地选自聚甲基丙烯酸正丁酯、聚甲基丙烯酸-2-甲基氨基乙酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、氯化甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯，十六烷醇，山嵛酸甘油酯，蜡，有利地为蜂蜡、巴西棕榈蜡、明胶、虫胶，椰子油，氢化蓖麻油，聚乙烯醇，聚乙烯甲基醚，聚乙酸乙烯酯或其混合物。

所述成膜剂的比例为所述组合物总重量的0.1至20％，有利地为0.5至10％。

本发明的组合物可以包括至少一种成膜佐剂。

所述成膜佐剂有利地选自聚氧乙烯和烷基醚，增塑剂，有利地选自柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、三醋精(mygliol)、三乙酸甘油酯，填充剂，有利地选自滑石粉、硅石、二氧化钛，着色剂或其混合物。

所述成膜佐剂的比例为所述组合物总重量的0.01至5％。

在本发明一个有利的具体实施方案中，所述组合物以重量计包含：大约0.19％的聚乙二醇，0.81％的二氧化钛，0.01％的喹啉黄着色剂，0.01％的红色氧化钛。

本发明的组合物有利地包含5至80％，有利地为20至60％的水溶性长春瑞滨盐。

当本发明的组合物是通过成粒得到时，它有利地包含以重量计30至50％，更有利地为大约35％的水溶性长春瑞滨盐。

当本发明的组合物是通过干燥混合得到时，它有利地包含以重量计35至55％，更有利地为大约50％的水溶性长春瑞滨盐。

所述水溶性长春瑞滨盐有利地为长春瑞滨双酒石酸盐。

本发明的组合物可以有利地贮存在密封包装中，以提高其稳定性。

因此，压制成片剂或包含在明胶胶囊中的本发明组合物可以依据专业人员已知的技术贮存在密封包装中，优选在用气密且防湿的铝化层压板或共层压板(co-laminate)包裹的热成型泡罩中。

现在通过下列实施例以非限制方式说明本发明。

制备本发明的片剂和明胶胶囊。测定它们的稳定性和溶出率。评价活性成分的生物利用度。

实施例1

通过湿制粒法制备35％的长春瑞滨双酒石酸盐的浓缩混合物。在润滑步骤和分配至明胶胶囊前加入外相(交联羧甲基纤维素钠，二水合胶体硅石)。所得明胶胶囊具有30mg长春瑞滨碱的剂量。

主要的稀释剂是预胶化淀粉。

1.1、颗粒的整体和百分比配方

1.2、在5℃，密封条件下6至12个月后的稳定性试验

明胶胶囊剂型的组合物包装在密封包装中(T0)且在5℃，外部湿度水平20％下贮存它们。在6至12个月以后(分别为T6和T12)测量杂质含量(以组合物的总重量计)并与之前在T0测得的杂质含量进行比较。T6与T0和然后的T12与T0之间的百分比的差值显示杂质含量的变化。

在相同条件下，与贮存的冷冻干燥的长春瑞滨双酒石酸盐进行对比。

结果显示在下面的表格中。该操作方法也应用在下面的实施例2至5中。

1.3、在T0的溶出试验

采用标准欧洲药典方法，以一个明胶胶囊在1升0.1N HCl，37℃，以75rpm的速度搅拌下测定溶解的活性成分的量。结果显示在下面的表格中。该操作方法也应用在下面的实施例2至5中。

时间(分钟)	0	5	10	15	30	45
							溶解的活性成分的量(％)	0	86	94	94	95	95

为了评价本发明的口服剂型的长春瑞滨双酒石酸盐的生物利用度，将含有长春瑞滨双酒石酸盐溶液的商用软明胶型胶囊Navelbine(WO03/101383)的溶解动力学列表如下(在相同条件下，以50rpm进行搅拌)。

时间(分钟)	0	5	10	15	30	45
							溶解的活性成分的量(％)	0	6	90	95	96	98

实施例2

通过湿制粒法制备浓度为35％的长春瑞滨双酒石酸盐的混合物。在润滑步骤和分配至明胶胶囊前加入外相(交联羧甲基纤维素钠，二水合胶体硅石)。所得明胶胶囊具有30mg长春瑞滨碱的剂量。

主要的稀释剂是二水合磷酸二钙。

2.1、整体和百分比配方

2.2、在5℃，密封条件下6至12个月后的稳定性试验

杂质总量变化
	T0至T6：+0.18
T0至T12：+0.07

2.3、在T0的溶出试验

时间(分钟)	0	5	10	15	30	45
							溶解的活性成分的量(％)	0	55	85	94	95	95

实施例3

通过湿制粒法制备浓度为35％的长春瑞滨双酒石酸盐的混合物。在润滑步骤和分配至明胶胶囊前加入外相(交联羧甲基纤维素钠，二水合胶体硅石)。所得明胶胶囊具有30mg长春瑞滨碱的剂量。

主要的稀释剂是D-甘露醇。

3.1、整体和百分比配方

3.2、在5℃，密封条件下6至12个月后的稳定性试验

杂质总量变化
	T0至T6：+0.25
T0至T12：+0.12

3.3、在T0的溶出试验

时间(分钟)	0	5	10	15	30	45
							溶解的活性成分的量(％)	0	84	94	94	95	95

实施例4

在润滑步骤和分配至明胶胶囊前，通过干燥混合制备浓度为35％的长春瑞滨双酒石酸盐的混合物。所得明胶胶囊具有30mg长春瑞滨碱的剂量。

主要的稀释剂是预胶化淀粉。

4.1、整体和百分比配方

4.2、在5℃，密封条件下6至12个月后的稳定性试验

杂质总量变化
	T0至T6：+0.08
T0至T12：+0.12

4.3、在T0的溶出试验

时间(分钟)	0	5	10	15	30	45
							溶解的活性成分的量(％)	0	77	100	100	100	100

实施例5

通过湿制粒法制备浓度为35％的长春瑞滨双酒石酸盐的混合物。在压制和润滑步骤前加入外相(交联羧甲基纤维素钠，二水合胶体硅石)。所得片剂具有30mg长春瑞滨碱的剂量。

主要的稀释剂是预胶化淀粉。

5.1、整体和百分比配方

上面所述的实验证明本发明的组合物在5℃下密封包装贮存12个月后是稳定的。因此这些组合物可以预期5℃下24个月的保质期。

本发明的组合物在体外，30分钟内释放出超过80％的活性成分。

本发明的组合物的溶出试验的结果显示，在30分钟后，溶解的长春瑞滨双酒石酸盐的含量与商用Navelbine

(WO03/101383中所述)软胶囊的情况下所观察到的相同。因此，在30分钟之后可以预期对这两种药物剂型，都可以观察到相同的长春瑞滨双酒石酸盐的生物利用度。

实施例6

在润滑和分配至明胶胶囊步骤前，通过干法混合制备浓度为35％浓度的长春瑞滨双酒石酸盐的混合物。

在混合机，优选转鼓混合机中，将长春瑞滨双酒石酸盐与稀释剂(预胶化淀粉和微晶纤维素)，与崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)，与流动剂(二水合胶体硅石)结合。主要的稀释剂为预胶化淀粉。混合进行一段时间以获得不同成分的均匀混合物，这段时间优选10分钟。混合步骤后接着在相同的混合机中以硬脂酸镁作为润滑剂进行润滑步骤。为获得混合物的最优润滑的该润滑步骤的持续时间优选5分钟。润滑步骤后接着将混合物分配至明胶胶囊。得到的明胶胶囊具有30mg长春瑞滨碱的剂量。

6.1、整体和百分比配方

Claims (21)

1.一种稳定的药物组合物，所述组合物包含水溶性长春瑞滨盐和至少一种稀释剂和一种润滑剂，所述组合物以适于口服给药的固体剂型存在。

2.根据前一项权利要求所述的组合物，其中所述稀释剂选自糖，优选蔗糖、果糖、葡萄糖，多元醇，优选甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、乳糖醇，多糖，优选天然或预胶化的淀粉、麦芽糖糊精、环糊精，矿物质，优选二水合或无水磷酸二钙或三钙，纤维素衍生物，优选微晶纤维素，一水合或无水乳糖，或其混合物，且更优选地选自二水合磷酸二钙，甘露醇，预胶化的玉米淀粉，微晶纤维素或其混合物。

3.根据前面任意权利要求所述的组合物，其中所述润滑剂选自脂肪酸盐，优选硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂山梨坦、硬脂酸锌，脂肪酸酯，优选山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯，硬脂酸，硬脂醇，氢化或非氢化蓖麻油，氢化植物油，玉米油，苯甲酸钠，滑石粉，硬脂酰醇富马酸钠，脂肪酸甘油三酯，聚乙二醇或其衍生物，或其混合物，且优选硬脂酸镁。

4.根据前面任意权利要求所述的组合物，其中所述稀释剂由微晶纤维素和选自D-甘露醇，玉米淀粉或二水合磷酸二钙的化合物的混合物组成。

5.根据前面任意权利要求所述的组合物，其中所述稀释剂的比例为所述组合物总重量的20至80％，更优选30至60％，甚至更优选等于大约56％。

6.根据前面任意权利要求所述的组合物，其中所述润滑剂的比例为所述组合物总重量的0.5至10％，优选1至5％，甚至更优选等于大约0.5％。

7.根据前面任意权利要求所述的组合物，其中该组合物还包括至少一种粘合剂。

8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述粘合剂选自纤维素衍生物，优选羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素，纤维素，选自聚乙烯吡咯酮，树胶，有利地瓜尔胶、黄耆胶、阿拉伯胶、黄原胶，糖，蔗糖或葡萄糖，明胶，聚乙二醇，或乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物，或其混合物，甚至更优选聚维酮K30。

9.根据权利要求7或8所述的组合物，其中所述粘合剂的比例为所述组合物总重量的1至10％，优选等于大约2.5％。

10.根据前面任意权利要求所述的组合物，其中该组合物还包括崩解剂。

11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述崩解剂优选选自交联羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙，纤维素，淀粉衍生物，优选羧甲基淀粉、预胶化淀粉、天然淀粉，聚乙烯吡咯酮衍生物，优选交聚维酮或共聚维酮，或其混合物，且优选交聚维酮，羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠，甚至更优选交联羧甲基纤维素钠。

12.根据权利要求10或11所述的组合物，其中所述崩解剂的比例为所述组合物总重量的1至10％，优选2至8％，其更优选等于大约5％。

13.根据前面任意权利要求所述的组合物，其中该组合物还包括流动剂。

14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述流动剂选自亲水或疏水胶体硅石，含水或无水，且优选亲水二水合胶体硅石。

15.根据权利要求13或14所述的组合物，其中所述流动剂和/或润滑剂的总比例为所述组合物总重量的0.2至5％，优选等于大约0.75％。

16.根据权利要求13所述的组合物，其中该组合物包含以重量计的：

-大约56％的稀释剂，有利地大约22％的微晶纤维素和大约34％的预胶化淀粉或二水合磷酸钙或D-甘露醇；

-大约2.5％的粘合剂，有利地聚维酮K30；

-大约5％的崩解剂，有利地交联羧甲基纤维素钠；

-大约0.25％的流动剂，有利地二水合胶体硅石；

-大约0.5％的润滑剂，有利地硬脂酸镁。

17.根据前面任意权利要求所述的组合物，该组合物为粉末或颗粒的剂型。

18.根据前面任意权利要求所述的组合物，该组合物被压制成片剂。

19.根据权利要求17所述的组合物，该组合物被分配在聚合物明胶胶囊中，所述聚合物明胶胶囊优选地选自明胶，羟丙基甲基纤维素或普鲁兰多糖。

20.根据权利要求1至18任意所述的组合物，其中该组合物包含以重量计5至80％，优选20至60％，甚至更优选30至50％，其更优选直至大约35％的水溶性长春瑞滨盐。

21.根据前面任意权利要求所述的组合物，其中所述水溶性长春瑞滨盐是长春瑞滨双酒石酸盐。