CN101721456B - 一种抗动脉粥样硬化治疗心脑血管疾病的中药及其磷脂复合物制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为一种抗动脉粥样硬化治疗心脑血管疾病的中药，由如下组分组成：川芎，葛根，三七总皂苷，红曲。其磷脂复合物制剂的制备方法包括：(1)葛根干浸膏的制备；(2)川芎油及川芎干浸膏的制备；(3)制剂制备。本发明经过对药材的有效部位进行富集，有效成分纯度大大提高，可以满足制剂需要。本发明通过对本方药物的药效拆方试验创新而成的，实现了传统制剂工艺与现代制药技术的有机结合，不仅提高了载药量而且提高了人体对药物的生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药制剂及其制备方法，特别指可以治疗心脑血管疾病和抗动脉粥样硬化的中药制剂，具体为一种抗动脉粥样硬化治疗心脑血管疾病的中药及其磷脂复合物制剂的制备方法。
背景技术
当今社会由于生活节奏的加快，以及不健康生活方式的流行，心脑血管病发病率逐年上升，并有年轻化的趋势，已成为患病率、致残率及死亡率最高的疾病，严重的威胁着人们的健康及生命。因此控制心脑血管病的蔓延已成为当务之急。心脑血管疾病的主要诱因是动脉粥样硬化，一旦发生了动脉粥样硬化，随着时间的推移很容易发生心脑血管疾病，而动脉粥样硬化是由多种因素导致的病理变化，控制其中的一种或一种以上的因素都将有利于降低心脑血管病的发病率。选用疗效好副反应小的药物治疗本病是最佳选择，而中药却具有这些优点，在科技蓬勃发展的今天采用新技术开发高效低毒的抗动脉粥样硬化治疗心脑血管疾病的新型中药制剂，将指日可待。
目前，治疗心脑血管病的中药制剂可谓种类繁多，然而由于各种原因，如疗效、吸收、载药量等，制约着现有的治疗心脑血管病的中药制剂的发展，不能很好地满足患者的实际需求，解决患者的病痛.
发明内容
本发明针对现有的治疗心脑血管病的中药制剂存在的上述问题，提供了一种抗动脉粥样硬化治疗心脑血管疾病的中药及其磷脂复合物制剂的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：一种抗动脉粥样硬化治疗心脑血管疾病的中药，由如下重量百分比的组分组成：川芎59％-79％，葛根17％-37％，三七总皂苷0.1％-1％，红曲1％--5％。
为了最大化上述中药的疗效，提高其载药量及吸收率，经过发明人多年的实验探索，发明了上述中药的磷脂复合物制剂的制备方法：
(1)葛根干浸膏的制备
将上述百分比的葛根药材粉碎成粗粉，用70％的乙醇回流提取三次，每次回流提取时间为1--3小时，然后将三次所得的提取液合并，经减压回收其中的乙醇并浓缩后，形成一次浓缩液，再将一次浓缩液加水稀释成每毫升含0.2g葛根药材的上柱液，上柱液通过大孔吸附树脂柱后，弃去上柱液，然后用水洗树脂柱至无糖后，用10倍于树脂柱体积的30％乙醇洗脱树脂，收集洗脱液，减压回收乙醇后，形成待制液，将待制液浓缩，真空干燥，便得干浸膏，粉碎，备用。
(2)川芎油及川芎干浸膏的制备将上述百分比的川芎药材粉碎成粗粉，加85％的乙醇在室温条件下浸泡20--26小时，然后以每小时3％--9％的速度渗漉，收集6倍于川芎药材重量的渗漉液，回收渗漉液中的乙醇后，形成待分液，将待分液静止分层，上层液经提取精制得到川芎油，下层液加水稀释成每毫升含1g川芎药材的上柱液，使上柱液通过大孔吸附树脂柱后，弃去上柱液，然后用水洗树脂柱至无糖后，用6倍于树脂柱体积的65％乙醇洗脱树脂，形成洗脱液，收集洗脱液，减压回收其中的乙醇后形成待制液，将待制液浓缩，真空干燥，便得川芎干浸膏，粉碎，备用。
(3)制剂工艺
称取上述百分比的红曲粉末，加入适量乙醇浸渍后，加入上述百分比的三七总皂苷、川芎干浸膏及葛根干浸膏乙醇液，再加入卵磷脂乙醇液，混匀并搅拌，减压回收乙醇，浓缩，根据现有制剂工艺加入相应的崩解剂，即可制成磷脂复合物制剂。
中药成份复杂，有效成分多，具有多靶点的作用，但其所含活性成分往往偏低，要达到临床预期效果，还需要对方中药材去粗取精，对药材中的有效部位进行了富集及纯化。
本发明经过对药材提取、浓缩，富集及纯化，有效成分纯度大大提高，可以满足制剂需要，同时，考虑到中药活性成分自身性质上存在的弱点，活性成分较难通过生物膜屏障，在一定程度上会影响其疗效的发挥，限制其在临床上的应用。
近年来磷脂复合物的研究备受重视，磷脂复合物是药物和磷脂分子通过电荷迁移作用而形成的较为稳定的物质。药物和磷脂形成复合物后，理化性脂、生物学活性等都会发生很大程度的改变，表现出与母体药不同的特性，理化性质的改变如脂溶性明显增强，生物学活性的改变如磷脂复合物的活性一般比母体药物更强、生物利用度更高、毒副作用更小。
磷脂复合物被视为传统医药领域的一个突破，中药活性成分磷脂复合物对于加速传统中药制剂的现代化进程、提高中药制剂技术水平及临床用药质量，均具有重要的理论和实际意义。如银杏提取物制成磷脂复合物后，降压及抗炎作用均显著增强，本制剂磷脂复合物，不但脂溶性增强、药效增强而且药物粉末流动性好、不吸潮，载药量大，不需要加辅料，可直接压片及装胶囊。
考虑到本发明的中药材红曲中的有效成分络伐他汀、川芎提取物中的阿魏酸、葛根干膏中的葛根素及三七总皂苷中的皂苷类，均具有一定的极性，具有和卵磷脂形成复合物的可能，为了提高本发明药效，经试验得到了以上四种成分的磷脂复合物，溶解度试验表明红曲乙醇提取物不溶于石油醚，而红曲磷脂复合后可溶于石油醚；川芎干膏不溶于氯仿而与卵磷脂复合后，其干膏可溶于氯仿；葛根干膏不溶于氯仿，与卵磷脂复合后的干膏可溶于氯仿；同样三七总皂苷与磷脂复合后的干膏，也可溶于氯仿，脂溶性均大大增强。用测定未复合过的络伐他汀、阿魏酸、葛根素及三七总皂苷的方法测定已和卵磷脂复合过的干膏中的以上各成分，均能检出，并且检出率均在95％以上，说明复合后虽然脂溶性增强，但并未形成新的化合物，而且复合率均在95％以上。由于以上四种提取物当中的每种提取物的成分都比较复杂，除了已检出的四种成分外，其他成分也有可能形成了磷脂复合物，但不论如何与卵磷脂形成磷脂复合物后，卵磷脂作为药物载体能促进药物更好地从亲水环境转移通过亲脂环境的肠上皮细胞膜进入细胞，最后到达血液，发挥作用。
本发明是发明人在多年实践经验的基础上，又通过对本方药物的药效拆方试验创新而成的，实现了传统制剂工艺与现代制药技术的有机结合，不仅提高了载药量而且提高了人体对药物的生物利用度。以下为本发明的药效拆方试验：
一、试验目的
对本发明中的三种中药：三七总皂苷(A)、川芎(B)、葛根(C)提取物，每种提取物设定两个剂量，采用正交设计法，以结扎大鼠双侧颈总动脉复制急性完全性脑缺血模型并测定脑含水量和脑指数为指标，找出最佳配伍。
二、试验材料
1、药物
蛭芎胶囊，0.3g/粒(成人用量一次3粒，一日2次0.06g/kg/日)，由山西千汇药业有限公司生产，批号：090101.
血塞通片0.1g/粒(成人用量一次1粒，一日3次0.005g/kg/日)，由云南省玉溪市维和制药有限公司生产，批号：20080906
三七总皂苷、川芎、葛根提取物由久华药物公司提供。
2、动物
Wistar大鼠，雌雄各半，体重250-300g，由山东中医药大学实验动物中心提供，合格证号：SYXK(鲁)20050043。
3、仪器
恒温干燥箱(202A-1，国瑞实验仪器厂)，电子天平(JA2004，上海天平仪器厂)
三、方法
依据表1，用L8(27)正交表安排实验，其中三七总皂苷、川芎、葛根提取物分别为A、B和C，每种提取物设定两个剂量(即低剂量1和高剂量2)。试验共设12组，第1组三七总皂苷∶川芎∶葛根三种药配比为1∶1∶1；第2组三七总皂苷∶川芎∶葛根三种药配比为1∶1∶2；第3组三七总皂苷∶川芎∶葛根三种药配比为1∶2∶1；第4组三七总皂苷∶川芎∶葛根三种药配比为1∶2∶2；第5组三七总皂苷∶川芎∶葛根三种药配比为2∶1∶1；第6组三七总皂苷∶川芎∶葛根三药配比为2∶1∶2；第7组三七总皂苷∶川芎∶葛根三种药配比为2∶2∶1；第8组三七总皂苷∶川芎∶葛根三种药配比为2∶2∶2(其中1为成人临床用量7.5倍，2为15倍)；第9组为蛭芎胶囊组(成人临床用量7.5倍)；第10组为血塞通组(成人临床用量7.5倍)，均为灌胃给药；第11组为模型组；第12组为假手术组，假手术和模型组给等量生理盐水，1次/天，共给药7天。
脑含水量和脑指数测定：末次给药1小时后，戊巴比妥钠麻醉，结扎双侧颈总动脉形成不完全性脑缺血模型，结扎4小时后，开颅取脑，称重，计算脑指数(脑指数＝脑重×100/体重)，然后在110℃烘箱烤至恒重，计算脑含水量％＝(脑湿重-脑干重)/脑湿重×100％。
表1因素水平表
四、结果
见表2、表3、表4。
表2各组动物脑含水量和脑指数
注：与假手术组比△△P＜0.01，△P＜0.05；与模型组比※P＜0.05
表3单因素统计量表
A药
Dependent Variable：脑含水量
B药
Dependent Variable：脑含水量
C药
Dependent Variable：脑含水量
表4A、B、C三药配伍方差分析表
Dependent Variable：脑含水量
| Source | Type IIISum of | df | MeanSquare | F | Sig. |
| Squares | |||||
| CorrectedModelInterceptABCErrorTotalCorrectedTotal | .442(a)50648.692.052.288.101.10950649.243.551 | 31111487 | .14750648.692.052.288.101.027 | 5.4321866587.7551.92810.6293.740 | .068.000.237.031.125 |
a R Squared＝.803(Adjusted R Squared＝.655)
表5脑含水量正交试验结果分析
由上可见，三种药物改善模型动物脑水肿降低脑含水量作用B＞C＞A，其中B(P＜0.05＝有显著意义，加C作用有下降趋势，但是动物脑含水量统计无显著意义。同时三种药物高剂量(2)作用均优于低剂量(1)。综合各种因素，可知B为主药，A2B2C2为最佳配伍方案，为进一步验证其组方正确性，可通过其他药效试验进一步观察。
具体实施方式
实施例1：一种抗动脉粥样硬化治疗心脑血管疾病的中药，由如下重量百分比的组分组成：川芎59％，葛根37％，三七总皂苷0.5％，红曲3.5％。
上述中药的磷脂复合物制剂的制备方法：
(1)葛根干浸膏的制备
将上述百分比的葛根药材粉碎成粗粉，用70％的乙醇回流提取三次，每次回流提取时间为1小时，然后将三次所得的提取液合并，经减压回收其中的乙醇并浓缩后，形成一次浓缩液，再将一次浓缩液加水稀释成每毫升含0.2g葛根药材的上柱液，并使上柱液通过大孔吸附树脂柱，弃去过柱液，水洗树脂柱至无糖后，用10倍于树脂柱体积的30％乙醇洗脱树脂，收集洗脱液，减压回收其中的乙醇后形成待制液，将待制液浓缩，真空干燥，便得干浸膏，粉碎，备用。
(2)川芎油及川芎干浸膏的制备将上述百分比的川芎药材粉碎成粗粉，加85％的乙醇在室温条件下浸泡20小时，然后以每小时3％的速度渗漉，收集6倍于川芎药材重量的渗漉液，回收渗漉液中的乙醇后，形成待分液，将待分液静止分层，上层液经提取精制得川芎油，下层液加水稀释成每毫升含1g川芎药材的上柱液，上柱液通过大孔吸附树脂柱后，弃去上柱液，用水洗树脂柱至无糖后，用6倍于柱体积的65％乙醇洗脱树脂，收集洗脱液，减压回收其中的乙醇后形成待制液，将待制液浓缩，真空干燥，便得川芎干浸膏，粉碎、备用。
(3)制剂制备
称取上述百分比的红曲粉末，加入适量乙醇浸渍后，加入上述百分比的三七总皂苷、川芎干浸膏及葛根干浸膏乙醇液，再加入卵磷脂乙醇液，搅拌，混匀，减压回收乙醇，浓缩，根据现有制剂工艺加入相应的崩解剂，即可制成磷脂复合物制剂。
可以制成红芎胶囊：
称取上述百分比的红曲粉末，加入10倍于红曲粉末重量的乙醇，在60℃的条件下浸渍40分，然后再加入上述百分比的三七总皂苷、川芎干浸膏及葛根干浸膏乙醇液，再加入卵磷脂乙醇液，混匀，在30℃的条件下搅拌10分钟，减压回收乙醇，浓缩，真空干燥，加入崩解剂，粉碎，过筛，装胶囊即得。
实施例2：一种抗动脉粥样硬化治疗心脑血管疾病的中药，由如下重量百分比的组分组成：川芎79％，葛根17％，三七总皂苷1％，红曲3％。
上述中药的磷脂复合物制剂的制备方法：
(1)葛根干浸膏的制备
将上述百分比的葛根药材粉碎成粗粉，用70％的乙醇回流提取三次，每次回流提取时间为2小时，然后将三次所得的提取液合并，经减压回收其中的乙醇并浓缩后，形成一次浓缩液，再将一次浓缩液加水稀释成每毫升含0.2g葛根药材的上柱液，并使上柱液通过大孔吸附树脂柱，弃去过柱液，水洗树脂柱至无糖后，用10倍于树脂柱体积的30％乙醇洗脱树脂，收集洗脱液，减压回收其中的乙醇后形成待制液，将待制液浓缩，真空干燥，便得干浸膏，粉碎，备用。
(2)川芎油及川芎干浸膏的制备将上述百分比的川芎药材粉碎成粗粉，加85％的乙醇在室温条件下浸泡24小时，然后以每小时6％的速度渗漉，收集6倍于川芎药材重量的渗漉液，回收渗漉液中的乙醇后，形成待分液，将待分液静止分层，上层液经提取精制得到川芎油，下层液加水稀释成每毫升含1g川芎药材的上柱液，上柱液过大孔吸附树脂柱，弃去过柱液，水洗树脂柱至无糖后，用6倍于柱体积的65％乙醇洗脱树脂，收集洗脱液，减压回收其中的乙醇后形成待制液，将待制液浓缩，真空干燥，便得川芎干浸膏，粉碎、备用。
(3)制剂制备
称取上述百分比的红曲粉末，加入适量乙醇浸渍后，加入上述百分比的三七总皂苷、川芎干浸膏及葛根干浸膏乙醇液，再加入卵磷脂乙醇液，混匀并搅拌，减压回收乙醇，浓缩，根据现有制剂工艺加入相应的崩解剂，即可制成磷脂复合物制剂。
可以制成红芎软胶囊：
称取上述百分比红曲粉末，加入10倍于红曲粉末重量的乙醇，在60℃条件下的浸渍40分钟，离心，药渣再用5倍于红曲粉末重量的乙醇在60℃的条件下重复浸渍一次，合并离心液，加入上述百分比三七总皂苷、川芎油及葛根干浸膏乙醇液，再加入卵磷脂乙醇液，混匀，在30℃条件下的搅拌10分钟，减压回收乙醇，浓缩，加入辅料棕榈酸油10％，峰腊5％，用植物油补足到最终量，制成混悬液，在自动滚膜机上压制成软胶囊。经洗丸，干燥，打光，分装即得。
实施例3：一种抗动脉粥样硬化治疗心脑血管疾病的中药，由如下重量百分比的组分组成：川芎60％，葛根35％，三七总皂苷1％，红曲4％。
上述中药的磷脂复合物制剂的制备方法：
(1)葛根干浸膏的制备
将上述百分比的葛根药材粉碎成粗粉，用70％的乙醇回流提取三次，每次回流提取时间为3小时，然后将三次所得的提取液合并，经减压回收其中的乙醇并浓缩后，形成一次浓缩液，再将一次浓缩液加水稀释成每毫升含0.2g葛根药材的上柱液，上柱液通过大孔吸附树脂柱，弃去上柱液，水洗树脂柱至无糖后，用10倍于树脂柱体积的30％乙醇洗脱树脂，收集洗脱液，减压回收其中的乙醇后形成待制液，将待制液浓缩，真空干燥，便得干浸膏，粉碎，备用。
(2)川芎油及川芎干浸膏的制备将上述百分比的川芎药材粉碎成粗粉，加85％的乙醇在室温条件下浸泡26小时，然后以每小时9％的速度渗漉，收集6倍于川芎药材重量的渗漉液，回收渗漉液中的乙醇后，形成待分液，将待分液静止分层，上层液经提取精制得川芎油，下层液加水稀释成每毫升含1g川芎药材的上柱液，上柱液过大孔吸附树脂柱后，弃去上柱液，水洗树脂柱至无糖后，用6倍于柱体积的65％乙醇洗脱树脂，收集洗脱液，减压回收其中的乙醇后形成待制液，将待制液浓缩，真空干燥，便得川芎干浸膏，粉碎，备用。
(3)制剂制备
称取上述百分比的红曲粉末，加入适量乙醇浸渍后，加入上述百分比的三七总皂苷、川芎干浸膏及葛根干浸膏乙醇液，再加入卵磷脂乙醇液，混匀并搅拌，减压回收乙醇，浓缩，根据现有制剂工艺加入相应的崩解剂，即可制成磷脂复合物制剂。
可以制成红芎片：
称取上述百分比的红曲粉末，加入10倍于红曲粉末重量的乙醇，在60℃的条件下浸渍40分，加入上述百分比的三七总皂苷、川芎干浸膏及葛根干浸膏乙醇液，再加入卵磷脂乙醇液，混匀，在30℃的条件下搅拌10分钟，减压回收乙醇，浓缩，真空干燥，加入崩解剂，粉碎，过筛，压片即得。
崩解剂为现有技术，如羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基纤维素、泡腾崩解剂等。
大孔吸附树脂柱可为AB-8型。
Claims (1)
1.一种抗动脉粥样硬化治疗心脑血管疾病的中药，其特征在于：由如下重量的组分组成：川芎提取物75mg，葛根提取物199.5mg，三七总皂苷75mg；
其中，川芎提取物由以下方法制备而成：
将川芎药材粉碎成粗粉，加85％的乙醇在室温条件下浸泡24小时，然后以每小过时6％的速度渗漉，收集6倍于川芎药材重量的渗漉液，回收渗漉液中的乙醇后，形成待分液，将待分液静止分层，上层液经提取精制得到川芎油，下层液加水稀释成每毫升含1g川芎药材的上柱液，使上柱液通过AB-8型大孔吸附树脂柱，弃去过柱液，然后用水洗树脂柱至无糖后，用6倍于树脂柱体积的65％乙醇洗脱树脂，收集洗脱液，减压回收其中的乙醇后形成待制液，将待制液浓缩，真空干燥，便得川芎提取物；
其中，葛根提取物由以下方法制备而成：
将葛根药材粉碎成粗粉，用70％的乙醇回流提取三次，每次回流提取时间为2小时，然后将三次所得的提取液合并，经减压回收其中的乙醇并浓缩后，形成一次浓缩液，再将一次浓缩液加水稀释成每毫升含0.2g葛根药材的上柱液，上柱液通过AB-8型大孔吸附树脂柱后，弃去过柱液，然后用水洗树脂柱至无糖后，用10倍于树脂柱体积的30％乙醇洗脱树脂，收集洗脱液，减压回收乙醇后，形成待制液，将待制液浓缩，真空干燥，便得葛根提取物。
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