CN101720205B

CN101720205B - 使用多普勒光学相干层析成像进行血液流量测量的方法和系统

Info

Publication number: CN101720205B
Application number: CN2008800185655A
Authority: CN
Inventors: D·黄; 王义民
Original assignee: University of Southern California USC
Current assignee: University of Southern California USC
Priority date: 2007-04-10
Filing date: 2008-04-10
Publication date: 2012-11-28
Anticipated expiration: 2028-04-10
Also published as: CN101720205A; US8244334B2; EP2144566B1; JP5683946B2; EP2144566A2; WO2008124845A3; EP2144566A4; US20090005691A1; BRPI0810177A2; JP2010523286A; WO2008124845A2

Abstract

本发明提供了一种用于对象体内的局部血液流量的非侵入式实时测量和/或监视的方法。本发明的方法一般包括步骤：获得与扫描位置处的血管交叉的至少两个平面的多普勒频移图像；使用所述多普勒频移图像来确定多普勒角；以及随后使用这样确定的多普勒角以及多普勒频移信号来实现体积血液流量的测量。还提供了用于执行该方法的系统和软件。

Description

使用多普勒光学相干层析成像进行血液流量测量的方法和系统

联邦资助研究和开发声明

本发明至少部分是在国家卫生研究所(NIH拨款R01EY0 13516和P30 EY03040)的拨款支持下进行的。政府在本发明中具有一定的权利。

相关申请的交叉引用

本申请要求下美国临时申请的优先权：于2007年4月10日提交的题为“METHOD FOR TOTAL RETINAL BLOODFLOW MEASUREMENT”的临时申请号60/910,871；于2007年9月25日提交的题为“TOTAL RETINAL BLOOD FLOWMEASUREMENT BY CIRCUMPAPILLARY FOURIER DOMAINDOPPLER OPTICAL COHERENCE TOMOGRAPHY”的临时申请号60/975,114；以及于2008年3月12日提交的题为“METHOD FORTOTAL RETINAL BLOOD FLOW MEASUREMENT”的临时申请号61/035,871。本文要求所述美国临时申请的根据35 USC§119(e)的权益。上述优先权申请通过引用结合到本文中

技术领域

本发明涉及光学相干层析成像领域。更特别地，本发明涉及用于使用多普勒光学相干层析成像来测量视网膜及其它身体部分中的血液流量的方法和系统。

背景技术

在诸如医学诊断和医疗进展监视等应用中非常需要能够提供活体内的身体部分的准确、非侵入式、且定量的结构和血液流量测量的工具。在这方面，光学相干层析成像(OCT)已被视为提供此类能力的有前途的技术。

光学相干层析成像[1]是近来开发的一种能够提供高分辨率的横截面成像并一般在视网膜疾病[2～4]和青光眼[5、6]的诊断和管理中使用的技术。除获得形态学图像之外，OCT还可以检测提供关于流量和运动[7～9]信息的反射光的多普勒频移。多位研究者已经研究了使用OCT[10～14]的血液流量和流体力学的可视化。傅立叶域OCT的可用性允许测量多普勒频移，但此信息单独地只与沿扫描射束方向的血液流量相关联。在多普勒频移中未直接反映沿垂直于扫描射束的方向的血液运动。因此，为了测量体积流量，还必须知道扫描射束与血液流动方向之间的入射角。此信息不能从单个横截面OCT图像获得，因此，到目前为止不可能通过多普勒OCT来进行体积流量测量。

因此，还需要能够克服现有技术中的问题以提供活体血液流量的实际、高效、快速、灵敏、非侵入式且准确的测量。

发明内容

因此，本发明的一个目的是提供一种用于以可以实时地执行的非侵入式方式测量和/或监视血液流量的基于光学层析成像的方法。

本发明的另一目的是提供能够通过实时的光学相干层析成像来非侵入式地测量对象(subject)体内的血液流量的系统和装置。

执行并分析能够使多普勒角从在扫描中获得的多普勒频移数据中解耦的多普勒傅立叶光学相干层析成像扫描的方法的发明已满足达到本发明的这些及其它目的，结合优选实施方案(单独或结合使用)的以下详细说明，本发明的这些及其它目的将变得更加显而易见。

更具体地说，在一个方面，本发明提供一种用于使用多普勒光学相干层析成像来测量对象的预定区域中的活体内血液流量的方法。根据本发明的实施方案的方法一般包括步骤(1)用具有至少两个平面的扫描图案来扫描所述区域，所述平面与所述区域内的血管交叉；(2)分析所获得的OCT数据以确定每个血管与入射扫描射束之间的多普勒频移和角度；以及(3)使用射束的多普勒频移和入射角(即多普勒角)来确定体积血液流动率(flow rate)。

所述扫描图案优选地是同心圆、平行线、或圆弧。也可以使用其它扫描图案，只要该图案具有能够提供两个多普勒扫描图像的规则几何结构、允许将等式公式化以计算每个血管的多普勒角即可。

在另一方面，本发明还提供用于通过利用依照本发明的实施方案的基于多普勒傅里叶光学相干层析成像的血液流量测量方法来测量和/或监视可表示疾病状况的对象体内的局部血液流量的方法和系统。

还提供了用于执行本发明的方法的计算机系统和计算机可读介质。

本发明的其它方面和优点将通过以下说明和所附权利要求书变得显而易见。

附图说明

图1示出依照本发明的实施方案的示例性OCT扫描，(a)用以圆锥图案旋转的射束来执行圆形视网膜OCT扫描。圆锥顶点是眼睛的节点。(b)展开圆筒形OCT图像以拟合矩形显示，在矩形显示中，横轴对应于从0至360度的扫描角且竖轴对应于沿着射束传播轴的深度尺寸。

图2示出圆形地穿过视网膜的OCT射束扫描的示例性三维图形表示。此图中示出两个扫描半径。

图3示出OCT射束与正在扫描的血管之间的空间关系的示例性表示。指示了OCT平面S₀与流动方向的平面法线P_y之间的角β。

图4a示出双重圆形扫描图案中的扫描射束的示例性路径；图4b示出导致两个平行扫描平面的两个短平行线中的扫描射束的示例性路径。

图5示出采样步长对测量的体积血液流量的影响。

图6示出具有多普勒频移的灰度级显示的示例性多普勒OCT图像。横轴示出从0至360度的扫描角；(a)1.7mm的半径处的圆形扫描；(b)1.9mm半径处的圆形扫描。视网膜支静脉被标记为V₁至V₇。

图7示出由于背景运动而引起的多普勒噪声的修正。

图8示出图6所示血管V₁的随时间推移的归一化峰值流动速度变化。

图9示出依照本发明的实施方案的方法的流程图表示。

图10示出依照本发明的示例性系统的方框图表示。

具体实施方式

为了促进对本发明的全面和完整的理解，提供以下理论讨论。然而，本领域的技术人员应认识到本发明不受任何特定理论或数学公式的约束。以下讨论仅仅是出于说明的目的而提供的，且本文所公开的构思的其它表示法也是可能的且在本公开提供的益处之下本领域的技能之内。理论

在多普勒OCT中，由血液运动反射的光引起与平行于探头射束的轴的流动速度分量成比例的多普勒频移(Δf)。如果探头射束与血液流动方向之间的角度是已知的，则可以将多普勒频移简化为Δf＝-2nVcosα/λ₀ (1)其中，n是介质的折射率，V是总流动速度，α是OCT射束与流动之间的角度，Vcosα是平行速度分量，且λ₀是光的中心波长。在FD-OCT[13、14、16、17]中，此频移Δf在由线阵摄影机捕捉的光谱干涉图案中引入相移ΔΦ。用快速傅立叶变换(FFT)，计算每个像素处的连续轴向扫描之间的相位差以确定多普勒频移。

相位解析流量测量的一个限制是由于反正切函数中的2π非单值性引起的混淆现象。这种现象使最大可确定的多普勒频移局限于Δf＝1/(2τ)，其中τ是连续轴向线之间的时差。因此，最大可检测速度是V＝λ₀/(4πτcosα)。最小可检测流动速度可以由FD-OCT系统的相位噪声来确定。在这种方案中，需要知道探头射束与流动方向之间的相对角α以便确定真实的流动速度(参见等式1).

为了解决上述问题，本发明人已发明了用于通过利用多个平面的扫描来确定相对角的策略。为了说明本发明的策略，使用基于双圆形扫描图案(DSCP)的示例性推导。再次地，本领域的技术人员应认识到还可以适当地使用其它扫描图案来实现本发明的策略。

首先参照图1a，示出了扫描视网膜上的圆形图案的OCT采样射束的图形表示。在圆形扫描中，探头射束在扫描期间在圆锥体上移动。圆锥顶点是眼睛中的节点。图1b是示出与扫描圆锥体交叉的视网膜结构的示例性COT图像。在图1b中，横轴表示从0°至360°的角分布θ，而竖轴D示出来自扫描圆锥体的深度信息。等效于样本与基准臂之间的相等路径长度的零频率位置被定义为D＝0。因此，可以将图1b所示的图像视为从圆周剥落并平放到矩形皮肤中的一片视盘(optic disc)。

参照图2，示出了圆形扫描图案的三维图示，其中以半径r₁和r₂用探头射束来圆形地扫描视网膜。半径Δr₀＝r₂-r₁上的小差异被选择为使得扫描圆之间的血管(VE)可以近似为直线形状。在图2所示的坐标中，两个扫描圆锥体上的血管VE的两个位置分别具有坐标P₁(r₁，θ₁，z₁)和P₂(r₂，θ₂，z₂)。因此，可以用坐标将血管的矢量表示为：

{\overset{&RightArrow;}{r}}_{b} (Δx = r_{1} \cos θ_{1} - r_{2} \cos θ_{2}, Δy = r_{1} \sin θ_{1} - r_{2} \sin θ_{2}, Δz = z_{1} - z_{2})

在OCT图像中，如图1b所示，使视网膜的结构与由(θ，D)定义的坐标系匹配。血管VE在对应于两个不同半径的两个OCT图像中具有相对位置(θ₁，D₁)和(θ₂，D₂)。根据图2，可以通过使血管的D坐标之间的差ΔD＝D₁，-D₂与Δz相关来由图像推导出Δz的值为：

Δz = Δ D \cos δ - (\sqrt{r_{2}^{2} + h^{2}} - \sqrt{r_{1}^{2} + h^{2}}) \cos δ - - - (2)

如图2所示，其中h是从节点到视网膜的距离，δ是扫描射束与旋转轴NO之间的角。用等式2，可以确定与两个扫描圆交叉的视网膜血管的矢量。

在扫描期间，探头射束BN在扫描圆锥体上。节点N具有坐标(0，0，h+z₀)，其中z₀是视网膜与XY平面之间的距离(在图2中)。对于半径r处的OCT扫描，当探头射束扫描至角θ时，视网膜上的扫描点B将具有坐标(rcosθ，rsinθ，-h)。因此，扫描射束BN的矢量是

已确定的矢量

和

的值，则可以应用矢量计算来推导OCT探头射束与血液流之间的角α为：

\cos α = ({\overset{&RightArrow;}{r}}_{b} \cdot \overset{&RightArrow;}{s}) / (R_{b} R_{s})

R_{b} = \sqrt{Δ x^{2} + Δ y^{2} + Δ z^{2}} - - - (3)

R_{s} = \sqrt{r^{2} + h^{2}}

其中，R_b是矢量

的长度，且R_s是矢量

的长度。由于两个扫描圆之间的半径的差很小，所以等式(3)中的半径r可以近似为r＝(r₁+r₂)/2。在确定扫描射束与血管之间的角之后，可以使用测量的多普勒信号来确定真实流动速度以进行体积流量计算。

当考虑心电周期时，可以将血液流动的速度表示为V(x_v，z_v，t)＝A_p(x_v，z_v)P(t) (4)如图3所示，其中A_P(x_v，z_v)是垂直于血管的横截面P_v中的心电周期中的峰值力矩处的血液流动的速度分布。P(t)描述在峰值下归一化值1的心电周期内的流动速度变化。使用等式4中的速度表达式，可以计算体积流量F

\overset{&OverBar;}{F} = {&Integral; &Integral; A}_{p} (x_{v}, z_{v}) d x_{v} d z_{v} \cdot \frac{1}{T} {&Integral;}_{0}^{T} P (t) dt - - - (5)

其中T是脉动周期。

为了确定血管中的真实体积流量，应在垂直于血管(流动)方向的平面P_v中进行积分。但实际上，与血管交叉的采样多普勒FD-OCT平面S₀(图3所示)在大多数情况下不同于平面P_v，否则我们不会具有多普勒信号。OCT平面S₀中的面积大小σ_s＝rΔθΔD与平面P_v中的面积大小σ_v＝Δx_vΔz_v之间的关系是σ_v＝σ_s|cosβ|，其中β是平面P_v与S₀之间的角。如果能够确定角β，则可以计算视网膜血液流量F

\overset{&OverBar;}{F} = k | \cos β | \underset{S}{Σ} r A_{p} ΔθΔD - - - (6)

k = \frac{1}{T} {&Integral;}_{0}^{T} P (t) dt

其中k是脉动系数。通过引入角β，可以直接在采样多普勒FD-OCT图像中的血管区域S中进行用于流量计算的积分。根据矢量计算，两个平面之间的角与垂直于每个平面的两个矢量之间的角相同。对于P_v，与之垂直的矢量是流量矢量如图3所示，FD-OCT平面S₀在扫描圆锥体上。垂直于平面S₀的单位矢量

在由探头射束NB和旋转轴NO确定的平面中，并垂直于NB。可以将单位矢量

推导为(cosδcosθ，cosθsinδ，sinδ)，其中在图3中δ是NB与NO之间的角。用

和

可以计算角β为

\cos β = ({\overset{&RightArrow;}{r}}_{s} \cdot {\overset{&RightArrow;}{r}}_{b}) / R_{b} - - - (7)

给定上述参数和用于根据两个平面的OCT扫描来确定参数值的示例性算法，如在以下示例性实施方案中进一步说明的那样，本领域的技术人员将具有用于实现基于多普勒OCT的血液流量测量的各种方法和系统的策略。示例性实施方案

以上理论讨论概述了用于设计本发明的各种实施方案的框架。一般而言，本发明的实施方案提供用于多普勒光学相干层析成像来测量血液流量的高效且有效的方法。通过进行多次OCT扫描并依照本发明的策略来分析扫描，可以获得必要的参数以便以快速、准确、且非侵入式方式实现血液流量测量。

在一个优选实施方案中，采用双平面扫描技术来获得具有小位移的两个平面处的多普勒信号。图9示出本实施方案的流程图表示。

参照图9，使用诸如双圆形扫描图案(图4a)的双平面扫描图案来扫描对象体内的感兴趣区域。在傅立叶域光学相干层析成像装备(setup)中，用快速傅里叶变换来处理来自扫描的干扰信号以提供关于信号的振幅和相位的关系。然后使用傅里叶变换谱的振幅来构建扫描区域的生理结构的OCT图像。使用相位信息来导出扫描中的多普勒频移信号。用于导出多普勒频移图像的一个示例性方法是比较分开规则间隔的轴向扫描(例如每隔一个轴向扫描)的相位差。图6示出表示多普勒频移信号的示例性图像。根据多普勒频移图像，则可以识别血管并实现血管的直径估计(在这些图中看到的血管实际上是与扫描平面交叉的血管的横截面)。

使用表示两个平行扫描平面的两个多普勒频移图像，则可以对血管赋予坐标。这样，每个血管将具有对应于每个扫描平面的两组坐标。这两组坐标每组定义两个扫描平面之间的那段血管的端点。因此，这两组坐标连同坐标处的多普勒频移符号一起定义血管的矢量和血管中的流动方向。

这时，可以可选地应用对牵连运动(bulk motion)和/或组织运动(例如眼睛扫描中的眼球运动)的修正。可以适当地应用任何一般已知的修正算法。

一旦确定了血管的矢量，可以轻易地根据入射扫描射束矢量与血管矢量之间的角来计算扫描射束与血管之间的入射角(多普勒角)。借助于血管的多普勒角的知识，则可确定通过血管的真实血液流动速度。

为了获得体积血液流量(在心电周期内取平均值的每单位时间的血液流量)，可以可选地如等式(6)所解释地计算脉动系数。还可以适当地使用本领域中已知的对流体流量求积分的其它算法。

最后，可以可选地将采样密度修正因数应用于体积流量。这里，所述采样密度指的是连续轴向扫描之间的步长大小。如果轴向扫描的密度过高，则完成扫描可能花费太长的时间。另一方面，如果密度过低，则通过比较两次连续扫描计算的多普勒频移可能不准确。因此，必须争取精度与速度之间的平衡。为了允许在没有实质性精度损失的情况下有更快的扫描速度，本发明的发明人已发明了一种修正由于较低采样密度引起的误差的方法。在一个示例性实施方案中，首先构建流量对比采样步长的标准曲线(诸如图5所示)。然后根据该曲线来外推修正因数并将其应用于体积流动率。

因此，在一方面，本发明提供了一种用于使用多普勒傅里叶域光学相干层析成像来测量对象体内的预定区域中的活体内血液流量的方法。依照本发明的实施方案的方法一般包括步骤(1)用包括至少两个平面的扫描图案来扫描对象体内的区域以获得OCT数据；(2)分析所获得的OCT数据以确定每个血管的多普勒频移和多普勒角；以及(3)使用多普勒频移和多普勒角来确定体积血液流动速度。

扫描图案不受特别限制。本领域的技术人员应理解的是扫描图案的选择将取决于位置、组织/器官的类型及其它因素。例如，圆形图案特别适合于扫描视网膜血液流量。直线图案可能适合于扫描其中只考虑直线血液流量就足够的区域(例如手指末梢)。还可以适当地用本发明的方法来测量多普勒傅立叶光学相干层析成像可到达的其它区域，诸如消化道(GI track)、皮肤等。

通常，扫描图案应包括基本上平行的至少两个平面。本文所使用的术语“基本上”意指平行偏差在扫描机器的相对误差和期望测量精度之内。例如，图4b示出其中两个平行平面与同一血管(左)交叉的双平行面扫描图案。可以使用本发明的方法根据多普勒图像(右)轻易地外推血管的多普勒角和矢量。图1～3是由通过节点旋转的单扫描射束绘迹而出的双圆扫描图案。结果得到的扫描平面为圆锥形状，因此，它们并不完美地平行。然而，当两个平面之间的距离与节点和视网膜之间的距离相比很小时，与真实平行的偏差也很小。在典型的双圆视网膜扫描中，两个平面之间的距离优选地为0.2mm且节点与视网膜之间的距离优选地约为17mm。这将给出约0.2/17(或～1％)的比。因此，实际上，此类微小的偏差也在本发明的上下文中的“平行”的意义范围内。

在某些实施方案中，优选具有与感兴趣区域外接的平面的扫描图案。此类扫描将具有在单次扫描内计及进入和离开该区域的所有血管的好处。还优选的是所选的扫描图案能够在单个心电周期内完成。优选地，扫描图案将提供4Hz或更高的扫描帧速率。

扫描平面之间的距离优选地很小，以便两个平面之间的血管段可以近似为直线。优选地，该距离为约100μm至约300μm，更优选地小于300μm。

在某些其它实施方案中，还可以包括用于修正采样密度假象(artifact)和牵连运动假象的步骤。所述各种实施方案全部能够通过计算机来实现自动化。示例性自动化可以是配置有执行根据图9的方法步骤的软件指令的计算机。此类软件的开发在本领域的技术范围内。可以使用诸如C/C++、JAVA等编程语言、或本领域中一般已知的任何其它软件开发工具来实现示例性实施方式。

本发明的方法一般可适用于具有循环系统的任何多细胞有机体。因此，本文所使用的术语“对象”包括具有可接受光学相干扫描的循环系统的所有多细胞有机体。示例性对象可以包括哺乳动物、鸟类、或其生理机能是基于主动运输循环系统的任何其它有机体。

在另一方面，本发明提供一种用于测量和/或监视对象体内的可表示疾病状况的局部血液流量的系统。依照本发明实施方案的系统一般包括光学相干层析成像仪器和被配置为执行如上所述的本发明的方法的处理单元。

示例性疾病和诊断应用可以包括眼科状况(例如青光眼)、心脏状况(例如静脉堵塞)、牙齿状况、或消化道(GI track)状况等，但不限于此。

图10示出依照本发明的实施方案的示例性系统。参照图10，光学相干层析成像仪器一般具有由诸如光纤等光传导介质来引导的低相干光源10。该光源被射束分裂器20分裂成形成仪器的基准臂30的基准射束和形成仪器的采样臂40的采样射束。由扫描摄影机50来检测干扰信号。然后，由处理单元60来处理所检测的信号，且其结果随后在显示器70上被显示给用户。

在一个实施方案中，所述处理单元被配置为执行包括快速傅里叶变换和如上所述的本发明的方法的数字信号处理。

所述处理单元可以是本领域中一般已知的任何适当计算机系统，包括通用PC、或用户定制设计的电子装置，但不限于此。本发明的方法可以被硬编码到硬件中，或者可以以在诸如硬盘驱动器、只读存储器、CD、DVD、或本领域中一般已知的任何其它计算机可读介质等计算机可读介质上编码的软件的形式来提供。

已概括地描述了本发明，通过参考某些特定实施例可以获得进一步的理解，所述特定实施例在本文中仅仅出于说明的目的而提供且除非另外指明，否则并不意图具有限制性。实施例材料和方法实验装备

在本实验中采用的基于光谱仪的多普勒FD-DOCT系统包含具有841nm的中心波长和49nm的带宽的超辐射发光二极管。在空气中所测量的轴向分辨率是7.5μm。考虑到组织的折射率，在组织中轴向分辨率将是5.6μm。由于受到眼睛的光学衍射的限制，横向分辨率约为20μm。来自源的光穿过80/20耦合器，源功率的80％进入标准迈克尔逊干涉仪的基准臂且20％进入采样臂。所述采样臂包括已被修改为适合于定制OCT扫描光学装置的标准狭缝灯活组织显微镜底座。入射在角膜上的功率是500μW，在用于延长射束暴露的ANSI限制以下。由定制光谱仪来检测光纤耦合器和合成信号中的基准和采样臂光干涉。所述光谱仪包括1024像素线扫描摄影机。来自摄影机的数据经由摄影机连接接口被传输到高端PC。所测量的SNR在与零路径长度差位置相距200μm处为107dB。两个连续A线之间的时间间隔τ是56μs(积分时间为50μs且数据传输时间为6μs)。在没有相位解缠的情况下最大可确定多普勒频移是8.9Khz，提供2.8mm/s的眼内最大速度分量(n＝1.33)。由于相位噪声，所测量的最小可确定速度是16.3μm/s。图像采样和处理

如图4a所示，以半径r₁和r₂在视觉神经头周围的视网膜上重复地扫描FD-OCT探头射束。在每个圆中对3000个A线进行采样。计算每三个A线的相位差以获得多普勒频移。因此，每个帧包含1000个垂直线。对于真实的时间显示，多普勒FD-OCT成像的帧速率是每秒4.2帧。对在大约2秒的总记录时间内，对于每次流量测量对四对(总共八个)多普勒FD-OCT图像进行采样。

保存所采样的多普勒FD-OCT图像以进行数据处理。在半径r₁处对四个多普勒图像进行采样。在半径r₂处对其它四个图像进行采样。在半径r₁处采样的那四个多普勒图像的单个视网膜血管的坐标平均为(θ₁，D₁)。在半径r₂对其它四个多普勒图像中的同一血管的坐标进行采样，且其平均值为(θ₂，D₂)。基于等式(3)和(7)使用平均坐标(θ₁，D₁)和(θ₂，D₂)来计算角α和β。从节点N到视网膜表面的距离h被选择为18mm。计算八个多普勒图像中的单个血管的速度剖面(profile)。将八个流量剖面中的峰值速度归一化到最大的一个并画出对时间的曲线以示出流量脉动。将此曲线积分为等式(6)中的脉动项k。将八个经分析的流量剖面的最大流动速度剖面放在等式(6)中作为A_p以计算视网膜血液流量(F)。对于某些小静脉，多普勒流量信号太弱以致不能在心舒张期(心电周期的最小流量部分)准确地读取。作为替代，使用相邻小静脉中的脉动系数k进行流量计算。采样密度的影响

在多普勒OCT中，计算两次连续轴向扫描之间的相位差以确定多普勒频移。理想地，应比较同一时间位置处的相位差。但是对于视网膜OCT系统，探头射束穿过视网膜连续地进行扫描，并且在连续的轴向扫描之间存在很小的位移。如果采样位置不是足够紧密(相对于射束直径)，则相位去相关(phase decorrelation)将减少测量的多普勒频移[13]。为了评估采样步长对流量测量的影响，本发明用双扫描平面法[15]以不同的采样步长测量血管的体积流量V_s(图4a)。扫描长度是1mm。以每种采样步长测量流量三次并取平均值。结果在图5中示出，其中横轴是采样步长，且竖轴示出测量的体积血液流量。可以看到测量的血液流量随着采样步长的增大而下降。此下降在1.4μm左右的采样步长处开始值得注意。因此，为了避免相邻轴向扫描的相位去相关的影响，采样步长应短于1.4μm。在此FD多普勒OCT系统中，在4.2Hz下，对于真实时间显示，本发明人选择3000轴向线采样密度。在1.9mm的扫描半径处(圆长度11.93mm)，采样步长约为4.0μm。从图5可以看出，以4.0μm和0.7μm步长测量的流量之间的比是0.683。由于相邻轴向线之间的相位去相关主要与作为系统因数的视网膜上的束斑大小相关[13]，所以本发明人可以使用图5中的曲线来修正对于固定采样步长测量的流量结果。结果

对第一对象的右眼执行活体内视网膜流量测量。使用绿色十字固定目标来指引扫描位置并减少对象的眼球运动。图6示出在本发明的实验中使用圆形扫描协议记录的多普勒FD-OCT图像，r₁＝1.7mm且r₂＝1.9mm。主血管内的血液流量分布在这些图像中可见的视觉神经头周围。

本发明人选择测量支静脉而不是动脉中的视网膜血液流量，因为动脉具有较高的流动速度，这可能导致过大的相位缠卷和信号衰落。分布在视觉神经头周围的其它血管之中的支静脉的识别是基于所记录的多普勒频移和所计算的探头射束与血管之间的角。根据等式(1)，在同一血管中沿不同方向出现的血流将在背散射射束中引入不同的频移。当该血流远离探头方向运动时，cosα＞0，且散射光将具有负频移。当血流朝向探头射束时，cosα＜0，且散射光将具有正频移。因此，根据所计算的角α和频移的符号，可以确定血管中的流向。知道流向可以帮助将静脉与分布在视盘周围的动脉分开，因为动脉具有从神经头朝向视网膜周边的流向，且静脉具有从周边视网膜朝向神经头的流向。

多普勒信息保持来自人视网膜的运动的运动假象和OCT系统的扫描噪声。由于背景运动而引起的多普勒噪声大于系统的相位不稳定性，并且如果未经修正将影响测量结果。沿着多普勒图像的横向(图6)，在不同的时间对多普勒信号进行采样。某些部分是暗的，某些部分是亮的。因此，不同水平位置处的背景运动信号不相关。可以考虑运动效应并在局部区域中进行修正。

考虑血管V₄(放大到图6中的白色窗口中)，对于每条轴向线，对内部视网膜边界与血管边界之间的多普勒信号取平均值。此值是由于局部组织运动而引起的多普勒信号。从整个轴向线中的多普勒信号中减去此运动值以获得由血液流动引发的真实信号。图7示出去除背景之前和之后的一个轴向线多普勒信号。多普勒信号的位置在图6b中被示为虚线。平均组织运动速度是-0.89mm/s。在图7中，实线曲线显示原始信号。虚线曲线显示去除背景之后的多普勒信号。可以看到在减去运动信号之后，背景速度接近于零。然后，在血管区域附近进行积分以获得体积流量而不需要搜索血管边界。

图6b所示的第一血管V₁具有负频移，其在中心处具有正相位缠卷。在相位解缠之后，获得流量剖面A(θ，D)。两个连续多普勒OCT图像中的V₁的测量位置是(θ₁＝37.60，D₁＝-307.1μm)和(θ₂＝37.80，D₂＝-255.3μm)。血管的矢量被计算为P₁·P₂(-154，-128，-71.34)。根据等式(3)，扫描射束与血管之间的角被计算为cosα＝0。24且α＝76.10。由于该信号具有负频移且cosα＞0，所以V₁中的流的方向应是从P₂向P₁运动。在我们的扫描图案中，P₁在更接近于神经头的内锥上，而P₂在外锥上。因此，此流朝向视盘，且血管V₁是静脉。通过连续扫描，记录8个帧的多普勒信号。分析图6b所示的血管V₁的中心部分处的流动速度。图8描绘血管V₁的归一化的流动速度。基于图8中的曲线将脉冲系数计算为k＝0.695。用cosα的值，所计算的V₁中的峰值流动速度是17.0mm/s。根据等式(7)，将角β计算为cosβ＝-0.97。用这些参数，将血管V₁中的体积流量计算为3.01μl/min。考虑到由于采样密度不足引起的相位去相关效应(图5)，真实体积流量是4.41μl/min。

类似地分析视觉神经头周围的主血管的流向，并识别主小静脉并将其标记为图6b所示的V₁至V₇。计算并在表1中示出每个小静脉的血液流量。这些流量的总和确定流出视网膜的总静脉流量，其为53.87μl/min。所测量的探头射束与血管之间的扫描角也在表1中示出。

在本实验中执行7次测量，其中对每次测量计算总静脉流量。平均总流量是52.90μl/min。标准偏差是2.75μl/min，且约为平均流量的5.2％。每个小静脉的平均流量和标准偏差在表2中示出。可以看到，单个血管中的流量变化系数大于总流量的变化系数。这意味着总视网膜血液流量趋向于稳定，但视网膜内部的流量分布波动。此结果显示快速采样DCSP法具有测量视网膜中的流量分布的动态特性的优点，该动态特性由于采样时间长而难以通过单独地依次形成每个视网膜血管的图像来检测。

为了测试此方法的可靠性，测量另一对象。扫描该对象的左眼6次。每个扫描在获取8个多普勒FD-OCT帧的2秒内完成。扫描半径是r₁＝1.8mm和r₂＝2.0mm。通过类似的数据分析，总共根据多普勒图像识别5个主小静脉。通过分析6组采样数据，平均流量是45.23μl/min。总流量的标准偏差是3.18μl/min，其为第二对象的平均流量的7.0％。两个对象的平均流量为49.07μl/min，差为7.67μl/min。讨论

本实施例证明当利用快速数据获取时间时可以确定总视网膜血液流量。还可以检测动态视网膜流量分布。可以使用测量结果来检测异常视网膜血液流量并确定特定的治疗是否将总流量恢复到正常水平。本发明人以中心视网膜静脉的主要分支为目标，因为其大小和速度在多普勒FD-OCT系统的动态范围内。由于总静脉流量体积与视网膜中的动脉相同，所以如Riva及其同事[18]所示，单独测量总静脉流量足以量化总视网膜血液流量。对于两个对象，所测量的平均总静脉流量约为52.9μl/min和45.23μl/min，这与通过多普勒激光测速法[18]报告的34±6.3μl/min的总静脉流量可相比拟。

在本特定示例性实施方案中，存在一些限制。与捕捉视网膜血管所需的高采样密度相乘，在每个循环中需要许多轴向扫描。这降低多普勒FD-OCT的帧速率。我们的4.2Hz的帧速率仅仅快到足以跟踪心电周期期间的流动速度变化(图8)，虽然不想受到理论的束缚，但本发明人相信较高的帧速率将改善测量的精度。其次，4.0μm的横向采样间隔(对于3000个轴向采样线，扫描1.9mm的直径)不足以避免相邻轴向线中的相位去相关。必须利用测量的修正因数来计算体积视网膜流量。同时，由于较低的横向采样密度，未将具有小于65μm的直径的小静脉考虑在内。然而，甚至更细的采样间隔将消除相位去相关效应并检测甚至更小的血管且提高我们的血液流量测量的精度。第三，由于在收缩期间在某些动脉中发生的OCT信号的衰落，多普勒速度不可读取。本发明人相信这是由于速度相关干涉测量条纹冲失引起的-如果反射器在50μs的光谱仪积分时间内移动大于四分之一波长，则干扰信号的峰值和波谷达到平均数。第四，在高流动速度下，多普勒相移可以超过π，导致“相位缠卷”。本发明人的相位解缠算法只能分析到相位解缠的一个周期。促使一个周期内的相位缠卷的非常高的流量对于计算机软件来说过于复杂而不能可靠地分析。因此，对于数据处理来说，期望避免高周期相位缠卷。最后，数据采样期间的任何眼球运动都影响视网膜血管位置和角测量的精度。当小的位置移动将大大地影响流量测量时，这对于几乎垂直于OCT射束的血管来说尤其关键。

用更大的成像速度可以减少所有上述限制。减少光谱仪的有效积分时间能够增大流动速度的可检测范围。较高的速度还将允许更细程度的时间(每个心电周期内的更多时间点)和空间(在每个血管内采样的更多点)上的采样。通过组成FD-OCT系统核心的线摄影机的速度方面的不断改善，可以预期这些限制的重要性将随着时间的推移变小。

在本发明人的初期工作中，通过单独地依次形成每个视网膜血管的图像来示范视网膜血液流量测量。然而，数据采样是耗费时间的，而且妨碍总视网膜血液流量的医疗测量。在本发明中，用DCSP法来捕捉所有视网膜血管使快速数据采样(在2秒内)变得实际。

本发明有利地可与测量视网膜血液流量的现有技术相比[19～24]。荧光素血管造影法[21、22]允许视网膜血液动态的可视化，但不测量体积血液流量。脉动眼睛血液流量计(POBF、Paradigm公司)[19]采取涉及眼内压和眼睛体积的巩膜刚性。相干流量测量技术[21]检测由被角膜和视网膜部分反射的激光形成的干涉图案以确定以微米为单位的眼底运动。此运动被用作脉络膜血流的替代。在市场上存在两种类型的激光多普勒流量计(LDF)：Canon(美国Canon公司)和Heidelberg(德国海德堡Heidelberg工程有限公司)。Canon流量计(CF)被开发为以绝对单位测量体积血液流量[23、24]。然而，其精度由于缺少跨越血管的速度分布和准确的血管尺寸的信息而受到限制。该流量体积计算需要假设的最大多普勒频移与真实平均血液速度之间的关系。此外，CF需要跨越每个血管的扫描的精细定位。测量总视网膜流量是艰苦且困难的过程。Heidelberg视网膜流量计(HRT)[25]也基于LDF原理。其利用反复扫描眼底以检测由来自血液流动的多普勒效应引发的拍频信号的探头射束。HRT测量小区域上的视网膜毛细血管床中的流量。因此，反映眼睛的总体健康的总视网膜血液流量的测量是不可能的。此外，以任意单位来测量流量且结果受到与流量无关的组织反射率性质的影响[26]。大部分现有方法由于使用假设参数而以任意单位来测量视网膜血液流量。这些参数对于不同的眼睛、人和测量区域可能是不同的。因此，难以使用任意的测量单位进行诊断比较。对于视网膜中的异常提高或降低的灌注的检测，更需要以绝对物理单位直接测量总的区域视网膜血液流量。

依照本发明的实施方案的方法可以用来测量血管相对于探头射束的角以导出流量矢量。它们通过对血管横截面的流量剖面求积分来实现绝对的流量测量而不求助于对解剖或流动参数的任何假设。在心电周期内对流量脉动求平均。对于用于测量血液流量的大部分报道技术，数据采样是耗费时间的。在示例性DCSP实施方案中，用在2秒内采样的数据，可以计算总视网膜血液流量。这将大大地减少诊所中的摄影师和病人的操作时间。还可以检测动态视网膜血液流量分布。这被示为使用快速扫描图案进行总眼底流量的快速评估的第一次描述。对于不同的对象，可以比较以体积流量为单位的测量结果。

总视网膜血液流量的测量对于许多眼睛疾病的治疗很重要。诸如糖尿病性视网膜病和老年性黄斑变性等美国人中的失明的主要原因[27～29]与脉管异常有关。中央视网膜静脉阻塞和分支视网膜静脉阻塞还是以视网膜血液流量减少为特征的常见视网膜疾病。青光眼是主要与眼内压升高有关的失明的另一主要原因。但视网膜和视觉神经循环不良也被视为青光眼疾病发展的风险因素。用多普勒OCT进行总血液流量的精确测量可以提高我们对病理生理学的理解，开展改善视网膜血液流量的治疗，并最终改善许多视网膜和视觉神经疾病的诊断。结论

总而言之，在本实施例中说明了使用多普勒傅立叶域OCT进行视网膜血液流量的活体内测量。开发了双圆形扫描图案以确定血液流量与扫描射束之间的角，因此可以测量真实流动速度。基于流动方向，可以将小静脉与小动脉区分开。在采样心电周期内对视觉神经头周围的每个小静脉中的体积流量求积分。对两个对象测量的血液流量是52.9和45.23μl/min，差为7.67μl/min。本发明提供了一种快速、可重复且不依赖于血管尺寸或流量剖面的任何假设的测量总视网膜血液流量的方法。

虽然已根据特定的示例性实施方案和实施例描述了本发明，但应认识到本文所公开的实施方案仅仅是出于说明性目的，并且在不脱离所附权利要求书所阐述的本发明的精神和范围的情况下，本领域的技术人员可以进行各种修改和变更。表1第一对象的视网膜静脉的血管直径、扫描角、以及流量体积

血管	V₁	V₂	V₃	V₄	V₅	V₆	V₇
								直径(μm)	70.3	78	152	70	126	115	96
角(度)	76.1	78.8	85.9	96.6	94.25	84.4	81.3
								体积流量(μl/min)	4.41	2.88	13.89	3.50	9.94	11.58	7.67

表2所有测量的小静脉的可重复性

血管	V₁	V₂	V₃	V₄	V₅	V₆	V₇	总
									平均流量(μl/min)	4.33	4.29	13.32	3.53	9.44	10.01	7.98	52.9
STD	0.69	1.64	0.95	0.85	1.17	2.08	1.32	2.75
									变化系数	16	38	7	24	12	21	17	5.2

参考文献以下参考文献在此引用。每一参考文献的完整公开在此以提及的方式并入本文中。1.D.Huang，E.A.Swanson，C.P.Lin，et al.，Optical coherencetomography.Science.254，1178-1181(1991).2.M.R.Hee，C.A.Puliafito，C.Wong，et al.，Optical coherencetomography of macular holes.Ophthalmology.102，748-756(1995).3.C.A.Puliafito，M.R.Hee，C.P.Lin，et al.Imaging of maculardiseases with optical coherence tomography.Ophthalmology.102，217-229(1995).4.M.R.Hee，C.R.Baumal，C.A.Puliafito，et al.Opticalcoherence tomography of age-related macular degeneration andchoroidal neovascularization.Ophthalmology.103，1260-1270(1996).5.J.S.Shuman，M.R.Hee，C.A.Puliafito，et al.，Quantificationof nerve fiber layer thickness in normal and glaucomatous eyes usingoptical coherence tomography.Arch Ophthalmol 113，586-596(1995).6.J.S.Shuman，M.R.Hee MR，A.V.Arya，et al.，Opticalcoherence tomography：a new tool for glaucoma diagnosis.Curr OpinOphthalmol.6，89-95(1995).7.X.J.Wang，T.E.Milner，J.S.Nelson.Characterization offluid flow velocity by optical Doppler 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Claims

1.一种用于使用多普勒傅里叶域光学相干层析成像(OCT)测量对象的预定区域中的活体内血液流量的方法，包括如下步骤：

用包括至少两个平面的扫描图案来扫描所述区域以获得多普勒频移OCT数据，其中，所述平面与所述区域内的血管交叉；

分析所获得的多普勒频移OCT数据以确定代表血管和该血管内血液流动方向的矢量，其中，所述分析步骤包括将与其中两个或更多个平面与同一血管交叉的扫描图案中的所述两个或更多个平面对应的数据相比较；

计算血管和入射在该血管上的入射扫描射束之间的多普勒角；以及

使用对应于该血管的多普勒频移和入射角来确定体积血液流动率。

2.根据权利要求1的方法，其中，所述扫描图案是能够与进入和离开所述区域的所有血管交叉的扫描图案。

3.根据权利要求1的方法，其中，所述扫描图案以不垂直于所述血管的角度与所述血管交叉。

4.根据权利要求1的方法，其中，所述扫描图案选自同心圆、平行线、或圆弧中的一个。

5.根据权利要求4的方法，其中，所述扫描图案是双圆形扫描图案。

6.根据权利要求4的方法，其中，所述扫描图案是能够在单个心电周期内完成的扫描图案。

7.根据权利要求4的方法，其中，所述扫描图案在扫描平面之间具有小于300μm的距离。

8.根据权利要求1的方法，其中，所述体积血液流动率是在一个心电周期内取平均值的每单位时间流入或流出所述区域的血液流动的体积。

9.根据权利要求1的方法，其中，通过对静脉中的体积血液流动求和来确定所述体积血液流动率。

10.根据权利要求1的方法，还包括修正由于组织运动引起的OCT扫描数据的误差的步骤。

11.根据权利要求1的方法，还包括修正相位去相关的步骤。

12.根据权利要求11的方法，其中，所述修正步骤包括构建流动率相对于各个轴向扫描之间的扫描步长的标准曲线，并根据该标准曲线来修正流动率。

13.根据权利要求1的方法，其中，所述区域是对象眼睛的视盘。

14.根据权利要求1的方法，其中，所述对象是人。

15.根据权利要求1的方法，其中，确定体积血液流动率的所述步骤包括以下各项中的至少一个：获得对应于血管的横截面的2D速度分布，计算脉动系数，或计算血管的横截面的平面与血管的法线之间的角。

16.根据权利要求1的方法，其中，所述方法是用计算机实现的。

17.一种用于通过多普勒傅里叶域光学相干层析成像来确定对象中的局部血液流动率的方法，包括如下步骤：

获得含有多普勒频移信号的至少一对多普勒扫描图像，其中，该对图像中的每一个对应于与至少一个血管交叉的一对平面中的一平面；

使用所述图像中的血管的坐标来定义对应于扫描射束方向的矢量和对应于血液流动方向的矢量；

使用所述扫描射束方向的矢量和所述对应于血液流动方向的矢量来计算所述扫描射束与所述血管之间的入射角；以及

使用血管中的多普勒频移信号和相应的多普勒角来确定血液流动率。

18.根据权利要求17的方法，其中，所述平面与所述对象的身体的一部分交叉以限定选自圆形、线、或圆弧中的扫描图案。

19.根据权利要求17的方法，其中，所述平面外接所述对象中的感兴趣位置。

20.根据权利要求19的方法，其中，所述位置是所述对象的眼睛的视盘。

21.根据权利要求19的方法，其中，通过计算离开所述外接的位置的血液流量来确定体积流量。

22.根据权利要求17的方法，还包括修正相位去相关的步骤。

23.根据权利要求18的方法，其中，所述多普勒扫描具有至少4Hz的帧速率。

24.一种用于测量和监视局部血液流量的系统，包括：

基于光谱仪的多普勒傅里叶域光学相干层析成像仪器；以及

工作地连接到所述仪器的处理单元，其中，所述处理单元被配置为执行权利要求17的方法。

25.一种使用多普勒傅里叶域光学相干层析成像来测量对象中的总视网膜血液流动率的方法，包括如下步骤：

以圆形图案扫描对象的视盘以获得多普勒图像，其中，所述圆形图案包括外接整个视盘的两个或更多个同心圆以使得扫描的图像代表交叉所述视盘的两个平行平面；

分析所述多普勒图像以识别离开所述视盘的所有静脉及它们各自的多普勒角；以及

对每个静脉确定体积流动率并对体积流动率求和以得到总视网膜血液流动率。

26.根据权利要求25的方法，还包括修正扫描密度相位去相关效应的步骤。