CN101686977B

CN101686977B - 运动障碍的治疗或预防剂

Info

Publication number: CN101686977B
Application number: CN2008800217478A
Authority: CN
Inventors: 池田显; 望月英典
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 2007-04-24
Filing date: 2008-04-24
Publication date: 2012-09-05
Anticipated expiration: 2028-04-24
Also published as: CN101686977A; KR20090130079A; JP5251870B2; WO2008133297A1; PL2151240T3; CA2685126C; CA2685126A1; EP2151240B1; EP2151240A4; AU2008244975A1; JPWO2008133297A1; MX2009011449A; ES2418104T3; KR101477043B1; US8796301B2; US20100130524A1; EP2151240A1

Abstract

本发明的目的在于，提供具有高的运动障碍治疗或预防效果，不伴随有原疾病的症状恶化，副作用小的药物。即，本发明提供的运动障碍的治疗或预防剂，以下述通式(I)所示的具有4，5-环氧吗啡喃骨架的化合物或其药理学上容许的酸加成盐作为有效成分，[式中，虚线和实线的双重线表示双键或单键，R¹表示碳原子数为4～7的环烷基烷基。R²表示碳原子数为1～5的直链或支链烷基，B表示-CH＝CH-。]

Description

运动障碍的治疗或预防剂

技术领域

本发明涉及含有对于运动障碍的治疗或预防有用的吗啡喃衍生物或其药理学上容许的酸加成盐作为有效成分的运动障碍的治疗或预防剂。

背景技术

运动障碍指的是四肢或脸部不随意出现的异常运动，作为其代表性的症状，可以举出舌的卷曲、头的扭转、腰摇摆和手足的屈伸等。若一旦出现运动障碍，则由于正常的运动机能受到阻碍，不得已进行不自由的生活。

已知运动障碍主要作为由于药物、例如精神分裂症或帕金森病治疗剂等的长期服用引起的副作用而诱发。例如，由于精神分裂症的治疗剂的长期服用，特别是诱发口或舌的运动障碍，此外作为帕金森病治疗剂的L-DOPA等诱发运动障碍是众所周知的事实。运动障碍由于不选择场合地出现其异常的行动，因此存在害怕引人注意的患者避免外出等患者的生活质量降低的问题。

作为用于治疗或预防运动障碍的方法，例如已知通过使帕金森病治疗中的L-DOPA的给药量尽可能少来预防出现运动障碍的方法，通过硫必利等选择性多巴胺D2受体拮抗剂、金刚烷胺等NMDA受体拮抗剂、或肉毒毒素等肌肉松弛剂来治疗的方法或通过避免精神分裂症治疗剂的漫长的长期大量给药来预防运动障碍发病的方法等，但是仍不存在有效的治疗方法或预防方法，期待早日开发其治疗剂或预防剂。

而最近有报告指出，作为阿片κ受体激动剂的U50488(反式-(±)-(3，4-二氯苯基)-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷-1-基)-环己基]乙酰胺)抑制L-DOPA诱发运动障碍，但是会使帕金森症状恶化(非专利文献1：Cox H等、Exp Neurol.2007年、第205卷、第1号、p.101-107)。此外，专利文献1中记载了作为阿片类μ拮抗剂的具有吗啡喃骨架、与本申请中成为有效成分的化合物在化学结构上接近的β-富纳曲胺(β-Funaltrexamine、β-FNA)抑制运动障碍(专利文献1：国际公开第 00/003715号小册子)。另一方面，本申请中成为有效成分的化合物，其镇痛作用、利尿作用和阿片类κ激动性都在专利文献2中有记载，此外，其镇咳作用，作为脑细胞保护剂、止痒剂、低钠血症治疗剂、ORL-1受体拮抗剂、神经性疼痛治疗剂、结膜用止痒剂、精神神经疾病治疗剂、败血症治疗剂和多发性硬化症用止痒剂的用途在专利文献中(专利文献3～12：国际公开第95/001178号小册子、国际公开第95/003307号小册子、国际公开第98/023290号小册子、国际公开第99/005146号小册子、日本特开2000-53572号公报、国际公开第01/014383号小册子、日本特开2001-163784号公报、国际公开第02/078744号小册子、国际公开第02/089845号小册子、国际公开第06/095836号小册子)有记载。特别是在公开作为脑细胞保护剂的用途的专利文献中，也记载了对帕金森病的效果，但是完全未公开对运动障碍是有效的。

运动障碍作为帕金森病或精神分裂症等的药物治疗的副作用出现，通常由于持续给予该治疗剂而变恶化。此外，相反地如非专利文献1(CoxH等、Exp Neurol.2007年、第205卷、第1号、p.101-107)所记载，认为具有运动障碍的治疗效果的药物引起原疾病的恶化。因此，对原疾病有效的药物具有运动障碍治疗效果与通常的技术常识相反。

非专利文献1：Cox H等、Exp Neurol.2007年、第205卷、第1号、p.101-107

专利文献1：国际公开第00/003715号小册子

专利文献2：国际公开第93/015081号小册子

专利文献3：国际公开第95/001178号小册子

专利文献4：国际公开第95/003307号小册子

专利文献5：国际公开第98/023290号小册子

专利文献6：国际公开第99/005146号小册子

专利文献7：日本特开2000-53572号公报

专利文献8：国际公开第01/014383号小册子

专利文献9：日本特开2001-163784号公报

专利文献10：国际公开第02/078744号小册子

专利文献11：国际公开第02/089845号小册子

专利文献12：国际公开第06/095836号小册子

发明内容

本发明的目的在于，提供具有高的运动障碍治疗或预防效果，不伴随有原疾病的症状恶化，副作用小的药物。

本发明人为了解决上述问题进行了深入研究结果发现，具有4，5-环氧吗啡喃骨架的特定的化合物或其药理学上容许的酸加成盐具有显著高的效果，不会引起原疾病的症状恶化，副作用小，作为运动障碍治疗或预防剂是有用的，从而完成本发明。

即，本发明涉及以下的[1]～[5]。

[1]运动障碍的治疗或预防剂，以下述通式(I)所示的化合物或其药理学上容许的酸加成盐作为有效成分，

[化学式1]

[式中，虚线和实线的双重线表示双键或单键，R¹表示碳原子数为4～7的环烷基烷基，R²表示碳原子数为1～5的直链或支链烷基，B表示-CH＝CH-。]

[2][1]中记载的运动障碍的治疗或预防剂，其中，通式(I)中，R¹为环丙基甲基，R²为甲基。

[3][1]中记载的运动障碍的治疗或预防剂，其中，通式(I)所示的化合物为(-)-17-(环丙基甲基)-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡喃。

[4]下述通式(I)所示的化合物或其药理学上容许的酸加成盐在运动障碍的治疗或预防剂的制备中的应用。

[化学式2]

[5]运动障碍的治疗或预防方法，包括向有必要进行运动障碍的治疗或预防的患者给予下述通式(I)所示的化合物或其药理学上容许的酸加成盐的有效量

[化学式3]

通过本发明，可以提供以迄今为止没有有效的治疗方法或预防方法的运动障碍为对象的治疗或预防剂。本发明的运动障碍治疗或预防剂不伴随有作为其副作用的原疾病的症状恶化，而对运动障碍具有优异的减轻效果。因此，通过对出现运动障碍的患者给予本发明的运动障碍治疗或预防剂，可以仅减轻运动障碍而不会使原疾病的症状的恶化，因此可以期待提高患者的生活质量。

附图说明

[图1]图1为表示实施例1中的化合物1对于帕金森病模型大鼠的由于L-DOPA诱发的运动障碍的效果的图。

[图2]图2为表示实施例1中的U50488对于帕金森病模型大鼠的由于L-DOPA诱发的运动障碍的效果的图。

[图3]图3为表示实施例1中的β-富纳曲胺对于帕金森病模型大鼠的由于L-DOPA诱发的运动障碍的效果的图。

[图4]图4为表示实施例1中的β-富纳曲胺(10mg/kg和30mg/kg)对于帕金森病模型大鼠的由于L-DOPA诱发的运动障碍的效果的图。

具体实施方式

本发明的运动障碍的治疗或预防剂含有通式(1)所示的化合物或其药理学上容许的酸加成盐作为有效成分。

[化学式4]

[式中，虚线和实线的双重线表示双键或单键。

R¹表示碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为4～7的环烷基烷基、碳原子数为5～7的环烯基烷基、碳原子数为6～12的芳基、碳原子数为7～13的芳烷基、碳原子数为4～7的烯基、烯丙基、呋喃-2-基烷基(烷基部分的碳原子数为1～5)或噻吩-2-基烷基(烷基部分的碳原子数为1～5)。

R¹⁴表示氢、羟基、硝基、碳原子数为1～5的烷酰氧基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷基或NR⁹R¹⁰。其中，R⁹表示氢或碳原子数为1～5的烷基，R¹⁰表示氢、碳原子数为1～5的烷基或-C＝O)R¹¹，R¹¹表示氢、苯基或碳原子数为1～5的烷基。

R³表示氢、羟基、碳原子数为1～5的烷酰氧基或碳原子数为1～5 的烷氧基。

A表示-XC(＝Y)-、-XC(＝Y)Z-、-X-或-XSO₂-(其中，X、Y和Z各自独立地表示NR⁴、S或O。其中，R⁴表示氢、碳原子数为1～5的直链或支链烷基、或碳原子数为6～12的芳基，式中R⁴为2以上的情况下可以相互相同或不同)。

B表示原子价键，碳原子数为1～14的直链或支链亚烷基(其中，可以被选自碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷酰氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、三氟甲基和苯氧基中的至少一种以上取代基取代，1～3个亚甲基可以被羰基置换)，含有1～3个双键和/或三键的碳原子数为2～14的直链或支链的非环状不饱和烃(其中，可以被选自碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷酰氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、三氟甲基和苯氧基中的至少一种以上取代基取代，1～3个亚甲基可以被羰基置换)，或含有1～5个硫醚键、醚键和/或氨基键的碳原子数为1～14的直链或支链的饱和或不饱和烃(其中，杂原子不直接与A键合，1～3个亚甲基可以被羰基置换)。

R⁵表示氢或具有下述基本骨架中的任意一种的有机基团：

[化学式5]

R⁵所示的有机基团

(其中，这些式中，Q表示N、O或S，T表示CH₂、NH、S或O，l表示0～5的整数，m和n各自独立地表示0～5的整数、m与n的总计为5以下，各有机基团可以被选自碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷酰氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、异硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲基二氧基中的至少一种以上取代基取代)。

R⁶表示氢，R⁷表示氢、羟基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷酰氧基，或R⁶与R⁷一起表示-O-、-CH₂-或-S-。

R⁸表示氢、碳原子数为1～5的烷基或碳原子数为1～5的烷酰基。

R¹²和R¹³都表示氢，或任意一方表示氢而另一方表示羟基，或一起表示氧代基。

此外，通式(1)包含(+)体、(-)体、(±)体]

通式(1)中的虚线和实线的双重线表示双键或单键，优选为单键。

通过本发明提供的运动障碍的治疗或预防剂优选含有通式(1)所示的化合物中，已示的通式(I)所示的化合物或其药理学上容许的酸加成盐作为有效成分。通式(I)中的虚线和实线的双重线表示双键或单键，优选为单键。

通式(I)中，R¹表示碳原子数为4～7的环烷基烷基。其中，R¹优选为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基，特别优选为环丙基甲基。

R²表示碳原子数为1～5的直链或支链烷基。R²优选为甲基、乙基或丙基。其中优选为甲基。

B表示-CH＝CH-。B优选为反式型的-CH＝CH-。

作为通式(I)所示的化合物，优选为R¹为环丙基甲基、R²为甲基的化合物，特别优选为(-)-17-(环丙基甲基)-3，14β-二羟基-4，5α-环氧基-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡喃，但是本发明不限于此。

这些通式(I)所示的化合物可以通过日本专利第2525552号公报中记载的方法制备。通式(1)所示的化合物中，R¹²和R¹³都为氢的化合物可以通过日本专利第2525552号公报中记载的方法制备。通式(1)所示的化合物中，R¹²和R¹³一起表示氧代基的化合物，例如将按照文献(Hererocycle，63,865(2004)，Bioorg.Med.Chem.Lett.，5，1505(1995))得到的具有10-氧代基的化合物作为原料，由此根据Chem.Pharm.Bull.，52， 664(2004)和日本专利第2525552号公报中记载的方法制备。进一步地，通式(1)所示的化合物中R¹²为羟基、R¹³为氢的化合物可以根据Chem.Pharm.Bull.，52，664(2004)中记载的方法制备。

作为本发明中的药理学上容许的酸加成盐，可以举出盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐或磷酸盐等无机酸盐，乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苦杏仁酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐或苯二甲酸盐等有机羧酸盐，或甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或樟脑磺酸盐等有机磺酸盐等。其中，优选使用盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、酒石酸盐或甲磺酸盐等，但是当然不限于此。

这些通式(I)所示的化合物或其药理学上容许的酸加成盐被纯化直至药物用途，在必要的安全性试验中合格后，可以直接或以与公知的药理学上容许的酸、载体、赋形剂等混合而成的药物组合物的形式口服给药。口服给药的剂型可以选择片剂、胶囊剂、散剂或颗粒剂等，但是当然不限于此。

对药物组合物中的通式(I)所示的化合物或其药理学上容许的酸加成盐的含量不特别限定，但是可以制备成每1次服用通常为0.1μg～100mg。此外，给药量可以根据患者的症状、年龄、体重、给药方法等适当选择，但是通常成人每1天，作为通式(I)所示的化合物的量，为0.1μg～20mg、优选为1μg～10mg左右，可以分别给药1次或分几次给药。

本发明化合物、即通式(I)所示的化合物或其药理学上容许的酸加成盐，可以作为单药疗法、或作为其它治疗剂的辅助剂，用于治疗或预防运动障碍。例如，本发明化合物可以用于治疗或预防由于帕金森病治疗剂或精神分裂症治疗剂引起的副作用。其中，作为给予帕金森病患者的治疗剂，可以举出左旋多巴等L-DOPA，卡比多巴或苄丝肼等芳族L-氨基脱碳酸酶抑制剂，溴隐亭、培高利特、他利克索、卡麦角林或普拉克索等多巴胺受体激动剂，司来吉兰等单胺氧化酶抑制剂，伊曲茶碱等腺苷A2A受体拮抗剂，苯海索、比哌立登或普罗吩胺等抗胆碱药，或托卡朋或恩他卡朋等儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂等，但是不限于此。此外，作为给予精神分裂症患者的治疗剂，可以举出作为典型抗精神病药的氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇、洛沙平、美索哒嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、硫利哒嗪、替沃噻吨或三氟拉嗪等，或作为非典型抗精神病药的阿立哌唑、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮或齐拉西酮等，但是不限于此。此外，本发明化合物可以与作为减少运动障碍的其它的治疗剂的例如硫必利等选择性多巴胺D2受体拮抗剂，ケロシナモッケス、异硫氰酸依托尼秦酯(Etonitazenyl isothiocyanate)、β-富纳曲胺、纳洛肼或cyprodime等阿片μ受体拮抗剂，育亨宾等α2肾上腺素受体拮抗剂，利莫纳班等大麻素CB1拮抗剂，金刚烷胺等NMDA受体拮抗剂，imetit等组胺H3受体激动剂，或肉毒毒素等肌肉松弛剂等组合来给药。此外，可以与通过深部电刺激法等进行的帕金森病或精神疾病的治疗方法组合来给予本发明的治疗或预防剂。而且，这些给药方式作为例子给出，不应解释为对本发明进行的限定。

实施例

以下基于实施例对本发明进行更具体的说明。

实施例1

(-)-17-(环丙基甲基)-3，14β-二羟基-4，5α-环氧基-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡喃盐酸盐(化合物1)对帕金森病模型大鼠的L-DOPA诱发运动障碍的效果

有报告指出，由于对于向啮齿类在单侧黑质纹状体中注入6-羟基多巴胺制成的帕金森病模型大鼠反复给予L-DOPA而诱发的异常的不随意运动，为在帕金森病患者中长期服用L-DOPA时产生的副作用的运动障碍(Lundblad M等、Eur.J.Neurosci.15：120、2002)。

本试验中，由日本チャ一ルスリバ一购入6周龄的雄性大鼠(系统名CRJ：CD(SD)IGS)，驯化饲养6天以上后以7～8周龄使用。用戊巴比妥钠对大鼠进行麻醉(40mg/kg、腹腔内给药)后，向左侧前脑内侧束用3分钟注入6-羟基多巴胺氢溴酸盐(以下简称为6-羟基多巴胺)8μg，由此破坏单侧(左侧)的黑质纹状体多巴胺激动性神经细胞。6-羟基多巴胺以8μg/2μL溶解在含有0.05％抗坏血酸的生理盐水中。而且，为了保护去甲肾上腺素激动性神经细胞，在手术前30分钟腹腔内给予地昔帕明盐酸盐25mg/kg。从注入6-羟基多巴胺第7天以后以每1天1次(实施行为观察日，以行为观察时20mg/kg、行为观察后20mg/kg分两次口服给药)、1周5天以上的频率，进行3周L-DOPA(40mg/kg、口服给药)的反复给药，诱发运动障碍。对于运动障碍的评价，以以下4点行为作为指标。

1.旋转行为的有无：向着注入有6-羟基多巴胺的相反侧的旋转行为。

2.身躯：头或上半身的肌紧张异常由来的向注入有6-羟基多巴胺的相反侧弯曲的姿势。

3.手：注入有6-羟基多巴胺的相反侧的上肢无目的地异常运动。

4.口：无目的的口的运动和舌的突出。

按照以下表1所示的运动障碍评分的基准对以上行为的分类进行评分。

[表1]

评分	运动障碍评分的基准
		0	观察不到运动障碍
1	观察时间中的50％以下观察到运动障碍
		2	观察时间中的50％以上观察到运动障碍
3	观察时间中持续地观察到运动障碍 (声音等感觉刺激可以阻碍运动障碍)
		4	观察时间中持续地观察到运动障碍 (声音等感觉刺激不会阻碍运动障碍)

如表1所示，各评价项目的运动障碍的最大评分分别为4分。进行评分时，每1个体进行1分钟的观察、共进行12次。以9分钟的间隔重复进行各观察。因此，评分化的所需总时间为120分钟。其中，每1次观察的最大分数为16分，由于重复进行12次，每1个体的最大总分数为192分。而且，观察在观察用笼(1区域：30×30×36cm)的1区域分别地放入1只大鼠来进行。

被试验制剂的评价使用同一个体来进行试验。即，在被试验制剂给药前，得到给予被试验制剂的溶剂和L-DOPA时的运动障碍的评分。将该结果作为对照。然后给予被试验制剂和L-DOPA，对被试验制剂对于L-DOPA诱发运动障碍的影响进行研究，与对照进行比较。

对于化合物1对由于L-DOPA诱发运动障碍的大鼠的运动障碍抑制效果进行评价。20mg/kg口服给予L-DOPA的同时皮下给予3μg/kg和10μg/kg的化合物1，评价对运动障碍的影响。作为比较对照化合物，使用β-富纳曲胺(10mg/kg和30mg/kg、皮下给药)和U50488(3mg/kg和10mg/kg、皮下给药)。

而且，化合物1的结构如下式(II)所示。

[化学式6]

如图1所示，化合物1在10μg/kg的给药量下，显著抑制运动障碍(n＝7～8)。同样地具有阿片κ受体激动性的化合物U50488中，在3mg/kg下无差异，在10mg/kg的给药量下显著抑制运动障碍(图2、n＝7～8)。β-富纳曲胺中，即使在10mg/kg和30mg/kg的给药量下，对L-DOPA诱发运动障碍也完全没有影响(图3、n＝7～8，图4、n＝4)。由这些试验结果可知，化合物1可以以最少的给药量抑制L-DOPA诱发运动障碍。

而且，在图1和图2中，**表示对于溶剂给药组(皮下给药)，在1％以下的危险因子下表现出统计学上显著。此外，在图1、图2、图3和图4中，NS表示统计学上不显著(参数Williams型多重比较检验)。

Claims

1.下述通式(I)所示的化合物或其药理学上容许的酸加成盐用于制备运动障碍治疗或预防剂的用途，

[化学式1]

式中，虚线和实线的双重线表示单键，R¹表示碳原子数为4～7的环烷基烷基，R²表示碳原子数为1～5的直链或支链烷基，B表示-CH＝CH-。

2.如权利要求1所述的用途，其中，通式(I)中，R¹为环丙基甲基，R²为甲基。

3.如权利要求1所述的用途，其中，通式(I)所示的化合物为(-)-17-(环丙基甲基)-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡喃。