ES2853730T3 - Composiciones para tratar la adicción a las drogas y mejorar el comportamiento relacionado con la adicción - Google Patents

Abstract

Una composición para usar en el tratamiento de una drogadicción que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de carbamato, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable de este, como ingrediente activo, en la que la droga de adicción es nicotina, opiáceo, anfetamina, metanfetamina, fenciclidina (PCP) y metilendioximetanfetamina (MDMA), y en la que el compuesto de carbamato se selecciona del grupo que consiste en el compuesto de carbamato que tiene la Fórmula estructural (1) **(Ver fórmula)** en la que R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado de F, Cl, Br e I, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, grupo nitro, hidroxilo, trifluorometilo y tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, x es un número entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3, R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes entre sí y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, y R1 y R2 pueden unirse para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en grupos de hidrógeno, alquilo y arilo, en el que el compuesto heterocíclico comprende 1 a 2 átomos de nitrógeno y 0 a 1 átomo de oxígeno, y los átomos de nitrógeno no están directamente conectados entre sí ni con el átomo de oxígeno; y los compuestos se representan por las siguientes estructuras: **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones para tratar la adicción a las drogas y mejorar el comportamiento relacionado con la adicción Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere al uso de un compuesto de carbamato solo o en combinación con otros medicamentos para tratar la adicción a las drogas de abuso y la modificación del comportamiento asociado con la adicción a las drogas, especialmente opioides. Más específicamente, la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende, o a un procedimiento de uso de, un compuesto de carbamato solo o en combinación con otros medicamentos, para el tratamiento de la adicción a las drogas o la modificación del comportamiento asociado con la adicción o el abuso de drogas.

Descripción de la técnica relacionada

La adicción a sustancias, como el abuso de drogas, y los comportamientos resultantes relacionados con la adicción son enormes problemas sociales y económicos que continúan creciendo con consecuencias devastadoras.

La propensión adictiva de las drogas de abuso como, por ejemplo, cocaína, nicotina, metanfetamina, morfina, heroína, etanol, fenciclidina, metilendioximetanfetamina u otras drogas de abuso, se ha relacionado con sus acciones farmacológicas sobre las vías de refuerzo/recompensa de la dopamina mesotelencefálica (DA) en el sistema nervioso central (SNC). La transmisión dopaminérgica dentro de estas vías está modulada por el ácido gamma-amino butírico (GABA).

Se ha demostrado que prácticamente todas las drogas de abuso, incluida la nicotina, aumentan de forma aguda las concentraciones de dopamina extracelular en el núcleo accumbens de los mamíferos. Este aumento está claramente asociado con la capacidad adictiva de estos compuestos. En base a esta huella bioquímica única, los fármacos que atenúan o anulan esta respuesta pueden ser bastante eficaces para el tratamiento del abuso de sustancias.

La adicción a sustancias puede ocurrir por el uso de sustancias legales e ilegales. La nicotina, cocaína, anfetamina, metanfetamina, etanol, heroína, morfina, fenciclidina (PCP), metilendioximetanfetamina (MDMA) y otras sustancias adictivas se encuentran fácilmente disponibles y se utilizan habitualmente por parte de grandes segmentos de la población de los Estados Unidos. Muchas drogas de abuso existen naturalmente. Por ejemplo, la cocaína es un estimulante natural no anfetamínico derivado de las hojas de la planta de coca, Erythroylon coca. Las hojas de coca contienen solo aproximadamente la mitad del uno por ciento de alcaloide de cocaína pura. Cuando se mastica, solo se liberan cantidades relativamente modestas de cocaína y la absorción gastrointestinal es lenta. Ciertamente, esto explica por qué la práctica de masticar hojas de coca nunca ha sido un problema de salud pública en América Latina. La situación cambia drásticamente con el abuso del alcaloide por sí solo.

Se ha encontrado que las drogas adictivas como la nicotina, cocaína, anfetamina, metanfetamina, etanol, heroína, morfina, fenciclidina y metilendioximetanfetamina aumentan (en algunos casos directamente, en otros casos indirectamente o incluso trans-sinápticamente) la dopamina (DA) dentro del sistema de circuitos mesotelencefálico de recompensa/refuerzo del prosencéfalo, que presumiblemente produce la recompensa cerebral mejorada que constituye la "euforia" del consumidor de drogas.

Las alteraciones en la función de estos sistemas de DA también se han relacionado con el ansia por las drogas y la recaída en el hábito de consumir drogas en adictos en recuperación. Por ejemplo, la cocaína actúa sobre estos sistemas de DA uniéndose al transportador de dopamina (DAT) y evitando la recaptación de DA en la terminal presináptica.

Existe evidencia considerable de que la capacidad adictiva de la nicotina, cocaína, anfetamina, metanfetamina, etanol, heroína, morfina, fenciclidina, metilendioximetanfetamina y de otras drogas de abuso está relacionada con un bloqueo de la recaptación en las vías de recompensa /refuerzo del sistema nervioso central (SNC).

En humanos, el perfil de unión farmacocinética de la sup. 11C-cocaína indica que la absorción de cocaína etiquetada está directamente correlacionada con la "euforia" auto-evaluado. Además, los adictos humanos a la cocaína que están expuestos a señales ambientales asociadas a la cocaína experimentaron un aumento del ansia por la cocaína que es antagonizado por el antagonista del receptor DA haloperidol. Basado en el presunto vínculo entre el lastre adictivo de la cocaína y la circuitería de recompensa/refuerzo de DA del prosencéfalo, se han propuesto muchas estrategias farmacológicas para tratar la adicción a la cocaína.

En el pasado, una estrategia de tratamiento consistía en apuntar directamente al DAT con un análogo de cocaína de alta afinidad, bloqueando así la unión de la cocaína. Otra estrategia de tratamiento fue modular la DA sináptica directamente mediante el uso de agonistas o antagonistas de DA. Otra estrategia de tratamiento más fue modular la DA sináptica, indirectamente o trans-sinápticamente, dirigiéndose específicamente a un sistema neurotransmisor funcionalmente ligado, pero bioquímicamente diferente.

Se ha sugerido el uso de varios medicamentos para desprender a los consumidores de cocaína de su dependencia. Ciertos agentes terapéuticos se vieron favorecidos por la "hipótesis del agotamiento de la dopamina". Está bien establecido que la cocaína bloquea la recaptación de dopamina, aumentando de forma aguda las concentraciones de dopamina sináptica. Sin embargo, en presencia de cocaína, la dopamina sináptica se metaboliza como 3-metoxitiramina y se excreta. La pérdida sináptica de dopamina exige al cuerpo una mayor síntesis de dopamina, como lo demuestra el aumento de la actividad de la tirosina hidroxilasa después de la administración de cocaína. Cuando se agotan los suministros de precursores, se desarrolla una deficiencia de dopamina.

La hipótesis anterior condujo a la prueba de bromocriptina, un agonista del receptor de dopamina. Otra estrategia fue la administración de amantadina, un liberador de dopamina. Otro enfoque, también basado en la hipótesis del agotamiento de la dopamina, fue proporcionar un precursor de la dopamina, como la L-dopa.

Los agonistas no son agentes terapéuticos preferidos. Un agonista dado puede actuar sobre varios receptores, o receptores similares sobre diferentes células, no solo sobre el receptor o la célula particular que se desea estimular. A medida que se desarrolla la tolerancia a un fármaco (a través de cambios en el número de receptores y su afinidad por el fármaco), también puede desarrollarse tolerancia al agonista. Un problema particular con la bromocriptina agonista, por ejemplo, es que ella misma puede crear una dependencia a las drogas. Por lo tanto, las estrategias de tratamiento utilizadas en el pasado no aliviaron el ansia de cocaína del paciente. Además, al usar ciertos agonistas como la bromocriptina, era probable que un paciente reemplazara un ansia por otra.

Otra droga de la que se abusa con frecuencia es la nicotina. El alcaloide (-)-nicotina está presente en los cigarrillos y otros productos de tabaco que se fuman o mastican. Se ha encontrado que la nicotina contribuye a diversas enfermedades, que incluyen cáncer, enfermedades cardíacas, enfermedades respiratorias y otras afecciones, para las que el consumo de tabaco es un factor de riesgo, en particular las enfermedades cardíacas.

Se han llevado a cabo enérgicas campañas contra el consumo de tabaco o nicotina, y ahora es de conocimiento común que el cese del consumo de tabaco trae consigo numerosos síntomas de abstinencia desagradables, que incluyen irritabilidad, ansiedad, inquietud, falta de concentración, aturdimiento, insomnio, temblores, aumento del hambre y del peso y, por supuesto, un intenso deseo por el tabaco.

La capacidad adictiva de la nicotina se ha relacionado con las acciones de recompensa/refuerzo y sus efectos sobre las neuronas DA en las vías de recompensa del cerebro (Nisell et al., 1995; Pontieri, et al., 1996). Por ejemplo, la administración sistémica aguda de nicotina, así como muchas otras drogas de abuso, produce un aumento en los niveles extracelulares de DA en el núcleo accumbens (NACC), un componente importante del sistema de recompensa (Damsma et al., 1989; Di Chiara e Imperato, 1988; Imperato et al., 1986; Nisell et al., 1994a, 1995; Pontieri et al., 1996). De manera similar, la infusión de nicotina en el área segmentaria ventral (VTA) del roedor produce un aumento significativo en los niveles de DA en el NACC (Nisell et al., 1994b).

Se ha informado que algunos agentes farmacéuticos son útiles para tratar la dependencia de la nicotina, incluida la terapia de sustitución de nicotina como goma de mascar de nicotina, parches de nicotina transdérmicos, aerosoles nasales, inhaladores de nicotina y bupropión, el primer tratamiento no nicotínico para dejar de fumar (Henningfield, 1995; Hurt, et al., 1997).

Desafortunadamente, la terapia de sustitución de la nicotina implica la administración de la nicotina que con frecuencia conduce a la abstinencia de nicotina y la posterior recaída en el uso de productos de tabaco. Por tanto, existe la necesidad de una terapia que tenga un perfil de efectos secundarios deseable, para aliviar los síntomas de abstinencia de nicotina, incluidos los antojos de nicotina a largo plazo.

Otras sustancias adictivas conocidas son los analgésicos narcóticos como la morfina, la heroína y otros opioides tanto naturales como semisintéticos. El abuso de opioides induce tolerancia y dependencia. Los síntomas de abstinencia por el cese del uso de opioides varían mucho en intensidad dependiendo de numerosos factores que incluyen la dosis del opioide utilizado, el grado en el que los efectos de los opioides en el SNC se ejercen continuamente, la duración del uso crónico y la velocidad a la que el opioide se elimina de los receptores.

Estos síntomas de abstinencia incluyen antojo, ansiedad, disforia, bostezos, transpiración, lagrimeo, rinorrea, sueño interrumpido e inquieto, irritabilidad, pupilas dilatadas, dolor de huesos, espalda y músculos, piloerección, bochornos y escalofríos, náuseas, vómitos, diarrea, pérdida de peso, fiebre, aumento de la presión arterial, pulso y frecuencia respiratoria, contracciones de los músculos y movimientos de patadas en las extremidades inferiores.

Las complicaciones médicas asociadas con la inyección de opioides incluyen una variedad de cambios patológicos en el SNC que incluyen cambios degenerativos en el globo pálido, necrosis de la sustancia gris espinal, mielitis transversa, ambliopía, plexitis, neuropatía periférica, síndromes parkinsonianos, deterioro intelectual, cambios de personalidad y cambios patológicos en músculos y nervios periféricos. Las infecciones de la piel y los órganos sistémicos también son bastante comunes, como neumonitis estafilocócica, tuberculosis, endocarditis, septicemia, hepatitis viral, virus de inmunodeficiencia humana (VIH), malaria, tétanos y osteomielitis. La esperanza de vida de los adictos a los opioides se reduce notablemente debido a sobredosis, a infecciones relacionadas con las drogas, suicidio y homicidio.

Los agentes farmacéuticos usados para tratar la dependencia de opioides incluyen metadona, que es un opioide, y antagonistas de opioides, principalmente naloxona y naltrexona. Se ha demostrado que la clonidina suprime algunos elementos de la abstinencia de opioides, pero sufre los efectos secundarios de la hipotensión y la sedación, que pueden ser bastante extremos. El entrenamiento y el tratamiento psicológico que modifican la conducta suelen ser terapias complementarias que se utilizan en asociación con agentes farmacéuticos. Existe la necesidad de una terapia que tenga un perfil de efectos secundarios más deseable, para aliviar la adicción a los opioides y los síntomas de abstinencia.

El etanol es probablemente el depresor más utilizado y abusado en la mayoría de las culturas y una de las principales causas de morbilidad y mortalidad. La ingesta repetida de grandes cantidades de etanol puede afectar a casi todos los sistemas de órganos del cuerpo, en particular al tracto gastrointestinal, el sistema cardiovascular y los sistemas nerviosos central y periférico. Los efectos gastrointestinales incluyen gastritis, úlceras de estómago, úlceras duodenales, cirrosis hepática y pancreatitis.

Además, existe una mayor tasa de cáncer de esófago, estómago y otras partes del tracto gastrointestinal con el abuso de etanol. Los efectos cardiovasculares incluyen hipertensión, cardiomiopatía y otras miopatías, niveles significativamente elevados de triglicéridos y de colesterol de lipoproteínas de densidad baja. Estos efectos cardiovasculares contribuyen a un marcado aumento del riesgo de enfermedad cardíaca.

El abuso de etanol puede manifestarse en neuropatía periférica, evidenciada por debilidad muscular, parestesias y disminución de la sensibilidad periférica. Los efectos sobre el sistema nervioso central incluyen déficits cognitivos, alteración grave de la memoria, cambios degenerativos en el cerebelo y trastorno amnésico persistente inducido por etanol en el que la capacidad para codificar nueva memoria está gravemente alterada. Generalmente, estos efectos están relacionados con las deficiencias de vitaminas, particularmente las vitaminas B.

Las personas con dependencia o adicción al etanol presentan síntomas y cambios físicos que incluyen dispepsia, náuseas, distensión abdominal, varices esofágicas, hemorroides, temblor, marcha inestable, insomnio, disfunción eréctil, disminución del tamaño testicular, efectos feminizantes asociados con niveles reducidos de testosterona, aborto espontáneo y síndrome de alcohol fetal. Los síntomas asociados con la interrupción o abstinencia del etanol incluyen náuseas, vómitos, gastritis, hematemesis, sequedad de boca, tez hinchada con manchas y edema periférico.

El tratamiento generalmente aceptado de la adicción y la abstinencia del etanol se logra mediante la administración de un tranquilizante suave como el clordiazepóxido. Normalmente, también se administran vitaminas, particularmente las vitaminas B. Opcionalmente, también se administran sulfato de magnesio y/o glucosa. Las náuseas, los vómitos y la diarrea se tratan sintomáticamente a discreción del médico tratante. También se puede administrar disulfiram para ayudar a mantener la abstinencia. Si se consume etanol mientras se toma disulfiram, el acetaldehído se acumula produciendo náuseas e hipotensión. Existe la necesidad de una terapia que tenga un perfil de efectos secundarios más deseable, para aliviar la adicción al etanol y los síntomas de abstinencia.

Recientemente, se ha informado de que el abuso de múltiples drogas o de drogas combinadas ha aumentado a un ritmo alarmante. Por ejemplo, la cocaína y la heroína a menudo se consumen juntas en una combinación de drogas conocida como "speedballing". Se cree que este aumento informado es el resultado de un efecto sinérgico que aumenta la euforia del usuario.

En muchos casos, los traficantes de drogas combinan diversas drogas de abuso para aumentar la intensidad de la "euforia". Esto es especialmente frecuente cuando el consumidor de drogas es un cliente habitual y ha desarrollado una tolerancia a la droga sola. La mayoría de las veces, el consumidor de drogas no es consciente de esta peligrosa combinación.

La fenciclidina, comúnmente conocida como PCP, se describe como de acción disociativa. Esto significa que la mente se siente separada del cuerpo. La PCP se utilizó por primera vez como anestésico para cirugía en la década de 1950. Debido a los efectos secundarios altamente indeseables, como convulsiones y alucinaciones, se suspendió su uso.

Los primeros informes sobre el uso ilícito de PCP se originaron a fines de la década de 1960. Sin embargo, debido a numerosos informes de malas experiencias, PCP perdió popularidad. En la década de 1970, el uso de PCP resurgió por sí solo y en combinación con otras drogas ilícitas como la marihuana y la cocaína. La PCP sigue siendo una sustancia de abuso. Muchas personas, después de usarla una vez, optarán por no volver a usarla. Otros la usan de manera constante y regular. Un efecto adormecedor sobre el dolor, tanto emocional como físico, es una de las razones por las que otros dicen que usan PCP.

La PCP es una sustancia sintética que puede presentarse en forma de pastilla, polvo o suspensión líquida. Puede fumarse, inhalarse, ingerirse por vía oral o administrarse por vía intravenosa. Los efectos a corto plazo pueden durar horas o días e incluyen respiración rápida, aumento de la presión arterial y frecuencia cardíaca, aumento de la temperatura, sudoración profusa, posturas extrañas y espasmos musculares. Las dosis más altas pueden causar vómitos, visión borrosa, convulsiones y coma.

Los efectos a largo plazo de la PCP incluyen recuerdos recurrentes, problemas del habla, pérdida de memoria, ansiedad, depresión y aislamiento social. Los usuarios frecuentes informan de la necesidad de aumentar la ingesta para mantener una "euforia". No existe un tratamiento aceptado conocido para el abuso de PCP.

La metilendioximetanfetamina (MDMA), comúnmente conocida como "éxtasis", es una droga psicoactiva sintética que posee propiedades estimulantes y alucinógenas. La MDMA se sintetizó por primera vez en 1912 como un posible supresor del apetito. El uso ilícito de MDMA no se hizo popular hasta finales de la década de 1980.

La MDMA generalmente se toma por vía oral y sus efectos pueden durar de cuatro a seis horas. Los usuarios dicen que produce sensaciones profundamente positivas y relajación extrema. También se dice que la MDMA suprime la necesidad de comer, beber o dormir. En consecuencia, el uso de MDMA a veces provoca una deshidratación o agotamiento graves.

Los consumidores de MDMA pueden encontrar problemas similares a los de los consumidores de anfetaminas y cocaína, que incluyen la adicción. Además, la MDMA puede causar confusión, depresión, problemas para dormir, ansiedad y paranoia. Los efectos físicos del uso de MDMA incluyen tensión muscular, apriete involuntario de los dientes, náuseas, visión borrosa, desmayos y escalofríos o sudoración.

Los efectos del uso de MDMA a largo plazo apenas están comenzando a ser objeto de análisis científicos. El Instituto Nacional de Salud Mental realizó un estudio de usuarios habituales de MDMA en 1998 que reveló daños en las neuronas del cerebro que transmiten la serotonina. La serotonina es un importante producto bioquímico involucrado en una variedad de funciones críticas que incluyen el aprendizaje, el sueño y la integración de las emociones. Los resultados del estudio indican que los usuarios de MDMA corren el riesgo de desarrollar daño cerebral permanente que puede manifestarse en depresión, ansiedad, pérdida de memoria y otros trastornos neuropsicóticos. No existe un tratamiento conocido y aceptado para el abuso de MDMA.

El documento WO2007018496 divulga carbamatos de O-feniletilo para uso en el tratamiento de trastornos por uso de sustancias tales como adicción a la cocaína.

Por consiguiente, existe una necesidad en el tratamiento de la adicción a las drogas de abuso de proporcionar nuevos procedimientos que puedan aliviar el ansia de un paciente cambiando las acciones farmacológicas de las drogas de abuso en el sistema nervioso central. También existe la necesidad de proporcionar nuevos procedimientos para tratar el abuso de drogas combinadas.

Resumen de la invención

La presente invención está dirigida a un procedimiento para tratar la adicción a las drogas que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (1) o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero que necesita tratamiento:

en la cual

R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado de F, Cl, Br e I, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, grupo nitro, hidroxilo, trifluorometilo y tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; x es un número entero de 1 a 3, con la condición de que R pueda ser igual o diferente cuando x es 2 o 3;

R¹ y R² pueden ser iguales o diferentes entre sí y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R¹ y R² se pueden unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consta de hidrógeno, grupos alquilo y arilo, en donde el compuesto heterocíclico comprende de 1 a 2 átomos de nitrógeno y de 0 a 1 átomo de oxígeno, y los átomos de nitrógeno no están conectados directamente entre sí o con el átomo de oxígeno.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para mejorar el comportamiento asociado con la adicción a drogas de abuso en un sujeto, que comprende el paso de la administración a un sujeto que necesita dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (1) o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una forma de realización adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para mejorar o eliminar los efectos de la adicción a una droga de abuso en un sujeto, que comprende el paso de la administración, a un sujeto que necesita dicho tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (1) o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una forma de realización adicional, la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica para tratar la adicción a las drogas que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (1) o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para mejorar el comportamiento asociado con la adicción a drogas de abuso en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (1) o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para mejorar o eliminar los efectos de la adicción a una droga de abuso en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (1) o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una forma de realización adicional, la presente invención está dirigida al uso de un compuesto de Fórmula (1) o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar la adicción a las drogas.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (1) o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para mejorar el comportamiento asociado con la adicción a drogas de abuso en un sujeto.

En una forma de realización adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (1) o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para mejorar o eliminar los efectos de la adicción a una droga de abuso en un sujeto.

El compuesto que tiene la fórmula estructural (1) es un enantiómero sustancialmente libre de otros enantiómeros o una mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero del compuesto que tiene la fórmula estructural (1). Un enantiómero predomina en una extensión de aproximadamente el 90% o más, y preferiblemente aproximadamente el 98% o más.

El enantiómero es el enantiómero (S) o (L) tal como se representa por la fórmula estructural (1a) o el enantiómero (R) o (D) como se representa por la fórmula estructural (1b):

Preferiblemente, Rx, R1 y R2 se seleccionan entre hidrógeno y x es 1, lo cual se muestra en la siguiente fórmula:

Las formas de realización de la invención incluyen un procedimiento para usar el enantiómero de Fórmula 1 sustancialmente libre de otros enantiómeros que es el enantiómero de Fórmula Ib o una mezcla enantiomérica en la que predomina el enantiómero de Fórmula Ib. (Nota: en la fórmula estructural de Fórmula Ib, abajo, el grupo amino unido al carbono beta se proyecta hacia el plano del papel. Este es el enantiómero dextro-rotario (D) que es de configuración absoluta (R).

Las drogas de abuso se seleccionan del grupo que consiste en nicotina, cocaína, opioides, anfetamina, metanfetamina, etanol, heroína, morfina, fenciclidina (PCP), metilendioximetanfetamina (MDMA) y otras sustancias adictivas.

Descripción detallada de la forma de realización

Estos y otros objetos de la invención se comprenderán más completamente a partir de la siguiente descripción de la invención y las reivindicaciones adjuntas.

La presente invención está dirigida a una composición farmacéutica para el tratamiento de la adicción a las drogas que comprende un compuesto que tiene la fórmula estructural (1) o enantiómeros, diastereoisómeros, racematos o mezclas de los mismos, o hidratos, solvatos y sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos como ingrediente activo. y un procedimiento de tratamiento de la adicción a las drogas que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (1) o enantiómeros, diastereoisómeros, racematos o mezclas de los mismos, o hidratos, solvatos y sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos, a un mamífero que necesita tratamiento:

en la cual

R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado de F, Cl, Br e I, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, grupo nitro, hidroxilo, trifluorometilo y tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; x es un número entero de 1 a 3, con la condición de que R pueda ser igual o diferente cuando x es 2 o 3;

R¹ y R² pueden ser iguales o diferentes entre sí y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R¹ y R² se pueden unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en grupos hidrógeno, alquilo y arilo, en el que el compuesto heterocíclico comprende de 1 a 2 átomos de nitrógeno y de 0 a 1 átomo de oxígeno, y los átomos de nitrógeno no están conectados directamente entre sí o con el átomo de oxígeno.

El presente procedimiento también incluye el uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en la Fórmula 1a o 1b, o enantiómeros, diastereoisómeros, racematos o mezclas de los mismos, o hidratos, solvatos y sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos:

en donde Rx, R1 y R2 son iguales a los definidos anteriormente.

La presente composición o procedimiento también incluye preferiblemente el uso del enantiómero D (o dextro-rotario) (de configuración absoluta R) seleccionado del grupo que consiste en la Fórmula 1 o una mezcla enantiomérica del mismo. En la fórmula estructural de la fórmula Ib, el grupo amino unido al carbono beta se proyecta hacia el plano del papel. Este es el enantiómero dextro-rotario (D) que es de configuración absoluta (R)

Preferiblemente, en la Fórmula estructural 1, Rx, R1 y R2 son hidrógeno y x es 1, tal como se representa mediante la siguiente Fórmula estructural:

El O-carbamoil-(D)-fenilalaninol también se denomina ácido monoclorhídrico de (R)-(beta-amino-bencenopropil) carbamato. Para mezclas enantioméricas en las que predomina el O-carbamoil-(D)-fenilalaninol, preferiblemente, en una medida de aproximadamente el 90% o más, y más preferiblemente aproximadamente el 98% o más.

Los compuestos de Fórmula 1 pueden sintetizarse mediante procedimientos conocidos por un experto en la técnica. Algunos esquemas de reacción para sintetizar compuestos de Fórmula (I) se han descrito en las publicaciones: patente de los Estados Unidos No. 5705640, patente de los Estados Unidos No. 5756817, patente de los Estados Unidos No.

5955499 y patente de los Estados Unidos No. 6140532. Los detalles de los esquemas de reacciones anteriores, así como los ejemplos representativos sobre la preparación de compuestos específicos se han descrito en las publicaciones: patente de Estados Unidos No. 5705640, patente de Estados Unidos No. 5756817, patente de Estados Unidos No. 5955499, patente de Estados Unidos No. 6140532, todas incorporadas aquí como referencia en su totalidad.

Las sales y los ésteres de los compuestos de fórmula (1) pueden producirse tratando el compuesto con un ácido (HX) en un disolvente adecuado o por medios bien conocidos por los expertos en la técnica.

A partir de la fórmula estructural 1, es evidente que algunos de los compuestos de la invención tienen al menos uno y posiblemente más átomos de carbono asimétricos. Se pretende que la presente invención incluya dentro de su alcance las formas isoméricas estereoquímicamente puras de los compuestos, así como sus racematos. Pueden obtenerse formas isoméricas estereoquímicamente puras mediante la aplicación de principios conocidos en la técnica. Los diastereoisómeros pueden separarse mediante procedimientos de separación física tales como cristalización fraccionada y técnicas cromatográficas, y los enantiómeros pueden separarse entre sí mediante la cristalización selectiva de las sales diastereoisoméricas con ácidos o bases ópticamente activos o mediante cromatografía quiral. Los estereoisómeros puros también pueden prepararse sintéticamente a partir de materiales de partida estereoquímicamente puros apropiados, o usando reacciones estereoselectivas.

Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente usando procedimientos conocidos en la técnica.

La presente invención se basa en parte en el descubrimiento de que los fenilalquilaminocarbamatos de Fórmula 1 discutidos anteriormente tienen propiedades farmacológicas nuevas y únicas. Se ha demostrado en numerosos modelos animales que estos compuestos tienen la capacidad de tratar la adicción a las drogas de abuso y la modificación del comportamiento asociado con la adicción a las drogas de abuso.

Aunque el mecanismo de acción preciso no se comprende completamente, se sabe que estos compuestos no funcionan por los mismos mecanismos que la mayoría de los otros tratamientos conocidos para la adicción a las drogas de abuso. Por estas razones, los compuestos de Fórmula 1 son especialmente adecuados para su uso como tratamiento único o coadyuvante para la adicción a las drogas de abuso y la modificación del comportamiento asociado con la adicción a las drogas de abuso.

Por tanto, estos compuestos se pueden utilizar de forma segura solos o en combinación con otros medicamentos útiles para proporcionar una eficacia mejorada y efectos secundarios reducidos debido a las dosis más pequeñas de cada fármaco que se pueden utilizar.

En un aspecto, esta invención se refiere a una composición y un uso de la composición para tratar sujetos que padecen adicción a drogas de abuso; la composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos carbamato de la invención o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable; y un procedimiento para tratar sujetos que sufren de adicción a drogas de abuso; el procedimiento comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos carbamato de la invención o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto, esta invención también proporciona una composición y un uso de la composición para disminuir, inhibir o eliminar los efectos gratificantes/incentivadores de las drogas de abuso en un sujeto que sufre de adicción a las drogas, que comprende una cantidad eficaz de compuestos carbamato de la invención, como ingrediente activo; y un procedimiento para disminuir, inhibir o eliminar los efectos gratificantes/incentivadores de las drogas de abuso en un sujeto que sufre de adicción a las drogas que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de compuestos carbamato de la invención para disminuir, inhibir o eliminar dichos efectos de recompensa/ incentivo.

Las drogas de abuso se seleccionan del grupo que consiste en nicotina, cocaína, anfetamina, metanfetamina, etanol, heroína, morfina, fenciclidina (PCP), metilendioximetanfetamina (MDMA) y otras sustancias adictivas.

Definiciones

Por conveniencia, aquí se recogen ciertos términos empleados en la especificación, ejemplos y reivindicaciones adjuntas.

Debe entenderse que esta invención no se limita a la metodología, protocolos, especies o géneros animales y reactivos particulares descritos, ya que pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en este documento tiene el propósito de describir únicamente formas de realización particulares, y no pretende limitar el alcance de la presente invención, el cual estará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas.

Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un ser humano tanto macho como hembra, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en este documento, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano, que está siendo buscada por un investigador, veterinario, médico u otro personal clínico, que incluye el alivio de uno o más de los signos o síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando.

El término "cantidad profilácticamente eficaz" pretende significar la cantidad de un medicamento farmacéutico que evitará o reducirá el riesgo de aparición del evento biológico o médico que se busca prevenir en un tejido, sistema, animal o humano que está siendo buscado por parte de un investigador, veterinario, médico u otro personal clínico.

El término "sales o ésteres farmacéuticamente aceptables" significará sales o ésteres no tóxicos de los compuestos empleados en esta invención que se preparan generalmente haciendo reaccionar el ácido libre con una base orgánica o inorgánica adecuada. Ejemplos de tales sales incluyen, pero no se limitan a, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, calcio, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato, palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro, valerato.

Por lo tanto, el término "un paciente que necesita tratamiento" como se usa en este documento se referirá a cualquier sujeto o paciente que actualmente tenga o pueda desarrollar cualquiera de los síndromes o trastornos anteriores, incluido cualquier trastorno del estado de ánimo que pueda tratarse con medicación antidepresiva, o cualquier otro trastorno en el que el estado clínico o pronóstico actual del paciente podría beneficiarse de la administración de uno o más compuestos de Fórmula (I) solos o en combinación con otra intervención terapéutica que incluye, pero no se limita a, otra medicación. El término "paciente" significa cualquier mamífero, incluidos, entre otros, seres humanos que incluyen un paciente humano, primates machos y hembras y no humanos, así como animales de experimentación como conejos, ratas y ratones y otros animales.

El término "tratar' o "tratamiento", como se usa en este documento, se refiere a cualquier indicio de éxito en la prevención o mejora de una lesión, patología o condición de adicción a las drogas de abuso y modificación del comportamiento asociado con la adicción a las drogas de abuso, incluyendo cualquier parámetro objetivo o subjetivo, como la reducción; remisión; disminución de los síntomas o hacer que la lesión, patología o afección sea más tolerable para el paciente; desaceleración en la tasa de degeneración o disminución o empeoramiento de la enfermedad; hacer que el punto final de empeoramiento sea menos debilitante; o mejorar el bienestar físico o mental de un sujeto. El tratamiento o la mejoría de los síntomas puede basarse en parámetros objetivos o subjetivos; incluidos los resultados de un examen físico, examen neurológico y/o evaluaciones psiquiátricas. Por consiguiente, el término "tratar' o "tratamiento" incluye la administración de los compuestos o agentes de la presente invención para el tratamiento de cualquier forma de adicción a drogas de abuso tanto en hombres como en mujeres. En algunos casos, el tratamiento con los compuestos de la presente invención se realizará en combinación con otros compuestos para prevenir, inhibir o detener la progresión de la adicción a las drogas de abuso.

El término "efecto terapéutico", como se usa en el presente documento, se refiere a la mejora eficaz o la reducción de los síntomas de adicción a las drogas de abuso. El término "una cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en este documento significa una cantidad suficiente de uno o más de los compuestos de la invención para producir un efecto terapéutico, como se definió anteriormente, en un sujeto o paciente que necesita dicho tratamiento de neuroprotección.

Se conocen en la técnica procedimientos para determinar dosis terapéutica y profilácticamente eficaces para la presente composición farmacéutica. Por ejemplo, el compuesto se puede emplear en una dosis diaria en el intervalo de aproximadamente 0.1 mg a 400 mg, habitualmente en un régimen de 1 a 2 veces al día, para un ser humano adulto promedio. Sin embargo, la cantidad eficaz puede variar dependiendo del compuesto particular utilizado, el modo de administración, la concentración de la preparación, el modo de administración y el avance de la enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente en particular que se está tratando, incluida la edad, el peso, la dieta y el momento de administración del paciente, darán como resultado la necesidad de ajustar las dosis.

El compuesto puede administrarse a un sujeto mediante cualquier vía de administración convencional que incluye, pero no se limita a, intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica y parenteral. Dependiendo de la vía de administración, los compuestos de Fórmula (1) se pueden constituir en cualquier forma. Por ejemplo, las formas adecuadas para la administración oral incluyen formas sólidas, tales como píldoras, cápsulas de gel, comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación inmediata, liberación medida y liberación prolongada), gránulos y polvos. Las formas adecuadas para la administración oral también incluyen formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones. Además, las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o más compuestos de fórmula (1) o una sal del mismo como ingrediente activo se mezclan íntimamente con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de composición farmacéutica. Los vehículos son excipientes farmacéuticos inertes y necesarios, que incluyen, entre otros, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, conservantes, colorantes y revestimientos. Al preparar composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los vehículos farmacéuticos habituales. Por ejemplo, para las preparaciones orales líquidas, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Para uso parenteral, el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, aunque también se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, con fines tales como ayudar a la solubilidad o para la conservación. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden revestirse con azúcar o revestirse entéricamente mediante técnicas estándar. Se pueden preparar supositorios, en cuyo caso se podría utilizar manteca de cacao como vehículo. Los comprimidos o píldoras pueden revestirse o componerse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que ofrezca la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o las píldoras pueden comprender un componente de dosificación interior y un componente de dosificación exterior, y este último está en forma de sobre sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica, que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Puede usarse una variedad de materiales para tales capas o revestimientos entéricos; tales materiales incluyen varios ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

El fármaco activo también se puede administrar en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

El fármaco activo también se puede administrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas del compuesto. El fármaco activo también puede acoplarse con polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxi-propil-metacrilamida-fenol, polihidroxietil-aspartamida-fenol o polióxido de etilenopolilisina sustituidos con residuos de palmitoilo. Además, el fármaco activo puede acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, poliácido láctico, poliácido glicólico, copolímeros de poliácido láctico y poliácido glicólico, poliepsilon caprolactona, poliácido hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques de hidrogeles reticulados o anfipáticos.

Preferiblemente, estas composiciones están en formas de dosificación unitaria tales como comprimidos, pastillas, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles dosificados o espráis líquidos, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios, para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o administración rectal, o para administración por inhalación o insuflación.

Alternativamente, la composición puede presentarse en una forma adecuada para la administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal de decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de depósito para inyección intramuscular.

Las composiciones farmacéuticas de este documento contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharadita, supositorio y similares, una cantidad del ingrediente activo necesaria para administrar una dosis eficaz como se describe anteriormente. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de la presente pueden contener, por unidad de dosificación, de aproximadamente 25 a aproximadamente 400 mg del ingrediente activo. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo.

En algunas formas de realización de la presente invención, los compuestos de carbamato adecuados para su uso en la práctica de esta invención se administrarán de forma individual o concomitante con al menos uno o más de otros compuestos o agentes terapéuticos. En estas formas de realización, la presente invención proporciona procedimientos para tratar la adicción a las drogas de abuso y la modificación del comportamiento asociado con la adicción a las drogas de abuso en un paciente. El procedimiento incluye el paso de; administrar a un paciente que necesita tratamiento una cantidad eficaz de uno de los compuestos carbamato descritos en el presente documento en combinación con una cantidad eficaz de uno o más de otros compuestos o agentes terapéuticos.

Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de la presente invención pueden ser seleccionados por un experto en la técnica para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que puedan sintetizarse fácilmente mediante técnicas conocidas, así como los procedimientos. proporcionados en este documento.

Los monocarbamatos y dicarbamatos de 2-fenil-1,2-etanodiol representativos incluyen, por ejemplo, los siguientes compuestos

La presente invención incluye el uso de enantiómeros aislados de Fórmula 1. En una forma de realización preferida, se usa una composición farmacéutica que comprende el enantiómero S aislado de Fórmula 1 para proporcionar un tratamiento de adicción al abuso de drogas en un sujeto. En otra forma de realización preferida, una composición farmacéutica que comprende el enantiómero R aislado de fórmula 1 se utiliza para proporcionar a un sujeto un tratamiento para adicción al abuso de drogas

La presente invención también incluye el uso de mezclas de enantiómeros de Fórmula 1. En un aspecto de la presente invención, predominará un enantiómero. Un enantiómero que predomina en la mezcla es uno que está presente en la mezcla en una cantidad mayor que cualquiera de los otros enantiómeros presentes en la mezcla, por ejemplo, en una cantidad mayor del 50%. En un aspecto, un enantiómero predominará hasta el 90% o hasta el 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% o 98% o más. En una forma de realización preferida, el enantiómero que predomina en una composición que comprende un compuesto de Fórmula 1 es el enantiómero S de Fórmula 1.

La presente invención proporciona procedimientos para usar enantiómeros y mezclas enantioméricas de compuestos representados por la Fórmula 1. Un enantiómero de carbamato de Fórmula 1 contiene un carbono quiral asimétrico en la posición bencílica, que es el segundo carbono alifático adyacente al anillo de fenilo.

Un enantiómero que está aislado es uno que está sustancialmente libre del enantiómero correspondiente. Por tanto, un enantiómero aislado se refiere a un compuesto que se separa mediante técnicas de separación o se prepara libre del enantiómero correspondiente. El término "sustancialmente libre", como se usa en este documento, significa que el compuesto está formado por una proporción significativamente mayor de un enantiómero. En formas de realización preferidas, el compuesto incluye al menos aproximadamente 90% en peso de un enantiómero preferido. En otras formas de realización de la invención, el compuesto incluye al menos aproximadamente un 99% en peso de un enantiómero preferido. Los enantiómeros preferidos se pueden aislar de mezclas racémicas mediante cualquier procedimiento conocido por los expertos en la técnica, incluida la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y la formación y la cristalización de sales quirales o los enantiómeros preferidos se puede preparar mediante los procedimientos descritos en el presente documento.

Compuestos de carbamato como productos farmacéuticos:

La presente invención proporciona mezclas racémicas, mezclas enantioméricas y enantiómeros aislados de Fórmula 1 como productos farmacéuticos. Los compuestos de carbamato se formulan como productos farmacéuticos para proporcionar una acción antidepresiva adyuvante en un sujeto.

En general, los compuestos de carbamato de la presente invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica para la administración de fármacos terapéuticos, que incluye la administración oral, bucal, tópica, sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal o mediante supositorio) o parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, subcutánea o intravenosa). La administración de los compuestos directamente al sistema nervioso puede incluir, por ejemplo, la administración a vías de administración intracerebral, intraventricular, intacerebroventricular, intratecal, intracisternal, intraespinal o peri-espinal mediante aplicación a través de agujas o catéteres intracraneales o intravertebrales con o sin dispositivos de bomba.

Las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elíxires, aerosoles o cualquier otra composición apropiada; y comprenden al menos un compuesto de esta invención en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica, y ellos, y los procedimientos de formulación de las composiciones, se pueden encontrar en referencias estándar tales como Alfonso AR: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton PA, 1985. Los vehículos líquidos adecuados, especialmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina acuosa, solución acuosa de dextrosa y glicoles.

Los compuestos de carbamato se pueden proporcionar como suspensiones acuosas. Las suspensiones acuosas de la invención pueden contener un compuesto carbamato mezclado con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes pueden incluir, por ejemplo, un agente de suspensión, como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia, y agentes dispersantes o humectantes como un fosfátido natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), una condensación producto de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitol), o un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán).

La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o npropilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, aspartamo o sacarina. Las formulaciones se pueden ajustar según la osmolaridad.

Las suspensiones de aceite para usar en los presentes procedimientos se pueden formular suspendiendo un compuesto carbamato en un aceite vegetal, como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral como parafina líquida; o una mezcla de estos. Las suspensiones de aceite pueden contener un agente espesante, como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes para proporcionar una preparación oral agradable, como glicerol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante como el ácido ascórbico. Como ejemplo de un vehículo oleoso inyectable, véase Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997. Las formulaciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral, descritos anteriormente, o una mezcla de estos.

Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas naturales, como goma arábiga y goma tragacanto, fosfátidos naturales, como lecitina de soja, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, como monooleato de sorbitán, y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de polioxietilensorbitán. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y saborizantes, como en la formulación de jarabes y elíxires. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante o un colorante.

El compuesto de elección, solo o en combinación con otros componentes adecuados, se puede convertir en formulaciones de aerosol (es decir, se pueden "nebulizar") para administrar por inhalación. Las formulaciones en aerosol se pueden colocar en propelentes aceptables presurizados, tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno y similares.

Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración parenteral, tales como, por ejemplo, por vía intraarticular (en las articulaciones), intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal y subcutánea, pueden incluir soluciones inyectables isotónicas estériles acuosas y no acuosas, que puede contener antioxidantes, reguladores de pH, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizantes y conservantes. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua y la solución de Ringer, un cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos estériles se pueden emplear convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo suave que incluye mono- o diglicéridos sintéticos. Además, también se pueden utilizar ácidos grasos como el ácido oleico en la preparación de inyectables. Estas soluciones son estériles y generalmente están libres de materias indeseables.

Cuando los compuestos son suficientemente solubles, pueden disolverse directamente en solución salina normal con o sin el uso de disolventes orgánicos adecuados, tales como propilenglicol o polietilenglicol. Las dispersiones de los compuestos finamente divididos se pueden preparar en almidón acuoso o una solución de carboximetilcelulosa de sodio, o en un aceite adecuado, tal como aceite de cacahuete. Estas formulaciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales bien conocidas. Las formulaciones pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables según se requiera para aproximar las condiciones fisiológicas tales como agentes reguladores y de ajuste del pH, agentes reguladores de la toxicidad, por ejemplo, acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio y similares.

La concentración de un compuesto de carbamato en estas formulaciones puede variar ampliamente y se seleccionará principalmente en función de los volúmenes de fluido, viscosidades, peso corporal y similares, de acuerdo con el modo particular de administración seleccionado y las necesidades del paciente. Para la administración intravenosa, la formulación puede ser una preparación inyectable estéril, como un suspensión inyectable acuosa u oleaginosa. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como una solución de 1,3-butanodiol. Las formulaciones de recomendación se pueden presentar en envases sellados de dosis unitaria o multidosis, como ampollas y viales. Las soluciones y suspensiones para inyección se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito anteriormente.

Un compuesto de carbamato adecuado para su uso en la práctica de esta invención puede administrarse y se administra preferiblemente por vía oral. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición puede variar ampliamente dependiendo del tipo de composición, tamaño de la dosis unitaria, tipo de excipientes y otros factores bien conocidos por los expertos en la técnica. En general, la composición final puede comprender, por ejemplo, de 0.000001 por ciento en peso (% en peso) a 50% en peso del compuesto carbamato, preferiblemente de 0.00001% en peso a 25% en peso, y el resto es excipiente o excipientes.

Las formulaciones farmacéuticas para administración oral se pueden formular usando vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica en dosis adecuadas para administración oral. Dichos vehículos permiten formular formulaciones farmacéuticas en formas de dosificación unitaria como comprimidos, píldoras, polvos, grageas, cápsulas, líquidos, pastillas, geles, jarabes, pastas, suspensiones, etc. adecuados para la ingestión del paciente.

Las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden consistir en (a) solución líquida, como una cantidad eficaz de la formulación farmacéutica suspendida en diluyentes, como agua, solución salina o PEG 400; (b) cápsulas, sobres o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como líquidos, sólidos, gránulos o gelatina; (c) suspensiones en un líquido apropiado; y (d) emulsiones adecuadas.

Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener mediante la combinación de los compuestos de la presente invención con un excipiente sólido, opcionalmente triturando una mezcla resultante y tratando la mezcla de gránulos, después de agregar compuestos adicionales adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes sólidos adecuados son materiales de carga de carbohidratos o proteínas e incluyen, pero no se limitan a, azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; almidón de maíz, trigo, arroz, papa u otras plantas; celulosa tal como metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa de sodio; y gomas que incluyen arábica y tragacanto; así como proteínas como gelatina y colágeno.

Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes o solubilizantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Las formas de comprimidos pueden incluir una o más de entre lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, fosfatos de calcio, almidón de maíz, almidón de patata, celulosa microcristalina, gelatina, dióxido de silicio coloidal, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico y otros excipientes, colorantes, materiales de carga, aglutinantes, diluyentes, agentes reguladores de pH, agentes humectantes, conservantes, agentes saborizantes, colorantes, agentes desintegrantes y vehículos farmacéuticamente compatibles. Las formas de pastilla pueden comprender el ingrediente activo en un sabor, por ejemplo, sacarosa, así como pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, como gelatina y glicerina o emulsiones de sacarosa y acacia, geles y similares que contienen, además del ingrediente activo, vehículos conocidos en la técnica.

Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas formulaciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas ordinarias, pero líquido a las temperaturas rectales y, por tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son: manteca de cacao y polietilenglicoles.

Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por vías intranasal, intraocular, intravaginal e intrarrectal, incluyendo supositorios, insuflación, polvos y formulaciones en aerosol (para ejemplos de inhalantes de esteroides, véase Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995).

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía transdérmica, por vía tópica, formularse como barras aplicadoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, ungüentos, pastas, jaleas, pinturas, polvos y aerosoles.

También pueden emplearse materiales encapsulantes con los compuestos de la presente invención y el término "composición" puede incluir el ingrediente activo en combinación con un material encapsulante como formulación, con o sin otros vehículos. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención también se pueden administrar como microesferas para una liberación lenta en el cuerpo. En una forma de realización, las microesferas se pueden administrar mediante inyección intradérmica de microesferas que contienen fármaco (por ejemplo, mifepristona), que se liberan lentamente por vía subcutánea (véase Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995; como formulaciones de gel biodegradables e inyectables (véase, por ejemplo, Gao, Pharm. Res. 12: 857-863, 1995); o como microesferas para administración oral (véase, por ejemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). Tanto la vía transdérmica como la intradérmica permiten una administración constante durante semanas o meses. También se pueden usar sachet en la administración de los compuestos de la presente invención.

En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante el uso de liposomas que se fusionan con la membrana celular o han experimentado endocitosis, es decir, mediante el empleo de ligandos unidos al liposoma que se unen a los receptores de proteínas de la membrana de la superficie de la célula, lo que da como resultado una endocitosis. Mediante el uso de liposomas, particularmente cuando la superficie del liposoma lleva ligandos específicos para las células diana, o si se dirigen preferentemente a un órgano específico, se puede enfocar la administración del compuesto carbamato en las células diana in vivo. (Véase, por ejemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989).

Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden proporcionarse como una sal y pueden formarse con muchos ácidos, incluidos, entre otros, clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en disolventes acuosos o protónicos que las correspondientes formas de base libre. En otros casos, la preparación preferida puede ser un polvo liofilizado que puede contener, por ejemplo, cualquiera o todos los siguientes: histidina de 1 mM-50 mM, sacarosa al 0.1% -2%, manitol al 2% -7%, a un intervalo de pH de 4.5 a 5.5, que se combina con el regulador de pH antes de su uso.

Las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables se refieren a sales y ésteres que son farmacéuticamente aceptables y tienen las propiedades farmacológicas deseadas. Tales sales incluyen sales que se pueden formar donde los protones ácidos presentes en los compuestos son capaces de reaccionar con bases orgánicas o inorgánicas. Las sales inorgánicas adecuadas incluyen las formadas con los metales alcalinos, por ejemplo, sodio y potasio, magnesio, calcio y aluminio. Las sales orgánicas adecuadas incluyen las formadas con bases orgánicas tales como bases amínicas, por ejemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables también pueden incluir sales de adición de ácido formadas a partir de la reacción de restos de amina en el compuesto original con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácidos clorhídrico y bromhídrico) y ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico y los ácidos alcano- y areno-sulfónicos como el ácido metanosulfónico y el ácido bencenosulfónico). Los ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen ésteres formados a partir de grupos carboxi, sulfoniloxi y fosfonoxi presentes en los compuestos. Cuando hay dos grupos ácidos presentes, una sal o un éster farmacéuticamente aceptable puede ser una mono-sal o un éster de monoácido o una di-sal o un éster; y de forma similar, cuando hay más de dos grupos ácidos presentes, algunos o todos estos grupos pueden salificarse o esterificarse.

Los compuestos nombrados en esta invención pueden estar presentes en forma no salificada o no esterificada, o en forma salificada y/o esterificada, y la denominación de tales compuestos pretende incluir tanto el compuesto original (no salificado y no esterificado) como sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye formas de sal y éster farmacéuticamente aceptables de fórmula (1). Puede existir más de una forma cristalina de un enantiómero de Fórmula 1 y, como tal, también se incluyen en la presente invención.

Una composición farmacéutica de la invención puede contener opcionalmente, además de un compuesto carbamato, al menos otro agente terapéutico útil en el tratamiento de la adicción a las drogas de abuso. Por ejemplo, los compuestos de carbamato de Fórmula 1 se pueden combinar físicamente con otros tratamientos de adicción en combinaciones de dosis fijas para simplificar su administración.

Se han descrito procedimientos para formular composiciones farmacéuticas en numerosas publicaciones tales como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Segunda edición. Revisada y expandida. Volúmenes 1-3, editada por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. Volúmenes 1-2, editada por Avis et al; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems. Volúmenes 1-2, editada por Lieberman et al; publicada por Marcel Dekker, Inc. Segunda edición. Revisada y expandida. Volúmenes 1-3, editada por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. Volúmenes 1-2, editada por Avis et al; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems. Volúmenes 1-2, editada por Lieberman et al; publicada por Marcel Dekker, Inc.

Las composiciones farmacéuticas se formulan generalmente como estériles, sustancialmente isotónicas y en total conformidad con todas las regulaciones de Buenas Prácticas de Fabricación (GMP) de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos.

Regímenes de dosificación

La presente invención proporciona procedimientos para proporcionar una acción antidepresiva adyuvante en un mamífero usando compuestos de carbamato. La cantidad de compuesto de carbamato necesaria para reducir o tratar la adicción al abuso de drogas se define como una dosis terapéutica o farmacéuticamente eficaz. El programa de dosificación y las cantidades eficaces para este uso, es decir, la dosificación o el régimen de dosificación dependerán de una variedad de factores que incluyen la etapa de la enfermedad, el estado físico del paciente, la edad y similares. Al calcular el régimen de dosificación para un paciente, también se tiene en cuenta el modo de administración.

Una persona con experiencia normal en la técnica, sin experimentación indebida, teniendo en cuenta esa habilidad y esta descripción, podrá determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de carbamato sustituido particular para la práctica de esta invención (véase, por ejemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (VoIs. 1­ 3, 1992); Lloyd, 1999, The art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding; y Pickar, 1999, Dosage Calculations). Una dosis terapéuticamente eficaz es también aquella en la que cualquier efecto secundario tóxico o perjudicial del agente activo es superado en términos clínicos por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Cabe señalar además que, para cada sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos deben evaluarse y ajustarse a lo largo del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de los compuestos.

Para fines de tratamiento, las composiciones o compuestos divulgados en este documento se pueden administrar al sujeto en una administración de bolo único, mediante administración continua durante un período de tiempo prolongado, o en un protocolo de administración repetida (por ejemplo, por un protocolo de administración repetida cada hora, diaria o semanal). Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar, por ejemplo, una o más veces al día, 3 veces a la semana o semanalmente. En una forma de realización de la presente invención, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se administran por vía oral una o dos veces al día.

En este contexto, una dosis terapéuticamente eficaz de los compuestos de carbamato puede incluir dosis repetidas dentro de un régimen de tratamiento prolongado que producirá resultados clínicamente significativos para tratar la adicción a las drogas de abuso. La determinación de dosis efectivas en este contexto se basa típicamente en estudios de modelos animales seguidos de ensayos clínicos en humanos y está guiada por la determinación de dosis efectivas y protocolos de administración que reducen significativamente la ocurrencia o severidad de síntomas o condiciones de exposición específicas en el sujeto. Los modelos adecuados a este respecto incluyen, por ejemplo, ratones, ratas, porcinos, felinos, primates no humanos y otros sujetos modelos animales aceptados conocidos en la técnica. Alternativamente, las dosis efectivas se pueden determinar usando modelos in vitro (por ejemplo, ensayos inmunológicos e histopatológicos). Usando tales modelos, normalmente solo se requieren cálculos y ajustes ordinarios para determinar una concentración y dosis apropiadas para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del agente o los agentes biológicamente activos (por ejemplo, cantidades que son efectivas por vía intranasal, efectivas por vía transdérmica, efectivas por vía intravenosa o efectivas por vía intramuscular para obtener una respuesta deseada).

En una realización ejemplar de la presente invención, se preparan formas de dosificación unitaria de los compuestos para regímenes de administración estándar. De esta manera, la composición se puede subdividir fácilmente en dosis más pequeñas según las indicaciones del médico. Por ejemplo, las dosis unitarias se pueden preparar en polvos, viales o ampollas envasados y preferiblemente en forma de cápsulas o comprimidos.

El compuesto activo presente en estas formas de dosificación unitaria de la composición puede estar presente en una cantidad, por ejemplo, de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente un gramo o más, para una administración diaria única o múltiple, según la necesidad particular del paciente. Iniciando el régimen de tratamiento con una dosis diaria mínima de aproximadamente un gramo, se pueden usar los niveles en sangre de los compuestos de carbamato para determinar si está indicada una dosis mayor o menor.

La administración eficaz de los compuestos de carbamato de esta invención se puede administrar, por ejemplo, a una dosis oral o parenteral de aproximadamente 0.01 mg/kg/dosis a aproximadamente 150 mg/kg/dosis. Preferiblemente, la administración será desde aproximadamente 0.1/mg/kg/dosis hasta aproximadamente 25 mg/kg/dosis, de modo más preferible desde aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 18 mg/kg/dosis. Por tanto, la cantidad terapéuticamente eficaz del ingrediente activo contenida por unidad de dosificación como se describe en el presente documento puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 7000 mg/día para un sujeto que tiene, por ejemplo, un peso medio de 70 kg.

Los procedimientos de esta invención también proporcionan kits para su uso en el tratamiento de la adicción a las drogas de abuso. Después de que una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de carbamato de esta invención, con la posible adición de uno o más compuestos de beneficio terapéutico, se haya formulado en un vehículo adecuado, se puede colocar en un recipiente apropiado y etiquetar para proporcionar tratamiento de adicciones al abuso de drogas. Además, otro producto farmacéutico que comprende al menos otro agente terapéutico útil en el tratamiento de la adicción al abuso de drogas también puede colocarse en el recipiente y etiquetarse para el tratamiento de la enfermedad indicada. Dicho etiquetado puede incluir, por ejemplo, instrucciones relativas a la cantidad, frecuencia y procedimiento de administración de cada producto farmacéutico.

Aunque la invención anterior se ha descrito en detalle a modo de ejemplo para fines de claridad de comprensión, será evidente para el experto que ciertos cambios y modificaciones están comprendidos en la descripción y pueden practicarse sin experimentación indebida dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, y los cuales se presentan a modo de ilustración y no de limitación. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar aspectos específicos de la invención y no pretenden ser limitaciones.

Puede obtenerse una mejor comprensión de la presente invención a la luz de los siguientes ejemplos que se exponen para ilustrar, pero no deben interpretarse como limitantes de la presente invención. La invención también se puede describir tal como se define en las siguientes cláusulas.

Cláusula 1. Una composición para tratar la adicción a las drogas que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la Fórmula estructural (1) o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo:

en la cual

R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado de F, Cl, Br e I, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, grupo nitro, hidroxilo, trifluorometilo y tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;

x es un número entero de 1 a 3, con la condición de que R pueda ser igual o diferente cuando x es 2 o 3;

R¹ y R² pueden ser iguales o diferentes entre sí y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R¹ y R² se pueden unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo y arilo, en donde el compuesto heterocíclico comprende de 1 a 2 átomos de nitrógeno y de 0 a 1 átomo de oxígeno, y los átomos de nitrógeno no están conectados directamente entre sí o con el átomo de oxígeno.

Cláusula 2. La composición de la Cláusula 1, en la que el compuesto está representado por la siguiente estructura:

Cláusula 3. La composición de la Cláusula 1 en la que R es hidrógeno y x = 1.

Cláusula 4. La composición de la Cláusula 1 en la que R, R1 y R2 son hidrógeno y x = 1.

Cláusula 5. La composición de la Cláusula 1, en la que el compuesto que tiene la Fórmula estructural (1) es un enantiómero sustancialmente libre de otros enantiómeros o una mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero del compuesto que tiene la Fórmula estructural (1).

Cláusula 6. La composición de la cláusula 5, en la que predomina un enantiómero en una medida de aproximadamente el 90% o más.

Cláusula 7. La composición de la cláusula 6, en la que predomina un enantiómero en un 98% o más.

Cláusula 8. La composición de la cláusula 5, en la que el enantiómero es enantiómero (S) o (L) representado por la fórmula estructural (1a):

donde,

R se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado de F, Cl, Br e I, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, el grupo nitro, hidroxilo, trifluorometilo y tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;

x es un número entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 ó 3; Ri y R² pueden ser iguales o diferentes entre sí y se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono;

R¹ y R² pueden unirse para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido por un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, grupos de alquilo y arilo, en donde el compuesto heterocíclico comprende 1 a 2 átomos de nitrógeno y 0 a 1 átomo de oxígeno, y los átomos de nitrógeno no están conectados directamente entre sí ni con el átomo de oxígeno.

Cláusula 9. La composición de la cláusula 8, en la que predomina un enantiómero hasta un 90% o más.

Cláusula 10. La composición de la cláusula 9, en la que un enantiómero predomina hasta un 98% o más.

Cláusula 11. La composición de la cláusula 8, en la que Rx, R1 y R2 son hidrógeno y x es 1.

Cláusula 12. La composición de la cláusula 5, en la que el enantiómero es enantiómero (R) o (D), representado por la fórmula estructural (1b).

en la que,

R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado de F, Cl, Br e I, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, grupo nitro, hidroxilo, trifluorometilo y tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;

x es un número entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 ó 3;

R¹ y R² pueden ser iguales o diferentes entre sí y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono;

R¹ y R² pueden unirse para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido por un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, grupos de alquilo y arilo, en el que el compuesto heterocíclico comprende 1 a 2 átomos de nitrógeno y 0 a 1 átomo de oxígeno, y los átomos de nitrógeno no están conectados directamente entre sí ni con el átomo de oxígeno.

Cláusula 13. La composición de la cláusula 12, en la que predomina un enantiómero hasta un 90% o más.

Cláusula 14. La composición de la cláusula 13, en la que un enantiómero predomina hasta un 98% o más.

Cláusula 15. La composición de la cláusula 12, en la que el enantiómero es carbamato de (R)-(beta-aminobencenopropilo).

Cláusula 16. La composición de la cláusula 15, en la que el enantiómero del carbamato de (R)-(beta-aminobencenopropilo) predomina hasta un 90% o más.

Cláusula 17. La composición de la cláusula 16, en la que el enantiómero del carbamato de (R)-(beta-aminobencenopropilo) predomina hasta un 98% o más.

Cláusula 18. La composición de las cláusulas 1 a 17, en la que la droga de adicción es por lo menos una seleccionada del grupo que consiste en la nicotina, los opiáceos, la cocaína, la anfetamina, la metanfetamina, el etanol, la heroína, la morfina, la feniciclidina (PCP) y la metilendioximetanfetamina (MDMA).

Cláusula 19. La composición de la cláusula 18, en la que la droga es cocaína.

Cláusula 20. La composición de la cláusula 18, en la que la cantidad terapéutica efectiva del compuesto va de unos 0,01 mg/kg/dosis a unos 300 mg/kg/dosis.

Cláusula 21. El uso de un compuesto que tiene una fórmula estructural (1) o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de la drogadicción:

en la que,

R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado de F, Cl, Br e I, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, grupo nitro, hidroxilo, trifluorometilo y tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;

x es un número entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3;

R¹ y R² pueden ser iguales o diferentes entre sí y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R¹ y R² pueden unirse para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido por un miembro seleccionado del grupo que consiste en grupos de hidrógeno, alquilo y arilo, en el que el compuesto heterocíclico comprende 1 a 2 átomos de nitrógeno y 0 a 1 átomo de oxígeno, y los átomos de nitrógeno no están conectados directamente entre sí ni con el átomo de oxígeno.

Ejemplo 1

El compuesto de prueba (O-carbamoil-(D)-fenilalaninol) sustituyó completamente los efectos de estímulo discriminativo producidos por 10 mg/kg de cocaína (DE50 = 37,43 mg/kg). La tasa de respuesta se redujo al 41% del control después de 100 mg/kg de compuesto de prueba.

(Procedimientos)

Se probó el compuesto de prueba para determinar su capacidad de sustituir los efectos de estímulo discriminativo de la cocaína (10 mg/kg) en ratas.

Se entrenaron seis ratas macho Sprague-Dawley para discriminar la cocaína (10 mg/kg) de la solución salina utilizando una metodología de elección de dos palancas. La comida estaba disponible como un refuerzo en un horario de índice fijo 10 cuando la respuesta se produjo en la palanca apropiada de inyección. Todas las pruebas se realizaron en cámaras estándar disponibles comercialmente (Coulbourn Instruments), utilizando gránulos de alimento de 45 mg (Bioserve) como refuerzos.

Las sesiones de entrenamiento ocurrieron de forma alternante doble, y las pruebas se realizaron entre pares de sesiones de entrenamiento idénticas (es decir, entre dos sesiones de entrenamiento con solución salina o dos sesiones de entrenamiento con cocaína). Las pruebas ocurrieron solo si, en las dos sesiones de entrenamiento anteriores, los sujetos cumplieron el criterio de emitir el 85% de las respuestas en la palanca de inyección correcta tanto para el primer refuerzo (primer índice fijo) como para la sesión total. Las sesiones de prueba duraron veinte minutos, o hasta que se obtuvieron veinte refuerzos. Las dosis del compuesto de prueba para las que menos de tres ratas completaron el primer índice fijo no se consideraron en la caracterización de los efectos de estímulo discriminativo.

Las inyecciones intraperitoneales (1 ml/kg) del compuesto de prueba, o su vehículo (solución salina al 0,9%), se produjeron 60 minutos antes del inicio de la sesión de prueba. Una dosis inicial para el compuesto de prueba de 2.5 mg/kg se determinó sobre la base de los datos proporcionados por el funcionario del proyecto, y se examinó un intervalo de dosis de 2.5 a 100 mg/kg. Este intervalo incluía dosis que eran inactivas a aquellas que tenían actividad biológica, como se evidencia por la sustitución completa.

(Resultados)

Sesión total. El compuesto de ensayo sustituyó completamente los efectos de estímulo discriminativo producidos por 10 mg/kg de cocaína. Se determinó una DE50 de 37.43 mg/kg basándose en una regresión lineal frente a log10 dosis de 10 a 100 mg/kg. La tasa de respuesta se redujo al 41% del control del vehículo después de 100 mg/kg de compuesto de prueba. Un análisis de varianza de medidas repetidas unidireccional realizado en la tasa de respuesta para la sesión total (para las 4 ratas que recibieron todas las dosis) indicó un efecto general significativo F (6,18) = 3.38, p =.021; las comparaciones planificadas (contraste a priori) contra el control del vehículo mostraron una diferencia significativa para la dosis de 100 mg/kg (todos ps <.05 indicados en la Figura 1 con un asterisco).

Primer refuerzo. Los resultados de la primera medida de refuerzo coincidieron en general con los datos totales de la sesión. Se determinó una ED50 de 37.45 mg/kg basándose en una regresión lineal frente a log10 dosis de 10 a 100 mg/kg. La tasa de respuesta se redujo al 37% del control del vehículo después de 100 mg/kg de compuesto de prueba. Un análisis de varianza de medidas repetidas unidireccional realizado en la tasa de respuesta para el primer refuerzo (para las 4 ratas que recibieron todas las dosis) indicó un efecto general significativo F (6,18) = 3.82, p =.012; las comparaciones planificadas (contraste a priori) con el control del vehículo mostraron una diferencia significativa para la dosis de 100 mg/kg.

Ejemplo 2

Se evaluó la capacidad del compuesto de prueba (O-carbamoil-(D)-fenilalaninol) (0.1-18 mg/kg) para sustituir la cocaína en cuatro monos entrenados para discriminar la cocaína (0.40 mg/kg) de la solución salina en un procedimiento de discriminación de droga. El compuesto de prueba produjo una sustitución completa de la cocaína y dependiente de la dosis en los cuatro monos. En todo el intervalo de dosis probado, el compuesto de prueba aumentó las tasas de respuesta en dos monos y la cocaína también aumentó las tasas de respuesta en estos dos monos. En un tercer mono, ni el compuesto de prueba ni la cocaína alteraron las tasas de respuesta, y en un cuarto mono, tanto el compuesto de prueba como la cocaína disminuyeron las tasas de respuesta. El compuesto de prueba tampoco produjo efectos de comportamiento evidentes en el intervalo de dosis probado. Estos hallazgos sugieren que el compuesto de prueba produce efectos conductuales similares a los de la cocaína en monos rhesus y es aproximadamente 20 veces menos potente que la cocaína.

(Procedimientos)

Sujetos: Los sujetos eran cuatro monos rhesus machos (Macaca mulatta) cada uno con un peso de 7.0-8.0 kg. Cada mono se mantuvo con una dieta de 7-12 galletas de mono (Purina Monkey Chow Jumbo # 5037) y un pedazo de fruta fresca por día. Durante la semana, toda la comida se entregó después de la sesión experimental, mientras que los fines de semana, la comida se entregó entre las 9 a.m. y el mediodía. El agua estuvo disponible gratuitamente en todo momento. La habitación en la que se alojaban los monos se mantuvo en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas, con luces encendidas de 7 a.m. a 7 p.m.

Los monos tuvieron contacto visual, auditivo y olfativo con otros monos durante todo el estudio. Los procedimientos operativos de autoadministración de alimentos brindan una oportunidad para la manipulación ambiental y más gratificación.

Aparato: Cada mono se alojó individualmente en una cámara de acero inoxidable bien ventilada (56 x 71 x 69 cm). Las jaulas domésticas de todos los monos se modificaron para incluir un panel operante (28 x 28 cm) montado en la pared frontal. Se dispusieron tres teclas cuadradas de respuesta translúcidas (6.4 x 6.4 cm) separadas por 2.54 cm en una fila horizontal a 3.2 cm de la parte superior del panel operante. Cada tecla podía ser iluminada por luces de estímulo rojas o verdes (LED Superbright) que las atravesaban. Además, el panel operante soportaba un dispensador ^{de pellas montado externamente (Gerbrands, Modelo G53 10, Arlington,} mA) que entregaba pellas de alimentos con sabor a fruta de 1 g (Precision Primate Pellets Formula L/I Banana Flavor, PJ Noyes Co., Lancaster, NH) a un receptáculo de comida montado en la jaula debajo del panel de respuesta operante. El funcionamiento de los paneles operantes y la recopilación de datos se realizaron con computadoras y sistemas de interfaz compatibles con IBM (MedAssociates; St. Albans, VT) ubicados en una sala separada.

Entrenamiento para discriminación: El entrenamiento para discriminación se llevó a cabo 5 días a la semana durante sesiones diarias compuestas por múltiples ciclos. Cada ciclo consistió en un período de espera de 15 minutos seguido de un período de respuesta de 5 minutos. Durante el tiempo de espera, todas las luces de estímulo estaban apagadas y la respuesta no tuvo consecuencias programadas. Durante el período de respuesta, las teclas de respuesta derecha e izquierda se iluminaron en rojo o verde, y los monos podían ganar hasta 10 gránulos de comida respondiendo según un programa FR 30 de presentación de alimentos. Para los cuatro monos de este estudio, la tecla izquierda se iluminó en verde y la tecla derecha se iluminó en rojo. La tecla central no se iluminó en ningún momento y responder con la tecla central no tuvo consecuencias programadas. Si todos los gránulos de comida disponibles se entregaron antes del final del período de respuesta de 5 minutos, las luces de estímulo que iluminaban las teclas de respuesta se apagaron y la respuesta no tuvo consecuencias programadas para el resto del período de 5 minutos.

En los días de entrenamiento, a los monos se les dio una inyección i.m. de solución salina o de 0.40 mg/kg de cocaína 5 minutos después del comienzo de cada período de espera (es decir, 10 minutos antes del período de respuesta). Después de la administración de solución salina, responder solo con la tecla verde (la tecla apropiada para la solución salina) produjo alimentos, mientras que después de la administración de 0,40 mg/kg de cocaína, solo responder con la tecla roja (la tecla apropiada para el medicamento) produjo alimentos. Las respuestas en la tecla inapropiada restablecieron el requisito de FR en la tecla apropiada. Las sesiones consistieron en 1 a 5 ciclos, y si se administró la dosis de entrenamiento de cocaína, se administró solo durante el último ciclo. Por lo tanto, los días de entrenamiento consistieron en 0 a 5 ciclos de solución salina seguidos de 0 a 1 ciclos de drogas.

Durante cada período de respuesta, se determinaron 3 variables dependientes utilizando las siguientes ecuaciones.

1) Porcentaje de respuesta adecuada a la inyección antes de la administración del primer refuerzo. Respuestas apropiadas a la inyección emitidas antes del primer refuerzo X100

Total de respuestas emitidas antes de la entrega del primer refuerzo

2) Porcentaje de respuesta apropiada a la inyección durante todo el período de respuesta.

Respuestas apropiadas a la inyección emitidas durante el período de respuesta X 100

Total de respuestas emitidas durante el período de respuesta

3) Tasa de respuesta

Respuesta total emitida durante el período de respuesta X 100

Teclas de respuesta de tiempo total iluminadas

Se consideró que los monos habían adquirido discriminación de cocaína cuando se cumplieron los siguientes tres criterios durante 7 de 8 sesiones de entrenamiento consecutivas: 1) el porcentaje de respuesta apropiada a la inyección antes de la administración del primer refuerzo fue mayor o igual al 80% para todos los ciclos; 2) el porcentaje de respuesta apropiada a la inyección para todo el ciclo fue mayor o igual al 90% para todos los ciclos; 3) las tasas de respuesta durante los ciclos de entrenamiento con solución salina fueron superiores a 0,5 respuestas por segundo. Pruebas de discriminación: una vez que los monos cumplieron el criterio de niveles de discriminación de cocaína, comenzaron las pruebas. Las sesiones de prueba fueron idénticas a las sesiones de entrenamiento excepto que 1) respondieron a cualquier tecla de alimento producido y 2) se administró el compuesto de prueba (0.1 - 18 mg/kg) usando un protocolo de sustitución. En el protocolo de sustitución, el compuesto de prueba se administró solo, en lugar de solución salina o cocaína, usando un procedimiento de dosificación acumulativa. Los monos recibieron una inyección del compuesto de prueba al comienzo de cada ciclo de una sesión de ciclos múltiples, y cada dosis aumentó la dosis total en 1/4 o 1/2 unidades logarítmicas.

Las sesiones de prueba se llevaron a cabo solo si los tres criterios enumerados anteriormente en "Criterios de discriminación" se cumplieron durante el día de entrenamiento inmediatamente anterior al día de la prueba. Los datos medios de los ciclos de solución salina y droga durante el día de entrenamiento inmediatamente anterior al día de la prueba inicial sirvieron como datos de control para el día de la prueba siguiente. Si la respuesta no cumplía con los niveles de criterio de desempeño de discriminación, entonces se continuó el entrenamiento hasta que se obtuvieron los niveles de criterio de desempeño durante al menos dos días consecutivos.

Análisis de datos: Se representaron gráficos de sujetos individuales del porcentaje de respuesta apropiada a la cocaína (para todo el período de respuesta) y la tasa de respuesta como una función de la dosis del compuesto de prueba (escala logarítmica). Los datos de control de los ciclos de entrenamiento con solución salina y cocaína también se incluyen en cada gráfico para su comparación. Se consideró que el compuesto de prueba se había generalizado a la cocaína si alguna dosis del compuesto de prueba producía al menos un 90% de respuesta apropiada a la cocaína. Los valores de ED50 se definieron como la dosis de compuesto de prueba que producía 50% de respuesta apropiada a la cocaína, y los valores de ED50 se calcularon por interpolación lineal en todos los monos en los que el compuesto de prueba producía > 50% de respuesta apropiada a la cocaína de modo dependiente de la dosis.

Drogas: Se disolvió clorhidrato de cocaína en solución salina estéril. El compuesto de prueba se disolvió en agua destilada.

(Resultados)

Durante los días de entrenamiento que precedieron a los días de prueba, los monos respondieron casi exclusivamente con la tecla de solución salina durante los ciclos de solución salina (respuesta media apropiada a la solución salina = 98.75 ± 1.25%) y exclusivamente con la tecla de cocaína durante los ciclos de cocaína. Las tasas de respuesta media fueron 1.79 (±0.44) y 2.58 (± 0.67) respuestas/s durante los ciclos de entrenamiento con solución salina y con drogas, respectivamente. En relación con las tasas de respuesta de control de solución salina, la dosis de entrenamiento de cocaína aumentó las tasas de respuesta en los monos 92N012 y L958, no tuvo efecto sobre las tasas de respuesta en el mono 186F y disminuyó las tasas de respuesta en el mono 153F.

El compuesto de prueba (0.1 - 18 mg/kg) sustituyó completamente al estímulo de entrenamiento con cocaína en los cuatro monos. En los cuatro monos, las dosis de compuesto de prueba que sustituyeron a la cocaína produjeron efectos sobre las tasas de respuesta similares a los producidos por la dosis de entrenamiento de cocaína. Específicamente, el compuesto de prueba aumentó las tasas de respuesta en los monos 92N012, no tuvo ningún efecto sobre las tasas de respuesta en el mono 186F y disminuyó las tasas de respuesta en el mono 153F. En todo el intervalo de dosis probado, el compuesto de prueba no produjo efectos de comportamiento evidentes notables en ninguno de los monos.

Tabla 1: Valores de DE50 (mg/kg) para el compuesto de prueba en la producción de respuesta apropiada a la cocaína en monos individuales.

Estos hallazgos sugieren que el compuesto de prueba produce efectos conductuales similares a los de la cocaína en monos rhesus y es aproximadamente 20 veces menos potente que la cocaína.

Ejemplo 3

Se ensayó el compuesto de prueba (O-carbamoil-(D)-fenilalaninol) para determinar los efectos sobre la autoadministración de cocaína en monos rhesus. Los monos Rhesus fueron entrenados para autoadministrarse cocaína (0.032 mg/kg/iny., i.v.) y gránulos de alimento con sabor a plátano de 1 g durante sesiones experimentales de 2 horas en el Procedimiento de Evaluación Rápida. Cada sesión consistió en cuatro componentes de 20 minutos de disponibilidad del fármaco (100 minutos), cada uno separado por un período de tiempo de espera de 5 minutos. Los cuatro componentes de la disponibilidad de drogas fueron precedidos y seguidos por componentes de 9 minutos de disponibilidad de alimentos. Durante el entrenamiento, se variaron las dosis unitarias de cocaína entre los componentes de la sesión (0.001 - 0.03 o 0.01 - 0.2 mg/kg/iny) para proporcionar curvas de efecto de dosis completas para la autoadministración de cocaína. La posición y pendiente de la curva dosis-efecto varió entre los monos y, en general, estuvo representada por una función en forma de U invertida característica para la autoadministración de cocaína en programas de índice fijo. En algunas sesiones, la dosis unitaria de cocaína en el pico de la curva dosisefecto para i.v. la autoadministración (0.0032 o 0.032 mg/kg/iny) se mantuvo constante en todos los componentes de la sesión. Después de que las curvas de efecto de dosis de cocaína de la línea base y los efectos de la disponibilidad de la dosis máxima durante la sesión se estabilizaron, se iniciaron los experimentos con el compuesto de prueba.

Estudios de variación de dosis con compuesto de prueba

Se llevaron a cabo dos tipos de experimentos de autoadministración de cocaína para evaluar el pretratamiento con el compuesto de prueba: (1) estudios de variación de dosis del compuesto de prueba y (2) efectos de una dosis única del compuesto de prueba sobre las curvas de efecto de dosis de cocaína. En experimentos de variación de dosis inicial, se estudió el compuesto de prueba en monos individuales mediante la administración i.m. dosis de 10 - 32 mg/kg 30 min antes de la sesión. Los datos promediados para el grupo de monos muestran que 18 o 32 mg/kg del compuesto de prueba disminuyeron notablemente el comportamiento de autoadministración mantenido por la dosis unitaria máxima de cocaína i.v. sin alterar constantemente el comportamiento mantenido por alimentos en monos individuales. La dosis más baja del compuesto de prueba (10 mg/kg) no tuvo efectos consistentes en la autoadministración de cocaína.

Efectos agudos del compuesto de prueba sobre la curva dosis-efecto de cocaína.

A continuación, se utilizó el Procedimiento de evaluación rápida para evaluar los efectos de una sola dosis i.m. del compuesto de prueba en la autoadministración de un intervalo de dosis unitarias de cocaína dentro de una sola sesión experimental. Los datos promediados para el grupo de monos muestran que el pretratamiento i.m. con 32 mg/kg de compuesto de prueba disminuyó el comportamiento de autoadministración de cocaína durante la disponibilidad de dosis unitarias de cocaína i.v. que variaba entre 0.032 - 0.32 mg/kg y aumentó o no modificó las tasas de respuesta durante la disponibilidad de solución salina o dosis unitarias más bajas de cocaína. Durante los estudios de evaluación rápida, el comportamiento mantenido con alimentos se interrumpió en dos monos y no se vio afectado en los dos monos restantes, lo que dio lugar a una disminución > 50% en las tasas de respuesta promedio antes o después de las sesiones de autoadministración de cocaína. Estos datos indican que el compuesto de prueba puede reducir la autoadministración de dosis i.v. unitarias de cocaína sin efectos consistentes en el comportamiento mantenido con alimento.

(Procedimientos)

Sujetos. Cinco machos de monos rhesus (Macaca mulatta), 89B013, 96D155, 97D105, RQ22 15 y 93N082, fueron entrenados para responder a la entrega de gránulos de banano de 1 g en un programa de valores crecientes gradualmente de un horario de índice fijo (FR) hasta que el rendimiento se mantuvo según el horario de respuesta FR 30 terminal. A continuación, se implantó quirúrgicamente un catéter intravenoso de doble lumen en condiciones asépticas en cada mono. Posteriormente, se entrenó a los monos para que respondieran a la cocaína (ver más adelante). Todos los monos se mantuvieron en idénticas condiciones de alojamiento como se especifica en el contrato DA-7-8073. Los monos individuales tenían contacto visual, auditivo y olfativo con otros monos, y se proporcionaron varios tipos de dispositivos de gratificación en la cámara de la casa.

Aparato. Todo el equipo experimental fue idéntico al utilizado en nuestros estudios de autoadministración de fármacos descritos anteriormente. Brevemente, cada mono se alojó individualmente en una cámara de acero inoxidable bien ventilada (64 x 64 x 79 cm). Las jaulas domésticas de todos los monos se modificaron para incluir un panel operante (28 x 28 cm) montado en la pared frontal y equipado con teclas de respuesta que podrían ser iluminadas por luces de estímulo (LED) rojas o verdes. El panel operante también soportó un dispensador de pellas montado externamente (Gerbrands, modelo G5210) que entregó pellas de alimentos con sabor a fruta de 1 g (P. J. Noyes Co., Lancaster, NH) a un receptáculo de comida montado en la jaula debajo del panel de respuesta operante. Se montaron dos bombas de jeringa (Modelo B5P-IE, Braintree Scientific, Braintree, MA; o Modelo 980210, Harvard Apparatus, South Natick, MA) encima de cada jaula para la administración de soluciones salinas o de fármacos a través de catéteres intravenosos de doble lumen. El funcionamiento de los paneles operantes y la recopilación de datos se realizaron con un ordenador compatible con LBM suministrada por Med Associates, Inc. y ubicada en una habitación adyacente. El hardware de control experimental fue proporcionado por Med Associates, Inc., y fue controlado por software personalizado escrito en MedState Notation.

Sesiones de prueba. A continuación, se muestra un diagrama del Procedimiento de evaluación rápida. Las sesiones de prueba se realizaron dos veces al día, comenzando a las 11 a.m. y a las 3 p.m. En cada momento, se apagaron las luces de la habitación y se activó un panel de respuesta iluminado para comenzar una sesión de dos horas (véase diagrama a continuación). Cada sesión constaba de seis componentes de respuesta separados por períodos de tiempo de espera de cinco minutos. Durante el primer y último componente (los componentes alimenticios), 1 g de gránulos alimenticios con sabor a plátano estaba disponible en un FR 30; A un horario de 10 segundos durante cinco minutos. Durante el segundo, tercer, cuarto y quinto componentes (los componentes de la droga), se dispuso de inyecciones intravenosas de cocaína o solución salina con un FR 30; A un horario de 10 segundos durante veinte minutos. La tecla de respuesta se iluminó con luces rojas durante los componentes de alimentos y con luces verdes durante los componentes de drogas. Durante el tiempo de espera de 10 segundos después de cada entrega de refuerzo, la tecla de respuesta se iluminó con luces amarillas. Durante los períodos de espera entre componentes, las luces que iluminaban la tecla de respuesta se apagaban y la respuesta no tenía consecuencias programadas. Cada componente de autoadministración de fármaco de veinte minutos fue precedido por la iluminación de la luz amarilla durante 10 segundos junto con la administración no contingente de una única inyección de "cebado" de la dosis de cocaína o solución salina que estaba disponible durante el componente de prueba subsiguiente.

Variación de la dosis unitaria de cocaína durante los componentes de autoadministración del fármaco.

La dosis unitaria de cocaína disponible para la autoadministración se mantuvo constante en todos los componentes durante las sesiones en las que la dosis pico i.v. de cocaína estaba disponible para la autoadministración y variaba entre los componentes durante la evaluación rápida de la función dosis-efecto para la autoadministración de cocaína. Para las sesiones que implican una evaluación rápida, la dosis unitaria disponible durante cada componente del fármaco se determinó mediante 1) la duración de cada infusión y el volumen resultante de cada infusión, y 2) la concentración del fármaco en la jeringa. Las diferentes duraciones de infusión dieron como resultado diferentes volúmenes de infusión como sigue: 32 ul en 0.32 s; 100 ul en 1 segundo; 320 ul en 3.2 segundos; 1000 ul en 10 seg. La dosis unitaria real asociada con cada duración de infusión/volumen de infusión dependía de la concentración de cocaína en la jeringa. Por ejemplo, se utilizó una concentración de cocaína de 0.032 mg/kg/100 ul para inyecciones de cocaína en el siguiente intervalo de dosis: 0.01 mg/kg en 32 ul; 0.032 mg/kg en 100 ul; 0.10 mg/kg en 320 ul; 0.32 mg/kg en 1000 ul. Cuando se disponía de diferentes dosis unitarias de cocaína en diferentes componentes de una única sesión de prueba, la dosis de cocaína siempre se incrementaba en orden ascendente. Además, se varió el intervalo de dosis estudiadas durante las diferentes sesiones de modo que se determinaron curvas de efecto de dosis de cocaína superpuestas. Por ejemplo, un intervalo de 0.001, 0.0032, 0.01 y 0.032 mg/kg/iny de cocaína podría estudiarse durante los cuatro componentes de la droga de una sesión, y un intervalo de 0.01, 0.032, 0.10 y 0.32 mg/kg/iny podría ser estudiado durante los cuatro componentes de otra sesión de prueba.

Procedimiento de entrenamiento y duración del entrenamiento. El entrenamiento con el procedimiento de evaluación rápida comenzó con sesiones que solo incluyeron los dos componentes alimentarios. Durante los componentes de la droga, todas las luces se apagaron y los sujetos estaban efectivamente en un período de tiempo de espera. Este entrenamiento inicial continuó hasta que la respuesta a los gránulos de alimentos se mantuvo de manera confiable según el programa FR 30 (FR 10 para 93N082). Una vez que el rendimiento mantenido por alimento fue estable, se agregaron los componentes de la droga a la sesión y se inició el entrenamiento de autoadministración de cocaína. Todos los sujetos fueron entrenados para responder a la cocaína según el programa de respuesta FR 30 utilizado para el comportamiento mantenido con alimento (programa de respuesta FR 10 para 93N082). El entrenamiento posterior incluyó las siguientes fases:

(1) Inicialmente, todos los monos fueron entrenados para autoadministrarse 0.032 mg/kg/iny de cocaína durante los cuatro componentes de la droga sin inyecciones de "cebado" no contingentes de cocaína y sin restricción en el número de inyecciones que podrían autoadministrarse en cada componente. El entrenamiento de extinción también se inició sustituyendo la solución salina por cocaína durante toda la sesión. La sustitución de solución salina se introdujo sobre una base de doble alternancia (dos sesiones de autoadministración de cocaína seguidas de dos sesiones de disponibilidad de solución salina) o incluso con mayor frecuencia si no era evidente la extinción satisfactoria de la respuesta mantenida con solución salina.

(2) Después de que se hizo evidente la extinción confiable, el procedimiento de entrenamiento se modificó para incorporar inyecciones de cebado no contingentes al comienzo de cada componente del fármaco. Inicialmente, la inyección de cebado fue de 0.032 mg/kg de cocaína al comienzo de cada componente durante el cual estuvo disponible la cocaína y 100 ul de solución salina al comienzo de cada componente durante el cual estuvo disponible la solución salina. Generalmente, el comportamiento de extinción no se vio alterado en gran medida por la introducción de inyecciones de cebado.

(3) Después de varias semanas de exposición a inyecciones de cebado, el procedimiento se modificó aún más para presentar diversas dosis unitarias de cocaína durante los componentes de autoadministración de la sesión.

En algunas sesiones, la jeringa se llenó con una solución de cocaína ajustada para administrar 0.032 mg/kg/inyección y se variaron las duraciones de la bomba y los volúmenes de inyección para administrar inyecciones de 0.01, 0.032, 0.1 y 0.32 mg/kg durante componentes sucesivos de la sesión (Intervalo Alto). En otras sesiones, la jeringa se llenó con una solución de cocaína ajustada para administrar 0.0032 mg/kg/iny y las duraciones de la bomba y los volúmenes de inyección se variaron para administrar inyecciones de 0.001, 0.0032, 0.01 y 0.032 mg/kg/iny durante sucesivos componentes de la sesión (intervalo bajo). Durante las sesiones de extinción con solución salina, la jeringa se llenó con solución salina y se administraron volúmenes crecientes de solución salina (32 ul - 11000ul) en los componentes de las sesiones sucesivas.

Al mismo tiempo que se introdujeron dosis variables de cocaína durante el entrenamiento, también se cambió la magnitud de la inyección de cebado no contingente para que la dosis administrada, en lugar de ser constante (0.032 mg/kg), fuera la misma que la dosis unitaria disponible para autoadministración durante el componente inmediatamente siguiente. Después de estas modificaciones, el entrenamiento continuó sin más cambios de acuerdo con el programa que se muestra a continuación.

Los experimentos con el compuesto de prueba se llevaron a cabo administrando dosis seleccionadas por vía intramuscular 30 minutos antes de las sesiones experimentales. Siempre que los datos de las sesiones inmediatamente anteriores fueron comparables a los valores de control para la autoadministración de cocaína y la extinción de solución salina, las sesiones de prueba generalmente se realizaban los martes o viernes. Cuando los datos de las sesiones inmediatamente anteriores a las sesiones de prueba programadas variaron apreciablemente de los valores de control para la autoadministración de cocaína o la extinción de solución salina (es decir, una disminución del 50% o más en la tasa de respuesta o el número de infusiones en una o más dosis de control de cocaína), se suspendió la evaluación del compuesto de prueba hasta que se obtuvieron nuevamente valores consistentes.

Análisis de los datos. Las principales variables dependientes de estos estudios fueron el número de refuerzos (gránulos de alimentos o inyecciones) administrados durante cada componente de la sesión de prueba y la tasa de respuesta (pulsaciones de teclas de respuesta por segundo). Las tasas de respuesta se calcularon dividiendo la cantidad de respuestas en el componente de la sesión por la cantidad de segundos en el componente, excluyendo el tiempo transcurrido durante los tiempos de espera de 10 segundos posteriores a cada entrega. Para los monos individuales, el número de refuerzos por componente se correlacionó muy estrechamente con las tasas de respuesta con este procedimiento porque los monos respondían con un horario de índice fijo, la duración del período de tiempo de espera posterior al refuerzo fue corta (10 segundos) y, después del entrenamiento, el número de refuerzos por componente no estaba limitado.

Drogas. Se disolvieron cocaína HCl y compuesto de prueba en solución salina estéril. La cocaína estaba disponible para la autoadministración intravenosa y el compuesto de prueba se inyectó por vía intramuscular 30 minutos antes del inicio de la sesión.

(Resultados)

Estudios de variación de dosis con compuesto de prueba

Autoadministración de cocaína. Cuando se dispuso de una dosis unitaria máxima de cocaína (0,0032 o 0,032 mg/kg/iny) para autoadministración i.v., la administración previa a la sesión del compuesto de prueba tuvo efectos en la respuesta que variaron en relación con la dosis de tratamiento previo. En promedio para el grupo de monos, las dosis de pretratamiento más bajas e intermedias del compuesto de prueba no tuvieron un efecto apreciable, mientras que la dosis de pretratamiento más alta del compuesto de prueba, 32 mg/kg, produjo una disminución de aproximadamente el 50% en la autoadministración de la dosis unitaria máxima de cocaína i.v. Reflejando los datos promediados, la dosis más baja del compuesto de prueba, 10 mg/kg, no alteró el comportamiento de autoadministración de cocaína i.v. en cualquiera de los cuatro monos, y la dosis intermedia de pretratamiento del compuesto de prueba, 18 mg/kg, disminuyó la autoadministración de la dosis unitaria máxima de cocaína i.v. en aproximadamente un 50% en un solo mono, 89B013. La dosis intermedia del compuesto de prueba no alteró apreciablemente comportamiento de autoadministración i.v. en los tres sujetos restantes.

Sin embargo, la dosis más alta de pretratamiento del compuesto de prueba, 32 mg/kg, redujo la autoadministración de la dosis unitaria máxima de cocaína i.v. en un 50% o más en cada uno de los tres monos en los que se estudió.

Comportamiento mantenido con alimento. En promedio para el grupo de monos, las dosis previas al tratamiento del compuesto de prueba solo tuvieron efectos inconsistentes en el comportamiento mantenido con alimento durante los estudios de variación de dosis. La dosis más baja del compuesto de prueba, 10 mg/kg, disminuyó la respuesta mantenida con alimentos solo en el componente que siguió a la autoadministración de cocaína i. v. (alimento 2) en dos de cuatro monos, 96D155 y 93N082 Rendimiento mantenido con alimentos antes o después de la autoadministración de cocaína i.v. (Alimento 1 y Alimento 2) no se modificó en los dos monos restantes, 89B013 y RQ2215. La dosis de pretratamiento intermedia del compuesto de prueba, 18 mg/kg, también disminuyó en gran medida el comportamiento mantenido con alimento en el componente después de la autoadministración de cocaína i.v. (alimento 2) en dos monos, 89B013 y 93N082, pero no cambió el comportamiento en el alimento 2 en los dos sujetos restantes, 96D155 y RQ2215. El comportamiento mantenido con alimento en el componente antes de la autoadministración de cocaína i.v. (alimento 1) no se vio afectado apreciablemente por 18 mg/kg de compuesto de prueba en ningún mono. El pretratamiento con la dosis más alta de compuesto de prueba (32 mg/kg) disminuyó notablemente el rendimiento mantenido con alimento antes y después de los componentes de autoadministración de cocaína i.v. (Alimento 1 y Alimento 2) en un mono, 93N082, pero no alteró la respuesta en ninguno de los componentes alimenticios en los dos monos restantes, 96D155 y RQ2215.

Efectos del compuesto de prueba (O-carbamoil-(D)-fenilalaninol) sobre la autoadministración de cocaína [Procedimiento de efecto de dosis rápida]

Datos del efecto de la dosis de cocaína. Sobre la base de los resultados descritos anteriormente de los estudios de variación de dosis, el compuesto de prueba se estudió adicionalmente evaluando cómo el pretratamiento i.m. con 32 mg/kg de compuesto de prueba modificó la autoadministración de un intervalo de dosis unitarias de cocaína i.v.. El mono 89B013 perdió la permeabilidad del catéter antes de estos experimentos y fue reemplazado por el mono 97D105.Los efectos del compuesto de prueba en la autoadministración de dosis unitarias más altas de cocaína (0.032 - 0.32 mg/kg/iny) difirieron cualitativamente de sus efectos durante la disponibilidad de solución salina o las dosis unitarias más bajas de cocaína (0.001 - 0.01 mg/kg/iny). Promediado para el grupo de monos, el compuesto de prueba aumentó la respuesta durante los componentes de disponibilidad de solución salina y durante la disponibilidad de dosis unitarias bajas de cocaína i.v. (0.001 - 0.01 mg/kg). Por otro lado, el compuesto de prueba disminuyó el comportamiento de autoadministración durante la disponibilidad de dosis unitarias más altas de cocaína i.v. (0.032­ 0.32 mg/kg).

Los datos promediados reflejan los efectos del compuesto de prueba que fueron consistentes en tres de cuatro monos (96D155, 93N082 y 97D105). En estos sujetos, 32 mg/kg de compuesto de prueba aumentaron la respuesta durante los componentes en los que se dispuso de solución salina o dosis unitarias bajas de cocaína (0.001 - 0.01 mg/kg) para autoadministración i.v. y comportamiento reducido de autoadministración i.v. durante la disponibilidad de dosis unitarias más altas de cocaína en el segmento descendente de la curva dosis-respuesta en forma de U invertida. En el cuarto mono, RQ2215, los efectos del pretratamiento con 32 mg/kg de compuesto de prueba fueron menos prominentes. La respuesta durante la disponibilidad de solución salina o dosis unitarias de cocaína i.v. en un intervalo de 0.001 a 0.032 mg/kg/inyección aumentó de manera inconsistente, mientras que la respuesta durante la disponibilidad de las dosis unitarias más altas de 0.1 y 0.32 mg/kg de cocaína no cambió.

Comportamiento mantenido con alimento. En promedio para el grupo de monos, 32 mg/kg de compuesto de prueba produjeron disminuciones marcadas (>50%) en la respuesta mantenida con alimentos durante los componentes del alimento 1 y 2 de la sesión durante la evaluación rápida de la curva dosis-respuesta para autoadministración de cocaína i.v.. Los resultados promediados reflejan disminuciones en el comportamiento mantenido con alimento en tres de cuatro sujetos antes o después de la autoadministración de cocaína i.v. (componentes del alimento 1 y del alimento 2). Por tanto, la respuesta se redujo moderadamente (40%) o casi se eliminó para, respectivamente, el mono RQ22 15 o los monos 93N082 y 97D 10 antes de la autoadministración de cocaína i.v. (componente del alimento 1) y casi se eliminó para los monos 96D1l55, 93N082 y 97D105 después de la autoadministración de cocaína i.v. (componente del alimento 2).

Los resultados de los estudios de variación de dosis con el compuesto de prueba indican que el pretratamiento i.m. con 32 mg/kg de compuesto de prueba disminuyó notablemente el comportamiento de autoadministración cuando la dosis unitaria máxima de cocaína i.v. estuvo disponible durante toda la sesión. Promediada entre los monos, esta dosis de pretratamiento del compuesto de prueba no alteró consistentemente el comportamiento mantenido por los alimentos ni antes ni después de los componentes en los que la cocaína i.v. estaba disponible para la autoadministración.

Los estudios posteriores confirmaron estos resultados y los ampliaron mostrando que, en promedio, el compuesto de prueba (32 mg/kg) aumentó la respuesta durante la disponibilidad de solución salina o dosis unitarias bajas a intermedias de cocaína i.v. y disminuyó la autoadministración de dosis unitarias más altas de cocaína i.v.. La combinación de estos efectos dio lugar a un desplazamiento hacia la izquierda y hacia arriba de la porción descendente de la curva dosis-efecto de cocaína. Los efectos del compuesto de prueba en la autoadministración de cocaína se acompañaron de alteraciones en el rendimiento mantenido con alimento que se observaron de manera más consistente en monos que durante los estudios de variación de dosis. Estos resultados indican que el pretratamiento i.m. con el compuesto de prueba puede disminuir la autoadministración de cocaína de una manera que es consistente con un perfil de acción agonista.

Referencias citadas

La discusión de referencias en este documento pretende recopilar las aseveraciones hechas por sus autores y no se hace reconocimiento de que ninguna referencia constituya una prioridad. Los solicitantes se reservan el derecho de retar la exactitud y pertinencia de las referencias citadas.

La presente invención no debe limitarse en términos de las formas de realización particulares descritas en esta solicitud, que están destinadas a ser ilustraciones únicas de aspectos individuales de la invención. Se pueden realizar muchas modificaciones y variaciones de esta invención. La presente invención está limitada únicamente por los términos de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES

   1. Una composición para usar en el tratamiento de una drogadicción que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de carbamato, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable de este, como ingrediente activo,

   en la que la droga de adicción es nicotina, opiáceo, anfetamina, metanfetamina, fenciclidina (PCP) y metilendioximetanfetamina (MDMA), y

   en la que el compuesto de carbamato se selecciona del grupo que consiste en el compuesto de carbamato que tiene la Fórmula estructural (1)

   

   en la que

   R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado de F, Cl, Br e I, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, grupo nitro, hidroxilo, trifluorometilo y tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono,

   x es un número entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3,

   R¹ y R² pueden ser iguales o diferentes entre sí y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, y

   R¹ y R² pueden unirse para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en grupos de hidrógeno, alquilo y arilo, en el que el compuesto heterocíclico comprende 1 a 2 átomos de nitrógeno y 0 a 1 átomo de oxígeno, y los átomos de nitrógeno no están directamente conectados entre sí ni con el átomo de oxígeno; y

   los compuestos se representan por las siguientes estructuras:

   

   

   2. La composición para el uso según la reivindicación 1, en la que el compuesto esta representado por la siguiente estructura:

   

   

   

   4. La composición para el uso de la reivindicación 1 donde R, Ri y R² son hidrógeno y x=1.

   5. La composición para el uso de la reivindicación 1, en la que el compuesto que tiene la fórmula estructural (1) es un enantiómero substancialmente libre de otros enantiómeros o una mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero del compuesto que tiene la fórmula estructural (1).

   6. La composición para el uso de la reivindicación 5, en la que el enantiómero es enantiómero (S) o (L) tal como se representa por la Fórmula Estructural (1a):

   

   en la que,

   R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado de F, Cl, Br e I, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, grupo nitro, hidroxilo, trifluorometilo y tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;

   x es un número entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3;

   R¹ y R² pueden ser iguales o diferentes entre sí y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono;

   R¹ y R² pueden unirse para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, grupos de alquilo y arilo, en donde el compuesto heterocíclico comprende 1 a 2 átomos de nitrógeno y 0 a 1 átomo de oxígeno, y los átomos de nitrógeno no están conectados directamente entre sí ni con el átomo de oxígeno.

   7. La composición para el uso de la reivindicación 6, en la que Rx, R¹ y R² son hidrógeno y x es 1,

   8. La composición para el uso de la reivindicación 5, en la que el enantiómero es (R) o (D) enantiómero, como se representa por la Fórmula Estructural (1b).

   

   en la que,

   R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado de F, Cl, Br e I, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, grupo nitro, hidroxilo, trifluorometilo y tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;

   x es un número entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3;

   R¹ y R² pueden ser iguales o diferentes entre sí y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono;

   R¹ y R² pueden unirse para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, grupos de alquilo y arilo, en donde el compuesto heterocíclico comprende 1 a 2 átomos de nitrógeno y 0 a 1 átomo de oxígeno, y los átomos de nitrógeno no están conectados directamente entre sí ni con el átomo de oxígeno.

   9. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en la que predomina un enantiómero en una medida de alrededor del 90% o más.

   10. La composición para el uso de la reivindicación 9, en la que predomina un enantiómero en una medida de un 98% o más.

   11. La composición para el uso de la reivindicación 8, en la que el enantiómero es carbamato de (R)-(beta-aminobencenopropilo).

   12. La composición para el uso de la reivindicación 11, en la que el enantiómero del carbamato de (R)-(beta-aminobencenopropilo) predomina en una medida de aproximadamente 90% o más.

   13. La composición para el uso de la reivindicación 12, en la que el enantiómero del carbamato de (R)-(beta-aminobencenopropilo) predomina en una medida de 98% o más.

   14. La composición para el uso de la reivindicación 1, en la que la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto va de unos 0.01 mg/kg/dosis a unos 300 mg/kg/dosis.