CN101684108B - 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸及其组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(febuxostat)的晶型及其制备方法，本发明还涉及含有上述晶型的药物组合物及该新晶型用于制造治疗尿酸过高导致疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及含有2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(非布司他，Febuxostat)新晶型的药物组合物、新晶型的制备方法及该新晶型用于制造治疗尿酸过高导致疾病的药物中的应用。
背景技术
非布司他(Febuxostat)，化学名为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸，是一种非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂，能够抑制黄嘌呤氧化酶的氧化态和还原态，用于治疗与尿酸过高有关的疾病。非布司他主要通过肝脏代谢，可以较好的避免别嘌呤醇因肾脏代谢和排泄引起的不良反应。
化学结构式：
非布司他有多种晶型：中国专利CN1275126A公开了日本帝人公司发明的涉及非布司他的A、B、C、D、G和无定型。其中，晶型A以亚稳态晶型存在，该晶体经红外分析，其红外光谱图在大约1678cm-1处具有可将其与其它晶型区分开来的特征峰；晶型B是由水合物G通过减压干燥制得，该晶体经红外分析，其红外光谱图在大约，1715，1701，1682cm-1处具有可将其与其它晶型区分开来的特征峰，晶型C是通过晶型转换得到，该晶体经红外分析，其红外光谱图在大约1703；1705cm-1处具有可将其与其它晶型区分开来的特征峰，晶型D是甲醇化物，该晶体经红外分析，其红外光谱图在大约1705cm-1处具有可将其与其它晶型区分开来的特征峰，晶型G是水合物。该晶体经红外分析，其红外光谱图在大约1703；1684cm-1处具有可将其与其它晶型区分开来的特征峰，中国专利CN101139325A公开了本化合物的两种晶型，其中晶型I的X-射线粉末衍射图在2θ为6.60±0.2，7.20±0.2，11.84±0.2，12.82±0.2，13.26±0.2，16.46±0.2，17.82±0.2，19.04±0.2，19.56±0.2，21.94±0.2，22.72±0.2，23.80±0.2，24.28±0.2，24.68±0.2，25.88±0.2，26.68±0.2，37.76±0.2，熔点为208-209℃。其中晶型II的X-射线粉末衍射图在2θ为4.78±0.2，6.82±0.2，2.30±0.2，9.58±0.2，11.74±0.2，13.74±0.2，14.6±0.2，15.92±0.2，16.68±0.2，17.56±0.2，21.26±0.2，23.64±0.2，24.80±0.2，25.20±0.2，25.78±0.2，26.08±0.2，26.66±0.2，28.66±0.2，31.64±0.2熔点为201-203℃。采用的溶剂为乙醇、乙酸乙酯或丙酮。中国专利CN1970547A，公开了本化合物H、I、J三种晶型及其制备方法。其中H晶型X射线粉末衍射图在2θ为6.71±0.2，7.19±0.2，10.03±0.2，11.10±0.2，12.96±0.2，13.48±0.2，15.78±0.2，17.60±0.2，22.15±0.2，该晶体经红外分析，其红外光谱图在大约2238，1701，1678，1116cm-1处具有特征峰，其中I晶型X射线粉末衍射图在2θ为3.28±0.2，6.58±0.2，12.70±0.2，13.34±0.2，19.97±0.2，24.26±0.2，25.43±0.2，该晶体经红外分析，其红外光谱图在大约1730，1253，1097cm-1处具有特征峰。J晶型X射线粉末衍射图在2θ为3.07±0.2，12.25±0.2，13.16±0.2，25.21±0.2，26.86±0.2。该晶体经红外分析，其红外光谱图在大约1686；1655cm-1处具有可将其与其它晶型区分开来的特征峰。三种晶型均使用乙腈、丙腈或它们的混合物。中国专利CN101085761A公开了本化合物的一种晶型，X-射线粉末衍射图在2θ为5.8±0.1，7.9±0.1，11.6±0.1，12.7±0.1，20.5±0.1，25.9±0.1，结晶溶剂为乙酸乙酯。
本发明人在研究非布司他的过程中，发现非布司他还存在另外一种晶型，该晶型不同于上述专利中公开的任意一种晶型，为一种不含水及其它溶剂(如有毒的甲醇)的结晶形态，该晶型纯度高，稳定性好，在工业生产上具有优越性，适合制剂工艺过程和长期储存。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种非布司他的新晶型。
本发明的另一个目的，公开了非布司他新晶型的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了包含非布司他新晶型的药物组合物。
本发明还公开了非布司他新晶型在制造治疗与血尿酸过高有关的疾病的药物中的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种非布司他的新晶型，该晶型的X射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)和D值如下，误差为±0.2，见图1。
| 衍射角(2θ) | D值 | I/I0 |
| 7.20 | 12.2675 | 28 |
| 12.82 | 6.8995 | 100 |
| 14.44 | 6.1289 | 2 |
| 16.18 | 5.4735 | 3 |
| 16.52 | 5.3616 | 4 |
| 17.50 | 5.0635 | 2 |
| 19.04 | 4.6573 | 2 |
| 19.58 | 4.5301 | 7 |
| 21.02 | 4.2229 | 2 |
| 21.96 | 4.0442 | 4 |
| 22.72 | 3.9106 | 4 |
| 23.00 | 3.8636 | 3 |
| 23.84 | 3.7293 | 3 |
| 24.28 | 3.6628 | 2 |
| 24.72 | 3.5985 | 2 |
| 25.88 | 3.4398 | 4 |
| 26.70 | 3.3360 | 4 |
| 27.16 | 3.2805 | 2 |
| 27.92 | 3.1929 | 3 |
| 28.52 | 3.1271 | 3 |
| 29.12 | 3.0640 | 2 |
| 30.90 | 2.8915 | 2 |
| 32.66 | 2.7396 | 2 |
| 34.10 | 2.6271 | 2 |
| 36.74 | 2.4442 | 2 |
| 38.34 | 2.3458 | 2 |
| 39.84 | 2.2608 | 2 |
| 41.66 | 2.1662 | 2 |
| 44.82 | 2.0205 | 2 |
| 47.40 | 1.9164 | 2 |
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
其红外光谱图在大约3427±5cm-1；1677±2cm-1具有可将其与其它晶型区别开来的特征吸收峰，见图2。误差范围根据中华人民共和国药典(2005版，二部)附录IVC-红外分光光度法确定。
该结晶性粉末的热分析结果表明：室温至约220℃均呈一直线，表明样品：不含结晶水，吸附水或吸附溶剂；同时，在203℃(Tp)有一个显著的吸热峰，见图3。
本发明的另外一个目的，公开了非布司他新晶型的制备方法，其过程包括：将非布司他溶于20-21倍的81℃-83℃异丙醇中，用10-15分钟降至70±2℃，保温静置50-70分钟；再用15-20分钟降至55±2℃，保温静置90-120分钟；继而用25-30分钟降至40±2℃，保温静置150-180分钟；最后用50-60分钟降至25±2℃，保温静置20-24小时。析出结晶，过滤，用样品重量1-1.5倍的预冷至0℃-5℃的异丙醇分三次洗涤，室内放置2-6小时，然后移至真空干燥箱中，真空干燥(0.05-0.06Mpa)24小时，即得到高纯度(见图4)上述非布司他新晶型。这种分阶段的降温和保温静置是得到上述非布司他新晶型所必需的。
溶解前的非布司他，不论为何种结晶形态、是否为溶剂合物，按上述制备过程，均得到上述非布司他新晶型。
所用的非布司他，根据WO9209279(A1)提供的方法合成，它的化学结构经核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR，)等确证，证明化学结构是正确的，见图5和图6。
本发明的又一个目的，提供了包含非布司他新晶型的药物组合物。本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的5％～95％(重量)。
本发明还提供了非布司他新晶型在制造治疗与血尿酸过高有关的疾病的药物中的应用，与尿酸过高有关的疾病包括痛风、癌症患者放化疗引起的高血尿酸等。
经动物(兔、狗)试验，本发明的非布司他的新晶型有较强的降低体内血尿酸的活性。
稳定性试验
结果：非布司他新晶型在强光、高温、高湿条件下从0-3个月，外观、X粉末衍射、红外吸收光谱均未发生变化，说明晶型稳定，无转晶发生，仍保持原来的晶型；另外有关物质、含量没有改变，说明新晶型化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
说明书附图：
图1，非布司他新晶型的X射线衍射图；
图2，非布司他新晶型的红外光谱图；
图3，非布司他新晶型的热分析图谱；
图4，非布司他新晶型的HPLC图；
图5，非布司他新晶型的核磁共振氢谱(1H-NMR)；
图6，非布司他新晶型的核磁共振碳谱(13C-NMR)；
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
本发明中所用的非布司他(Febuxostat)，即2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸，根据WO9209279(A1)提供的方法合成，它的化学结构经元素分析、核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR，DEPT)、高分辩质谱(HRMs)确证，证明化学结构是正确的，其中核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR，)见图5和图6。
实施例1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的2000ml反应瓶中，加入60克非布司他和1220ml异丙醇，开动搅拌，加热升温至81℃，82±1℃保温约30分种，全部溶清，然后用12分钟降至72℃，在70±2℃保温静置56分钟；再用18分钟降至57℃，在55±2℃保温静置95分钟；继而用27分钟降至42℃，在40±2℃保温静置158分钟；最后用52分钟降至27℃，在25±2℃保温静置22小时。析出结晶，过滤，用72ml预冷至3℃的异丙醇分三次洗涤(24ml×3)，室内放置4小时，然后移至真空干燥箱中，真空干燥(0.05-0.06Mpa)24小时，得46克结晶性粉末。
该结晶性粉末的X射线衍射图见图1。仪器型号和测定条件：日本理学D/max2500型衍射仪；CuKa 40Kv 100mA；2θ扫描范围：0-50°；
该结晶性粉末的红外光谱图见图2，测定时用KBr压片。
该结晶性粉末的高效液相色谱(HPLC)图见图4。
该结晶性粉末的热分析结果见图3。室温至约220℃均呈一直线，表明样品：不含结晶水，吸附水或吸附溶剂；同时，在203℃(Tp)有一个显著的吸热峰。
实施例2
含有非布司他新晶型的颗粒剂
处方：新晶型的非布司他40克，乳糖650克，交联聚维酮75克，100克PEG-4000，羟丙基甲基纤维素135克，蒸馏水适量，制成1000袋。
工艺：PEG-4000与新晶型的非布司他共同粉碎，过80目筛，与其它物料混匀后用蒸馏水制软材、制粒、低温干燥后分装为颗粒剂。
实施例3
含有非布司他新晶型的胶囊
处方：新晶型的非布司他80克，丙二醇1.5ml，淀粉70克，制成1000粒。
工艺：将新晶型的非布司他、淀粉，用15％丙二醇水溶液润湿，混匀后过筛制粒，60℃干燥，整粒，填充胶囊。
实施例4
含有非布司他新晶型的片剂
处方：新晶型的非布司他120克，乳糖123克，11克PEG-4000，硬脂酸镁1克，15克聚维酮K30，交联羧甲基纤维素钠30克，蒸馏水适量，制成1000片。
工艺：PEG-4000与新晶型的非布司他共同粉碎，过80目筛，与其它物料混匀后用蒸馏水制软材，16目筛制颗粒，置干燥箱中于40-45℃干燥，16目筛整粒，硬脂酸镁加入干颗粒中混匀，压片。
Claims (7)
1.一种非布司他的晶型，其特征在于：用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和D值，
2θ衍射角的误差为0.2。
2.权利要求1所述的晶型，其特征在于：所述晶型的红外光谱图在3427±5cm-1；1677±2cm-1处有特征峰。
3.权利要求1所述的非布司他晶型的制备方法，通过将非布司他在异丙醇溶液中加热溶解，通过分阶段降温和保温静置得到。
4.权利要求3所述的制备方法，其特征在于包括下列步骤：将非布司他溶于20-21倍的81℃-83℃异丙醇中，用10-15分钟降至70±2℃，保温静置50-70分钟；再用15-20分钟降至55±2℃，保温静置90-120分钟，继而用25-30分钟降至40±2℃，保温静置150-180分钟；最后用50-60分钟降至25±2℃，保温静置20-24小时；析出结晶，过滤，用样品重量1-1.5倍的预冷至0℃-5℃的异丙醇分三次洗涤，室内放置2-6小时，然后移至真空干燥箱中，0.05-0.06Mpa真空干燥24小时，得到上述非布司他晶型。
5.一种含有权利要求1所述晶型的非布司他与一种或多种药学上可接受的载体组成的非布司他组合物。
6.权利所要求5所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。
7.权利要求1所述晶型的非布司他在制造治疗与血尿酸过高有关疾病的药物中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: TIANJIN HANKANG PHARMACEUTICAL BIOTECHNOLOGY CO., Free format text: FORMER OWNER: JIANGSU ZHENGDA FENGHAI PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20110919 Free format text: FORMER OWNER: TIANJIN HANKANG PHARMACEUTICAL BIOTECHNOLOGY CO., LTD. |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Wang Zhifeng Inventor before: Wang Zhifeng Inventor before: Xu Junfu Inventor before: Lu Bin |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: WANG ZHIFENG XU JUNFU LU BIN TO: WANG ZHIFENG Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 224100 YANCHENG, JIANGSU PROVINCE TO: 300203 HEXI, TIANJIN |
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| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20110919 Address after: 300203, Tianjin Dagu South Road, respect 4, 3, Hexi District Applicant after: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co., Ltd. Address before: 224100 No. 103 East Health Road, Dafeng City, Jiangsu Province Applicant before: Jiangsu Zhengda Fenghai Pharmaceutical Co., Ltd. Co-applicant before: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co., Ltd. |
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| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Huang Xin Document name: Notification of Passing Examination on Formalities |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20180117 Address after: 300457 Tianjin Development Zone Dongting Road 220 international biology and Medicine Institute Experimental Building 6 layer S614 Patentee after: Tianjin Han Yi Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Address before: 300203, Tianjin Dagu South Road, respect 4, 3, Hexi District Patentee before: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co., Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right |