[go: up one dir, main page]

CN101684088A - 氰甲基吡咯衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents

氰甲基吡咯衍生物、其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101684088A
CN101684088A CN200810151501A CN200810151501A CN101684088A CN 101684088 A CN101684088 A CN 101684088A CN 200810151501 A CN200810151501 A CN 200810151501A CN 200810151501 A CN200810151501 A CN 200810151501A CN 101684088 A CN101684088 A CN 101684088A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
methyl
amino
cyanomethyl
acetyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN200810151501A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101684088B (zh
Inventor
赵桂龙
李袆亮
徐为人
王玉丽
邹美香
汤立达
石玉
战付旭
张士俊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Original Assignee
Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd filed Critical Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority to CN2008101515014A priority Critical patent/CN101684088B/zh
Publication of CN101684088A publication Critical patent/CN101684088A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101684088B publication Critical patent/CN101684088B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及糖尿病相关的药物领域，具体而言，本发明涉及通式I的N－氰甲基吡咯衍生物及制备方法、以及含有它们的药物组合物、以及它们在制备糖尿病药物中的应用。其中，基团定义如说明书所述。

Description

氰甲基吡咯衍生物、其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及糖尿病相关的药物领域，具体而言，本发明涉及具有对糖尿病有治疗作用的含N-氰甲基吡咯结构的二肽基肽酶-IV(dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)抑制剂及其制备方法，以及含有它们的药物组合物。
背景技术
根据世界卫生组织统计，全球糖尿病患者大约有1.7亿左右，其中90％左右为II型糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有胰岛素、二甲双胍、磺酰脲类药物，及近来上市的噻唑烷二酮类药物、α-葡糖苷酶抑制剂等，这些药物具有良好的疗效，但长期治疗存在安全性问题，如：容易产生肝毒性、体重增加等诸多问题。
二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)能有效并能快速地降解胰高血糖素样肽1(GLP-1，glucagons-like peptide-1)，GLP-1是胰岛素生产和分泌最有效的刺激剂之一，因此抑制DPP-IV能加强内源性GLP-1的作用，从而提高血液中胰岛素的水平(CN200480017355.6)。目前医学已经证实DPP-IV抑制剂是一种新型的抗糖尿病治疗药物(Deacon C.F.，Holst J.J.，Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitors：A Promising NewTherapeutic Approach for the Management of Type 2Diabetes.The InternationalJournal of Biochemistry & Cell Biology，2006，38(5-6)：831-844)。临床结果显示该类药物具有良好的降糖效果，同时未发现其他糖尿病药物所产生的常见体重增加和低血糖等不良反应物。本发明发现了非常有效地降低血浆葡萄糖水平的新型DPP-IV抑制剂，这些化合物为进一步发现可以用于治疗糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病的药物打下了基础。
发明内容
本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好活性，具有通式I的化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可接受的盐的方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗糖尿病方面的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：
Figure A20081015150100061
其中，
Figure A20081015150100062
或者
Figure A20081015150100063
R’＝H，R1，F，Cl，Br，I，NO2，NR2R3，COOR4，CONR2R3或R4CO，以及它们二取代或三取代的组合，其中R1为C1-C8的烷基，R2，R3和R4为H或C1-C8的烷基。优选以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
或者
Figure A20081015150100065
R’＝H，R1，F，Cl，Br，I，NO2，NR2R3，CONR2R3或R4CO，以及它们二取代或三取代的组合，其中R1为C1-C4的烷基，R2，R3和R4为H或C1-C4的烷基。
更优选的本发明具有通式I的化合物如下表所示：
  代号   化合物名称
  I-1   (S)-2-{{[2-(苄胺基)乙酰基]氨基}甲基}-1-氰甲基吡咯
  I-2   (S)-1-氰甲基-2-{{{2-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}甲基}吡咯
I-3   (S)-1-氰甲基-2-{{{2-{[(1，2-二氢喹啉-2-酮-4-基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}甲基}吡咯
I-4   (S)-2-{{{2-{[(2-氯-3-甲基苯基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}甲基}-1-氰甲基吡咯
I-5   (S)-2-{{{2-{[(4-溴-2-甲酰基-3-甲基苯基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}甲基}-1-氰甲基吡咯
I-6   (S)-1-氰甲基-2-{{{2-{[(6-甲基-1，2-二氢喹啉-2-酮-4-基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}甲基}吡咯
  I-7   (S)-2-{{[2-(苄胺基)乙酰基]氨基}甲基}-1-氰甲基吡咯三氟乙酸盐
I-8   (S)-1-氰甲基-2-{{{2-{[(1，2-二氢喹啉-2-酮-4-基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}甲基}吡咯醋酸盐
本发明所述通式I化合物通过以下步骤合成：
保护的甘氨酸PG-Gly-OH II与化合物III在缩合剂存在下反应，得到化合物IV，其中，PG-Gly-OH II是经过保护的甘氨酸，其中PG是保护基(如Boc和Cbz等)。
化合物IV经过对应于保护基PG的脱保护方法脱保护后得到化合物V。
化合物VI和化合物V在无机碱，如Na2CO3和K2CO3，存在下反应得到化合物I。化合物I与酸HA在室温下作用，得到化合物I-s。其中的R的定义如前所述。
其中，上述路线中的化合物III是通过下述路线合成的：
起始原料为L-脯氨酸。L-脯氨酸经过LiAlH4还原，得到化合物VII。化合物VII与溴乙腈在无机碱，如Na2CO3和K2CO3，存在下反应得到化合物VIII。化合物VIII与甲磺酰氯MsCl在有机碱如三乙胺等存在下作用得到化合物IX。化合物IX与NaN3在非质子偶极溶剂中加热反映，得到化合物X。化合物X在常压下催化加氢，得到化合物III。
Figure A20081015150100082
本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐包括，但不限于与各种无机酸，例如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、氨基酸等所生成的药学上可接受的盐。
本发明所述式I化合物或其药学上可接受的盐，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、胶囊剂和溶液剂。所述的注射剂包括：小针、大输液、冻干粉针等。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料选自：填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料、或其它赋形剂。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料。填充剂为填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物；所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。
本发明所述通式I化合物或其盐具有DPP-IV的抑制作用，可作为有效成分用于制备糖尿病方面的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过体内降糖模型验证的。
本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
仪器与试剂，除非特殊说明，所用试剂均是市售分析纯级试剂，红外光谱由美国ThermoNicolet AVATAR FT370型傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片或纯品薄膜法测定)。
实施例1
(S)-2-{{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙酰基}氨基}甲基-1-氰甲基吡咯(IV-a)的合成
100mL的圆底烧瓶中加入1.75g(10mmol)Boc保护的甘氨酸II-a，以20mL无水THF溶解，而后加入2.06g(10mmol)DCC，室温下搅拌1小时，而后加入1.39g(10mmol)化合物III，所得体系室温下搅拌过夜。过滤除去反应混合物中的固体，所得滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到一个残余物，柱层析得到产品IV-a，2.66g，产率90％，无色油状液体。IR(thin film)，3321，3217，2228，1690，1684cm-1.
化合物II-a是具有通式的化合物II的其中一个，而此时IV-a也是具有通式IV的化合物中的其中一个。保护基团PG此时为叔丁氧羰基Boc(t-Butoxycarbonyl)。
实施例2
(S)-2-{[2-(氨基)乙酰基]氨基}甲基-1-氰甲基吡咯(V)的合成
Figure A20081015150100102
100mL的反应烧瓶中加入2.96g(10mmol)化合物IV-a，以20mL CH2Cl2溶解，室温搅拌下加入1mL三氟乙酸(TFA)，而后室温下继续搅拌2小时。反应体系倒入100mL 2％的Na2CO3溶液中，搅拌，用50mL×3的CH2Cl2萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，干燥(Na2SO4)，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到化合物V的纯品，无色油状液体，1.90g，产率97％.IR(thin film)，3321，3313，2226，1686cm-1.
实施例3
(S)-2-{{[2-(苄胺基)乙酰基]氨基}甲基}-1-氰甲基吡咯(1-1)
Figure A20081015150100111
一个100mL的圆底烧瓶中加入1.71g(10mmol)化合物VI-1，1.96g(10mmol)化合物V和1.06g(10mmol)固体Na2CO3，而后加入10mL MeOH和10mL CH2Cl2。体系在室温下搅拌过夜。过滤除去反应体系中存在的固体，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化得到产物I-1，无色油状物，2.55g，产率89％。IR(thin film)，3030，3332，3251，2229，1687cm-1.
化合物VI-1是具有通式VI的化合物中的一个。
实施例4-7
同实施例3的操作，区别在于以下表中的VI代替实施例3中的VI-1，其余的操作同实施例3，得到下表中的化合物I-2到I-5。
  实施例序号   产率/％ VI I
4 90 4-氟苄基溴   I-2：(S)-1-氰甲基-2-{{{2-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}甲基}吡咯
5 89   (1，2-二氢喹啉-2-酮-4-基)甲基溴   I-3：(S)-1-氰甲基-2-{{{2-{[(1，2-二氢喹啉-2-酮-4-基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}甲基}吡咯
6 87   2-氯-3-甲基苄基溴   I-4：(S)-2-{{{2-{[(2-氯-3-甲基苯基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}甲基}-1-氰甲基吡咯
7 90   4-溴-2-甲酰基-3-甲基苯基苄基溴   I-5：(S)-2-{{{2-{[(4-溴-2-甲酰基-3-甲基苯基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}甲基}-1-氰甲基吡咯
  8   88   (6-甲基-1，2-   I-6：(S)-1-氰甲基-2-{{{2-{[(6-甲基-1，2-二氢
  二氢喹啉-2-酮-4-基)甲基溴   喹啉-2-酮-4-基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}甲基}吡咯
上表中的化合物I的表征数据如下：
I-2：(S)-1-氰甲基-2-{{{2-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}甲基}吡咯，无色油状物，IR(thin film)，3033，3335，3253，2229，1688cm-1.
I-3：(S)-1-氰甲基-2-{{{2-{[(1，2-二氢喹啉-2-酮-4-基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}甲基}吡咯，无色油状物，IR(thin film)，3031，3329，3251，2228，1684，1663cm-1.
I-4：(S)-2-{{{2-{[(2-氯-3-甲基苯基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}甲基}-1-氰甲基吡咯，无色油状物，IR(thin film)，3035，3322，3253，2229，1682cm-1.
I-5：(S)-2-{{{2-{[(4-溴-2-甲酰基-3-甲基苯基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}甲基}-1-氰甲基吡咯，无色油状物，IR(thin film)，3039，3324，3255，2227，1702，1686cm-1.
I-6：(S)-1-氰甲基-2-{{{2-{[(6-甲基-1，2-二氢喹啉-2-酮-4-基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}甲基}吡咯，无色油状物，IR(thin film)，3039，3324，3255，2227，1702，1686，1655cm-1.
实施例9
(S)-2-羟甲基吡咯(VII)的合成
Figure A20081015150100121
一只500mL的圆底烧瓶中加入11.5g(0.1mol)固体L-脯氨酸和200mL的干燥的THF，而后冰浴冷却下分批加入7.6g(0.2mol)固体LiAlH4，而后在室温下搅拌过夜。慢慢滴加50mL无水甲醇，再搅拌半小时，抽滤除去固体，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到一油状物，为化合物VII，8.6g，产率85％.IR(thin film)，3451，3325cm-1.
实施例10
(S)-1-氰甲基-2-羟甲基吡咯(VIII)的合成
Figure A20081015150100131
250mL的圆底烧瓶中加入10.1g(0.1mol)，12.0g(0.1mol)和10.6g(0.1mol)固体Na2CO3，而后加入100mL的无水MeOH，反应体系在室温下搅拌过夜。抽滤除去体系中的固体，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂得到产物VIII，无色油状物，12.0g，0.86％。IR(thin film)，3454，2229cm-1.
实施例11
(S)-1-氰甲基-2-甲磺酰氧甲基吡咯(IX)的合成
14.0g(0.1mol)化合物VIII溶解到50mL乙酸乙酯中，加入11.1g(0.1mol)三乙胺，室温下搅拌，慢慢滴加11.5g(0.1mol)甲磺酰氯，滴加完毕后，反应体系在室温下搅拌过夜。反应混合物在分液漏斗中用饱和食盐水洗涤一次，干燥(Na2SO4)，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物即为产物IX，无色油状液体，20.3g，产率93％。IR(thinfilm)，2228cm-1.
实施例12
(S)-2-叠氮甲基-1-氰甲基吡咯(IX)的合成
Figure A20081015150100133
21.8g(0.1mol)的化合物IX溶解到60mL干燥的DMF中，加入19.5g(0.3mol)固体NaN3，反应体系在80℃下搅拌反应过夜。体系倾倒到500mL水中，用70mL×3的CH2Cl2萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，干燥(Na2SO4)，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到化合物X，无色油状液体，13.9g，产率84％.IR(thin film)，2241，2226cm-1.
实施例13
(S)-2-氨基甲基-1-氰甲基吡咯(III)的合成
Figure A20081015150100141
16.5g(0.1mol)化合物X溶解到60mL无水甲醇中，加入1.0g 5％的Pd/C，按照标准加氢方法加氢过夜。抽滤除去催化剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到产物III，无色油状物，11.8g，产率85％。IR(thin film)，3323，3312，2229cm-1.
实施例14
(S)-2-{{[2-(苄胺基)乙酰基]氨基}甲基}-1-氰甲基吡咯三氟乙酸盐(I-7)的合成
2.86g(10mmol)化合物I-1溶解到20mL干燥的乙酸乙酯的中，而后加入1.14g(10mmol)三氟乙酸，室温下搅拌1小时。过滤收集晶体，干燥，得到产物I-7，无色晶体，3.60g，产率90％。IR(KBr)，3030，2543，2226，1683cm-1。
实施例15
(S)-1-氰甲基-2-{{{2-{[(1，2-二氢喹啉-2-酮-4-基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}甲基}吡咯醋酸盐(I-8)的合成
同实施例14的操作，区别在于以I-3代替实施例14中的I-1，以醋酸代替实施例14中的三氟乙酸，其余的操作同实施例14，得到化合物I-8。
I-8：(S)-1-氰甲基-2-{{{2-{[(1，2-二氢喹啉-2-酮-4-基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}甲基}吡咯醋酸盐，无色晶体，产率91％，IR(KBr)，3031，2551，2228，1683，1664cm-1。
实施例16
                        用量/片
实施例5样品(I-3)        100mg
微晶纤维素              80mg
预胶化淀粉              70mg
聚乙烯吡咯烷酮          6mg
羧甲基淀粉钠盐          5mg
硬脂酸镁                2mg
滑石粉                  2mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例17
参照实施例16的操作，以实施例3的样品(I-1)代替实施例16中的I-3，其余操作同实施例16，得到压片。
实施例18
                        用量/粒
实施例6样品(I-4)    50mg
微晶纤维素          30mg
预胶化淀粉          20mg
聚乙烯吡咯烷酮      3mg
硬脂酸镁            2mg
滑石粉              1mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。
实施例19
参照实施例18的操作，以实施例4的样品(I-2)代替实施例18中的I-4，其余操作同实施例18，得到胶囊。
实施例20
                    用量/50ml
实施例15样品        50mg
柠檬酸              100mg
NaOH                适量(调pH 4.0-5.0)
蒸馏水              50ml
在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热使溶解，调pH值为4.0-5.0，加0.2克活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤，滤液，中控测定溶液浓度，按每安瓶5毫升分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。
实施例21
样品以1％羧甲基纤维素钠配制成5mg/ml浓度的混悬液，给药容量为0.4ml/20g体重，相当于100mg/kg剂量。达美康用时以1％羧甲基纤维素钠配制成4mg/ml浓度，给药容量为0.4ml/20g体重，相当于80mg/kg剂量。四氧嘧啶注射时以新鲜生理盐水配制成15mg/ml。0.1ml/20g体重，相当于75mg/kg。
健康ICR小鼠，雌雄各半，体重20～24g，符合一级标准。动物禁食16小时后尾静脉注射四氧嘧啶。48小时后禁食6小时用毛细管自小鼠球后静脉丛取血，离心分离血清，用葡萄糖氧化酶法测定血清葡萄糖含量。选择血糖值高于300mg/dl的小鼠，再按照测得的血糖含量分为4组，分别为模型、阳性(达美康80mg/kg)和给药组。给药3天，24小时禁食，于末次给药后1小时取血，测定血糖含量。结果见表
对四氧嘧啶致高血糖模型小鼠血糖含量的影响
注：**与模型组相比p＜0.01

Claims (8)

1.具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2008101515010002C1
其中，
R′＝H，R1，F，Cl，Br，I，NO2，NR2R3，COOR4，CONR2R3或R4CO，以及它们二取代或三取代的组合，其中R1为C1-C8的烷基，R2，R3和R4为H或C1-C8的烷基。
2.权利要求1所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中优选，
Figure A2008101515010002C3
R′＝H，R1，F，Cl，Br，I，NO2，NR2R3，CONR2R3或R4CO，以及它们二取代或三取代的组合，其中R1为C1-C4的烷基，R2，R3和R4为H或C1-C4的烷基。
3.权利要求1所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，选自：
(S)-2-{{[2-(苄胺基)乙酰基]氨基}甲基}-1-氰甲基吡咯
(S)-1-氰甲基-2-{{{2-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}甲基}吡咯
(S)-1-氰甲基-2-{{{2-{[(1，2-二氢喹啉-2-酮-4-基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}甲基}吡咯
(S)-2-{{{2-{[(2-氯-3-甲基苯基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}甲基}-1-氰甲基吡咯
(S)-2-{{{2-{[(4-溴-2-甲酰基-3-甲基苯基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}甲基}-1-氰甲基吡咯
(S)-1-氰甲基-2-{{{2-{[(6-甲基-1，2-二氢喹啉-2-酮-4-基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}甲基}吡咯
(S)-2-{{[2-(苄胺基)乙酰基]氨基}甲基}-1-氰甲基吡咯三氟乙酸盐
(5)-1-氰甲基-2-{{{2-{[(1，2-二氢喹啉-2-酮-4-基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}甲基}吡咯醋酸盐
4.合成权利要求1-3之一的通式I化合物的方法，包括以下步骤：
化合物II保护的甘氨酸PG-Gly-OH与化合物III在缩合剂存在下反应，得到化合物IV，其中，化合物II PG-Gly-OH是经过保护的甘氨酸，其中PG是保护基(如Boc和Cbz等)。
化合物IV经过对应于保护基PG的脱保护方法脱保护后得到化合物V。
化合物VI和化合物V在无机碱，如Na2CO3和K2CO3，存在下反应得到化合物I。化合物I与酸HA在室温下作用，得到化合物I-s。其中的R的定义如前所述。
5、如权利要求4所述的方法，其中III是通过下述路线合成的：
起始原料为L-脯氨酸；L-脯氨酸经过LiAlH4还原，得到化合物VII；化合物VII与溴乙腈在无机碱，如Na2CO3和K2CO3，存在下反应得到化合物VIII。化合物VIII与甲磺酰氯MsCl在有机碱如三乙胺等存在下作用得到化合物IX。化合物IX与NaN3在非质子偶极溶剂中加热反映，得到化合物X。化合物X在常压下催化加氢，得到化合物III。
Figure A2008101515010004C1
6.权利要求1-5所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐在制备糖尿病药物方面的应用。
7.一种药物组合物，含有权利要求1-6之一的通式I化合物或其药学上可接受的盐，以及适当的载体或赋形剂。
8.权利要求7所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
CN2008101515014A 2008-09-22 2008-09-22 氰甲基吡咯衍生物、其制备方法和用途 Expired - Fee Related CN101684088B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2008101515014A CN101684088B (zh) 2008-09-22 2008-09-22 氰甲基吡咯衍生物、其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2008101515014A CN101684088B (zh) 2008-09-22 2008-09-22 氰甲基吡咯衍生物、其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101684088A true CN101684088A (zh) 2010-03-31
CN101684088B CN101684088B (zh) 2011-05-11

Family

ID=42047504

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008101515014A Expired - Fee Related CN101684088B (zh) 2008-09-22 2008-09-22 氰甲基吡咯衍生物、其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101684088B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108752255A (zh) * 2018-07-19 2018-11-06 重庆医科大学 一种帕比司他及其关键中间体的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2822826B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1604662A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft 1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-phenyl)-butyl]-pyrrolidine-(2R)-carboxylic acid benzyl amine derivatives and related compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus
WO2006012395A2 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Susan Marie Royalty Peptidase inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108752255A (zh) * 2018-07-19 2018-11-06 重庆医科大学 一种帕比司他及其关键中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN101684088B (zh) 2011-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101445527B (zh) 五元芳杂环甲苯基葡萄糖苷、其制备方法和用途
CN102134226B (zh) 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN101445492B (zh) 酰胺基噻唑衍生物、其制备方法和用途
CN101508712A (zh) 含四氮唑结构的葡萄糖苷、其制备方法和用途
CN103626825B (zh) 靶向肝脏的糖原磷酸化酶抑制剂胆酸类衍生物、其制备方法及医药用途
CN112851666A (zh) 阿哌沙班与槲皮素共晶物及制备方法和其组合物与用途
EP4585593A1 (en) Polymorph of glp-1r agonist compound, preparation method therefor, and use thereof
CN117529313A (zh) 固态形式的(s)-n-(3-(2-(((r)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺及其盐
KR20230024976A (ko) 인덴 화합물, 이의 약제학적 조성물, 및 이의 치료학적 적용
CN103058972B (zh) 一类含环己烷结构的苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN118420621A (zh) 一种磺酰胺类多环化合物及其制备方法与用途
CN102659813B (zh) 2-((2-(3-氨基哌啶-1)-4-氧噻吩[3,2-d]嘧啶-3(4H)-甲基)苯甲腈多晶型体、其制备方法及其药理用途
CN103626826B (zh) 含偶氮键的糖原磷酸化酶抑制剂胆酸类衍生物、其制备方法及医药用途
CN101445528B (zh) 硫代葡萄糖衍生物、其制备方法和用途
CN101684088B (zh) 氰甲基吡咯衍生物、其制备方法和用途
CN113831336A (zh) 吡喹酮与阿魏酸共晶物及制备方法和其组合物与用途
CN101684103B (zh) 1,2,4-三唑结构的化合物、其制备方法和用途
CN114671839B (zh) 达格列净的固体形式复合物及其制备方法与应用
CN101550112B (zh) 4,5-二取代噻唑衍生物、其制备方法和用途
JP2019527708A (ja) Ｄｐｐ−ｉｖ長時間作用型阻害剤の結晶及びその塩
CN104211702B (zh) 取代黄嘌呤类化合物及其制备方法和用途
CN101463055B (zh) 一类o-糖苷化合物、其制备方法和用途
CN113943284A (zh) 盐酸吡格列酮没食子酸共晶及制备方法和其组合物与用途
CN101508713A (zh) 含1,2,3-三氮唑结构的葡萄糖苷、其制备方法和用途
CN102241644A (zh) α-氨基-3-芳基丙酰胺基噻唑衍生物、其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20110511

Termination date: 20160922