CN101683316B - 一种温度敏感的生物粘附性阴道用原位凝胶缓释制剂 - Google Patents

Abstract

本发明属药物制剂领域，涉及一种用于阴道给药的生物粘附性温敏原位凝胶缓释制剂及其制备方法。该制剂由泊洛沙姆、卡拉胶和，可供选择的，至少一种聚丙烯酸等凝胶基质材料和治疗有效量的至少一种药物组成。该制剂综合了泊洛沙姆的反相胶凝性质和卡拉胶的生物粘附性和抗病毒活性，而且能够明显改善凝胶的缓释效果，在体内能够维持阴道内有效药物浓度达12小时以上。本制剂具有给药方便和缓释良好的优点，适宜用于女性生殖系统疾病治疗，特别是性传播性微生物感染方面。

Description

一种温度敏感的生物粘附性阴道用原位凝胶缓释制剂

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及一种用于阴道给药的生物粘附性原位凝胶缓释制剂及其制备方法。

背景技术

女性生殖系统炎症是妇科常见病，感染可发生于下生殖道如外阴炎、阴道炎及宫颈炎；也可侵袭上生殖道即内生殖器而引起盆腔炎。据有关资料统计，我国70％的成年妇女有不同程度的妇科炎症。目前值得注意的是生殖道病毒感染及性传播疾病呈上升趋势，不仅威胁妇女本身健康而且遗害子女后代，病原体可通过胎盘引起宫内感染，分娩过程产道感染，以及通过生后哺乳等环节，感染胎儿及新生儿，造成流产、早产、先天发育畸形、智力低下等严重后果。为了保证妇女健康及下一代子女健康，对防治女性生殖系统疾病感染应予高度重视。

阴道给药是治疗女性生殖系统疾病的重要给药途径之一，其能够将药物直接递送到患处局部，具有局部浓度高、全身副作用小的优势。目前已有的阴道用药物剂型大致可以分成三类：第一类是固体剂型，包括阴道栓剂、阴道片剂、阴道泡腾片剂、阴道胶囊剂，在用药后由阴道内分泌的液体来溶解和分散的药物，该类制剂最容易出现阴道内分布不均匀的问题；第二类是半固体制剂，包括阴道软膏、阴道霜剂、阴道膜剂、阴道凝胶剂，需要借助涂布器具将其涂布于阴道内表面，该类制剂虽然在阴道粘膜表面的附着性好，但是难以保证涂布的均匀，容易出现用药死角(例如阴道穹窿部)，而且给药不够方便；第三类是溶液剂，如阴道洗剂、喷雾剂、泡腾剂液、加压泡腾剂液，需要借助器械注入阴道内，该类制剂最易分布均匀，但是附着性差，容易流失。因此，开发兼有给药方便、均匀分布良好和生物粘附强的阴道用制剂是当务之急。

原位凝胶的出现为这个问题的解决带来了曙光。原位凝胶是温度敏感的高分子聚合物、pH值敏感的高分子聚合物及离子强度敏感的高分子聚合物的水溶液，在适宜的环境因素的刺激能够由溶液状态转变为凝胶态。该给药系统，融合溶液与凝胶的优点，可避免上述三类制剂固有的缺点，具有良好的应用前景。

温度敏感原位凝胶是目前研究最广泛的一类原位凝胶，其中poloxamer类高聚物是其中研究和应用最多的一类凝胶材料，已有公开的专利：以poloxamer为单一凝胶基质的专利(例如Supository composition of the drug which undergo the hepaticfirst-pass effect.WO9730693)，有通过将不同型号的泊洛沙姆配伍使用以具有适宜相转变温度的专利(具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂，专利公开号：CN1377706A，)，有将poloxamer与其他生物粘附性高分子合用以获得生物粘附性原位凝胶的专利(例如Thermoreversible gel as aliquid pharmaceutical carrier fora galenic formulation.EP0551626)，还有将poloxamer与其他具有特定性质的高分子联用以获得用于特殊用途的原位凝胶，例如将poloxamer与高吸水性的交联多糖联用获得用于创伤愈合的凝胶(Wound gels，US7,083,806)，和将poloxamer与胶原联用获得用于病毒载体的凝胶(Hydrogel compositions for controlled deliveryof virus vectors and methods of use thereof.6,333,194)。涉及到的给药途径包括眼部给药(见上文，CN1377706A；可滴眼用在体凝胶制剂及其制备方法，CN1397272A)以及通过身体腔道的给药，包括口腔、鼻腔、直肠和阴道给药(RECTALAND VAGINAL SUPPOSITORIES CONTAINING BIOADHESIVE BROMOCRIPTINE AND POLOXAMERWO2006099877；一种热敏凝胶制剂及其制备方法CN1814253A；阴道用新型药物制剂，CN1872026A；一种温度敏感的阴道用原位凝胶制剂，CN1593386A)。

虽然基于poloxamer类的原位凝胶的专利已经涵盖了包括阴道给药在内的多种非注射经腔道给药途径，而且与各种高分子(例如卡波普、羟甲基纤维素、海藻酸、交联多糖、胶原蛋白等)的合用也多有报道，但是研究表明，poloxamer类凝胶在接触模拟体液和37℃的条件下的体外溶解实验中溶解的相当快，对于凝胶化温度比较合适(在20℃以上)的20％poloxamer407凝胶来说，当凝胶面与液体接触面积为1cm²时，溶解速度约为0.133g/小时，药物的释放也基本受凝胶溶解的控制，凝胶溶解完全时药物就已经全部释放出来了。该载药原位凝胶剂在皮下注射后其缓释效果有限，与溶液剂注射组相比，有效血药浓度仅延长了2小时(Liu，Lu et al.2007)，这说明单纯的poloxamer凝胶由于其易溶于水的性质，所以在接触体液的情况下溶解很快。尽管很多文献和专利都提出了向其中加入能够增加凝胶粘度的高分子，但是有文献(El-Kamel2002)表明，甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等的高分子的加入对凝胶溶解和药物释放的延缓作用很小，而实际上这些高分子的加入不但没能有效的延长凝胶在体内的停留时间，反而会增加原味凝胶在液体状态下的粘度，使给药变得更困难。根据以往专利和文献，poloxamer188的加入能够调节poloxamer407原位凝胶的凝胶化温度，但是根据某研究前期实验的结果，poloxamer 407-poloxamer188复合凝胶的溶解比poloxamer407凝胶的溶解还要快。因此，溶解太快的问题限制了基于poloxamer407的原位凝胶的实际应用。尽管已经有对poloxamer进行化学修饰的一些尝试(例如US7,008,628End modified thermal responsive hydrogels，2006-3-7)，但是成本较高，工艺复杂，而且新材料在投入使用之前需要全面的评价。因此，寻找适宜的天然高分子，通过与poloxamer凝胶的物理混合实现改善缓释效果的目的，仍然是本领域研究努力的方向之一。

卡拉胶是从红藻的角叉菜属(Chondrus)、麒麟菜属(Eucheuma)、杉藻属(Gigartina)及沙菜属(Hypnea)等品种海藻中提取的海藻多糖的统称。从化学结构上说，卡拉胶是一种是半乳聚糖的硫酸脂，它是一种由硫酸基化或非硫酸基化的半乳糖和3，6-脱水半乳糖通过α-1，3-糖苷键和β-1，4糖苷键交替连接而成。虽然其应用主要在食品工业方面，但是越来越多的实验证据表明，卡拉胶在制药领域有良好的应用前景，因为卡拉胶不仅可以作为来源丰富、成本低廉的增稠剂和凝胶基质(Tomida，Nakamura et al.1994)，更重要的是，它还具有很好的生物粘附性、抗微生物活性以及良好的安全性。和最基本的生物粘附性材料卡波普相似，卡拉胶分子中有大量的可形成氢键的硫酸基存在，而氢键是粘附机制的组成部分，且高度离子化可形成更好的粘附性，因此卡拉胶具有生物粘附性，以动物鼻粘膜和胃黏膜进行的实验已经证实了这一点(Bertram andBodmeier 2006)。卡拉胶具有良好的杀微生物剂效果，能够通过在单核细胞表面形成负电包膜，阻止已感染包膜病毒(例如HIV和HSV)的单核细胞从阴道液到粘膜的转运，从而起到抗病毒效果(Perotti，Pirovano et al.2003)，卡拉胶制剂对HSV和HIV阴道感染的抑制作用已经得到了动实验数据的支持(Zacharopoulos and Phillips1997；Maguire，Zacharopoulos et al.1998)。已有动物实验和I期临床实验的数据表明，浓度高达2％的卡拉胶的凝胶对女性生殖道没有明显的刺激性(Elias，Coggins et al.1997；Coggins，Blanchard et al.2000)。

目前，尚未见报道有关以泊洛沙姆与卡拉胶合用为基质的温度敏感的阴道用原位凝胶及其制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种温度敏感的生物粘附性阴道用原位凝胶缓释制剂。

本发明的另一目的是提供一种制备所述制剂的方法。

本发明所提供的原位凝胶中含有具有生物粘附性和抗微生物活性的天然高分子，具有温度敏感型的凝胶材料和，可供选择的，第三种具有生物粘附性的丙烯酸高聚物。

所述的原位凝胶缓释制剂含有适用于阴道给药、治疗女性生殖系统疾病的有效剂量的药物，所含药物含量为0.01％～10％(w/w)；凝胶基质材料，其包括一种或者一种以上的泊洛沙姆和卡拉胶；或进一步含有至少一种具有生物粘附性的聚丙烯酸。

所述药物选自抗病毒剂(如阿昔洛韦、重组α-人干扰素)、抗真菌剂(如甲硝唑)、抗菌剂(如克林霉素)、抗霉菌剂(如苦参碱)、杀精子剂(如壬苯醇醚)和激素类药物(如雌二醇)；所述的泊洛沙姆选自泊洛沙姆407，其含量为15％～25％(w/w)和/或泊洛沙姆188，含量为1～15％(w/w)；所述的卡拉胶为提取自角叉菜等植物的混合物，其含量为0.1～1％(w/w)。

所述的聚丙烯酸类选自聚卡波菲、卡波姆、Carbopol934、Carbopol974、Carbopol971等，含量为0.01~1％。

所述的制剂，在室温下为液态，在体温时为半固体凝胶，该制剂的能够以零级动力学缓慢地释放药物；其中的治疗药物是在12小时内不断释出的；

所述的制剂，它进一步包含防腐剂，如尼泊金酯类，其含量为0.005％～0.2％(w/w)。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

先将卡拉胶溶解在热的纯水或者缓冲液中后冷却，得到恰当浓度的卡拉胶储备液，根据处方量，用卡拉胶储备液溶解泊洛沙姆类凝胶基质和，可供选择的，卡波普等丙烯酸高聚物，在4℃静置待泊洛沙姆和卡波普等组分溶解后，在4℃搅拌使之均匀得到空白凝胶基质。将适量的药物加入上述空白凝胶中，继续搅拌得到均匀的分散体。

在本发明的一个实施方案中，卡拉胶为K型卡拉胶，泊洛沙姆407由BASF提供(型号为Pluronic F127)。在本发明的另一个实施方案中，含丙烯酸的高聚物是Carbopol934。

泊洛沙姆407(Poloxamer407)是最常用的温敏性凝胶材料之一，是由聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)组成的嵌段共聚物，为白色颗粒，其15％或更高浓度的水溶液具有可逆热敏凝胶化的性质，在低温时为液体，当加热到凝胶化温度以上时，则形成半固体状的透明凝胶；但当温度下降后凝胶又转变成溶液。因此可以用做原位凝胶给药系统的基质材料。

卡拉胶(CAS9000-07-1、Carrageen)是一种硫酸化的多糖.它是由红海藻红藻纲的衫藻科或红翎菜科中各种成员中获得的一种水胶体.它是由半乳糖和3，6-脱水半乳糖共聚物的硫酸醋所组成.是没有气味和味道的黄色至白色的粉末.可溶于热水和热的浓氛化钠溶液中.不溶于油类和有机溶剂中.它被用作乳化剂、粘合别、增充剂、稳定剂、增稠剂、胶凝别、悬浮剂、松散轻泻剂并且用于口服和局部药品；它可润滑皮肤..它既以药物、也以粮食产品被制造和镜售.其商品名称的实例包括Aguagel SP339、Cl-10、CM-80、Carcked15Bleached Irish Moss、Genu Carrageenan、Genugel系列，Genuvi sco，Soageena，Soageena LX7，Soageena LX26，Soageena WX87，Stamere CKOS、Stamere-325、Stamere-350、Stamere-3505、stamere Nl。卡拉胶易溶于热水，在80℃可溶于30份水中并形成粘稠清亮或稍带乳色的溶液，在pH值为4至10之间时稳定性良好。已有研究表明，卡拉胶具有生物粘附性，而且能够抑制HSV、HIV等包膜病毒在阴道的感染。

本发明制剂通过下述方法和步骤制备：：

1)在约50℃至70℃的水或缓冲液中溶解卡拉胶后冷却至室温，以提供第一种混合物；

2)在水中分散泊洛沙姆和，可供选择的，至少一种聚丙烯酸类高分子，再加入适量的第一种混合物，静置于4℃冰箱中，待固体物溶解后，在4℃条件下搅拌约30min，使之均匀，以提供第二种混合物；

3)在第二种混合物中加入适量药物，搅拌均匀，直至药物溶解充分或者均匀混悬，即得到温度敏感的生物粘附性阴道用原位凝胶制剂。

本发明所述的缓释阴道原位凝胶药物输送系统是基于卡拉胶和泊洛沙姆的协同增效作用，它们产生复杂的网络结构，不仅能促进生物粘附性，也形成一种对药物迁移的扩散屏障，从而增加了药物作用的持续时间。其中，泊洛沙姆407的反相胶凝性质赋予了本制剂温度敏感性，本制剂在凝胶化温度20～35℃以下为液体，给药方便，改善顺应性，而在阴道内能够形成半固体凝胶，长时间滞留在阴道内并缓慢释药；卡拉胶的加入不仅能够克服基于泊洛沙姆407的凝胶遇体液溶解过快的问题，明显减慢药物从泊洛沙姆凝胶中的释放，延长起效时间；而且能够进一步提高制剂的生物粘附性；卡拉胶固有的抗病原微生物活性能够使本制剂兼具抗病毒感染效果，更适宜用于女性生殖系统疾病治疗，特别是性传播性微生物感染方面。

虽然目前还有其它的阴道药物给药的方法，但仍然需要一种药物输送系统，它能方便地给药、能提供活性剂的持久释放，能长时间粘附到阴道壁上且不会过快脱落、泄漏或引起刺激的给药剂型。本发明制剂可提供达12小时的治疗药物的给药.能被配制在本发明的缓释型生物粘附性阴道凝胶剂型中的治疗药物实例包括、但不限于，治疗阴道炎的抗生素、抗病毒剂、治疗真菌感染的抗真菌剂、避孕用的杀精子剂、治疗阴道痊痒的止痒剂、治疗阴道干燥的致湿剂和润肤剂、治疗炎症的皮质激素类、治疗霉菌和酵母菌感染的抗霉剂、和治疗月经前期综合症(PMS)的激素和激素替代物疗法(HRT)。涉及的药物是下述药物的一种或者它们的复方：阿昔洛韦、重组α-人干扰素、克林霉素、苦参碱、甲硝哇、替硝哇、克林霉素、克霉哇、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、咪康唑、聚甲酚磺醛、制霉菌素、曲古霉素、氯霉素、金霉素、壬苯醇醚、雌二醇等。

本发明制剂经体外的实验表明：具有良好可控的体外缓释效果。当以混悬状态载药时，至少9小时内的药物释放符合零级动力学，药物从卡拉胶与泊洛沙姆(poloxamer407，商品名Pluronic F127)组合所得的凝胶中的释放明显比仅有泊洛沙姆的凝胶慢(图1)。相应浓度的卡拉胶本身并不能形成凝胶。可见两种凝胶材料结合使用明显优于二者单独使用。，卡波普的加入虽然使药物释放加快，但仍比仅有泊洛沙姆的凝胶慢。仅有泊洛沙姆的凝胶在释药过程中以稳定的速度较快地溶解，可见药物的释放受凝胶溶解的控制，这一点也得到了大量文献的支持。相比之下，本发明制剂至少在8个小时内没有明显的溶解，卡波普的加入使凝胶的溶解略有加快，但仍非常慢。因此，卡拉胶与泊洛沙姆组合所得凝胶的优异的缓释效果乃是基于较慢的凝胶溶解速度，药物的释放主要受凝胶的溶解过程所控制(图2)。以溶解状态载阿昔洛韦的凝胶的释药过程表现出了更明显的扩散控制特征(图3)，因为卡拉胶与泊洛沙姆组合所得凝胶的溶解较慢，故药物的释放明显较慢。基于上述结果，本发明制剂的缓释效果得益于较慢的凝胶溶解速度，适用于各种药物以混悬状态(溶解度较小而所需剂量较大)或者以溶解状态(溶解度较大而所需剂量较小)载药。本发明制剂进行的小鼠动物实验表明，阴道给药后的局部滞留效果良好(图4)，其中以卡拉胶-泊洛沙姆-卡波普三种材料联用时局部滞留效果最明显。阿昔洛韦以混悬剂形式阴道给药3h后已经流失了大部分，可见该药物与阴道局部并无特异性结合，结果证实，本发明制剂用于大多数药物时都能取得较好的阴道内滞留效果。

所公开的凝胶剂型可以容易配制成在每g凝胶中含有1mg至30mg之间的阿昔洛韦的剂型，落在通过常见商业产品利用的范围内。这种缓释阴道原位凝胶剂型被设计包装在能够方便的将液体定量地注入阴道的管中。本制剂能够满足每日用药两次的要求。在给药之前，应将制剂置于冰箱内或者阴凉处，使其保持液态，比其他给药方式(阴道嵌入物、片剂、凝胶剂)给入阴道更为方便。该制剂在给药后在体温的刺激下迅速固化，在接下来的约12个小时里缓慢释药，如果在傍晚使用这种配方，则整个晚上所缓释出来的药物应能提供恒定的、比其他给药方式(阴道嵌入物、片剂、洗剂)更高的在阴道内的药物浓度。

本发明提供的制剂具有以下优点：(1)具有逆向热敏性，给药特别方便，通过精确处方可以把从液态转化为固态的临界温度(凝胶化温度)控制在室温到体温之间，因此能够以液体形式方便地给入阴道，在体温的刺激下迅速固化，实现在阴道内的长久滞留。(2)卡拉胶的加入使制剂缓释效果突出，明显优于普通的温敏性凝胶制剂(没有与卡波普联用的泊洛沙姆凝胶)(3)成分刺激性小，安全性好。(4)卡拉胶本身具有抗HIV、HSV等病毒的活性，能够和活性物质协同增效，特别适用于阴道给药。(5)原料来源广泛，成本低廉。

附图说明

图1以混悬状态载阿昔洛韦的凝胶中的药物释放过程。

图2以混悬状态载阿昔洛韦的凝胶的溶解过程。

图3以溶解状态载阿昔洛韦的凝胶的药物释放过程。

图4阿昔洛韦以不同给药系统进行小鼠阴道给药后不同时间点的阴道局部滞留百分数。

具体实施方式

以下实施例是用来说明本发明的，不应被认为是以任何方式对本发明的限制.实施例1空白凝胶I的制备

称取适量κ-卡拉胶溶于70～80℃的纯水中，搅拌使之充分溶解，冷却到室温，即得卡拉胶储备液(0.25％，w/w)。向4份(重量比)0.25％卡拉胶储备液中加入1份Poloxamer407，在4℃静置待固体成分溶解后搅拌均匀，得到均匀的混合物，即为空白凝胶I。该实施例的凝胶化温度约在22～23℃。其中各组分重量百分数如下：

试剂                          重量百分数(％)

κ-卡拉胶                      0.2

Poloxamer407                  20

实施例2空白凝胶II的制备

卡拉胶储备液的配法同实施例1。向4份(重量比)0.25％卡拉胶储备液中加入1份Poloxamer407和适量Carbopol934P-NF，在4℃静置待固体成分溶解后搅拌均匀，得到均匀的混合物，即为空白凝胶II。该实施例的凝胶化温度约在23～24℃。其中各组分重量百分数如下：

试剂                          重量百分数(％)

κ-卡拉胶                      0.2

Poloxamer407                  20

Carbopol934P-NF               0.2

实施例3空白凝胶III的制备

实验程序与实施例1中的相同.但是在向卡拉胶储备液中加入Poloxamer407和Carbopol934的同时加入适量对羟基苯甲酸甲酯。所得凝胶即为空白凝胶III。该实施例的凝胶化温度约在22～23℃。其中各组分重量百分数如下：

试剂                       重量百分数(％)

κ-卡拉胶                   0.2

Pol oxamer407              20

Carbopol934P-NF            0.2

对羟基苯甲酸甲酯           0.1

实施例4阿昔洛韦生物粘附性温敏原位凝胶I

实验程序与实施例1中的相同，向所得的空白凝胶I中加入适量阿昔洛韦(ACV，60目)后搅拌均匀，使其最终药物含量为30mg ACV/g凝胶，其中ACV以混悬状态存在。该实施例的凝胶化温度约在22～23℃。其中各组分重量百分数如下：

试剂                     重量百分数(％)

阿昔洛韦                 3

κ-卡拉胶                 0.2

Poloxamer407             20

实施例5阿昔洛韦生物粘附性温敏原位凝胶II

实验程序与实施例2中的相同，向所得的空白凝胶II中加入适量阿昔洛韦(ACV，60目)后搅拌均匀，使其最终药物含量为30mg ACV/g凝胶，其中ACV以混悬状态存在。该实施例的凝胶化温度介于23～24℃之间。其中各组分重量百分数如下：

试剂                        重量百分数(％)

阿昔洛韦                    3

κ-卡拉胶                    0.2

Pol oxamer407               20

Carbopol934P-NF             0.2

实施例6阿昔洛韦生物粘附性温敏原位凝胶III

实验程序与实施例3中的相同.向所得的空白凝胶III中加入适量阿昔洛韦(ACV)后搅拌均匀，使其最终药物含量为30mg ACV/g凝胶。该实施例的凝胶化温度介于23～24℃之间。其中各组分重量百分数如下：

试剂                    重量百分数(％)

阿昔洛韦                3

κ-卡拉胶                0.2

Pol oxamer407           20

Carbopol934P-NF         0.2

对羟基苯甲酸甲酯        0.1

实施例7

实验程序与实施例6中的相同，只是在配制卡拉胶储备液时，用pH7的磷酸盐缓冲液代替纯水。该实施例的凝胶化温度介于23～24℃之间。

实施例8

实验程序与实施例5中的相同，只是把Carbopol934P的用量增加到0.5％。该实施例的凝胶化温度介于24～25℃之间。其中各组分重量百分数如下：

试剂                  重量百分数(％)

阿昔洛韦              3

κ-卡拉胶              0.2

Poloxamer407          20

Carbopol934P-NF       0.5

实施例9空白凝胶IV

以制备10克凝胶为例，精确称量每种成分.将0.0285g卡拉胶溶于10g70～80℃的纯水中，搅拌使之充分溶解，冷却到室温，即得卡拉胶储备液。向7g上述卡拉胶储备液中加入2g Poloxamer407和1g Poloxamer188，在4℃静置待固体成分溶解后搅拌均匀，得到均匀的混合物，即为空白凝胶IV。该实施例的凝胶化温度介于32～33℃之间。其中各组分重量百分数如下：

试剂                  重量百分数(％)

κ-卡拉胶              0.2

Poloxamer407          20

Poloxamer188          10

实施例10阿昔洛韦生物粘附性温敏原位凝胶IV

实验程序与实施例9中的相同，最后在所得空白凝胶IV加入适量阿昔洛韦(ACV，60目)后搅拌均匀，使其最终药物含量为30mg ACV/g凝胶。该实施例的凝胶化温度介于32～33℃之间。其中各组分重量百分数如下：

试剂                     重量百分数(％)

阿昔洛韦                 3

κ-卡拉胶                 0.2

Poloxamer407             20

Poloxamer188             10

实施例11

实验程序与实施例3中的相同.最后在所得空白凝胶III加入适量甲硝唑后搅拌均匀，使其最终药物含量为8mg甲硝唑/g凝胶，本凝胶可用于阴道真菌感染的治疗。其中各组分重量百分数如下：

试剂                    重量百分数(％)

甲硝唑                  0.8

κ-卡拉胶                0.2

Poloxamer407            20

Carbopol934P-NF         0.2

对羟基苯甲酸甲酯        0.1

实施例12

实验程序与实施例3中的相同.最后在所得空白凝胶III加入适量克林霉素后搅拌均匀，使其最终药物含量为20mg克林霉素/g凝胶，本凝胶可用于阴道细菌感染的治疗。其中各组分重量百分数如下：

试剂                      重量百分数(％)

克林霉素                  2

κ-卡拉胶                  0.2

Poloxamer407              20

Carbopol934P-NF                        0.2

对羟基苯甲酸甲酯                       0.1

实施例13

实验程序与实施例3中的相同.最后在所得空白凝胶III加入适量苦参碱后搅拌均匀，使其最终药物含量为20mg苦参碱/g凝胶，本凝胶可用于阴道霉菌感染的治疗。其中各组分重量百分数如下：

试剂                         重量百分数(％)

苦参碱                       2

κ-卡拉胶                     0.2

Poloxamer407                 20

Carbopol934P-NF              0.2

对羟基苯甲酸甲酯             0.1

实施例14

实验程序与实施例3中的相同，最后在所得空白凝胶III加入适量苦参碱后搅拌均匀，使其最终药物含量为0.625mg雌二醇/g凝胶，本凝胶可用于阴道干燥的治疗。其中各组分重量百分数如下：

试剂                       重量百分数(％)

雌二醇                     0.0625

κ-卡拉胶                   0.2

Poloxamer407              20

Carbopol934P-NF            0.2

对羟基苯甲酸甲酯           0.1

实施例15

实验程序与实施例3中的相同，最后在所得空白凝胶III加入适量重组α-人干扰素后搅拌均匀，使其最终药物含量为1.25×10⁶IU重组α-人干扰素/g凝胶，本凝胶可用于女性生殖道病毒性感染的治疗。该实施例的凝胶化温度介于23～24℃之间。其中各组分重量百分数如下：

试剂                            重量百分数(％)

重组α-人干扰素                  1.25×10⁷IU/100g

κ-卡拉胶                        0.2

Poloxamer407                    20

Carbopol934P-NF                 0.2

对羟基苯甲酸甲酯                0.1

实施例16

实验程序与实施例3中的相同，最后在所得空白凝胶III加入适量任苯醇醚后搅拌均匀，使其最终药物含量为25mg任苯醇醚/g凝胶，本凝胶可用于避孕。其中各组分重量百分数如下：

试剂                            重量百分数(％)

任苯醇醚                        2.5

κ-卡拉胶                        0.2

Poloxamer407                    20

Carbopol934P-NF                 0.2

对羟基苯甲酸甲酯                0.1

Claims (4)

1.一种温度敏感的生物粘附性阴道用原位凝胶缓释制剂，其特征是含有适于阴道给药、治疗女性生殖系统疾病的有效剂量的药物，凝胶基质材料，和至少一种具有生物粘附性的聚丙烯酸；所含药物为阿昔洛韦，其含量为0.01%～10%(w/w);所述的凝胶基质材料包括泊洛沙姆和卡拉胶；所述的泊洛沙姆选自泊洛沙姆407，其含量为15%～25%(w/w)，和/或泊洛沙姆188，其含量为1%～15%(w/w)，卡拉胶为提取自角叉菜植物的混合物，其含量为0.1%～1%(w/w)，所述的聚丙烯酸选自聚卡波菲、Carbopol 934、Carbopol 974或Carbopol 971,含量为0.01～1%(w/w)；通过下述步骤制备：

1）在50℃至70℃的水或缓冲液中溶解卡拉胶后冷却至室温，以提供第一种混合物；

2）在水中分散泊洛沙姆和至少一种聚丙烯酸，再加入适量的第一种混合物，静置于4℃冰箱中，待固体物溶解后，在4℃条件下搅拌30min，使之均匀,以提供第二种混合物；

3）在第二种混合物中加入适量药物，搅拌均匀，直至药物溶解充分或者均匀混悬，即得到温度敏感的生物粘附性阴道用原位凝胶制剂。

2.按权利要求1所述的温度敏感的生物粘附性阴道用原位凝胶缓释制剂，其特征是所述制剂在室温下为液态，在体温时为半固体凝胶，该制剂以零级动力学缓慢地释放药物。

3.按权利要求1所述的温度敏感的生物粘附性阴道用原位凝胶缓释制剂，其特征是所述制剂的治疗药物在12小时内不断释出。

4.按权利要求1所述的温度敏感的生物粘附性阴道用原位凝胶缓释制剂，其特征是所述的制剂还包含防腐剂，其含量为0.005%～0.2%(w/w)。

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