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CN108635585A - 一种治疗老年性阴道炎的药物组合物及温敏缓释凝胶剂和制备方法 - Google Patents

一种治疗老年性阴道炎的药物组合物及温敏缓释凝胶剂和制备方法 Download PDF

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CN108635585A
CN108635585A CN201810872353.9A CN201810872353A CN108635585A CN 108635585 A CN108635585 A CN 108635585A CN 201810872353 A CN201810872353 A CN 201810872353A CN 108635585 A CN108635585 A CN 108635585A
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pharmaceutical composition
treatment
senile vahinitis
drug
medicine
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张建强
武新安
魏玉辉
王兴东
张国强
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Original Assignee
First Hospital of Lanzhou University
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Abstract

本发明提供了一种治疗老年性阴道炎的药物组合物及其温敏缓释凝胶剂和制备方法，属于老年性阴道炎药物制备技术领域，所述治疗老年性阴道炎药物的温敏缓释凝胶剂，包括以下原料：硝基咪唑类药物、喹诺酮类药物、雌激素类药物、糖皮质激素类药物、葡萄糖、泊洛沙姆、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、保湿剂、防腐剂、纯化水和余量的pH缓冲液，pH值为3.5～4.8。本发明的温敏缓释凝胶剂具有在阴道腔内分散均匀、以及缓释的特点，并使药物与组织的接触面积增加，提高了生物利用度，达到增强疗效的目的，提高了治疗有效率，实现了良好的治疗效果。并且该制剂还具有不易流出腔道，不污染衣物，用药次数较少，使用方便，患者顺应性较好的优点。

Description

一种治疗老年性阴道炎的药物组合物及温敏缓释凝胶剂和制 备方法
技术领域
本发明涉及老年性阴道炎药物制备技术领域，尤其涉及一种治疗老年性阴道炎的药物组合物及其温敏缓释凝胶剂和制备方法。
背景技术
老年性阴道炎(Senile Vaginitis,SV)多发于绝经后的老年妇女，因卵巢功能衰退，雌激素水平降低，阴道粘膜失去雌激素支持保护而出现阴道壁萎缩，黏膜变薄，上皮细胞内糖原含量减少，阴道内pH值由正常的3.8～4.4上升至5.0～7.0等现象，导致阴道局部抵抗力降低，致病菌入侵繁殖引起炎症。少数妇女由于放化疗导致卵巢功能减退，或由于卵巢切除术后雌激素减少或分泌不足而引起老年性阴道炎。另外，雌激素水平降低，会引起阴道微生物群落结构和功能发生难以逆转的病理性变化，导致阴道菌群失调，为分布于阴道和外界中的致病菌提供了入侵和繁殖的条件，进而引起阴道局部的炎症。
老年性阴道炎主要症状为阴道分泌物增多及外阴瘙痒、灼热感。检查见阴道呈老年性改变，上皮萎缩，皱襞消失，平滑肌层变薄，阴道收缩力降低等。表现为阴道黏膜充血，黏膜点状出血或片状出血，有时见浅表溃疡。临床对老年性阴道炎的治疗原则通常为补充雌激素，增强阴道抵抗力，抑制细菌生长。
目前现有技术中公开了治疗老年性阴道炎的药物可以制备成温敏凝胶剂型。利用高分子材料对温度的敏感性，将其与一定药物制成凝胶剂后，可使药物以液体形式给药，并粘附在治疗部位，当治疗部位温度恒定时(30～35℃)，药物凝胶剂形成半固体状态的凝胶。这一技术可使药物在治疗部位分散均匀，增加药物接触面积，并且不易脱落或流出，达到增强疗效的目的。但是该凝胶剂存在给药次数频繁，患者顺应性较差的情况。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗老年性阴道炎的药物组合物及其温敏缓释凝胶剂和制备方法，该温敏缓释凝胶剂可使老年性阴道炎患者减少用药次数，增加其顺应性。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种治疗老年性阴道炎的药物组合物，包括活性组分和辅料，所述活性组分包括以下重量份的原料：
硝基咪唑类药物5～20份、喹诺酮类药物1～5份、雌激素类药物0.01～0.08份、糖皮质激素类药物0.05～0.2份和葡萄糖5～20份。
优选的，所述辅料包括以下重量份的原料：基质1～50份、保湿剂0.1～10份、防腐剂0.01～0.5份和pH缓冲液4～88份，所述药物组合物的pH值为3.5～4.8。
优选的，所述硝基咪唑类药物为甲硝唑、替硝唑和奥硝唑中的一种或几种；所述喹诺酮类药物为氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星和培氟沙星中的一种或几种；所述雌激素类药物为己烯雌酚、雌二醇、雌三醇和炔雌醇中的一种或几种；所述糖皮质激素类药物为地塞米松、氢化可的松和泼尼松中的一种或几种。
优选的，所述基质包括壳聚糖、卡波姆、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、聚卡波非和海藻酸钠中的一种或几种。
优选的，所述保湿剂为甘油和/或丙二醇；所述防腐剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、苯扎溴铵和苯甲酸中的一种或几种。
优选的，所述pH缓冲液为醋酸钠-醋酸缓冲液。
优选的，所述药物组合物的剂型为软膏剂、胶囊剂、凝胶剂、散剂、泡腾片、栓剂或溶液剂。
本发明提供了上述方案所述的治疗老年性阴道炎的药物组合物在制备治疗老年性阴道炎的药物中的应用。
本发明提供了一种治疗老年性阴道炎药物的温敏缓释凝胶剂，每1000mL包括以下原料：硝基咪唑类药物50～200g、喹诺酮类药物10～50g、雌激素类药物0.1～0.8g、糖皮质激素类药物0.5～2g、葡萄糖50～200g、泊洛沙姆188 100～300g、泊洛沙姆407 100～400g、羧甲基纤维素钠30～60g、保湿剂5～15g、防腐剂1.5～2.5g、纯化水500～900mL和余量的pH缓冲液，pH值为3.5～4.8。
本发明提供了上述方案所述的治疗老年性阴道炎药物的温敏缓释凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：
1)取羧甲基纤维素钠与纯化水混合溶胀，得到组分A；
2)将泊洛沙姆188、泊洛沙姆407与步骤1)中得到的组分A搅拌混合，得到组分B；
3)将硝基咪唑类药物、喹诺酮类药物、雌激素类药物、糖皮质激素类药物、葡萄糖、保湿剂、防腐剂与步骤2)中得到的组分B搅拌混合后，再加入pH缓冲液，获得温敏缓释凝胶剂。
步骤2)中与步骤3)中所述搅拌混合的温度独立为0～4℃。
本发明的有益效果
本发明的方法能够针对性地解决老年性阴道炎的各种症状，从提高雌激素水平、消灭致病菌群、降低阴道pH、调节阴道菌群等方面治疗由于雌激素水平降低而引起的各种老年性阴道炎。本发明所述治疗老年性阴道炎药物的温敏缓释凝胶剂具有在阴道腔内分散均匀、以及缓释的特点，并使药物与组织的接触面积增加，提高了生物利用度，达到增强疗效的目的，从而提高了治疗有效率，实现了良好的治疗效果。并且该制剂还具有不易流出腔道，不污染衣物，用药次数较少，使用方便，患者顺应性较好的优点。
具体实施方式
本发明提供了一种治疗老年性阴道炎的药物组合物，包括活性组分和辅料，所述活性组分包括以下重量份的原料：硝基咪唑类药物5～20份、喹诺酮类药物1～5份、雌激素类药物0.01～0.08份、糖皮质激素类药物0.05～0.2份和葡萄糖5～20份；优选的，所述活性组分包括以下重量份的原料：硝基咪唑类药物9～16份、喹诺酮类药物2～4份、雌激素类药物0.03～0.06份、糖皮质激素类药物0.1～0.15份和葡萄糖9～16份；更优选的，所述活性组分包括以下重量份的原料：硝基咪唑类药物11～14份、喹诺酮类药物3份、雌激素类药物0.04～0.05份、糖皮质激素类药物0.12～0.14份和葡萄糖11～14份。
在本发明中，所述硝基咪唑类药物为甲硝唑、替硝唑和奥硝唑中的一种或几种，优选为甲硝唑。甲硝唑是硝基咪唑类药物中的代表药物，除用于抗滴虫和抗阿米巴原虫外，主要用于治疗或预防厌氧菌引起的系统或局部感染，如消化道、女性生殖系、皮肤及软组织、骨和关节等部位的厌氧菌感染。对下列厌氧菌有较好的抗菌作用:①拟杆菌属，包括脆弱拟杆菌；②梭形杆菌属；③梭状芽孢杆菌属，包括破伤风杆菌；④部分真杆菌；⑤消化球菌和消化链球菌等。
在本发明中，所述喹诺酮类药物为氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星和培氟沙星中的一种或几种，优选为氧氟沙星。氧氟沙星属于喹诺酮类药物，以细菌的脱氧核糖核酸(DNA)为靶点，抑制DNA回旋酶，进一步造成细菌DNA的不可逆损害，达到抗菌效果。常用药物有氧氟沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星等。对多种革兰阴性菌有杀菌作用，广泛用于泌尿生殖系统疾病、胃肠疾病，以及呼吸道、皮肤组织的革兰阴性细菌感染的治疗。
在本发明中，所述雌激素类药物为己烯雌酚、雌二醇、雌三醇和炔雌醇中的一种或几种，优选为己烯雌酚。己烯雌酚为人工合成的非甾体类雌激素物质，能产生与天然雌二醇相同的所有药理与治疗作用。主要用于雌激素低下或缺乏症及激素平衡紊乱引起的各种疾病。
在本发明中，所述糖皮质激素类药物为地塞米松、氢化可的松和泼尼松中的一种或几种，优选为地塞米松。地塞米松是糖皮质类激素，其衍生物有氢化可的松、泼尼松等，主要作用是抗炎，减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的表现，消除水肿，减少渗出。
在本发明中，葡萄糖可造成局部渗透压差，改善阴道内干涩环境，滋润阴道，其溶液pH在3.2～6.5之间，可改善阴道内酸碱度，利于阴道有益菌繁殖，同时也具有营养作用。
本发明所述治疗老年性阴道炎的药物组合物中所述辅料包括以下重量份的原料：基质1～50份、保湿剂0.1～10份、防腐剂0.01～0.5份和pH缓冲液4～88份，所述药物组合物的pH值为3.5～4.8；优选的，所述辅料包括以下重量份的原料：基质5～30份；保湿剂2～8份、防腐剂0.1～0.4份和pH缓冲液10～70份，所述药物组合物的pH值为3.8～4.5；更优选的，所述辅料包括以下重量份的原料：基质9～20份；保湿剂4～6份、防腐剂0.2～0.3份和pH缓冲液20～50份，所述药物组合物的pH值为4.2。
在本发明中，所述基质包括壳聚糖、卡波姆、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、聚卡波非和海藻酸钠中的一种或几种，优选为泊洛沙姆。基质是指一个物质系统除分析物以外的所有成分，基质是药物的赋形剂和载体，对于药物的质量和治疗效果有重要影响。其中羧甲基纤维素钠，以及泊洛沙姆溶胀后均具有一定的缓释作用，是药剂学中常用的缓释材料。此外，不同型号泊洛沙姆混合后可控制凝胶剂相变温度。
在本发明中，所述保湿剂为甘油和/或丙二醇，优选为甘油。甘油是常见的保湿剂，能够起到保湿、润滑的作用。
在本发明中，所述防腐剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、苯扎溴铵和苯甲酸中的一种或几种，优选为羟苯甲酯和羟苯丙酯。防腐剂能够有效抑制药物中微生物的繁殖。
在本发明中，所述pH缓冲液为醋酸钠-醋酸缓冲液，是药剂学常用缓冲液；所述醋酸钠-醋酸缓冲液的制备方法步骤如下：取无水醋酸钠溶解于少量纯化水中，在与冰醋酸混合后，加纯化水稀释至1L得到醋酸钠-醋酸缓冲液；所述无水醋酸钠的浓度优选为83g/L；所述冰醋酸的浓度优选为60mL/L；所述醋酸钠-醋酸缓冲液的pH范围为3.2～6.0。
在本发明的具体实施过程中还可以采用pH调节剂对药物组合物的pH进行调节，优选的pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、硼酸、枸橼酸、酒石酸和醋酸钠中一种或几种。
在本发明中，所述治疗老年性阴道炎的药物组合物的剂型为软膏剂、胶囊剂、凝胶剂、散剂、泡腾片、栓剂或溶液剂。
本发明提供了上述方案所述的治疗老年性阴道炎的药物组合物在制备治疗老年性阴道炎的药物中的应用。
本发明提供了一种治疗老年性阴道炎药物的温敏缓释凝胶剂，每1000mL包括以下原料：硝基咪唑类药物50～200g、喹诺酮类药物10～50g、雌激素类药物0.1～0.8g、糖皮质激素类药物0.5～2g、葡萄糖50～200g、泊洛沙姆188 100～300g、泊洛沙姆407 100～400g、羧甲基纤维素钠30～60g、保湿剂5～15g、防腐剂1.5～2.5g、纯化水500～900mL和余量的pH缓冲液，pH值为3.5～4.8；优选的，以1000mL计，包括以下原料：硝基咪唑类药物90～150g、喹诺酮类药物20～40g、雌激素类药物0.2～0.6g、糖皮质激素类药物1～1.5g、葡萄糖90～150g、泊洛沙姆188 150～250g、泊洛沙姆407 200～300g、羧甲基纤维素钠40～50g、保湿剂8～12g、防腐剂1.8～2.2g、纯化水600～800mL和余量的pH缓冲液，pH值为3.8～4.5；更优选的，以1000mL计，包括以下原料：硝基咪唑类药物100g、喹诺酮类药物30g、雌激素类药物0.5g、糖皮质激素类药物1.2g、葡萄糖100g、泊洛沙姆188200g、泊洛沙姆407250g、羧甲基纤维素钠45g、保湿剂10g、防腐剂2g、纯化水700mL和余量的pH缓冲液，pH值为4.2。在本发明中，所述纯化水优选为去离子纯化水。
本发明提供了上述方案所述的治疗老年性阴道炎药物的温敏缓释凝胶剂的制备方法，在本发明中，取羧甲基纤维素钠与纯化水混合溶胀，静置，得到组分A；本发明对溶胀的温度和时间没有特殊限制，以羧甲基纤维素钠充分湿润并在纯化水中均匀分散为准。
在本发明中，将泊洛沙姆188、泊洛沙姆407与上述步骤中得到的组分A搅拌混合，得到组分B；所述搅拌混合的温度为0～4℃，优选为1～3℃。本发明对搅拌混合的时间没有特殊限制，以组分混合均匀为准；本发明对述搅拌混合的搅拌速率没有特殊限制，以组分混合均匀且不产生大量气泡为准。
在本发明中，将硝基咪唑类药物、喹诺酮类药物、雌激素类药物、糖皮质激素类药物、葡萄糖、保湿剂、防腐剂与上述步骤中得到的组分B搅拌混合后，再加入pH缓冲液，调节pH后灌封，获得温敏缓释凝胶剂；所述搅拌混合的温度为0～4℃，优选为1～3℃。本发明对搅拌混合的时间没有特殊限制，以组分混合均匀为准；本发明对述搅拌混合的搅拌速率没有特殊限制，以组分混合均匀且不产生大量气泡为准。本发明中，所述灌封的方式为常规药剂学灌封方式；所述温敏缓释凝胶剂规格优选为10g/10mL。
本发明所述治疗老年性阴道炎药物的温敏缓释凝胶剂的保存温度优选为0～4℃。
下面结合实施例对本发明提供的一种治疗老年性阴道炎的温敏缓释凝胶剂和制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1温敏缓释凝胶剂由以下药物组成：
该温敏缓释凝胶剂的制备方法步骤如下：首先将羧甲基纤维素钠分散在适量纯化水中，静置，待其充分溶胀后，在0～4℃不断搅拌下，将泊洛沙姆188与泊洛沙姆407加入其中；然后将处方量药物、保湿剂、防腐剂依次加入，不断搅拌，混合均匀，调节pH至3.5～4.8后，灌封，0～4℃保存。
实施例2温敏缓释凝胶剂由以下药物组成：
制备方法同实施例1。
实施例3温敏缓释凝胶剂由以下药物组成：
制备方法同实施例1。
实施例4温敏缓释凝胶剂由以下药物组成：
制备方法同实施例1。
实施例5温敏缓释凝胶剂由以下药物组成：
制备方法同实施例1。
实施例6温敏缓释凝胶剂由以下药物组成：
制备方法同实施例1。
实施例7临床试验：
本发明对于老年性阴道炎有一定疗效，为观察本制剂的临床有效性，本发明给出对确诊老年性阴道炎患者治疗的临床试验结果。
1)一般资料：50～65岁门诊患者100例。
2)临床症状：主要症状为阴道分泌物增多及外阴瘙痒、灼热感。检查见阴道呈老年性改变，上皮萎缩，皱襞消失，平滑肌层变薄，阴道收缩力降低等。表现为阴道黏膜充血，黏膜点状出血或片状出血，有时见浅表溃疡。
3)给药方案：
治疗组：阴道给予本发明实施例6的制剂，10g/次，每晚1次，7天为一疗程；
对照组：阴道给予双唑泰栓，一次1枚，每晚1次，7天为一疗程。
4)治疗结果：
表1本发明中的温敏缓释凝胶与双唑泰栓治疗老年性阴道炎试验结果
由表1的实验结果可知，本发明的温敏缓释凝胶剂与双唑泰栓相比，治疗效果更好，总有效率更高，可见，本发明的温敏缓释凝胶剂用于治疗老年性阴道炎实现了良好的治疗效果。
由以上实施例可知，本发明提供了一种治疗老年性阴道炎药物的温敏缓释凝胶剂，该凝胶剂用于治疗老年性阴道炎不仅给药方便、次数少，而且相比于现有技术中的双唑泰栓治疗效果更好，有效率更高，可见，本发明的治疗老年性阴道炎药物的温敏缓释凝胶剂具有良好的治疗效果。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种治疗老年性阴道炎的药物组合物，包括活性组分和辅料，所述活性组分包括以下重量份的原料：
硝基咪唑类药物5～20份、喹诺酮类药物1～5份、雌激素类药物0.01～0.08份、糖皮质激素类药物0.05～0.2份和葡萄糖5～20份。
2.根据权利要求1所述的治疗老年性阴道炎的药物组合物，其特征在于，所述辅料包括以下重量份的原料：基质1～50份、保湿剂0.1～10份、防腐剂0.01～0.5份和pH缓冲液4～88份；所述药物组合物的pH值为3.5～4.8。
3.根据权利要求1所述的治疗老年性阴道炎的药物组合物，其特征在于，所述硝基咪唑类药物为甲硝唑、替硝唑和奥硝唑中的一种或几种；所述喹诺酮类药物为氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星和培氟沙星中的一种或几种；所述雌激素类药物为己烯雌酚、雌二醇、雌三醇和炔雌醇中的一种或几种；所述糖皮质激素类药物为地塞米松、氢化可的松和泼尼松中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的治疗老年性阴道炎的药物组合物，其特征在于，所述基质包括壳聚糖、卡波姆、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、聚卡波非和海藻酸钠中的一种或几种。
5.根据权利要求2所述的治疗老年性阴道炎的药物组合物，其特征在于，所述保湿剂为甘油和/或丙二醇；所述防腐剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、苯扎溴铵和苯甲酸中的一种或几种。
6.根据权利要求2所述的治疗老年性阴道炎的药物组合物，其特征在于，所述pH缓冲液为醋酸钠-醋酸缓冲液。
7.根据权利要求1～6任意一项所述治疗老年性阴道炎的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为软膏剂、胶囊剂、凝胶剂、散剂、泡腾片、栓剂或溶液剂。
8.权利要求1～7任意一项所述的治疗老年性阴道炎的药物组合物在制备治疗老年性阴道炎的药物中的应用。
9.一种治疗老年性阴道炎药物的温敏缓释凝胶剂，每1000mL包括以下原料：硝基咪唑类药物50～200g、喹诺酮类药物10～50g、雌激素类药物0.1～0.8g、糖皮质激素类药物0.5～2g、葡萄糖50～200g、泊洛沙姆188100～300g、泊洛沙姆407100～400g、羧甲基纤维素钠30～60g、保湿剂5～15g、防腐剂1.5～2.5g、纯化水500～900mL和余量的pH缓冲液，pH值为3.5～4.8。
10.权利要求8所述治疗老年性阴道炎药物的温敏缓释凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：
1)取羧甲基纤维素钠与纯化水混合溶胀，得到组分A；
2)将泊洛沙姆188、泊洛沙姆407与步骤1)中得到的组分A搅拌混合，得到组分B；
3)将硝基咪唑类药物、喹诺酮类药物、雌激素类药物、糖皮质激素类药物、葡萄糖、保湿剂、防腐剂与步骤2)中得到的组分B搅拌混合后，再加入pH缓冲液，获得温敏缓释凝胶剂。
步骤2)中与步骤3)中所述搅拌混合的温度独立为0～4℃。
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