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CN101677945A - 坚固的快速崩解片剂制剂 - Google Patents

坚固的快速崩解片剂制剂 Download PDF

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CN101677945A
CN101677945A CN200880019353A CN200880019353A CN101677945A CN 101677945 A CN101677945 A CN 101677945A CN 200880019353 A CN200880019353 A CN 200880019353A CN 200880019353 A CN200880019353 A CN 200880019353A CN 101677945 A CN101677945 A CN 101677945A
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Hercules LLC
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Abstract

本发明涉及快速崩解的口服给药的片剂或压缩剂型，其包含乙基纤维素(EC)作为可直接压缩的粘合剂，其增强片剂坚固度，表现为改善强度、降低脆碎度、降低吸湿性，并且尽管其本身为疏水性的但并不会阻碍崩解，相反当与崩解剂和其他水溶性赋形剂如糖醇共同配制时能缩短崩解时间或不影响崩解时间。

Description

坚固的快速崩解片剂制剂
相关申请
[0001]该申请要求2007年5月8日提交的美国临时专利申请序列号60/928125的权益，通过引用将其全文并入本文。
技术领域
[0002]本发明提供一种快速崩解的低脆碎度片剂制剂。该片剂制剂包括：乙基纤维素粘合剂，其与典型的崩解剂和其它普通的片剂助剂如填充剂、片剂润滑剂和助流剂共同配制。经试验，由该制剂生产的片剂具有约5％或更低的脆碎度并能够在少于约60秒的时间内崩解。
背景技术
[0003]目的在于在口腔内快速崩解并递送活性成分的快速崩解或速溶片剂或口服剂型作为用于给药保健食品和药物活性成分的运载体正日益得到重视，尤其是在儿童和老年人群中。一般希望这种片剂具有极短的口腔停留时间。因此使用标准的USP片剂崩解试验进行试验时，这种片剂应该在少于60秒的时间内崩解，更理想的是在30秒内崩解。另外，该片剂不应产生不良口感，在被咀嚼时不应过于坚硬，也不应产生不良味道。从生产角度来看，希望该片剂制剂可以产生具有低脆碎度的机械上坚固的片剂并且可被直接压缩，从而避免耗费时间的共处理(coprocess)例如粒化步骤、喷雾干燥和冷冻干燥。合理的脆碎度可以定义为在标准脆碎度测定器中磨损时重量损失小于1％，理想的是小于0.5％。
[0004]通常活性成分和可溶性片剂填充剂尤其是糖醇(多元醇)相组合，这是因为其中很多不但是可溶可压缩的，而且能提供良好的口感，还能够提供一些不产生热量的增甜作用。常用的多元醇包括甘露醇、木糖醇、山梨醇和乳糖醇(lactiol)。其它的可溶性片剂填充剂包括可溶性糖和淀粉衍生物如蔗糖、乳糖、葡萄糖(dextrose)、麦芽糊精、异麦芽酮糖醇和聚葡萄糖(polydextrose)。
[0005]通常，将可溶性填充剂如糖醇进一步与高含量(5重量％或更高)的亲水性的高膨胀性的崩解剂例如交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素钠)、交联羧甲基淀粉钠(淀粉乙醇酸钠)或低取代羟丙基纤维素组合。
[0006]然而，当使用这种制剂来制造可直接压缩片剂时，难以同时使崩解时间、脆碎度和吸湿性最小化，举例来说，崩解剂类一般不容易压缩、具有低的片剂粘合性能且极易吸湿。通过增加崩解剂的量来缩短崩解时间，所得片剂具有增加的吸湿性和较低的可压缩性，并具有增加的脆碎度。而且，在直接压缩和不使用添加剂如粘合剂的情况下，上述合适的片剂填充剂中的大多数往往产生仅边缘坚固的片剂。添加普通的水溶性片剂粘合剂例如羟丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)或聚维酮(PVP)往往是无效的，或者由于该粘合剂使粘度增加，产生凝胶，和阻碍湿片剂的崩解从而导致较长的崩解时间。
[0007]综上所述，以上制剂的共同的缺点是由于所用物质的性质，因此与传统的直接压缩立即释放片剂相比，这些制剂往往易于吸湿而且相对而言难以被压缩，由此导致稳定性问题、高脆碎度和相对差的机械处理性质。由于许多药物难以被直接压缩，因此随着药物在片剂中的比例增加，片剂的性能变差。因此在大量处理和包装快速崩解片剂的过程中需要特别注意，以保护这些片剂免受过度的大气湿度和过度的机械力影响。
[0008]现已开发出了若干制剂策略。在国际专利申请WO2006058250A1中公开了包含两种糖醇的组合的快速崩解的口服片剂制剂，其中将其共处理以产生非丝状的颗粒。该混合物由第三种追加的糖醇、崩解剂和其它组分如助流剂组成。该制剂产生具有低脆碎度的快速崩解片剂。
[0009]美国专利第6,284,272号中教导了在与唾液接触时能导致片剂快速分解的泡腾剂的应用。然而，泡腾剂一般是酸和碱的组合，其使许多活性成分不稳定。
[0010]美国专利第5,631,023号教导了由活性物质和赋型剂的冻干混合物制备的快速崩解片剂。通过将片剂制剂冷冻干燥使得所述制剂呈无定形状且多孔，因此极易溶于水。然而，冷冻干燥是特殊且耗时的过程，生成的片剂极易吸湿，使得在生产和包装时要额外注意控制湿度。
[0011]美国专利申请第20030138369A1号公开了具有低颗粒长宽比和高油或水吸收特性的等级的偏硅酸钙。根据制造文献，当以高至30％的水平用于速溶制剂中时，这些偏硅酸钙产品与其他已知的崩解剂一起起助剂作用。然而，添加偏硅酸钙可能会使片剂的强度和成形性受损。如美国专利申请第20050244343A1号的实施例6中所述，当偏硅酸钙与磷酸二钙组合时发现类似的作用。还应注意的是总体上硅酸钙的特征在于具有碱性的表面pH值，这可能会不利于对碱性不稳定的药物的稳定性。同样也已经公开了其它无机添加剂如二氧化钛、二氧化硅或碳酸钙与崩解剂和糖醇的组合的类似的应用，例如在国际专利申请WO2005110376A3中。
[0012]美国专利第5747068号教导了用于易溶片剂的物质，包括用于速溶片剂的专门改性淀粉。在文献中还能找到大量用于具体药物的快速崩解的制剂。例如美国专利第5747068号还公开了包含氟西汀和不同崩解剂和溶解填充剂的分散片剂。
[0013]美国专利第6592901号教导了包含乙基纤维素的药物剂型组合物，该乙基纤维素具有49.6％的乙氧基含量下限和低于53cps的粘度。该药物剂型高度可压缩且可压紧，能够形成具有良好的缓释作用的较硬的片剂或者小丸剂。
[0014]仍需要快速崩解的机械上坚固且脆碎度低的片剂制剂，以在口腔内快速且有效地递送活性成分。
发明内容
[0015]本发明涉及乙基纤维素在快速崩解片剂中以约1-20重量％的水平作为不溶于水的惰性片剂粘合剂的应用。乙基纤维素的药物缓释特性及其在非崩解的疏水性基质片剂中的应用是公知的。然而，本发明涉及乙基纤维素在通常被认为需要快速崩解且在水中具有高的溶解度的剂型中的应用，这是出人意料的，特别是在粘合剂的应用水平相对较高时(例如片剂制剂的15重量％)。
[0016]更具体地，本发明涉及快速崩解的低脆碎度的片剂制剂，该制剂包含约1-20重量％的乙基纤维素粘合剂和约2-15重量％的崩解剂。此乙基纤维素粘合剂的乙氧基含量为44％-54.9％，它在80∶20的甲苯∶乙醇的混合溶剂中的5％溶液的粘度为约3-200cps。所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠)、淀粉乙醇酸钠、低取代羟丙基纤维素和瓜尔胶。
[0017]本发明还涉及制备快速崩解的低脆碎度片剂的方法。该方法包括：获得乙基纤维素粘合剂、崩解剂、和任选的填充剂及助流剂并将其混合以制备混合物。将此混合物共处理，将经共处理的混合物压缩从而形成所述快速崩解的低脆碎度片剂。所述共处理可以通过混合物的共磨、碾压、或者湿法团聚完成。可以在压缩成片剂形式前添加润滑剂。
[0018]本发明的快速崩解的低脆碎度片剂还可以与至少一种活性药物成分组合。
具体实施方式
[0019]已经发现，乙基纤维素是不溶于水的疏水性纤维素醚，其一般在隔离膜包衣(barrier film coating)或疏水性非崩解基质片剂中用作药物缓释剂，可以在快速崩解片剂制剂中起增效的片剂粘合剂的作用。不吸湿的、无活性的乙基纤维素片剂粘合剂易与其他的制剂组分一起干式混合或共处理(例如通过共磨或者通过应用团聚技术包括但不限于碾压和湿式粒化)以提供以下特性的组合：快速崩解(少于60秒，常常少于20秒)，相对惰性，pH接近中性，容易利用传统的直接压缩片剂技术制造，和由低片剂脆碎度(低于1重量％，常常低于0.5重量％)定义的高的片剂坚固度。
[0020]本发明还提供了在压成片剂之前具有低吸湿性的片剂制剂且片剂尽管在水中快速分散却同样具有极低的吸湿性。在50％相对湿度和25℃条件下，典型的湿气吸收量低于2％(基于干重)。
[0021]乙基纤维素(EC)是具有多种用途的纤维素醚。美国专利第6592901号中描述了优选的EC，该专利通过引用全文并入本文。下述等级的EC可购自Hercules Incorporated。
  类型   乙氧基含量(％)   取代度(DS)
  K   45.0-47.3   2.22-2.41
  N   48.0-49.5   2.46-2.58
  T   49.6-51.5   2.58-2.73
  X   50.5-52.5   2.65-2.81
[0022]K、N和T型EC可以用于食品及食品接触物(contact)应用中。更具体地，K和T型用于食品和食品接触物如与食品接触的纸或纸板。N型在药物应用中用作粘合剂或者包衣。X型用在墨水和其他工业应用中。虽然任何等级的EC都可以用在本发明中，但是最佳的直接压缩等级如高乙氧基、低粘度EC(T10Pharm级EC，可购自Hercules Incorporated的业务部门Aqualon Division)是特别优选的。该型的EC同时具有高的可压缩性和良好的粉末流动特性。尽管可能不如T10Pharm级EC有效，但具有较低乙氧基含量和较低或较高的粘度的可商购的乙基纤维素等级(如N7、N10、N14、N22、N50和N100医用级EC，它们都可购自Hercules Incorporated的业务部门Aqualon Division)也可以用在本发明的片剂制剂中。
[0023]如何制备EC是本领域中公知的。一般使用化学级棉绒或木浆制备EC。化学反应的顺序与纤维素甲基化的顺序类似。在商业实践中，采用浓度为50％或更高的氢氧化钠来制备碱性纤维素。反应过程中，分阶段添加固体氢氧化钠以减少副反应。在90-150℃和828-965kPa(120-140psi)条件下，在镀镍反应器中将氯乙烷加入到碱性纤维素中，持续6-12小时。可以使用稀释剂例如苯或甲苯。在反应最后，将挥发物如氯乙烷、乙醚、乙醇和稀释剂回收并再利用。溶液中的乙基纤维素以颗粒的形式沉淀，进一步回收载体溶剂。最后用水洗涤。控制金属性杂质对于获得存储稳定性是非常重要的。还可以添加抗氧化剂来抑制粘度损失。
[0024]尽管任意等级的EC均可以用在本发明中，但本发明优选的EC具有较高的乙氧基含量(大于49.6％)同时具有低粘度(小于53cps)，且平均粒径大于50微米。
[0025]本发明中优选使用的EC的乙氧基含量的下限是49.6％，优选49.8％，更优选50.0％。EC的乙氧基含量的上限是54.88％，优选53.0％，更优选52.0％。EC的粘度低于53.0cps，优选低于25cps，更优选低于约17cps，其下限是约3cps。
[0026]EC粘合剂可以与典型的崩解剂和其他普通的片剂助剂如填充剂和片剂润滑剂和助流剂一起配制。典型的崩解剂包括并可以选自交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠)、淀粉乙醇酸钠、低取代的羟丙基纤维素和瓜尔胶。低取代的羟丙基纤维素可以定义为羟丙基含量为5.0-16.0重量％且表观平均聚合度为350-700。美国专利第6380381号中公开了低取代的羟丙基纤维素，该专利通过引用并入本文。
[0027]适合的填充剂包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖醇、麦芽糊精、异麦芽糖醇、聚葡萄糖、淀粉和微晶纤维素。润滑剂和助流剂包括硬脂酸金属盐如硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇、氨基酸类、富马酸十八烷酯、滑石和胶体二氧化硅。
[0028]通常用量少但是对于感官增强很重要的其他添加剂包括甜味剂、香料、掩味剂(tastemasking agent)和色素。甜味剂包括三氯半乳蔗糖、糖精钠、安赛蜜和阿司帕坦。香料和掩味剂的实例包括薄荷油、柑桔和香草提取物、和氨基酸衍生物如谷氨酸基衍生物。上述并不是可能的感官增强助剂的全部列表。
[0029]EC的适当用量是1-20％，更优选3-18％，最优选5-15％。
[0030]崩解剂的适当用量是2-15％，更优选3-12％，最优选5-10％。
[0031]润滑剂的适当用量是0.1-2.5％，更优选0.25-2.0％，最优选0.5-1.5％。
[0032]虽然任何等级的EC都可以用在本发明中，但最佳的直接压缩等级的EC如高乙氧基、低粘度EC(T10Pharm级EC，可购自HerculesIncorporated的业务部门Aqualon Division)是特别优选的。该型EC同时具有高的可压缩性和良好的粉末流动特性。尽管可能不如T10pharm级EC有效，但具有较低乙氧基含量和较低或较高的粘度的其他可商购的EC等级(如N7、N10、N14、N22、N50和N100医用级EC，它们都可购自HerculesIncorporated的业务部门Aqualon Division)也可以用在本发明的片剂制剂中。
[0033]本发明的快速崩解的低脆碎度的片剂制剂还可以与活性药物成分或药物组合以制备适合压片或造粒的制剂。在单一的剂型中可以将一种或更多种活性药物成分组合，这取决于组合的活性成分的化学相容性和各活性成分获得期望的自所述剂型中释放的释放速率的能力。熟练的医生可以容易地确定每单位剂量中的药品的有效量。
[0034]代表性的活性药物组分类型包括抗酸剂、抗炎物质、抗感染药、精神药物、抗躁狂药、抗帕金森药物、抗阿尔茨海默病药物、抗帕金森药物、抗阿尔茨海默病药物、兴奋剂、抗组胺药、轻泻药、减充血剂、营养补充剂、胃肠镇静药、止泻药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗高血压药、血管收缩剂和偏头痛的治疗药、抗凝血和抗血栓药物、止痛药、解热剂、催眠药、镇静药、止吐药、止恶心药、抗惊厥药、神经肌肉药物，升糖药和降糖药、甲状腺和抗甲状腺制剂、利尿剂、止痉挛药、子宫松弛剂、矿物质和营养添加剂、减肥药物、合成代谢药物、红细胞生成的药物、平喘药、祛痰药、止咳药、粘液溶解药、抗尿酸血症药物(antiuricemic drugs)、局部镇痛剂、局部麻醉剂、多肽药物、抗HIV药物、抗糖尿病药物、化疗药及抗肿瘤药物。
[0035]具体的活性药物成分的实例包括氢氧化铝、泼尼松龙、地塞米松、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、二硝酸异山梨酯、烟酸、四环素、氨苄西林、右溴苯那敏、氯苯那敏、沙丁胺醇伪麻黄碱、氯雷他定、茶碱，抗坏血酸、维生素E、维生素B6、灭吐灵、氢氧化镁、维拉帕米、盐酸普鲁卡因胺、普萘洛尔、卡托普利、麦角胺、氟西泮、地西泮、碳酸锂、胰岛素、呋塞米、氢氯噻嗪、愈创甘油醚、右美沙芬、苯佐卡因、昂丹司琼、西替利嗪、茶苯海明、苯海拉明、维生素B12、法莫替丁、雷尼替丁、奥美拉唑(omerpazole)、雷贝拉唑、艾美拉唑、西地那非、他达拉非、阿托伐他汀、辛伐他汀、缬沙坦、氯沙坦(lorsartan)、多奈哌齐、加兰他敏、利斯的明、卡比多巴、左旋多巴、舍曲林(sertaline)、普拉克索和罗匹尼罗。应理解的是与本发明中的EC在物理上和化学上相容的任何活性药物组分和其它剂型成分均可用于本发明。
[0036]在下面提到的实施例中，发现占总制剂的5重量％的交联CMC是非常有效的，可产生快速崩解和低的脆碎度。然而，根据制剂的要求如药物溶解度、装载量和期望的崩解时间，预期崩解剂的含量可以在制剂的2-15重量％的范围内变化。然而，本发明的一个区别性的优点是即使该制剂包含25％的疏水性药物茶苯海明，片剂依然在约15秒内崩解，而仅需要5重量％的崩解剂——少量的崩解剂与非吸湿性的EC的组合由此降低了整个制剂的吸湿性。
[0037]类似地，发现5-10重量％的T10EC在降低片剂脆碎度和保持低的崩解时间方面是非常有效的。然而，应理解的是，根据制剂特性，特别是可压实性和机械性质以及药物剂量，EC粘合剂的含量可在总制剂的1-20重量％范围内变化。
[0038]下面的实施例将用于说明本发明，除非特别注明，否则份数和百分数都是重量份数和重量百分比。
实施例
[0039]测定性质的标准方法
乙氧基含量
[0040]与ASTM04794一致，利用Zeisel(密封)管方法，通过使EC和氢碘酸反应，纤维素链上的每摩尔乙氧基取代基释放一摩尔的碘乙烷从而测定乙氧基含量。随后用邻二甲苯提取碘乙烷，通过以甲苯作为内标的气相色谱定量。下面列举了用于该试验的典型的一套装置、试剂和步骤。
装置：
1.气相色谱仪，Perkin-Elmer 900，或配有热导检测器、图表记录仪和积分仪的同等物。
2.色谱柱为填充有10％SP-2100on 100/120Supelcoport的6’x1/8”的不锈钢柱，Supelco，Inc.，Bellefonte，Pa.在收到后，将该柱在200℃下适应(condition)过夜。
3.反应瓶，5ml，配有mininert阀(Pierce Chemical Co.，#13223和#10135)。
4.Silli-Therm加热模块，110V，19791，Pierce Chemical Co.，Rockford，III。
5.Reacti-Bar 21(6)19785，Pierce Chemical Co.，Rockford，III。
6.盖，不锈钢，用来覆盖Silli-Therm加热模块上的六(6)个Reacti-Bar 21单元。
7.分配器0-5ml，Labindustries Repipet，或同等物。注射器100μl，Hamilton 710N或同等物。
8.注射器，Hamilton，可调节设置用于递送1.0μl的注射剂。
9.微吸量管，经调节用于递送2.0ml(Lancer产品#8885-890007)。
10.天平：0.0001g精度；0.0002g精确度。
试剂
1碘乙烷，试剂纯
2甲苯，试剂纯
3邻二甲苯，试剂纯
4氢碘酸，57％水溶液
气相色谱仪和积分仪参数
  烘箱   130℃
  注射口   200℃
  检测器电流   175mA
  流速∶氦   30ml/min
  检测器温度   250℃
  衰减   3
  记录速度   1.0
  峰宽   0.04
  阀值   4
[0041]积分仪参数用于Hewlett Packard 3390A型报告积分仪。
步骤
1.在烘箱中在105℃下干燥约0.5g样品。
2.设定加热模块温度为150℃。
3.将0.05-0.08克冷却的样品加入配衡的5ml的反应瓶，记录重量到接近0.0001克，重复两次或三次。
4.用移液管加2ml的氢碘酸，盖上样品。
5.用repipet分配器或相同物加入2ml内标溶液。
6.立即用mininert阀帽盖上样品瓶，摇动样品瓶。用温度计在180+/-5℃下监测模块温度。
7.将瓶置入模块中，替换金属盖，加热时使样品保持在安全防护物后。
8.将模块温度在150+/-5℃下保持2小时。
9.除去瓶，将其冷却到室温。
10.剧烈摇晃每个样品，静置约20分钟。
11.在气相色谱仪中对每个样品的10μl上层溶剂层进行色谱分析。
粘度
[0042]通过在甲苯∶乙醇(80∶20)混合溶剂中制备5％的EC溶液来测定粘度。使用Hercules水平毛细管粘度计(按照ASTM D914-00，33.1)测量溶液的粘度。装置，试剂和步骤列举如下。
装置
1.天平，0.1g精确度。
2.滴定管(任选的)，能够转移111.8ml。
3.浴，保持25℃恒温。
4.8oz.，广口，带盖螺旋盖瓶。
5.塞璐玢或其他合适的瓶帽内衬。
6.粘度计，Hercules水平毛细管粘度计——经校准以得到粘度厘泊读数。
7.温度计，在0.1℃细分标记。
8.振荡器
试剂
1.乙醇SDA 28-3级
2.甲苯满足ASTM D 362标准
3.甲苯∶醇溶剂重量比80∶20
步骤
1.测定所用80∶20溶剂的温度。如果使用111.8ml滴定管测定，溶剂的温度必须控制在20-30℃之间。
2.称量5.0克样品，精确到0.1克。
3.从滴定管量取111.8ml 80∶20溶剂(相当于95.0g溶剂)到8-oz.瓶中。将样品加入溶剂中，尽可能使样品分散并避免结块。用一片塞璐玢盖住瓶颈，使用螺旋瓶盖。
4.将样品放置在振荡器上进行震荡直到完全溶解。
5.将瓶子置于25℃浴中保持30分钟，溶液中没有气泡。
6.将粘度计放置在抬起的位置(垂直于水槽)，加水至刻度线。确定样品中无空气残留，将手指放置在毛细管端部上方。释放支撑物，小心降低粘度计至水平面(在将手指置于毛细管端部上方并降低至水平面之前必须使液体处于平衡。)
7.松开手指，测量液体在毛细管中从第一刻度线至第二刻度线的流动时间，记录为时间t。
8.用下列公式计算粘度N＝td/D，其中N＝粘度，厘泊；t＝样品流动时间；d＝样品溶液在25℃的密度(0.86)；D＝用于粘度计校正的油的密度。
[0043]通过将20片精确称量的样品放置在标准的Roche-型脆碎度测定器的转筒中，并将转筒旋转250转。随后，以脆碎度测定器中旋转后的脱尘片剂相对于旋转前的同一片剂的重量损失来计算脆碎度％。
[0044]通过将6片片剂置于无圆盘嵌入物的标准的USP崩解仪中而测定崩解时间。随后在pH值为6.8的磷酸盐缓冲溶液(如USP中所定义)中浸渍这些片剂，往复运动，小心观察并计时。当无可辨别的片剂芯残留并且崩解片的所有碎片已经通过崩解室的筛孔落下时，将此时间记录为崩解时间。试验溶液的温度为37+/-1℃。
片剂制剂和制备
[0045]在所有的实施例中，除了硬脂酸镁和硬脂酸外，各种制剂成分首先在Patterson-Kelly V型搅拌机中干搅拌15分钟。然后，通过20目的筛将硬脂酸镁和硬脂酸添加到混合物中，随后将全部混合物继续搅拌3分钟。除指明使用更大的工具外，随后以37rpm的转速在配有1/4”标准凹面工具的仪表化的Manesty Beta压缩机上直接压缩片剂。除指明不同重量外，将目标重量设定为100mg。使用5kN和约8kN的压缩力压缩片剂，例如使用1/4”标准凹面工具。对于更大的工具使用15、20和25kN的压缩力。使用Key Pharmatest HT500S硬度测试仪，通过直接压缩片剂来测定片剂的破碎强度。
比较例1
[0046]制备一批500克不含EC的干混粉末，随后将其压成100mg片剂，作为对照制剂：
                     重量份数
茶苯海明             25
颗粒状甘露醇         69.25
交联羧甲纤维素钠     5
硬脂酸               0.5
硬脂酸镁             0.25
[0047]表1.例1中的对照制剂得到的破碎强度、脆碎度和崩解时间。使用旋转式压片机在5kN和8kN的压缩力下制备片剂。
表1
  特性   5kN压缩力   8kN压缩力
  破碎强度(kP)   0.8   1.0
  脆碎度(％)   33％*   18％*
  崩解时间(secs.)   14   15
*在脆碎度试验中顶裂(分层)的片剂
[0048]甘露醇和交联羧甲纤维素的组合能够使包含25％的低溶药物茶苯海明的片剂相对快速地崩解。然而，片剂脆碎度高，高达9％重量损失，这是不可接受的。
比较例2
[0049]如上所述，制备一批500克干混粉末，然而，加入可购自HerculesIncorporated的业务部门Aqualon Division的低粘度水溶性粘合剂EXF Pharm羟丙基纤维素，并压成100mg片剂：
                        重量份数
茶苯海明                25
羟丙基纤维素            15
颗粒状甘露醇            54.25
交联羧甲纤维素          5
硬脂酸                  0.5
硬脂酸镁                0.25
[0050]表2.例2中的对照制剂得到的破碎强度、脆碎度和崩解时间。使用旋转式压片机在5kN和8kN的压缩力下制备片剂。
表2
  特性  5kN压缩力  8kN压缩力
  破碎强度(kP)  3.24  4.72
  脆碎度(％)  0.16  0
  崩解时间(secs.)  185  200
[0051]加入羟丙基纤维素在降低脆碎度和增强片剂强度方面非常有效，但是得到的崩解时间超过180秒。
实施例1
[0052]如比较例2所述制备一批500克干混粉末，然而，在组合物中用可购自Hercules Incorporated的业务部门Aqualon Division的水不溶性T10Pharm EC替代羟丙基纤维素，压成100mg片剂：
                   重量份数
茶苯海明25
T10Pharm EC        15
颗粒状甘露醇       54.25
交联羧甲纤维素     5
硬脂酸             0.5
硬脂酸镁           0.25
[0053]表3.实施例1中的对照制剂得到的破碎强度、脆碎度和崩解时间。使用旋转式压片机在5kN和8kN的压缩力下制备片剂。
表3
  特性   5kN压缩力  8kN压缩力
  破碎强度(kP)   2.1  3.3
  脆碎度(％)   0.3％  5％
  崩解时间(secs.)   15  22
[0054]与对照相比，用T10Pharm EC替代羟丙基纤维素在保持低脆碎度和改善片剂强度非常有效，且在保持少于30秒的快速崩解时间方面非常有效。
实施例2
[0055]如上述实施例1所述制备一批500克干混粉末，然而，用仅10％的T10Pharm EC替代15％的水不溶性T10Pharm EC，压成100mg片剂：
                      重量份数
茶苯海明              25
T10Pharm EC           10
颗粒状甘露醇          59.25
交联羧甲纤维素        5
硬脂酸                0.5
硬脂酸镁              0.25
[0056]表4.实施例2中对照制剂得到的破碎强度、脆碎度和崩解时间。使用旋转式压片机在5kN和8kN的压缩力下制备片剂。
表4
  特性  5kN压缩力  8kN压缩力
  破碎强度(kP)  1.66  2.68
  脆碎度(％)  3.5  0.1
  崩解时间(secs.)  14  14
[0057]将EC成分由15％降至10％并未损害片剂的低脆碎度，同时提供了与对照相似的快的崩解时间。
实施例3
[0058]如上述实施例2所述制备一批500克的干混粉末，然而，用仅5％的T10Pharm EC替代10％的水不溶性T10Pharm EC，压成100mg片剂：
重量份数
茶苯海明              25
T10Pharm EC           5
颗粒状甘露醇          64.45
交联羧甲纤维素        5
硬脂酸                0.5
硬脂酸镁              0.25
[0059]表5.实施例3中对照制剂得到的破碎强度、脆碎度和崩解时间。使用旋转式压片机在5kN和8kN的压缩力下制备片剂。
表5
  特性  5kN压缩力  8kN压缩力
  破碎强度(kP)  1.38  2.3
  脆碎度(％)  2.76  0.6
  崩解时间(secs.)  18  17
[0060]相对于比较例1中的对照，再次将EC成分由10％降至5％显著改善了片剂脆碎度，同时保持低于30秒的快速崩解时间。
实施例4
[0061]如上述实施例2所述制备一批500克干混粉末，然而，用25％直接可压缩的(预先粒化的)对乙酰氨基酚颗粒替代茶苯海明。将片剂重量由比较例1-2和实施例1-3中使用的100mg增加至120mg。
                             重量份数
可直接压缩的对乙酰氨基酚     25
T10Pharm EC                  5
颗粒状甘露醇                 64.45
交联羧甲纤维素               5
硬脂酸                       0.5
硬脂酸镁                     0.25
[0062]表6.实施例2中的对照制剂得到的破碎强度、脆碎度和崩解时间。使用旋转式压片机在5kN、8kN和15kN的压缩力下制备片剂。
表6
  特性  5kN压缩力   8kN压缩力   15kN压缩力
  破碎强度(kP)  2.0   3.5   3.9
  脆碎度(％)  0.8   0.2   0.1
  崩解时间(secs.)  14   17.5   15.2
[0063]一般认为对乙酰氨基酚是一种难以压缩的药物。上述数据显示该制剂系统能够适应一系列不同的药物物理-化学特性，同时保持低脆碎度和快速崩解。
实施例5
[0064]如上述实施例4所述制备一批500克干混粉末，然而，除颗粒状甘露醇外，在药物、乙基纤维素、甘露醇和交联羧甲基纤维素的初步干混后加入10％的液体山梨醇。逐渐加入该液体山梨醇(70％山梨醇，在30％水中)并搅拌以形成均相，“触觉上干燥的”自游流动的粉末。还增加乙基纤维素和羧甲基纤维素的量。在加入润滑剂后如实施例4中所述压制成120mg片剂。
                               重量份数
可直接压缩的对乙酰氨基酚       25
T10Pharm EC                    10
颗粒状甘露醇                   47.25
液体山梨醇(70％山梨醇，30％水) 10
交联羧甲纤维素                 7
硬脂酸                         0.5
硬脂酸镁                       0.25
表7
  特性   3kN压缩力  5kN压缩力  8kN压缩力
  破碎强度(kP)   2.0  3.4  4.4
  脆碎度(％)   1.18  0.08  0.17
  崩解时间(secs.)   35.9  42.2  45.4
实施例6
[0065]如上述实施例5所述，制备一批500克干混粉末，然而，用10％喷雾干燥的山梨醇替代液体山梨醇。使用在冲孔面的中心具有环形隆起的5/8”圆形锭剂工具压缩片剂，使得片剂的中心比片剂的周边薄。片剂的目标重量是900mg，在15、20和25kN下压缩片剂。
                            重量份数
可直接压缩的对乙酰氨基酚    25
T10Pharm EC                 10
颗粒状甘露醇                47.25
喷雾干燥的山梨醇            10
交联羧甲纤维素              7
硬脂酸                      0.5
硬脂酸镁                    0.25
表8
  特性   15kN压缩力   20kN压缩力   25kN压缩力
  破碎强度(kP)   4.7   6.5   6.4
  脆碎度(％)   0.9   0.31   0.12
  崩解时间(secs.)   40.7   50.7   55.9
[0066]实施例5和6表明具有不同的片剂大小和几何形状，以及包含不同含量和物理形态的糖醇和其它成分的系统的通用性。
[0067]本文所述实施例不应被理解为是对本发明的限制，而是用于说明本发明的一些具体的实施方案。

Claims (27)

1.快速崩解的低脆碎度片剂制剂，其包含：
a)约1-20重量％的乙基纤维素粘合剂、
b)约2-15重量％的崩解剂，
其中乙基纤维素粘合剂的乙氧基含量为44％-54.9％，其在80∶20的甲苯∶乙醇混合溶剂中的5％溶液的粘度为约3-200cps，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠)、淀粉乙醇酸钠、低取代羟丙基纤维素和瓜尔胶。
2.如权利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片剂制剂，其中乙基纤维素粘合剂占片剂制剂的约3-18重量％。
3.如权利要求2所述的快速崩解的低脆碎度片剂制剂，其中乙基纤维素粘合剂占片剂制剂的约5-15重量％。
4.如权利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片剂制剂，其中乙基纤维素粘合剂的乙氧基含量下限为49.6％。
5.如权利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片剂制剂，其中乙基纤维素粘合剂的乙氧基含量下限为49.8％。
6.如权利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片剂制剂，其中乙基纤维素粘合剂的乙氧基含量下限为50.0％。
7.如权利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片剂制剂，其中乙基纤维素粘合剂的乙氧基含量上限为53.0％。
8.如权利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片剂制剂，其中乙基纤维素粘合剂的乙氧基含量上限为52.0％。
9.如权利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片剂制剂，其中乙基纤维素粘合剂的乙氧基含量上限为51.0％。
10.如权利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片剂制剂，其中乙基纤维素粘合剂在80∶20的甲苯∶乙醇混合溶剂中的5％溶液的粘度低于53.0cps。
11.如权利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片剂制剂，其中乙基纤维素粘合剂在80∶20的甲苯∶乙醇混合溶剂中的5％溶液的粘度低于25cps。
12.如权利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片剂制剂，其中乙基纤维素粘合剂在80∶20的甲苯∶乙醇混合溶剂中的5％溶液的粘度低于17cps。
13.如权利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片剂制剂，其中所述崩解剂占所述片剂制剂的约3-12重量％。
14.如权利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片剂制剂，其中所述崩解剂占所述片剂制剂的约5-10重量％。
15.如权利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片剂制剂，其中所述快速崩解的低脆碎度片剂制剂进一步包含填充剂，其中所述填充剂选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖醇、麦芽糊精、异麦芽酮糖醇、聚葡萄糖、淀粉和微晶纤维素。
16.如权利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片剂制剂，其中所述快速崩解的低脆碎度片剂制剂进一步包含润滑剂，其中所述润滑剂占所述片剂制剂的约0.1-2.5重量％。
17.如权利要求16所述的快速崩解的低脆碎度片剂制剂，其中所述润滑剂占所述片剂制剂的约0.25-2.0重量％。
18.如权利要求17所述的快速崩解的低脆碎度片剂制剂，其中所述润滑剂占所述片剂制剂的约0.5-1.5重量％。
19.如权利要求16所述的快速崩解的低脆碎度片剂制剂，其中所述润滑剂选自硬脂酸金属盐如硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇、氨基酸以及富马酸十八烷酯。
20.如权利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片剂制剂，其中所述快速崩解的低脆碎度片剂制剂进一步包含助流剂，其中所述助流剂选自滑石和胶体二氧化硅。
21.如权利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片剂制剂，其中所述快速崩解的低脆碎度片剂制剂进一步包含活性药物成分。
22.如权利要求1所述的快速崩解的低脆碎度片剂制剂，其中所述活性药物成分选自抗酸剂、抗炎物质、抗感染药、精神药物、抗躁狂药、抗帕金森药物、抗阿尔茨海默病药物、兴奋剂、抗组胺药、轻泻药、减充血剂、营养补充剂、胃肠镇静药、止泻药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗高血压药、血管收缩剂和偏头痛的治疗药、抗凝血和抗血栓药物、止痛药、解热剂、催眠药、镇静药、止吐药、止恶心药、抗惊厥药、神经肌肉药物，升糖药和降糖药、甲状腺和抗甲状腺制剂、利尿剂、止痉挛药、子宫松弛剂、矿物质和营养添加剂、减肥药物、合成代谢药物、红细胞生成的药物、平喘药、祛痰药、止咳药、粘液溶解药、抗尿酸血症药物、局部镇痛剂、局部麻醉剂、多肽药物、抗HIV药物、抗糖尿病药物、化疗药及抗肿瘤药物。
23.如权利要求22所述的快速崩解的低脆碎度片剂制剂，其中所述活性药物成分选自氢氧化铝、泼尼松龙、地塞米松、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、二硝酸异山梨酯、烟酸、四环素、氨苄西林、右溴苯那敏、氯苯那敏、沙丁胺醇伪麻黄碱、氯雷他定、茶碱，抗坏血酸、维生素E、维生素B6、灭吐灵、氢氧化镁、维拉帕米、盐酸普鲁卡因胺、普萘洛尔、卡托普利、麦角胺、氟西泮、地西泮、碳酸锂、胰岛素、呋塞米、氢氯噻嗪、愈创甘油醚、右美沙芬、苯佐卡因、昂丹司琼、西替利嗪、茶苯海明、苯海拉明、维生素B12、法莫替丁、雷尼替丁、奥美拉唑、雷贝拉唑、艾美拉唑、西地那非、他达拉非、阿托伐他汀、辛伐他汀、缬沙坦、氯沙坦、多奈哌齐、加兰他敏、利斯的明、卡比多巴、左旋多巴、舍曲林、普拉克索和罗匹尼罗。
24.制备快速崩解的低脆碎度片剂的方法，其包括以下步骤：
a)获得乙基纤维素粘合剂、崩解剂、和任选的填充剂和助流剂并将其混合以制备混合物；
b)将所述混合物压缩从而形成所述快速崩解的低脆碎度片剂。
25.如权利要求24所述的制备快速崩解的低脆碎度片剂的方法，其进一步包括在将所述混合物压缩从而形成所述快速崩解的低脆碎度片剂之前的将所述混合物共处理的步骤，其中所述共处理步骤选自共磨、碾压和湿法团聚。
26.如权利要求25所述的制备快速崩解的低脆碎度片剂的方法，其进一步包括在经共处理的混合物中添加润滑剂的步骤。
27.如权利要求24所述的制备快速崩解的低脆碎度片剂的方法，其进一步包括在所述混合物中添加润滑剂的步骤。
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