CN101674847A - 稳定蛋白质的方法 - Google Patents
稳定蛋白质的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101674847A CN101674847A CN200880014420A CN200880014420A CN101674847A CN 101674847 A CN101674847 A CN 101674847A CN 200880014420 A CN200880014420 A CN 200880014420A CN 200880014420 A CN200880014420 A CN 200880014420A CN 101674847 A CN101674847 A CN 101674847A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- container
- antibody
- ser
- protein solution
- aqueous protein
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 53
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims description 36
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims description 36
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 claims abstract description 42
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 claims description 15
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 claims description 6
- -1 amyloid Proteins 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001076418 Homo sapiens Interleukin-1 receptor type 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000998146 Homo sapiens Interleukin-17A Proteins 0.000 claims description 2
- 102100026016 Interleukin-1 receptor type 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100033461 Interleukin-17A Human genes 0.000 claims description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 2
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 claims description 2
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 claims description 2
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 claims description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 2
- 229940119059 actemra Drugs 0.000 claims description 2
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 claims description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 32
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 25
- 102100038968 WAP four-disulfide core domain protein 1 Human genes 0.000 description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 17
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 16
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 16
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 12
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 9
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 9
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 8
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 6
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 5
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 5
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 5
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 4
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 4
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 3
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 3
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 2
- 108010064397 amyloid beta-protein (1-40) Proteins 0.000 description 2
- 108010064539 amyloid beta-protein (1-42) Proteins 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001507 asparagine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 2
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 2
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000013456 study Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 1
- DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N Ala-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N Ala-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N Arg-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- HPSVTWMFWCHKFN-GARJFASQSA-N Arg-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O HPSVTWMFWCHKFN-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N Arg-Gly-Glu Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)O)C(O)=O XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XWGJDUSDTRPQRK-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O XWGJDUSDTRPQRK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N Asn-His-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- XEDQMTWEYFBOIK-ACZMJKKPSA-N Asp-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XEDQMTWEYFBOIK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N Asp-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N Asp-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KGHLGJAXYSVNJP-WHFBIAKZSA-N Asp-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O KGHLGJAXYSVNJP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N Asp-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- XWKPSMRPIKKDDU-RCOVLWMOSA-N Asp-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O XWKPSMRPIKKDDU-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N Cys-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N Cys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N Gln-Asp-Ser Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N Gln-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N Gln-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- BETSEXMYBWCDAE-SZMVWBNQSA-N Gln-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N BETSEXMYBWCDAE-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- BBFCMGBMYIAGRS-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BBFCMGBMYIAGRS-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N Gln-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N Glu-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- YMUFWNJHVPQNQD-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN YMUFWNJHVPQNQD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- YXTFLTJYLIAZQG-FJXKBIBVSA-N Gly-Thr-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YXTFLTJYLIAZQG-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N Gly-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N His-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HVCRQRQPIIRNLY-IUCAKERBSA-N His-Gln-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N HVCRQRQPIIRNLY-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- IDQNVIWPPWAFSY-AVGNSLFASA-N His-His-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O IDQNVIWPPWAFSY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N His-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- WXLYNEHOGRYNFU-URLPEUOOSA-N Ile-Thr-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N WXLYNEHOGRYNFU-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- PRTZQMBYUZFSFA-XEGUGMAKSA-N Ile-Tyr-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)NCC(=O)O)N PRTZQMBYUZFSFA-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N L-valyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RSFGIMMPWAXNML-MNXVOIDGSA-N Leu-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RSFGIMMPWAXNML-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N Leu-Gly-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N Leu-Gly-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N Leu-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- XOEDPXDZJHBQIX-ULQDDVLXSA-N Leu-Val-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XOEDPXDZJHBQIX-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- QZONCCHVHCOBSK-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QZONCCHVHCOBSK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CN=CN1 FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N Lys-Thr-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N Lys-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010066427 N-valyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 241000123069 Ocyurus chrysurus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- CYZBFPYMSJGBRL-DRZSPHRISA-N Phe-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CYZBFPYMSJGBRL-DRZSPHRISA-N 0.000 description 1
- BKWJQWJPZMUWEG-LFSVMHDDSA-N Phe-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BKWJQWJPZMUWEG-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 1
- MQWISMJKHOUEMW-ULQDDVLXSA-N Phe-Arg-His Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MQWISMJKHOUEMW-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- FRPVPGRXUKFEQE-YDHLFZDLSA-N Phe-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O FRPVPGRXUKFEQE-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N Phe-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N Pro-Arg-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N Pro-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LZHHZYDPMZEMRX-STQMWFEESA-N Pro-Tyr-Gly Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O LZHHZYDPMZEMRX-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 239000012614 Q-Sepharose Substances 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- WTWGOQRNRFHFQD-JBDRJPRFSA-N Ser-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WTWGOQRNRFHFQD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N Ser-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N Ser-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 1
- IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N Thr-Ala-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 1
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N Thr-Cys-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 1
- DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- FKIGTIXHSRNKJU-IXOXFDKPSA-N Thr-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)CC1=CN=CN1 FKIGTIXHSRNKJU-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N Thr-Leu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N Thr-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 1
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N Thr-Val-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 1
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N Trp-Asn-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N Trp-Gln-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N Trp-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJBWZNTWJSZUOY-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N QJBWZNTWJSZUOY-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- BVWADTBVGZHSLW-IHRRRGAJSA-N Tyr-Asn-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N BVWADTBVGZHSLW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Ser Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UNUZEBFXGWVAOP-DZKIICNBSA-N Tyr-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UNUZEBFXGWVAOP-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N Tyr-Leu-Ala Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=C(O)C=C1 GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Pro-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- MJUTYRIMFIICKL-JYJNAYRXSA-N Tyr-Val-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MJUTYRIMFIICKL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N Val-Asp-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N Val-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N Val-Lys-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N Val-Met-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N Val-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 108091007737 beta-secretases Proteins 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 239000012893 effector ligand Substances 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 1
- 150000002386 heptoses Chemical group 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 101150026046 iga gene Proteins 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000012538 light obscuration Methods 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 239000012516 mab select resin Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000005499 meniscus Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003534 oscillatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 235000019353 potassium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 1
- 238000013458 shaking study Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000012799 strong cation exchange Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010079202 tyrosyl-alanyl-cysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
- A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本发明涉及使水性蛋白溶液对抗外源胁迫而稳定的方法，该方法包括将所述溶液填装进容器以使所述容器在封闭时基本没有气体顶部空间的步骤。还提供了容器用于稳定水性蛋白溶液的用途。
Description
本发明涉及稳定水性蛋白溶液对抗外源胁迫的方法和稳定水性蛋白溶液的容器的用途。
使水性蛋白溶液对抗外源胁迫(例如机械胁迫，例如振荡)而稳定仍然是制药工业的技术难题。已知下述事实：水性蛋白溶液在受到机械胁迫时具有聚集的趋向。在水性蛋白溶液(例如在容器中，例如药瓶中)运输期间几乎总会发生此类机械胁迫。
本领域中常用的解决方案是使用例如稳定剂如聚山梨酯进行物理-化学稳定，其中广泛使用聚山梨酯20(也称为Tween 20TM)或聚山梨酯80(Tween 80TM)、泊洛沙姆188或其它表面活性剂。
但是，易于理解的是，不用化学产品进行稳定将有很多优点。具体而言，可能涉及到化学稳定剂对人体安全性的影响。因此，行政管理机构通常希望将药物制剂中包含的化学稳定剂的数量和含量都最小化。
与健康问题相比的次要考虑是为了稳定水性蛋白溶液必须加入的化学稳定剂的成本。
因此，很清楚的是，需要不使用化学稳定剂来使水性蛋白溶液对抗外源胁迫而稳定的方法。
对于该目的，本申请人发现，使用包括将所述水性蛋白溶液填装入容器中，以使得容器在封闭时基本没有气体顶部空间的步骤的方法，令人吃惊地能够在不使用稳定剂的条件下使水性蛋白溶液对抗外源胁迫(例如机械胁迫)而稳定。
考虑到克服了通常存在的技术偏见，该发现甚至更加令人吃惊。事实上，本发明的方法克服了公知的技术偏见，即必须使用化学稳定剂来使水性蛋白溶液对抗外源胁迫而得到稳定。
图1显示了根据本发明的方法可在水溶液中被稳定的Aβ抗体的糖基化位点。
图2显示了10mg/ml抗体(Mab A)制剂于5℃在振荡胁迫下在6ml瓶中随时间进程的情况，其中使用3种填装体积(A)2.5ml(B)5.3ml(C)9.0ml，并且有不同的PS20的量(■0％；□0.0025％；▲0.005％；△0.01％)，这是通过可见的颗粒计数、浊度和可溶的聚集产物来分析的。
图3显示了10mg/ml抗体(Mab A)制剂于25℃在振荡胁迫下在6ml瓶中随时间进程的情况，其中使用3种填装体积(A)2.5ml(B)5.3ml(C)9.0ml，并且有不同的PS20的量(■0％；□0.0025％；▲0.005％；△0.01％)，这是通过可见的颗粒计数、浊度和可溶的聚集产物来分析的。
图4显示了10mg/ml抗体(Mab A)制剂于5℃在振荡胁迫下在6ml瓶中随时间进程的情况，其中使用3种填装体积(A)2.5ml(B)5.3ml(C)9.0ml，并且有不同的PS20的量(■0％；□0.0025％；▲0.005％；△0.01％)，这是通过对每ml中≥2μm、≥10μm和≥25μm的镜检可见的(sub-visible)颗粒来分析的。
图5显示了10mg/ml抗体(Mab A)制剂于25℃在振荡胁迫下在6ml瓶中随时间进程的情况，其中使用3种填装体积(A)2.5ml(B)5.3ml(C)9.0ml，并且有不同的PS20的量(■0％；□0.0025％；▲ 0.005％；△0.01％)，这是通过对每ml中≥2μm、≥10μm和≥25μm的镜检可见的颗粒来分析的。
图6显示了两种10mg/ml的抗体Mab A■和Mab B
在(A)非胁迫条件下和25℃振荡胁迫72小时条件下的聚集物形成，其在6ml瓶中使用3种填装体积(B)2.5ml(C)5.3ml(D)9.0ml，并且有不同的PS20的量(0％；0.0025％；0.005％)，这是通过可见的颗粒计数、浊度和可溶的聚集产物来分析的。
图7显示了两种10mg/ml的抗体Mab A■和Mab B
在(A)非胁迫条件下和25℃振荡胁迫72小时条件下的聚集物形成，其在6ml瓶中使用3种填装体积(B)2.5ml(C)5.3ml(D)9.0ml，并且有不同的PS20的量(0％；0.0025％；0.005％)，这是通过对每ml中≥2μm、≥10μm和≥25μm的镜检可见的颗粒来分析的。
图8和9显示了外源胁迫(此处是机械胁迫)之后填装有水性蛋白溶液的容器(此处是可药用的瓶)的照片。左侧显示了与现有技术类似的在封闭时具有气体顶部空间的含有蛋白溶液的容器。右侧显示了根据本发明方法的在封闭时基本没有气体顶部空间的含有蛋白溶液的容器。
术语“稳定”是指：用下文实施例中描述的相应试验进行测量时，水性蛋白溶液基本上不含显著量的聚集物和/或浑浊和/或镜检可见的颗粒和/或可见的颗粒。
“外源胁迫”这种表述指通过外源作用诱导的对水性蛋白溶液的胁迫。外源作用指来自包含容器和水性蛋白溶液的系统之外的作用。外源胁迫的一种例子是机械胁迫。机械胁迫的一种例子是振荡。在制药工业中的振荡可偶然发生(例如在运输期间)或主动发生(例如用于匀化溶液)。
术语“容器”指可药用容器。合适的容器包含与开关装置相连的容纳器(recipient)部分。优选地，容器由与开关装置相连的容纳器构成，例如常规的带有封闭盖子的可药用瓶、预装填的注射器、胶囊或安瓿。进一步更优选地，容器是带有封闭盖子的常规可药用瓶。容器可装有密封关闭装置，例如，对瓶起密封关闭作用的盖子，防止周围外界大气进入水性蛋白溶液。
“水性蛋白溶液”这种表述指含有蛋白的水性溶液。蛋白质浓度可以是0.01-280mg/mL。
“在封闭时基本没有气体顶部空间”这种表述表示：用水性蛋白溶液填装容器的本领域技术人员将容器填装至该容器的最大体积，所述最大体积是通过例如目测或者通过计算预先确定的。这可通过例如用水性蛋白溶液将容器填装至容器的最大可能体积来实现，测量的精密度通过对所述溶液在最大体积时形成的凹液面在实验室目测确定，或通过对容器称重而从重量上测定，或者使用本领域已知的标准设备通过体积测定，其通常是制药工业在规模生产时的所用方法。填装体积表示仍旧足以使容器关闭而不会溢出。
因此，术语“基本”在与“在封闭时基本没有气体顶部空间”这种表述一起使用时表示目测的、采用重量或体积测定的最大体积和/或没有气体顶部空间的精确度，其取决于目测时操作填装者的精确度或者在采用重量或体积测定时所用设备的精确度。
术语“通常可药用的赋形剂”是指施用给人类或动物的市售产品或其它研发产品中已经含有的赋形剂。该术语包含下列类别的赋形剂：缓冲剂(包括柠檬酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、组氨酸、甘氨酸、精氨酸缓冲液)、氨基酸(包括精氨酸、甘氨酸、赖氨酸、色氨酸、甲硫氨酸)、糖或糖醇(包括蔗糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇)、表面活性剂(包括聚山梨酯20、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠、Triton X)和其它赋形剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、环糊精、聚乙二醇)，等等。
术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”在本文中使用时指单种氨基酸组成的抗体分子的制备物。因此，术语“人单克隆抗体”指显示出单种结合特异性的抗体，其具有源于人类种系的免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。在一种实施方式中，人单克隆抗体通过杂交瘤产生，所述杂交瘤包括与永生化细胞融合的B细胞，该B细胞来自于转基因的非人动物(例如转基因小鼠)，具有包含人重链转基因和人轻链转基因的基因组。
抗体分子作为蛋白质药物类的一部分，非常易于物理和化学降解，例如变性和聚集、脱酰胺、氧化和水解。蛋白质稳定性受蛋白自身特性(例如氨基酸序列)影响和外界影响(例如温度、溶剂pH、赋形剂、界面、振荡或剪切率)的影响。因此，确定最佳的制剂条件以保护蛋白质在生产、贮藏和给药过程中避免降解反应是很重要的。
术语“抗IGF-1R人单克隆抗体”或“huMAb IGF-IR”是指在WO2005/005635中所述的和要求保护的抗体，该文献的内容、尤其是权利要求引入本文作为参考。
“Aβ”指能够特异性结合淀粉样蛋白-β肽的Aβ抗体(或其混合物)。特异性结合Aβ的抗体是本领域已知的。能用于本发明的制剂中的Aβ抗体的具体例子已在公开的PCT专利申请WO 03/070760中、尤其是权利要求中被描述过，该文献的内容通过引用并入本文。
淀粉样蛋白-β肽也被称为“β淀粉样蛋白”、“Aβ”、“Aβ4”或“β-A4”，特别是在本发明的上下文中被称为“Aβ”，是与形成淀粉样病变的疾病例如阿尔茨海默症有关的细胞外神经斑的主要组分；参见，Selkoe(1994)，Ann.Rev.Cell Biol.10，373-403，Koo(1999)，PNAS Vol.96，pp.9989-9990，US4,666,829或Glenner(1984)，BBRC 12，1131。该β淀粉样蛋白源于“阿尔茨海默前体蛋白/β-淀粉样蛋白前体蛋白”(APP)。APP是整合膜糖蛋白(见Sisodia(1992)，PNAS Vol.89，pp.6075)，其内的Aβ序列被一种质膜蛋白酶α-分泌酶进行内源性蛋白酶切除(见Sisodia(1992)，如上述文献)。而且，其它一些分泌酶活性，特别是β-分泌酶和γ-分泌酶活性导致了包含39个氨基酸(Aβ39)、40个氨基酸(Aβ40)、42个氨基酸(Aβ42)或43个氨基酸(Aβ43)的β淀粉样蛋白(Aβ)的细胞外释放；见Sinha(1999)，PNAS 96，11094-1053；Price(1998)，Science 282，1078-1083；WO 00/72880或Hardy(1997)，TINS20，154。
Aβ具有几种天然存在的形式，其中人的形式被称为上述的Aβ39、Aβ40、Aβ41、Aβ42和Aβ43。最主要的形式Aβ42具有下述氨基酸序列(从N-末端开始)：
DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA(SEQ ID NO：3)
在Aβ41、Aβ40、Aβ39中，分别丢失了C-末端的氨基酸A、IA和VIA。在Aβ43形式中，在上述序列(SEQ ID NO：3)的C-末端包含额外的苏氨酸残基。
合适的Aβ抗体是免疫球蛋白分子，例如IgG分子。IgG特征在于包含两条重链和两条轻链(如图1所示)，这些分子包含两个抗原结合位点。所述抗原结合位点包含由重链的部分(VH)和轻链的部分(VL)构成的“可变区”。抗原结合位点通过VH和VL结构域并列形成。关于抗体分子或免疫球蛋白分子的一般信息，还可参见常用教科书，例如Abbas“Cellular andMolecular Immunology”，W.B.Sounders Company(2003)。
在一种实施方式中，本发明的水性蛋白溶液中存在的蛋白是Aβ抗体(或此类抗体的混合物)，其中所述抗体的重链中至少一个可变区包含N-糖基化。重链的可变区(VH)中糖基化的天冬酰胺(Asn)可以处于互补性决定区域2(CDR2区域)中，所述糖基化的天冬酰胺(Asn)可处于SEQ ID NO：1所示的重链可变区(VH)的第52位上。
术语“单糖基化抗体”指在单个抗体分子的一个(VH)区域中包含N-糖基化的抗体分子；也见图1。术语“双糖基化抗体”定义了在重链的两个可变区都被N-糖基化的抗体分子(图1)。在两个重链(VH)结构域上都没有N-糖基化的抗体分子被称为“非糖基化抗体”(图1)。单糖基化抗体、双糖基化抗体和非糖基化抗体可包含相同的氨基酸序列或不同的氨基酸序列。
单糖基化抗体和双糖基化抗体在本文中被称为“糖基化抗体亚型”。经纯化的抗体分子其特征为至少一个抗原结合位点包含在重链可变区(VH)中的糖基化，是指单糖基化抗体，其不含选自双糖基化抗体和非糖基化抗体的亚型或者仅含有非常低的量，即“经纯化的单糖基化抗体”。本发明内容中的双糖基化抗体不含选自单糖基化抗体和非糖基化抗体的亚型或仅含有非常低的量，即“经纯化的双糖基化抗体”。
根据本发明方法的水性蛋白溶液中的蛋白质可以是单糖基化或双糖基化或非糖基化的抗体，或其被具体定义的混合物。本文提供的抗体混合物或抗体库可以包含50％的如本文所述的单糖基化抗体和50％的双糖基化抗体。但是，30/70至70/30的比例也是本发明所包括的。并且，本领域技术人员知道，本发明的抗体混合物也包括其它比例。例如，10/90或90/10、20/80或80/20以及40/60或60/40的比例也可用于本发明的范围。本发明的方法中所包括的抗体混合物包含如上文所定义的双糖基化和单糖基化抗体，其特别有用的比例是40/60至45/55。
术语“不含或仅含有非常低的量”是指完全不存在各种其它(糖基化)亚型，或其它(糖基化)亚型以至多10％，例如至多5％，例如至多4％，例如至多3％，例如至多2％，例如至多1％，例如至多0.5％，例如至多0.3％，例如至多0.2％的浓度存在。
术语“抗体”在本文中使用时与术语“抗体分子”同义，其在本发明的范畴中包括抗体分子，例如完整的免疫球蛋白分子，例如IgMs、IgDs、IgEs、IgAs或IgGs(例如IgG1、IgG2、IgG2b、IgG3或IgG4)以及此类免疫球蛋白分子的部分，例如Fab片段、Fab’片段、F(ab)2片段、嵌合F(ab)2或嵌合Fab’片段、嵌合Fab片段或经分离的VH区域或CDR区域(所述经分离的VH区域或CDR区域是例如被整合或加工在相应的“框架”中)。因此，术语“抗体”还包含免疫球蛋白的已知亚型和修饰物，例如单链抗体或单链Fv片段(scAB/scFv)或双特异性抗体构建体，所述亚型和修饰物的特征在于包含至少一个本文所定义的糖基化的VH区域。此类亚型或修饰物的一个具体例子可以是VH-VL或VL-VH形式的sc(单链)抗体，其中所述VH包含本文所述的糖基化。双特异性的scFv也包括在本文内，例如VH-VL-VH-VL、VL-VH-VH-VL、VH-VL-VL-VH形式。术语“抗体”还包括双抗体和包含与至少一个抗原结合部位/肽连接的作为载体的抗体Fc结构域的分子，例如WO 00/24782所述的肽抗体。从上文明显可知，用于本发明方法中的水性蛋白溶液还包括含有抗体/抗体分子的混合物的水性Aβ抗体溶液。所述抗体的一种具体“混合物”是上文所述的，即，抗Aβ的“单”和“双”糖基化抗体的混合物。
“抗体片段”还包括本身不能提供效应物功能(ADCC/CDC)，但在与合适的抗体恒定结构域组合后能以本发明的方式提供该功能的此类片段。
Aβ抗体可用作为本发明方法中的水性蛋白溶液中的蛋白质，其包括重组产生的Aβ抗体。这些抗体可在哺乳动物细胞培养系统，例如CHO细胞中产生。此类哺乳动物细胞培养系统特别是用于制备Aβ抗体或糖基化的Aβ抗体/抗体分子，如本文具体例举的在可变区包含N-糖基化的Aβ抗体。抗体分子还可通过系列的色谱或过滤步骤来纯化，例如按照下文所述纯化特异性的糖基化抗体亚型。
术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”在本文中使用时指单种氨基酸组成的抗体分子的制备物。因此，术语“人单克隆抗体”指显示出单种结合特异性的抗体，其具有源于人类种系的免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。在一种实施方式中，人单克隆抗体通过杂交瘤产生，所述杂交瘤包括与永生化细胞融合的B细胞，该B细胞来自于转基因的非人动物(例如转基因小鼠)，具有包含人重链转基因和人轻链转基因的基因组。
Aβ抗体可包含或具有如SEQ ID NO：1定义的可变区：
QVELVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAINASGTRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGKGNTHKPYGYVRYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：1)
该序列也在下文中阐述，其中指出了CDR、CH区域、重区域以及两个N-糖基化位点(Asn52和Asn306)：
QVELVESGGGLVQPGGSLRLSCAASWVRQAPGKGLEWVS
RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR
WGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAAL GCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQT YICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCP
(SEQ ID NO：1)
下划线：CH1
粗体N：N-连接的糖基化位点
本文所述的包含SEQ ID NO：1的示例性Aβ抗体还可包含轻链，所述轻链可包含或具有下述氨基酸序列：
DIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFATYYCLQIYNMPITFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ IDNO：2)
术语“Aβ抗体A”在本文中使用时指包含如SEQ ID NO：1所定义的重链和如SEQ ID NO：2所定义的轻链的Aβ抗体。
术语“单糖基化抗体”在本文中使用时指在单个抗体分子(例如免疫球蛋白，例如IgG，例如IgG1)的一个(VH)区域中包含N-糖基化的抗体分子。例如，所述“单糖基化形式”包含在重链的一个可变区上的糖基化，例如在本文所述的“Aβ抗体A”的天冬酰胺位置“Asn52”上。如本文所述，该“单糖基化的IgG1形式或单糖基化的亚型”还可包括在Fc部分的高度保守的糖基化位点中的糖基化，例如在本文示例的“Aβ抗体A”的非可变Fc部分中的天冬酰胺Asn306。
在本发明的含义中，术语“双糖基化抗体”包含如本文定义的在重链(VH)区域的两个可变区上的糖基化。该“双糖基化形式”还包含在两条重链的可变区上的糖基化，例如，在本文所述的“Aβ抗体A”的天冬酰胺位置“Asn52”上。该“双糖基化的IgG1形式或双糖基化的亚型”还可包括如本文所述在非可变/恒定的Fc部分中高度保守的糖基化位点上的糖基化，特别是在示例的“Aβ抗体A”的第306位上。所附的图1说明了相应的抗体分子。
在可变区(例如重链的两个可变区(两个(VH)区域))没有此类翻译后修饰的抗体在本发明范畴内被视为“非糖基化形式”，包括在重链的可变区没有糖基化的。但是，该“非糖基化形式”可在抗体的恒定区(C-区域)包含糖基化，例如，最常见是在Fc部分的高度保守的糖基化位点上，特别是本文所定义的非可变/恒定的Fc部分的天冬酰胺(Asn)306上；也参见SEQID NO：1。
本发明方法中的水性蛋白溶液中的蛋白质可以是上文所定义的示例性的“Aβ抗体A”。因此，所述蛋白质可以是Aβ抗体A，其包含如上文所定义的单糖基化Aβ抗体A或双糖基化Aβ抗体A或非糖基化Aβ抗体A，或它们的混合物。
对重组表达的Aβ抗体分子的糖基化亚型的纯化包括下述步骤：
(1)蛋白A柱纯化；
(2)离子交换柱纯化，例如阳离子交换色谱；以及任选地，
(3)尺寸排阻柱纯化。
纯化方案还可包含其它步骤，例如进一步的浓缩步骤(例如渗滤)或分析步骤(例如包括分析柱)。还可采取重复某些特定步骤(例如，可进行两次离子交换色谱步骤)或者省略某些步骤(例如尺寸排阻色谱法)。
蛋白A是与大多数IgG1的同种型的Fc区域结合的基团特异性配体。其由一些金黄色葡萄球菌菌株合成，并可从中加以分离，将其与色谱粒偶联。也可从商业上获得一些类型的凝胶制备物。可使用的蛋白A柱的例子是MabSelect(商标)柱。理想地，用25mM Tris/HCl、25mM NaCl、5mMEDTA对柱加以平衡，将细胞培养物上清液上样到柱上，用1M Tris/HClpH 7.2洗柱，使用100mM乙酸在pH 3.2时洗脱抗体。
阳离子交换色谱利用了固定相中带正电荷的基团和移动相中样品之间的相互作用。当使用弱阳离子交换剂(例如CM Toyopearl 650
)时，进行下述色谱步骤：用100mM乙酸pH 4预平衡、将蛋白A洗脱液上样和用100mM乙酸pH 4洗柱后，通过应用250mM乙酸钠(pH7.8-8.5)和500mM乙酸钠(pH 7.8-8.5)的步骤洗脱抗体和分级分离。采用第一个步骤，通常洗脱出双糖基化亚型流分和单糖基化亚型流分的混合物，使用第二个步骤通常洗脱出非糖基化亚型流分。
可通过盐步骤从强阳离子交换剂(例如SP Toyopearl 650)洗脱出抗体：用50mM乙酸pH 5.0对柱加以平衡、将pH 4的蛋白A洗脱液上样后，使用50mM乙酸和210mM氯化钠进行第一个洗脱步骤。然后，用50mM乙酸和350mM氯化钠进行第二个洗脱步骤。通过第一个盐步骤，通常洗脱出双糖基化亚型流分和单糖基化亚型流分的混合物，第二个盐步骤通常洗脱出非糖基化亚型。
此外，还可通过盐梯度从强阳离子交换柱(例如SP-Sepharose
)洗脱出抗体：在pH4.5下对柱预平衡、上样和洗涤之后，应用从50mM MES pH5.8至50mM MES/1M氯化钠pH 5.8的盐梯度。此时，通常分别洗脱出双糖基化亚型、单糖基化亚型和非糖基化亚型的流分。随后，双糖基化亚型和单糖基化亚型流分可以合并，以得到产品库和/或所需的抗体混合物。
双糖基化和单糖基化的抗体分子(例如免疫球蛋白)的混合物可通过尺寸排阻色谱法进行进一步纯化。可用的柱的例子是Superdex 200
柱。操作缓冲液的例子包括组氨酸/氯化钠，例如10mM组氨酸/125mM氯化钠/pH 6，和磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
以流穿模式进行阴离子交换色谱、随后进行浓缩/透析是一种备选的纯化步骤。Q Sepharose
是阴离子交换步骤的树脂的一个例子。例如，可用37.5mM Tris/HCl pH 7.9对来自SP色谱的洗出液进行三倍稀释，并使其通过预先用25mM Tris/83mM乙酸钠平衡过的Q-Sepharose柱。收集流穿液体，将其调节至pH 5.5，并用例如Hydrosart 30kD
膜通过超滤浓缩。随后，浓缩物可在例如10倍体积的20mM组氨酸/HCl pH 5.5中透析。
如上文所定义的，抗体亚型还可包含处于抗体分子的恒定/非可变部分的其它糖基化，例如在IgG的Fc部分，例如在IgG1的Fc部分中。Fc部分中的所述糖基化涉及高度保守的糖基化，其特征是位于重链的Asn306位置上(例如，根据本文定义的SEQ ID NO：1的重链)。
本发明的制剂中所包含的抗体的IgG-Fc区域可以是同源二聚体，其包含链间二硫键连接的铰链区、糖基化的CH2结构域(其在CH2的天冬酰胺306(Asn-306)处带有N-连接的寡糖)和非共价配对的CH3结构域。Asn-306上糖基化的寡糖是复合双触角(biantennary)型的，可包含核心的庚糖结构，并具有可变添加的外臂糖。
寡糖影响或决定了Fc结构和功能(Jefferis(1998)Immunol Rev.163，50-76)。效应物的功能(编号为具体的特异性的IgG-Fc/效应物配体作用)已被讨论过(Jefferis(2002)Immunol Lett.82(1-2)，57-65和Krapp(2003)JMol Biol.325(5)，979-89)。该保守的Fc位置Asn306对应于Kabat系统中的“Asn297”(Kabat(1991)Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest，第5版，Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda MD.)。
“稳定剂”这种表述是指能使水性蛋白溶液对抗机械胁迫而化学稳定的可药用稳定剂。此类稳定剂的例子是表面活性剂，例如Tween 20、Tween80、Tween 40、Tween 60、泊洛沙姆、SDS或Triton X或任何其它两亲的分子，或它们的混合物。表面活性剂在水性溶液中的作用已被广泛描述过，它是本领域技术人员公知的。
“注射装置”这种表述指可药用的注射装置。此类装置的一个例子是注射器。
如上文所述，申请人已发现了使水性蛋白溶液对抗机械胁迫而稳定的方法，所述方法包括下述步骤：将所述水性蛋白溶液填装进容器，从而使得所述容器在封闭时基本没有气体顶部空间。
在根据本发明的方法的任何实施方式中，可通过例如目测、采用重量或体积方法对没有气体顶部空间加以预先测定。
在根据本发明的方法的任何实施方式中，容器可被填装至超过容器总体积的约97％。
在根据本发明的方法的任何实施方式中，气体顶部空间可占容器总体积的少于约3％，优选少于2％，更优选少于1％。
在根据本发明的方法的任何实施方式中，蛋白质可以是抗体，特别是单克隆抗体，例如选自IgG1或IgG2和IgG4，优选地选自针对至少一种下述靶点的有效的单克隆抗体：IGF-1R、CD20、CD19、CCR5、淀粉样蛋白、OX40、EGF受体、VEGF、HER、IL1R、IL13、IL6、IL17或P-选择素。
抗体还可选自本领域已知的和以Actemra、Avastin或Herceptin的名称公开的那些抗体。
根据本发明的方法还可通过下述事实来表征：水性蛋白溶液中没有用于对抗外源胁迫(特别是机械胁迫)的稳定剂。
在根据本发明的方法的任何实施方式中，机械胁迫可以是振荡。机械胁迫通常在约0℃至约40℃之间的温度下发生。
在根据本发明的方法中稳定的水性蛋白溶液包含水、蛋白质和其它常规的可药用赋形剂。
根据本发明的方法可通过下述事实来表征：一旦被稳定，在振荡时水性蛋白溶液基本没有显著的混浊和/或聚集物和/或可见的颗粒。
在根据本发明的一种特定实施方式中，容器不是注射装置，例如不是注射器。
容器可包含与开关装置相连的容纳器部分。在一种实施方式中，容器由与开关装置相连的容纳器组成，优选与打开和密封关闭装置相连的容纳器。
本发明还涉及包含与开关装置相连的容纳器部分的容器用于使水性蛋白溶液对抗机械胁迫而稳定的用途。该用途可根据上文所述的本发明方法来实现。
下述实施例用来阐述本发明，但并非将其限制为本文公开的单独的实施方式。
实施例
在下述实施例中，在振荡胁迫下，在两种不同温度、不同填装体积和不同量的聚山梨酯条件下，研究了两种单克隆抗体(IgG1)的聚集行为。使用多种分析技术：目测、浊度、光遮蔽、尺寸排阻色谱法和动态光散射来在尺寸和数量方面对聚集物形成进行检测和监测。
用尺寸为6ml
20mm的玻璃瓶来测定容器体积和表面积，它们进而被用于计算每种填装体积的气-液界面程度(通过表面积与体积的比例和顶部空间与体积的比例)。实施例中的所有实验都在这样的瓶中进行。
从下表1和表2可以看出，填装体积越小，顶部空间体积就越大，这是针对与液体样品相互作用的气体体积量的振荡实验过程中的重要方面。填装至最大体积的样品没有顶部空间，振荡期间液体在瓶中的物理运动受到限制。表面积与填装体积的比例随着填装体积的降低而增加，这使振荡过程中玻璃、表面的接触更多(表2)。
表1：计算出的6ml
20mm瓶的表面积和容器体积
表2：计算出的表面积与填装体积和顶部空间与填装体积的比例
通过在5℃和25℃，在168小时的时期内选定的时间点，对含有0％、0.0025％、0.005％和0.01％(w/v)的PS20的蛋白制剂随时间进程的情况加以观察，在用橡皮塞和密封铝箔封闭的额定6ml体积的瓶中进行不同填装体积(2.5ml、5.3ml和9ml)的振荡研究。进行该研究是为了评估振荡期间顶部空间对蛋白质稳定性的影响，这是由于蛋白质所暴露的气-液或液-玻璃界面是基于样品瓶中存在的气-液的体积。PS20对蛋白质对抗这些界面以及由此抵抗振荡期间的变性和聚集而加以保护的程度也被评估。图2-9中概括了由于振荡胁迫所致的浑浊、可见的颗粒计数、镜检可见的颗粒和可溶的聚集产物的结果。
从上述结果(图2-9)可以看出，瓶中存在顶部空间对在5℃和25℃下受到振荡胁迫的抗体制剂稳定性都有很大影响。
处于“最大”填装体积的所有制剂(图2-5的C栏和图6-7的D栏)以及作为对照的安慰剂(数据未显示)保持稳定，受胁迫的样品表现出与未受胁迫的样品相当的结果。
填装至最大体积的样品没有显著的顶部空间(少于3％的顶部空间体积)，因此液体在瓶内的运动被限制，没有观察到对蛋白的损害。
与市面上的常规药物产品中所用的一样，具有“标准”的顶部空间时，液体样品在振荡过程中具有在瓶内旋转和泼溅的能力，这导致气-液相互作用，从而使得蛋白不稳定。
所有样品的液体以同样的方式移动，每种制剂都具有1.1158±0.002mPa.s的动力学粘度。在有和无顶部空间时，振荡时蛋白稳定性之间的差别明显，而在具有体积为2.5ml或5.3ml的顶部空间的样品之间，振荡时没有观察到显著差别。
在两个温度下针对可见的颗粒计数、浊度和镜检可见的颗粒计数进行分析时，即使少到只存在0.0025％的PS20对空瓶和额定填装量(图2-5，A和B栏；图6-7，B和C栏)中的蛋白质也提供了与不含PS并且填装至最大量的样品(图2-5，C栏；图6-7，D栏)相似的保护。
但是，通过SEC分析，发现对于聚集产物的抑制，尽管0.0025％的PS20在5℃下足以防止Mab A的可溶聚集物形成(图2，最下面一行)，但在25℃振荡条件下还需要显著更高的量(0.01％PS20)(图3，最下面一行)。
因此，振荡胁迫对形成可溶聚集物的负面影响在25℃时要比在5℃时明显得多，尤其是对于有顶部空间(2.5ml和5.3ml)的样品来说。
但是，在整个研究中，在5℃、0％PS20下，具有2.5ml填装体积的样品的浑浊导致比25℃下高得多的FTU值。这种浑浊结果与对Mab A同一样品的镜检可见的颗粒计数和可溶聚集物分析所得的数据并不对应。
浑浊被描述为：由于各种大小的镜检可见的颗粒散射和吸收了决定液体光学性质的光，导致溶液混浊或模糊。
具有5.3ml额定填装体积Mab A和B样品(图3B，6C和7C)显示出随着PS20含量的增加，可溶聚集物和镜检可见的颗粒预期的减少趋势。在2.5ml的Mab A填装体积下也观察到了可溶聚集物形成对PS20浓度的强烈依赖性(图3A，最下面一行)，但是有趣的是，与5.3ml填装体积的样品相反，0.0025％PS20的制剂导致了比0％PS20更大量的聚集物。
总之，数据显示，在配制期间填装至“最大量”的振荡样品(即，顶部空间最小化)表现为不需要PS来抑制颗粒或聚集物形成(图2-5，C栏；图6-7，D栏)，然而，具有常规顶部空间的样品如果受到胁迫，则需要PS作为稳定剂。所有在玻璃瓶中的市售液体蛋白制剂都有顶部空间(预装填的注射器除外)。目前对于含有蛋白溶液的瓶子所必需的顶部空间体积还没有任何指导或说明。对于商业产品而言，没有顶部空间或仅有最小顶部空间的填装(被定义为封闭的填装体积的97％)对生物医药产品的稳定性有很大价值，使得蛋白溶液中所需的稳定剂最小化。缺少PS20会导致镜检可见的颗粒数量很多，而这一点却通过在同样制剂中不含顶部空间而被完全抑制。
另一点是在分析聚集物时正交方法的重要性。如本文中，仅仅基于浊度分析的制剂稳定性表明，0.0025％的PS20足以在25℃振荡期间保护蛋白质，但是与之相反，考虑到SEC数据时必须采用高于0.005％的PS20。
数据显示，当受到振荡胁迫时，瓶中顶部空间的存在对蛋白制剂的稳定性有很大影响。
填装至最大体积的样品没有显著的顶部空间，因此，在振荡期间液体在瓶中的运动受到限制，没有观察到对蛋白的损害。
在不含PS20的制剂中除去顶部空间所产生的在振荡时的保护性能，与存在0.70cm3/cm3和2.61cm3/cm3的顶部空间与体积比例的含有0.0025％PS20的制剂相似，而在0.70cm3/cm3和2.61cm3/cm3这两种体积比例之间没有观察到显著差别。
序列表
<110>弗·哈夫曼-拉罗切有限公司(F.HOFFMANN-LA ROCHE AG)
<120>稳定蛋白质的方法
<130>24228
<140>
<141>
<150>EP 07107353.0
<151>2007-05-02
<160>3
<170>PatentIn版本3.3
<210>1
<211>456
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多肽
<400>1
Gln Val Glu Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Asn Ala Ser Gly Thr Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Gly Asn Thr His Lys Pro Tyr Gly Tyr Val Arg Tyr
100 105 110
Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
130 135 140
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
145 150 155 160
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
165 170 175
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
180 185 190
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
195 200 205
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
210 215 220
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
225 230 235 240
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
245 250 255
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
260 265 270
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
275 280 285
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
290 295 300
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
305 310 315 320
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
325 330 335
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
340 345 350
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
355 360 365
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
370 375 380
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
385 390 395 400
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
405 410 415
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
420 425 430
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
435 440 445
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
<210>2
<211>215
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成多肽
<400>2
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Ile Tyr Asn Met Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210>3
<211>42
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>3
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys
1 5 10 15
Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile
20 25 30
Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala
35 40
Claims (28)
1.使水性蛋白溶液对抗外源胁迫而稳定的方法，所述方法包括下述步骤：将所述水性蛋白溶液填装进容器，以使所述容器在封闭时基本没有气体顶部空间。
2.权利要求1所述的方法，其中通过目测、重量或体积方法对没有气体顶部空间加以预先确定。
3.权利要求1或2中任意一项所述的方法，其中所述容器被填装至超过所述容器总体积的约97％。
4.权利要求1至3中任意一项所述的方法，其中所述气体顶部空间占所述容器总体积的少于约3％。
5.权利要求1至4中任意一项所述的方法，其中所述气体顶部空间占所述容器总体积的少于约2％。
6.权利要求1至5中任意一项所述的方法，其中所述气体顶部空间占所述容器总体积的少于约1％。
7.权利要求1至6中任意一项所述的方法，其中所述蛋白是抗体。
8.权利要求1至7中任意一项所述的方法，其中所述蛋白是单克隆抗体。
9.权利要求8所述的方法，其中所述单克隆抗体是IgG1或IgG2或IgG4。
10.权利要求9所述的方法，其中所述单克隆抗体针对至少一种下述靶点：GF-1R、CD20、CD19、CCR5、淀粉样蛋白、OX40、EGF受体、VEGF、HER、IL1R、IL13、IL6、IL17或P-选择素。
11.权利要求10所述的方法，其中所述单克隆抗体选自Actemra、Avastin或Herceptin。
12.权利要求1至11中任意一项所述的方法，其中所述水性蛋白溶液不含对抗外源胁迫的稳定剂。
13.权利要求12所述的方法，其中所述外源胁迫是机械胁迫。
14.权利要求13所述的方法，其中所述机械胁迫是振荡。
15.权利要求1至14中任意一项所述的方法，其中所述外源胁迫发生在0-40℃的温度下。
16.权利要求1至15中任意一项所述的方法，其中所述水性蛋白溶液包含水和蛋白。
17.权利要求1至15中任意一项所述的方法，其中所述水性蛋白溶液还包含可药用的赋形剂。
18.权利要求1至17中任意一项所述的方法，其中所述水性蛋白溶液在振荡时基本没有显著的浑浊和/或聚集物和/或可见的颗粒。
19.权利要求1至18中任意一项所述的方法，其中所述容器不是注射装置。
20.权利要求1至19中任意一项所述的方法，其中所述容器不是注射器。
21.权利要求1至20中任意一项所述的方法，其中所述容器包含与开关装置相连的容纳器部分。
22.权利要求1至21中任意一项所述的方法，其中所述容器由与开关装置相连的容纳器构成。
23.权利要求1至22中任意一项所述的方法，其中所述容器由与打开和密封关闭装置相连的容纳器构成。
24.包含与开关装置相连的容纳器部分的容器用于使水性蛋白溶液对抗外源胁迫而稳定的用途。
25.权利要求24所述的用途，其中所述外源胁迫是机械胁迫。
26.权利要求25所述的用途，其中所述机械胁迫是振荡。
27.权利要求24至26中任意一项所述的用途，其用于权利要求1至25中任意一项所述的方法中。
28.如上所述的本发明。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP07107353.0 | 2007-05-02 | ||
| EP07107353 | 2007-05-02 | ||
| PCT/EP2008/054835 WO2008135380A1 (en) | 2007-05-02 | 2008-04-22 | Method for stabilizing a protein |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101674847A true CN101674847A (zh) | 2010-03-17 |
Family
ID=39674831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200880014420A Pending CN101674847A (zh) | 2007-05-02 | 2008-04-22 | 稳定蛋白质的方法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7879976B2 (zh) |
| EP (1) | EP2144629A1 (zh) |
| JP (1) | JP2010524479A (zh) |
| KR (1) | KR101140483B1 (zh) |
| CN (1) | CN101674847A (zh) |
| AU (1) | AU2008248780B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0810710A2 (zh) |
| CA (1) | CA2685372A1 (zh) |
| IL (1) | IL201391A0 (zh) |
| MX (1) | MX2009011408A (zh) |
| WO (1) | WO2008135380A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105431203A (zh) * | 2013-08-02 | 2016-03-23 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 治疗性融合蛋白 |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101119448B1 (ko) | 2002-09-11 | 2012-03-15 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 단백질 정제 방법 |
| MX2009010361A (es) | 2007-03-29 | 2009-10-16 | Abbott Lab | Anticuerpos il-12 anti-humanos cristalinos. |
| US8883146B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-11-11 | Abbvie Inc. | Protein formulations and methods of making same |
| GB0913773D0 (en) * | 2009-08-07 | 2009-09-16 | Isis Innovation | Assay |
| EP2361636A1 (en) | 2010-02-26 | 2011-08-31 | CSL Behring AG | Immunoglobulin preparation and storage system for an immunoglobulin preparation |
| US8821865B2 (en) | 2010-11-11 | 2014-09-02 | Abbvie Biotechnology Ltd. | High concentration anti-TNFα antibody liquid formulations |
| US8883979B2 (en) | 2012-08-31 | 2014-11-11 | Bayer Healthcare Llc | Anti-prolactin receptor antibody formulations |
| KR102362829B1 (ko) | 2012-09-07 | 2022-02-15 | 코히러스 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 | 아달리무맙의 안정한 수성 제형 |
| EA035412B1 (ru) | 2015-05-29 | 2020-06-10 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Антитела к ox40 и их применение |
| EP4074730A1 (en) | 2015-06-24 | 2022-10-19 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-transferrin receptor antibodies with tailored affinity |
| CR20180149A (es) | 2015-10-02 | 2018-04-05 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos biespecíficos contra el cd20 humano y el receptor de transferrina humano y métodos de uso |
| AR106189A1 (es) * | 2015-10-02 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO |
| US11229702B1 (en) | 2015-10-28 | 2022-01-25 | Coherus Biosciences, Inc. | High concentration formulations of adalimumab |
| US11071782B2 (en) * | 2016-04-20 | 2021-07-27 | Coherus Biosciences, Inc. | Method of filling a container with no headspace |
| US11326182B2 (en) * | 2016-04-29 | 2022-05-10 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions for the treatment of disease |
| CN112969450B (zh) | 2018-09-20 | 2023-05-30 | 阿卡蒂亚药品公司 | 卡贝缩宫素药物产品及用于制备其的方法 |
| JP7535050B2 (ja) | 2018-09-20 | 2024-08-15 | アカディア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | カルベトシンの安定的鼻腔内製剤 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4666829A (en) * | 1985-05-15 | 1987-05-19 | University Of California | Polypeptide marker for Alzheimer's disease and its use for diagnosis |
| US6001643A (en) * | 1997-08-04 | 1999-12-14 | C-Med Inc. | Controlled hydrodynamic cell culture environment for three dimensional tissue growth |
| US7964192B1 (en) | 1997-12-02 | 2011-06-21 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Prevention and treatment of amyloidgenic disease |
| AR038568A1 (es) | 2002-02-20 | 2005-01-19 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-a beta y su uso |
| EP1541165A4 (en) * | 2002-08-27 | 2009-06-24 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | METHOD FOR STABILIZING PROTEIN PREPARATION |
| FR2853551B1 (fr) * | 2003-04-09 | 2006-08-04 | Lab Francais Du Fractionnement | Formulation stabilisante pour compositions d'immunoglobulines g sous forme liquide et sous forme lyophilisee |
| EP1628677B1 (en) * | 2003-05-23 | 2010-01-13 | Novo Nordisk Health Care AG | Protein stabilization in solution |
| US7579157B2 (en) | 2003-07-10 | 2009-08-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibody selection method against IGF-IR |
| EP1713502A1 (de) * | 2004-02-12 | 2006-10-25 | MERCK PATENT GmbH | Hochkonzentrierte, flüssige formulierungen von anti-egfr-antikörpern |
| US7691379B2 (en) * | 2004-04-12 | 2010-04-06 | Medimmune, Llc | Anti-IL-9 antibody formulations |
-
2008
- 2008-04-22 CN CN200880014420A patent/CN101674847A/zh active Pending
- 2008-04-22 JP JP2010504658A patent/JP2010524479A/ja active Pending
- 2008-04-22 AU AU2008248780A patent/AU2008248780B2/en not_active Ceased
- 2008-04-22 KR KR1020097022656A patent/KR101140483B1/ko active Active
- 2008-04-22 CA CA002685372A patent/CA2685372A1/en not_active Abandoned
- 2008-04-22 EP EP08749639A patent/EP2144629A1/en not_active Ceased
- 2008-04-22 MX MX2009011408A patent/MX2009011408A/es active IP Right Grant
- 2008-04-22 BR BRPI0810710-6A2A patent/BRPI0810710A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-04-22 WO PCT/EP2008/054835 patent/WO2008135380A1/en active Application Filing
- 2008-04-25 US US12/109,435 patent/US7879976B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-10-11 IL IL201391A patent/IL201391A0/en unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105431203A (zh) * | 2013-08-02 | 2016-03-23 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 治疗性融合蛋白 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR101140483B1 (ko) | 2012-07-11 |
| EP2144629A1 (en) | 2010-01-20 |
| WO2008135380A1 (en) | 2008-11-13 |
| CA2685372A1 (en) | 2008-11-13 |
| AU2008248780B2 (en) | 2013-01-31 |
| US20080275220A1 (en) | 2008-11-06 |
| MX2009011408A (es) | 2009-11-05 |
| AU2008248780A1 (en) | 2008-11-13 |
| KR20090130867A (ko) | 2009-12-24 |
| BRPI0810710A2 (pt) | 2014-10-21 |
| JP2010524479A (ja) | 2010-07-22 |
| IL201391A0 (en) | 2010-05-31 |
| US7879976B2 (en) | 2011-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101140483B1 (ko) | 단백질을 안정화시키는 방법 | |
| JP5859148B2 (ja) | Ａβ抗体製剤 | |
| TWI615149B (zh) | 含抗Ａｎｇ－２抗體之安定化調配物 | |
| AU2012286663B2 (en) | Stabilized formulations containing anti-PCSK9 antibodies | |
| KR20090104017A (ko) | Ａ베타 항체 비경구 제제 | |
| AU2013267301B2 (en) | Stabilized formulations containing anti-Dll4 antibodies | |
| JP2025090691A (ja) | 安定な抗体製剤 | |
| EP4142790A1 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| KR20240100493A (ko) | 항-cd22 항체의 수성 제제 및 이의 용도 | |
| WO2025137473A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising antibodies for treatment of c1s mediated disorders and methods of using the same | |
| HK1204631B (zh) | 含抗ang-2抗體的穩定化製劑 | |
| HK1207316B (zh) | 抗催乳素受體抗體製劑 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20100317 |