CN101671314A - 一种非布索坦的晶型体及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种非布索坦的晶型体及其制备方法。其特征是：其x－射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)值在接近6.70，7.26，9.40，12.86，13.42，16.48，19.70，22.10，23.16，23.86，25.02，25.92，26.74，28.34和40.48°处具有特征峰。本发明的非布索坦α晶型的工艺操作简单，成本低廉。只需将非布索坦溶解于单一溶剂乙二醇单甲醚中，避免了溶剂化结晶形态的出现，晶形稳定，重现性好。并且，本发明的非布索坦α晶型溶解度好，在固体制剂中的溶出度均好于A晶。

Description

一种非布索坦的晶型体及制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种非布索坦的α晶型及其制备方法。

背景技术

非布索坦为一种特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂，与别嘌醇相比，非布索坦阻止痛风发作的疗效及药物不良反应的发生率相似，但抑制尿酸生成强度更高。其化学名为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸具有抑制黄嘌呤氧化酶的活性。

同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象，许多结晶药物都存在多晶现象。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效。药物多晶现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一。在日本帝人公司的发明专利CN1275126A中，提及了有关非布索坦的六种晶型。其中A晶型为亚稳晶型，D晶和G晶为含有溶剂的假多晶型，B晶为水合物G通过减压干燥得到，C晶通过溶剂介导转换得到。帝人公司申请的中国专利CN1642546A公布了A晶制备固体制剂的方法。中国专利CN1970547A公开了有关非布索坦的另三种结晶形态H、I和J。

发明内容

本发明公开了一种非布索坦的多晶型体。

本发明的非布索坦的晶型，定名为α型，其x-射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)值在接近6.70，7.26，9.40，12.86，13.42，16.48，19.70，22.10，23.16，23.86，25.02，25.92，26.74，28.34和40.48°处具有特征峰。其X-射线衍射图见图1。

非布索坦α晶型经红外分析(KBr压片)在接近1683，1296cm^-1处具有可将其与其它晶型区分开来的特征吸收峰，见图2。

差示热量扫描显示非布索坦α晶型在接近200℃处有吸热峰。

本发明中，2θ值的测定使用CuK_a光源，精度为±0.2°，因此，上述“x-射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)值在接近”中的“接近”应定义为2θ±0.2°，代表上述所取得2θ值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

本发明的非布索坦α晶型制备简单，制备方法包括：将非布索坦溶于乙二醇单甲醚中，加热溶解，减压下抽出溶剂至析晶，过滤，干燥，即得。

其中非布索坦与乙二醇单甲醚的重量体积比优选1∶40～1∶100g/ml。进一步优选1∶70g/ml。

其中减压抽出溶剂的温度优选40～80℃。进一步优选60℃。

动物试验证明，本发明的非布索坦的晶型α具有较强的降体内血中尿酸的活性。

本发明的非布索坦α晶型的优点在于工艺操作简单，成本低廉。只需将非布索坦溶解于单一溶剂乙二醇单甲醚中，避免了溶剂化结晶形态的出现，晶形稳定，重现性好。并且，本发明的非布索坦α晶型溶解度好，在固体制剂中的溶出度均好于A晶。

附图说明

图1是本发明非布索坦的α晶型X-射线衍射图。

图2是本发明非布索坦的α晶型红外吸收光谱图。

图3是本发明非布索坦的α晶型的差示热量扫描图。

图4是本发明非布索坦的α晶型的热重图。

具体实施方式

实施例1

非布索坦α晶型的制备：

将1g非布索坦置于100ml单颈烧瓶中，加入乙二醇单甲醚70ml，于60℃油浴加热搅拌至完全溶解。60℃下减压抽出溶剂析晶，水洗，过滤，于60℃下减压干燥8小时，得到结晶粉末。测定其粉末衍射图见图1，红外光谱图见图2，据粉末衍射图和红外光谱图，显然生成的是晶型α。收率：90％，mp：198-200℃。

实施例2

非布索坦α晶型的稳定性试验

将实施例1制备的非布索坦的α晶体分别置于4500LX、60℃和RH92.5％的条件下，于0天、5天、10天取样，进行含量测定、有关屋子测定，绘制X-粉末衍射图和红外吸收光谱图，结果见表1。

含量测定的条件和方法是：高效液相色谱法，以甲醇-0.01mol/L磷酸二氢钟溶液(75∶25)用5％磷酸调节pH值至5.4±0.1为流动相；检测波长λ＝315nm；供试品溶液和对照品溶液的制备：精密称定样品细粉约30mg，置100ml量瓶中，加流动相超声使溶解，加流动相至刻度，摇匀，精密量取10ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀。分别精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品中非布索坦的含量。

有关物质测定采用高效液相-自身对照法。测定条件同含量测定。

经X-射线粉末衍射和红外光谱分析，晶型未发生变化；含量和杂质量没有明显变化，证明α晶型非常稳定。

表1α晶体的稳定性考察结果

实施例3

非布索坦α晶型和A晶型的溶解度试验

将非布索坦α晶和A晶分别充分研细，分别用水，0.1NHCl，PH5.0磷酸盐缓冲溶液和PH6.8磷酸盐缓冲溶液配制饱和溶液(超声30分钟，溶液中仍有白色固体物存在)，用紫外分光光度法测定饱和溶液中非布索坦的含量，结果见表2。从表2可以看出：α晶型的溶解度比A晶型提高了一倍左右。

表2α晶型和A晶型溶解度试验结果

实施例4

非布索坦α晶型和A晶型的溶出度试验

非布索坦α晶/A晶        80mg

微晶纤维素              35mg

羟丙甲基纤维素E15       5mg

乳糖                    30mg

羧甲基淀粉钠            8mg

4％聚维酮K30水溶液      适量

硬脂酸镁                1mg

制备工艺：

取非布索坦α晶或A晶和上述各种辅料分别过100目筛，混合均匀，用4％聚维酮K30水溶液制软材，过20目筛制湿颗粒，60℃干燥5小时，20目筛整粒，加硬脂酸镁混匀，压片。

测定两种片剂的溶出度。测定条件和方法：溶出介质pH6.8磷酸盐缓冲液；浆法，100转/分；紫外分光光度法，测定波长λ＝314nm；对照品溶液的浓度为7.5μg/ml；按吸光度计算出各个时间点的溶出量。结果见表3。结果表明：α晶型压制的片剂20分钟达全溶出，A晶片剂需45分钟达全溶出，α晶片的溶出好于A晶片。

表3两种晶型片剂的溶出度试验结果(n＝6，％)

Claims (9)

1、一种非布索坦的α晶型，其特征在于：该晶体的X射线粉末衍射图的反射角2θ在接近6.70，7.26，9.40，12.86，13.42，16.48，19.70，22.10，23.16，23.86，25.02，25.92，26.74，28.34和40.48°处具有特征峰。

2、权利要求1的α晶型，其X-射线衍射图如图1。

3、权利要求1的α晶型，其差示热量扫描在接近200℃处有吸热峰。

4、权利要求1的α晶型，其红外谱图在接近1683，1296cm^-1处有特征吸收峰。

5、一种非布索坦的α晶型的制备方法，包括：将非布索坦溶于乙二醇单甲醚中，加热溶解，减压下抽出溶剂至析晶，过滤，干燥，即得。

6、权利要求5的制备方法，其中非布索坦与乙二醇单甲醚的重量体积比为1∶40～1∶100g/ml。

7、权利要求6的制备方法，其中非布索坦与乙二醇单甲醚的重量体积比为1∶70g/ml。

8、权利要求5的制备方法，其中减压抽出溶剂的温度为40～80℃。

9、权利要求8的制备方法，其中减压抽出溶剂的温度为60℃。

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