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CN101641353B - 用于治疗精神疾病的新颖化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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CN101641353B CN2008800067502A CN200880006750A CN101641353B CN 101641353 B CN101641353 B CN 101641353B CN 2008800067502 A CN2008800067502 A CN 2008800067502A CN 200880006750 A CN200880006750 A CN 200880006750A CN 101641353 B CN101641353 B CN 101641353B
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Abstract

本发明公开了式(I)化合物，其光学异构体或其药用盐，其制备以及其用途。其中R的定义见说明书。此类化合物可以是旋光异构体也可以是消旋混合物。此类化合物经摄入后可以在体内代谢转化为具有药理活性，作为神经传递物质的拮抗剂，可用于治疗的有关精神类疾病如精神分裂症等。

Description

用于治疗精神疾病的新颖化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及式(I)化合物及其盐，其制备方法，含有它们的药物组合物以及其用于精神疾病的治疗或辅助治疗等中的用途。
Figure GPA00000698462800011
背景技术
根据报导，化合物[式(II)][3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-9-羟基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮；3-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]-ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6，7，8，9-tetrahydro-pyrido[1，2-a]pyrimidin-4-one或IUPAC名称：3-[2-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)-1-piperidyl]ethyl]-7-hydroxy-4-methyl-1，5-diazabicyclo[4.4.0]deca-3，5-dien-2-one；CAS Nr.144598-75-4；MW426.48；Paliperidone或9-OH risperidone或9-羟基利培酮]是苯并异噁唑衍生物，是新一代的抗精神病药。化合物[式(II)]是一种具有独特性质的选择性单胺能拮抗剂，它与5-羟色胺能的5-HT2受体和多巴胺的D2受体有很高的亲和力。化合物[式(II)]也能与α1-肾上腺素能受体结合，并且以较低的亲和力与H1-组胺能受体和α2-肾上腺素受体结合。化合物[式(II)]不与胆碱能受体结合。化合物[式(II)]是强有力的D2拮抗剂，可以改善精神分裂症的阳性症状，但它引起的运动功能抑制，以及强直性昏厥都要比经典的抗精神病药少。对中枢系统的5-羟色胺和多巴胺拮抗作用的平衡可以减少发生锥体外系副作用的可能，并将其治疗作用扩展到精神分裂症的阴性症状和情感症状。
化合物[式(II)]是相对于治疗精神病的药物利培酮的新一代药物。美国FDA于2006年12月批准由JANSSEN制药公司开发的化合物[式(II)]口服缓释制剂(Invega)上市。用于治疗精神病的口服缓释制剂。但由于化合物的羟基导致亲水性增加，从而降低了其经口服的吸收率，其绝对生物利用度仅为28％，远低于利培酮的绝对生物利用度(70％以上)，导致其每日用量大大增加。并导致可能的未吸收药物的系统前(Pre-system)副作用的增加。化合物[式(II)]的长链脂肪酸酯已被报导(WO99/25354)，其在体内代谢成化合物[式(II)]的速度非常慢，不能很快地达到有效治疗效果。为了克服以上有关化合物[式(II)]以及其脂肪酸酯的缺陷，一系列化合物[式(II)]的衍生物[式(I)化合物]被合成，这些化合物作为化合物[式(II)]的前药被摄入体内后经快速代谢被还原成化合物[式(II)]而起有效治疗作用。
Figure GPA00000698462800031
发明内容
本发明的目的是开发新的化合物，其是用于治疗精神疾病的的前药。发明人由此得到的下面式(I)化合物具有体内易较快代谢成化合物[式(II)]的优势，增加生物利用度，降低可能的未吸收药物的系统前(Pre-system)副作用。有利于更好地调整剂量与疗效，降低副作用，降低与其他药物相互作用的风险。
本发明涉及式(I)表示的化合物，其光学异构或其药用盐，其是用于治疗精神疾病的前药或预药物。
Figure GPA00000698462800032
其中，
手性中心(*)可以是R或S或RS(外消旋混合物)；
R为含七至二十个碳原子的芳香基；或一个至二十个碳原子的饱和烷氧基或含二个至二十个碳原子的不饱和烷氧基或含四个至二十个碳原子的环烷氧基或含七至二十个碳原子的芳香烷氧基；或含一个至二十个碳原子的以下氨基：
Figure GPA00000698462800041
其中R2，R3分别独立是氢，含一个至十个碳原子的饱和烷基或含二个至二十个碳原子的非饱和烷基或含七至二十个碳原子的芳香基。
R为含七个至二十个碳原子的芳香基，优选但不限于为：
Figure GPA00000698462800042
其中，R4、R5分别为氢、1-6个碳原子的饱和烷基或烷氧基、2-6个碳原子的不饱和烷基或烷氧基、OH、Cl、F、CN、羧基以及酯基；优选但不限于氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟或羧基。
R为一个至二十个碳原子的饱和烷氧基或含二个至二十个碳原子的不饱和烷氧基或含四个至二十个碳原子的环烷氧基，优选但不限于甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，环己基氧基；或含七个至二十个碳原子的芳香烷氧基，优选但不限于为：
Figure GPA00000698462800051
其中，R6、R7分别为氢、1-6个碳原子的饱和烷基或烷氧基、2-6个碳原子的不饱和烷基或烷氧基、OH、Cl、F、CN、羧基以及酯基；优选但不限于氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟或羧基。
R为含一个至二十个碳原子的以下氨基：
Figure GPA00000698462800052
其中R2，R3分别独立是氢，含一个至十个碳原子的饱和烷基或含二个至二十个碳原子的非饱和烷基，优选但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基；或含七至二十个碳原子的芳香基，优选但不限于为：
Figure GPA00000698462800053
其中，R4、R5分别为氢、1-6个碳原子的饱和烷基或烷氧基、2-6个碳原子的不饱和烷基或烷氧基、OH、Cl、F、CN、羧基以及酯基；优选但不限于氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟或羧基。
根据本发明，术语“光学异构体”是指式(I)化合物或其药用盐的R或S光学异构体或RS外消旋混合物。
根据本发明，代表性的式(I)化合物有：
苯甲酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯
2-甲基苯甲酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯
3-甲基苯甲酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯
4-甲基苯甲酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯
2-甲氧基苯甲酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯
3-甲氧基苯甲酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯
4-甲氧基苯甲酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯
2-氟苯甲酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯
3-氟苯甲酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯
4-氟苯甲酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯
2-羧基苯甲酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯
3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基甲基碳酸酯
3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基乙基碳酸酯
3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基丙基碳酸酯
3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}--2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基异丙基碳酸酯
3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基丁基碳酸酯
3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基异丁基碳酸酯
3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基叔丁基碳酸酯
3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基2-甲基丁基碳酸酯
3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基正戊基碳酸酯
3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基2-戊基碳酸酯
3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基3-戊基碳酸酯
3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基异戊基碳酸酯
3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基新戊基碳酸酯
3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基己基碳酸酯
3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基环己基碳酸酯
3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基苯基碳酸酯
3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基2-甲基苯基碳酸酯
3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基3-甲基苯基碳酸酯
3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基4-甲基苯基碳酸酯
3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基2-甲氧苯基碳酸酯
3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基3-甲氧苯基碳酸酯
3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基4-甲氧苯基碳酸酯
3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基2-氟苯基碳酸酯
3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基3-氟苯基碳酸酯
3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基4-氟苯基碳酸酯
N，N-二甲基胺基甲酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯
N，N-二乙基胺基甲酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯
N，N-二丙基胺基甲酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯
N，N-二异丙基胺基甲酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯
N，N-二丁基基胺基甲酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯
N，N-二异丁基基胺基甲酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯
N，N-二叔丁基基胺基甲酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯
以及它们的各种盐和光学异构体。
根据本领域常规制药方法，本发明的式(I)化合物包括旋光异构体和消旋混合物以及药学上可接受的盐类，可制成适当的药剂形式，例如口服，注射，透皮，鼻腔，黏膜以及吸入等。其中口服给药方式，可以是固体片剂或胶囊或软胶囊或滴丸，也可以是溶液或混悬液或乳液或粉末等。可以是普通剂型，也可以是缓释或定位或速释或口崩等剂型。注射给药方式，可以是静脉或皮下或肌肉或腹腔注射方式，可以是溶液或混悬液或乳液，也可以是植入体或微球或凝胶等普通或长效剂型。透皮给药方式，可以是透皮贴片也可以是凝胶或其他通过透皮给药的方式。鼻腔以及吸入给药方式，可以是溶液或混悬液或乳液或粉末。黏膜给药方式，可以是溶液或混悬液或乳液或粉末或栓剂。
本发明进一步涉及药物组合物，其包含有效量的式(I)化合物，以及可相容且药学可接受的载体或稀释剂。载体既可以是任何惰性有机物或无机物，例如水，明胶，纤维素，淀粉，生物降解性高分子辅料如聚酯或聚碳酸酯以及它们之间任意两种或三种组份的共聚物等，也可以是其他药学活性物质，以及常见添加剂，例如稳定剂，润湿剂，乳化剂，调味剂以及缓冲剂等。
本发明的式(I)化合物包括旋光异构体和消旋混合物以及药学上可接受的盐类，作为神经传递物质的拮抗剂，可用于治疗的有关精神类疾病如精神分裂症等，每日剂量可在0.01mg至100mg，可以单次给药也可多次给药。
附图说明
图1显示化合物[式(II)]和其前体药物-化合物1，2，3，5，6，7以及化合物8在比格犬体内的吸收与代谢
A.化合物1，2与3(灌胃给药ig)以及化合物[式(II)](静脉给药iv)血液中活性代谢物化合物[式(II)]的浓度变化
B.化合物5，6，7与8(灌胃给药ig)以及化合物[式(II)](静脉给药iv)血液中活性代谢物化合物[式(II)]的浓度变化
C.化合物1，2，3，5，6，7与8(灌胃给药ig)血液中原型化合物1，2，3，5，6，7与8的浓度测定
具体实施方式
下面的实施例是对本发明的进一步详细说明，但其不意味着对本发明的任何限制。
A.化合物[式(II)]的合成
1.3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-苄氧基-6，7，8，9-甲氢吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备
甲苯1500ml、2-氨基-3-苄氧基120g(0.65mole)吡啶、2-乙酰基γ-丁内酯114ml(1.05mole)加到反应瓶中，滴加氧氯化磷300ml(3.21mole)。在90-93℃反应5小时。减压蒸出溶剂，残馏物倒入碎冰中，用25％氨水调pH至9，氯仿提取三次(100ml/次)，水洗，无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，残馏物趁热加100ml异丙醇溶解，放置过夜。过滤析出的结晶，异丙醇洗，干燥得微粉色结晶65.0g(收率31％)。mp.139.9-140.9℃。
2.3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备
室温下将3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-苄氧基-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮4.0g(0.0122mole)装入250mL三颈瓶中，加入80mL甲醇，搅拌下，滴加浓盐酸调pH至3.0(约25滴)，待全部溶解后，加入1.8g湿的5％Pd-C(含水56％)(W/W：10/1)，氩气换气三次，氢气换气三次，27℃反应约36小时，TLC(乙醚∶正己烷∶甲醇∶三乙胺＝2mL∶0.5mL∶6滴∶6滴)检测脱苄基产物。原料反应完停止反应。
抽滤得到淡绿色液体，减压蒸去溶剂，得墨绿色粘稠液体。加入约16mL蒸馏水，超声溶解，冰水浴下冷却至5℃，用2N氢氧化钠水溶液调pH至10-11，近终点时析出大量白色固体)。抽滤析出的白色固体。滤液用二氯甲烷2×20mL萃取，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗二次(10ml/次)，无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂得淡黄色固体。合并得到的固体，干燥得产物2.14g(收率72.6％)。mp.100.8-102.7℃。
3.3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-9-羟基-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物[式(II)])的制备
甲醇100ml，6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并异噁唑盐酸盐10.27g(0.04mole)，3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-苄氧基-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮9.17g(0.04mole)，二异丙胺10ml加到反应瓶中在60℃反应14小时。减压蒸出溶剂，加适量水和氯仿，用10％氢氧化钠调pH至8，氯仿提取液水洗三次，无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，蒸至粘稠状时加异丙醇100ml使其溶解，放置过夜。过滤析出的结晶，得粗品9.0g。
柱层析精制：以氯仿-甲醇(100∶2)为洗脱剂硅胶柱层析得精制产物化合物[式(II)]5.6g(收率32.8％)，mp.174.7-178.3℃
B.化合物[式(II)]的芳香羧酸酯的合成
通用方法与过程
反应通式：
Figure GPA00000698462800141
其中X为含七个至二十个碳原子的芳香基，如苯基，甲苯基，甲氧基苯基等。
无水吡啶10ml，加化合物[式(II)]0.43g(1mmol)，在室温搅拌下使其溶解，滴加芳香酰氯2mmol)，反应至薄层上原料斑点消失。反应物倒入适量水中，用10％氢氧化钠水溶液调pH至9。氯仿提取三次(15ml/次)，提取液水洗、无水硫酸镁干燥。减压下蒸出溶剂，产品溶于2ml无水乙醇，滴加无水乙醇-氯化氢饱和溶液3ml放置过夜。过滤析出的固体，用乙酸乙酯洗，干燥，得芳香羧酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯盐酸盐。
按照上述反应路线，以下化合物得以合成和表征。
实施例1化合物[式(II)]的芳香羧酸酯[通式(III)]的合成
以苯甲酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯为例：
无水吡啶10ml，加化合物[式(II)]0.43g(1mmol)，在室温搅拌下使其溶解，滴加苯甲酰氯0.28g(2mmol)，反应至薄层上原料斑点消失。反应物倒入适量水中，用10％氢氧化钠水溶液调pH至9。氯仿提取三次(15ml/次)，提取液水洗、无水硫酸镁干燥。减压下蒸出溶剂，产品溶于2ml无水乙醇，滴加无水乙醇-氯化氢饱和溶液3ml放置过夜。过滤析出的固体，用乙酸乙酯洗，干燥，得苯甲酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯二盐酸盐0.33g。产物经转化后得苯甲酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯0.30g。熔点为138.6-140.7℃
按照此方法以下化合物得以合成和表征。
化合物1.苯甲酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯
1H-NMR(CDCl3)：2.10-2.27(8H，m，-CH2-)，2.29(3H，s，-CH3)，2.58，2.78，3.18(6H，t，t，t，＞N-CH2-)，3.91，4.11(2H，m，m，-CON-CH2-)，3.10(1H，m，)，6.02(1H，t，≥-CH-O-)，7.02-8.06(8H，m，Ar-H).
13CNMR：20.61，22.90，23.79，27.69(2C)，33.66，34.27，42.65，48.73(2C)，50.74，79.57，99.70，107.36，114.31，118.63，126.83，129.07(2C)，130.09(2C)，130.97，133.02，141.91，143.75，155.11，157.00，163.78，165.58，166.57.
化合物2.4-甲基苯甲酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯
反应条件基本相同，但用4-甲基苯甲酰氯取代苯甲酰氯。得0.36g 4-甲基苯甲酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯，熔点为112.1-113.5℃。
1H-NMR(CDCl3)：2.04-2.34(8H，m，-CH2-)，2.40(6H，s，-CH3)，2.56，2.80，2.91(6H，t，t，t，＞N-CH2-)，3.22(1H，m，
Figure GPA00000698462800171
)，3.91，4.11(2H，m，m，-CON-CH2-)，5.96(1H，t，≥-CH-O-)，6.98-7.99(7H，m，Ar-H).
13C-NMR 20.61，21.40，22.90，23.79，27.69(2C)，33.66，34.27，42.65，48.73(2C)，50.74，79.57，99.70，107.36，114.35，118.63，125.84，126.43，127.21(2C)，129.23(2C)，141.90，141.91，143.75，155.11，157.00，163.78，165.58，166.57.
化合物3.4-甲氧基苯甲酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯
反应条件基本相同，但用4-甲氧基苯甲酰氯取代4-甲基苯甲酰氯。得0.26g 4-甲氧基苯甲酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯，熔点96.1-98.0℃
1H-NMR(CDCl3)：2.08-2.22(6H，m，-CH2-)，2.28(3H，s，-CH3)，2.39(2H，t，-CH2-)，2.65，2.82，3.27(6H，t，t，t，＞N-CH2-)，3.14(1H，m，
Figure GPA00000698462800172
)，3.83(3H，s，-OCH3)，3.89，4.10(2H，m，m，-CON-CH2-)，5.93(1H，t，≥-CH-O-)，6.91-8.10(7H，m，Ar-H).
13C-NMR：20.61，22.90，23.79，27.69(2C)，33.66，34.27，42.65，48.73(2C)，50.74，55.25，79.57，99.70，107.36，114.24(2C)，114.35，118.63，121.80，125.84，130.82(2C)，141.91，143.75，155.11，157.00，162.50，163.78，165.58，166.57，
化合物4.4-氟苯甲酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯
反应条件基本相同，但用4-氟苯甲酰氯取代4-甲基苯甲酰氯。
1HNMR：δ1.94-2.12(6H m-CH2-)，2.19(3H s CH3)，2.20-2.30(4H t-NCH2-)，2.48(2H t-CH2-)，2.54(2H t-CH2N-)，2.58(1H m＞CH-)，2.61-2.76(2H m-CH2-)，3.43-3.55(2H t-CH2N-)，5.85(1H t＞CHOC(C＝O)-)，6.61(1H m Ar-H)，7.17-8.03(6H mAr-H).
13C-NMR：20.61，22.90，23.79，27.69(2C)，33.66，34.27，42.65，
48.73(2C)，50.74，79.57，99.70，107.36，114.31，115.86(2C)，118.63，
125.84，126.36，130.25(2C)，141.91，143.75，155.11，157.00，163.87，
164.88，165.58，166.57.
熔点为226.1-227.6℃(盐酸盐)。
实施例2化合物[式(II)]的羰酸酯[通式(IV)]的合成
Figure GPA00000698462800191
A.通用方法与过程
反应通式：
Figure GPA00000698462800192
其中Y为一个至二十个碳原子的饱和烷基或含二个至二十个碳原子的不饱和烷基或含四个至二十个碳原子的环烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基以及各种异构体，环己基等；或含七个至二十个碳原子的芳香基如苯基，甲苯基，甲氧苯基等。
化合物5.3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基乙基碳酸酯盐酸盐
无水二氯甲烷30ml，无水吡啶3ml，加化合物[式(II)2.0g(4.69mmol)，在室温搅拌下使其溶解，滴加氯甲酸乙酯1.0g(9.38mmol)，反应至薄层上原料斑点消失。反应物倒入适量水中，用10％氢氧化钠水溶液调pH至9，二氯甲烷提取三次(30ml/次)。提取液水洗、无水硫酸镁干燥。减压下蒸出溶剂，残馏物加无水乙醇5ml溶解，滴加无水乙醇-氯化氢饱和溶液5ml，放置过夜。过滤析出的固体，用乙酸乙酯洗，干燥，得3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基乙基碳酸酯盐酸盐1.60g，mp.229.0-229.5℃。
1H-NMR(CDCl3)：1.32(3H，t，-CH3)，2.02-2.60(8H，m，-CH2-)，2.39(3H，s，Ar-CH3)，2.40-3.47(6H，m，＞N-CH2-)，3.22(1H，m，
Figure GPA00000698462800201
Figure GPA00000698462800202
)，3.91，4.11(2H，m，m，-CON-CH2-)，4.23(2H，m，-OCH2-)，5.96(1H，t，≥-CH-O-)，7.01-7.22(3H，m，Ar-H).
13CNMR：13.93，20.61，22.90，24.02，27.69(2C)，32.10，34.27，42.65，48.73(2C)，50.74，62.40，81.82，99.70，107.36，114.31，118.63，120.82，126.83，148.20，150.05，155.11，163.78，165.08，166.57.
化合物6.3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基异丁基碳酸酯二盐酸盐
无水二氯甲烷30ml，无水吡啶3ml，加化合物[式(II)]2.0g(4.69mmol)，在室温搅拌下使其溶解，滴加氯甲酸异丁酯1.29g(9.38mmol)，反应至薄层上原料斑点消失。反应物倒入适量水中，用10％氢氧化钠水溶液调pH至9，二氯甲烷提取三次(30ml/次)。提取液水洗、无水硫酸镁干燥。减压下蒸出溶剂，残馏物加无水乙醇5ml溶解，滴加无水乙醇-氯化氢饱和溶液5ml，放置过夜。过滤析出的固体，用乙酸乙酯洗，干燥，得3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基异丁基碳酸酯二盐酸盐1.65g，熔点242.1-243.5℃。
1H-NMR(DMSO-d6)：0.88(6H，d，
Figure GPA00000698462800211
Figure GPA00000698462800212
)，1.92-2.40(9H，m，-CH2-，＞CH-)，2.25(3H，s，Ar-CH3)，2.99-3.12(6H，m，＞N-CH2-)，3.50(1H，m，
Figure GPA00000698462800213
)，3.70，3.97(6H，m，m，-CON-CH2-，-OCH2-，Ar-CH2-)，5.55(1H，t，≥-CH-O-)，6.56(1H，br，HCl)，7.31-8.18(3H，m，Ar-H)，11.02(1H，br，HCl).
13CNMR：19.12(2C)，20.61，22.90，24.02，27.83，27.69(2C)，32.10，34.27，42.65，48.73(2C)，50.74，70.66，81.82，99.70，107.36，114.31，118.63，120.82，126.83，148.20，150.05，155.11，163.78，165.08，166.57.
化合物7.3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基正戊基碳酸酯二盐酸盐
无水二氯甲烷30ml，无水吡啶3ml，加化合物[式(II)]2.0g(4.69mmol)，在室温搅拌下使其溶解，滴加氯甲酸戊酯1.42g(9.38mmol)，反应至薄层上原料斑点消失。反应物倒入适量水中，用10％氢氧化钠水溶液调pH至9。反应物二氯甲烷提取三次(30ml/次)，提取液水洗、无水硫酸镁干燥。减压下蒸出溶剂残馏物无水乙醇5ml溶解，滴加无水乙醇-氯化氢饱和溶液5ml放置过夜。过滤析出的固体，用乙酸乙酯洗，干燥，得3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基正戊基碳酸酯二盐酸盐1.72g。熔点为232.5-233.6℃。
1H-NMR(DMSO-d6)：0.86(3H，d，-CH3)，1.30-1.61(8H，m，-CH2-)，1.97-2.48(8H，m，-CH2-)，2.32(3H，s，Ar-CH3)，2.99-3.71(6H，m，＞N-CH2-)，3.71(3H，m，
Figure GPA00000698462800221
Ar-CH2-)，3.50，3.90(6H，m，m，-CON-CH2-)，4.16(2H，m，-OCH2-)，)，5.55(1H，t，≥-CH-O-)，7.32-8.25(3H，m，Ar-H)，8.46(1H，br，HCl)，11.26(1H，br，HCl).
13CNMR：13.99，20.61，22.42，22.90，24.02，27.69(2C)，28.23，28.48，32.10，34.27，42.65，48.73(2C)，50.74，64.64，81.82，99.70，107.36，114.31，118.63，120.82，126.83，148.20，150.05，155.11，163.78，165.08，166.57.
化合物8.3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基苯基碳酸酯盐酸盐
无水二氯甲烷10ml，无水吡啶1ml，加化合物[式(II)]2.0g(4.69mmol)，在室温搅拌下使其溶解，滴加氯甲酸苯酯1.48g(9.38mmol)，反应至薄层上原料斑点消失。反应物二氯甲烷提取三次(15ml/次)，提取液水洗、无水硫酸镁干燥。减压下蒸出溶剂残馏物无水乙醇2ml溶解，滴加无水乙醇-氯化氢饱和溶液3ml放置过夜。过滤析出的固体，用乙酸乙酯洗，干燥，得3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基苯基碳酸酯盐酸盐1.51g。熔点为186.7-187.8℃。
1H-NMR(CDCl3)：2.03-2.60(8H，m，-CH2-)，2.43(3H，s，Ar-CH3)，3.07，3.11(6H，m，＞N-CH2-)，3.46(1H，m，
Figure GPA00000698462800222
)，3.88，3.98(2H，m，-CON-CH2-)，5.65(1H，t，≥-CH-O-)，6.78-7.40(8H，m，Ar-H)，7.95(1H，br，HCl).
13CNMR：20.61，22.90，24.02，27.69(2C)，32.10，34.27，42.65，48.73(2C)，50.74，81.82，99.70，107.36，114.31，118.63，120.82，121.48(2C)，125.60，127.92，130.09(2C)，142.58，150.05，150.35，155.11，163.78，165.08，166.57.
熔点为249.2-251.5℃。
化合物9.3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基对硝基苯基碳酸酯盐酸盐
无水二氯甲烷10ml，无水吡啶1ml，加化合物[式(II)]2.0g(4.69mmol)，在室温搅拌下使其溶解，滴加氯甲酸对硝基苯酯1.91g(9.38mmol)，反应至薄层上原料斑点消失。反应物二氯甲烷提取三次(15ml/次)，提取液水洗、无水硫酸镁干燥。减压下蒸出溶剂残馏物无水乙醇2ml溶解，滴加无水乙醇-氯化氢饱和溶液3ml放置过夜。过滤析出的固体，用乙酸乙酯洗，干燥，得3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基对硝基苯基碳酸酯盐酸盐1.69g。
1H-NMR(CDCl3)：1.78-2.47(8H，m，-CH2-)，2.35(3H，s，Ar-CH3)，2.60，2.95，3.36(6H，m，＞N-CH2-)，3.28(1H，m，
Figure GPA00000698462800231
Figure GPA00000698462800232
)，3.83(1H，s，HCl)，3.95，4.03(2H，m，-CON-CH2-)，5.58(1H，t，≥-CH-O-)，6.93-8.10(8H，m，Ar-H)，7.95(1H，br，HCl).
13CNMR：20.61，22.90，24.02，27.69(2C)，32.10，34.27，42.65，48.73(2C)，50.74，81.82，99.70，107.36，114.31，118.63，120.82，122.18(2C)，125.18(2C)，127.92，145.38，148.20，150.05，155.11，155.47，163.78，165.08，166.57.
实施例3化合物在肝脏细胞中代谢至活性成分[3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-9-羟基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮，(化合物[式(II)])的实验
40μg实施例一化合物1(或化合物2或化合物3或化合物5或化合物6或化合物7或化合物8或化合物9)溶于0.01M含有1mM NADPH的磷酸钾缓冲液中，与25μL人肝脏细胞S9(20mg蛋白质/mL，H961)混合，在37℃下培养2小时，然后用浓高氯酸淬灭混合物。离心去掉沉淀的蛋白质后，上清溶液用浓磷酸钾溶液调整pH3，再离心。直接注射上清溶液入HPLC进行分析。
代谢结果如下表一所示，化合物在肝脏细胞中两个小时代谢至活性成分[3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-9-羟基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮(化合物[式(II)])的代谢率从70％到95％不等，取决于不同的酯基。
表一化合物在肝脏细胞中2小时的代谢率
Figure GPA00000698462800241
实施例4化合物[式(II)]和其前体药物-化合物1，2，3，5，6，7以及8的比格犬实验-绝对生物利用度测定
21只体重10左右公斤的比格犬分为7组，按9.4μmol/犬将化合物1，2，3，5，6，7以及8，进行灌胃，按既定的时间采血，测血中活性代谢物化合物[式(II)]以及前体药物的浓度。同时对照组3只体重10左右公斤的比格犬，化合物[式(II)]按与前体化合物等摩尔静脉给药，测血中化合物[式(II)]的浓度。
结果如图一以及表二，前体药物经胃肠道进入比格犬体内后几乎全部立即代谢为活性代谢物化合物[式(II)]，原形化合物的浓度很低(图一C)。同时结果表明，化合物[式(II)]的前体药物的生物利用度明显高于Invega的28％，尤其是碳酸酯类的前体药，生物利用度改善非常显著。
表二前体药物与化合物[式(II)]的比格犬实验结果比较-活性代谢物化合物[式(II)]的浓度以及原形化合物的浓度
Figure GPA00000698462800251
实施例6制备口服普通片
组分：
化合物1或化合物6或化合物7       6％
微晶纤维素                      72％
羟丙基甲基纤维素                8％
磷酸氢钙二水合物                12％
硬脂酸镁                        0.8％
胶态无水二氧化硅                1.2％
直接压片，每片含药6毫克(按化合物[式(II)]计算)。将此口服普通片进行溶出实验，得以下结果：
表三口服普通片的溶出
Figure GPA00000698462800261
实施例7制备口服缓释胶囊
A.成粒：
化合物1或化合物6或化合物7    5％
微晶纤维素                   91％
羟丙基甲基纤维素             4％
普通流化床成粒。
B.包衣：
乙基纤维素                   85％
羟丙基甲基纤维素             15％
包衣干燥后将已包衣的颗粒球装入硬明胶胶囊中，每粒胶囊含药(按化合物[式(II)]计算)6毫克，包衣程度为6％。将此胶囊按照中国药典注解的方法进行溶出实验，得以下结果：
表四化合物1口服缓释胶囊的溶出
Figure GPA00000698462800271

Claims (14)

1.式(I)的化合物，或其药用盐，
其中，
手性中心(＊)是R、S或RS；
R为一个至二十个碳原子的饱和烷氧基、含二个至二十个碳原子的不饱和烷氧基或含四个至二十个碳原子的环烷氧基。
2.式(I)的化合物，或其药用盐，
Figure FSB00000673428500012
其中，
手性中心(＊)可以是R、S或RS；
R为下式基团：
Figure FSB00000673428500013
其中，R4和R5分别为氢、1-6个碳原子的饱和烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的不饱和烷基、OH、Cl、F、CN或羧基。
3.权利要求2所述的化合物，其中R4和R5分别为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟或羧基。
4.式(I)的化合物，或其药用盐，
其中，
手性中心(＊)可以是R、S或RS；
R为下式基团：
Figure FSB00000673428500022
其中，R6和R7分别为氢、1-6个碳原子的饱和烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的不饱和烷基、OH、Cl、F、CN或羧基。
5.权利要求4所述的化合物，其中R6和R7分别为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟或羧基。
6.权利要求1～5任一项所述的化合物，其中所述药用盐为盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐或琥珀酸盐。
7.以下化合物：
苯甲酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异
Figure FSB00000673428500023
唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯，
4-甲基苯甲酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异
Figure FSB00000673428500024
唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯，
4-甲氧基苯甲酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异
Figure FSB00000673428500031
唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯，
4-氟苯甲酸3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异
Figure FSB00000673428500032
唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基酯，
3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异
Figure FSB00000673428500033
唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基乙基碳酸酯，
3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异
Figure FSB00000673428500034
唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基异丁基碳酸酯，
3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异
Figure FSB00000673428500035
唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基正戊基碳酸酯，
3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异
Figure FSB00000673428500036
唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基苯基碳酸酯，
3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-α]嘧啶-9-基对硝基苯基碳酸酯，
以及它们的药用盐。
8.一种药物组合物，它含有根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药用盐，以及药用载体。
9.权利要求8所述的药物组合物，该组合物被制成通过口服、注射、透皮、鼻腔、黏膜以及吸入方式使用的剂型。
10.权利要求9所述的药物组合物，其中所述剂型为普通剂型、缓释、控释、定位或速释剂型。
11.权利要求9所述的药物组合物，其中所述剂型为口服缓释剂型或储库型注射剂型。
12.权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药用盐在制备药物中的用途，其中所述药物作为神经传递物质的拮抗剂。
13.权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药用盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗精神类疾病。
14.权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药用盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗精神分裂症。
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