CN101637474B - 川续断皂苷ⅵ的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了川续断皂苷VI的新用途，具体涉及川续断皂苷VI在预防或治疗急慢性肝损伤及肝纤维化的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗肝病的药物，具体涉及川续断皂苷VI在预防或治疗因病毒、化学物质、药物引起的急慢性肝损伤及肝纤维化药物中的应用。
背景技术
肝炎指肝脏发炎。许多病原微生物如病毒、细菌、真菌、立克次体、螺旋体及某些原虫和寄生虫的感染都可能引起肝脏发炎；各种毒物、毒素、化学物质和某些药物的中毒都可引起中毒性肝炎。由药物中毒引起的称为药物性肝炎；由化学物质引起的肝炎称为化学性肝炎；由病毒引起的肝炎称病毒性肝炎。
目前对肝炎的治疗，西药有干扰素、干扰素诱导剂、核苷衍生物等等。干扰素为首选药物，但存在用药剂量大，费用高，毒副作用大，有效率不高，停药后易复发等缺点。中药的治疗效果亦不能令人满意，因此迫切需要提供新的治疗肝炎的有效药物。
肝纤维化是慢性肝病重要的病理特征。病毒、乙醇、自身免疫性疾病等病因均可引起肝细胞坏死、再生和持续性纤维增生，最终导致肝硬化。现已证实肝纤维化是可逆病变，肝硬化则是不可逆的。因此，在慢性肝病的治疗过程中，肝纤维化的防治占有重要地位。
本发明人通过大量的实验研究，证实了川续断皂苷VI在制备治疗或预防急慢性肝损伤及肝纤维化的药物中的应用。
川续断皂苷VI结构式(分子式：C47H76O18；分子量：928)
发明内容
本发明提供了川续断皂苷VI在制备治疗或预防肝病的药物中的应用。
本发明提供了川续断皂苷VI在制备治疗或预防急性肝损伤的药物中的应用。
本发明提供了川续断皂苷VI在制备治疗或预防慢性肝损伤的药物中的应用。
本发明提供了川续断皂苷VI在制备治疗或预防肝纤维化的药物中的应用。
本发明提供的川续断皂苷VI在用于上述任一用途时，其注射使用剂量范围为50mg～2000mg，优选剂量范围为50mg～1000mg；其口服使用剂量范围为100mg～3000mg，优选剂量范围为100mg～1500mg。
本发明还提供了以川续断皂苷VI为活性成分的药物组合物，其可以以注射剂、片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、糖浆等剂型存在，优选为冻干粉针和胶囊。本发明提供的各种剂型均可以采用药学常规方法制备而成。
本发明人通过下列试验证实了该药物具有抗肝炎、肝纤维化及肝损伤的作用，但并不意味着本发明仅限于此。
具体实施实例：
制备例1：制备川续断皂苷VI
取川续断药材1kg，将其粉碎，过10目筛，加10倍量(V/W)70％乙醇浸泡过夜，回流提取两次，每次2小时，提取液回收乙醇至无醇味，浓缩液加乙醇至醇浓度为80％，静置过夜；抽滤，滤液浓缩至无醇味，加5倍量水，静置过夜，过滤，滤液上处理好的AB-8大孔树脂(树脂与药材重量比1∶1)，0.5％氢氧化钠溶液洗2个柱体积后用水洗至中性，继用40％乙醇洗脱3个柱体积，弃去，最后用50％乙醇洗3个柱体积，收集50％乙醇洗脱液，浓缩蒸干得粗提物约50g(川续断皂苷VI含量约为70％)；取上述促粗提物上硅胶柱，以三氯甲烷-甲醇(3∶1)为溶剂进行洗脱，收集洗脱液，浓缩，结晶，即得含量为98％的川续断皂苷VI约20g。
制备例2：制备川续断皂苷VI
取川续断药材1kg，将其粉碎，过10目筛，加8倍量(V/W)75％乙醇浸泡过夜，回流提取三次，每次2小时，提取液回收乙醇至无醇味，过滤，滤液上处理好的D101大孔树脂(树脂与药材重量比1∶1)，1.0％氢氧化钠溶液洗2个柱体积后用水洗至中性，继用35％乙醇洗脱3个柱体积，弃去，最后用50％乙醇洗3个柱体积，收集50％乙醇洗脱液，浓缩蒸干得粗提物约60g(川续断皂苷VI含量约为60％)；取上述促粗提物上硅胶柱，以三氯甲烷-甲醇(2∶1)为溶剂进行洗脱，收集洗脱液，浓缩，反复结晶，即得含量为99.1％的川续断皂苷VI约15g。
制备例3：川续断皂苷VI注射液的制备：
处方：
川续断皂苷VI 5.0g
氯化钠 89g
注射用水 10000ml
制成10000ml
制法：
按处方量取川续断皂苷VI5.0g，氯化钠89g，用注射用水10000ml溶解，搅拌，加入0.2％的活性炭，搅拌20分钟，溶液经过微孔滤膜过滤澄明，分装于125ml输液瓶中，每瓶100mL，灭菌，检查合格后包装即可。其它检查项应该符合中华人民共和国药典2005年版注射液项目要求。
制备例4：川续断皂苷VI冻干粉针制备
取川续断皂苷VI50g，混合后加注射用水2000ml，加甘露醇8g，搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，灌入10ml西林瓶中，2ml/只，按冻干粉针工艺冻干，制成每支含50mg的冻干粉针。
制备例5：川续断皂苷VI固体片剂制备：
处方：
川续断皂苷VI 100g
淀粉 150g
羧甲基淀粉钠 50g
微晶纤维素 100g
硬脂酸镁 5g
50％乙醇 适量
制成1000粒
制法：按处方量取川续断皂苷VI100g，淀粉150g，羧甲基淀粉钠50g，微晶纤维素100g，硬脂酸镁5g，混和，加入50％乙醇适量制粒，干燥，整粒，压片，检查合格后，包装。
试验例1：川续断皂苷VI对四氯化碳引起小鼠急性肝损伤的影响
1.1材料
四氯化碳(分析纯，烟台三和化学试剂公司，批号：070122)；川续断皂苷VI(山东省天然药物工程技术研究中心提供，含量99.1％，批号：071012)；联苯双酯(滴丸，北京协和制药厂，规格：1.5mg，批号：070515)；ALT/GPT试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司，批号080201)；ASP/GOT试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司，批号080201)全自动生化分析仪(意大利)
昆明种小鼠，体重18-22g，山东省天然药物工程技术研究中心实验动物中心提供，合格证号：SYXK(鲁)20030020。雌雄兼用。
1.2方法
小鼠130只，随机分为13组，即正常对照组、模型组、联苯双酯灌胃10mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射5mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射10mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射50mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射200mg/kg组组、川续断皂苷VI静脉注射400mg/kg组组、川续断皂苷VI灌胃10mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃20mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃100mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃300mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃600mg/kg组，各静脉给药组连续给药3天，各灌胃给药组连续给药7天，末次给药前16小时除对照组外各组用0.2％的四氯化碳油溶液腹腔注射，注射体积：0.25ml/只，随即禁食16小时，末次给药1小时后眼眶采血，离心(4000rpm，10min)，收集血清，用药盒检测ALT/GPT、ASP/GOT活性。数据以数据用x±s表示，以组间t检验进行统计学处理。
1.3结果
结果如表1所示，川续断皂苷VI静脉注射10mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射50mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射200mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射400mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃20mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃100mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃300mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃600mg/kg组明显降低GOT、GPT水平(与模型对照组比较，p＜0.05或0.01)。川续断皂苷VI灌胃300mg/kg组降低GOT、GPT水平与川续断皂苷VI灌胃600mg/kg组比较，无显著性差异；川续断皂苷VI静脉注射200mg/kg组降低GOT、GPT水平与川续断皂苷VI静脉注射400mg/kg组比较，无显著性差异。
表1川续断皂苷VI对CCL4肝损伤小鼠的GOT、GPT的影响
与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01
试验例2：川续断皂苷VI对D-半乳糖胺致小鼠肝损伤的保护作用
2.1材料
四氯化碳(分析纯，烟台三和化学试剂公司，批号：050122)；川续断皂苷VI(山东省天然药物工程技术研究中心提供，含量95％，批号：051012)；联苯双酯(滴丸，北京协和制药厂，规格：1.5mg，批号：050512)；ALT/GPT试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司，批号080201)；ASP/GOT试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司，批号080201)；全自动生化分析仪(意大利)。
昆明种小鼠，体重18-22g，山东省天然药物工程技术研究中心实验动物中心提供，合格证号：200203005。雌雄兼用。
2.2方法
小鼠130只，随机分为13组，即正常对照组、模型组、联苯双酯灌胃10mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射5mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射10mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射50mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射200mg/kg组组、川续断皂苷VI静脉注射400mg/kg组组、川续断皂苷VI灌胃10mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃20mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃100mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃300mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃600mg/kg组，各静脉给药组连续给药3天，各灌胃给药组连续给药7天，末次给药1h后除对照组外各组用150mg/kg的D-半乳糖胺造模，禁食16h后眼眶采血，离心(4000rpm，10min)，收集血清，用药盒检测ALT/GPT、ASP/GOT活性。数据以数据用x±s表示，以组间t检验进行统计学处理。
2.3结果
如表2所示，川续断皂苷VI静脉注射10mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射50mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射200mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射400mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃20mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃100mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃300mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃600mg/kg组明显降低GOT、GPT水平(与模型对照组比较，p＜0.05或0.01)。川续断皂苷VI灌胃300mg/kg组降低GOT、GPT水平与川续断皂苷VI灌胃600mg/kg组比较，无显著性差异；川续断皂苷VI静脉注射200mg/kg组降低GOT、GPT水平与川续断皂苷VI静脉注射400mg/kg组比较，无显著性差异。
表2川续断皂苷VI对D-半乳糖胺致肝损伤小鼠的GOT、GPT的影响
与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01
试验例3：川续断皂苷VI对大鼠慢性肝损伤的影响
3.1药品与试剂
川续断皂苷VI(山东省天然药物工程技术研究中心提供，含量95％，批号：051012)；联苯双酯(滴丸，北京协和制药厂，规格：1.5mg，批号：050512)；ALT/GPT试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司，批号080201)；ASP/GOT试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司，批号080201)。
实验动物 普通级Wistar大鼠，雄性，体重150-200g，SD大鼠，山东绿叶天然药物研究开发公司实验动物中心提供，合格号：SYXK(鲁)20030020。
3.2实验方法：
大鼠130只，随机分为13组，即正常对照组、模型组、联苯双酯组灌胃5mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射2.5mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射5mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射50mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射100mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射200mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃5mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃10mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃50mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃150mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃300mg/kg组，每组10只。除正常组外，各组首次给予sc四氯化碳原液5ml/kg体重，以后每周2次sc 25％四氯化碳溶液(橄榄油释释)2ml/kg体重，连续20周。除正常对照组外，其余按上述方法制备慢性肝损伤模型，于实验第8周时，开始给药，连续给药12周，给药结束后用20％乌拉坦溶液腹腔注射麻醉，解剖，腹主动脉采血，留取肝组织，部分用10％中性福尔马林溶液固定，24-48h内制石蜡块。肝组织病理学检查采用HE染色，对慢性肝损伤大鼠病理组织学改变进行评分，肝细胞浆疏松化分为0-3级，肝细胞脂肪变分为0-3级，肝细胞坏死分为0-3级，肝间质纤维增生分为0-3级，对大鼠病理组织学改变分数进行秩和检验。血样离心(4000rpm，10min)，收集血清，用药盒检测ALT/GPT、ASP/GOT活性。数据以数据用x±s表示，以组间t检验进行统计学处理。
3.3实验结果
如表3所示，川续断皂苷VI静脉注射5mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射50mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射100mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射200mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃10mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃50mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃150mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃300mg/kg组明显降低GOT、GPT水平及肝指数(与模型对照组比较，p＜0.05或0.01)。川续断皂苷VI灌胃150mg/kg组降低GOT、GPT水平及肝指数与川续断皂苷VI灌胃300mg/kg组比较，无显著性差异；川续断皂苷VI静脉注射100mg/kg组降低GOT、GPT水平及肝指数与川续断皂苷VI静脉注射200mg/kg组比较，无显著性差异。
肝组织病理变化：结果显示，CCl4慢性肝损组大鼠，正常肝小叶结构破坏，有广泛的脂肪变性，肝细胞坏死及不同程度的间质纤维增生，而经川续断皂苷VI治疗的大鼠，损伤性病理变化明显减轻。
如表4所示，川续断皂苷VI静脉注射5mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射50mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射100mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射200mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃10mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃50mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃150mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃300mg/kg组明显降低肝细胞浆疏松化、肝细胞脂肪变、肝细胞坏死及肝间质纤维增生(与模型对照组比较，p＜0.05或0.01)。川续断皂苷VI灌胃150mg/kg组降低肝细胞浆疏松化、肝细胞脂肪变、肝细胞坏死及肝间质纤维增生与川续断皂苷VI灌胃300mg/kg组比较，无显著性差异；川续断皂苷VI静脉注射100mg/kg组肝细胞浆疏松化、肝细胞脂肪变、肝细胞坏死及肝间质纤维增生与川续断皂苷VI静脉注射200mg/kg组比较，无显著性差异。
表3川续断皂苷VI对慢性肝损伤的大鼠GOT、GPT水平及肝指数影响
与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01
表4川续断皂苷VI对慢性肝损伤的大鼠病理组织学改变的影响
与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01
试验例4：川续断皂苷VI对肝纤维化的影响
4.1药品与试剂
川续断皂苷VI由山东省天然药物工程技术研究中心提供，含量95％以上，批号：041205；文迪雅(马来酸罗格列酮片，Glaxo SmithKline公司，批号051023)HA(透明质酸)、LN(层粘连蛋白)及PcIII(III型胶原)放免试剂盒购买于上海海研医学中心；羟脯氨酸检测试剂盒购自南京建成生物工程研究所。
实验动物 普通级Wistar大鼠，雄性，体重150-200g，SD大鼠，山东绿叶天然药物研究开发公司实验动物中心提供，合格号：SYXK(鲁)20030020。
4.2实验方法：
大鼠130只，随机分为13组，即正常对照组、模型组、罗格列酮组灌胃8mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射2.5mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射5mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射50mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射100mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射200mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃5mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃10mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃50mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃150mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃300mg/kg组，每组10只。大鼠肝纤维化模型复制及各组处置方法参考吴孟超等复制大鼠肝纤维化模型的方法【吴孟超，杨广顺.大鼠肝硬变模型复制的研究.中华实验外科杂志，1984，1(4)：145-147】，除正常对照组外，各组每3d每100g体重皮下注射40％四氯化碳油溶液0.3ml，首剂量加倍，正常对照组大鼠每3d皮下注射油溶液0.3ml/100g体重，6周后，各组开始给药，连续给药6周，给药结束后用20％乌拉坦溶液腹腔注射麻醉，解剖，腹主动脉采血，留取肝组织，部分用10％中性福尔马林溶液固定，24-48h内制石蜡块。肝组织病理学检查采用HE染色，纤维增生程度分为0-4级【栗坤，赵玉珍，朱秋霜等.川芎嗪对老龄小鼠心、肝超氧化物歧化酶活力的影响.黑龙江医药科学，1998；21：4-5】，对血清中HA(透明质酸)、LN(层粘连蛋白)及PcIII(III型胶原)、及肝中HYP(羟脯氨酸)进行测定，HA、LN、PcIII、HYP按检测试剂盒测定方法测定。
4.3实验结果
病理学检查：正常对照组大鼠肝脏结构正常；模型组大鼠肝脏12周均出现明显的纤维化；川续断皂苷VI各组中纤维化程度均较模型组轻。
光镜观察：HE常规染色和VG胶原染色肝组织切片显示，肝纤维化模型对照组大鼠肝组织中可见肝细胞脂肪变性，坏死，炎细胞浸润；汇管区内胶原纤维沉积，Henny管增生；纤维结缔组织增生明显，纤维间隔增粗，并有典型假小叶形成。川续断皂苷VI治疗组大鼠肝组织纤维结缔组织增生程度减轻，纤维间隔变细，假小叶形成不明显。对各组纤维增生程度分值进行秩和检验。结果见表1，川续断皂苷VI静脉注射5mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射50mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射100mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射200mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃10mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃50mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃150mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃300mg/kg组明显降低纤维增生程度(与模型对照组比较，p＜0.05或0.01)。
电镜观察：正常对照组大鼠肝细胞间紧密相连，细胞内各种细胞器分布规整，结构典型。血窦排列整齐，Disse腔内可见肝贮脂细胞，细胞质内有脂滴。模型对照组大鼠肝组织中则出现典型的肝细胞损伤结构，相邻肝细胞间隙增宽，肝细胞变性坏死，核固缩，细胞质内出现大小不等、分布不规则的脂滴。肝组织中存在轻重不等的纤维化病变。肝窦毛细血管化，Disse间隙内可见较多成纤维细胞(活化的肝贮脂细胞)，且周围有大量胶原纤维沉积。汇管区内可出现大量的胶原纤维。川续断皂苷VI治疗组中，肝细胞损伤有不同程度的减轻，肝细胞间隙较紧密，细胞质内脂肪小滴减少，细胞内结构趋向正常。肝纤维化病变不明显，肝血窦和Disse间隙内胶原纤维沉积及成纤维样细胞数量减少。
对各组HA、LN、PcIII、HYP进行T检验。结果见表6，川续断皂苷VI静脉注射5mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射50mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射100mg/kg组、川续断皂苷VI静脉注射200mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃10mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃50mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃150mg/kg组、川续断皂苷VI灌胃300mg/kg组明显降低HA、LN、PcIII、HYP水平(与模型对照组比较，p＜0.05或0.01)。川续断皂苷VI灌胃150mg/kg组降低HA、LN、PcIII、HYP水平与川续断皂苷VI灌胃300mg/kg组比较，无显著性差异；川续断皂苷VI静脉注射100mg/kg组降低HA、LN、PcIII、HYP水平与川续断皂苷VI静脉注射200mg/kg组比较，无显著性差异。
表5川续断皂苷VI对大鼠肝纤维化病理形态的影响
与模型组比较，▲P＜0.05；▲▲P＜0.01
表6川续断皂苷VI对肝纤维化大鼠肝组织HYP含量及血清HA、LN及PCIII含量的影响
与模型组比较，▲P＜0.05；▲▲P＜0.01
Claims (4)
1.川续断皂苷VI作为唯一活性成分在制备治疗或预防肝病的药物中的应用。
2.川续断皂苷VI作为唯一活性成分在制备治疗或预防急性肝损伤的药物中的应用。
3.川续断皂苷VI作为唯一活性成分在制备治疗或预防慢性肝损伤的药物中的应用。
4.川续断皂苷VI作为唯一活性成分在制备治疗或预防肝纤维化的药物中的应用。
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