CN101627966A - 丙氨瑞林缓释微球注射剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种丙氨瑞林缓释微球注射剂的制备方法，其药用组分及重量百分比为：丙氨瑞林1～10％、聚乳酸－羟基乙酸共聚物15～30％、明胶溶液0.1～10％、甘露醇50～70％、聚山梨酯－80 1～10％，其制备步骤为：丙氨瑞林溶于明胶溶液中，过滤后作为内水相；内水相加至聚乳酸－羟基乙酸共聚物的二氯甲烷溶液中，形成初乳；初乳冷却后加至聚乙烯醇中得复乳；复乳再加至聚乙烯醇中，水浴加热、搅拌、离心、洗涤得微球；将甘露醇和聚山梨酯－80溶于注射用水中，过滤后与所得微球混悬均匀，冷冻、干燥。由本发明获得的丙氨瑞林缓释微球注射剂，其活性成分能长期稳定的释放出来，可获得平稳长期的有效浓度，大大降低了给药频率和总给药量。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域中的一种方法，具体地说是一种丙氨瑞林缓释微球的制备方法。
背景技术
丙氨瑞林(Alarelin)系促性腺激素释放激素(GnRH)的九肽类似物，是在改变戈那瑞林(LHRH)结构的基础上人工合成的多肽激素，为国家一类新药，临床上主要用于治疗子宫内膜异位症。现有的丙氨瑞林注射剂的剂型为注射液或冻干粉针，由于这两种剂型的丙氨瑞林往往在人体内的半衰期很短，因此需要长期频繁注射给药，长时间治疗病人会增加病人的痛苦，治疗成本也高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种丙氨瑞林缓释微球注射剂的制备方法，由该方法获得的丙氨瑞林缓释微球注射剂用于治疗时，给药频率和总给药量大大降低。
为实现上述目的，本发明采用以下方案：
一种丙氨瑞林缓释微球注射剂的制备方法，该丙氨瑞林缓释微球注射剂的药用组分及重量百分比为：丙氨瑞林1～10％、明胶溶液0.1～10％、聚乳酸-羟基乙酸共聚物15～30％、甘露醇50～70％、聚山梨酯-80 1～10％，其制备包括以下步骤：
a)将丙氨瑞林完全溶于明胶溶液中，经无菌过滤作为内水相；
b)内水相加至聚乳酸-羟基乙酸共聚物的二氯甲烷溶液中，形成W/O初乳；
c)初乳水浴冷却后加至聚乙烯醇中得复乳；
d)复乳再加至聚乙烯醇溶液中，水浴加热、搅拌、离心、洗涤得微球；
e)将甘露醇和聚山梨酯-80溶于注射用水中，过滤后与所得微球混悬均匀，冷冻干燥后得氨瑞林缓释微球注射剂。
所述的聚乳酸-羟基乙酸共聚物是聚乳酸与聚羟基乙酸的共聚物，聚乳酸与聚羟基乙酸的重量比为75∶25。
所述的明胶溶液的浓度为10～20％。
所述的聚乳酸-羟基乙酸共聚物的二氯甲烷溶液，所用的乳酸-羟基乙酸共聚物与二氯甲烷溶液的重量比为1∶5～1∶1。
所述的初乳加至的聚乙烯醇的浓度为1～10％，初乳与聚乙烯醇的体积配比为1∶500～1∶200。
所述的复乳加至的聚乙烯醇的浓度为0.01～0.5％，复乳与聚乙烯醇的体积配比为1∶3～1∶1，所得的微球的尺寸为40～80μm。
甘露醇和聚山梨酯-80与注射用水的重量比为1∶5～1∶10。
本发明中，所述的丙氨瑞林是由D-丙氨酸取代戈那瑞林(LHRH)第六位的甘氨酸，再去掉第十位上的甘氨酰胺代之以乙胺的产物，是促性腺激素释放激素(GnRH)的九肽类似物；聚乳酸-羟基乙酸共聚物是一种可降解的高分子聚合物，当本发明提供的丙氨瑞林缓释微球注射剂被注射到给药部位后，在体液环境下，聚乳酸-羟基乙酸共聚物可逐步溶胀和降解，同时将包裹在其中的药物释放出来，产生控制释放作用；在内水相中加入适量明胶可以起到多肽稳定剂的作用，从而保证工艺过程中主药的稳定性；甘露醇为稳定剂；聚山梨酯-80为表面活性剂。
由本发明获得的丙氨瑞林缓释微球制剂，为每28天注射一次，其活性成分能长期稳定的释放出来，与现有的注射剂相比，不仅大大降低了给药频率和总给药量，提高了患者的接受程度，而且还降低了治疗的成本。另外，它还消除了普通注射剂多次给药产生的体内药物浓度峰谷现象，可获得平稳长时间的有效浓度，降低了毒副作用。
具体实施方式
以下结合实施例进一步说明本发明。
实施例1
(1)称取重量百分比为5％的丙氨瑞林(W/W)，加入重量百分比为5％、浓度为12％的明胶溶液(W/W)中，60℃水浴加热，使药物溶解完全，经无菌过滤，作为内水相；
(2)称取重量百分比为25％的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(W/W)，加入二氯甲烷，该共聚物与二氯甲烷的重量比为1∶5，使聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解完全，经无菌过滤，作为油相；
(3)将油相加至内水相中，涡旋混匀，用40℃水浴加热，超声乳化得初乳；
(4)初乳用水浴冷却至15-18℃，加至浓度为2％的聚乙烯醇中，初乳与聚乙烯醇的体积比为1∶500，4000r/min搅拌2分钟得复乳；
(5)复乳加至浓度为0.02％的聚乙烯醇中，复乳与聚乙烯醇的体积比为1∶3，30℃水浴加热，低速搅拌3小时，2500r/min离心收集微球，蒸馏水洗涤3次，得40～50μm的微球；
(6)将重量百分比为60％的甘露醇(W/W)和重量百分比为5％的聚山梨酯-80(W/W)溶于注射用水中，经无菌过滤后与所得微球混悬均匀，甘露醇和聚山梨酯-80与注射用水的重量比为1∶8，即注射用水的重量为甘露醇和聚山梨酯-80的重量之和的8倍；
(7)冷冻16小时后，真空干燥24小时，得丙氨瑞林缓释微球。
实施例2
(1)称取重量百分比为3％的丙氨瑞林(W/W)，加入重量百分比为2％、浓度为16％的明胶溶液(W/W)中，60℃水浴加热，使药物溶解完全，经无菌过滤，作为内水相；
(2)称取重量百分比为15％的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(W/W)，加入二氯甲烷，该共聚物与二氯甲烷的重量比为1∶4，使聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解完全，经无菌过滤，作为油相；
(3)将油相加至内水相中，涡旋混匀，用40℃水浴加热，超声乳化得初乳；
(4)初乳用水浴冷却至15-18℃，加至浓度为4％的聚乙烯醇中，初乳与聚乙烯醇的体积比为1∶400，6000r/min搅拌2分钟得复乳；
(5)复乳加至浓度为0.1％的聚乙烯醇中，复乳与聚乙烯醇的体积比为1∶2，30℃水浴加热，低速搅拌3小时，3000r/min离心收集微球，蒸馏水洗涤3次，得40～60μm的微球；
(6)将重量百分比为70％的甘露醇(W/W)和重量百分比为的10％聚山梨酯-80(W/W)溶于注射用水中，并经无菌过滤，与所得微球混悬均匀，甘露醇和聚山梨酯-80与注射用水的重量比为1∶5；
(7)冷冻16小时后，真空干燥24小时，得丙氨瑞林缓释微球。
实施例3
(1)称取重量百分比为6％的丙氨瑞林(W/W)，加入重量百分比为8％、浓度为18％的明胶溶液(W/W)中，60℃水浴加热，使药物溶解完全，经无菌过滤，作为内水相；
(2)称取重量百分比为30％的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(W/W)，加入二氯甲烷，该共聚物与二氯甲烷的重量比为1∶3，使聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解完全，经无菌过滤，作为油相；
(3)将油相加至内水相中，涡旋混匀，用40℃水浴加热，超声乳化得初乳；
(4)初乳用水浴冷却至15-18℃，加至浓度为8％的聚乙烯醇中，初乳与聚乙烯醇的体积比为1∶200，8000r/min搅拌2分钟得复乳；
(5)复乳加至浓度为0.5％的聚乙烯醇中，复乳与聚乙烯醇的体积比为1∶1，30℃水浴加热，低速搅拌3小时，2500r/min离心收集微球，蒸馏水洗涤3次，得50～70μm的微球；
(6)将重量百分比为50％的甘露醇(W/W)和重量百分比为6％的聚山梨酯-80(W/W)溶于注射用水中，并经无菌过滤，与上述微球混悬均匀，甘露醇和聚山梨酯-80与注射用水的重量比为1∶10；
(7)冷冻16小时后，真空干燥24小时，得丙氨瑞林缓释微球。
由上述本发明实施例制得的丙氨瑞林缓释微球注射剂与注射用丙氨瑞林普通制剂对比做动物试验，选择6条成年、健康雌性Beagle狗(比格)随机分成两组(每组三条)，一组单剂量肌注本发明实施例制得的丙氨瑞林缓释微球注射剂，另一组注射丙氨瑞林普通制剂，通过对比，对本发明研制丙氨瑞林缓释微球注射剂进行了临床前药代动力学及生物利用度研究。结果表明：两组成年、健康雌性Beagle狗分别单剂量肌注给药丙氨瑞林缓释微球注射剂和注射丙氨瑞林普通制剂后，以第1天注射丙氨瑞林普通制剂给药为参比，用梯形面积法(AUC)估算研制的丙氨瑞林缓释微球注射剂的相对生物利用度为256.31％±54.34％(175.30％～340.11％)。可见，丙氨瑞林缓释微球注射剂的生物利用度大大提高。单剂量肌注给药丙氨瑞林缓释微球注射剂和多剂量肌注给药丙氨瑞林普通制剂后第1天、第28天的药时曲线末端相消除半衰期(t1/2)、平均驻留时间(MRT)、峰浓度(Cmax)、峰时间(tmax)、AUC0～τ、AUC0～∞分别为：125.79±8.33h、1.76±0.32h和1.89±0.45h，242.28±19.35h、3.28±0.39h和3.45±0.30h，20.41±1.81ng/ml、60.56±11.30ng/ml和64.43±13.21ng/ml，152.00±32.98h、0.88±0.34h和0.88±0.14h，5640.69±713.15ng·h/ml、161.97±33.26ng·h/ml和193.20±38.26ng·h/ml，5828.12±776.30ng·h/ml、164.45±34.62ng·h/ml和196.74±40.32ng·h/ml。显然，研制的丙氨瑞林缓释微球注射剂与注射用丙氨瑞林普通制剂相比，在狗体内的药代动力学行为明显表现为达峰时间延迟，峰浓度降低，药时曲线末端相消除半衰期(t1/2)和平均驻留时间(MRT)均有较大延长，并且丙氨瑞林缓释微球注射剂无突释现象发生，达到了所设计的缓释释药特征。
Claims (7)
1、一种丙氨瑞林缓释微球注射剂的制备方法，其特征在于，该丙氨瑞林缓释微球注射剂的药用组分及重量百分比为：丙氨瑞林1～10％、明胶溶液0.1～10％、聚乳酸-羟基乙酸共聚物15～30％、甘露醇50～70％、聚山梨酯-80 1～10％，其制备包括以下步骤：
a)将丙氨瑞林完全溶于明胶溶液中，经无菌过滤作为内水相；
b)内水相加至聚乳酸-羟基乙酸共聚物的二氯甲烷溶液中，形成初乳；
c)初乳水浴冷却后加至聚乙烯醇中得复乳；
d)复乳再加至聚乙烯醇中，水浴加热、搅拌、离心、洗涤得微球；
e)将甘露醇和聚山梨酯-80溶于注射用水中，过滤后与所得微球混悬均匀，冷冻、干燥后得氨瑞林缓释微球注射剂。
2、根据权利要求1所述的丙氨瑞林缓释微球注射剂的制备方法，其特征在于，所述的聚乳酸-羟基乙酸共聚物是聚乳酸与聚羟基乙酸的共聚物，聚乳酸与聚羟基乙酸的重量比为75∶25。
3、根据权利要求1所述的丙氨瑞林缓释微球注射剂的制备方法，其特征在于，所述的明胶溶液的浓度为10～20％。
4、根据权利要求1所述的丙氨瑞林缓释微球注射剂的制备方法，其特征在于，所述的聚乳酸-羟基乙酸共聚物的二氯甲烷溶液，所用的聚乳酸-羟基乙酸共聚物与二氯甲烷的重量比为1∶5～1∶1。
5、根据权利要求1所述的丙氨瑞林缓释微球注射剂的制备方法，其特征在于，所述的初乳加至的聚乙烯醇的浓度为1～10％，初乳与聚乙烯醇的体积配比为1∶500～1∶200。
6、根据权利要求1所述的丙氨瑞林缓释微球注射剂的制备方法，其特征在于，所述的复乳加至的聚乙烯醇的浓度为0.01～0.5％，复乳与聚乙烯醇的体积配比为1∶3～1∶1，所得的微球的尺寸为40～80μm。
7、根据权利要求1所述的丙氨瑞林缓释微球注射剂的制备方法，其特征在于，甘露醇和聚山梨酯-80与注射用水的重量比为1∶5～1∶10。
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