CN101616920A

CN101616920A - 1-H-吡唑并(3,4b)嘧啶衍生物及其作为有丝分裂激酶调节剂的用途

Info

Publication number: CN101616920A
Application number: CN200880005949A
Authority: CN
Inventors: 斯里尼瓦斯·R·卡西巴特拉; 凯文·洪; 张琳; 马库斯·F·贝姆; 范军华; 让-伊维斯·勒布拉齐德克
Original assignee: Biogen Idec MA Inc
Current assignee: Biogen MA Inc
Priority date: 2007-01-30
Filing date: 2008-01-30
Publication date: 2009-12-30

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物、其多晶型物、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、N－氧化物衍生物或者药学上可接受的盐，其对在细胞有丝分裂中涉及的一种或者多种蛋白激酶有抑制作用。

Description

1-H-吡唑并(3，4b)嘧啶衍生物及其作为有丝分裂激酶调节剂的用途

交叉参考

本申请要求2007年1月30日提交的美国申请号60/898,300和2007年1月30日提交的美国申请号60/898,382的优先权。这两个申请通过引用全部并入本文。

发明背景

有丝分裂是极其复杂的生物过程，其中完整拷贝的重复基因组通过微管纺锤体精确地分离至两个子细胞。因为细胞的生存依赖于有丝分裂的精确度，所以已进化出多个保真性监测检查点系统，以确保该过程正确时间和空间的协调。这些机制中的错误可导致基因组不稳定性——肿瘤发生的重要方面。结果，当与正常细胞比较时，在肿瘤细胞中这些调节系统经常被发现异常，这并不令人惊讶。参见，例如Keen，N.等，Nature Rev.Cancer，4：927-936(2004)；Lengauer，C.等，Nature.396，643-649(1998)。

有丝分裂的开始和终止是通过许多蛋白的磷酸化作用和脱磷酸作用紧密地调节。有丝分裂的磷酸化作用通过多个有丝分裂的丝氨酸/苏氨酸激酶完成，诸如极光激酶(Aurora kinase)、polo样激酶(polo-like kinase)、细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase)和MIMA。参见，例如，Nigg，E.A.，Nature Rev.Mol.Cell Biol.，2：21-32(2001)；Toji，S.等，Genes toCells，9：383-397(2004)。

已知存在十一种形式的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)，并被命名为CDK1至CDK11。大部分CDK最初被发现参与细胞周期的调节。CDKs也参与转录和mRNA加工的调节。CDKs被认为是抗癌药物的潜在靶标。通过选择性地干扰CDK作用来阻断癌细胞中的细胞周期调节以引起细胞死亡。目前，一些CDK抑制剂，诸如Seliciclib正在进行临床试验。参见，例如Loyer，P.等，Cellular Signalling，17(9)：1033-51(2005)；Adriano G Rossi，Nature Medicine，12：1056-1064(2006)。

极光激酶是对有丝分裂的进行十分重要的蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶，。在哺乳动物细胞中，极光激酶家族由三种成员组成，命名为极光A、极光B和极光C。尽管它们的亚细胞定位和有丝分裂功能存在一些差异，但这些激酶共有保守催化区域并参与调节有丝分裂过程。参见，例如Brown，J.R.等，BMC Evol.Biol.，4：39(2004)。极光A在有丝分裂期间被定位到复制中心体和纺锤体极。功能研究显示该蛋白对于中心体成熟、分离和有丝分裂纺锤体形成是所需的。通过RNA干扰(RNAi)抑制极光A表达来延迟人细胞中的有丝分裂进入并且这种激酶的过量表达损害纺锤体-检查点功能和抑制胞质分裂。极光B是染色体过客蛋白，极光B在有丝分裂的早期被定位到染色体的着丝粒区域；在分裂后期A期间，其转移到纺锤体赤道板和纺锤体中间区，在分裂后期B和胞质分裂之间转移到中间体。认为该蛋白积极地参与调节染色体排列和分离、纺锤体-检查点功能和胞质分裂。激酶失效的极光B蛋白的过量表达阻滞染色体的附着至有丝分裂纺锤体，这是有缺陷着丝粒的强烈暗示。此外，由RNAi或抗体注射引起的极光B的削弱的功能导致纺锤体检测点失灵，这是因为细胞不能够经受有丝分裂停滞，以响应暴露于诺可唑和紫杉醇。极光C是中心体相关激酶，它也可在癌症的发生和发展中起作用。参见，Jiang N.等，Mini-Reviews in Medicianl Chemistry，6：885-895(2006)。极光激酶失调表达与肿瘤发生紧密相关。许多研究显示在多种肿瘤中极光A和极光B基因被过量表达或扩增。参见例如Keen，N.等，见上文；Anand，S.等，Cancer Cell，3：51(2003)；Warner，S.L.等，Mol.Cancer Ther.，2：589(2003)。由于极光激酶在有丝分裂以及肿瘤发生中的重要作用，因此倾注了很大努力来针对以这些分子为靶向的化合物开发。

Polo样激酶(PLKs)是蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶的家族，在真核细胞中高度保守。在哺乳动物中，PLK家族由四个成员组成，命名为PLK1、PLK2、PLK3和PLK4。除保守激酶区域外，PLKs还共有独特的基序，称为Polo box结构域(PBDs)，其存在在这组蛋白的C-末端中。参见，例如Xie，S.Q.等，Oncogene，24：277(2005)。多项研究显示PBDs在亚细胞定位的调节中起关键作用，可能通过与对细胞增殖至关重要的某些磷酸化蛋白质之间相互作用进行的。参见，例如Lowery，D.M.等，Oncogene，24：248(2005)。在调节细胞周期中特别是在有丝分裂期间，PLKs具有多种功能。参见Xie，S.Q.等，见上文。PLKs能够激活Cdk1/cyclinB复合物，该复合物是引发有丝分裂进入的关键分子。PLK1还磷酸化分裂后期-促进复合物的组分，诸如Cdc16和Cdc27，这表明PLK1是分裂中期和分裂后期转换重要调节剂。PLKs对于有丝分裂的完成也是必需的，这是因为点突变或N端截短引起胞质分裂失败。参见，例如van Vugt，M.A.等，Oncogene，24：2844(2005)。在大部分人肿瘤细胞和肿瘤细胞系中检测到PLK1的过量表达。参见，例如Eckerdt，F.等.，Oncogene，24，267(2005)；Takai，N.等，Oncogene，24：287(2005)。此外，PLK1升高的表达与癌症患者较差预测以及某些肿瘤的转移潜能密切相关。因此，人们认为PLK1在致癌性转化中发挥病原作用。参见Takai，N.等，见上文。

鉴于多个有丝分裂激酶在肿瘤细胞分裂和增殖中所起的作用，可期望的是具有这样的化合物，其可抑制这些多个有丝分裂激酶中的一个或多个，以治疗癌症。

发明概述

本发明提供式(I)的化合物，

或其前体药物、多晶型物、互变异构体、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐：

关于式(I)：

R¹是氢或者卤素；

R²是-L₁-R_a，其中

L₁是一个键或烷基，以及

Ra是环己基、环庚基、哌啶基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、吗啡基、吡啶基或嘧啶基，其中每个任选地用1至3个取代基取代；或Ra是取代的苯基；

R³是-R_b-L₂-R_c；其中

R_b是芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基，并且是任选地用1到3个取代基取代的；其中当邻近时，取代基中的两个与它们被连接的一个或者多个原子一起能够形成5到16元的环，其具有0到6个杂环原子，

L₂是一个键、-(CR_xR_y)_n-、-N＝、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NR_x-、-NR_x-CO-、-NR_x-SO₂-、-CO-NR_x-、-SO₂-NR_x-、-NR_x-CO-O-、-NR_x-SO₂-O-、-NR_x-CO-NR_y-、-x-SO₂-NR_y-、-CO-NR_x-NR_y-、-SO₂-NR_x-NR_y-、-NR_x-CO-CO-O-、-NR_x-SO₂-SO₂-O-、-S(O)₂-N_x-CO-R_y-、-CO-N_x-S(O)₂-R_y-或者-(NR_xR_y)C＝N-O-；

R_c是氢、烷基、链烯基、炔基、guanidinyl、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(环烯基)烷基、(杂环烯基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；并且除了氢以外时，其是任选地用1到3个取代基取代的；

R_x和R_y中的每一个独立地是氢、羟基、烷基、烷氧基、氨基、-CO-烷基、-CO-芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-杂芳基或者-P(O)(O-烷基)₂，其中在R_x或者R_y中的烷基或者芳基部分是任选地用1到3个取代基取代的；以及

n是0、1、2或者3。

注意如上显示的L₂方向，也就是，每个Markush成员的左边键连接到R_b和右边键连接到R_c。例如，当L₂是-CO-O-、R₃是-R_b-CO-O-R_c时。

在一些实施方式中，1至3个任选的取代基的每一个在R_a、R_b、R_c、R_x和R_y上独立地为烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-OR、-SR、-NRR’、氧代、-C(O)-OR、-C(O)-NRR、卤素、CN、NO₂、N₃、-C(O)R”、-P(O)(OR)(OR’)、-O-P(O)(OR)(OR’)、-NR-P(O)(OR)(OR’)、-S(O)₂-OR、-O-S(O)₂-OR、-NR-S(O)₂-OR’、-NR-C(O)-OR”、-NR-C(O)-NRR’、-NR-C(S)-NRR’、-C(S)-NRR’以及硫代烷基，其中R和R’中的每一个独立地是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或者杂芳烷基；以及R”是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或者杂芳烷基。

在一些实施方式中，R₁是氢。

在一些实施方式中，L₁是一个键.

在一些实施方式中，R_a是环庚基。

在一些实施方式中，R_a是苯基。

在一些实施方式中，R_a是具有至少一个取代基的苯基(例如，在对位具有至少一个取代基)。

在一些实施方式中，R₂是1-(联苯-2-基)、4-羟基苯基、4-(羟基甲基)苯基、3-(羟基乙基)苯基、4-(氯甲基)苯基、4-(叔丁氧基羰基)苯基、2-(叔丁氧基酰胺基)苯基、4-(叔丁氧基酰胺基)苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-碘苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、4-乙酰基苯基、3-乙酰基苯基、4-(二乙氧基磷酰氧基)苯基、4-氨基苯基、4-硝基苯基、4-乙酰氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、2-乙酰氨基苯基、4-(叔丁氧基酰胺基)苯基、4-(二甲基氨基乙氧基)苯基、5-甲氧基-2，4-二硝基苯基、3-甲氧基-2，4-二硝基苯基、4-(吗啉-4-基羰基)苯基、4-(二甲基氨基)苯基、4-甲氧基羰基-3-氟苯基、4-(二(环丙基羰基)氨基)苯基、2-甲基苯硫基、2-乙基苯硫基、3-(异丙氧基)苯基、4-异丙基苯基、4-(甲氧基乙酰氨基)苯基、4-(异丙基乙酰氨基)苯基、4-(二甲基氨基乙酰氨基)苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基、4-(丙烯酰氨基)苯基、4-(二(2-呋喃基酰)氨基)苯基、4-(2-呋喃基)酰胺基苯基、4-((乙氧基羰基)甲基酰胺基)苯基、4-(环丙基酰胺基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-(2-(哌啶-1-基)乙酰氨基)苯基、4-((叔丁氧基酰胺基)甲基羧基酰氨基)苯基、2-乙烯基苯基、2-(甲磺酰基)苯基、4-(2-(2-甲基-咪唑-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(咪唑-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(3-(吡咯烷-1-基)丙酰氨基)苯基、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基)苯基、4-(3-(咪唑-基)丙酰氨基)苯基、4-((4-甲氧基羰基)丁酰氨基)苯基、4-((2-双(2-羟基乙基)氨基)乙酰氨基)苯基、4-(环己基酰胺基)苯基、4-(双(环己基羰基)氨基)苯基、4-((N-吗啡基)酰胺基)苯基、4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)乙酰氨基)苯基、4-(3-(N-吗啡基)丙酰氨基)苯基、4-(3-溴丙酰氨基)苯基、4-(2-(噻吩-2-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙酰氨基)苯基、4-((二甲基氨基乙基)氨基甲基)苯基、4-((甲氧基羰基)乙基)苯基、4-((3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基、2-(乙氧基甲基)苯基、4-((N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)酰胺基)苯基、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)苯基、2-(3-羟基丙基氨基)苯基、4-(3-羟基丙基氨基)苯基、4-(2-氨基乙酰氨基)苯基、4-((N-甲基哌啶-4-基)酰胺基)苯基、4-(2-羟基乙酰氨基)苯基、2-(羟基乙基氨基)苯基、2-(双(羟基乙基)氨基)苯基、4-(羟基乙基氨基)苯基、4-(双(羟基乙基)氨基)苯基、4-(双(羟基丙基)氨基)苯基或4-(((1，1-二氧代)四氢噻吩-3-基)(甲基)氨基乙酰氨基)苯基。

在一些实施方式中，R₃是苯硫基甲烷-4-基、4-(N’-甲烷磺酰基)哌嗪基苯基、4-双(甲烷磺酰基)氨基苯基、4-甲氧基-3-(甲基氨基)苯基、4-甲氧基-3-乙酰氧基苯基、4-甲氧基-3-乙酰氨基苯基、4-甲氧基-3-(甲氧基羰基氨基)苯基、4-甲氧基-3-(环丙烷酰胺基)苯基、4-甲氧基-3-(环丙烷羧基)苯基、4-甲氧基-3-((乙基氨基)羰基)氨基苯基、4-甲氧基-3-氨基苯基、4-甲氧基-3-乙基羧基苯基、3-氨基苯基、4-(甲烷磺酰基)氨基苯基、4-氨基苯基、3-双(甲烷磺酰基)氨基苯基、3-(甲烷磺酰基)氨基苯基、2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-5-基，4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基、4-氨基-3-溴苯基、4-氨基-3-羟基苯基、4-氨基-2-羟基苯基、4-((甲烷磺酰基)甲磺酰基)氨基苯基、4-氨基-3-甲氧基苯基、4-(N’-甲基)哌嗪基苯基、甲烷磺酰基、哌啶-4-基，1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基或1-(甲烷磺酰基)哌啶-4-基。

在一些实施方式中，L₁是烷基。

在一些实施方式中，L₁是甲基并且R_a是具有至少一个取代基的苯基。在一些实施方式中，R₂是4-乙酸基苄基、4-羟基苄基、3-羟基苄基、2-(2-咪唑-N-基)乙酰氨基苄基、2-乙酰氨基苄基、2-氨基苄基、2-硝基苄基、4-((2-咪唑-N-基)乙酰氨基)苄基、4-(2-溴)乙酰氨基苄基、4-氨基苄基、3-(2-吡咯烷-N-基)乙酰氨基苄基、3-(2-吗啉-N-基)乙酰氨基苄基、3-(2-(N’-甲基)哌嗪-N-基)乙酰氨基苄基、3-(2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)苄基、3-(2-咪唑-N-基)乙酰氨基苄基、3-((2-溴)乙酰氨基)苄基、3-(2-二甲基氨基)乙酰氨基苄基、3-乙酰氨基苄基、3-氨基苄基、4-甲烷磺酰基氧基苄基、3-(2-氨基)乙酰氨基苄基、4-乙酰氨基苄基、3-(氯甲基)苄基、3-(羟基甲基)苄基或3-(乙酰氧基甲基)苄基。

在一些实施方式中，R₃是4-(双(甲烷磺酰基)氨基)苯基。

在一些实施方式中，L₁是乙基；并且R_a是哌啶基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基或吗啡基。

在一些实施方式中，R₂是2-吗啉代乙基.

在一些实施方式中，L₁是一个键；R_a是环庚基、吡啶基、嘧啶基或苯基。

在一些实施方式中，R₃是4-(乙氧基羰基)甲基苯基、4-(1-甲基哌啶-4-基)甲基苯基、4-羧基甲基苯基、((4-乙基哌嗪-1-基)羰基)甲基苯基、4-((甲基酰胺基)甲基)苯基、4-((异丙基酰胺基)甲基)苯基、4-((乙氧基羰基)异丙基)苯基、4-(羧基异丙基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基)异丙基苯基、4-(甲烷磺酰基)甲基苯基、3-氯-4-(甲烷磺酰基)甲基苯基、4-(甲烷磺酰基)(2-吗啉代乙基)氨基苯基、4-(甲烷磺酰基)(2-哌啶基乙基)氨基苯基、4-(甲烷磺酰基)(2-羟基乙基)氨基苯基、4-(甲烷磺酰基)异丙基氨基苯基、4-(甲烷磺酰基)(2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙基)氨基苯基、4-(甲烷磺酰基)(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基苯基、4-(丙烷磺酰基)氨基甲酰基苯基、4-(叔丁烷磺酰基)氨基甲酰基苯基或4-(乙烷磺酰基)氨基甲酰基苯基。

在一些实施方式中，R₂是1-(联苯-2-基)、1-(菲-4-基)、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或环庚基。

在一些实施方式中，R_b是苯基。

在一些实施方式中，L₂是一个键；并且R_c是环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、芳烷基或杂芳烷基。

在一些实施方式中，L₂是一个键；并且R_c是杂环烷基、杂芳基、(杂环烷基)烷基或杂芳烷基。

在一些实施方式中，L₂是一个键；并且R_c是四唑基、吗啉代或哌嗪基。

在一些实施方式中，L₂是-O-、-S-、-SO₂-、-CO-、-CO-O-、-NR_x-、-NR_x-CO-、-NR_x-SO₂-、-NR_x-CO-O-、-NR_x-CO-NR_y-或-NR_x-CO-CO-O-。

在一些实施方式中，L₂是-CO-O-、-NR_x-、-NR_x-SO₂-、-NR_x-CO-O-或-NR_x-CO-NR_y-，并且R_x是氢、烷基、-CO-烷基、-SO₂-烷基、-SO₂-杂芳基或-SO₂-芳基。

在一些实施方式中，R_c是氢、烷基或芳基。

R_x是氢、烷基、-CO-烷基或-SO₂-烷基；并且R_c是氢、烷基或芳基。

在一些实施方式中，L₁是一个键；R_a是环庚基、吡啶基，嘧啶基或苯基；R_b是苯基；L₂是一个键；并且R_c是环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、芳烷基或杂芳烷基。

在一些实施方式中，L₁是一个键；R_a是环庚基或苯基；R_b是苯基；L₂是一个键；并且R_c是四唑基、吗啉代或哌嗪基。

在一些实施方式中，R_a是在对位具有至少一个取代基的苯基。

在一些实施方式中，R_a是对-甲氧基苯基.

在一些实施方式中，L₁是一个键；Ra是被烷氧基取代的环庚基、吡啶基、嘧啶基或苯基；R_b是苯基；L₂是-O-、-S-、-SO₂-、-CO-、-CO-O-、-NR_x-、-NR_x-CO-、-NR_x-SO₂-、-NR_x-CO-O-、-NR_x-CO-NR_y-或-NR_x-CO-CO-O-，其中R_x是氢、烷基、-CO-烷基、-SO₂-烷基或-SO₂-芳基；并且Rc是氢、烷基或芳基。

在一些实施方式中，L₁是一个键；Ra是环庚基或苯基；R_b是苯基；L₂是-CO-O-，-NR_x-、-NR_x-SO₂-、-NR_x-CO-O-或-NR_x-CO-NR_y-，其中R_x是氢、烷基、-CO-烷基、-SO₂-烷基或-SO₂-芳基；并且R_c是氢、烷基或芳基。

在一些实施方式中，R_x是-SO₂-烷基；并且R_c是烷基。

在一些实施方式中，R_a是对-甲氧基苯基.

在一些实施方式中，L₁是烷基；R_a是苯基；R_b是苯基；L₂是-CO-O-、-NR_x-、-NR_x-SO₂-、-NR_x-CO-O-或-NR_x-CO-NR_y，其中R_x和R_y中的每一个独立地是氢、烷基、-CO-烷基、-SO₂-烷基或-SO₂-芳基；并且R_c是氢、烷基或芳基。

在一些实施方式中，L₁是被苯基取代的甲基。

在一些实施方式中，R_a是任选地用1-3个取代基取代的环己基。适合的取代基的实例包括烷氧羰基、羟基烷基、羟基羰基、烷氧羰基氨基和羟基羰基氨基。在一些其它实施方式中，R_a是乙氧基羰基、羟基甲基、羟基羰基或叔丁氧基羰基氨基。

在一些实施方式中，R_b是苯基；L₂是一个键或-NR_x-SO₂-；R_x是氢或-SO₂-烷基；并且R_c是氢、烷基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基-烷基或杂芳烷基。

在一些实施方式中，R_x是-SO₂-烷基；并且R_c是烷基。

在一些实施方式中，R₃是4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)、4-(哌嗪-1-基)苯基、4-氨基苯基、4-苯甲酸、4-吗啉代苯基、4-N，N-二甲磺酰基苯基或4-(甲烷氨磺酰)苯基。

在一些实施方式中，所述化合物是

N-(4-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、

N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、

N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)环丙烷氨磺酰、

1-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

2-羟基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲醛、

乙基2-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基)-2-氧代乙酸酯、

N-(2，3，5，6，8，9，11，12，14，15-十氢苯并[b]-[1，4，7，10，13，16]六氧环octadecin-18-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-(4-甲氧基苯基)-N-(2，3，5，6，8，9，11，12-八氢苯并[b]-[1，4，7，10，13]五氧环pentadecin-15-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-1-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、

3，3，3-三氟-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)丙烷-1-氨磺酰、

1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

N-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

2-甲氧基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、

N-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-(3-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙醇、

N¹-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、

N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、

4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、

1-(4-甲氧基苯基)-N-(3，4，5-tri甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

甲基-3-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基)-3-氧代丙酸酯、

2-甲氧基-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺、

N-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚-7-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

2-乙氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、

2-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙醇、

N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺、

2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺、

二乙基4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苄基膦酸酯、

1-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

二甲基4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基膦酸酯、

N¹-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、

1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

N-(3-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺，

3-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、

1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

N¹-双(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

甲基4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基甲酸酯、

2-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基)-2-氧代乙基乙酸酯、

N-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧芑-6-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

2-甲氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、

1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(甲基硫代)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲基酚、

2-甲氧基-4-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、

N-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

(E)-N′-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N，N-二甲基formimidamide、

2-甲氧基-5-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、

N-(2，2-二甲基苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

甲基2-羟基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸酯、

1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

3-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、

1-(3-甲氧基苯基)-N-(2，3，5，6，8，9，11，12-八氢苯并[b]-[1，4，7，10，13]五氧环pentadecin-15-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

N-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-甲基甲烷氨磺酰、

4-甲氧基-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)苯甲酰胺、

N-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-(4-甲氧基苯基)-N-(萘-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、

N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

N，N-二甲基4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基磺酰基胺、

N¹-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、

3-氯-N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)丙烷-1-氨磺酰、

3-氯-N(-4(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-丙基-1，3-磺内酰胺、

1-环庚基-N-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸、

1-环庚基-N-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

3-氯-N-(3-氯丙基磺酰基)-N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)丙烷-1-氨磺酰、

(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮、

N¹-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，3-二胺、

1-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)胍、

N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、

二甲基4-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-基膦酸酯、

(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮、

1-环庚基-N-(4-硫代吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

二甲基4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基膦酸酯、

1-环庚基-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-环庚基-N-(4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

2-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙醇、

1-烯丙基-3-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)脲、

N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺、

1-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-3-乙基脲、

1-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-3-丙基脲、

1-环庚基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-环庚基-N-(4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

N-(4-(2-(2-氯乙基)-2H-四唑-5-基)苯基)-1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)噻吩e-2-氨磺酰、

4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苄腈、

N-(3-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、

1-环庚基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-1-(甲磺酰基)-N-(甲磺酰基甲磺酰基)甲烷氨磺酰、

1-环庚基-N-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

N-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(苯基磺酰基)苯氨磺酰、

N-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-1，1，1-三氟-N-(4-(1，1，1-三氟-N-(三氟甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基)甲烷-氨磺酰、

N-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

2-(4-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙醇、

1-环庚基-N-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-环庚基-N-(4-(2-乙烯基-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

乙基4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸酯、

叔丁基4-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯、

N-(4-(1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、

1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

N-(4-(1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、

1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-(甲基硫代)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

2-甲氧基-5-(1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、

3-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)酚、

4-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)酚、

4-(6-(4-吗啉代苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)酚、

5-(1-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚、

5-(1-(4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚、

N¹-(1-(4-碘苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、

4-(4-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)丁-3-炔-1-醇、

4-(4-(6-(3，4-二甲氧基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)丁-3-炔-1-醇、

N-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(4-碘苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

5-(1-(4-碘苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚、

1-(4-乙基苯基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-(4-碘苯基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-苄基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-(3-甲氧基苄基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-(3，4-二甲氧基苄基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

叔丁基4-(4-(1-(3，5-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯、

1-(3，5-二甲氧基苄基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

叔丁基4-(4-(3-溴-1-(3，4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯、

叔丁基4-(4-(1-(3，4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯、

1-(4-甲氧基苄基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

叔丁基4-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯、

1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-N-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

乙基2-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酸酯、

1-环庚基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

2-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酸、

2-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酮、

2-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺、

2-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-异丙基乙酰胺、

乙基2-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-2-甲基丙酸酯、

2-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-2-甲基丙酸、

乙基2-(2-氯-4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酸酯、

2-(2-氯-4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酸、

2-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮、

1-环庚基-N-(4-(甲磺酰基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

N-(3-氯-4-(甲磺酰基甲基)苯基)-1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)甲烷氨磺酰、

N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)甲烷氨磺酰、

N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-羟基乙基)甲烷氨磺酰、

N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-异丙基甲烷氨磺酰、

N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙基)甲烷氨磺酰、

N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)甲烷氨磺酰、

N-(4-(1-(4-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、

(S)-N-(4-(1-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(乙基磺酰基)乙烷氨磺酰、

1-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-4-酚、

1-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基苯甲酸酯、

1-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基二氢磷酸酯、

(S)-1-氯-N-(氯甲磺酰基)-N-(4-(1-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、

N-(4-(1-(6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、

N-(1-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙酰胺、

N-(4-(1-(4-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、

1-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基苯甲酸酯、

(S，Z)-4-(1-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-N′-羟基苯甲脒、

1-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基苯甲酸酯、

1-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-4-酚、

1-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基苯甲酸酯、

二叔丁基1-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基磷酸酯、

(S)-4-(1-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺、

N-(4-(1-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、

N-(1-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙酰胺、

(S)-4-(1-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苄腈、

(S)-N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

N1-(1-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、

N-(4-(1-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、

(S)-1-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N-(4-硝基苯乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

(S)-N-(4-氨基苯乙基)-1-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

(S)-N-(4-(2-(1-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)乙基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、

N-(4-(1-(1H-吲哚-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、

N-(4-(1-(1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、

N-(4-(1-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、

N-(4-(1-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、

1-(1H-吲哚-4-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

N-(4-(1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、

1-(7-甲基-1H-吲哚-4-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

叔丁基7-甲基-4-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1H-吲哚-1-羧酸酯、

叔丁基4-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1H-吲哚-1-羧酸酯、

N-(4-吗啉代苯基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-丁基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-异丙基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-(环戊基甲基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

(S)-N-(4-吗啉代苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-((6-氟-4H-苯并[d][1，3]二氧芑-8-基)甲基)-N-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-(呋喃-2-基甲基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

乙基2-(6-(4-(哌啶-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙酸酯、

N-(4-吗啉代苯基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-甲基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

N-(4-吗啉代苯基)-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺或

1-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺。

在一些实施方式中，所述化合物是：

N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(联苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-环庚基-N-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-(联苯-2-基)-N-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

N-(4-吗啉代苯基)-1-(菲-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-(3-甲氧基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-环庚基-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-(联苯-2-基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸、

4-(1-(联苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸、

4-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸、

4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸、

N¹-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、

N¹-(1-(联苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、

N-(4-(1-(联苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、

N-(4-(1-(联苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、

N-(4-(1-(菲-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、

N-(4-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰、

1-(联苯-2-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

5-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚、

5-(1-(联苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚、

1-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

N-(5-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶e-2yl)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、

N-(5-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)甲烷氨磺酰、

N-(5-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)甲烷氨磺酰、

N-(4-(6-(6-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、

N-(4-(6-(6-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、

N-(5-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)-N-(2-吗啉代乙基)甲烷氨磺酰、

N-(5-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)-N-(2，3-二羟基丙基)甲烷氨磺酰、

N-(4-(6-(6-(N-(2，3-二羟基丙基)甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、

叔丁基4-(6-(6-(N-(2，3-二羟基丙基)甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯、

叔丁基4-(6-(6-(N-(2-吗啉代乙基)甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯、

N-(5-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)嘧啶-2-基)甲烷氨磺酰、

N-(5-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)嘧啶-2-基)-N-(2，3-二羟基丙基)甲烷氨磺酰、

叔丁基4-(6-(2-(N-(2，3-二羟基丙基)甲基亚磺酰氨基)嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯、

N-(5-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)嘧啶-2-基)-N-(2-吗啉代乙基)甲烷氨磺酰、

N-(4-(6-(2-(N-(2，3-二羟基丙基)甲基亚磺酰氨基)嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、

叔丁基4-(6-(2-(N-(2-吗啉代乙基)甲基亚磺酰氨基)嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯、

叔丁基5-(6-(2-(N-(2-吗啉代乙基)甲基亚磺酰氨基)嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-2-基氨基甲酸酯、

N-(5-(6-(2-(N-(2，3-二羟基丙基)甲基亚磺酰氨基)嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、

N-(5-(6-(6-(N-(2，3-二羟基丙基)甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、

叔丁基5-(6-(6-(N-(2-吗啉代乙基)甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-2-基氨基甲酸酯、

叔丁基6-(6-(6-(N-(2-吗啉代乙基)甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯、

N-(6-(6-(6-(N-(2，3-二羟基丙基)甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺、

叔丁基6-(6-(2-(N-(2，3-二羟基丙基)甲基亚磺酰氨基)嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯、

叔丁基6-(6-(6-(N-(2，3-二羟基丙基)甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯、

N-(5-(1-(3-羟基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)甲烷氨磺酰、

N-(2，3-二羟基丙基)-N-(5-(1-(3-羟基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)甲烷氨磺酰、

N-(2，3-二羟基丙基)-N-(5-(1-((2-羟基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)甲烷氨磺酰、

N-(5-(1-(3-羟基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)-N-(2-吗啉代乙基)甲烷氨磺酰、

N-(2，3-二羟基丙基)-N-(4-(1-((2-羟基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰或

N-(5-(1-((2-羟基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2-基)-N-(2-吗啉代乙基)甲烷氨磺酰。

本发明包括在其范围内的前体药物。一般而言，这些前体药物将是式(I)化合物的官能衍生物，其在体内可容易地转化为所需化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应包含用具体公开的化合物或者用可能没有具体公开的化合物治疗的所述的各种条件治疗，但这些化合物在施用到患者后，在体内转化为特定的化合物。在例如“Design of Prodrugs”H.Bundgaard等，Elsevier，1985中描述了选择和制备适合的前体药衍生物的传统方法，其通过引用全部并入本文。这些化合物的代谢物包括在将本发明的化合物引入至生物环境中时产生的活性种类。

式(I)化合物的N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐也在本发明的范围内。例如，咪唑核心环的氮环原子或含氮杂环取代基在适合的氧化剂诸如间氯过氧苯甲酸或H₂O₂存在的情况下可形成氧化物。

式(I)化合物，其性质上是酸性的(例如，具有羧基或酚羟基基团)，可形成药学上可接受的盐，诸如钠、钾、钙或金盐。与药学上可接受的胺，诸如氨、烷基胺、羟烷基胺和N-甲基糖胺(N-methylglycamine)所形成的盐也在本发明的范围内。式(I)化合物可采用酸处理形成酸加成盐。这种酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、对溴代苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、草酸、丙二酸、水扬酸、苹果酸、富马酸、抗坏血酸、马来酸、醋酸和其它本领域技术人员熟知的无机和有机酸。可通过采用足够量的酸(例如盐酸)处理游离碱形式的式(I)化合物产生酸加成盐(例如氢氯化物盐)来制备酸加成盐。通过采用适当的稀释的碱性水溶液(例如氢氧化钠、重碳酸钠、碳酸钾或氨)处理盐可将酸加成盐转变回其游离碱形式。式(I)化合物还可以是，例如非手性化合物、外消旋混合物、旋光活性化合物、纯的非对映异构体或非对映异构体的混合物的形式。

上述化合物显示了对一种或者多种蛋白酶激酶的抑制作用，这些蛋白激酶涉及细胞例如肿瘤细胞的有丝分裂周期并且也被称为“有丝分裂激酶”。这种蛋白激酶的例子包括极光激酶、细胞周期蛋白依赖性激酶或者Polo样激酶中的所有存在形式。

同样地，每种含有至少一种上述化合物和载体的药物组合物也在本发明的范围内。这些药物组合物可用于治疗由一个或多个有丝分裂激酶调节的疾病或状态。

因此，本发明另一方面涉及治疗患有蛋白质激酶-调节疾病的对象方法。该方法包括给所述对象施用一种上述化合物的药学上有效量。

本发明的化合物还对与细胞中磷酸化过程相关的一种或多种激酶显示抑制作用。这些激酶的例子还包括所有形式的极光激酶、细胞周期蛋白依赖性激酶或Polo样激酶。因此，本发明进一步涉及减少细胞中一种或多种此类蛋白酶激酶的磷酸化作用的方法，其包括用本发明的一种化合物接触细胞。

本发明的另一方面进一步涉及抑制细胞中蛋白酶激酶的方法，其包括采用一种所述化合物接触细胞。这种蛋白酶激酶是涉及细胞有丝分裂的一种或多种蛋白酶激酶，其例子包括极光激酶、细胞周期蛋白依赖性激酶或Polo样激酶的所有存在形式及其它。

本发明进一步提供通过施用有效量的本发明的化合物来抑制包括转化细胞在内的细胞异常生长的方法，。细胞异常生长指不依赖正常调节机制的细胞生长(例如接触抑制丧失)。

本发明还可提供抑制良性和恶性的增殖疾病(即，由于细胞繁殖而恶化的疾病)的方法，所述抑制通过施用有效量的本文所述的化合物至需要这种治疗的对象来完成。

本发明还进一步提供治疗或预防肿瘤或癌症的方法，其通过将式(I)化合物施用给需要这种治疗的对象，例如哺乳动物(以及更具体的是人)来进行。肿瘤或癌症可以是例如骨癌(例如，尤文氏(Ewing′s)肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤或骨科连接(orthopaedics links))、脑和CNS肿瘤(例如，听神经瘤、脊髓肿瘤、脑肿瘤(brain tumor ring of hope))、乳癌、乳癌、结肠直肠癌(例如肛门癌)、内分泌癌(例如肾上腺皮质癌、胰腺癌(例如诸如外分泌胰腺癌的胰腺癌)、垂体癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺癌、多发性内分泌腺瘤病或其它内分泌癌)、胃肠癌(例如胃癌、食道癌、小肠癌、胆囊癌、肝癌、肝外胆管癌或胃肠良性肿瘤)、泌尿生殖器癌(例如睾丸癌、阴茎癌或前列腺癌)、妇科癌(例如宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、子宫/子宫内膜癌、外阴癌、妊娠滋养层癌、输卵管癌或子宫肉瘤)、头颈部癌(例如口腔、嘴唇、唾腺癌、喉、喉咽部、口咽癌、鼻、鼻旁或鼻咽癌)、白血病(例如急性淋巴细胞白血病、急性骨髓白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓白血病、毛发细胞白血病、急性前髓细胞白血病、浆细胞白血病)、肺癌(例如腺癌、小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、淋巴癌(例如霍奇金(Hodgkin’s)病、非霍奇金(Hodgkin’s)淋巴瘤、AIDS-相关的淋巴瘤)、眼癌(例如视网膜神经胶质瘤或眼内黑素瘤)、皮肤癌(例如黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌或Merkel细胞癌)、软组织肉瘤(例如卡波氏(Kaposi’s)肉瘤)、泌尿系统癌(例如肾癌、魏尔姆(Wilm’s)细胞瘤、膀胱癌、尿道癌或移行细胞癌)以及其它类型或相关疾病(例如组织细胞增多病、间皮瘤、转移癌、良性肿瘤、神经纤维瘤、生殖细胞肿瘤、结缔组织增生小圆细胞肿瘤、恶性杆状肿瘤、硬纤维肿瘤、共济失调毛细血管扩张、Nijmegen断裂综合征、罗-汤二氏(Rothmund-Thomson)综合征、利弗劳梅尼(Li-Fraumeni)症候群、von Hipple-Lindau病、Beckwith-Wiedemann综合征、Down’s综合征、Denys-Drash综合征、WAGR综合征或宫颈上皮内瘤变(CIN cervical intraepithelial neoplasm))。化合物可以适合的方式施用，例如静脉内、皮下、口服、非肠道或局部施用。

在一些其它实施方式中，化合物与第二治疗剂组合施用。该第二治疗剂的例子包括包括烷化剂(例如，亮氨酸溶肉瘤素(Asaley)、AZQ、BCNU、白消安(Busulfan)、羧邻苯二甲酸铂(carboxy phthalatoplatinum)、CBDCA、CCNU、CHIP、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯脲霉素(chlorozotocin)、顺铂、克罗米松(clomesone)、氰基吗啡代阿霉素、环第宋(cyclodisone)、去水卫矛醇(dianhydrogalactitol)、氟多潘(florodopan)、超磺胺(hepsulfam)、羟胺硫蒽酮(hycanthone)、美法仑(melphalan)、甲基CCNU、丝裂霉素C、米托唑酰胺(mitozolamide)、氮芥、PCNU、哌嗪、哌嗪二酮、哌伯溴烷(pipobroman)、甲基丝裂霉素(porfiromycin)、螺乙内酰脲芥(spirohydantoin mustard)、替罗昔隆(teroxirone)、四铂(tetraplatin)、噻替哌(thio-tepa)、三亚乙基蜜胺(triethylenemelamine)、尿嘧啶氮芥或Yoshi-864)、抗有丝分裂剂(例如allocolchicine、软海绵素B(HalichondrinB)、秋水仙碱、秋水仙碱衍生物、海兔毒素10(dolastatin 10)、美登素(maytansine)、力索新(rhizoxin)、紫杉醇、紫杉醇衍生物、硫代秋水仙碱、三苯甲基半胱氨酸、长春碱硫酸盐或长春新碱硫酸盐)、拓扑异构酶I抑制剂(例如喜树碱、喜树碱钠、氨基喜树碱或喜树碱衍生物)、拓扑异构酶II抑制剂(例如阿霉素、氨萘非特(amonafide)、m-AMSA、蒽吡唑衍生物、吡唑啉吖啶(pyrazoloacridine)、比生群盐酸(bisantrene HCl)、道诺霉素(daunorubicin)、脱氧阿霉素、米托蒽醌、美诺立尔(menogaril)、N，N-二苄基道诺霉素、恶烷噻唑(oxanthrazole)、柔红霉素苯腙(rubidazone)、VM-26、VP-16)、RNA/DNA代谢拮抗物(例如L-丙氨菌素、5-氮胞啶(5-azacytidine)、5-氟尿嘧啶、阿西维辛(acivicin)、氨喋呤衍生物、氨喋呤衍生物、氨喋呤衍生物、抗叶酸剂、贝克可溶性抗叶酸剂(Baker’s solubleantifol)、二氯丙基2-羟-1，4萘醌(dichlorallyl lawsone)、布奎那(brequinar)、呋氟尿嘧啶(ftorafur)(前体药物)、5，6-二氢-5-氮胞啶、甲氨喋呤、甲氨喋呤衍生物、N-膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸盐(PALA)、吡喃呋喃菌素(pyrazofurin)或三甲曲沙((trimetrexate))、DNA代谢拮抗物(例如3-HP、2’-脱氧-5-氟尿苷、5-HP、α-TGDR、蚜肠霉素甘氨酸(aphidicolin glycinate)、ara-C、5-氮杂-2’-脱氧胞苷、β-TGDR、环胞苷、三氨三唑(guanazole)、羟基脲、次黄苷乙二醇醛(inosine glycodialdehyde)、马克霉素II(macbecinII)、吡唑基咪唑(pyrazoloimidazole)、硫鸟嘌呤或硫代嘌呤)。

为了本发明的目的，根据Periodic table of the Elements，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics，75th Ed识别化学元素。另外，ThomasSorrell在Organic Chemistry，University Science Books，Sausalito(1999)中；以及M.B.Smith和J.March在Advanced Organic Chemistry，5th Ed.，John Wiley& Sons，New York(2001)中所述的有机化学的一般原理通过引用将其全部内容并入本文。

如本文使用，术语“调节”意思是通过可测定的量增加或减少例如活性。通过增加它们在蛋白质磷酸化中的活性或作用调节蛋白酶激酶功能的化合物被称为激动剂。通过减少它们在蛋白质磷酸化中的活性或作用调节蛋白酶激酶功能的化合物被称为拮抗剂或抑制剂。

如本文所述，本发明的化合物可任选地用一个或多个取代基取代，诸如上文一般说明的那些或通过本发明具体的类别、亚类别和种类具体例证的那些。

如本文使用，术语“脂肪族的”(“alphatic”)包含烷基、链烯基和炔基，其中每一个如下所述任选地被取代。除非另有说明，其包含支链基团(例如叔烷基，诸如叔丁基)或直脂肪族链(例如正烷基、链烯基基团或炔基基团)。直脂肪族链具有-(CH₂)_v-的基本基本结构，其中v可以是任意整数，例如从1至12(诸如1至6)。支脂肪族链是被一个或多个脂肪族基团取代的直脂肪族链。支脂肪族链具有-[CQQ’]_v-结构，其中Q和Q’中至少一个是脂肪族基团。

如本文使用，“烷基”基团指含有1-8个(例如1-6个或1-4个)碳原子的饱和脂肪族烃基团。烷基可以是直的或分支的。烷基的例子包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基和2-乙基己基。烷基可以是用一个或多个取代基取代的(即任选地被取代)。取代基的例子包括但不限于：卤素的(指卤代烷基，诸如三氟甲基)；脂环族的(例如环烷基或环烯基)；脂杂环族的(例如杂环烷基或杂环烯基)；芳基；杂芳基；烷氧基；烷氧羰基；烷基羧基；芳酰基；杂芳酰基；酰基(例如，(脂肪族的)羰基、(脂环族的)羰基或(脂杂环族的)羰基)；硝基；氰基；酰胺基(例如，(环烷基烷基)酰胺基、芳基酰胺基、芳烷基酰胺基、(杂环烷基)酰胺基、(杂环烷基烷基)酰胺基、杂芳基酰胺基、杂芳烷基酰胺基烷基酰胺基、环烷基酰胺基、杂环烷基酰胺基、芳基酰胺基或杂芳基酰胺基)；氨基(例如，脂肪族氨基、脂环族氨基或脂杂环族氨基)；肟；磺酰基(例如，脂肪族-S(O)₂-)；亚磺酰基；硫烷基(sulfanyl)；亚砜(sulfoxy)；脲；硫脲；磺酰胺；硫酰胺；氧代(从而形成羰基、即-CO-)；羧基；氨基甲酰基；脂环族氧基；脂杂环族氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳烷氧基；杂芳基烷氧基；烷氧羰基；烷基羰氧基；羟基或脂环族(烷氧基)磷酰氧基。没有限制，取代烷基的例子包括羧基烷基(诸如HOOC-烷基、烷氧羰基烷基和烷基羰氧基烷基)；氰基烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；酰基烷基；芳烷基；(烷氧基芳基)烷基；(硫酰胺基)烷基(例如，烷基-S(O)₂-氨基烷基)；氨基烷基；酰胺基烷基；(脂环族)烷基；甲硅烷基(例如三烷基甲硅烷基)以及卤代烷基。

如本文使用，“链烯基”基团指含有2至8个(例如，2至6个或2至4个)碳原子和至少一个双键的脂肪族碳基团。像烷基一样，链烯基可以是直的或分支的。链烯基的例子包括但不限于：烯丙基、异戊二烯基(isoprenyl)、2-丁烯基和2-己烯基。链烯基可以任选地用一个或多个取代基取代，诸如卤素；脂环族的(例如环烷基或环烯基)；脂杂环族的(例如杂环烷基或杂环烯基)；芳基；杂芳基；烷氧基；芳酰基；杂芳酰基；酰基(例如(脂肪族)羰基、(脂环族)羰基或(脂杂环族)羰基)；硝基；氰基；酰胺基(例如(环烷基烷基)酰胺基、芳基酰胺基、芳烷基酰胺基、(杂环烷基)酰胺基、(杂环烷基烷基)酰胺基、杂芳基酰胺基、杂芳烷基酰胺基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基)；氨基(例如，脂肪族氨基、脂环族氨基、脂杂环族氨基或脂肪族硫酰胺基)；肟；磺酰基(例如，烷基-S(O)₂-、脂环族-S(O)₂-或芳基-S(O)₂-)；亚磺酰基；硫烷基；亚砜；脲；硫脲；磺酰胺；硫酰胺；氧代；羧基；氨基甲酰基；脂环族氧基；脂杂环族氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳烷氧基；杂芳烷氧基；烷氧羰基；烷基羰氧基；或羟基。没有限制，取代链烯基的一些例子包括氰基链烯基、烷氧基链烯基、酰基链烯基、羟基链烯基、芳链烯基、(烷氧基芳基)链烯基、(硫酰胺基)链烯基(诸如(烷基-S(O)₂-氨基链烯基)、氨基链烯基、酰胺基链烯基、(脂环族的)链烯基和卤链烯基。

如本文使用，“炔基”基团指含有2至8个(例如2至6个或2至4个)碳原子并且具有至少一个三键的脂肪族碳基团。炔基可以是直的或分支的。炔基的例子包括但不限于：炔丙基和丁炔基。炔基可以任选地用一个或多个取代基取代，诸如：芳酰基；杂芳酰基；烷氧基；环烷氧基；杂环烷氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳烷氧基；硝基；羧基；氰基；卤素；羟基；磺基；巯基；硫烷基(例如，脂肪族-S-或脂环族-S-)；亚磺酰基(例如脂肪族-S(O)-或脂环族-S(O)-)；磺酰基(例如脂肪族-S(O)₂-、脂肪族氨基-S(O)₂-或脂环族-S(O)₂-)；酰胺基(例如烷基酰胺基、烷基酰胺基、环烷基酰胺基、杂环烷基酰胺基、环烷基酰胺基、芳基酰胺基、芳基酰胺基、芳烷基酰胺基、(杂环烷基)酰胺基、(环烷基烷基)酰胺基、杂芳烷基酰胺基、杂芳基酰胺基或杂芳基酰胺基)；脲；硫脲；磺酰胺；硫酰胺；烷氧羰基；烷基羰氧基；脂环族的；脂杂环族的；芳基；杂芳基；酰基(例如，(脂环族)羰基或(脂杂环族)羰基)；氨基(例如，脂肪族氨基)；亚砜；氧代(oxo)；氨基甲酰基；(脂环族)氧；(脂杂环族的)氧或(杂芳基)烷氧基。

如本文使用，“酰胺基”包含“氨基羰基”和“羰基氨基”。其中每一个术语，当单独或与其它基团组合使用时是指当在末端使用时的酰胺基诸如-N(R_X)-C(O)-R_Y或-C(O)-N(R_X)₂；或当在内部使用时的-C(O)-N(R_X)-或-N(R_X)-C(O)-，其中R_X和R_Y定义如下。酰胺基的例子包括烷基酰胺基(诸如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)、(脂杂环族)酰胺基、(杂芳烷基)酰胺基、(杂芳基)酰胺基、(杂环烷基)烷基酰胺基、芳基酰胺基、芳烷基酰胺基、(环烷基)烷基酰胺基和环烷基酰胺基。

如本文使用，“氨基”基团指-NR_XR_Y，其中R_X和R_Y中的每一个独立地为氢(或下文有时为“H”)、烷基、脂环族、(脂环族)脂肪族、芳基、芳脂肪族的(araliphatic)、脂杂环族的、(脂杂环族)脂肪族、杂芳基、羧基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、(脂肪族)羰基、(脂环族)羰基、((脂环族)脂肪族)羰基、芳基羰基、(芳脂肪族)羰基、(脂杂环族)羰基、((脂杂环族)脂肪族)羰基、(杂芳基)羰基或(杂芳脂肪族)羰基，其中每一个在本文定义并任选地取代。氨基基团的例子包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基和二芳基氨基。当术语“氨基”不是末端基团(例如烷基羰基氨基)时，其由-NR_X-表示，其中R_X具有与上述定义相同的意思。

如本文使用，“芳基”——单独或作为较大部分诸如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中的一部分使用——指单环的(例如苯基)；双环的(例如茚基、萘基、四氢萘基、苯并咪唑、苯并噻唑或四氢茚基)；以及三环的(例如芴基四氢芴基、四氢蒽基或蒽基)环体系，其中单环的环体系是芳香的或双环的或三环的环体系中至少一个环是芳香的。双环的和三环的基团包括苯并稠合的2-或3-元碳环。例如，苯并稠合的基团(benzofused group)包括与两个或更多个C_4-8碳环部分稠合的苯基。芳基任选地用一个或多个取代基取代。这种取代基的例子包括但不限于：脂肪族的(例如烷基、链烯基或炔基)；芳基脂肪族的(例如芳基烷基)，脂环族的；(脂环族的)脂肪族的；脂杂环族的；(脂杂环族的)脂肪族的；芳基；杂芳基；杂芳基脂肪族的(例如杂芳基烷基)；烷氧基；(脂环族的)氧基；(脂杂环族的)氧基；芳酰基；杂芳酰基；(芳脂肪族的)氧；(杂芳脂肪族的)氧；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧基(在苯并稠合的双环或三环芳基的非芳香碳环上)；叠氮化物(即-N₃)、硝基；羧基(例如，烷氧基-C(O)-)；酰胺基；酰胺基氨基(例如-NR-C(O)-NRR’)；硫代酰胺基(例如-C(S)-NRR’)；硫代酰胺基氨基(例如-NR-C(S)-NRR’)；烷氧基酰胺基(例如-NR-C(O)-烷氧基或-C(O)-NR-烷氧基)；酰基(例如脂肪族的羰基、(脂环族的)羰基、((脂环族的)脂肪族的)羰基、(芳脂肪族的)羰基、(脂杂环族的)羰基、((脂杂环族的)脂肪族的)羰基或(杂芳脂肪族的)羰基)；硫酰(例如，脂肪族的-S(O)₂-、(脂肪族的-O)-S(O)₂-O-或氨基-S(O)₂-)；硫酰胺基(例如-NR-S(O)₂-OR’)；亚磺酰基(例如脂肪族的-S(O)-或脂环族的-S(O)-)；亚磺酰基氨基；硫烷基(例如脂肪族的-S-)；氰基；卤素；羟基；巯基；亚砜；脲；硫脲；磺酰胺；硫酰胺；氨基甲酰基；膦基(phosphinio)(例如-P(O)(OR)R’)；膦鎓基(例如-O-P(O)(OR)R’)；膦基氨基(例如-NR-P(O)(OR’)R”)或膦鎓基氨基(例如-NR-P(O)(OR)(OR’))。R、R’和R”中的每一个在刚才提到的例子中可以独立地是脂肪族的。可选地，芳基可以未被取代。

取代芳基的非限制例子包括卤代芳基(例如，单-、二-(例如对，间-二卤代芳基)以及(三卤代)芳基)；(羧基)芳基(例如(烷氧羰基)芳基、((芳烷基)羰氧基)芳基以及(烷氧羰基)芳基)；(酰胺基)芳基(例如(氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基以及(((杂芳基)氨基)羰基)芳基)；氨基芳基(例如((烷基硫酰)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基)；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(磺酰胺)芳基(例如(氨基硫酰)芳基)；(烷基硫酰)芳基；(氰基)芳基；(羟基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羟基)芳基、((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基硫酰)氨基)烷基)芳基；((脂杂环族的)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羟基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卤烷基)芳基；对-氨基-间-烷氧羰基芳基；对-氨基-间-氰基芳基；对-卤-间-氨基芳基以及(间-(脂杂环族的)-邻-(烷基))芳基.

如本文使用，“芳脂肪族的”诸如“芳烷基”基团指用芳基取代的脂肪族基团(例如C_1-4烷基)。“脂肪族的”、“烷基”和“芳基”如本文所定义。芳脂肪族的诸如芳烷基的例子是苄基。

如本文使用，“芳烷基”基团指用芳基取代的烷基(例如C_1-4烷基)。“烷基”和“芳基”已在上文中被定义。芳烷基的例子是苄基。芳烷基任选地用一个或多个取代基取代。

一个或多个取代基的每一个独立地可以是：例如脂肪族的(例如烷基、链烯基或炔基，其包括羧基烷基、羟基烷基或卤烷基诸如三氟甲基)；脂环族的(例如环烷基或环烯基)；(环烷基)烷基；杂环烷基；(杂环烷基)烷基；芳基；杂芳基；烷氧基；环烷氧基；杂环烷氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳烷氧基；杂芳烷氧基；芳酰基；杂芳酰基；硝基；羧基；烷氧羰基；烷基羰氧基；酰胺基(例如烷基酰胺基、环烷基酰胺基、(环烷基烷基)酰胺基、芳基酰胺基、芳烷基酰胺基、(杂环烷基)酰胺基、(杂环烷基烷基)酰胺基、杂芳基酰胺基或杂芳烷基酰胺基)；氰基；卤素；羟基；酰基；巯基；烷基硫烷基；亚砜；脲；硫脲；磺酰胺；硫酰胺；氧代或氨基甲酰基。

如本文使用，“双环的环体系”包括形成两个环的8-至12-(例如9-、10-或11-)元的结构，其中两个环具有至少一个共有原子(例如2个共有原子)。双环的环体系包括双环脂肪族的(例如双环烷基或双环烯基)、双环杂脂肪族、双环芳基和双环杂芳基。

如本文使用，“脂环族”基团包含“环烷基”基团和“环烯基”基团，其中每一个如下所述任选地取代。

如本文使用，“环烷基”基团指3至10个(例如5至10个)碳原子的饱和碳环的单或双-环(稠合或桥连的)。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基(adamantly)、降冰片基(norbomyl))、库基(cubyl)、八氢茚基、十氢萘基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.3.2.]癸基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、氮杂环烷基或((氨基羰基)环烷基)环烷基。如本文使用，“环烯基”基团指具有一个或多个双键的3-10个(例如4-8个)碳原子的非芳香碳环的环。环烯基基团的例子包括环戊烯基、1，4-环六-二-烯基、环庚烯基、环辛烯基、六氢-茚基、八氢-萘基、环己烯基、环戊烯基、双环[2.2.2]辛烯基或双环[3.3.1]壬烯基。环烷基或环烯基可以任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基诸如脂肪族(例如烷基、链烯基或炔基)；脂环族；(脂环族的)脂肪族的；脂杂环族的；(脂杂环族的)脂肪族的；芳基；杂芳基；烷氧基；(脂环族的)氧基；(脂杂环族的)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂肪族的)氧基；(杂芳脂肪族的)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；酰胺基(例如，(脂肪族的)羰基氨基、(脂环族的)羰基氨基、((脂环族的)脂肪族的)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂肪族的)羰基氨基、(脂杂环族的)羰基氨基、((脂杂环族的)脂肪族的)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂肪族的)羰基氨基)；硝基；羧基(例如HOOC-、烷氧羰基或烷基羰氧基)；酰基(例如(脂环族的)羰基、((脂环族的)脂肪族的)羰基、(芳脂肪族的)羰基、(脂杂环族的)羰基、((脂杂环族的)脂肪族的)羰基或(杂芳脂肪族的)羰基)；氰基；卤素；羟基；巯基；硫酰(例如烷基-S(O)₂-和芳基-S(O)₂-)；亚磺酰基(例如烷基-S(O)-)；硫烷基(例如烷基-S-)；亚砜；脲；硫脲；磺酰胺；硫酰胺；氧代或氨基甲酰基。

如本文使用，“环状部分”包括脂环族的、脂杂环族的、芳基或杂芳基，其中每一个已在先前被定义。

如本文使用，术语“脂杂环族的”包含杂环烷基和杂环烯基，其中每一个如下所述被任选地取代。

如本文使用，“杂环烷基”基团指3-10元的单或双环的(稠合的或桥连的)(例如5至10元的单或双环的)饱和环结构，其中一个或多个环原子为杂原子(例如N、O、S或其组合)。杂环烷基的例子包括哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，4-二氧戊环基(1，4-dioxolanyl)、1，4-二噻烷基(1，4-dithianyl)、1，3-二氧戊环基、oxazolidyl、isoxazolidyl、吗啡基、硫代吗啉基、八氢苯并呋喃基、octahydrochromenyl、octahydrothiochromenyl、八氢吲哚基、octahydropyrindinyl、十氢喹啉基、八氢苯并[b]噻吩基、2-噁-双环[2.2.2]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和2，6-二噁-三环[3.3.1.03，7]壬基。单环的杂环烷基可以与苯基部分诸如四氢异喹啉稠合。

如本文使用，“杂环烯基”基团指具有一个或多个双键的单或双环的(例如5至10元的单或双环的)非芳香环结构，并且其中一个或多个环原子为杂原子(例如N、O或S)。单环和双环杂脂肪根据标准化学命名法编号。

杂环烷基或杂环烯基基团可以任选地用一个或多个取代基取代。这些取代基的例子包括但不限于：脂肪族的(例如烷基、链烯基或炔基)；芳基脂肪族的(例如芳基烷基)，脂环族的；(脂环族的)脂肪族的；脂杂环族的；(脂杂环族的)脂肪族的；芳基；杂芳基；杂芳基脂肪族的(例如杂芳基烷基)；烷氧基；(脂环族的)氧基；(脂杂环族的)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂肪族的)氧基；(杂芳脂肪族的)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在苯并稠合的双环或三环芳基的非芳香碳环上)；叠氮化物(即-N₃)、硝基；羧基(例如烷氧基-C(O)-)；酰胺基；酰胺基氨基(例如-NR-C(O)-NRR’)；硫代酰胺基(例如-C(S)-NRR’)；硫代酰胺基氨基(例如-NR-C(S)-NRR’)；烷氧基酰胺基(例如-NR-C(O)-烷氧基或-C(O)-NR-烷氧基)；酰基(例如脂肪族的羰基、(脂环族的)羰基、((脂环族的)脂肪族的)羰基、(芳脂肪族的)羰基、(脂杂环族的)羰基、((脂杂环族的)脂肪族的)羰基或(杂芳脂肪族的)羰基)；硫酰(例如脂肪族的-S(O)₂-、(脂肪族的-O)-S(O)₂-O-或氨基-S(O)₂-)；硫酰胺基(例如-NR-S(O)₂-OR’)；亚磺酰基(例如脂肪族的-S(O)-或脂环族的-S(O)-)；亚磺酰基氨基；硫烷基(例如脂肪族的-S-)；氰基；卤素；羟基；巯基；亚砜；脲；硫脲；磺酰胺；硫酰胺；氨基甲酰基；膦基(例如-P(O)(OR)R’)；磷鎓基(例如-O-P(O)(OR)R’)；膦基氨基(例如-NR-P(O)(OR’)R”)；或磷鎓基氨基(例如-NR-P(O)(OR)(OR’))。R、R’的R”的每一个在刚才提到的例子中可以独立地是脂肪族的。

如本文使用，“杂芳基”基团指具有4至15个环原子的单环的、双环的或三环的环体系，其中至少一个环原子为杂原子(例如N、O、S或其组合)并且其中单环的环体系是芳香的或在双环的或三环的环体系中至少一个环是芳香的。杂芳基包括具有2至3个环的苯并稠合的环体系。例如，苯并稠合的基团包括具有一个或两个4至8元的脂杂环族部分的苯并稠合(例如indolizyl、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、喹啉基或异喹啉基)。杂芳基的一些例子为氮杂环丁烷基、吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻唑基、氧杂蒽、硫代氧杂蒽、吩噻嗪(phenothiazine)、二氢吲哚、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、puryl、噌啉基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪(phthalazyl)、喹唑啉基、喹握啉基、异喹啉基、4H-quinolizyl、苯并-1，2，5-噻二唑基和1，8-萘啶基(naphthyridyl)。

没有限制，单环杂芳基的例子包括呋喃基、苯硫基、2H-吡咯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，3，4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-pranyl、吡啶基、哒嗪基(pyridazyl)、嘧啶基、吡唑基、吡唑基和1，3，5-三唑基(triazyl)。单环杂芳基根据标准命名法编号。

没有限制，双环杂芳基的例子包括indolizyl、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、喹啉基、异喹啉基、indolizyl、异吲哚基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、bexo[b]苯硫基、吲唑基、苯并咪唑、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-quinolizyl、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪、喹唑啉基、喹握啉基、1，8-萘啶基和蝶啶基。双环杂芳基根据标准命名法编号。

杂芳基任选地用一个或多个取代基取代。这种取代基的例子包括但不限于：脂肪族的(例如烷基、链烯基或炔基)；芳基脂肪族的(例如芳基烷基)，脂环族的；(脂环族的)脂肪族的；脂杂环族的；(脂杂环族的)脂肪族的；芳基；杂芳基；杂芳基脂肪族的(例如，杂芳基烷基)；烷氧基；(脂环族的)氧；(脂杂环族的)氧；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂肪族的)氧；(杂芳脂肪族的)氧；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在苯并稠合的双环或三环芳基的非芳香碳环上)；叠氮化物(即-N₃)、硝基；羧基(例如烷氧基-C(O)-)；酰胺基；酰胺基氨基(例如-NR-C(O)-NRR’)；硫代酰胺基(例如-C(S)-NRR’)；硫代酰胺基氨基(例如-NR-C(S)-NRR’)；烷氧基酰胺基(例如-NR-C(O)-烷氧基或-C(O)-NR-烷氧基)；酰基(例如脂肪族的羰基、(脂环族的)羰基、((脂环族的)脂肪族的)羰基、(芳脂肪族的)羰基、(脂杂环族的)羰基、((脂杂环族的)脂肪族的)羰基或(杂芳脂肪族的)羰基)；硫酰(例如脂肪族的-S(O)₂-、(脂肪族的-O)-S(O)₂-O-或氨基-S(O)₂-)；硫酰胺基(例如-NR-S(O)₂-OR’)；亚磺酰基(例如脂肪族的-S(O)-或脂环族的-S(O)-)；亚磺酰基氨基；硫烷基(例如脂肪族的-S-)；氰基；卤素；羟基；巯基；亚砜；脲；硫脲；磺酰胺；硫酰胺；氨基甲酰基；膦基(例如，-P(O)(OR)R’)；磷鎓基(例如-O-P(O)(OR)R’)；膦基氨基(例如-NR-P(O)(OR’)R”)；或磷鎓基氨基(例如-NR-P(O)(OR)(OR’))。R、R’和R”中的每一个在刚才提到的例子中可以独立地是脂肪族的。可选择地，杂芳基可以是未取代的。

取代杂芳基的非限制例子包括(卤代)杂芳基(例如单和双(卤代)杂芳基)、(羧基)杂芳基(例如(烷氧羰基)杂芳基)、氰基杂芳基、氨基杂芳基(例如((烷基硫酰)氨基)杂芳基和((二烷基)氨基)杂芳基)、(酰胺基)杂芳基(例如氨基羰基杂芳基、((烷基羰基)氨基)杂芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)杂芳基、(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基、((脂杂环族的)羰基)杂芳基或((烷基羰基)氨基)杂芳基)、(氰基烷基)杂芳基、(烷氧基)杂芳基、(磺酰胺)杂芳基(例如(氨基硫酰)杂芳基)、(硫酰)杂芳基(例如(烷基硫酰)杂芳基)、(羟基烷基)杂芳基、(烷氧基烷基)杂芳基、(羟基)杂芳基、((羧基)烷基)杂芳基、(((二烷基)氨基)烷基)杂芳基、(脂杂环族的)杂芳基、(脂环族的)杂芳基、(硝基烷基)杂芳基、(((烷基硫酰)氨基)烷基)杂芳基、((烷基硫酰)烷基)杂芳基、(氰基烷基)杂芳基、(酰基)杂芳基(例如，(烷基羰基)杂芳基)、(烷基)杂芳基和(卤烷基)杂芳基(例如三卤烷基杂芳基)。

如本文使用，“杂芳脂肪族的”基团(例如杂芳烷基)指被杂芳基取代的脂肪族基团(例如C_1-4烷基基团)。“脂肪族的”、“烷基”和“杂芳基”已在上文被定义。

如本文使用，“杂芳烷基”基团指被杂芳基取代的烷基(例如，C_1-4烷基)。“烷基”和“杂芳基”已在上文定义。杂芳烷基任选地用一个或多个取代基取代。此类取代基的例子包括但不限于：脂肪族的(例如烷基、链烯基或炔基)；芳基脂肪族的(例如芳基烷基)，脂环族的；(脂环族的)脂肪族的；脂杂环族的；(脂杂环族的)脂肪族的；芳基；杂芳基；杂芳基脂肪族的(例如杂芳基烷基)；烷氧基；(脂环族的)氧；(脂杂环族的)氧；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂肪族的)氧；(杂芳脂肪族的)氧；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在苯并稠合的双环或三环芳基的非芳香碳环上)；叠氮化物(即-N₃)，硝基；羧基(例如烷氧基-C(O)-)；酰胺基；酰胺基氨基(例如-NR-C(O)-NRR’)；硫代酰胺基(例如-C(S)-NRR’)；硫代酰胺基氨基(例如-NR-C(S)-NRR’)；烷氧基酰胺基(例如-NR-C(O)-烷氧基或-C(O)-NR-烷氧基)；酰基(例如脂肪族的羰基、(脂环族的)羰基、((脂环族的)脂肪族的)羰基、(芳脂肪族的)羰基、(脂杂环族的)羰基、((脂杂环族的)脂肪族的)羰基或(杂芳脂肪族的)羰基)；磺酰基(例如脂肪族的-S(O)₂-、(脂肪族的-O)-S(O)₂-O-或氨基-S(O)₂-)；硫酰胺基(例如-NR-S(O)₂-OR’)；亚磺酰基(例如脂肪族的-S(O)-或脂环族的-S(O)-)；亚磺酰基氨基；硫烷基(例如脂肪族的-S-)；氰基；卤素；羟基；巯基；亚砜；脲；硫脲；磺酰胺；硫酰胺；氨基甲酰基；膦基(例如-P(O)(OR)R’)；磷鎓基(例如-O-P(O)(OR)R’)；膦基氨基(例如-NR-P(O)(OR’)R”)；或磷鎓基氨基(例如-NR-P(O)(OR)(OR’))。R、R’和R”中的每一个在刚才提到的例子中可以独立地是脂肪族的。

如本文使用，“酰基”基团指甲酰基或R_X-C(O)-(诸如-烷基-C(O)-，也被称为“烷基羰基”)，其中R_X和“烷基”已在先前被定义。乙酰基和新戊酰基为酰基的例子。

如本文使用，“芳酰基”或“杂芳酰基”基团指芳基-C(O)-或杂芳基-C(O)-。芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分任选地如先前所定义的被取代。

如本文使用，“烷氧基”基指烷基-O-基团，其中“烷基”已在先前被定义。

如本文使用，“氨基甲酰基”基团指具有结构-O-C(O)-NR_XR_Y或-NR_X-C(O)-O-R_Z的基团，其中R_X和R_Y如上文所定义并且R_Z可以是脂肪族的、芳基、芳脂肪族的、脂杂环族的、杂芳基或杂芳脂肪族的。

如本文使用，“羧基”基团指当用作末端基团时的-COOH、-COOR_X、-OC(O)H、-OC(O)R_X；或当用作内部基团时的-OC(O)-或-C(O)O-。

如本文使用，“卤脂肪族的”基团指被1-3个卤原子取代的脂肪族基团。例如，术语卤烷基包括基团-CF₃。

如本文使用，“巯基”基团指-SH。

如本文使用，“磺酸基的”基团指当用在末端时的-S(O)₂OH或-S(O)₂OR_X。

如本文使用，“硫酰胺”基团指当用在末端时的结构-NR_X-S(O)₂-NR_YR_Z，以及当用在内部时的-NR_X-S(O)₂-NR_Y-，其中R_X、R_Y和R_Z已在上文被定义。

如本文使用，“磺酰胺”基团指当用在末端时的结构-S(O)₂-NR_XR_Y或-NR_X-S(O)₂-R_Z；或当用在内部时的-S(O)₂-NR_X-或-NR_X-S(O)₂-，其中Rx、Ry和R_Z在上文被定义。

如本文使用，“硫烷基”基团指当用在末端时的-S-R_X，以及当用在内部时的-S-，其中R_X已在上文被定义。硫烷基的例子包括脂肪族的-S-、脂环族的-S-、芳基-S-或类似物。

如本文使用，“亚磺酰基”基团指当用在末端时的-S(O)-R_X，以及当用在内部时的-S(O)-，其中R_X已在上文被定义。示例性的亚磺酰基基团包括脂肪族的-S(O)-、芳基-S(O)-、(脂环族的(脂肪族的))-S(O)-、环烷基-S(O)-、脂杂环族的-S(O)-、杂芳基-S(O)-或类似物。

如本文使用，“磺酰基”基团指当用在末端时的-S(O)₂-R_X，以及当用在内部时的-S(O)₂-，其中R_X已在上文被定义。示例性的磺酰基基团包括脂肪族的-S(O)₂-、芳基-S(O)₂-、(脂环族的(脂肪族的))-S(O)₂-、脂环族的-S(O)₂-、脂杂环族的-S(O)₂-、杂芳基-S(O)₂-、(脂环族的(酰胺基(脂肪族的)))-S(O)₂-或类似物。

如本文使用，“亚砜”基团指当用在末端时的-O-SO-R_X或-SO-O-R_X，以及当用在内部时的-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中R_X已在上文被定义。

如本文使用，“卤素”或“卤代”基团指氟、氯、溴或碘。

如本文使用，“烷氧羰基”——其被术语羧基包含，单独或结合其它基团使用——指诸如烷基-O-C(O)-的基团。

如本文使用，“烷氧基烷基”指诸如烷基-O-烷基-的烷基，其中烷基已在上文被定义。

如本文使用，“羰基”指-C(O)-。

如本文使用，“氧代”指＝O。

如本文使用，“氨基烷基”指(R_X)₂N-烷基-结构。

如本文使用，“氰基烷基”指(NC)-烷基-结构。

如本文使用，“脲”基团指-NR_X-CO-NR_YR_Z结构以及“硫脲”基团指当用在末端时的-NR_X-CS-NR_YR_Z结构和当用在内部时的-NRX-CO-NR_Y-或-NR_X-CS-NR_Y-，其中R_X、R_Y和R_Z已在上文被定义。

如本文使用，“胍”基团指-N＝C(N(R_XR_Y))N(R_XR_Y)或-N(R_X)C＝(N(R_X))N(R_XR_Y)结构，其中R_X和R_Y已在上文被定义。

如本文使用，术语“脒基”基团指结构-C＝(NR_X)N(R_XR_Y)，其中R_X和R_Y已在上文被定义。

一般而言，术语“连位”(“vicinal”)指在包括两个或更多个碳原子的基团上的取代基的定位，其中该取代基被连接到邻近的碳原子。

一般而言，术语“孪位”(“geminal”)指在包括两个或更多个碳原子的基团上的取代基的定位，其中取代基被连接到相同的碳原子。

术语“在末端”和“在内部”指取代基内基团的位置。当基团存在于取代基的末端而不进一步连接到化学结构其它部分时，基团为末端的。羧基烷基，即R_XO(O)C-烷基，是羧基末端使用的例子。当基团存在在取代基的中间，在该取代基的末端连接有化学结构的其它部分，该基团为内部的。烷基羧基(例如烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧基芳基(例如烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)是羧基内部的使用的例子。

如本文使用，术语“环状基团”包含单、双和三环的环体系，其包括脂环族的、脂杂环族的、芳基或杂芳基，其中的每个已在先前被定义。

如本文使用，术语“桥连的双环的环体系”指双环的脂杂环族的(heterocyclicalipahtic)环体系或双环的脂环族的环体系，其中所述环具有至少两个共用原子。桥连的双环体系的例子包括但不限于：金刚烷基、norbornanyl、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.2.3]壬基、2-噁双环[2.2.2]辛基、1-氮杂双环[2.2.2]辛基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基和2，6-二噁三环[3.3.1.03，7]壬基。桥连的双环体系可以任选地用一个或多个取代基取代，诸如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤烷基诸如三氟甲基)、链烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧羰基、烷基羰氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、亚砜、脲、硫脲、磺酰胺、硫酰胺、氧代或氨基甲酰基。

短语“任选地取代”与短语“取代或未取代”可交替地使用。如本文所述，本发明的化合物可任选地被一个或多个取代基取代，诸如上文一般说明的那些或通过本发明具体的类别、亚类别和种类例证的那些。如本文所述，变量R₁、R₂或R₃，以及式(I)中含有的其它变量包含具体的基团，诸如烷基和芳基。除非另有说明，对于变量R₁、R₂和R₃，以及其中含有的其它变量，每个具体的基团可以任选地被一个或多个本文所述的取代基取代。每个具体基团的取代基进一步任选地被一至三个卤素、氰基、氧代烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基取代。例如，烷基可被烷基硫烷基取代以及烷基硫烷基可以任选地被一至三个卤素、氰基、氧代烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基取代。作为另一例子，(环烷基)羰基氨基的环烷基部分可以任选地被一至三个卤素、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基取代。当两个烷氧基连接到相同的原子或邻近的原子是，这两个烷氧基可与它们连接的原子一起形成环。

一般而言，术语“取代”是否在术语“任选地”之前，指给定结构中用具体取代基的自由基取代氢自由基。具体的取代基在上述定义中和下述化合物的描述及其实施例中描述。除非另有说明，任选地取代基团可具有在基团的每个可取代的位置的取代基，并且当任何给定的结构中不止一个位置可被不止一个选自具体基团的取代基取代时，取代基在每个位置上可以相同或不同。环状取代基——诸如杂环烷基，可以被连接到另一环——诸如环烷基以形成螺双环体系，例如、两个环共用一个共用原子。本领域的技术人员应意识到由本发明预想的取代基组合是那些产生稳定或化学上可行的化合物的组合。

如本文使用，短语“稳定或化学上可行的”指当经受这样的条件时：用于它们的生产、检测，和优选地，它们的回收、纯化以及用于一个或多个本文公开的目的时，实质上不变化的化合物。在一些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是当在40℃或较低的温度下，在不存在湿气或其它化学反应条件的情况下，保持至少一周实质上不变化的化合物。

如本文使用，治疗的“对象”为通常所指并因此可与“患者”互换，诸如动物(例如哺乳动物诸如人)。

如本文使用，“有效量”定义为给予治疗的患者治疗效果的所需量，并且通常根据患者的年龄、表面积、重量和状态确定。Freireich等，CancerChemother.Rep.，50：219(1966)描述了动物和人的剂量相互关系(根据毫克每体表平方米)。体表面积可由患者的高度和重量大约确定。参见，例如，Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，New York，537(1970)。

除非另有说明，本文确定的所有环状自由基部分可以连接到式(I)在任何环原子处的另一部分。

除非另有说明，本文所述的结构的含义也包括该结构的所有同分异构的(例如对映异构的、非对映异构的和几何的(或构象的))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体和(Z)和(E)构象异构体。因此，该化合物的单一立体化学异构体以及对映异构的、非对映异构的和几何的(或构象的)混合物在本发明的范围内。除非另有说明，本发明化合物的所有互变异构的形式在本发明的范围内。另外，除非另有说明，本文所述的结构的含义还包括仅在一个或多个富含同位素的原子存在不同的化合物。例如，具有该结构的化合物——除氘或氚的氢取代或富含¹³C或¹⁴C的碳的碳取代外——在本发明的范围内。这些化合物用作例如生物试验中的分析工具或探针。

发明详述

一般而言，本发明的特征是式(I)化合物、或其前体药物、多晶型物、互变异构体、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐。这些化合物能够调节(例如抑制)涉及细胞有丝分裂的蛋白质激酶的功能。

在式(I)中：

R¹是氢或者卤素；

R²是-L₁-R_a，其中

L₁是一个键或烷基，以及

R³是-R_b-L₂-R_c；其中

L₂是一个键、-(CR_xR_y)_n-、-N＝、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NR_x-、-NR_x-CO-、-NR_x-SO₂-、-CO-NR_x-、-SO₂-NR_x-、-NR_x-CO-O-、-NR_x-SO₂-O-、-NR_x-CO-NR_y-、-NR_x-SO₂-NR_y-、-CO-NR_x-NR_y-、-SO₂-NR_x-NR_y-、-NR_x-CO-CO-O-、-NR_x-SO₂-SO₂-O-、-S(O)₂-N_x-CO-R_y-、-CO-N_x-S(O)₂-R_y-或者-(NR_xR_y)C＝N-O-；

n是0、1、2或者3。

1至3个任选的取代基的每一个在R_a、R_b、R_c、R_x和R_y上独立地为烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-OR、-SR、-NRR’、氧代、-C(O)-OR、-C(O)-NRR、卤素、CN、NO₂、N₃、-C(O)R”、-P(O)(OR)(OR’)、-O-P(O)(OR)(OR’)、-NR-P(O)(OR)(OR’)、-S(O)₂-OR、-O-S(O)₂-OR、-NR-S(O)₂-OR’、-NR-C(O)-OR”、-NR-C(O)-NRR’、-NR-C(S)-NRR、-C(S)-NRR’以及硫代烷基，其中R和R’中的每一个独立地是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或者杂芳烷基；以及R”是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或者杂芳烷基。

式(I)化合物的合成

通过已知的方法，从可购得或者已知的起始原料可以合成式(I)化合物。在以下方案1-5中提供了式(I)化合物的示例性合成路线。一般的方案不是限制性的，它可以应用于其它化合物制备，这些其他化合物包括不同于以下明确显示的变量。

在方案1中说明了制备式(I)化合物的一种方法。

方案1

参考方案1，使用例如二异丁基氢化铝(DIBAL)将嘧啶酯1还原成为对应的醇2。使用例如二氧化锰对2的氧化提供对应的醛3。醛3可以与肼反应以提供式6化合物，其中R₁是H。可选地，醛3可以与例如格氏试剂(Grignard reagent)R₁MgX反应以提供中间产物醇4，其中R₁是除H以外的基团。4的氧化提供了酮5，酮5可以与肼反应以提供吡唑并嘧啶6。使用例如卤代烷诸如R₂X来烷化6提供中间体7。可选地，使用例如芳基硼酸诸如R₂B(OH)₂在Cu(OAc)₂存在下来处理6提供中间体7(R₂＝芳基)。使用例如Oxone采氧化硫醚7提供砜8。8与胺R₃NH₂的反应提供了式(I)化合物。

方案2说明了制备式(I)化合物的另一种方法，其中R₁是H。

方案2

参考方案2，氰基丙烯酸酯10与肼11的反应提供氨基吡唑12。将12与苯甲酰氯和硫氰酸钾的反应提供苯甲酰硫脲13，在甲醇中用氢氧化钠处理所述苯甲酰硫脲13提供吡唑并嘧啶14。在氢氧化钠存在的情况下，使用碘甲基来烷化14提供硫醚15。15与三氯氧磷(phosphorousoxychloride)反应提供氯代嘧啶16，在乙酸存在的情况下，锌将氯代嘧啶16还原成为吡唑并嘧啶17。使用Oxone

来氧化17提供砜18，砜18与胺R₃NH₂反应提供式(I)化合物，其中R₁是H。

在一些实施方式中，其中R₃是例如氨基取代的芳基，式(I)化合物的另外的例子可以如方案3中所说明地进行制备。

方案3

参考方案3，氨基取代的化合物19可以与式Rc-L₃-Q化合物反应，其中L₃是-C(O)-、-SO₂-或者-P(OR^X)₂-并且Q代表卤化物，或者Rc-L₃-Q代表酸酐，以提供式20的单取代化合物或者式21的双取代化合物。

方案4说明了制备式I化合物的另一种方法，其中，例如R₃是氨基取代的芳香基。

方案4

参考方案4，氨基取代的化合物19可以与式R₂OH的化合物反应以提供式I.化合物。

在进一步的实施方式中，可以如方案5中的说明来制备式(I)化合物，其中R₃是芳基-四唑。

方案5

参考方案4，腈基取代化合物22与三烷基锡叠氮化物例如三甲基锡叠氮化物反应以提供中间体锡-四唑23。在无机酸例如盐酸存在的情况下，水解提供式24的本发明化合物。

含有式(I)化合物的组合物的施用

如上定义，有效量是对治疗的患者具有治疗效果的所需量。对于式(I)化合物，有效量的范围可以为例如从大约1mg/kg到大约150mg/kg(例如从大约1mg/kg到大约100mg/kg)。如本领域普通技术人员所认识到的，有效量也可以根据施用途径、赋形剂使用以及与包括使用治疗剂和/或放射治疗的其他治疗方法合用而变化。

为了生产单剂量形式的组合物，可以与其它载体原料结合的本发明化合物的量会根据治疗的主体(host treated)，具体的施用方式而变化。例如，组合物可以被配制，以便在0.01-100mg/kg之间体重/天的剂量的调节剂可以施用给正接受这些组合物的患者。

也应理解的是，任何具体患者的具体施用剂量和治疗方案会根据各种因素而变化，其包括使用的具体化合物活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、日常饮食、施用时间、排泄速率、药物组合和治疗医生的判断以及正在被治疗的具体疾病的严重性。在组合物中本发明化合物的量同时也取决于组合物中的具体化合物。

根据被治疗或者预防的具体状况或疾病，另外的治疗剂——通常被施用以治疗或者预防该状况——也可以存在于本发明组合物中。如本文所使用，另外的治疗剂——其通常被施用以治疗或者预防具体疾病或状况——被已知为“适于正被治疗的疾病或者状况”。

式(I)化合物可以用任何适合于药学化合物的施用方式来施用，其包括但不限于：药丸、片剂、胶囊、喷雾、栓剂、用于吸入或者注射的液体制剂或者用作眼睛或者耳朵滴剂、饮食补充剂和局部制剂。药学上可接受的组合物包括活性剂的水溶液，其在等渗生理盐水、5％葡萄糖或者其它熟知的药学上可接受的赋形剂中。增溶剂例如环糊精或者本领域普通人员熟知的其它增溶剂可以作为用于递送治疗化合物的药学的赋形剂来使用。关于施用途径，组合物可以口服、鼻内、经皮、皮内、阴道、耳内、眼内、口腔、直肠、经黏膜施用，或者经吸入、植入(例如外科手术地)或者静脉施用。组合物可以施用至动物(例如哺乳动物，诸如人类、非人类的灵长类、马、狗、牛、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、大鼠、豚鼠、兔、仓鼠、沙鼠、或白鼬、或鸟或爬行动物如蜥蜴)。

治疗剂的控制释放可以利用各种技术。已知的装置具有单片层(monolithic layer)或者涂层，其包含了异质溶液和/或在聚合的物质中活性剂的分散，其中活性剂的扩散是速率限制的，活性剂经过聚合物扩散到聚合物流通界面并且释放入周围流体。在一些装置中，可溶性物质也是被溶解或者被分散在聚合材料中，以使材料溶解后，留下附加的孔或者通道。基质装置通常也是扩散限制的，但是其与通道或者装置的其它内部几何体也在将活性剂释放到流体中发挥作用。通道可以是预先存在的通道或者由释放剂或其它可溶性物质留下的通道。

易蚀的或者可降解的装置通常具有物理地固定在聚合物中的活性剂。活性剂可以通过聚合物材料溶解和/或分散。通过水解不稳定的键，聚合物材料经常随时间被水解地降解，使得聚合物腐蚀成为流体，释放活性剂进入流体。亲水性聚合物具有相对于疏水性聚合物的通常较快腐蚀速率。疏水性聚合物被认为具有几乎完全地活性剂表面扩散、其具有从表面向内的腐蚀。亲水性聚合物被认为使得水渗透聚合物表面、使表面下的不稳定键水解，可以导致聚合物均匀或者大块腐蚀。

可植入装置的涂层可以包括聚合物的掺合物，其中每种聚合物具有不同的治疗剂释放速率。例如，涂层可以包括聚乳酸/聚环氧乙烷(PLA-PEO)共聚物和聚乳酸/聚己酸内酯(PLA-PCL)共聚物。相对于聚乳酸/聚己酸内酯(PLA-PCL)共聚物，聚乳酸/聚环氧乙烷(PLA-PEO)共聚物可显出较高的治疗剂释放速率。治疗剂随时间递送的相对量和剂量速率可以通过控制相对于较慢释放聚合物的较快释放聚合物的相对量来控制。对于较高的起始释放速率，可以增加较快聚合物相对于较慢释放聚合物的比例。如果期望的是大部分的剂量经过长时间段被释放，那么大部分的聚合物可以是较慢释放的聚合物。通过用聚合物、活性剂和溶剂的溶液或者分散体来喷涂支架可涂布支架(stent)。溶剂可以被蒸发，留下聚合物和活性剂的涂层。活性剂可以在聚合物中溶解和/或分散。在一些实施方式中，共聚物可以经过支架体被挤出。

式(I)化合物的用途

在细胞有丝分裂，例如肿瘤细胞增殖的细胞异常生长中发现：本发明化合物有对蛋白激酶例如多种有丝分裂激酶中的一种或者多种(例如极光激酶、polo样激酶或者周期蛋白依赖性激酶)具有抑制作用。

因此，通过使用本发明化合物的有效量，本发明化合物可用于抑制细胞的异常生长，包括转化细胞。细胞的异常生长是指不依赖于正常调节机理的细胞生长(例如丧失接触抑制)。这包括了以下的异常生长：(1)表达有活性的ras致癌基因(ras oncogene)的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)肿瘤细胞，其中所述ras蛋白是有活性的，其是另一基因的致癌突变的结果；(3)其它增殖性疾病的良性和恶性细胞，其中异常的ras活化作用发生。此外，在文献中已表明ras致癌基因不仅通过直接作用肿瘤细胞来促成体内的肿瘤生长，而且间接地促成体内的肿瘤生长，例如通过促进肿瘤诱导的血管生成(参见Rak.J.等，Cancer Research，55：4575-4580，1995)。因此，药理学的靶向突变ras致癌基因可能部分地通过抑制肿瘤诱导的血管生成令人信服地阻止了实体瘤在体内的生长，。

可以被本发明化合物抑制的例子包括但不限于：肺癌(如腺癌)、胰腺癌(如胰腺肿瘤，例如外分泌胰腺肿瘤)、结肠癌(如结肠直肠肿瘤，诸如例如结肠腺癌和结肠腺瘤)、淋系的造血肿瘤(如急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤)、髓系白血病(例如急性髓系白血病(AML))、甲状腺滤泡癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、间充质细胞来源的肿瘤(例如纤维肉瘤和横纹肌肉瘤)、黑色素瘤、畸形癌、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、皮肤良性肿瘤(如角化棘皮瘤)、乳腺癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌和表皮癌。化合物可以适当方式例如静脉、皮下、口服、肠胃外或者局部施用。

本发明还提供抑制良性和恶性的增殖性疾病的方法，其中ras蛋白是异常地被激活，这是基因中致癌突变的结果。通过给需要这样治疗的对象施用本文所述化合物的有效量，可以完成所述的抑制。例如，本发明化合物可以抑制良性增殖性疾病神经纤维瘤或者肿瘤，其中由于酪氨酸激酶致癌基因的突变或者过表达而使ras被激活。

该文件所引用的所有参考文献通过引用全部并入本文。

以下所述的实施例是为了使本文所述的发明能够被更容易地理解。这些实施例仅用于说明性目的，而不应该被解释为以任何方式限制本发明。

一般实验

在Bruker 400MHz设备上测定1H-NMR光谱。在Agilent ESI-TOF质谱仪上记录质谱。在Agilent 1100设备上进行HPLC。用于这些化合物的HPLC方法如下：

柱：Agilent Zorbax 300SB C18，4.6X150mm，5μm；

柱温度：环境温度；

流速：1.0ml/min，

梯度：在7分钟内，水中(0.1％TFA)的5％乙腈^*(0.05％TFA)到100％乙腈(0.05％TFA)，保持100％乙腈(0.05％TFA)2分钟。

制备吡唑[3，4-d]嘧啶的一般方法

一般方法1-1：1-烷基-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶的合成

根据J.Adams在WO03/029209A2中所述方法进行该化合物的合成。具体地，将偶氮二甲酸二异丙酯(diisopropylazodicarboxylate，DIAD)在氮气条件下在-78℃滴加至THF中的三苯基磷溶液。在醇R₂OH(R₂是烷基)加入前，将反应混合物搅拌5分钟。将混合物再搅拌5分钟，随后加入6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶。将产生的反应混合物在室温下搅拌2小时。旋转蒸发溶剂，加入乙醚，过滤混合物，并且旋转蒸发滤出液。用快速色谱法(EtOAc/己烷)纯化粗原料以提供标题所述化合物。

一般方法1-2：1-环庚基-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶的合成

将偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(2.36g，11.6mmol)在氮气条件下滴加至在-78℃的20mL THF溶液中的三苯磷(3.05g，11.6mmol)溶液。在加入环庚醇(1.34g，11.7mmol)之前，将反应混合物搅拌5分钟。混合物搅拌5分钟，随后加入6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶(1.6g，9.6mmol)。反应混合物在室温搅拌2小时。在硅胶上(10％EtOAc/己烷)用色谱法分离反应混合物，提供2.32g固体(90.6％产率)的1-环庚基-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶。

Rf(25％EtOAc/己烷)：0.5。

HPLC tR：7.69分钟。

一般方法1-3：1-芳基-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶的合成

根据P.Y.S.Lam在Tetrahedron Lett.，1998，39，2941中所述方法进行该化合物的合成。具体地，将DCM、醋酸铜和吡啶加入至活化分子筛MS4

将混合物在室温搅拌15分钟后，将6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶和R₂B(OH)₂(R₂是芳基)加入到混合物。在室温搅拌2天后，过滤反应混合物，用水、卤水(Brine)和氢氧化胺的混合物洗涤，并且随后用硫酸钠干燥。用快速色谱法(乙酸乙酯或者丙酮/己烷)纯化粗原料以产生标题所述的化合物。

一般方法1-4：5-氨基-1-取代-1H-吡唑-4-羧酸酯的合成

根据M.Kopp在J.Heteroryclic Chem.，2001，38，1045-1050中所述方法进行这个化合物的合成。具体地，将在乙醇和三乙胺中任意取代的肼盐酸加入到圆底烧瓶。在加热到90℃和加入(Z)-2-氰基-3-乙氧基羧酸乙酯之前，将反应混合物在室温搅拌15分钟。因此，获得的反应混合物在90℃加热1小时，并且随后冷却到室温。过滤沉淀物并用乙醚清洗，并且随后在高真空下干燥以产生标题所述的化合物。

一般方法1-5：5-(3-苯甲酰硫脲基)-1-取代-1H-吡唑-4-羧酸酯

根据F.Carraro等在J.Med.Chem.，2006，49，1549-1561中所述方法合成标题所述的化合物。具体地，将在丙酮中的硫氰酸钾加至圆底烧瓶，接着在室温加入苯甲酰氯。在5-氨基-1-取代-1H-吡唑-4-羧酸酯加入到混合物之前，将反应混合物搅拌10分钟。将产生的混合物加热至回流过夜并冷却到室温。通过旋转蒸发来去除溶剂。用乙酸乙酯萃取残留物并用水、卤水清洗，用MgSO₄干燥并且浓缩以产生标题所述的化合物。

一般方法1-6：6-巯基-1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇的合成

根据F.Carraro等在J.Med.Chem.，2006，49，1549-1561中所述方法进行标题所述化合物的合成。具体地，将甲醇中的5-(3-苯甲酰硫脲基)-1-取代-1H-吡唑-4-羧酸酯在室温加入到在水中的氢氧化钠，并且将生成的反应混合物加热回流3小时。随后将反应混合物冷却到室温并用饱和的NH₄Cl酸化。过滤产生的沉淀以产生标题所述的化合物。

一般方法1-7：1-取代-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇的合成

根据F.Carraro等在the Journal of Medicinal Chemistry，2006，49，1549-1561中所述方法进行标题所述化合物的合成。具体地，将水中的NaOH和烷基碘(例如甲基碘)在室温下加入到DMF中的6-巯基-1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇。将反应混合物搅拌1小时，然后用饱和NH₄Cl中和。过滤产生的沉淀以产生标题所述的化合物。

一般方法1-8：4-氯-1取代-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶的合成

根据F.Carraro等在Journal of Medicinal Chemistry，2006，49，1549-1561中所述方法进行标题化合物的合成。具体地，将POCl₃在室温加入到1-取代-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇中并将产生的混合物在回流下加热1小时。将反应混合物冷却到室温，形成沉淀并将其过滤以产生标题所述的化合物。

一般方法1-9：6-(甲硫基)-1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶的合成

将Rieke锌(Rieke zinc)在室温下加入到在四氢呋喃和乙酸中的4-氯-1-取代-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶。将反应混合物在80℃加热20分钟，并且随后冷却到室温。随后通过硅藻土过滤反应混合物并且浓缩滤液，并用乙酸乙酯萃取滤液，用水、卤水清洗并干燥和浓缩以产生粗产品。用快速色谱法(EtOAc/己烷)纯化粗原料以产生标题所述的化合物。

一般方法1-10：3-任意取代-6-(甲基磺酰基)-1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶的合成

将在水中的Oxone

(5当量)加入到在甲醇中的6-(甲硫基)-1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶，并且在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物和随后用EtOAc萃取，用水、卤水清洗，干燥并浓缩。用快速色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化粗原料以产生标题所述的化合物。

一般方法1-11：式(I)化合物的合成

将在DMSO中的1-取代-6-(甲基磺酰基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶和任意取代的苯胺(5当量)在室温下加到密封试管中。将反应混合物加热到大约110℃，其持续30分钟到过夜的时间，并且随后冷却到室温。用水终止混合物并用EtOAc萃取，用水、卤水洗涤，干燥和浓缩以产生粗产物。用快速色谱法(乙酸乙酯/己烷或者DCM/MeOH)纯化原料以产生式(I)化合物。

一般方法1-12：N-(4-(1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷磺酰胺的合成

将甲烷磺酰氯(1当量)或者甲烷磺酸酐和DIEA(1.5当量)在室温下加入到在CHCl₃中的N1-(1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4二胺。将反应混合物在室温搅拌15分钟，并随后用快速色谱法(乙酸乙酯/己烷或者DCM/MeOH)纯化以产生标题所述的化合物。

一般方法1-13：N-(4-(1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺.

将甲烷磺酰氯(5当量)或者甲烷磺酸酐和DIEA(7.5当量)在室温下加入到在CHCl₃中的N1-(1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4二胺甲烷磺酰氯(5当量)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，并随后用快速色谱法(乙酸乙酯/己烷或者DCM/MeOH)纯化以产生标题所述的化合物。

一般方法1-14：4-(1-环庚基-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-胺基)-N-(取代-磺酰基)苯甲酰胺的合成

根据C.F.Sturino等在Tetrahedron Lett.，1998，39，5891中所述方法进行标题所述化合物的合成。具体地，将N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(5当量)、DMAP(10当量)和S-取代-磺酰胺(10当量)加入到在1/1/1/的叔丁醇/1，2-二氯乙烷/DMF混合物中的4-(1-环庚基-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-胺基)苯甲酸。将反应混合物在室温搅拌2个小时后，向其中加入2.0M HCl。产生的反应混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤和用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以产生粗产物。在DCM中粉碎粗产物后，将标题所述的化合物以白色固体分离。

一般方法1-15：N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-胺的合成

根据J.V.Duncia在J.Org.Chem.，1991，56，2395-2400中所述方法进行标题所述化合物的合成。具体地，将在5mL甲苯中的4-(1-取代-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-胺基)苯基氰(1.0mmol)和三甲锡叠氮化物(2.00mmol)的悬浮液在氮气环境中在回流条件下加热40-60小时，产生粗三甲基锡中间体。将粗中间体溶解至5mL的二噁烷(dioxane)，并在4.0M HCl存在时搅拌30分钟以产生标题所述的化合物。

制备1H-吲哚-4-基硼酸和5，6，7，8-四氢萘-1-基硼酸的一般方法

一般方法2-1：7-取代-1H-吲哚-4-基-硼酸的合成

根据L.Li在Tetrahedron Lett.，2003，44，5987-5990中所述方法进行标题所述化合物的合成。具体地，用乙烯基溴化镁处理6-取代-3-溴-硝基苯的溶液以产生7-取代吲哚，用快速色谱法纯化产生的7-取代吲哚。然后将7-取代吲哚与双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)在钯(O)存在时反应以提供7-取代-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吲哚，使用高碘酸钠在乙酸/水/四氢呋喃中将其水解成为标题所述的化合物。

一般方法2-2：4-(苄氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基硼酸的合成

根据John A.Lowe，III在J.Med.Chem.，2004，47，1575-1586中所述的方法进行标题所述化合物的合成。具体地，通过用1当量的四丁基三溴化处理，从1-萘酚制备4-溴-1-萘酚。随后将其溶解于乙腈，用苄基溴和碳酸钾处理，并且在回流条件下加热14小时以提供4-溴-1-苄氧基萘。随后将化合物4-溴-1-苄氧基萘与正丁基锂和硼酸三乙酯反应以提供标题化合物。

制备3，4-取代苯胺的一般方法

一般方法3-1：(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺)的合成

根据美国专利申请公开号2006058341(2006.03.16)中所述进行标题所述化合物的合成。具体地，将1-甲基哌嗪在室温加入到在四氢呋喃中的4-硝基苄基氯溶液。将溶液在搅拌3小时，在此时间之后，将粗反应物用乙酸乙酯稀释和用水反复洗涤。浓缩干燥的有机物以直接产生4-硝基苄基胺加合物。随后用在四氢呋喃中兰尼镍(Rainey Nickel)在75PSI处理12小时，产生标题所述的化合物。

一般方法3-2：2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸乙酯类似物的合成

根据Lawrence等在J.Org.Chem.，2002，67，457-464中所述方法进行标题化合物的合成。将2-氯丙酸乙酯和硝基苯在DMF中的溶液滴加至在0℃DMF中的氢化钠悬浮液。在0℃搅拌30分钟，随后加热到25℃。随后将甲基碘加入到该溶液中，并且将混合物搅拌2个多小时。用1M HCl终止反应溶液并用二氯甲烷稀释、。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相并用硫酸钠干燥。浓缩有机相产生为不需要纯化的标题所述化合物，其为黏性棕色油状物。当R是氯时，快速色谱是必要的。

一般方法3-3：乙基2-(4-氨基-2-氯苯基)乙酸酯的合成

根据G.Nannini在Arzneimittel-Forschung，1973，23，1090-1100中所述方法进行标题所述化合物的合成。具体地，将2-氯-4-硝基苯甲酸放入纯的亚硫酰氯中并回流1小时。在减压条件下除去溶剂以产生2-氯-4-硝基苯甲酰氯，其为黄色油状物。将其用在乙醚中的三甲基硅重氮甲烷在室温处理。产生的琥珀色油状物经快速色谱纯化，以产生重氮甲酮，其为结晶的黄色固体。将其放入湿乙醇(wet ethanol)溶液中，并用无水氧化银(II)处理。在滤除催化剂后，用水稀释母液并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机相，随后通过浓缩产生不需要进行色谱分离的标题化合物，其为粘性黄色油状物。

一般方法3-4：4-(甲基磺酰甲基)苯胺(4-(methylsulfonylmethyl)anline)类似物的合成

根据G.Huiping在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2004，14，187-190中所述的方法进行标题所述化合物的合成。具体地，将4-硝基-苄基氯放入THF中，在其中加入甲基亚磺酸钠。用微波在150℃辐射反应5分钟。用水稀释原反应溶液并用乙酸乙酯萃取。浓缩干燥后的有机相以产生黄褐色固体的取代加合物。在THF中将这种后者原料用拉尼镍(RaineyNickel)在75PSI处理12小时以产生黄褐色固体的标题所述化合物。

制备1-(4-氨基苯基)-2-(二烷基苯基)乙醇和1-(3-氨基苯基)-2-(二烷基氨基)乙醇的一般方法

步骤1：合成2-(4-硝基苯基)环氧乙烷

根据K.Takai在Angewandte Chemie，1981，93(8)，707中所述方法进行标题所述化合物的合成。将在氯仿中(21.0ml)的对-硝基苯乙烯(1.40g，9.4mmol)和间氯过氧苯甲酸苯甲酸(2.50g，11.2mmol)溶液在油浴中回流4小时，用TLC(40％乙酸乙酯在己烷中的溶液)监测。将反应混合物冷却到室温和过滤。弃除白色沉淀并浓缩剩下的溶液，在3.0克硅胶上吸附并经过快速色谱法纯化，用25％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱以产生43％产率的标题所述化合物2-(4-硝基-苯基)-环氧乙烷(2.20g)。

步骤2：1-(4-确基苯基)-2-(哌啶-1-基)乙醇的合成

根据U.M.Teotino在Farmaco，Edizione Scientifica 1962，17，252-65中所述方法进行标题所述化合物的合成。将在纯乙醇(100.0ml)中的2-(4-硝基苯基)-环氧乙烷(0.80g，3.0mmol.)和哌啶(1.00ml，10.1mmol.)溶液在油浴中回流4小时，用TLC监测(5％甲醇在二氯甲烷中的溶液)。将反应溶液冷却到室温，吸附在1.50克硅胶上并经快速色谱法纯化，用2％和4％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱以产生86％产率的标题化合物1-(4-硝基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙醇(0.65g)。

步骤3：1-(4-氨基苯基)-2-(哌啶-1-基)乙醇的合成

向在四氢呋喃(25.0ml)中的1-(4-硝基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙醇(0.60g，2.4mmol.)溶液中加入在水中(2.5ml)的兰尼镍(raney-nickel)浆状溶液并在75psi进行氢化12小时。将残留物小心地经硅藻土过滤并随后蒸发至干燥以产生90％产率的标题化合物1-(4-氨基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙醇(0.47g)。

制备其它中间体的一般方法

一般方法5-1：(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇

在氮气环境下，将DIBAL(185mL，1M在四氢呋中，Aldrich目录号：214981，185mmol)经30分钟逐滴(经过压力均衡滴液漏斗)加入到在冰浴上的干燥的THF(50mL)中的4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸酯(10.7g，46mmol)溶液。在将其转移到干燥的锥形烧瓶(Erlenmeyer flask)之前，将生成的黄色透明溶液另外搅拌30分钟。随后在冰浴上，将饱和的Na₂SO₄溶液逐滴加入，小心地终止反应混合物以产生暖黄凝胶状的固体混合物。将乙酸乙酯(200mL)加入到该固体混合物中，随后逐滴加入6.0N HCl水溶液，将固体溶解成为pH 3-4的水溶液。收集EtOAc层。将水层再用EtOAc萃取(2次，每次200mL)。将合并的EtOAc层用水洗涤(2次，每次200mL)，用MgSO₄干燥并浓缩以产生白色固体，将白色固体悬浮在75mL石油醚中并回流10分钟。将混合物冷却到环境温度并随后过滤产生标题所述的化合物(4.67g，53％，HPLC：97％纯度)。

HPLC Rt：4.72min。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.54(s，1H)，4.74(d，2H)，2.57(s，3H)，2.10(t，1H)。

一般方法5-2：4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛

将(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(9.0g，47mmol)和有活性的MnO₂(70g，800mmol，Aldrich目录号：217646)的混合物在120mLCH₂Cl₂中室温搅拌24小时。将混合物经硅藻土(Acros Celite 521，目录号：206350010)过滤。用CH₂Cl₂洗涤滤饼，直到看不见紫外活性原料。浓缩合并的CH₂Cl₂溶液并使用25％EtOAc/己烷将其经过薄层硅胶塞(thin silicagel plug)。浓缩滤出液以产生灰白色固体(6.37g，71.6％产率)。

HPLC Rt：5.53min。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ10.32(s，1H)，8.88(s，1H)，2.65(s，3H)。

以下说明用于制备本发明化合物一些中间体和实施例的方法。以下还提供用于测试和使用本发明化合物来抑制有丝分裂激酶并治疗与这些激酶有关疾病的方法。这些实施例仅用于说明目的，而不是试图以任何方式限制本发明的范围。

实施例1：6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶

在加入肼(1.8g，56mmol，Alfa Aesar P/N 32728)之前，将在160mLEtOH和DIEA(6.6g，52mmol)中的4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(6.3g，33mmol)溶液在冰浴上冷却5分钟。随后，在将反应放置于50℃油浴上另一个小时之前，将反应留在0℃另搅拌1小时。除去溶剂并用水洗涤残留物，随后在高真空下干燥以产生原产物(5.05g，91％产率)。可以从甲醇水的混合物中重结晶化合物。

HPLC Rt：3.91min。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ10.95(br，s，1H)，9.00(s，1H)，8.10(s，1H)，2.66(s，3H)。

实施例2：1-(1，2-二氢苊-1-基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶

根据一般方法1-1，通过1，2-二氢苊-1-醇(1，2-dihydroacenaphthylen-l-ol)和6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶之间的Mitsunobu偶联来合成标题所述化合物。

HPLC Rt：7.47min。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.93(s，1H)，7.99(s，1H)，7.77(m，2H)，7.47(m，1H)，7.40(m，1H)，7.17(d，1H)，6.95(m，1H)，4.99(m，1H)，4.11(m，1H)，3.92(m，1H)，2.3(s，3H)。

实施例3：1-(1，2-二氢苊-1-基)-6-(甲基磺酰基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶

根据一般方法1-10，通过氧化1-(1，2-二氢苊-1-基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶合成标题化合物。

HPLC Rt：6.36min。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.35(s，1H)，8.30(s，1H)，7.78(d，1H)，7.75(d，1H)，7.61(t，1H)，7.44(m，2H)，7.09(m，2H)，4.18(m，1H)，3.86(m，1H)，3.24(s，3H)。

实施例4：6-(甲硫基)-1-(2-硝基苄基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶

根据一般方法1，通过2-硝基-苄基醇和6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶之间Mitsunobu偶联(Mitsunobu coupling)来合成标题所述化合物。

HPLC Rt：6.79min。

LC/MS：302(M+1)。

实施例5：6-(甲基磺酰基)-1-(2-硝基苄基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶

根据一般方法1-10，通过氧化6-(甲硫基)-1-(2-硝基苄基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶合成标题所述化合物。

HPLC Rt：5.79min。

LC/MS：334(M+1)。

实施例6：6-(甲硫基)-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶

根据一般方法1-1，通过4-硝基-苄基醇和6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶之间Mitsunobu偶联来合成标题化合物。

HPLC Rt：6.81min。

LC/MS：302(M+1)。

实施例7：6-(甲基磺酰基)-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶

根据一般方法1-10，通过氧化6-(甲基磺酰基)-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶合成标题化合物。

HPLC Rt：5.854min。

LC/MS：334(M+1)。

实施例8：(S)-6-(甲硫基)-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶

根据一般方法1-1，通过(S)-1-苯基乙醇和6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶之间的Mitsunobu偶联来合成标题所述化合物。

HPLC Rt：6.98min。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.89(s，1H)，8.02(s，1H)，7.36(m，5H)，6.18(q，1H)，2.64(s，3H)，2.01(d，3H)。

实施例9：(S)-6-(甲基磺酰基)-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶

根据一般方法1-10，通过氧化(S)-6-(甲硫基)-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶来合成标题所述化合物。

HPLC Rt：5.79min。

¹H-NMR(CDCl₃)δ9.30(s，1H)，8.34(s，1H)，7.35(m，5H)，6.35(q，1H)，3.43(s，3H)，2.06(d，3H)。

实施例10：1-(6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基苯甲酸酯

根据一般方法1-1，通过1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-4-基苯甲酸酯和6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶之间Mitsunobu偶联来合成标题所述化合物。

HPLC Rt：8.21min。

LC/MS是403(M+1)。

实施例11：1-(6-(甲基磺酰基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基苯甲酸酯

根据一般方法1-10，通过氧化1-(6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基苯甲酸酯来合成标题所述化合物。

HPLC Rt：7.20min。

LC/MS：435(M+1)。

实施例12：N-(1-(6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺

根据一般方法1-1，通过N-(1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺和6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶之间Mitsunobu偶联合成标题所述化合物。

HPLC Rt：6.10min。

LC/MS：340(M+1)。

实施例13：N-(1-(6-(甲基磺酰基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺

根据一般方法1-10，通过氧化N-(1-(6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺合成标题所述化合物。

HPLC Rt：5.22min。

LC/MS：372(M+1)。

实施例14：1-(4-甲氧基苄基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶

根据一般方法1-1，通过4-甲氧基-苄基醇和6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶之间Mitsunobu偶联来合成标题所述化合物。

HPLC Rt：6.55min。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.90(s，1H)，7.99(s，1H)，7.32(m，2H)，6.84(d，2H)，5.53(s，2H)，3.77(s，3H)，2.66(s，3H)。

实施例15：1-(4-甲氧基苄基)-6-(甲基磺酰基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶

根据一般方法1-10，通过氧化1-(4-甲氧基苄基)-6-(甲基磺酰基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶合成标题所述化合物。

HPLC Rt：5.54min。

¹H-NMR(CDCl₃)δ9.32(s，1H)，8.32(s，1H)，7.38(m，2H)，6.88(d，2H)，5.70(s，2H)，3.80(s，3H)，3.48(s，3H)。

实施例16：(S)-1-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶

根据一般方法1-1，通过(R)-2，3-二氢-1H-茚-1-醇和6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶之间的Mitsunobu偶联来合成标题所述化合物。

HPLC Rt：7.15min。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.95(s，1H)，8.01(s，1H)，7.36(d，1H)，7.28(q，1H)，7.16(t，1H)，7.01(d，1H)，6.55(t，1H)，3.39(m，1H)，3.10(m，1H)，2.76(m，1H)，2.66(m，1H)，2.63(s，3H)。

实施例17：(S)-1-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-6-(甲基磺酰基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶

根据一般方法1-10，通过氧化(S)-1-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶来合成标题所述化合物。

HPLC Rt：5.99min。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.34(s，1H)，8.31(s，1H)，7.39(d，1H)，7.31(q，1H)，7.17(t，1H)，7.00(d，1H)，6.69(t，1H)，3.45(s，1H)，3.43(m，3H)，3.13(m，1H)，2.80(m，1H)，2.66(m，1H)。

实施例18：6-(甲硫基)-1-(3-硝基苄基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶

根据一般方法1.1，通过3-硝基-苄基醇和6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶之间Mitsunobu偶联来合成标题所述化合物。

HPLC Rt：6.63min。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.93(s，1H)，8.27(m，1H)，8.16(m，1H)，8.05(s，1H)，7.69(d，1H)，7.52(t，1H)，5.70(s，2H)，2.65(s，3H)。

实施例19：6-(甲基磺酰基)-1-(3-硝基苄基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶

根据一般方法1-10，通过氧化6-(甲硫基)-1-(3-硝基苄基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶来合成标题所述化合物。

HPLC Rt：5.83min。

LC/MS：334(M+1)。

实施例20：1-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶

根据一般方法1-1，通过5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-醇和6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶之间的Mitsunobu偶联来合成标题所述化合物。

HPLC Rt：7.41min。

LC/MS：313(M+1)。

实施例21：1-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-6-(甲基磺酰基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶

根据一般方法1-10，通过氧化1-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶来合成标题所述化合物。

HPLC Rt：6.32min。

LC/MS：345.0(M+1)。

实施例22：乙基5-氨基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸酯

根据一般方法1-4，通过缩合(3-甲氧基苯基)肼和(Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙脂来获得标题所述化合物。

HPLC Rt：6.10分钟。

¹H-NMR(DMSO-D₆)：δ7.71(s 1H)，7.45(t，1H)，7.15m，2H)，6.95(m 1H)，6.35(s，2H)，4.22(q，2H)，3.82(s，3H)，1.28(t，3H)。

实施例23：5-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸酯

根据一般过1-4，通过缩合(4-甲氧基苯基)肼和(Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙脂来获得标题所述化合物

HPLC Rt：5.96min。

¹H-NMR(DMSO-D₆)：δ7.77(s 1H)，7.45(d，2H)，7.03d，2H)，5.20(s，2H)，4.22(q，2H)，3.82(s，3H)，1.28(t，3H)。

实施例24：5-氨基-1-(萘-1-基)-1H-吡唑-4-羧酸酯

根据一般方法1-4，通过缩合萘-1-基肼和(Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙脂来获得标题所述化合物。

HPLC Rt：6.53min。

¹H-NMR(DMSO-D₆)：δ8.03(d，2H)，7.86(s，1H)，7.53(d，2H)，7.37(d，2H)，6.71(s，1H)，4.22(q，2H)，1.28(t，3H)。

实施例25：乙基5-(3-苯甲酰硫脲基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸酯

根据一般方法1-5，从5-氨基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸酯获得标题所述化合物。

HPLC Rt：7.14min。

LC/MS：425.0(M+1)。

实施例26：乙基5-(3-苯甲酰硫脲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸酯

根据一般方法1-5，从5-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸酯获得标题所述化合物。

HPLC Rt：7.02min。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ12.15(s，3H)，1.35(t，3H)。

实施例27：5-(3-苯甲酰硫脲基)-1-(萘-1-基)-1H-吡唑-4-羧酸酯

根据一般方法1-5，从5-氨基-1-(萘-1-基)-1H-吡唑-4-羧酸酯获得标题所述化合物。

HPLC Rt：7.51min。

¹H-NMR(DMSO)：δ12.08(s，1H)，11.86(s，1H)，8.28(s，1H)，7.89(m，3H)，7.64(m，3H)，7.40(m，6H)，4.24(q，2H)，1.28(t，3H)。

实施例28：6-巯基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇

根据一般方法1-6，通过在碱性条件下环化5-(3-苯甲酰硫脲基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸酯来获得标题所述化合物。

HPLC Rt：4.96min。

LC/MS：275.0(M+1)。

实施例29：6-巯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇

根据一般方法1-6，通过在碱性条件下环化5-(3-苯甲酰硫脲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸酯来获得标题所述化合物。

HPLC Rt：4.89min。

¹H-NMR(DMSO)：δ10.25(s，1H)，8.11(d，2H)，7.82(s，1H)，7.06d，2H)，3.80(s，3H)。

实施例30：6-巯基-1-(萘-1-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇

根据一般方法1-6，通过在碱性条件下环化5-(3-苯甲酰硫脲基)-1-(萘-1-基)-1H-吡唑-4-羧酸酯来获得标题所述化合物。

HPLC Rt：5.59min。

¹H-NMR(DMSO-D₆)：δ10.21(s，1H)，8.09(t，2H)，8.05(s，1H)，7.96(t，1H)，7.63(m，2H)，7.50(m，1H)，7.39d，1H)。

实施例31：1-(3-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇

根据一般方法1-7，从6-巯基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇来获得标题所述化合物。

HPLC Rt：6.14min。

¹H-NMR(DMSO-D₆)：δ8.23(s 1H)，7.95(s，2H)，7.87s，1H)，7.79(d，1H)，7.46(t，1)，6.95(d，1H)，3.82(s，3H)，2.56(s，3H)。

实施例32：1-(4-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇

根据一般方法1-7，从6-巯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇获得标题所述化合物。

HPLC Rt：6.00min。

¹H-NMR(DMSO-D₆)：δ8.10(d，2H)，7.72(s，1H)，7.03d，2H)，3.78(s，3H)，2.39(s，3H)。

实施例33：1-(萘-1-基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇

根据一般方法1-7，从6-巯基-1-(萘-1-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇获得标题所述化合物。

HPLC Rt：6.39min。

¹H-NMR(DMSO-D₆)：δ12.65(s 1H)，8.34(s，1H)，8.13(dd，2H)，7.67(m，2H)，7.57(m，1H)，7.30m，2H)，2.23(s，3H)。

实施例34：4-氯-1-(3-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶

根据一般方法1-8，用POCl₃从1-(3-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇来获得标题所述化合物。

HPLC Rt：8.26min。

¹H-NMR(DMSO-D₆)：δ8.61(s 1H)，7.85(s，1H)，7.76d，1H)，7.50(t，1H)，6.98(d，1H)，3.85(s，3H)，2.67(s，3H)。

实施例35：4-氯-1-(4-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶

根据一般方法1-8，用POCl₃从1-(4-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇来获得标题所述化合物。

HPLC Rt：8.06min。

¹H-NMR(DMSO)：δ8.59(s 1H)，8.02(d，2H)，7.18(d，2H)，3.82(s，3H)，2.67(s，3H)。

实施例36：4-氯-1-(萘-1-基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶

根据一般方法1-8，用POCl₃从1-(萘-1-基)-6-(甲硫基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-醇来获得标题所述化合物。

HPLC Rt：8.27min。

¹H-NMR(DMSO)：δ8.73(s 1H)，8.21(d，1H)，8.13(d，1H)，7.78(m，3H)，7.55(m，2H)，2.39(s，3H)。

实施例37：N-(4-(1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺

根据R.N.Misra在Bioorg.Med.Chem.Lett.EN，2006，13(6)，1133-1136中所述方法进行标题所述化合物的合成。具体地，将N-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(0.34g，0.68mmol)溶解在5mlTFA中，并且将溶液在回流条件下加热16小时。随后在减压条件下除去TFA以产生带绿色的油状残留物，加入冰水后将该油状残留物转变成固体产物。过滤固体，在其再次用乙醚洗涤之前，用大量的DCM洗涤，产生0.248g(96％产率)的标题所述产物。

下表1-7提供式(I)化合物另外的具体实施例，其根据在上述方法进行制备并通过在此之后描述的方法进行测试。

表1含有式(I)中R₂为取代苯基的化合物

实施例编号

化合物名称

HPLC数据(RT，mins)

LC/MS

¹H-NMR(在CDCl₃中，除非另有说明)

38	N-(4-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.94	487(M-1)
38	N-(4-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.94	487(M-1)		39	N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.82		(MDSO-d6)3.53(s，6H)，3.85(s，3H)，7.18(d，J＝8.88Hz，2H)，7.49(d，J＝8.88Hz，2H)，7.96(d，J＝8.88Hz，2H)，8.36(s，1H)，9.20(s，1H)，10.32(s，1H).
40	N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)环丙烷氨磺酰	6.60	437(M+1)		39	N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.82
40	N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)环丙烷氨磺酰	6.60	437(M+1)		41	1-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	5.67	416(M+1)
42	2-羟基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲醛	6.92		3.91(s，3H)，7.05(m，4H)，7.34(d，J＝8.84Hz，1H)，8.05(m，3H)，8.38(s，1H)，8.92(s，1H)，9.93(s，1H)，10.85(s，1H).	41	1-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	5.67	416(M+1)
42	2-羟基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲醛	6.92			43	乙基2-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基)-2-氧代乙酸酯	6.78	455(M+23)
44	N-(2，3，5，6，8，9，11，12，14，15-十氢苯并[b][1，4，7，10，13，16]六氧环octadecin-18-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.47	552(M+1)		43	乙基2-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基)-2-氧代乙酸酯	6.78	455(M+23)

45	1-(4-甲氧基苯基)-N-(2，3，5，6，8，9，11，12-八氢苯并[b][1，4，7，10，13]五氧环pentadecin-15-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.29	508(M+1)
45		6.29	508(M+1)		46	N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-1-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.45	487(M-1)
47	3，3，3-三氟-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)丙烷-1-氨磺酰	7.05	515(M+23)		46	N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-1-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.45	487(M-1)
47		7.05	515(M+23)		48	1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	5.82	401(M-1)
49	N-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.63	385(M+1)		48	1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	5.82	401(M-1)
49	N-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.63	385(M+1)		50	2-甲氧基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚	6.16	364(M+1)
51	N-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.76		(DMSO-d6)3.71(s，3H)，3.72(s，3H)，3.83(s，3H)，6.95(s，1H)，7.12(d，J＝8.85Hz，2H)，7.26(d，J＝8.84Hz，1H)，7.36(d，J＝8.84Hz，1H)，7.81(d，J＝8.85Hz，2H)，8.28(s，1H)，9.05(s，1H)，9.86(s，1H).	50	2-甲氧基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚	6.16	364(M+1)

52	1-(3-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙醇	6.45		(DMSO-d6)1.36(d，J＝6.4Hz，3H)，3.88(s，3H)，4.73(m，1H)，5.20(d，J＝6.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.84Hz，1H)，7.14(d，J＝8.84Hz，2H，7,27(t，J＝8.84Hz，1H)，7.52(d，D＝8.84Hz，1H)，8.10(m，3H)，8.12(s，1H)，9.08(s，1H)，10.03(s，1H).
52	1-(3-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙醇	6.45			53	N1-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺	5.18		(DMSO-d6)3.83(s，3H)，4.88(s，2H)，6.58(d，J＝8.84Hz，2H)，7.16(d，J＝8.84Hz，2H)，7.44(d，J＝8.84Hz，2H)，8.08(d，J＝8.84Hz，2H)，8.22(s，1H)，8.97(s，1H)，9.58(s，1H).
54	N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	6.34	411(M+1)		53	N1-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺	5.18
54	N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	6.34	411(M+1)		55	4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚	6.03	334(M+1)
56	1-(4-甲氧基苯基)-N-(3，4，5-tri甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.91	430(M+23)		55	4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚	6.03	334(M+1)
56	1-(4-甲氧基苯基)-N-(3，4，5-tri甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.91	430(M+23)		57	1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.38	480(M+1)
58	甲基3-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基)-3-氧代丙酸酯	6.27	431(M-1)		57	1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.38	480(M+1)

59	2-甲氧基-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺	6.35		3.55(s，3H)，3.91(s，3H)，4.06(s，2H)，7.07(d，J＝8.85Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.60(d，J＝8.84Hz，2H)，7.74(d，J＝8.84Hz，2H)，8.09(d，J＝8.84Hz，2H)，8.10(s，1H)，8.26(s，1H)，8.90(s，1H).
59	2-甲氧基-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺	6.35			60	N-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚-7-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.20	390(M+1)
61	2-乙氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚	6.69		1.47(t，3H)，3.90(s，1H)，4.15(dd，2H)，5.70(s，1H)，6.84(d，J＝8.84Hz，1H)，7.07(d，J＝8.84Hz，2H)，7.09(d，J＝8.84Hz，1H)，7.48(s，1H)，8.07^*s，1H)，8.13(d，J＝8.84Hz，2H)，8.88(s，1H).	60		7.20	390(M+1)
61	2-乙氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚	6.69			62	2-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙醇	6.27	384(M+23)
63	N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺	6.05	397(M+23)		62	2-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙醇	6.27	384(M+23)
63	N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺	6.05	397(M+23)		64	2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺	6.45	447(M-1)

65	二乙基4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苄基膦酸酯	6.75		1.27(m，6H)，3.14(s，1H)，3.20(s，1H)，4.07(s，3H)，4.14(m，4H)，7.069d，J＝8.85Hz，2H0，7.26(d，J＝8.85Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.71(d，J＝8.85Hz，2H)，8.09(d，J＝8.85Hz，2H)，8.10(s，1H)，8.91(s，1H).
65	二乙基4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苄基膦酸酯	6.75			66	1-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.53	480(M-1)
67	二甲基4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基膦酸酯	5.98	463(M+23)		66	1-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.53	480(M-1)
67	二甲基4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基膦酸酯	5.98	463(M+23)		68	N¹-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺	5.27		(DMSO-d6)3.81(s，3H)，6.56(d，J＝8.85Hz，2H)，6.90(d，J＝8.85Hz，1H)，7.41(m，3H)，7.76(d，J＝8.84Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.26(s，1H)，8.98(s，1H)，9.61(s，1H).
69	1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	5.46	416(M+1)		68	N¹-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺	5.27
69	1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	5.46	416(M+1)		70	N-(3-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.32		3.82(s，3H)，3.90(s，3H)，6.67(d，J＝8.85Hz，1H)，7.05(d，J＝8.84Hz，2H)，7.14(d，J＝8.85Hz，1H)，7.27(d，J＝8.85Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.64(s，1H)，8.09(d，J＝8.85Hz，2H)，8.10(s，1H)，8.91(s，1H).
71	3-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚	6.35	334(M+1)		70	N-(3-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.32

72	1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	5.85	401(M+1)
72	1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	5.85	401(M+1)		73	N¹-双(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.08	347.9(M+1)	3.85(s，3H)，3.90(s，3H)，6.939d，J＝8.85Hz，2H)，7.04(d，J＝8.85Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.62(d，J＝8.85Hz，2H)，8.06(s，1H)，8.11(d，J＝8.85Hz，2H)，8.87(s，1H).
74	甲基4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基甲酸酯	6.59	389(M-1)		73	N¹-双(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.08	347.9(M+1)
74	甲基4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基甲酸酯	6.59	389(M-1)		75	2-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基)-2-氧代乙基乙酸酯	6.30	433(M+1)
76	N-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧芑-6-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.04		3.83(s，3H)，4.25(m，4H)，6.90(d，J＝8.84Hz，1H)，7.13(d，J＝8.84Hz，2H)，7.23(d，J＝8.84Hz，1H)，7.52(s，1H)，8.08(d，J＝8.84Hz，2H)，8.28(s，1H)，9.00(s，1H)，9.89(s，1H).	75	2-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基)-2-氧代乙基乙酸酯	6.30	433(M+1)
76	N-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧芑-6-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.04			77	2-甲氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚	6.29	364(M+1)
78	1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(甲基硫代)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.71	362(M-1)		77	2-甲氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚	6.29	364(M+1)

79	4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲基酚	636		(DMSO-d6)2.08(s，3H)，3.83(s，3H)，6.72(d，J＝8.85Hz，1H)，7.07(d，J＝8.84Hz，2H)，7.12(d，J＝8.85Hz，1H)，7.72(s，1H)，8.03(d，J＝8.85Hz，2H)，8.25(s，1H)，9.00(s，2H)，9.77(s，1H).
79	4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲基酚	636			80	2-甲氧基-4-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚	6.35	364(M+1)
81	N-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.91	378(M+1)		80	2-甲氧基-4-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚	6.35	364(M+1)
81	N-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.91	378(M+1)		82	2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺	7.11		3.98(s，3H)，6.13(s，2H)，6.82(d，J＝8.85Hz，1H)，6.99(d，J＝8.85Hz，1H)，7.08(d，J＝8.88Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.45(s，1H)，8.07(d，J＝8.88Hz，2H)，8.10(s，1H)，8.89(s，1H).
83	(E)-N′-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N，N-二甲基formimidamide	5.64	388(M+1)		82	2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺	7.11
83		5.64	388(M+1)		84	2-甲氧基-5-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚	6.48	362(M-1)
85	N-(2，2-二甲基苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.54	390(M+1)		84	2-甲氧基-5-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚	6.48	362(M-1)

86	甲基2-羟基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸酯	7.33		(DMSO-d6)3.83(s，3H)，3.86(s，3H)，7.02(d，J＝8.52Hz，1H)，7.11(d，J＝8.56Hz，2H)，7.81(d，J＝8.52Hz，1H)，8.00(d，J＝8.56Hz，2H)，8.30(s，1H)，8.43(s，1H)，9.07(s，1H)，10.00(s，1H).1029(s，1H).
86	甲基2-羟基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸酯	7.33			87	1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.60	396(M+1)
88	3-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚	6.55		3.98(s，3H)，6.00(s，1H)，6.64(d，J＝8.65Hz，1H)，6.71(d，J＝8.65Hz，1H)，6.90(d，J＝8.52Hz，1H)，7.21(m，2H)，7.48(m，2H)，7.70(d，J＝8.52Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.26(s，1H)，8.39(s，1H)，8.89(s，1H).	87	1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.60	396(M+1)
88	3-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚	6.55			89	1-(3-甲氧基苯基)-N-(2，3，5，6，8，9，11，12-八氢苯并[b][1，4，7，10，13]五氧环pentadecin-15-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.48	508(M+1)
90	N-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.25	362(M+1		89		6.48	508(M+1)
90	N-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.25	362(M+1		91	N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-甲基甲烷氨磺酰	6.64		3.09(s，3H)，3.67(s，3H)，3.88(s，3H)，6.49(s，1H)，7.01(d，J＝8.65Hz，2H)，7.32(d，J＝8.65Hz，2H)，7.42(d，J＝8.64Hz，2H)，8.04(s，1H)，8.13(d，J＝8.64Hz，2H)，8.82(s，1H).
92	4-甲氧基-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)苯甲酰胺	7.14	465(M-1)		91	N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-甲基甲烷氨磺酰	6.64

93	N-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.49	378(M+1)
93	N-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.49	378(M+1)	94	1-(4-甲氧基苯基)-N-(萘-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.51	368(M+1)
95	4-甲氧基-N1-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，3-二胺	5.45	363(M+1)	94	1-(4-甲氧基苯基)-N-(萘-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.51	368(M+1)
95	4-甲氧基-N1-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，3-二胺	5.45	363(M+1)	96	4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基乙酸酯	6.72	517(M+1)
97	1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-(甲基硫代)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.395	378(M+1)	96	4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基乙酸酯	6.72	517(M+1)
97	1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-(甲基硫代)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.395	378(M+1)	98	1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.192	495(M+1)
99	4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基乙酸酯	6.73	517(M+1)	98		6.192	495(M+1)
99	4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基乙酸酯	6.73	517(M+1)	100	4-甲氧基-N1-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-N3-甲基苯-1，3-二胺	5.87	377(M+1)
101	2-甲氧基-5-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基乙酸酯	7.066	406(M+1)	100	4-甲氧基-N1-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-N3-甲基苯-1，3-二胺	5.87	377(M+1)
101	2-甲氧基-5-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基乙酸酯	7.066	406(M+1)	102	N-(2-甲氧基-5-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺	6.447	405(M+1)

103	甲基2-甲氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基甲酸酯	6.843	421(M+1)
103	甲基2-甲氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基甲酸酯	6.843	421(M+1)	104	N-(2-甲氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)环丙烷甲酰胺	6.737	431(M+1)
105	2-甲氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基环丙烷羧酸酯	7.293	432(M+1)	104	N-(2-甲氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)环丙烷甲酰胺	6.737	431(M+1)
105	2-甲氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基环丙烷羧酸酯	7.293	432(M+1)	106	4-(6-(3-氨基-4-甲氧基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)酚	4.771	349(M+1)
107	甲基2-甲氧基-5-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基甲酸酯	7.010	421(M+1)	106	4-(6-(3-氨基-4-甲氧基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)酚	4.771	349(M+1)
107	甲基2-甲氧基-5-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基甲酸酯	7.010	421(M+1)	108	4-(6-(3-氨基-4-甲氧基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基乙酸酯	5.413	391(M+1)
109	1-乙基-3-(2-甲氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)脲	6.377	434(M+1)	108	4-(6-(3-氨基-4-甲氧基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基乙酸酯	5.413	391(M+1)
109	1-乙基-3-(2-甲氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)脲	6.377	434(M+1)	110	4-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基二乙基磷酸酯	5.471	455(M+1)
111	N1-(1-(4-氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺	4.096	318(M+1)	110	4-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基二乙基磷酸酯	5.471	455(M+1)
111	N1-(1-(4-氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺	4.096	318(M+1)	112	4-甲氧基-N1-(1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，3-二胺	5.904	378(M+1)

113	N-(4-(1-(4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.268	475(M+1)
113	N-(4-(1-(4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.268	475(M+1)	114	2-甲氧基-5-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基丙酸酯	7.411	420(M+1)
115	2-甲氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基丙酸酯	7.269	420(M+1)	114	2-甲氧基-5-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基丙酸酯	7.411	420(M+1)
115	2-甲氧基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基丙酸酯	7.269	420(M+1)	116	N-(4-(6-(3-氨基-4-甲氧基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)乙酰胺	4.790	390(M+1)
117	N1-(1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，3-二胺	5.309	347(M+1)	116	N-(4-(6-(3-氨基-4-甲氧基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)乙酰胺	4.790	390(M+1)
117	N1-(1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，3-二胺	5.309	347(M+1)	118	3-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基乙酸酯	5.280	361(M+1)
119	N1-(1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺	4.401	390(M+1)	118	3-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基乙酸酯	5.280	361(M+1)
119	N1-(1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺	4.401	390(M+1)	120	3-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基乙酸酯	6.796	517(M+1)
121	N-(4-(6-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)乙酰胺	5.549	438(M+1)	120	3-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基乙酸酯	6.796	517(M+1)
121	N-(4-(6-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)乙酰胺	5.549	438(M+1)	122	N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)乙酰胺	6.012	516(M+1)

123	N-(4-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)乙酰胺	4.694	360(M+1)
123	N-(4-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)乙酰胺	4.694	360(M+1)	124	3-(6-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基乙酸酯	6.367	439(M+1)
125	N-(3-(1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.630	503(M+1)	124	3-(6-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基乙酸酯	6.367	439(M+1)
125		6.630	503(M+1)	126	N-(3-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	6.449	409(M-1)
127	5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮	5.427	372(M-1)	126	N-(3-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	6.449	409(M-1)
127	5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮	5.427	372(M-1)	128	1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.396	451(M+1)
129	3-溴-N1-(1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺	6.126	427(M+2)	128	1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.396	451(M+1)
129	3-溴-N1-(1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺	6.126	427(M+2)	130	N1-(1-(5-甲氧基-2，4-二硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺	5.412	423.0(M+1)
131	N1-(1-(3-甲氧基-2，4-二硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺	5.338	423.9(M+1)	130	N1-(1-(5-甲氧基-2，4-二硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺	5.412	423.0(M+1)
131	N1-(1-(3-甲氧基-2，4-二硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺	5.338	423.9(M+1)	132	2-氨基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚	5.146	349(M+1)
133	5-氨基-2-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚	5.059	349(M+1)	132	2-氨基-5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚	5.146	349(M+1)

134	N-(4-(6-(4-(甲磺酰基甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)乙酰胺	5.609	514(M-1)
134	N-(4-(6-(4-(甲磺酰基甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)乙酰胺	5.609	514(M-1)	135	3-甲氧基-N1-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺	5.232	363(M+1)
136	N-(4-(1-(5-甲氧基-2，4-二硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	6.441	501(M+1)	135	3-甲氧基-N1-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺	5.232	363(M+1)
136	N-(4-(1-(5-甲氧基-2，4-二硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	6.441	501(M+1)	137	N-(4-(1-(3-甲氧基-2，4-二硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.668	579(M+1)
138	N-(4-(1-(3-甲氧基-2，4-二硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	6.28	500.9(M+1)	137		6.668	579(M+1)
138	N-(4-(1-(3-甲氧基-2，4-二硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	6.28	500.9(M+1)	139	N-(4-(1-(4-碘苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	7.656	585(M+1)
140	N-(4-(1-(4-碘苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	7.275	507(M+1)	139	N-(4-(1-(4-碘苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	7.656	585(M+1)
140	N-(4-(1-(4-碘苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	7.275	507(M+1)	141	叔丁基4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯	7.287	596(M+23)
142	叔丁基4-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯	5.779	418(M+1)	141		7.287	596(M+23)

143	N-(4-(1-(4-氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	5.129	474(M+1)
143	N-(4-(1-(4-氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	5.129	474(M+1)	144	N-(3-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)乙酰胺	5.794	516(M+1)
145	乙基4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲酸酯	7.378	531(M+1)	144		5.794	516(M+1)
145	乙基4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲酸酯	7.378	531(M+1)	146	N-(甲磺酰基)-N-(4-(1-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	6.011	572(M+1)
147	N，N-二甲基-4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲酰胺	6.059	530(M+1)	146		6.011	572(M+1)
147		6.059	530(M+1)	148	甲基2-氟-4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲酸酯	7.146	535(M+1)
149	N-(环丙烷羰基)-N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)环丙烷甲酰胺	6.628	610(M+1)	148		7.146	535(M+1)
149		6.628	610(M+1)	150	N-(甲磺酰基)-N-(4-(1-(2-(甲基硫代)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	6.653	505(M+1)
151	N-(4-(1-(3-异丙基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷	7.630	501(M+1)	150		6.653	505(M+1)

	氨磺酰
	氨磺酰			152	2-甲氧基-N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)乙酰胺	6.210	546(M+1)
153	2-(二甲基氨基)-N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)乙酰胺	5.289	560(M+2)	152		6.210	546(M+1)
153		5.289	560(M+2)	154	N-(4-(1-(3-(2-羟基乙基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.187	503(M+1)
155	N-(4-(1-(4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	7.376	517(M+1)	154		6.187	503(M+1)
155	N-(4-(1-(4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	7.376	517(M+1)	156	N-(4-(1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	7.305	557(M+1)
157	N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)异丁酰胺	6.574	544(M+1)	156		7.305	557(M+1)
157		6.574	544(M+1)	158	N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)丙烯酰胺	6.278	550(M+23)
159	N-(呋喃-2-羰基)-N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺	6.744	662(M+1)	158		6.278	550(M+23)

160	N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺	6.565	590(M+23)
160		6.565	590(M+23)	161	乙基3-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基)-3-氧代丙酸酯	6.420	610(M+23)
162	N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)环丙烷甲酰胺	6.460	542(M+1)	161		6.420	610(M+23)
162		6.460	542(M+1)	163	N-(甲磺酰基)-N-(4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	7.597	543(M+1)
164	N-(甲磺酰基)-N-(4-(2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	7.192	543(M+1)	163		7.597	543(M+1)
164		7.192	543(M+1)	165	N-(4-(1-(4-乙酰基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.750	501(M+1)
166	N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺	5.567	599(M+1)	165	N-(4-(1-(4-乙酰基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.750	501(M+1)
166		5.567	599(M+1)	167	叔丁基甲基(2-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸酯	6.768	645(M+1)

168	N-(4-(1-(4-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	5.942	489(M+1)
168		5.942	489(M+1)	169	N-(甲磺酰基)-N-(4-(1-(2-乙烯基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	6.799	485(M+1)
170	N-(甲磺酰基)-N-(4-(1-(2-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	6.144	537(M+1)	169	N-(甲磺酰基)-N-(4-(1-(2-乙烯基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	6.799	485(M+1)
170		6.144	537(M+1)	171	N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺	5.353	601(M+1)
172	2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)乙酰胺	5.431	596(M+1)	171		5.353	601(M+1)
172		5.431	596(M+1)	173	N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺	5.450	585(M+1)
174	2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)乙酰胺	5.187	614(M+1)	173		5.450	585(M+1)
174		5.187	614(M+1)	175	3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)丙酰胺	5.037	628(M+1)

176	3-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)丙酰胺	5.359	596(M+1)
176		5.359	596(M+1)	177	2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)乙酰胺	5.351	582(M+1)
178	甲基5-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基)-5-氧代戊酸酯	6.360	602(M+1)	177		5.351	582(M+1)
178		6.360	602(M+1)	179	二甲基5，5′-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氮烷二基)双(5-氧代戊酸酯)	6.514	730(M+1)
180	2-(双(2-羟基乙基)氨基)-N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)乙酰胺	5.195	619(M+1)	179		6.514	730(M+1)
180		5.195	619(M+1)	181	N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)环己烷甲酰胺	7.216	584(M+1)
182	N-(环己烷羰基)-N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)环己烷甲酰胺	8.135	694(M+1)	181		7.216	584(M+1)
182		8.135	694(M+1)	183	N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺	5.955	587(M+1)

184	叔丁基4-(6-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯	6.829	496(M+1)
184	叔丁基4-(6-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯	6.829	496(M+1)	185	N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺	5.368	593(M+1)
186	叔丁基4-(6-(3-氨基-4-甲氧基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯	5.973	448(M+1)	185		5.368	593(M+1)
186	叔丁基4-(6-(3-氨基-4-甲氧基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯	5.973	448(M+1)	187	2-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)-N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)乙酰胺	5.096	636(M+1)
188	2-(甲基(四氢噻吩1，1-二氧化物-3-基)氨基)-N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)乙酰胺	5.500	663(M+1)	187		5.096	636(M+1)
188		5.500	663(M+1)	189	N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)-3-吗啉代丙酰胺	5.363	615(M+1)
190	N-(4-(1-(4-(氯甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	7.198	507(M+1)	189		5.363	615(M+1)
190	N-(4-(1-(4-(氯甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	7.198	507(M+1)	191	3-溴-N-(4-(6-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)丙酰胺	5.418	529(M+1)

192	N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺	5.704	599(M+1)
192		5.704	599(M+1)	193	N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺	6.841	597(M+1)
194	N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺	5.770	599(M+1)	193		6.841	597(M+1)
194		5.770	599(M+1)	195	N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)-2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙酰胺	5.812	601(M+1)
196	N-(4-(1-(2-(乙基硫代)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.883	519(M+1)	195		5.812	601(M+1)
196		6.883	519(M+1)	197	N-(4-(1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	7.300	552(M+1)
198	叔丁基4-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯		501(M+1)	197	N-(4-(1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	7.300	552(M+1)
198	叔丁基4-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯		501(M+1)	199	N-(4-(1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	7.154	503(M+1)
200	N-(4-(1-(4-((2-(二甲基氨基)乙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨	4.897	559(M+1)	199		7.154	503(M+1)

	基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰
	基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰			201	甲基3-(4-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)丙酸酯	5.442	389(M+1)
202	甲基3-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)丙酸酯	6.976	545(M+1)	201	甲基3-(4-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)丙酸酯	5.442	389(M+1)
202		6.976	545(M+1)	203	甲基3-(4-(6-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)丙酸酯	6.539	467(M+1)
204	N-(4-(1-(4-((3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	5.513	613	203	甲基3-(4-(6-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)丙酸酯	6.539	467(M+1)
204		5.513	613	205	N-(4-(1-(2-(乙氧基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.811	517(M+1)
206	N-(4-(1-(4-氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	4.674	396(M+1)	205		6.811	517(M+1)
206	N-(4-(1-(4-氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	4.674	396(M+1)	207	叔丁基4-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯	7.118	685(M+1)
208	N-(4-(6-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺	5.070	507(M+1)	207		7.118	685(M+1)

209	叔丁基4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲酸酯	7.970	559(M+1)
209	叔丁基4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲酸酯	7.970	559(M+1)	210	叔丁基2-(6-(甲磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯	6.552	390(M+1)
211	叔丁基2-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯	5.717	418(M+1)	210	叔丁基2-(6-(甲磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯	6.552	390(M+1)
211	叔丁基2-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基甲酸酯	5.717	418(M+1)	212	1-(4-氨基苯基)-N-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	3.703	310(M+1)
213	叔丁基4-(1-(4-乙酰氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)哌啶-1-羧酸酯	6.025	452(M+1)	212	1-(4-氨基苯基)-N-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	3.703	310(M+1)
213	叔丁基4-(1-(4-乙酰氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)哌啶-1-羧酸酯	6.025	452(M+1)	214	叔丁基4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)哌啶-1-羧酸酯	7.072	425(M+1)
215	1-(4-甲氧基苯基)-N-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	4.791	325(M+1)	214	叔丁基4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)哌啶-1-羧酸酯	7.072	425(M+1)
215	1-(4-甲氧基苯基)-N-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	4.791	325(M+1)	216	1-(4-甲氧基苯基)-N-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	5.903	403(M+1)
217	N-(4-(1-(2-氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.019	474(M+1)	216	1-(4-甲氧基苯基)-N-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	5.903	403(M+1)
217	N-(4-(1-(2-氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.019	474(M+1)	218	N-(2-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺	5.506	585(M+1)

219	N-(2-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)乙酰胺	6.012	516(M+1)
219		6.012	516(M+1)	220	N-(4-(1-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	5.579	502(M+1)
221	N-(4-(1-(4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.541	569(M+1)	220		5.579	502(M+1)
221		6.541	569(M+1)	222	N-(4-(1-(2-(3-羟基丙基氨基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	5.946	532(M+1)
223	N-(4-(1-(4-(3-羟基丙基氨基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	5.240	532(M+1)	222		5.946	532(M+1)
223		5.240	532(M+1)	224	2-氨基-N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)乙酰胺	5.194	531(M+1)
225	叔丁基2-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸酯	6.616	631(M+1)	224		5.194	531(M+1)
225		6.616	631(M+1)	226	N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)新戊酰胺	6.902	558(M+1)
227	1-甲基-N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧	5.352	599(M+1)	226		6.902	558(M+1)

	啶-1-基)苯基)哌啶-4-甲酰胺
	啶-1-基)苯基)哌啶-4-甲酰胺			228	2-羟基-N-(4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)乙酰胺	5.678	554(M+23)
229	N-(4-(1-(4-(双(2-羟基乙基)氨基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	5.293	562(M+1)	228		5.678	554(M+23)
229		5.293	562(M+1)	230	N-(4-(1-(2-(2-羟基乙基氨基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	5.939	540(M+23)
231	N-(4-(1-(2-(双(2-羟基乙基)氨基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	5.321	562(M+1)	230		5.939	540(M+23)
231		5.321	562(M+1)	232	N-(4-(1-(4-(双(3-羟基丙基)氨基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	5.171	590(M+1)
233	N-(4-(1-(4-(2-羟基乙基氨基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	5.302	540(M+23)	232		5.171	590(M+1)
233		5.302	540(M+23)	234	N1-(1-(4-碘苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺	5.89		4.70(s，2H)，6.75(d，J＝8.46Hz，2H)，7.47(d，J＝8.46Hz，2H)，7.82(d，J＝8.65Hz，2H)，8.07(d，J＝8.65Hz，2H)，8.10(s，1H)，8.85(s，1H).
235	4-(4-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)丁-3-炔-1-醇	5.17	371(M+1)	234	N1-(1-(4-碘苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺	5.89

236	4-(4-(6-(3，4-二甲氧基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)丁-3-炔-1-醇	6.50	416(M+1)
236	4-(4-(6-(3，4-二甲氧基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)丁-3-炔-1-醇	6.50	416(M+1)		237	N-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(4-碘苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.88	(DMSO-D6)3.76(s，3H)，3.94(s，3H)，6.98(d，J＝8.54Hz，1H)，7.31(d，J＝8.54Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.90(d，J＝8.42Hz，2H)，8.03(d，J＝8.42Hz，2H)，8.34(s，1H)，9.06(s，1H)，9.92(s，1H).
238	5-(1-(4-碘苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚	7.35	460(M+1)		237	N-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(4-碘苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.88
238	5-(1-(4-碘苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚	7.35	460(M+1)		239	1-(4-乙基苯基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.48	1.32(t，J＝4.56Hz，3H)，1.76(m，6H)，2.80(dd，J＝4.56Hz，2H)，3.16(m，4H)，7.00(d，J＝8.54Hz，2H)，7.28(d，J＝8.54Hz，2H)，7.60(d，J＝8.45Hz，2H)，8.01(s，1H)，8.10(d，J＝8.45Hz，2H)，8.90(s，1H).
240	1-(4-碘苯基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.67		(DMSO-D6)1.62(m，2H)，1.65(m，4H)，3.10(m，4H)，6.97(d，J＝8.62Hz，2H)，7.63(d，J＝8.62Hz，2H)，7.96(d，J＝8.45Hz，2H)，8.08(d，J＝8.45Hz，2H)，8.32(s，1H)，9.00(s，1H)，9.93(s，1H).	239	1-(4-乙基苯基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.48

表2含有式(I)中R₂为4-甲氧基-2-甲基苯基的化合物

实施例编号

化合物名称

HPLC数据(Rt，mins)

LC/MS

¹H-NMR(在CDCl₃中，除非另有说明)

241	N-(4-(1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.69	503(M+1)
241		6.69	503(M+1)		242	1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.19		2.20(s，3H，CH₃)，2.85(s，3H，CH₃)，3.24(t，J＝5.16Hz，4H，2CH₂)，3.41(t，J＝5.16Hz，4H，2CH₂)，3.91(s，3H，CH₃)，6.92(m，5H，4CH，NH)，7.37(d，J＝8.55Hz，1H，CH)，7.55(d，J＝8.50Hz，2H，2CH)，8.14(s，1H，CH)，8.95(s，1H，CH).
243	1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	5.37		2.19(s，3H，CH₃)，2.39(s，3H，CH₃)，2.63(t，J＝5.16Hz，4H，2CH₂)，3.19(t，J＝5.16Hz，4H，2CH₂)，3.90(s，3H，CH₃)，6.92(m，4H，4CH)，7.23(s，1H，NH)，7.37(d，J＝8.55Hz，1H，CH)，7.51(d，J＝8.50Hz，2H，2CH)，8.14(s，1H，CH)，8.95(s，1H，CH).	242		6.19
243	1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	5.37			244	N-(4-(1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	6.17	447(M+23)
245	1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.77		2.21(s，3H)，3.80(s，3H)，3.88(s，3H)，6.84～6.91(m，3H)，7.34(d，J＝8.46Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.53(d，J＝8.46Hz，2H)，8.16(s，1H)，8.89(s，1H).	244	N-(4-(1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	6.17	447(M+23)

246	1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.82	2.19(s，3H，CH₃)，3.91(s，3H，CH₃)，6.90(d，J＝8.55Hz，1H，CH)，6.94(s，1H，CH)，7.16(d，J＝8.50Hz，2H，2CH)，7.37(d，J＝8.55Hz，1H，CH)，7.46(s，1H，NH)，7.67(d，J＝8.50Hz，2H，2CH)，8.14(s，1H，CH)，8.95(s，1H，CH).
246	1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.82		247	1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-(甲基硫代)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.39	2.19(s，3H，CH₃)，2.48(s，3H，CH₃)，3.93(s，3H，CH₃)，6.90(d，J＝8.55Hz，1H，CH)，6.94(s，1H，CH)，7.16(d，J＝8.50Hz，2H，CH)，7.37(d，J＝8.55Hz，1H，CH)，7.39(s，1H，NH)，7.67(d，J＝8.50Hz，2H，2CH)，8.12(s，1H，CH)，8.92(s，1H，CH).
248	2-甲氧基-5-(1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚	6.06	2.19(s，3H，CH₃)，3.88(s，3H，CH₃)，3.89(s，3H，CH₃)，5.69(s，1H，OH)，6.78(d，J＝8.50Hz，1H，CH)，6.92(m，2H，CH，NH)，7.10(d，J＝8.50Hz，1H，CH)，7.25(m，2H，2CH)，7.37(d，J＝8.55Hz，1H，CH)，8.14(s，1H，CH)，8.89(s，1H，CH).	247	1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(4-(甲基硫代)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.39

表3含有式(I)中R₂为酚基团的化合物

实施例编号	化合物名称	HPLC数据(Rt：mins)	LC/MS	¹H-NMR(CDCl₃，除非另有说明)
实施例编号	化合物名称	HPLC数据(Rt：mins)	LC/MS	¹H-NMR(CDCl₃，除非另有说明)	249	3-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)酚	4.75		4.85(s，2H)，6.56(d，J＝8.46Hz，2H)，6.74(d，J＝8.52Hz，1H)，7.30(t，J＝8.52Hz，1H)，7.48(d，J＝8.46Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.73(d，J＝8.52Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.96(s，1H)，9.60(s，1H)，9.74(s，1H).

250	4-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)酚	4.65	341(M+23)
250	4-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)酚	4.65	341(M+23)		251	4-(6-(4-吗啉代苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)酚	5.06	389(M+1)
252	5-(1-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚	5.65		(CD₃OD)3.87(s，3H)，6.76(d，J＝8.42Hz，1H)，6.93(d，J＝8.42Hz，1H)，7.25(d，J＝8.42Hz，1H)，7.34(t，J＝8.46Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.81(d，J＝8.46Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.91(s，1H).	251	4-(6-(4-吗啉代苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)酚	5.06	389(M+1)
252	5-(1-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚	5.65			253	5-(1-(4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚	5.39	350(M+1)

表4含有式(I)中R₂为苄基的化合物

实施例编号	化合物名称	HPLC数据(Rt：分钟)	LC/MS	¹H-NMR(CDCl₃，除非另有说明)
实施例编号	化合物名称	HPLC数据(Rt：分钟)	LC/MS	¹H-NMR(CDCl₃，除非另有说明)	254	1-苄基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	5.38	8.80(s，1H)，7.91(s，1H)，7.60(d，2H)，7.40(s，1H)，7.46(m，2H)，7.33(m，3H)，7.00(m，2H)，5.53(s，2H)，3.15(t，4H)，1.77(m，4H)，1.61(m，2H).
255	1-(3-甲氧基苄基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	4.98		8.78(s，1H)，7.91(s，1H)，7.64(d，2H)，7.36(s，1H)，7.26(d，1H)，6.99(d，2H)，6.95(m，2H)，6.81(dd，1H)，5.49(s，2H)，3.75(s，3H)3.16(t，4H)，3.07(t，4H).	254	1-苄基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	5.38
255	1-(3-甲氧基苄基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	4.98			256	1-(3，4-二甲氧基苄基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	4.97	8.78(s，1H)，7.91(s，1H)，7.64(d，2H)，7.26(s，1H)，7.02(d，1H)，6.99(d，2H)，6.86(dd，1H)，6.81(dd，1H)，5.60(s，2H)，3.88(s，3H)3.83(s，3H)，3.16(t，4H)，3.07(t，4H).

257	叔丁基4-(4-(1-(3，5-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯	6.52		8.78(s，1H)，7.91(s，1H)，7.69(d，2H)，7.32(s，1H)，7.13(d，1H)，6.99(d，2H)，6.52(s，1H)，6.48(d，1H)，5.51(s，2H)，3.81(s，3H)3.79(s，3H)，3.63(t，4H)，3.10(t，4H)，1.50(s，9H).
257	叔丁基4-(4-(1-(3，5-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯	6.52			258	1-(3，5-二甲氧基苄基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	5.02	8.78(s，1H)，7.91(s，1H)，7.69(d，2H)，7.30(d，2H)，7.13(d，1H)，6.99(d，2H)，6.48(s，1H)，6.48(d，1H)，5.51(s，2H)，3.81(s，3H)，3.78(s，3H)，3.20(t，4H)，3.10(t，4H).
259	叔丁基4-(4-(3-溴-1-(3，4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯	7.25		8.64(s，1H)，7.57(d，2H)，7.28(s，1H)，6.99(d，2H)，6.55(d，2H)，6.39(d，1H)，5.37(s，2H)，3.74(s，6H)3.60(t，4H)，3.13(t，4H)，1.48(s，9H).	258	1-(3，5-二甲氧基苄基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	5.02
259		7.25			290	叔丁基4-(4-(1-(3，4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯	7.27	8.80(s，1H)，7.92(s，1H)，7.61(d，2H)，7.28(d，2H)，6.99(d，2H)，6.55(d，2H)，6.39(d，1H)，5.45(s，2H)，3.74(s，6H)3.63(t，4H)，3.13(t，4H)，1.50(s，9H).
291	1-(4-甲氧基苄基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	4.93		8.78(s，1H)，7.89(s，1H)，7.63(d，2H)，7.46(s，1H)，7.36(d，2H)，6.99(d，2H)，6.85(d，2H)，5.45(s，2H)，3.77(s，3H)3.15(t，4H)，3.10(t，4H)，1.50(s，9H).	290	叔丁基4-(4-(1-(3，4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯	7.27
291	1-(4-甲氧基苄基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	4.93			292	叔丁基4-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯	6.43	8.75(s，1H)，8.68(s，1H)，7.89(s，1H)，7.72(d，2H)，7.36(d，2H)，6.99(d，2H)，6.85(d，2H)，5.45(s，2H)，3.77(s，3H)3.63(t，4H)，3.13(t，4H)，1.50(s，9H).
293	4-((6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶	6.462	531(M+1)		292	叔丁基4-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯	6.43

	-1-基)甲基)苯基乙酸酯
	-1-基)甲基)苯基乙酸酯			294	N-(4-(1-(4-羟基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	5.935	489(M+1)
295	N-(4-(1-(3-羟基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.000	489(M+1)	294	N-(4-(1-(4-羟基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	5.935	489(M+1)
295	N-(4-(1-(3-羟基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.000	489(M+1)	296	2-(1H-咪唑-1-基)-N-(2-((6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺	5.360	596(M+1)
297	N-(2-((6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺	5.858	530(M+1)	296		5.360	596(M+1)
297		5.858	530(M+1)	298	N-(4-(1-(2-氨基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	5.668	488(M+1)
299	N-(甲磺酰基)-N-(4-(1-(2-硝基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	6.561	518(M+1)	298	N-(4-(1-(2-氨基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	5.668	488(M+1)
299	N-(甲磺酰基)-N-(4-(1-(2-硝基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	6.561	518(M+1)	300	2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-((6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺	5.324	596(M+1)
301	2-溴-N-(4-((6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺	6.203	609(M+1)	300		5.324	596(M+1)
301		6.203	609(M+1)	302	N-(4-(1-(4-氨基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	5.134	488(M+1)
303	N-(3-((6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-2-(吡咯烷-1-	5.481	599(M+1)	302	N-(4-(1-(4-氨基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	5.134	488(M+1)

	基)乙酰胺
	基)乙酰胺			304	N-(3-((6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺	5.377	615(M+1)
305	2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺	5.228	628(M+1)	304		5.377	615(M+1)
305		5.228	628(M+1)	306	2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-N-(3-((6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺	5.250	603(M+1)
307	2-(1H-咪唑-1-基)-N-(3-((6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺	5.186	596(M+1)	306		5.250	603(M+1)
307		5.186	596(M+1)	308	2-溴-N-(3-((6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺	6.236	609(M+1)
309	2-(二甲基氨基)-N-(3-((6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺	5.332	573(M+1)	308		6.236	609(M+1)
309		5.332	573(M+1)	310	N-(3-((6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺	5.627	530(M+1)
311	N-(4-(1-(3-氨基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	5.128	488(M+1)	310		5.627	530(M+1)
311	N-(4-(1-(3-氨基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	5.128	488(M+1)	312	N-(甲磺酰基)-N-(4-(1-(3-硝基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	6.582	518(M+1)

313	4-((6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基甲烷sulfonate	6.348	566
313		6.348	566		314	N-(甲磺酰基)-N-(4-(1-(4-氨基甲基羰氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	5.296	546(M+1)
315	N-(4-((6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺5.	5.555		8.86(s，1H)；7.98(s，1H)，7.79(d，2H)，7.51(m，3H)，7.33(m，4H)，7.16(s，1H)，5.53(s，2H)，344(s，6H)，2.16(s，3H).	314		5.296	546(M+1)
315		5.555			316	N-(4-(1-(3-(氯甲基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.812	520(M-1)
317	N-(4-(1-(3-(羟基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	5.841	503(M+1)		316	N-(4-(1-(3-(氯甲基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.812	520(M-1)
317		5.841	503(M+1)		318	3-((6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄基乙酸酯	6.508	545(M+1)

表5含有式(I)中R₂为环庚基的化合物

实施例编号	化合物名称	HPLC数据(Rt：Mins)	LC/MS	¹H-NMR(在CDCl₃中，除非另有说明)
实施例编号	化合物名称	HPLC数据(Rt：Mins)	LC/MS	¹H-NMR(在CDCl₃中，除非另有说明)	319	N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.86	478.8(M+1)
320	N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-氨磺酰	7.81		8.83(s，1H)，7.94(s，1H)，7.89(d，2H)，7.50(s，1H)，7.38(d，2H)，4.89(m，1H)，3.54(m，4H)，2.25(m，2H)，2.10(m，2H)，1.96(m，6H)，1.65(m，6H)，1.10(t，6H).	319	N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.86	478.8(M+1)

321	N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-1，1，1-三氟甲烷氨磺酰	7.31	455.3(M+1)
321	N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-1，1，1-三氟甲烷氨磺酰	7.31	455.3(M+1)		322	N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-1，1，1-三氟-N-(三氟甲磺酰基)甲烷氨磺酰	8.54	587(M+1)
323	N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-1-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.41	479(M+1)		322		8.54	587(M+1)
323	N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-1-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.41	479(M+1)		324	N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.44		(d6-DMSO)10.28(s，1H)，9.04(s，1H)，8.13(s，1H)，8.11(d，2H)，8.01(d，2H)，4.85(m，1H)，3.10(s，1H)，2.16(m，2H)，1.85(m，2H)，1.71(m，2H)，1.58(m，6H).
325	N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-二甲基氨基磺酰基胺	6.66		8.82(s，1H)，7.92(s，1H)，7.78(d，2H)，7.45(s，1H)，7.27d，2H)，6.57(s，1H)，4.86(m，1H)，2.90(s，6H)，2.77(m，2H)，2.07(m，2H)，1.76(m，2H)，1.61(m，6H).	324	N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.44
325	N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-二甲基氨基磺酰基胺	6.66			326	N1-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺	5.27		8.77(s，1H)，7.85(s，1H)，7.57(d，2H)，6.76(d，2H)，4.86(m，1H)，3.61(s，2H)，2.22(m，2H)，2.06(m，2H)，1.89(m，2H)，1.71(m，6H).
327	3-氯-N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)丙烷-1-氨磺酰	6.94		8.92(s，1H)，8.00(s，1H)，7.81(d，2H)，7.54(s，1H)，7.30(d，2H)，6.38(s，1H)，3.67(t，2H)，3.32(t，2H)，2.36(m，2H)，2.20(m，2H)，2.07(m，2H)，1.93(m，2H)，1.69(m，6H).	326	N1-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺	5.27

328	3-氯-N(-4(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-丙基-1，3-磺内酰胺	6.63		8.81(s，1H)，7.91(s，1H)，7.79(d，2H)，7.41(s，1H)，7.34(d，2H)，4.86(s，1H)，3.86(t，2H)，3.41(t，2H)，2.24(m，2H)，2.09(m，2H)，1.91(m，2H)，1.65(m，6H).
328	3-氯-N(-4(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-丙基-1，3-磺内酰胺	6.63			329	1-环庚基-N-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.49	8.79(s，1H)，7.91(s，1H)，7.69(d，2H)，7.36(s，1H)，7.01(d，2H)，4.86(s，1H)，3.44(t，4H)，3.27(t，4H)，2.86(s，3H)，2.24(m，2H)，2.09(m，2H)，1.89(m，2H)，1.65(m，6H).
330	4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸	7.81	352(M+1)		329	1-环庚基-N-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.49
330	4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸	7.81	352(M+1)		331	1-环庚基-N-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.08	8.77(s，1H)，7.87(s，1H)，7.65(d，2H)，7.52(s，1H)，6.97(d，2H)，4.82(m，1H)，3.90(t，4H)，3.16(t，4H)，2.22(m，2H)，2.06(m，2H)，1.86(m，2H)，1.61(m，6H).
332	3-氯-N-(3-氯丙基磺酰基)-N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)丙烷-1-氨磺酰	7.84		8.84(s，1H)，7.95(s，1H)，7.84(d，2H)，7.57(s，1H)，7.39(d，2H)，4.90(m，1H)，3.79(t，4H)，3.67(t，4H)，2.45(m，4H)，2.22(m，2H)，1.95(m，2H)，1.86(m，2H)，1.64(m，6H).	331	1-环庚基-N-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.08
332		7.84			333	(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮	6.97	8.81(s，1H)，7.91(s，1H)，7.37(s，1H)，7.18(t，1H)，7.08(d，1H)，6.45(dd，1H)，4.90(m，1H)，3.70(b，1H)，2.22(m，2H)，1.95(m，2H)，1.86(m，2H)，1.64(m，6H).

334	N¹-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，3-二胺	5.34		(DMSO-d6)10.1(s，1H)，9.01(s，1H)，8.08(s，1H)，7.97(d，2H)，7.41(d，2H)，4.86(m，1H)，3.61(m，4H)，3.52(m，4H)，2.12(m，2H)，1.95(m，2H)，1.86(m，2H)，1.64(m，6H).
334	N¹-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，3-二胺	5.34			335	1-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)胍	5.68	(DMSO-d6)9.68(s，1H)，8.91(s，1H)，8.38(s，1H)，8.00(s，1H)，7.72(d，2H)，7.31(d，2H)，5.77(s，1H)，3.29(s，1H)，2.15(m，2H)，2.01(m，2H)，1.85(m，2H)，1.6(m，6H).
336	N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	6.38	401.9(M+1)		335	1-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)胍	5.68
336	N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	6.38	401.9(M+1)		337	二甲基4-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-基膦酸酯	6.06	8.77(s，1H)，7.89(s，1H)，7.65(d，2H)，7.20(s，1H)，6.97(d，2H)，4.87(m，1H)，3.77(s，3H)，3.73(s，3H)3.37(t，4H)，3.31(t，4H)，2.27(m，2H)，2.08(m，2H)，1.90(m，2H)，1.64(m，6H).
338	(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮	5.92	448(M+1)		337	二甲基4-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-基膦酸酯	6.06
338	(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮	5.92	448(M+1)		339	1-环庚基-N-(4-硫代吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.08	8.77(s，1H)，7.89(s，1H)，7.65(d，2H)，7.20(s，1H)，6.97(d，2H)，4.87(m，1H)，3.51(t，4H)，2.81(t，4H)，2.27(m，2H)，2.08(m，2H)，1.90(m，2H)，1.64(m，6H).
340	二甲基4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基氨基膦酸酯	6.11	431(M+1)		339	1-环庚基-N-(4-硫代吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.08

341	1-环庚基-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	5.37	392(M+1)	8.78(s，1H)，7.89(s，1H)，7.65(d，2H)，7.17(s，1H)，6.99(d，2H)，4.86(m，1H)，3.16(m，4H)，3.10(m，4H)，2.25(m，2H)，2.10(m，2H)，1.90(m，2H)，1.74(m，4H)，1.61(m，2H).
341	1-环庚基-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	5.37	392(M+1)		342	1-环庚基-N-(4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.91	8.88(s，1H)，8.02(s，1H)，8.00(d，2H)，7.88(d，2H)，7.54(s，1H)，4.86(m，1H)，4.24(s，3H)，2.25(m，2H)，2.10(m，2H)，1.90(m，2H)，1.74(m，4H)，1.61(m，2H).
343	2-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙醇	6.45		8.80(s，1H)，7.90(s，1H)，7.70(d，2H)，7.51(s，1H)，7.27(d，2H)，4.86(m，1H)，3.88(t，2H)，2.91(t，2H)，2.25(m，2H)，2.10(m，2H)，1.90(m，2H)，1.74(m，6H)，	342	1-环庚基-N-(4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.91
343	2-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙醇	6.45			344	1-烯丙基-3-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)脲	6.41	(d6-DMSO)9.68(s，1H)，8.91(s，1H)，8.38(s，1H)，8.08(s，1H)，7.72(d，2H)，7.31(d，2H)，6.17(t，1H)，5.92(m，1H)，5.19(m，2H)，4.79(m，1H)，3.73(t，2H)，2.15(m，2H)，2.01(m，2H)，1.6(m，6H).
345	N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺	6.18		8.81(s，1H)，7.91(s，1H)，7.74(d，2H)，7.51(d，2H)，8.00(s，1H)，7.35(s，1H)，720(s，1H)，4.88(m，1H)，2.25(m，2H)，2.15(m，2H)，1.95(m，2H)，1.6(m，6H).	344	1-烯丙基-3-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)脲	6.41

346	1-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-3-乙基脲	6.23		(DMSO-d6)9.68(s，1H)，8.91(s，1H)，8.27(s，1H)，8.00(s，1H)，7.72(d，2H)，7.31(d，2H)，6.02(t，1H)，4.77(m，1H)，3.08(m，2H)，2.15(m，2H)，2.01(m，2H)，1.6(m，6H)，1.03(t，3H).
346	1-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-3-乙基脲	6.23			347	1-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-3-丙基脲	6.52	(d6-DMSO)9.68(s，1H)，8.91(s，1H)，8.27(s，1H)，8.00(s，1H)，7.72(d，2H)，7.31(d，2H)，6.07(t，1H)，4.77(m，1H)，3.06(m，2H)，2.15(m，2H)，2.01(m，2H)，1.6(m，6H)，0.8(t，3H).
348	1-环庚基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	5.14	406(M+1)	8.78(s，1H)，7.88(s，1H)，7.64(d，2H)，7.34(s，1H)，6.99(d，2H)，4.85(m，1H)，3.23(m，4H)，2.63(m，4H)，2.38(s，3H)，2.21(m，2H)，2.09(m，2H)，1.90(m，2H)，1.72(m，6H).	347	1-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-3-丙基脲	6.52
348	1-环庚基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	5.14	406(M+1)		345	1-环庚基-N-(4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.34	8.85(s，1H)，8.18(d，2H)，7.95(d，2H)，7.62(s，1H)，4.900(m，1H)，4.42(s，3H)，2.25(m，2H)，2.10(m，2H)，1.90(m，2H)，1.74(m，4H)，1.61(m，2H).
346	N-(4-(2-(2-氯乙基)-2H-四唑-5-基)苯基)-1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.67		8.85(s，1H)，8.18(d，2H)，7.93(m，3H)，7.82(s，1H)，5.00(t，2H)，4.85(m，1H)，4.13(m，2H)，2.26(m，2H)，2.15(m，2H)，1.92m，2H)，1.90(m，2H)，1.69(m，6H).	345	1-环庚基-N-(4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.34

347	N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)噻吩e-2-氨磺酰	5.18		8.84(s，1H)，8.66(s，1H)，7.81(d，2H)，7.49(m，2H)，7.45(s，1H)，7.33(d，2H)，6.96(t，1H)，4.90(m，1H)，2.27(m，2H)，2.09(m，2H)，1.91(m，2H)，1.72(m，6H)
347	N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)噻吩e-2-氨磺酰	5.18			348	4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苄腈	7.57	333.4(M+1)
349	N-(3-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.82		8.84(s，1H)，832(t，1H)，7.95(s，1H)，7.56(dd，1H)，7.49(s，1H)，7.45(t，1H)，7.09(dd，1H)，4.92(m，1H)，4.48(s，6H)，2.25(m，2H)，2.09(m，2H)，1.91(m，2H)，1.72(m，6H).	348	4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苄腈	7.57	333.4(M+1)
349	N-(3-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.82			350	1-环庚基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	5.98		8.75(s，1H)，8.15(s，1H)，7.59(d，2H)，7.23(s，1H)，6.98(d，2H)，4.88(m，1H)，3.11(t，4H)，2.25(m，2H)，2.09(m，2H)，1.75(m，2H)，1.57(m，10H).
351	N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-1-(甲磺酰基)-N-(甲磺酰基甲磺酰基)甲烷氨磺酰	5.61	657.5M+Na		350	1-环庚基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	5.98
351		5.61	657.5M+Na		352	1-环庚基-N-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺			8.80(s，1H)，7.90(s，1H)，7.71(d，2H)，7.23(s，1H)，6.98(d，2H)，4.88(m，1H)，4.15(t，2H)，3.79(t，4H)，2.85(t，2H)，2.63(t，4H)，2.25(m，2H)，2.09(m，2H)，1.75(m，2H)，1.65(m，6H).

353	N-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.38	8.84(s，1H)，7.94(d，2H)，7.87(d，2H)，7.75(d，1H)，7.73(d，2H)，7.60(s，1H)，6.49(t，1H)，4.88(m，1H)，2.25(m，2H)，2.09(m，2H)，1.75(m，2H)，1.65(m，6H).
353	N-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.38		354	N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(苯基磺酰基)苯氨磺酰	8.15		8.80(s，1H)，8.00(d，4H)，7.94(s，1H)，7.82(d，2H)，7.71(s，1H)，7.69(t，2H)，7.57(t，3H)，7.038(d，2H)，4.88(m，1H)，2.25(m，2H)，2.09(m，2H)，1.75(m，2H)，1.65(m，6H).
355	N-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.16	8.79(s，1H)，7.89(s，1H)，7.55(d，1H)，7.32(s，1H)，7.00(dd，1H)，6.83(d，1H)，5.50(broad s，1H)，4.85(m，1H)，2.25(m，2H)，2.11(m，2H)，1.90(m，2H)，1.64(m，6H).	354	N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(苯基磺酰基)苯氨磺酰	8.15
355	N-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.16		356	2-(4-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙醇	5.36	436.0(M+1)	8.79(s，1H)，7.89(s，1H)，7.65(d，2H)，7.20(s，1H)，7.00(d，2H)，5.50(broad s，1H)，4.85(m，1H)，3.70(t，2H)，3.22(t，4H)，2.74(t，3H)，2.65(m，2H)，2.25(m，2H)，2.05(m，2H)，1.85(m，2H)，1.74(m，6H).
357	1-环庚基-N-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.48	8.82(s，1H)，7.91(s，1H)，7.78(d，2H)，7.37(s，1H)，7.42(d，2H)，7.07(t，1H)，4.85(m，1H)，2.25(m，2H)，2.05(m，2H)，1.85(m，2H)，1.74(m，6H).	356	2-(4-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙醇	5.36	436.0(M+1)

358	1-环庚基-N-(4-(2-乙烯基-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	8.05	402.3(M+1)	11.68(s，1H)，8.75(s，1H)，8.27(d，2H)，8.18(s，1H)，8.04(d，2H)，7.6(q，1H)，6.33(d，1H)，5.45(d，1H)，4.85(m，1H)，2.25(m，2H)，2.05(m，2H)，1.85(m，2H)1.74(m，6H).
358	1-环庚基-N-(4-(2-乙烯基-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	8.05	402.3(M+1)		359	乙基4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸酯	5.39	380.3(M+1)
360	叔丁基4-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯	7.13		9.52(b，1H)，8.67(s，1H)，7.91(s，1H)，7.71(d，2H)，7.04(d，2H)，4.85(m，1H)，3.62(t，4H)3.13(t，4H)2.25(m，2H)，2.05(m，2H)，1.95(m，2H)，1.74(m，6H)，1.48(s，9H).	359	乙基4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸酯	5.39	380.3(M+1)
360	叔丁基4-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯	7.13			361	乙基2-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酸酯	7.78	394.4(M+1)
362	1-环庚基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	5.49	420.5(M+1)		361	乙基2-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酸酯	7.78	394.4(M+1)
362	1-环庚基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	5.49	420.5(M+1)		363	2-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酸	6.40	366.4(M+1)
364	2-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酮	5.63	462.6(M+1)		363	2-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酸	6.40	366.4(M+1)
364	2-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酮	5.63	462.6(M+1)		365	2-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺	6.18	379.4(M+1)
366	2-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-异丙基乙酰胺	8.30	422.5(M+1)		365	2-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺	6.18	379.4(M+1)
366	2-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-异丙基乙酰胺	8.30	422.5(M+1)		367	乙基2-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-2-甲基丙酸酯	6.70	407.5(M+1)

368	2-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-2-甲基丙酸	7.00	394.4(M+1)
368	2-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-2-甲基丙酸	7.00	394.4(M+1)	369	乙基2-(2-氯-4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酸酯	8.39	428.9(M+1)
370	2-(2-氯-4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酸	6.98	400.8(M+1)	369	乙基2-(2-氯-4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酸酯	8.39	428.9(M+1)
370	2-(2-氯-4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酸	6.98	400.8(M+1)	371	2-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮	6.77	490.6(M+1)
372	1-环庚基-N-(4-(甲磺酰基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.50	400.5(M+1)	371		6.77	490.6(M+1)
372	1-环庚基-N-(4-(甲磺酰基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	6.50	400.5(M+1)	273	N-(3-氯-4-(甲磺酰基甲基)苯基)-1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.22	434.9(M+1)
374	N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)甲烷氨磺酰	5.971	514(M+1)	273	N-(3-氯-4-(甲磺酰基甲基)苯基)-1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	7.22	434.9(M+1)
374	N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)甲烷氨磺酰	5.971	514(M+1)	375	N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)甲烷氨磺酰	6.291	512(M+1)
376	N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-羟基乙基)甲烷氨磺酰	6.402	445(M+1)	375	N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)甲烷氨磺酰	6.291	512(M+1)
376	N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-羟基乙基)甲烷氨磺酰	6.402	445(M+1)	377	N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-异丙基甲烷氨磺酰	7.734	443(M+1)
378	N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙基)甲烷氨磺酰	6.066	542(M+1)	377	N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-异丙基甲烷氨磺酰	7.734	443(M+1)

379	N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)甲烷氨磺酰	6.096	498(M+1)
379		6.096	498(M+1)	380	4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-N-(丙基磺酰基)苯甲酰胺	7.40	457(M+1)
381	N-(叔丁基磺酰基)-4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酰胺	7.48	471(M+1)	380	4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-N-(丙基磺酰基)苯甲酰胺	7.40	457(M+1)
381	N-(叔丁基磺酰基)-4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酰胺	7.48	471(M+1)	382	4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺	6.87	429(M+1)
383	4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-N-(乙基磺酰基)苯甲酰胺	7.10	443(M+1)	382	4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺	6.87	429(M+1)
383	4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-N-(乙基磺酰基)苯甲酰胺	7.10	443(M+1)	384	2-(2-氯-4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酮	6.05	497.0(M+1)
385	2-(2-氯-4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺	6.92	457.9(M+1)	384	2-(2-氯-4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酮	6.05	497.0(M+1)
385	2-(2-氯-4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺	6.92	457.9(M+1)	386	2-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺	6.31	423.5(M+1)
387	N-((1s，4s)-4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)环己基)甲烷氨磺酰	6.3	407(M+1)	386	2-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺	6.31	423.5(M+1)
387	N-((1s，4s)-4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)环己基)甲烷氨磺酰	6.3	407(M+1)	388	4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-N-(2-sulfamoyl乙基)苯甲酰胺	6.18	458.0(M+1)

389	1-[3-(1-环hept-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-苯基]-2-吗啉-1-基-乙醇	5.92	437.2(M+1)
389	1-[3-(1-环hept-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-苯基]-2-吗啉-1-基-乙醇	5.92	437.2(M+1)	390	1-[4-(1-环hept-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-苯基]-2-吗啉-1-基-乙醇	5.66	437.2(M+1)
391	1-[4-(1-环hept-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-苯基]-2-哌啶-1-基-乙醇	5.91	435.2(M+1)	390	1-[4-(1-环hept-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-苯基]-2-吗啉-1-基-乙醇	5.66	437.2(M+1)

表6含有R₂为取代环己基的化合物

实施例编号	化合物名称	HPLC数据(Rt，分钟)	LC/MS	¹H-NMR(CDCl₃，除非另有说明)
实施例编号	化合物名称	HPLC数据(Rt，分钟)	LC/MS	¹H-NMR(CDCl₃，除非另有说明)	392	乙基4-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己烷羧酸酯	5.51	464.1(M+1)
393	(4-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)m乙醇	4.46	422.2(M+1)		392	乙基4-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己烷羧酸酯	5.51	464.1(M+1)
393	(4-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)m乙醇	4.46	422.2(M+1)		394	4-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己烷羧基ic acid	4.55	436.2(M+1)
395	叔丁基(1r，4r)-4-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基氨基甲酸酯	5.63	507.2(M+1)		394	4-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己烷羧基ic acid	4.55	436.2(M+1)

表6.含有式(I)中其它基团作为R₂的化合物

实施例编号	化合物名称	HPLC数据(Rt：min)	LC/MS	¹H-NMR(在CDCl₃中，除非另有说明)
实施例编号	化合物名称	HPLC数据(Rt：min)	LC/MS	¹H-NMR(在CDCl₃中，除非另有说明)	396	1-(环戊基甲基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	5.69	8.76(s，1H)，7.86(s，1H)，7.60(d，2H)，7.29(s，1H)，6.97(d，2H)，4.25(d，2H)，3.13(t，4H)，2.61(m，1H)，1.68(m，8H)，1.58(m，4H)，1.37(m，2H).
397	(S)-N-(4-吗啉代苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	5.87		8.80(s，1H)，7.93(s，1H)，7.60(d，2H)，7.40(s，1H)，7.35(m，2H)，7.30(m，2H)，6.96(d，2H)，6.09(q，1H)，3.95(t，3H)，3.19(t，4H)，2.03(d，3H).	396	1-(环戊基甲基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	5.69
397	(S)-N-(4-吗啉代苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	5.87			398	1-(呋喃-2-基甲基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	4.57	8.80(s，1H)，7.93(s，1H)，7.66(d，2H)，7.39(d，1H)，7.34(s，1H)，6.96(d，2H)，6.43(d，1H)，6.36(m，1H)，5.51(s，2H)，3.17(t，3H)，3.09(t，4H).
399	乙基2-(6-(4-(哌啶-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙酸酯	4.78		8.80(s，1H)，7.93(s，1H)，7.55(d，2H)，7.25(d，1H)，6.96(d，2H)，5.11(s，2H)，4.27(m，2H)，3.15(t，4H)，1.76(t，4H)，1.60(m，2H)，1.31(m，5H).	398	1-(呋喃-2-基甲基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	4.57
399	乙基2-(6-(4-(哌啶-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙酸酯	4.78			400	N-(4-吗啉代苯基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	2.86	8.84(s，1H)，8.63(m，1H)，7.98(s，1H)，7.66(dd，1H)，7.59(m，2H)，7.34(s，1H)，7.20(m，1H)，6.96(d，1H)，6.94(d，2H)，5.71(s，2H)，3.90(t，3H)，3.15(t，4H).

401	1-甲基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	4.62		1.30(t，J＝7.12Hz，2H，CH₂)，1.75(m，4H，2CH₂)，3.15(t，J＝5.30Hz，4H，2CH₂)，4.00(s，3H，CH₃)，6.99(d，J＝8.50Hz，2H，CH)，7.20(s，1H，NH7.17(d，J＝8.50Hz，2H，2CH)，7.89(s，1H，CH)，8.79(s，1H，CH).
401	1-甲基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	4.62			402	N-(4-吗啉代苯基)-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	5.96		8.80(s，1H)，7.90(s，1H)，7.52(d，2H)，7.39(s，1H)，7.15(m，2H)，7.00(t，1H)，6.91(d，2H)，6.69(d.1H)，6.09(m，1H)，3.89(t，3H)，3.13(t，4H)，3.01(m，1H)，2.92(m，1H)，2.48(m，1H)，2.17(m，2H)，1.96(m，1H).
403	1-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	4.58		8.80(s，1H)，7.90(s，1H)，7.66(d，2H)，7.42(m，2H)，7.34(t，2H)，7.28(m，2H)，7.00(d，2H)，4.66(m，1H)，3.92(t，3H)，3.62(s，2H)，3.18(t，4H)，3.07(d，2H)，2.52(m，2H)，2.26(m，2H)，2.01(m，2H).	402	N-(4-吗啉代苯基)-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	5.96
403	1-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	4.58			404	1-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	4.17		8.94(s，1H)，8.25(s，1H)，7.96(s，1H)，7.66(d，2H)，7.72(d，2H)，7.20(s，1H)，6.94(d，2H)，5.60(s，2H)，3.92(t，4H)，3.77(s，3H)，3.14(t，4H)，2.37(s，3H)，2.27(s，3H).
405	N-(4-(1-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.72	503(M+1)		404	1-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺	4.17
405		6.72	503(M+1)		406	N-(甲磺酰基)-N-(4-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	4.93	496(M+1)

407	N-(4-(1-(6-溴吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.964	539(M+1)
407	N-(4-(1-(6-溴吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.964	539(M+1)	408	N-(4-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.636	490(M+1)
409	N-(4-(1-(6-fluoro吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.611	478(M+1)	408		6.636	490(M+1)
409		6.611	478(M+1)	410	N-(甲磺酰基)-N-(4-(1-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	6.811	464
411	N-(甲磺酰基)-N-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	4.862	474(M+1)	410	N-(甲磺酰基)-N-(4-(1-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	6.811	464
411	N-(甲磺酰基)-N-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)甲烷氨磺酰	4.862	474(M+1)	412	N-(4-(1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.292	507
413	N-(4-(1-((5，6-di氯吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰	6.786	541(M-1)	412		6.292	507

实施例414：极光激酶A(AKA)的激酶分析

分析按Toji，S.等在Genes to Cells，9：383-397(2004)中所述进行，其通过引用全部并入本文。

6His-标记的Lats2底物(在PBS中5ug/mL)包被在预先用含有5％BSA和1％奶粉的TBST封闭的96-孔HisGrab板上(目录号：5142，PierceChemical，Rockford，Illinois，USA)。在激酶反应缓冲液(20mM HEPES，1mM DTT，50mM MgCl₂，50uM ATP，pH 7.5)中将极光激酶A(MBLInternational，Woburn，Massachusetts，USA，# CY-E1165-1)稀释(1∶200)并使其在30℃自动活化60分钟。随后加入本发明的化合物，并且在30℃温育混合物60分钟。温育后，将极光激酶A加入到Lats2包被的HisGrab板，并在30℃温育1小时，随后用含有0.05％Tween-20的PBS(PBST)洗涤两次。在抗体稀释缓冲液中(含有5％BSA和1％奶粉的TBST)将Anti-Phospho-Lats2-Ser83单克隆抗体(MBL International，#ST-3B11)进行稀释(1∶500)，加入到每个孔，并且随后在室温温育30分钟。然后每个孔用PBST洗涤两次。在含有BSA和牛奶的TBST中将偶联辣根过氧化物酶(HRP)的羊抗鼠IgG(Jackson Immunoresearch，West Grove，Pennsylvania，USA，#115-035-003)进行稀释(1∶4000)，加到每个孔，并且随后在室温温育30分钟。每个孔用PBST洗涤5次，然后加入100uL的TMB Ultra HRP底物(Pierce Chemical，#34028)，并且将混合物在室温温育5分钟。然后向每个孔中加入100uL 1N H₂SO₄，并且使用分光光度板读出器测量在450

nM波长的吸收值。将用DMSO作为抑制剂温育的极光激酶(对照)定义为100％活性。EC₅₀定义为具有极光激酶50％抑制作用的化合物浓度。

大部分测试的化合物显示出小于2μM的IC₅₀值，一些小于0.2μM，一些小于0.08μM和一些甚至小于0.01μM。

结果显示测试的式(I)化合物显示对极光激酶A的高抑制作用。

实施例415：极光激酶A(AKA)的激酶分析

该分析类似于如上实施例77所述的分析。具体地，使用Z-溶解激酶分析丝氨酸/苏氨酸1肽试剂盒(Z-Lyte Kinase Assay Ser/Thr 1Peptide Kit)(Invitrogen，# PV3174)以及合成多肽底物Ser-Thr 1肽(Invitrogen，#PV3196)，所述合成多肽底物Ser-Thr 1肽用可组成FRET对的供体荧光团(香豆素)和受体荧光团(荧光素)标记。所有稀释用1X反应缓冲液(50mM HEPES-pH 7.5，10mM MgCl2，1mM EGTA，0.01％Brij-35，来自于5X贮备液(Invitrogen，PV3189))进行。

初级10uL反应涉及激光激酶B(Invitrogen # PV3970)、64uM ATP(PV3227)、2uM Ser-Th 1肽以及本发明的化合物(1％，在DMSO中)。反应在室温温育1小时。

还使用0％对照，其由64uM ATP、2uM Ser-Thr 1肽组成，不含极光激酶B；并且使用100％对照，其由64uM ATP、2uM P磷酸Ser-Thr1肽(Invitrogen # PV3211)组成，不含极光激酶B。

在次级反应中，5uL的位点特异性蛋白酶(the Development Reagent A，Invitrogen，#PV3295)以1∶2048稀释加入至发生缓冲液(Development Buffer)(Invotrigen，# P3127)，在室温持续1小时。蛋白酶剪切非磷酸化多肽，破坏了两个荧光团的FRET相互作用；而磷酸化多肽没有被剪切，维持了FRET相互作用。反应在M5分光光度计上，在激发400nm和发射445nm及520nm读数。

发射比值(Em)＝香豆素(C)发射信号(在445nm)/荧光素(F)发射信号(在520nm)。

磷酸化百分比＝[1-((Em比值X F100％)-C100％)/((C0％-C100％)+(Em比值X(F100％-F0％)))]。

测试化合物还显示了对极光激酶B的抑制作用。大部分测试化合物显示了小于2.0μM的IC₅₀值，一些小于0.6μM，一些小于0.2μM和一些甚至小于0.005μM。

实施例416：CDK1激酶分析

使用Z-溶解激酶测定丝氨酸/苏氨酸18肽试剂盒(Z-Lyte Kinase AssaySer/Thr 18 Peptide Kit)(Invitrogen，Carlsbad，California，USA，#PV4319)用于该分析，并且根据制造商的操作指南进行分析。该分析使用合成多肽底物(Ser-Thr18多肽，Invitrogen # PV4320)，所述合成多肽底物用可组成FRET对的供体荧光团(香豆素)和受体荧光团(荧光素)标记。所有的稀释用1X反应缓冲液进行，1X反应缓冲液由50mM HEPES-pH 7.5、10mMMgCl₂，、1mM EGTA、0.01％Brij-35组成。

初级10μl反应涉及0.62ug/ml CDK1/细胞周期蛋白B(Invitrogen，#PV3292)、34uM ATP、2uM Ser-Thr 18多肽。本发明的化合物在DMSO中溶解至1％。0％对照包括34uM ATP、2uM Ser-Thr18多肽，不含酶；并且100％对照含有34uM ATP、2uM磷酸化Ser-Thr 18多肽(Invitrogen，#PV4321)，不含酶。反应在室温温育1小时。

在次级反应中，5uL的位点特异性蛋白酶(the Development Reagent A，Invitrogen，# PV3295)在发生缓冲液(#P3127)中进行稀释(1∶1024)，在室温持续1个小时。蛋白酶剪切非磷酸化多肽，破坏了两个荧光团的FRET相互作用，而磷酸化多肽没有被剪切，维持了FRET相互作用。将反应混合物在M5分光光度计上，在激发400nm和发射445nm及520nm读数。

IC₅₀定义为具有CDK1激酶活性50％抑制的化合物浓度。大部分测试化合物显示了小于2μM的IC₅₀值，一些小于0.4μM，一些小于0.1μM和一些甚至小于0.01μM。

结果表明测试的化合物显示对CDK1激酶活性高抑制作用。

实施例417：G2M细胞周期阻止分析

在含有10％FBS的Dulbecco改良Eagle培养基中(Dulbecco’sModified Eagle Media)的96孔板中，在37℃及10％CO₂用增加浓度(0-0.001-0.003-0.01-0.03uM或者0.1-0.3-1-3-30-100uM)的本发明化合物在200uL培养体积温育100,000个K562白血病细胞24小时。用DPBS洗涤细胞一次，并随后在冰冷的70％乙醇中在4℃固定30分钟。用DPBS洗涤1次后，将细胞悬浮在含有0.2％Tween-20的DPBS中30分钟。再次用DPBS洗涤细胞一次，将细胞重悬浮于25ug/mL碘化丙啶、0.002％NP-40和12.5ug/mL RNAse A的溶液中。在配备了氩离子激光的FACSCALIBUR流式细胞仪上测定细胞DNA含量，氩离子激光发出15mW的488nm光用于激发DNA嵌入染料碘化丙啶的荧光。最小有效浓度定义为处于G2M的细胞百分比超过除处于G1的细胞百分比的抑制剂浓度。

在表中显示G2M的结果，并且显示最小有效浓度范围从0.03nM到100uM以在白血病细胞中的K562进行G2M细胞周期阻止。

大部分测试的化合物显示了小于10μM的IC₅₀值，一些小于3μM并且一些甚至小于0.3μM。

实施例418：HCT116生长抑制分析

将HCT116(结肠)癌细胞分散至96孔板(每个孔100uL，每毫升20000个细胞)，并且使用标准细胞培养条件使得细胞粘着过夜。然后在标准培养条件下用本发明的化合物温育培养物5天。将3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺酸基苯基)-2H-四唑内盐(MTS)——新的四唑化合物(Promega，Madison，Wisconsin，USA，G1111)以2mg/mL浓度加入，并且以20∶1混合50ug/mL的吩嗪硫酸甲酯，然后将20uL的混合物加入到培养物中并且使其生长几个小时。使用颜色改变在96-孔板分光光度板读数器上以OD490nm测量存活率。

IC₅₀定义为具有HCT116肿瘤细胞系50％生长抑制的化合物浓度。

测试的化合物通常显示小于6.0μM的IC50值，一些小于0.8μM，一些小于0.2μM并且一些甚至小于0.08μM。

实施例13：体内操作方法

从Charles River Laboratories获得6-8周龄的Balb/C和nu/nu无胸腺小鼠。在具有12小时日夜周期的房间中，将小鼠培养于通风的笼内。随意提供食物和水。通过使用条形码芯片来识别动物。根据Biogen Idec IACUC操作方法SD34-07并且在实验室动物研究所(ILAR)建立的研究中动物的合适的和人类使用的指导下进行实验。

实施例419：小鼠肿瘤研究

在动物的左或者右侧腹皮下接种肿瘤碎片(大约2mm³)或者5x10⁶肿瘤细胞。选择已移植生长肿瘤(50-200mm³)的小鼠用于研究(n＝7-10/治疗组)。使用测径器测量肿瘤尺寸，并使用椭圆体的方程(lxw²)/2＝mm³计算肿瘤体积，其中l和w是指在每个测量中的较大和较小尺寸。

配制测试化合物并口服施用(p.o.)，或者经腹膜内腔(IP)以10mL/kg的剂量体积施用。将赋形剂单独施用给对照组。动物每周5天给药(周一到周五)，连续4到6周。每周两次称重动物并测量肿瘤大小。

跟踪小鼠直到对照组中的肿瘤体积达到大约1000mm³，然后用CO₂安乐死处死小鼠。计算每组的平均肿瘤体积。用平均治疗肿瘤体积的改变除以平均对照肿瘤体积的改变，乘以100乘并从100％中减去，得到了每组的肿瘤生长抑制。使用标准t检验并使用GraphPad Prism

软件进行统计分析。结果显示测试的化合物有效地降低了肿瘤体积。

其它实施方式

应当理解的是，虽然本发明已通过与其详细的描述进行组合而被描述，但是前面进行的描述意图在于说明而不是限制本发明的范围，本发明的范围通过所附的权利要求进行定义。其它方面、有益效果和修改应在以下权利要求的范围内。

Claims

1.式(I)的化合物、前体药物、多晶型物、互变异构体、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、N-氧化物或者其药学上可接受的盐：

其中：

R¹是氢或者卤素；

R²是-L₁-R_a，其中

L₁是一个键或烷基，以及

R³是-_Rb-L₂-R_c；其中

L₂是一个键、-(CR_xR_y)_n-、-N＝、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NR_x-、-NR_x-CO-、-NR_x-SO₂-、-CO-NR_x-、-SO₂-NR_x-、-NR_x-CO-O-、-NR_x-SO₂-O-、-NR_x-CO-NR_y-、-NR_x- SO₂-NR_y-、-CO-NR_x-NR_y-、-SO₂-NR_x-NR_y-、-NR_x-CO-CO-O-、-NR_x-SO₂-SO₂-O-、-S(O)₂-N_x-CO-R_y-、-CO-N_x-S(O)₂-R_y-或者-(NR_xR_y)C＝N-O-；

n是0、1、2或者3。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述1至3个任选的取代基的每一个在R_a、R_b、R_c、R_x和R_y上独立地为烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-OR、-SR、-NRR’、氧代、-C(O)-OR、-C(O)-NRR、卤素、CN、NO₂、N₃、-C(O)R”、-P(O)(OR)(OR’)、-O-P(O)(OR)(OR’)、-NR-P(O)(OR)(OR’)、-S(O)₂-OR、-O-S(O)₂-OR、-NR-S(O)₂-OR’、-NR-C(O)-OR”、-NR-C(O)-NRR’、-NR-C(S)-NRR’、-C(S)-NRR’以及硫代烷基，

R和R’中的每一个独立地是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或者杂芳烷基；以及

R”是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或者杂芳烷基。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中R₁是氢。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中L₁是一个键。

5.根据权利要求4所述的化合物，其中R_a是环庚基。

6.根据权利要求4所述的化合物，其中R_a是用1至3个取代基取代的苯基。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中R_a是在对位具有至少一个取代基的苯基。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中R₂是1-(联苯-2-基)、4-羟基苯基、4-(羟基甲基)苯基、3-(羟基乙基)苯基、4-(氯甲基)苯基、4-(叔丁氧基羰基)苯基、2-(叔丁氧基酰胺基)苯基、4-(叔丁氧基酰胺基)苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-碘苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、4-乙酰基苯基、3-乙酰基苯基、4-(二乙氧基磷酰氧基)苯基、4-氨基苯基、4-硝基苯基、4-乙酰氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、2-乙酰氨基苯基、4-(叔丁氧基酰胺基)苯基、4-(二甲基氨基乙氧基)苯基、5-甲氧基-2，4-二硝基苯基、3-甲氧基-2，4-二硝基苯基、4-(吗啉-4-基羰基)苯基、4-(二甲基氨基)苯基、4-甲氧基羰基-3-氟苯基、4-(二(环丙基羰基)氨基)苯基、2-甲基苯硫基、2-乙基苯硫基、3-(异丙氧基)苯基、4-异丙基苯基、4-(甲氧基乙酰氨基)苯基、4-(异丙基乙酰氨基)苯基、4-(二甲基氨基乙酰氨基)苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基、4-(丙烯酰氨基)苯基、4-(二(2-呋喃基酰)氨基)苯基、4-(2-呋喃基)酰胺基苯基、4-((乙氧基羰基)甲基酰胺基)苯基、4-(环丙基酰胺基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-(2-(哌啶-1-基)乙酰氨基)苯基、4-((叔丁氧基酰胺基)甲基羧基酰氨基)苯基、2-乙烯基苯基、2-(甲磺酰基)苯基、4-(2-(2-甲基-咪唑-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(咪唑-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(3-(吡咯烷-1-基)丙酰氨基)苯基、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基)苯基、4-(3-(咪唑-基)丙酰氨基)苯基、4-((4-甲氧基羰基)丁酰氨基)苯基、4-((2-双(2-羟基乙基)氨基)乙酰氨基)苯基、4-(环己基酰胺基)苯基、4-(双(环己基羰基)氨基)苯基、4-((N-吗啡基)酰胺基)苯基、4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)乙酰氨基)苯基、4-(3-(N-吗啡基)丙酰氨基)苯基、4-(3-溴丙酰氨基)苯基、4-(2-(噻吩-2-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙酰氨基)苯基、4-((二甲基氨基乙基)氨基甲基)苯基、4-((甲氧基羰基)乙基)苯基、4-((3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基、2-(乙氧基甲基)苯基、4-((N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)酰胺基)苯基、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)苯基、2-(3-羟基丙基氨基)苯基、4-(3-羟基丙基氨基)苯基、4-(2-氨基乙酰氨基)苯基、4-((N-甲基哌啶-4-基)酰胺基)苯基、4-(2-羟基乙酰氨基)苯基、2-(羟基乙基氨基)苯基、2-(双(羟基乙基)氨基)苯基、4-(羟基乙基氨基)苯基、4-(双(羟基乙基)氨基)苯基、4-(双(羟基丙基)氨基)苯基或4-(((1，1-di氧代)四氢噻吩-3-基)(甲基)氨基乙酰氨基)苯基。

9.根据权利要求7所述的化合物，其中R₃是苯硫基甲烷-4-基、4-(N’-甲烷磺酰基)哌嗪基苯基、4-双(甲烷磺酰基)氨基苯基、4-甲氧基-3-(甲基氨基)苯基、4-甲氧基-3-乙酰氧基苯基、4-甲氧基-3-乙酰氨基苯基、4-甲氧基-3-(甲氧基羰基氨基)苯基、4-甲氧基-3-(环丙烷酰胺基)苯基、4-甲氧基-3-(环丙烷羧基)苯基、4-甲氧基-3-((乙基氨基)羰基)氨基苯基、4-甲氧基-3-氨基苯基、4-甲氧基-3-乙基羧基苯基、3-氨基苯基、4-(甲烷磺酰基)氨基苯基、4-氨基苯基、3-双(甲烷磺酰基)氨基苯基、3-(甲烷磺酰基)氨基苯基、2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-5-基、4-(吡咯烷e-1-基磺酰基)苯基、4-氨基-3-溴苯基、4-氨基-3-羟基苯基、4-氨基-2-羟基苯基、4-((甲烷磺酰基)甲磺酰基)氨基苯基、4-氨基-3-甲氧基苯基、4-(N’-甲基)哌嗪基苯基、甲烷磺酰基、哌啶-4-基，1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基或1-(甲烷磺酰基)哌啶-4-基。

10.根据权利要求1所述的化合物，其中L₁是烷基。

11.根据权利要求10所述的化合物，其中R_a是任选地用1至3个取代基取代的苯基。

12.根据权利要求11所述的化合物，其中L₁是甲基并且R_a是具有至少一个取代基的苯基。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中R₂是4-乙酸基苄基、4-羟基苄基、3-羟基苄基、2-(2-咪唑-N-基)乙酰氨基苄基、2-乙酰氨基苄基、2-氨基苄基、2-硝基苄基、4-((2-咪唑-N-基)乙酰氨基)苄基、4-(2-溴)乙酰氨基苄基、4-氨基苄基、3-(2-吡咯烷-N-基)乙酰氨基苄基、3-(2-吗啉-N-基)乙酰氨基苄基、3-(2-(N’-甲基)哌嗪-N-基)乙酰氨基苄基、3-(2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)苄基、3-(2-咪唑-N-基)乙酰氨基苄基、3-((2-溴)乙酰氨基)苄基、3-(2-二甲基氨基)乙酰氨基苄基、3-乙酰氨基苄基、3-氨基苄基、4-甲烷磺酰基氧基苄基、3-(2-氨基)乙酰氨基苄基、4-乙酰氨基苄基、3-(氯甲基)苄基、3-(羟基甲基)苄基或3-(乙酰氧基甲基)苄基。

14.根据权利要求13所述的化合物，其中R₃是4-(双(甲烷磺酰基)氨基)苯基。

15.根据权利要求14所述的化合物，其中L₁是乙基；并且Ra是哌啶基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基或吗啡基。

16.根据权利要求15所述的化合物，其中R₂是2-吗啉代乙基。

17.根据权利要求1所述的化合物，其中R_b是苯基。

18.根据权利要求17所述的化合物，其中L₂是一个键；并且Rc是环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、芳烷基或杂芳烷基。

19.根据权利要求17所述的化合物，其中L₂是一个键；并且Rc是杂环烷基、杂芳基、(杂环烷基)烷基或杂芳烷基。

20.根据权利要求17所述的化合物，其中L₂是一个键；并且Rc是四唑基、吗啉代或哌嗪基，并且被任选地取代。

21.根据权利要求17所述的化合物，其中L₂是-O-、-S-、-SO₂-、-CO-、-CO-O-、-NR_x-、-NR_x-CO-、-NR_x-SO₂-、-NR_x-CO-O-、-NR_x-CO-NR_y-或-NR_x-CO-CO-O-。

22.根据权利要求21所述的化合物，其中L₂是-CO-O-、-NR_x-、-NR_x-SO₂-、-NR_x-CO-O-或-NR_x-CO-NR_y-，其中R_x是氢、烷基、-CO-烷基、-SO₂-烷基、-SO₂-杂芳基或-SO₂-芳基。

23.根据权利要求22所述的化合物，其中R_c是氢、烷基、芳基或杂芳基。

24.根据权利要求22所述的化合物，其中R_x是氢、烷基、-CO-烷基或-SO₂-烷基；并且R_c是氢、烷基或芳基。

25.根据权利要求1所述的化合物，其中R_b是用1至3个取代基取代的苯基，其中每个取代基独立地选自-NRR’和-C(O)OR；L₂是一个键；并且Rc是氢。

26.根据权利要求1所述的化合物，其中L₁是一个键；Ra是环庚基、吡啶基、嘧啶基或苯基。

27.根据权利要求26所述的化合物，其中Ra是环庚基。

28.根据权利要求27所述的化合物，其中R₃是4-(乙氧基羰基)甲基苯基、4-(1-甲基哌啶-4-基)甲基苯基、4-羧基甲基苯基、((4-乙基哌嗪-1-基)羰基)甲基苯基、4-((甲基酰胺基)甲基)苯基、4-((异丙基酰胺基)甲基)苯基、4-((乙氧基羰基)异丙基)苯基、4-(羧基异丙基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基)异丙基苯基、4-(甲烷磺酰基)甲基苯基、3-氯-4-(甲烷磺酰基)甲基苯基、4-(甲烷磺酰基)(2-吗啉代乙基)氨基苯基、4-(甲烷磺酰基)(2-哌啶基乙基)氨基苯基、4-(甲烷磺酰基)(2-羟基乙基)氨基苯基、4-(甲烷磺酰基)异丙基氨基苯基、4-(甲烷磺酰基)(2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙基)氨基苯基、4-(甲烷磺酰基)(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基苯基、4-(丙烷磺酰基)氨基甲酰基苯基、4-(叔丁烷磺酰基)氨基甲酰基苯基或4-(乙烷磺酰基)氨基甲酰基苯基。

29.根据权利要求3所述的化合物，其中L₁是一个键；R_a是环庚基、吡啶基、嘧啶基或苯基；R_b是苯基；L₂是一个键；并且R_c是环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基-烷基、杂环烷基-烷基、芳烷基或杂芳烷基。

30.根据权利要求3所述的化合物，其中L₁是一个键；R_a是环庚基或苯基；R_b是苯基；L₂是一个键；并且R_c是四唑基、吗啉代或哌嗪基，并且被任选地取代。

31.根据权利要求30所述的化合物，其中R_a是在对位具有至少一个取代基的苯基。

32.根据权利要求31所述的化合物，其中Ra是对-甲氧基苯基或对-羟基苯基。

33.根据权利要求3所述的化合物，其中L₁是一个键；Ra是用烷氧基取代的环庚基、吡啶基、嘧啶基或-苯基；R_b是苯基；L₂是-O-、-S-、-SO₂-、-CO-、-CO-O-、-NR_x-、-NR_x-CO-、-NR_x-SO₂-、-NR_x-CO-O-、-NR_x-CO-NR_y-或-NR_x-CO-CO-O-，其中R_x是氢、烷基、-CO-烷基、-SO₂-烷基或-SO₂-芳基；并且Rc是氢、烷基或芳基。

34.根据权利要求3所述的化合物，其中L₁是一个键；Ra是环庚基或苯基；R_b是苯基；L₂是-CO-O-、-NR_x-、-NR_x-SO₂-、-NR_x-CO-O-或-NR_x-CO-NR_y-，其中R_x是氢、烷基、-CO-烷基、-SO₂-烷基或-SO₂-芳基；并且Rc是氢、烷基或芳基。

35.根据权利要求34所述的化合物，其中R_x是-SO₂-烷基；并且R_c是烷基。

36.根据权利要求34所述的化合物，其中R_a是在对位具有至少一个取代基的苯基。

37.根据权利要求36所述的化合物，其中Ra是对-甲氧基苯基或对-羟基苯基。

38.根据权利要求3所述的化合物，其中L₁是烷基；R_a是苯基；R_b是苯基；L₂是-CO-O-、-NR_x-、-NR_x-SO₂-、-NR_x-CO-O-或-NR_x-CO-NR_y，其中R_x和R_y中的每一个独立地为氢、烷基、-CO-烷基、-SO₂-烷基或-SO₂-芳基；并且R_c是氢、烷基或芳基。

39.根据权利要求38所述的化合物，其中L₁是用苯基取代的甲基。

40.根据权利要求38所述的化合物，其中L₁是甲基；R_x是-SO₂-烷基；并且R_c是任选取代的烷基。

41.根据权利要求1所述的化合物，其中R_b是苯基；L₂是一个键或-NR_x-SO₂-；R_x是氢或-SO₂-烷基；并且Rc是氢、烷基、杂环烷基、杂芳基、(杂环烷基)烷基或杂芳烷基。

42.根据权利要求41所述的化合物，其中R_x是-SO₂-烷基；并且Rc是烷基。

43.根据权利要求1所述的化合物，其中R_a是任选地用1-3个取代基取代的环己基。

44.根据权利要求43所述的化合物，其中所述任选的取代基是每个选自烷氧基羰基、羟基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基氨基和羟基羰基氨基。

45.根据权利要求44所述的化合物，其中R_a是乙氧基羰基、羟基甲基、羟基羰基或叔丁氧基羰基氨基。

46.根据权利要求1所述的化合物，其中R₃是4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)、4-(哌嗪-1-基)苯基、4-氨基苯基、4-苯甲酸、4-吗啉代苯基、4-N，N-二甲磺酰基苯基或4-(甲烷氨磺酰)苯基。

47.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为

4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、

1-(4-甲氧基苯基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

N1-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、

N-(3-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

3-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、

N¹-双(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

(E)-N’-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N，N-二甲基formimidamide、

3-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)酚、

1-(4-甲氧基苯基)-N-(萘-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

N¹-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、

4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸、

1-环庚基-N-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

N¹-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，3-二胺、

1-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)胍、

1-环庚基-N-(4-硫代吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-环庚基-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

2-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙醇、

N-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酰胺、

4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苄腈、

1-环庚基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

N-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-环庚基-N-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

乙基4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸酯、

3-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)酚、

4-(6-(4-氨基苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)酚、

4-(6-(4-吗啉代苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)酚、

N¹-(1-(4-碘苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、

5-(1-(4-碘苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚、

1-(4-碘苯基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-苄基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

2-(4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酸、

2-(2-氯-4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4d]嘧啶-6-基氨基)苯基)乙酸、

(S，Z)-4-(1-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-N’-羟基苯甲脒、

N-(4-吗啉代苯基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-丁基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-异丙基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-甲基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

48.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是

N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-环庚基-N-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-(联苯-2-基)-N-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

N-(4-吗啉代苯基)-1-(菲-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

1-环庚基-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺、

4-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸、

4-(1-(联苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸、

4-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸、

4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯甲酸、

N¹-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、

N¹-(1-(联苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，4-二胺、

5-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚、

5-(1-(联苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-2-甲氧基酚、

4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基二氢磷酸酯

4-甲氧基-N1-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯-1，3-二胺

4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基乙酸酯

4-(6-(4-(N-(甲磺酰基)甲基亚磺酰氨基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基氨基磺酸酯

N-(4-(1-(4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、

N-(5-(1-环庚基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)吡啶-2基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨磺酰、

49.药物组合物，其包含权利要求1至48中任意一项所述的化合物和药学上可接受的载体。

50.治疗患有蛋白质激酶调节疾病的对象的方法，其包括给所述对象施用权利要求1至48任意一项所述的化合物的药学上的有效量。

51.抑制细胞中蛋白酶激酶的方法，其包括将所述细胞与权利要求1至48任意一项所述的化合物接触。

52.根据权利要求51所述的方法，其中所述蛋白酶激酶是一种或多中涉及细胞中有丝分裂的蛋白酶激酶。

53.根据权利要求52所述的方法，其中所述蛋白酶激酶是极光激酶或细胞周期蛋白依赖性激酶。

54.治疗对象中的肿瘤或癌症的方法，其包括给需要治疗的对象施用权利要求1至48任意一项所述的化合物。

55.根据权利要求52所述的方法，其中所述肿瘤是骨癌、脑和CNS肿瘤、乳癌、乳癌、结直肠癌、内分泌癌、胃肠癌、泌尿生殖器癌、妇科癌、头颈部癌、白血病、肺癌、淋巴癌、眼癌、皮肤癌、软组织肉瘤、泌尿系统癌以及其它类型或相关疾病。