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CN101583627A - 减少磷酸盐吸收的方法 - Google Patents

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CN101583627A
CN101583627A CNA2007800482197A CN200780048219A CN101583627A CN 101583627 A CN101583627 A CN 101583627A CN A2007800482197 A CNA2007800482197 A CN A2007800482197A CN 200780048219 A CN200780048219 A CN 200780048219A CN 101583627 A CN101583627 A CN 101583627A
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renal
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马克·库克
马丁·佩特科维奇
埃里卡·希尔斯坦
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Wisconsin Alumni Research Foundation
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Abstract

此处公开了一种用于在人类或非人类动物受治疗者中减少磷酸盐吸收的方法，其中所述受治疗者食用含有植酸或植酸盐的饮食并且患有高磷酸盐血症或处于发展高磷酸盐血症的风险。所述方法包括以有效减少或维持受治疗者中血清磷酸盐浓度的量对受治疗者口服施用抗植酸(C6H6[OPO(OH)2]O)抗体或抗植酸盐抗体的步骤。

Description

减少磷酸盐吸收的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2006年10月26日提交的美国临时申请序列第60/854,550号的权益，其通过引用全文并入本文。
关于联邦赞助的研究或开发的声明
不适用。
发明背景
磷是人类营养的必需元素并且在机体的生物化学、细胞完整性和生理过程中起到必需的结构和功能上的作用。在含有动物或植物物质的食物中，磷可作为无机磷酸盐(Pi)存在(例如，以其五价形式与氧结合为磷酸盐(PO4 3-))，其可以被容易地从肠胃道吸收。磷酸盐还可以作为生物大分子例如蛋白质、核酸、脂类和糖类的构成部分存在。植物材料还可能富含植酸(C6H6[OPO(OH)2]6)，其为许多植物组织(例如麸和种子)中磷酸盐的主要贮存形式(植酸磷酸盐(phytic phosphate))，占植物中磷酸盐的70％至80％。植酸或其盐(植酸盐)一般不能被单胃动物所吸收而是随粪便排出。植酸/植酸盐可占到成年人每日膳食磷酸盐摄入的约25％。
由于成年人体中磷酸盐的约85％在矿化的细胞外基质例如骨和牙齿中，磷酸盐是骨矿物质的必需组分。约15％的磷酸盐是细胞内的(例如在软组织中)而大约0.1％存在于细胞外液(Tenenhouse等人，Vitamin D(维生素D)，第二版，Elsevier，2005)。细胞的磷酸盐也可以构成细胞膜结构的磷脂的形式存在。磷酸盐还是核酸(例如DNA和RNA)以及核苷酸(例如腺苷三磷酸(ATP)和环腺苷酸)的必需的结构组分，腺苷三磷酸(ATP)是重要的能量贮存和传递分子，环腺苷酸是重要的细胞信号分子。细胞内磷酸盐的其他生理学功能包括下列各项：(1)为了活化许多蛋白酶、激素和细胞信号分子而将它们磷酸化；(2)作为生理缓冲剂维持正常的酸碱平衡；以及(3)使红细胞中包含含有磷酸盐的分子2，3-二磷酸甘油酸酯(2，3-diphosphoglycerate，2，3-DPG)。普通人含有约700至1,000克的磷(LauK.，Phosphate Disorders(磷酸盐病症).Saunders；1986：398-470)，并且以PO4 3-形式每天食用并排泄约一克至约三克的磷。
人类依靠至少三条途径维持磷酸盐的体内平衡(phosphatehomeostasis)——胃肠道、肾和骨。胃肠道作为磷酸盐的吸收和排泄/再吸收的器官参与磷酸盐的体内平衡。骨起到磷酸盐贮库的作用，其可响应不同生理学信号而被动员。膳食磷酸盐的胃肠吸收是非常高效的，吸收的主要部位为十二指肠和空肠(Delmez JA等人，Am J Kidney Dis，1992，19：303-317)。取决于饮食是植物来源(主要是不能利用的磷酸盐)还是动物组织来源(主要是可消化的)，不同量的膳食磷酸盐(摄入量的10％至80％)被排泄在粪便中。食物中的无机磷酸盐以两种方式被吸收，经由刷状缘膜的主动跨细胞途径和经由细胞间紧密连接的被动细胞旁路途径(paracellular route)(Cross等人，Miner Electrolyte Metab 1990，16：115-124，和Walton J等人，Clin Sci 1979，56：407-412)。一些基于大鼠研究的报道指出结肠的磷酸盐运输主要是通过细胞旁路扩散途径介导的(Hu等人，Miner Electrolyte Metab，1997，23：7-12；和Peters等人，Res Exp Med(Berl)，1988，188：139-149)。其他基于大鼠研究的报道提出跨细胞的主动运输是跨小肠的磷酸盐吸收中的主要途径(Eto等人，Drug Metab Pharmacokinet，2006，21：217-221)。
肾作为磷酸盐滤过、重吸收和排泄的器官参与磷酸盐的体内平衡。肾是维持磷酸盐体内平衡的主要的调节器官。在健康的成年个体中，每天肾的磷酸盐排泄等于每天胃肠磷酸盐吸收的量。然而，在磷酸盐缺乏的状态下，肾将尿中的磷酸盐排泄减少至几乎为零(Knox F等人，Am.J.Physiol.1977，233：F261-F268)。肾的磷酸盐重吸收主要发生在近端小管。磷酸盐的尿排泄分数可在0.1％至20％之间变化，因此代表了强有力的体内平衡机制。在严重的肾衰竭情况下(诸如作为慢性肾病的结果)，高磷酸盐血症(hyperphosphatemia)产生自不充分的肾的磷酸盐清除。
磷酸盐体内平衡的主要调控因子是血清磷酸盐和甲状旁腺素(PTH)。增加的血清磷酸盐水平增强磷酸盐的尿排泄。PTH减少肾小管磷酸盐重吸收并且增加可溶性磷酸盐向尿中的排泄。其他影响磷酸盐体内平衡的因子包括，但不限于，年龄、饮食(即摄入的磷酸盐的量和/或摄入的磷酸盐的化学形式)、疾病、药剂和昼夜变化。
维生素D尤其是它的活性形式1，25-二羟基维生素D(也称钙三醇)也能够通过直接刺激磷酸盐的肠吸收而影响磷酸盐的体内平衡。另外，维生素D通过将钙和磷酸盐动员至血浆中来增强骨的再吸收(Albaaj F &Hutchison A，Drugs 2003，63：577-596)。
异常的磷酸盐体内平衡的一个实例是高磷酸盐血症，其可通过以下三种机制中的一种或多种发生。第一种机制是过度的磷酸盐吸收。第二种机制是磷酸盐排泄减少。第三种机制是将磷酸盐从细胞内间隙转移至细胞外间隙。严重的高磷酸盐血症可导致瘫痪、惊厥和心脏骤停。高磷酸盐血症发生在血清磷酸盐浓度高于5mg/dl的情况下，其与升高的死亡危险相关(Block G等人，J.Am.Soc.Nephrol.2004，15：2208-2218)。正常的生理学血清磷酸盐浓度通常被认为是约2.4mg/dl至约4.5mg/dl之间的血清磷酸盐浓度(Block G & Port F，Am.J.Kidney Dis.2000，35：1226-1237)。
肾功能受损的患者可能由于肾的磷酸盐的排泄降低而发展高磷酸盐血症。在到肾的维管联结(vascular supply)变少或者肾小球受损并停止从血液过滤磷酸盐时高磷酸盐血症接着发生。因此，高磷酸盐血症是肾病的一种可预见的结果，并且大多数的肾病患者患有或者将会发展高磷酸盐血症。这种肾病的例子包括但不限于终末期肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、多囊肾病、慢性肾病、急性肾小管坏死(例如肾动脉狭窄)、使肾功能衰退的感染(例如败血症或者肾感染例如急性肾盂肾炎)、肾移植排斥和尿路梗阻。
与慢性肾病相关的高磷酸盐血症导致了钙和磷酸盐体内平衡的严重的病理生理学，特别是其如果在以后的时间里一直存在。这种病理生理学包括但不限于甲状旁腺功能亢进、骨疾病(例如肾性骨营养不良)和关节、肺、眼和脉管系统的钙化。患有慢性肾病的患者的高磷酸盐血症与死亡风险是独立相关的，并且高磷酸盐血症增加死亡风险的确切机制是未知的。对于表现出肾功能不全的个体，血清磷酸盐在正常范围内的升高已与肾衰竭进展和增加的心血管事件的风险相关。美国国家肾脏基金会的肾病结果质量初步调查临床实践指南(The National Kidney Foundation KidneyDisease Outcomes Quality Initiative Clinical Practice Guidelines)针对骨代谢和慢性肾病疾病建议，维持血清磷酸盐低于5.5mg/dl，钙-磷酸盐(CaXP)产物少于55mg2/dl2，以及全段甲状旁腺素(iPTH)在150pg/ml和300pg/ml之间。尽管病因还没有被完全证明，高的钙-磷酸盐产物已经被认为是软组织钙化和心血管疾病的原因。心血管疾病是所有透析患者的几乎一半死亡的原因。
许多肾病患者需要服用活性形式的维生素D例如1α，25-二羟基维生素D3来维持钙的体内平衡和/或治疗或预防低血钙和/或继发性甲状旁腺功能亢进，因为这些患者缺乏活性维生素D。维生素D3首先在肝中代谢为25-羟基维生素D3(也称为钙二醇)，之后在肾中代谢为1α，25-二羟基维生素D3。1α，25-二羟基维生素D3远比25-羟基维生素D3更有活性。功能受损的肾不能将25-羟基维生素D3转化为1α，25-二羟基维生素D3。低的1α，25-二羟基维生素D3水平激发甲状旁腺分泌更多的PTH并且接着发生甲状旁腺增生和继发性甲状旁腺功能亢进。在患有慢性肾病的个体中继发性甲状旁腺功能亢进的标准治疗包括活性维生素D或其类似物。同样地，约70％的患有终末期肾病或衰竭的个体接受某种形式的维生素D。如之前所讨论过的，维生素D激发磷酸盐的肠吸收。因此，服用维生素D例如1α，25-二羟基维生素D3的肾病患者更易患高磷酸盐血症，并且由于增加的磷酸盐吸收和伴随的磷酸盐排泄减少相结合，也可使他们现有的高磷酸盐血症恶化。
减少血清磷酸盐水平的治疗上的尝试包括，但不限于，透析、减少膳食磷酸盐摄入，施用烟酰胺以及口服施用不溶性磷酸盐结合剂。不溶性磷酸盐结合剂的实例包括，但不限于，铝化合物(例如
Figure A20078004821900071
氢氧化铝凝胶)、钙化合物(例如碳酸钙、乙酸盐诸如
Figure A20078004821900081
乙酸钙片剂、柠檬酸盐、藻酸盐和酮酸盐)、阴离子交换聚合物(例如第5,985,938、5,980,881、6,180,094、6,423,754号美国专利和PCT公开WO 95/05184中描述的胺官能聚合物、氯化物形式的
Figure A20078004821900082
阴离子交换树脂、
Figure A20078004821900083
以及结合盐酸胍的聚合物)、无机化合物例如四水合碳酸镧(FosrenalTM)、柠檬酸和乙酸的铁盐和基于镧的多孔陶瓷材料(RenaZorbTM)。
发明概述
一方面，本发明涉及一种用于在人类或非人类动物受治疗者中减少磷酸盐吸收的方法，其中所述受治疗者食用含有植酸或植酸盐的饮食并且患有高磷酸盐血症或处于发展高磷酸盐血症的风险。所述方法包括以有效减少或维持受治疗者中血清磷酸盐浓度的量对所述受治疗者口服施用抗植酸(C6H6[OPO(OH)2]6)抗体或抗植酸盐抗体的步骤。所述方法可进一步包括观察血清磷酸盐浓度减少或稳定的步骤。例如，可测量并比较抗体处理之前和之后的血清磷酸盐浓度。
此处公开的所述方法可被用于减弱或预防高磷酸盐血症。在某些实施方案中，血清磷酸盐浓度被减小至或维持在下述水平或者低于下述水平：在可接受的正常范围内的最大生理学血清磷酸盐浓度的约150％、125％、120％、115％、110％或105％。在某些实施方案中，血清磷酸盐浓度被减少至或维持在正常范围内的水平。对于人类受治疗者来说，最大的高-正常血清磷酸盐浓度是5.0mg/dl。在一个优选的实施方案中，人类受治疗者中的血清磷酸盐浓度被减少至或维持在5.5mg/dl或更低或者5.0mg/dl或更低。
在某些实施方案中，所述受治疗者(例如人类受治疗者)患有肾病、接受维生素D化合物(例如1α，25-二羟基维生素D3)，或二者，其中维生素D化合物使饮食中的植酸磷酸盐可被吸收。在某些实施方案中，所述受治疗者是服用维生素D化合物(例如1α，25-二羟基维生素D3)并且具有高于5.0mg/dl或5.5mg/dl的血清磷酸盐水平的人类肾病患者。肾病的实例包括终末期肾病、急性肾衰竭、多囊肾病、慢性肾病、急性肾小管坏死、使肾功能衰退的感染(例如败血症或者肾感染例如急性肾盂肾炎)、肾移植排斥或尿路梗阻。
在某些实施方案中，用于所述方法的抗体是IgY抗体。在某些实施方案中，所述抗体来源于卵(例如卵黄)并且特别地来源于禽类的卵例如鸡卵。
在某些实施方案中，将所述抗植酸抗体或抗植酸盐抗体与磷酸盐结合剂同时施用。在某些实施方案中，将所述抗植酸抗体或抗植酸盐抗体与食物一起施用或接近含有膳食植酸磷酸盐的食物的食用时间(即在之前或之后约一小时内)施用。
附图简述
不适用。
发明详述
本发明部分地基于发明者的下述观察：抗植酸抗体可通过减少被吸收至动物血池中的植酸磷的量使血液磷酸盐水平降低。具体地说，在其中当用含有植酸磷酸盐但缺乏易吸收的无机磷酸盐的饮食喂养时动物具有降低的血液磷酸盐水平、并且用维生素D补充饮食提高了降低的血液磷酸盐水平的动物模型中，发明者观察到对所述动物施用抗植酸抗体减少了由维生素D导致的血液磷酸盐水平升高。本发明提供了用于在人类和非人类动物受治疗者例如肾病患者中减少磷酸盐吸收的新的手段(tool)，所述受治疗者食用含有植酸或植酸盐的饮食并为了维持钙的体内平衡或其他目的而需要服用维生素D化合物(例如1α，25-二羟基维生素D3)，其中维生素D化合物使饮食中的植酸磷酸盐可被吸收。尽管现有技术有口服施用的抗体可被胃肠细菌降解并且还可在胃的酸性环境下失活的证据，但是此处发明者已展示口服施用的抗植酸抗体在减少由维生素D增加的血液磷酸盐水平上是有效的。
除非另外定义，否则此处所用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属的领域中普通技术人员所通常理解的相同的含义。尽管可将与此处描述的方法和材料相似或同等的任何方法和材料用于本发明的实践或试验，但现在描述优选的方法和材料。
在描述实施方案和要求保护本发明中，依照以下阐明的定义使用以下术语。
如此处所用，“抗体”包括与特定抗原免疫反应性的免疫球蛋白分子，并包括多克隆和单克隆抗体。所述术语还包括遗传改造的形式例如嵌合抗体(诸如人源化鼠抗体)和异源偶联抗体(heteroconjugate antibody)(诸如双特异性抗体)。所述术语还包括二价分子或双特异性分子、双抗体(diabody)、三链抗体(triabody)和四链抗体(tetrabody)。二价分子和双特异性分子被描述于例如Kostelny等人，J Immunol 1992，148：1547；Pack和Pluckthun，Biochemistry 1992，31：1579；Zhu等人，Protein Sci 1997，6：781；Hu等人，Cancer Res.1996，56：3055；Adams等人，Cancer Res.1993，53：4026；和McCartney等人，Protein Eng.1995，8：301。术语“抗体”还包括抗体的抗原结合形式例如具有抗原结合能力的片段(例如Fab′、F(ab′)2、Fab、Fv和rIgG)。所述术语还指重组单链Fv片段(scFv)。此外，术语“抗体”包括具有与抗体共价连接以使所述抗体更稳定的稳定基团的抗体。本发明中可使用具有10-4M或更小的亲和力Kd的抗体。优选地，使用具有≤10-5M或≤10-6M的亲和力Kd的抗体。更优选地，使用具有≤10-7M、≤10-8M或≤10-9M的亲和力Kd的抗体。
如此处所用，术语“高磷酸盐血症”被广义地用于描述受治疗者中的病况，其中血清磷酸盐以高于医学上可接受的正常范围的浓度存在。
如此处所用，术语“减弱”或“预防”意为获得治疗性益处或预防性益处。对于治疗性益处，我们意指改善或根除被治疗的潜在病症。例如，在患有高磷酸盐血症的受治疗者中，治疗性益处包括潜在高磷酸盐血症的改善或根除。治疗性益处还包括与潜在病症相关的一种或多种病理生理学症状的改善或根除，以致在所述受治疗者中观察到改善，尽管所述受治疗者可能仍旧被所述潜在病症折磨。例如，在患有肾功能不全和/或高磷酸盐血症的患者中，治疗性益处不仅是指所述患者的血清磷酸盐水平的降低还指在所述患者中其他病症(例如异位钙化和肾性骨营养不良)方面的改善，所述其他病症伴随肾衰竭和/或高磷酸盐血症。对于预防性益处，依据本发明的抗体被施用于处于发展高磷酸盐血症风险的患者或被施用于即使未作出高磷酸盐血症的诊断但报告了一种或多种高磷酸盐血症的病理生理学症状的患者。例如，依据本发明的抗体可被施用于患有慢性肾病但没有被诊断为高磷酸盐血症的患者。预防性益处包括高磷酸盐血症的预防或延缓。
如此处所用，抗体的有效量是使患有高磷酸盐血症的受治疗者中的血清磷酸盐降低，预防患有高磷酸盐血症或处于患有高磷酸盐血症风险的受治疗者的血清磷酸盐升高，或者减少源自食物的磷酸盐的吸收(其可例如通过增加的粪便磷酸盐或通过降低或稳定的血清磷酸盐水平来测量)的量。
如此处所用，“肾病”是指影响肾功能的任何疾病或病症，包括那些导致差的磷酸盐滤过的肾疾病，并且包括影响肾供血的疾病以及肾的功能和结构上的缺陷。肾病的实例包括，但不限于，终末期肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、多囊肾病、慢性肾病(例如，如按美国国家肾脏基金会的肾病结果质量初步调查临床实践指南所分类的I、II、III、IV或V期慢性肾病，其表现为肾功能不全和处于晚期肾衰竭)、急性肾小管坏死(例如肾动脉狭窄)、使肾功能衰退的感染(例如败血症或者肾感染例如急性肾盂肾炎)、肾移植排斥和尿路梗阻。
如此处所用的，术语“维生素D”广义地指命名为维生素D2、维生素D3、维生素D4等的有机化合物，并指它们影响钙和磷酸盐体内平衡的代谢物和激素形式。维生素D化合物的实例包括，但不限于，维生素D2(麦角钙化醇)、25-羟基维生素D2、1α，25-二羟基维生素D2、维生素D3(胆钙化醇)、25-羟基维生素D3、1α，25-二羟基维生素D3、任何上述化合物的类似物或可充分占用细胞内维生素D受体的类似物、以及描述于Bouillon等人，Endocrine Reviews(内分泌综述)1995，16：200-257中的那些化合物，其通过引用全文并入本文。维生素D化合物还包括那些目前可商业获得或处于临床试验的化合物，包括但不限于，19-去甲-1α，25-二羟基维生素D2(帕立骨化醇，Paricalcitol)、1α-羟基维生素D2(多西骨化醇，Doxercalciferol)、1α-羟基维生素D3(阿法骨化醇，Alfacalcidol)、来自LeoPharmaceutical的研究药物包括EB 1089(西奥骨化醇，Seocalcitol)、KH1060(20-表-22-氧杂-24a，26a，27a-三同型-1α，25-二羟基-D3(20-epi-22-oxa-24a，26a，27a-trihomo-1α，25-dihydroxy-D3))、MC 1288和MC 903(钙泊三醇，Calcipotriol)、罗氏制药(Roche Pharmaceutical)药物包括1，25-二羟基-16-烯-D3、1，25-二羟基-16-烯-23-炔-D3和25-二羟基-16-烯-23-炔-D3、Chugai Pharmaceuticals的22-氧杂钙三醇(22-氧杂-1α，25-二羟基-D3)、来自University of Illinois(伊利诺伊大学)的1α羟基D5、来自Institute of Medical Chemistry-Schering AG(医学化学研究所-先灵制药)的药物包括ZK 161422和ZK 157202。
一方面，本发明涉及用于在人类或非人类动物受治疗者中减少磷酸盐吸收的方法，其中所述受治疗者食用含有植酸或植酸盐的饮食并已经发展高磷酸盐血症或处于发展高磷酸盐血症的风险。所述方法包括以有效减少或维持受治疗者中血清磷酸盐浓度的量对受治疗者口服施用抗植酸抗体或抗植酸盐抗体的步骤。所述方法可进一步包括观察血清磷酸盐浓度减少或稳定的步骤。例如，可测量并比较抗体处理之前和之后的血清磷酸盐浓度。
此处公开的所述方法可被用于减弱或预防高磷酸盐血症。在某些实施方案中，血清磷酸盐浓度被减少至或维持在下述水平或低于下述水平：在可接受的正常范围内的最大生理学血清磷酸盐浓度的约150％、125％、120％、115％、110％或105％。在某些实施方案中，血清磷酸盐浓度被减少至或维持在正常范围内的水平。对于人类受治疗者来说，最大的高-正常血清磷酸盐浓度是5.0mg/dl。在一个优选的实施方案中，人类受治疗者中的血清磷酸盐浓度被减少至或维持在5.5mg/dl或更低或者5.0mg/dl或更低。
处于发展高磷酸盐血症风险或已经发展高磷酸盐血症的患者包括但不限于，具有以下情况的患者：由于维生素D化合物的过量摄入的维生素D中毒；过量磷酸盐摄入例如含有磷酸盐的缓泻药或灌肠剂的过量使用；肾病或肾功能不全例如此处所描述的急性或者慢性的肾衰竭；原发性甲状旁腺机能减退；PTH抵抗状况例如肾小管抵抗PTH的综合症，包括不同类型的假甲状旁腺机能减退(1a、1b、1c和2)或严重的低镁血症，其损害PTH分泌并导致外周的PTH抵抗；和/或其中细胞内磷酸盐转移至细胞外间隙的状态，例如横纹肌溶解、肿瘤溶解、胰岛素缺乏或急性酸中毒。
在某些实施方案中，本发明的方法被应用于在患有肾病、接受维生素D化合物(例如1α，25-二羟基维生素D3)或两者的人类或非人类受治疗者中减少磷酸盐吸收。
制造抗植酸抗体或抗植酸盐抗体完全在本领域普通技术人员能力内。在某些实施方案中，用于所述方法的抗体来源于卵(例如卵黄)，尤其来源于禽类的卵例如鸡卵。通过引用全文并入本文的Polson，A.，M.B.vonWechmar和M.H.van Regenmortel，″Isolation of Viral IgY Antibodies fromYolks of Immunized Hens(来自于免疫母鸡卵黄的病毒IgY抗体的分离)，″Immunological Communications 9：475-493(1980)中的方法可被用于卵黄抗体制品的生产。可用偶联植酸/植酸盐的载体蛋白接种产卵母鸡。优选地，可连同接种物(inoculation)一同施用适合的佐剂以增强免疫接种。可用于这一目的的佐剂是油包水乳剂佐剂例如完全弗氏佐剂。植酸/植酸盐-载体蛋白偶联物使母鸡产生抗植酸和抗植酸盐抗体，该抗体被被动转运至所述母鸡所产的卵的卵黄中。含有所述抗体的卵黄或完整的卵可被收集并匀浆以形成乳剂。所得到的乳剂可被干燥以形成含有所述抗体的粉末。接着将这一粉末以适宜口服施用的方式配制并且之后对人类或非人类动物受治疗者口服施用。制品可作为饮食或食品补充剂而被口服施用。
预期任何同种型类或亚类的抗体(例如IgY、IgG、IgM、IgD、IgA、IgE、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)还有其片段(不管通过这些抗体的酶促还是化学消化产生)以及通过合成方式或者通过编码这些抗体或其片段的基因序列的表达制备这些抗体。在一个IgY的实施方案中，禽类动物(例如鸡、雉、鸭、火鸡、鹅及类似动物)的卵黄中的抗体被用于实践本发明(参见例如第5,080,895、5,989,584和6,213,930号美国专利，其每一个都通过引用全文并入本文)。商业上可获得的卵抗体纯化试剂盒，例如
Figure A20078004821900141
IgY纯化系统(Promega；Madison，WI)或
Figure A20078004821900142
鸡IgY纯化(Pierce Biotechnology，Inc.；Rockford，IL)，可被用于纯化所述抗体。也可基于抗体对肽或蛋白质片段的亲和力使用亲和纯化的标准方法纯化抗体。可替代地，含有所述抗体的卵、卵黄、或干燥的卵黄粉末可直接与食物混合以便口服食用或便于引入丸剂、片剂或胶囊中。使用这些抗体通过完善的分子克隆或噬菌体展示技术还可鉴定编码这些抗体的基因，以产生这些抗体的完整或者部分单克隆形式，其可单独或联合使用。
含有依照本发明的抗植酸或抗植酸盐抗体的组合物可例如一天一次、两次或三次给药。任选地，可将给药以一种方式细分，其中处方剂量的一部分在食用食物或饮料前摄入，另一部分与食物或饮料一起摄入，而其他部分在接近摄入食物或饮料后的时间摄入。活性成分可通过口服途径以颗粒或粉末施用，所述颗粒或粉末撒在或散布在食物上或食物中；或者溶解或悬浮在饮料中；或者以药物的固体剂型(例如片剂、胶囊和粉末)或液体剂型(例如酏剂、糖浆剂和混悬剂)提供。在某些实施方案中，所述抗体与食物一起施用或接近食用含有膳食磷酸盐的食物的时间(即之前或之后约一小时内)施用。在某些实施方案中，所述抗体与磷酸盐结合剂同时施用。
依照本发明的示例性药物组合物含有IgY和任选的卵组分，或IgY和任选的卵黄组分，任选地带有其它的稳定剂或药学上可接受的载体。可乳化完整的卵，或卵黄，或脂类被部分或大部分除去的卵黄，任选地与包囊化合物或冻干保护剂(lyoprotectant)混合，并经受喷雾干燥或冷冻干燥形成粉末。
可部分地纯化卵黄抗体，例如除去大量的脂类。参见Camenisch C等人，FASEB J.1999，13：81-88；Akita E & Nakai S，J.Immunol.Methods 1993，160：207-214，其每一篇都通过引用并入本文，如同以其全文提出一样，以及美国专利公开第2004/0087522号，其通过引用并入本文，如同以其全文提出一样。
胶囊或片剂可包含控释制剂，所述控释制剂可以于羟丙基甲基纤维素或已知改变活性剂的释放动力学的相关材料中的活性化合物的分散体而提供。可使用已知的制药技术将固体剂型制造为缓释产品以提供数小时内药物的连续释放。压制片剂可以经糖包衣或者薄膜包衣以掩盖任何令人不快的味道并且保护所述片剂不受空气影响，或者包肠溶衣以便在胃肠道内选择性的崩解。固体和液体口服剂型都可含有着色剂和调味剂以提高患者的接受度。
稳定剂是维持抗体在变性条件例如热或酸下的结合活性的保护剂。稳定剂不抑制抗体与靶抗原的相互作用，因此也保持了所需的生物学作用。示例性的稳定剂包括卵白、清蛋白或糖类化合物。优选地，所述糖类化合物以完整卵液体的约5％至30％(按重量)存在，并且更优选地以完整卵液体的10％至20％(按重量)的量存在。将所述抗体与糖类化合物混合于液态混悬剂中，之后干燥所述混悬剂以产生含有蛋白质和糖类的固体。用作稳定剂的糖类化合物包括单糖、二糖、多糖、烷化单糖、烷化二糖、烷化多糖、单糖醇和烷化单糖醇。优选地，这些糖类化合物主要由5或6碳的单糖单元组成或以其为基础。单糖是具有式(CH2O)n的单个糖残基，其中n为3或者更大。单糖的实例包括但不限于葡萄糖、核糖、果糖、半乳糖、塔罗糖、阿拉伯糖、岩藻糖、甘露糖、木糖和赤藓糖。以所有异构形式例如α-异构体、β-异构体、D-异构体和L-异构体存在的单糖都具有活性。二糖是具有通过糖苷键连接在一起的两个单糖残基的分子。可被用于本发明的二糖的实例包括但不限于海藻糖、麦芽糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖和乳酮糖。多糖是具有以线性的不分支的链或支链连接在一起的三个或更多单糖的分子。淀粉、糖原和纤维素是具有成百或甚至成千单糖残基的多糖的实例。淀粉可包括线性的、不分支的链(直链淀粉)或高度支链(支链淀粉)。糖原包括支链而纤维素包括线性的不分支的链。烷化单糖、烷化二糖和烷化多糖是有至少一个氢基团被烷基基团取代的单糖、二糖和多糖。单糖醇是含有三个或更多羟基基团的无环多元醇。它们可通过将单糖的酮或醛基团转化为羟基基团来形成。单糖醇的实例包括但不限于丙三醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、异麦芽糖醇(isomalt)、麦芽糖醇和氢化淀粉水解物。烷化单糖醇是有至少一个氢基团被烷基基团取代的单糖醇。
为增强抗体的效力或稳定性的目的，也可将所述抗体连接于基质(聚合的或非聚合的)底物，之后施用。
考虑下列非限制性实施例后，将更充分地理解本发明。
实施例1
降低被1α-羟基维生素D3增加的血清磷酸盐水平
材料和方法
用于抗体生产的动物：单冠白来航鸡(Single Comb White Leghorn)产卵母鸡用于抗体生产(3只母鸡)。植酸盐抗原通过使用标准的戊二醛程序将植酸与牛γ球蛋白偶联来制备。
偶联制备：尽管用于抗原与载体蛋白的偶联的程序(可从PierceScientific获得许多用于偶联的试剂盒)和载体蛋白的性质可有显著差异，这一实施例中描述的研究中所用的方法包括用于将植酸偶联至载体蛋白牛γ球蛋白(BgG)的戊二醛程序的使用。将溶于0.8ml的0.1M醋酸钠缓冲液(pH＝7)的BgG(4mg)与4mg植酸(Sigma Chemical)混合。将0.52ml的0.02M戊二醛(溶于0.1M醋酸钠缓冲液中)滴加(以防止形成泡沫)至植酸盐/载体蛋白混合物。搅拌所述混合物2小时。之后加入20mg甘氨酸终止反应。将混合物放置1小时之后经磷酸盐缓冲盐水(pH＝7)透析过夜(MW＝6000-8000)。之后将已透析的偶联物于-80℃冷冻直至使用。
疫苗制备和使用：为给每只母鸡制备疫苗，0.5mg的偶联物用0.5mlPBS稀释至终浓度并与0.5ml的弗氏完全佐剂(首次注射)或不完全佐剂(强化接种)混合以形成能够在滴在冰水上时保持珠状的油包水乳化液(emulsification)。之后给所述母鸡于四个部位(每条腿和每侧胸)肌内注射0.25ml的疫苗乳剂。不完全佐剂情况下，强化注射发生于7天之后。给三只产卵母鸡注射植酸盐/载体疫苗。
抗体样品制备：峰值的抗体在21天时获得，因此从第21天至第110天收集卵。在大约30天组中，将来自每只母鸡的卵黄从整个卵中分离，混合并冷冻干燥。含有所述抗体的干燥的卵黄粉末被贮存于室温直至用于动物喂养研究。还可收集来自每只母鸡的卵，分离卵黄并用Polson等人，Immunol.Commun.1980，9：475-493中描述的程序聚乙烯纯化IgY。
动物模型：无机磷酸盐(Pi)的膳食来源主要是矿物磷酸盐或来自动物组织和产物(乳和卵)的磷酸盐。这些Pi来源可被单胃动物容易地吸收。在磷的摄入需要干预的疾病中，患者通常被要求避免这些食物并服用Pi结合剂。尽管这是在减少Pi的吸收中一种有效的策略，但在疾病例如终末期肾衰竭的治疗期间吃替代食物(例如植物基础的食物)的患者面临着可作为用于吸收的Pi库的另一种磷酸盐来源。在植物基础的食物中植酸磷(PP)代表了所有磷的70％-80％。在单胃动物中，食用PP时，其通常不可被吸收并随着粪便废物被排出。
本实施例中所用的动物模型是鸡模型，其中用导致低血清磷酸盐水平的Pi缺乏饮食喂养鸡。对用Pi缺乏饮食喂养的鸡提供1α-羟基维生素D3升高了血清磷酸盐水平。因此，这一模型可被用于试验抗植酸抗体是否能有效地降低由1α-羟基维生素D3引起的来自植酸来源的血清磷酸盐水平升高。
动物实验：除了植酸抗体之外，这一研究中所用的模型描述于Biehl和Baker，J.Nutr.1997，127：2054-2059。这一研究中所用的阴性对照是Pi缺乏饮食(Pi＝无机磷酸盐，其主要为矿物磷酸盐或来自动物组织和产物例如乳和卵的磷酸盐)，其中使用的膳食磷为植酸磷酸盐。如下文的结果中所示，这一膳食处理导致了低的血浆磷。阳性对照是同阴性对照一样的饮食，但补充了1α-羟基维生素D3(20μg/kg饮食，Sigma)。如下文的结果中所示，与阴性对照相比，这一膳食处理通过植酸磷的释出升高血液磷水平。其余的膳食处理是阳性对照加植酸抗体(如上文所述产生的1g干燥的卵黄粉末)。给所述阴性和阳性对照喂食1g/kg饮食的来源于注射了佐剂的母鸡的干燥的卵黄粉末。这些卵黄粉末不具备特异性的抗体。
使用了共三组处理(阴性对照、阳性对照、阳性对照加植酸抗体)。给每组膳食处理分配6只一天大的雄性单冠白来航鸡雏鸡。以所述膳食处理喂养雏鸡10天，称重，并血液取样以便使用罗氏/日立分析仪(Roche/Hitachi analyzer)确定血浆磷浓度(基于磷酸盐和钼酸铵无还原地形成磷钼酸铵的反应)。在每组6只雏鸡的情况下收集排泄物(n＝1)用于矿物质分析。将雏鸡安乐死并收集每只雏鸡的右胫跗骨、干燥、醚提取，并灰化以便确定无脂的干燥的骨的骨矿物质含量。
t-检验比较法用于确定是否(1)1α-羟基维生素D3的加入相对于阴性对照饮食改变了端点并且(2)对1α-羟基维生素D3饮食(阳性对照)加入植酸盐抗体降低了血浆磷酸盐水平。P值在下文显示的结果中给出。
结果
向磷以植酸形式存在的饮食(Pi缺乏的阴性对照饮食)加入1α-羟基维生素D3将血浆磷增加了71％(表1)，将骨灰增加了8％(Pi缺乏饮食的阴性对照组和维生素D阳性对照组的骨灰分别为34.65％和37.4％)，将排泄物磷减少了22％(Pi缺乏饮食的阴性对照组和维生素D饮食阳性对照组的排泄物磷分别为0.64％和0.5％)，将体重增益增加了25％(表2)。向补充了1α-羟基维生素D3的Pi缺乏饮食加入植酸抗体将血浆磷减少了36％(表1)，将骨灰增加了4％(维生素D饮食的阳性对照组和增加了抗体的维生素D组的骨灰分别为37.4％和39％)，将排泄物磷增加了16％(维生素D阳性对照组和增加了抗体的维生素D组的排泄物磷分别为0.5％和0.58％)，将体重增益减少了21％(表2)。因此，所述抗植酸抗体减少了血液磷水平而对骨矿化没有不利影响。
本实施例中呈现的数据表明植酸或植酸盐抗体可用于减少已增加的流向动物血池中的植酸磷。相应地，这些抗体可用于减少服用维生素D化合物的患者例如肾病患者中的磷酸盐吸收，其中维生素D化合物使植酸磷酸盐可被吸收。
表1.用植酸抗体喂养对以添加有1α-羟基维生素D3的植酸磷基础饮食为食的雏鸡的血浆磷水平的影响1。
Figure A20078004821900191
1以含有植酸磷的植酸盐磷(pi缺乏)饮食喂养一天大的来航鸡雏鸡(n＝6)，所述饮食仅加入了1α-羟基维生素D3(20μg/kg饮食)或加入了1α-羟基维生素D3加上植酸卵抗体(1g/kg饮食的干燥的卵黄抗体粉末)。用所述饮食喂养10天后测量血浆磷。
2相对于Pi缺乏饮食喂养的雏鸡，维生素D饮食(1α-羟基维生素D3)喂养的雏鸡具有增加了的血浆磷(p＝0.0004)。
*在存在膳食维生素D的情况下以植酸抗体喂养的雏鸡相对于仅维生素D处理具有下降了的血浆磷水平(p＝0001)。
表2.用植酸抗体喂养对以添加有1α-羟基维生素D3的植酸磷基础饮食为食的雏鸡的体重增益的影响1。
Figure A20078004821900192
1以含有植酸磷酸盐的植酸盐磷(pi缺乏)饮食喂养一天大的来航鸡雏鸡(n＝6)，所述饮食仅加入了1α-羟基维生素D3(20μg/kg饮食)或加入了1α-羟基维生素D3加上植酸卵抗体(1g/kg饮食的干燥的卵黄抗体粉末)。用所述饮食喂养第一天和10天后测量体重。增益是重量之间的差异。
2相对于Pi缺乏饮食喂养的雏鸡，维生素D饮食(1α-羟基维生素D3)喂养的雏鸡具有增加了的体重增益(p＝00587)。
*在存在膳食维生素D的情况下以植酸抗体喂养的雏鸡相对于仅维生素D处理具有下降了的体重增益(p＝0.12)。
实施例2
降低腺嘌呤诱导的尿毒症动物中血清磷酸盐水平
用于这一实施例的动物模型是腺嘌呤诱导的尿毒症大鼠模型(参见例如Yokazawa等人，Nephron 1986，44：230-234；Katsumata等人，Kid Intl2003，64：441-450；和Levi R等人，J Am Soc Nephrol 2006，17：107-112，其中的每一篇都通过引用全文并入本文)。
以对照饮食或含有无机磷酸盐和植酸磷酸盐的诱导尿毒症的腺嘌呤饮食(例如含有0.75％腺嘌呤)喂养大鼠(例如约175-250g的雄性SpragueDawley大鼠，每组至多10只大鼠)几周的时间(例如3至5周或更长)。所述腺嘌呤饮食喂养的大鼠将发展具有高于4.4mmol/L的血清磷酸盐水平的高磷酸盐血症。这些大鼠还将发展维生素D3(1α-羟基维生素D3和1α，25-二羟基维生素D3)缺乏。以增加量的抗植酸或抗植酸盐抗体每日口服处理这些腺嘌呤饮食喂养的大鼠，将会导致血清磷酸盐水平的剂量依赖性下降。如果在腺嘌呤处理的最初四周内及之后供给所述抗体，那么这些抗植酸或抗植酸盐抗体将会预防、延缓或逆转这些大鼠中高磷酸盐血症的发展。
在其它组中，向含有植酸磷酸盐或无机磷酸盐和植酸磷酸盐两者的腺嘌呤饮食喂养的大鼠提供某种形式的维生素D(例如25-羟基维生素D或其衍生物，或者活性维生素D药剂例如1α，25-二羟基维生素D3)以预防或医治活性维生素D缺乏。维生素D处理将使大鼠更易患高磷酸盐血症，并且一旦发展将使这些大鼠中的高磷酸盐血症更加恶化。用增加剂量的抗植酸或抗植酸盐抗体口服处理这些正在接受维生素D(例如1α，25-二羟基维生素D3)的大鼠，将以剂量依赖的方式降低这些大鼠中的血清磷酸盐水平。如果所述抗体在腺嘌呤处理的最初四周内以及之后供给，这些抗植酸或抗植酸盐抗体将预防或延缓高磷酸盐血症的发展或恶化。
可使用其他腺嘌呤诱导的尿毒症动物例如犬、猪和猴进行相似的实验。
实施例3
减少5/6肾切除的大鼠中血清磷酸盐水平
对于5/6肾切除术(参见例如Cozzolino M等人，Kidney Int.2003，64：1653-61)，左肾动脉的几个分支被结扎而右肾切除。对5/6肾切除的大鼠(例如约175-250g的雄性Sprague Dawley大鼠，每组至多10只大鼠)喂食含有无机磷酸盐和植酸磷酸盐的高磷酸盐饮食(例如0.9％磷酸盐)。在术后几周(例如4至8周)这些大鼠将患有尿毒症并发展肾衰竭、高磷酸盐血症和活性维生素D3(1α-羟基维生素D3和1α，25-二羟基维生素D3)缺乏。用增加量的抗植酸或抗植酸盐抗体每日口服处理这些高磷酸盐饮食喂养的5/6肾切除的大鼠，将以剂量依赖的方式减少这些大鼠中的血清磷酸盐水平。如果所述抗体在手术之后的最初几周内以及之后供给，他们将预防或延缓这些大鼠中高磷酸盐血症的发展。
在其它组中，向含有植酸磷酸盐或无机磷酸盐和植酸磷酸盐两者的高磷酸盐饮食喂养的5/6肾切除的大鼠提供某种形式的维生素D(例如25-羟基维生素D或其衍生物，或者活性维生素D药剂例如1α，25-二羟基维生素D3)以预防或医治活性维生素D缺乏。然而，这一处理将使大鼠更易患高磷酸盐血症，并且一旦发展将使这些大鼠中的高磷酸盐血症恶化。用增加剂量的抗植酸或抗植酸盐抗体口服处理这些接受维生素D(例如1α，25-二羟基维生素D3)的大鼠，将降低血清磷酸盐水平。如果所述抗体在手术的最初几周内以及之后供给，这些抗植酸或抗植酸盐抗体将预防或延缓这些大鼠中高磷酸盐血症的发展或恶化。
本发明不意为限制于前述的实施例而是包含如在所附的权利要求的范围内的所有这些修改和变化。

Claims (15)

1.一种在人类或非人类动物受治疗者中减少磷酸盐吸收的方法，其中所述受治疗者食用含有植酸或植酸盐的饮食并患有高磷酸盐血症或处于发展高磷酸盐血症的风险，所述方法包括如下步骤：
以有效减少或维持所述受治疗者中血清磷酸盐浓度的量对所述受治疗者口服施用抗植酸抗体或抗植酸盐抗体。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受治疗者患有肾病。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述肾病选自终末期肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、多囊肾病、慢性肾病、急性肾小管坏死、使肾功能衰退的感染和尿路梗阻。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述受治疗者正在接受维生素D化合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体是IgY抗体。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体从禽类的卵获得。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体与磷酸盐结合剂一起施用。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述受治疗者是人类受治疗者。
9.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括在施用所述抗体之后测量所述血清磷酸盐浓度并将所述浓度与施用所述抗体之前的血清磷酸盐浓度比较的步骤。
10.一种在患有肾病、接受维生素D化合物并食用含有植酸或植酸盐的饮食的人类受治疗者中减少磷酸盐吸收的方法，其中所述维生素D化合物使所述饮食中的植酸磷酸盐可被吸收，所述方法包括如下步骤：
以有效减少或维持所述受治疗者中血清磷酸盐浓度的量对所述人类受治疗者口服施用抗植酸抗体或抗植酸盐抗体。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述肾病选自终末期肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、多囊肾病、慢性肾病、急性肾小管坏死、使肾功能衰退的感染和尿路梗阻。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗体是IgY抗体。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗体从禽类的卵获得。
14.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗体与磷酸盐结合剂一起施用。
15.根据权利要求10所述的方法，其进一步包括在施用所述抗体之后测量所述血清磷酸盐浓度并将所述浓度与施用所述抗体之前的血清磷酸盐浓度比较的步骤。
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