CN101578078B - 优化的支架套 - Google Patents

Abstract

一种支架植入方法，该方法包括：将支架组件植入到受治疗者的血管内，所述支架组件包括：支架套，其包括由直径在约7微米和约18微米之间的纤维形成的可扩张的网结构，所述直径具有形成基本上稳定的内皮细胞层、覆盖所述纤维、因此降低血小板聚集的性能；以及可扩张的支架，其可操作地与支架套结合。所述方法进一步包括：将包括血小板聚集减低剂的活性药物成分(API)施用于患者，持续不超过六个月的缩短的时间段，所述缩短的时间段是所述性能的结果。根据一些实施方案，施用血小板聚集。

Description

优化的支架套

本申请要求享有2006年11月22日提交的美国临时申请第60/860,486号的优先权，该申请的公开内容由此通过引用并入本文。

发明领域和背景

本发明在其一些实施方案中涉及支架组件(stent assembly)，且更具体地但不排他地，涉及被设计成显著降低血小板聚集，因此减小、甚至消除对血小板聚集减低剂(platelet aggregation reducer)的依赖性的支架套(stentjacket)。

目前，在所有经皮冠状动脉血运重建术中，超过70％的血运重建术将植入支架，并且常规地，支架被用于外周狭窄的脉管系统，例如狭窄的颈动脉血管和狭窄的器官脉管系统。

典型的支架通常形成大的网状的孔，该孔在支架扩张期间损伤周围狭窄的血管组织。在支架放置后的最初两天期间，在支架框和血管(包括损伤组织)上生长一层内皮细胞。内皮细胞在除了0.8％以外的全部支架受体种群(stent recipient population)中产生防止栓塞和相关后遗症的亚硝酸盐。

虽然短期内改善了局部循环，但支架并没有排除在支架所治疗的非常狭窄的组织中堵塞的长期危险，因为损伤的组织倾向于形成伸入穿过支架网的新的瘢痕组织，导致了血管堵塞，称之为再狭窄。

具有小孔的包括聚合物的管状套常常与支架配置在一起，以便通过较大的支架孔防止再狭窄。虽然通常防止了再狭窄，但带套支架(jacketedstent)引起了在其他威胁生命的危险方面的显著增加。在内皮组织涂布的聚合物支架套中的细胞群常常是不稳定的，出现了形成凝块(clump)的影响寿命的风险，所述凝块包括多个内皮细胞，通过循环自由漂浮。

血小板是粘性的、形状不规则的、圆盘状的来自血液的群体，它们能促进血液凝固，并容易地感测自由漂浮的内皮细胞凝块，在内皮细胞凝块周围聚集，并附着于内皮细胞凝块上。聚集的血小板和内皮细胞的栓塞提出了健康威胁，它能够在带套支架植入之后的任何时间形成；引起估计2％的所有带套支架受体最终发展为重要器官坏死和/或死亡。

药物洗脱带套支架虽然比非洗脱带套支架减少了再狭窄，但可能会具有比非药物洗脱支架甚至更大的栓塞死亡的威胁。

(“Late Acute Thrombosis After Paclitaxel Eluting Stent Implantation”(紫杉醇洗脱支架植入之后的晚期急性血栓形成)：F.Liistro；Heart；2001年9月；第68卷，第262-264页。

来自带套支架的栓塞的巨大而持续的威胁已经导致终生施用预防性活性药物成分(API)，其包括氯吡格雷硫酸氢盐(在本文称为氯吡格雷)，由Sanofi-Aventis和Bristol-Myers Squibb作为

出售的降低血小板聚集的API。

施用氯吡格雷不是无危害的。氯吡格雷与许多副作用有关，所述副作用包括溃疡、皮疹、晕厥(暂时意识丧失)、骨髓毒性(myelotoxicity)(骨髓损伤)和TTP(血栓性血小板减少性紫癜)，特征在于形成栓塞的组装性血栓(assemblyic thrombi)的自发形成。即使立即诊断和积极治疗，由TTP导致的死亡率仍约为30％。

(“Clopidogrel-Associated TTP：An Update of Pharmacovigilance EffortsConducted by Independent Researchers，Pharmaceutical Suppliers，and theFood and Drug Administration(氯吡格雷相关的TTP：由独立研究人员、药物供应商及食品药品管理局所做的药物安全监测努力的新进展)”；Zakarija，MD等人；Stroke，2004年2月，第533-537页。

而且，氯吡格雷可能不会防止威胁生命的栓塞，因为目前的数据表明，高达30％的氯吡格雷受体不能充分地产生降低的血小板聚集。

(“Resistance To Clopidogrel：A Review Of The Evidence(氯吡格雷耐药：证据的综述)”：Nguyen MSc，Pharm等人；Journal of the AmericanCollege of Cardiology；2005年4月19日；第45卷，第8期，第1157-1164页)。

而且，病状如遗传性抗凝血酶缺陷(HD)对血小板聚集预防性API例如氯吡格雷不起反应。接受氯吡格雷的HD患者形成了独特的危险种群，因为HD常常只有在严重的栓塞事件之后被诊断。

此外，患有自身免疫缺陷综合征(AIDS)的人可能实际上由于施用氯吡格雷而产生血友病。在AIDS种群内，尤其具有产生血友病的风险的亚种群(sub-population)包括具有低CCR5(CCR5Δ32纯合基因型)的个体，该CCR5耐HIV-1感染。

另外，具有获得血友病的风险的那些人似乎是在免疫低下(immune-suppressed)个体的种群组中，包括老年糖尿病患者和那些早期HIV感染者。

(“Acquired Haemophilia May Be Associated With Clopidogrel(获得性血友病可能与氯吡格雷有关)”Montaser Haj等人；British Medical Journal2004年8月；第329：323页)。

除了影响上述种群组的健康危害以外，接受终生氯吡格雷的每一个带套支架受体具有显著的风险。

为了防止与几乎任何手术相关的过度出血，在手术前和手术后的长时间中必须停止氯吡格雷施用。结果，患者和外科医生将面临停止氯吡格雷施用并冒栓塞导致的死亡的风险或者继续施用氯吡格雷并冒无栓塞的出血、大出血和死亡的风险的两难选择。

一般而言，带套支架虽然有助于防止再狭窄，但与可能导致死亡的许多重要但仍未解决的问题相关。

因此，对于不需要施用降低血小板聚集的API的支架套存在广泛认同的需求，且具有无上述局限性的支架是非常有利的。

发明内容

根据本发明的一个方面，提供了一种支架植入(stenting)方法，该方法包括：将支架组件植入到受治疗者的血管内，所述支架组件包括：支架套，其包括由直径在约7微米和约18微米之间的纤维形成的可扩张的网结构(expansible mesh structure)，所述直径具有形成基本上稳定的内皮细胞层、覆盖纤维、因此降低血小板聚集的性能；以及可扩张的支架，其可操作地与支架套结合。所述方法进一步包括：将包括血小板聚集减低剂的活性药物成分(API)施用于患者，持续不超过六个月的缩短的时间段，所述缩短的时间是所述性能的结果。

在多个实施方案中，所述缩短的时间段不超过五个月。

在多个实施方案中，所述缩短的时间段不超过四个月。

在多个实施方案中，所述缩短的时间段不超过三个月。

在多个实施方案中，所述缩短的时间段不超过两个月。

在多个实施方案中，所述缩短的时间段不超过一个月。

在多个实施方案中，在该缩短的时间段期间，受治疗者显示了对血小板聚集减低剂的反应，并且进一步包括：取消施用血小板聚集减低剂。

在多个实施方案中，所述反应选自由溃疡、皮疹、晕厥、骨髓毒性和血栓性血小板减少性紫癜(TTP)组成的组。

在多个实施方案中，在该缩短的时间段期间，受治疗者显示了需要取消施用血小板聚集减低剂的病状，该病状选自包括下列的病状组：对降低血小板聚集的API无反应(unresponsiveness)、抗凝血酶缺陷、遗传性抗凝血酶缺陷(HD)、免疫抑制、低CCR5Δ32纯合基因型(CCR5)、获得性血友病、免疫缺陷综合征(AIDS)和HIV。

根据本发明的一个方面，提供了一种支架植入方法，所述方法包括：将支架组件植入到受治疗者的血管内，所述支架组件包括：支架套，其包括由直径在约7微米和约18微米之间的纤维形成的可扩张的网结构，所述直径具有形成基本上稳定的内皮细胞层、覆盖纤维、因此降低血小板聚集的性能；以及可扩张的支架，其可操作地与支架套结合。由于所述性能的结果，所述方法进一步包括：取消将药物施用至受治疗者。

在多个实施方案中，该直径在约10微米和约15微米之间。

在多个实施方案中，该直径在约11微米和约14微米之间。

在多个实施方案中，该直径在约12微米和约13微米之间。

在多个实施方案中，该直径在约12.5微米之间。在多个实施方案中，该网被形成为单面针织物(single knit)。在多个实施方案中，所述纤维由多根丝(filament)形成。

在多个实施方案中，可扩张的网结构包括缩回状态(retracted state)和展开状态(deployed state)，且进一步地，其中在展开状态中，可扩张的网结构界定了孔，所述孔具有最小中心尺寸，该最小中心尺寸大于约180微米，因此使单一内皮细胞穿过所述孔中的一个而附着于多于一根的纤维的出现率(occurrence)减到最小，并且减小了由于随血流的自然的支架搏动而导致的内皮细胞脱离的机会。

在多个实施方案中，最小中心尺寸大于约200微米。

在多个实施方案中，纤维由能促进内皮细胞稳定附着于纤维的材料形成。

在多个实施方案中，所述材料选自由以下材料组成的组：不锈钢、镍钛诺、钛、金、生物稳定性聚合物(biostable polymer)和天然聚合物。

根据本发明的一个方面，提供了一种支架植入方法，所述方法包括：将支架组件植入到受治疗者的血管内，所述支架组件包括：支架套，其包括具有缩回状态和展开状态的可扩张的网结构，且进一步地，其中在展开状态下，可扩张的网结构界定了孔，所述孔具有最小中心尺寸，该最小中心尺寸大于约180微米，因此使单一内皮细胞穿过所述孔中的一个而附着于多于一根的纤维的出现率减到最小，并且减小了由于随血流的自然的支架搏动而导致的内皮细胞脱离的机会；以及可扩张的支架，其可操作地与支架套结合。所述方法进一步包括：将包括血小板聚集减低剂的活性药物成分(API)施用于受治疗者，持续不超过六个月的缩短的时间段，所述缩短的时间段是最小中心尺寸的结果。

在多个实施方案中，所述缩短的时间段不超过五个月。

在多个实施方案中，所述缩短的时间段不超过四个月。

在多个实施方案中，所述缩短的时间段不超过三个月。

在多个实施方案中，所述缩短的时间段不超过两个月。

在多个实施方案中，所述缩短的时间不超过一个月。

在多个实施方案中，在该缩短的时间段期间，受治疗者显示了对血小板聚集减低剂的反应，并且所述方法进一步包括：取消施用血小板聚集减低剂。

在多个实施方案中，所述反应选自由溃疡、皮疹、晕厥、骨髓毒性和TTP组成的组。

在多个实施方案中，在该缩短的时间段期间，受治疗者显示了需要取消施用血小板聚集减低剂的病状，该病状选自包括下列的病状组：对降低血小板聚集的API无反应、抗凝血酶缺陷、HD、免疫抑制、低CCR5、获得性血友病、AIDS、HIV。

根据本发明的一个方面，提供了一种支架植入方法，所述方法包括：将支架组件植入到受治疗者的血管内，所述支架组件包括：支架套，其包括具有缩回状态和展开状态的可扩张的网结构，且进一步地，其中在展开状态下，可扩张的网结构界定了孔，所述孔具有最小中心尺寸，该最小中心尺寸大于约180微米，因此使单一内皮细胞穿过所述孔中的一个而附着于多于一根的纤维的出现率减到最小，并且减小了由于随血流的自然的支架搏动而导致的内皮细胞脱离的机会；以及可扩张的支架，其可操作地与支架套结合。由于最小中心尺寸的结果，所述方法进一步包括：取消将药物施用至受治疗者。

在多个实施方案中，其中该最小中心尺寸大于约200微米。

在多个实施方案中，其中可扩张的网结构由直径在约7微米和约18微米之间的纤维形成，所述直径具有形成基本上稳定的内皮细胞层、覆盖纤维、因此降低血小板聚集的性能。

在多个实施方案中，所述直径在约10微米和约15微米之间。

在多个实施方案中，所述直径在约11微米和约14微米之间。

在多个实施方案中，所述直径在约12微米和约13微米之间。

在多个实施方案中，所述直径在约12.5微米之间。

在多个实施方案中，所述网由单一纤维(single fiber)形成。在多个实施方案中，所述纤维由多根丝形成。

在多个实施方案中，纤维由能促进内皮细胞稳定附着于纤维的材料形成。

在多个实施方案中，所述材料选自由以下材料组成的组：不锈钢、镍钛诺、钛、金、生物稳定性聚合物和天然聚合物。

根据本发明的一个方面，提供了一种支架组件，所述支架组件包括：支架套，所述支架套包括由直径在约10微米和约15微米之间的纤维形成的可扩张的网结构，所述直径具有形成基本上稳定的内皮细胞层、覆盖纤维、因此降低血小板聚集的性能；以及可扩张的支架，其可操作地与支架套结合。

在多个实施方案中，所述直径在约11微米和约14微米之间。

在多个实施方案中，所述直径在约12微米和约13微米之间。

在多个实施方案中，所述直径在约12.5微米之间。

在多个实施方案中，所述网被形成为单面针织物。在多个实施方案中，所述纤维由多根丝形成。

在多个实施方案中，可扩张的网结构包括缩回状态和展开状态，且进一步地，其中在展开状态中，可扩张的网结构界定了孔，所述孔具有最小中心尺寸，该最小中心尺寸大于约180微米，因此使单一内皮细胞穿过所述孔中的一个而附着于多于一根的纤维的出现率减到最小，并且减小了由于随血流的自然的支架搏动而导致的内皮细胞脱离的机会。

在多个实施方案中，最小中心尺寸大于约200微米。

在多个实施方案中，纤维由能促进内皮细胞稳定附着于纤维的材料形成。

在多个实施方案中，所述材料选自由以下材料组成的组：不锈钢、镍钛诺、钛、金、生物稳定性聚合物和天然聚合物。

根据本发明的一个方面，提供了一种支架组件，所述支架组件包括：支架套，其包括具有缩回状态和展开状态的可扩张的网结构，且进一步地，其中在展开状态下，可扩张的网结构界定了孔，所述孔具有最小中心尺寸，该最小中心尺寸大于约180微米，因此使单一内皮细胞穿过所述孔中的一个而附着于多于一根的纤维的出现率减到最小，并且减小了由于随血流的自然的支架搏动而导致的内皮细胞脱离的机会；以及可扩张的支架，其可操作地与支架套结合。

在多个实施方案中，所述最小中心尺寸大于约200微米。

在多个实施方案中，可扩张的网结构由直径在约7微米和约18微米之间的纤维形成，所述直径具有形成基本上稳定的内皮细胞层、覆盖纤维、因此降低血小板聚集的性能。

在多个实施方案中，所述直径在约10微米和约15微米之间。

在多个实施方案中，所述直径在约11微米和约14微米之间。

在多个实施方案中，所述直径在约12微米和约13微米之间。

在多个实施方案中，所述直径在约12.5微米之间。在多个实施方案中，所述网被形成为单面针织物。在多个实施方案中，所述纤维由多根丝形成。

在多个实施方案中，纤维由能促进内皮细胞稳定附着于纤维的材料形成。

在多个实施方案中，所述材料选自由以下材料组成的组：不锈钢、镍钛诺、钛、金、生物稳定性聚合物和天然聚合物。

除非另有规定，本文使用的所有技术和/或科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员所普遍理解的相同含义。下面描述了示例的方法和/或材料，但在本发明实施方案的实施或试验中可使用类似或等同于本文所述的那些的方法和材料。在冲突的情况下，将以本专利说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实施例仅仅是示例性的，且不期望是限制性的。

附图简述

在下文描述中，参照本文附图阅读，描述本发明的示例的非限制性实施方案。在附图中，出现在多于一个图中的相同的和相似的结构、其元件或部件通常在它们出现的附图中用相同的或相似的符号来标注。附图中所示的组件和部件的尺寸主要为了方便和显示的清晰度而选择，且不必是按比例的。附图中：

图1是根据本发明的一个示例实施方案的处于打开的、非卷曲的模式下的增强的支架装置(enhanced stent apparatus)的透视图；

图2是根据本发明的一个示例实施方案的增强的支架装置的横断面侧视图；

图3是根据本发明的一个示例实施方案的处于原位打开的模式下的增强的支架装置的图解；

图4是根据本发明的一个示例实施方案的处于打开的模式下的具有多级螺旋线圈(multiple helical coil)的增强的支架装置的透视图；

图5是根据本发明的一个示例实施方案的处于卷曲的、闭合的模式下的增强的支架装置的透视图；

图6A是根据本发明的一个示例实施方案的处于打开的模式下的针织多孔结构(knitted porous structure)的增强的支架装置的透视图；

图6B是根据本发明的一个示例实施方案的针织多孔结构的详细视图；

图7是根据本发明的一个示例实施方案的编织多孔结构(braidedporous structure)的增强的支架装置的透视图；

图8是根据本发明的一个示例实施方案的处于血管成形球囊上的增强的支架装置的透视图；

图9是根据本发明的一个示例实施方案的设置有纵向不可拉伸的线(wire)和水平可拉伸的弹性体的增强的支架装置的透视图；

图10是根据本发明的一个示例实施方案的增强的支架装置的透视图，其中多孔结构比支撑元件长；

图11是根据本发明的一个示例实施方案的增强的支架装置的透视图，其中多孔结构在直径上显著大于卷曲的支撑元件，并且自身折叠以便插入到管腔(lumen)中；

图12是根据本发明的一个示例实施方案的直径显著大于至少部分放气的球囊的多孔结构的透视图，其中该多孔结构自身被折叠以便插入到管腔中；

图13示出了根据本发明的一个示例实施方案的减小至少多孔结构的直径的漏斗的用途；

图14示出了根据本发明的一个示例实施方案使用可拉伸的橡皮管制造压缩的多孔结构；

图15是显示根据本发明的一个示例实施方案的结构的纤维厚度对多孔结构的表面积的百分率的曲线图；

图16是根据本发明的一个示例实施方案的用于将多孔结构固定于支撑元件的穿入方法(threading method)的详细图解；

图17是根据本发明的一个示例实施方案的用于将多孔结构固定于支撑元件的针织方法(knotting method)的详细图解；

图18是根据本发明的一个示例实施方案的显示多孔结构折叠技术的增强的支架装置的横断面图；

图19是显示根据本发明的一个示例实施方案的用于制造多孔结构的方法的示意图；

图20A是典型动脉瘤的图解；

图20B是用于治疗动脉瘤的现有技术的图解；

图20C是根据本发明的一个示例实施方案的用于治疗动脉瘤的技术的图解；

图21A是根据本发明的一个示例实施方案的处于减小的剖面构型(reduced profile configuration)的滑环的横断面图；

图21B是根据本发明的一个示例实施方案的处于展开的构型的滑环的横断面图；

图22是根据本发明的一个示例实施方案的具有在其上覆盖生长(overgrowing)的内皮细胞层的多孔结构的横断面图；

图23是其中一团内皮细胞从支架支柱上脱离的现有技术情况的图解；

图24a-24d显示了根据本发明的实施方案的自扩张支架的展开；

图25-28显示了原位领域中的典型的支架套材料的原位细节(in situdetail)；以及

图29示出了根据本发明的实施方案的针织支架套的一部分；

图30示出了根据本发明的实施方案的图29的针织支架套的平面图；

图31-32示出了材料的细节，包括根据本发明的实施方案的图29的针织支架套；以及

图33示出了根据本发明的实施方案的图8-9中所示的材料的原位细节。

示例实施方案的详述

本申请被划分为多个标记部分，所述标记部分通常依次包括：装置的描述(例如多孔结构、支架等)、用于制造装置的材料和方法、药物与装置的使用，以及使用所述装置的方法。应该理解，各部分标题仅为了清楚，而不是意图限制其中所述的主题。此外，在特定部分中所述的主题中的一些可能属于多于一个部分，且因此，一些材料在多个部分之间可能重叠。

引言

本发明的多个方面通过提供具有被设计成促进稳定的内皮细胞层的低膨松网套(low-bulk mesh jacket)的支架组件而成功地解决了现有技术的缺陷。

根据本发明的一些实施方案，所述网包括纤维，该纤维具有允许各内皮细胞完全覆盖并重叠各根纤维的小直径，从而在纤维的每一侧上形成附着于组织的内皮细胞层。这样形成的内皮层(endothelial layer)基本上是稳定的，具有脱离和形成栓塞的显著减小的倾向性。

根据本发明的一些实施方案，网纤维包括能促进内皮细胞附着，从而促进内皮层稳定的材料。

根据本发明的一些实施方案，所述网不用例如可能降低内皮细胞附着的化学涂层进行二次加工。另外，化学涂层的缺少用于保持低膨松纤维和纤维接合，其中第一纤维在第二纤维上方或下方穿过-有助于内皮层稳定的另一个特征。

根据本发明的一些实施方案，每一网纤维与相邻的纤维间隔一定距离，从而防止了单一内皮细胞附着于多于一根的纤维，从而减小了例如由于在血流动期间的自然的支架搏动导致的内皮细胞将从支架脱离的机会。

根据本发明的一些实施方案，支架套任选地包括针织的网。根据本发明的一些实施方案，支架套网任选地由单一纤维或者单组纤维形成。

增强的支架装置的综述

本发明在其一些实施方案中涉及如在PCT专利申请PCT/IB2006/051874中所提出的支架组件，该申请的公开内容据此通过引入并入本文。

在本发明的一个示例实施方案中，提供了一种包括多孔结构和任选的下层支撑元件例如支架的装置(其中下层是指多孔结构处在支撑元件和管腔壁之间)。

在本发明的一些示例实施方案中，使用包括多孔结构和支架的增强的支架装置来治疗狭窄和/或再狭窄。在本发明的一些示例实施方案中，增强的支架装置提供了超过常规动脉支架的益处的多重性(multiplicity)中的至少一个。例如，增强的支架装置任选用于防止斑块(plaque)进入血流而引起栓塞，因为多孔结构被制成为具有足够小的孔(尺寸在以下给出)，从而将脱离的斑块保持在适当的位置。在本发明的一个实施方案中，在支架植入期间，使用多孔结构代替使用栓塞保护设备(embolism protectiondevice)。任选地，不使用“伞”型栓塞保护设备。任选地，多孔结构与栓塞保护设备联合使用，以便获得优于植入常规动脉支架期间使用栓塞保护设备的方法的增强的保护。在本发明的一个实施方案中，增强的支架装置比常规支架将更广泛的药理学援助(pharmacological assistance)输送至治疗区。在本发明的一些实施方案中，增强的支架装置被优化为促进内皮细胞生长和/或迁移。

图1示出了本发明的一个示例实施方案中的增强的支架装置100的透视图。支撑元件12被设计和构造成从增强的支架装置100的中心轴106以径向方式扩张血管。任选地，支撑元件102在形状上是管形的。在本发明的一些示例实施方案中，支撑元件102由柔性的生物相容性材料构成。任选地，支撑元件102由不锈钢、镍钛诺和/或钴铬合金和/或其他金属合金(例如镁合金)构成。任选地，支撑元件102由生物稳定的或生物可吸收的聚合物构成。在本发明的一些示例实施方案中，支撑元件102是血管支架，例如由

Boston

和/或

制备的那些。

在本发明的一个示例实施方案中，支撑元件102被至少一个多孔结构104覆盖。任选地，支撑元件102用作多孔结构104的支撑结构，例如提供径向支撑和/或保持多孔结构104的所需形状。图2显示了增强的支架装置的横断面图。在该实施方案中，支撑元件102为位于支撑元件102外部的多孔结构104提供结构支撑。

在本发明的一些示例实施方案中，多孔结构104被放置在支撑元件102的外部，且从而重叠支撑元件102中的间隙(使该设备的孔径尺寸总体上更小，例如150微米)，因为常规支架结构通常在支架的结构中产生多个间隙，通常几毫米。在本发明的其他示例实施方案中，多孔结构104仅仅覆盖支撑元件102的一部分。例如，支撑元件102的仅仅一部分被覆盖，以避免将腔内流(luminal flow)限制至分支血管。

在本发明的一些示例实施方案中，多孔结构104延伸通过支撑元件102的至少一个端部。这例如可以更好地处理处于增强的支架装置100的边缘处的血管的内表面，而在边缘处，更可能具有再狭窄。在本发明的一个示例实施方案中，多孔结构104通过延伸通过支撑元件102的至少一个端部而衬垫和/或治疗由支撑元件102的边缘引起的创伤。任选地，多孔结构104延伸通过支撑元件102的端部不超过1mm。任选地，多孔结构104延伸通过支撑元件102的端部超过1mm。任选地，多孔结构104延伸通过支撑元件102的仅一个端部或两个端部(如图10所示)。

在本发明的一些示例实施方案中，将多孔结构104固定到支撑元件102，以防止多孔结构104解开和/或引起组织刺激和/或避免多孔结构在展开期间移离支撑元件。任选地，将多孔结构104的端部折叠在支撑元件102的端部上并固定，从而为有可能引起创伤的边缘提供了衬垫。任选地，多孔结构104的端部自身折叠，并且由于在支撑元件和管腔之间的压力而保持被折叠。在本发明的一个实施方案中，使用处理如加热来使该折叠明显(sharp)和/或持久。

应理解，虽然在图1和图2中示出了增强的支架装置的示例构型，但可以使用其他构型，所述其他构型包括：多孔结构104在药物洗脱支撑元件上；药物洗脱多孔结构在支撑元件102上；药物洗脱多孔结构在药物洗脱支撑元件上；支撑元件在至少两个多孔结构之间，任选地一些或全部洗脱药物；以及包括多个层的增强的支架，所述多个层表现出不同的可选特性如降解时间和/或药物洗脱。应理解，以上构型中任一个包括可生物降解的和/或生物可吸收的材料。任选地，选择构型用于由患者的病状所指示的具体治疗方案。

在本发明的一些示例实施方案中，多孔结构104用于控制由增强的支架装置对身体管腔壁施加的局部压力。例如，在多孔结构至少部分地覆盖支架时，通过增加或减少多孔结构的覆盖面积(coverage area)，可以改变由每单位面积的增强的支架装置所施加的压力。在本发明的一些实施方案中，覆盖面积的改变考虑诸如支撑元件102的刚度和支撑元件120的支撑支柱的几何结构和/或覆盖面积的因素。在本发明的一个实施方案中，使用压力控制来减小增强的支架装置引起斑块从管腔壁脱落的可能性。在本发明的一些实施方案中，使用压力控制来减小通常由支架植入物引起的组织创伤，从而增强了对狭窄/再狭窄的保护。此外，在本发明的一些实施方案中，以前由于对管腔组织的创伤的可能性而不能使用的支撑元件102支柱可以任选地与多孔结构104结合使用。

在本发明的一些示例实施方案中，使用如本文所述的至少一个多孔结构来治疗胆管。例如，胆管常常由于限制流动的碎片(debris)(例如胆固醇)而堵塞。使用增强的支架装置治疗胆管可以增加胆管的直径，改进它们的工作。

已知的是，不同类型的身体管腔具有不同的表面结构(surface texture)，包括在不同的管腔中不同和有时在一种类型的管腔内不同。因此，在本发明的一些示例实施方案中，根据正被治疗的管腔的内部表面结构，制造和/或使用具有不同表面结构构型的不同的多孔结构。例如，身体管腔中的峰和谷与多孔结构的反峰(counter peak)和反谷配合(即，多孔结构的反峰进入管腔的谷中，且多孔结构的反谷接收管腔的峰)。任选地，反峰和反谷具有与正被治疗的管腔中存在的峰和谷相同的幅度。

应理解，孔径尺寸、多孔结构厚度、纤维厚度(或French)和/或覆盖面积随不同的应用而变化。例如，在治疗颈动脉时，超过100微米的碎片应该被防止到达脑部，因此多孔结构被设计成使得在支架扩张至通常约8毫米时，大多数的孔径尺寸小于100微米。作为另一个例子，当治疗冠状动脉时，较大的碎片(＞100微米)是不成问题的，而内皮化过程(endotheliazation process)和流动至侧支的非限制性是更为重要的。因此，对于冠状动脉应用，当支撑元件102处于扩张位置时，通常直径约3毫米，多孔结构中的孔任选地大于100微米且在300微米以下。在本发明的一些实施方案中，多孔结构上内皮细胞生长的速率可以通过增加和/或减小纤维厚度和多孔结构厚度来调节。

在本发明的一些示例实施方案中，多孔结构104与球囊可扩张的支撑元件(balloon expandable support element)102一起使用。在本发明的一些示例实施方案中，将多孔结构104不与或与支撑元件102一起直接放置在可扩张的球囊802上，例如，如图8所示。在本发明的一些示例实施方案中，球囊导管可以延伸通过支撑元件102的近端和/或远端。任选地，需要提供多孔结构104，多孔结构104延伸通过支撑元件102的端部，以在球囊和血管之间提供缓冲，并且任选地，为下层支撑元件102没有延伸到、但可能暴露于球囊的区域提供药物治疗。

在本发明的一个示例实施方案中，多孔结构104的厚度是在100微米以下。在本发明的一些示例实施方案中，多孔结构的厚度小于30微米。任选地，多孔结构的厚度小于10微米。例如，多孔结构的厚度小于5微米或1微米。多孔结构104任选地包括至少一种细的、线状的纤维。在本发明的一些示例实施方案中，多孔结构104包括至少一种厚度为40nm到40微米的纤维。任选地，纤维厚度类似于或小于内皮细胞的直径，以促进内皮细胞在纤维之间和/或在至少一种纤维周围生长。在本发明的一个示例实施方案中，使用超强力纤维(super-fiber)来构造多孔结构104，其中超强力纤维由编织在一起的多根纤维制成。任选地，超强力纤维用于提高多孔结构104的强度。

在本发明的一个示例实施方案中，将多孔结构104的纤维纺丝和/或针织和/或纺织和/或编织，以便为多孔结构104提供结构和在多孔结构104中提供孔110。任选地，该多孔结构以均匀方式(even pattern)被纺织。任选地，多孔结构被构造成使得纤维任意地位于多孔结构104中。任选地，使用聚合物纤维来构造多孔结构104。任选地，将聚合物覆盖物应用于多孔结构102和/或支撑元件102中。示例的多孔结构制造在以下“制造方法”部分中更详细地描述。

在本发明的一个示例实施方案中，聚合物覆盖的多孔结构104任选地由封闭联锁设计和/或开放联锁设计或类似于典型支撑元件102设计的半开放设计来制成。开放联锁设计在需要侧支时是有利的。当治疗两根血管的接合处时，有时需要通过另一根血管侧引入一个支架。开放联锁设计允许这种操作，且当多孔结构由金属网制成时，利用开放联锁设计，以便使容易建立侧支的支架(easy side branching stent)成为可能。任选地，在不可生物降解的支撑元件102上使用可生物降解的聚合物涂层将在可生物降解的聚合物降解之后，留下包埋的支撑元件102。

在本发明的一个示例实施方案中，将多孔结构104卷曲成小的直径，同时仍然保持它的柔性，以使得能够成功地通过患者的血管调动到增强的支架装置100待被植入的部位。在本发明的一个示例实施方案中，多孔结构104是可扩张的，以在患者的血管内的治疗部位处展开时使多孔结构104能够与支撑元件102一起扩张。任选地，多孔结构104沿着纵轴的扩张匹配支撑元件102沿着纵轴的扩张。

在本发明的一个示例实施方案中，至少多孔结构104是可扩张的，而不显著缩短或伸长多孔结构104的长度。任选地，多孔结构104的扩张不同于支撑元件102，例如使用本文所述的滑动连接(sliding connection)。如本文的其它地方所述，在多孔结构104的针织实施方案中，扩张的发生至少部分是由于针织结构的原因，并且未必是因为在构造多孔结构104中使用的纤维的弹性。在本发明的一个实施方案中，包括多孔结构104的至少一种纤维在制造期间设置有松弛(slack)，以便在多孔结构104扩张时提供附加的纤维材料。图9显示了增强的支架装置900的透视图。根据本发明的一个示例实施方案，增强的支架装置900设置有不可拉伸的线902和可拉伸的弹性体纤维904。这种实施方案有助于保持整个装置900的长度，同时允许在植入期间的可扩张性和柔性。

在本发明的一个示例实施方案中，提供了增强的支架装置，其包括至少一个可扩张的支撑元件和可扩张的多孔结构。支撑元件任选地是支架，它的实例在用于为各种身体管腔提供治疗的技术中是已知的。在本发明的一个实施方案中，多孔结构具有类似于渔网的结构。在本发明的一个实施方案中，多孔结构由直径约15-20微米的纤维针织而成，具有小于20％的覆盖面积并具有约150×200微米的孔径尺寸。在本发明的一些实施方案中，多孔结构通过缝合(stitching)至少暂时地连接于支撑元件的支撑支柱。任选地，缝合是松的，允许多孔结构在支撑支柱上滑动，例如提供关于图16的本文所述的额外的可扩张性。在本发明的一些实施方案中，缝合是可生物降解的。在本发明的一些实施方案中，支撑元件和/或多孔结构适合于将药剂洗脱到正被治疗的身体管腔中。

在本发明的一些实施方案中，根据预期用途或待实施的治疗来选择增强的支架装置的不同的特征。例如，任选地，根据对提供预防某一尺寸的碎片的栓塞倾泻(embolic shower)保护的需要来选择孔径尺寸。作为另一个实例，任选地选择覆盖面积，用于调节正被治疗的管腔上的局部压力。这些特征中的许多是相互关联的，如本文所描述和如图15中所显示的。

在本发明的一个实施方案中，多孔结构104是柔性的，以允许管腔自然地改变其直径，引起管腔中的压力改变和/或对肌肉活动响应。在本发明的一些实施方案中，多孔结构104分为多个半独立部分，它们对管腔内的刺激或来自管腔的刺激不同地起反应。任选地，使用多个部分来防止管腔联合(banding)穿过多孔结构104的整个长度。

多孔结构的示例特征和性能

在本发明的一个实施方案中，将在下面更详细描述的制造技术，例如为多孔结构104的单个纤维或部分提供了松弛的针织，使得多孔结构104在展开时任选地能够扩张至高达其在插入时的直径的10倍(插入直径将在下面更详细地描述)。例如，在冠状动脉应用中，多孔结构104可以从直径1mm扩张至3mm。在其他实例中，多孔结构104在颈动脉应用中可以从2mm扩张至8mm，而在脑部应用中，多孔结构104可以从0.3mm扩张至2.5mm。这些数值是近似的，且仅仅用于举例说明。在本发明的一个实施方案中，多孔结构104的扩张用以下三种方式中的至少一种来实现：1)多孔结构104的针织/编织/纺织结构(包括纤维和卷曲纤维中的松弛)；2)制备多孔结构104的纤维是至少轻微弹性的；3)多孔结构104和支撑元件102之间的滑动连接(下文描述)允许多孔结构104在扩张期间相对于支撑元件102在某一定限度内移动。在本发明的一个实施方案中，制备多孔结构104的纤维包括在2％和80％之间的非弹性材料。在本发明的一些实施方案中，制备多孔结构104的纤维的弹性材料允许扩张至高达其初始尺寸的1000％。

在本发明的一些示例实施方案中，多孔结构104在经受扭转、转向、压缩和/或伸长时显示了高的耐久性，这允许多孔结构104耐受通过患者的脉管系统到达治疗部位的输送过程。在本发明的一个实施方案中，多孔结构104在若干个部位松散地连接于球囊，并且折叠以用于插入到管腔中，如图12所示；这种构型任选地与支撑元件102联合使用。折叠的多孔结构104提供了更容易插入到患者的身体管腔中的直径减小的装置。如下所述，多孔结构104至少暂时固定于球囊，以防止多孔结构104在植入期间移动。

在本发明的一些示例实施方案中，多孔结构104的总面积的20％包括处于扩张构型时具有不大于50微米、200微米或超过200微米的近似直径的孔。应认识到，在制造多孔结构期间，例如，用某些制造技术如静电纺纱(electrospinning)和/或针织，在多孔结构内产生的孔可以重叠。该重叠有效地产生了小于规定值的孔径尺寸。然而，在本发明的一些示例实施方案中，有效的名义上的孔径尺寸在直径上不大于50、200微米或者超过200微米。在本发明的一些实施方案中，孔径尺寸被选择为能促进内皮细胞按某一速率覆盖生长。

应该注意的是，至少某种程度上，由于多孔结构104的制造和/或所需性能，孔的形状可能改变。例如，在针织多孔结构中，孔最可能是大致正方形的。相反，使用纺织技术制造多孔结构可能产生正方形和/或矩形的孔，而编织的多孔结构可能展示四边形的孔，如图7所示。在描述孔的近似“直径”时，应该认识到，全部孔、一些孔或没有孔将是能够使用直径来过分单纯化地测量面积的真正的圆形、正方形、矩形和/或四边形。因此，使用直径描述仅仅是告知示例孔径尺寸的近似值。例如，“直径”可以是在四边形如正方形或矩形的两个平行边之间的距离。

在下面描述的一些部分中，本文所述的孔径尺寸是关于在多孔结构在管腔中展开时的孔的尺寸。在其他部分中，所述尺寸是指在卷曲时的孔径尺寸。有时，本文所述的孔径尺寸是指介于卷曲的和展开的构型之间的状态下的孔的尺寸。在上下文中，应该容易认识到应用以上构型的哪一种，然而，在不清楚的情况下，孔径尺寸能够被认为是适用于扩张的、卷曲的或中间的构型。当提到纤维直径时，它涉及用于构造多孔结构104的纤维。例如，如果多孔结构104由包括一束各自直径为2微米的10根纤维的超强力纤维构造时，总的超强力纤维直径为约20微米。此外，应理解，对纤维直径的提及仅仅是近似值和为了方便，而并不意味着该纤维必定是圆的。任选地，纤维尺寸按French尺度计量，例如0.003Fr。

参考图15，针对具有渔网型构型的多孔结构，示出了多孔结构的纤维厚度与支撑元件的覆盖面积百分率关联的曲线图1500。能够看出，一般趋势是，随着纤维尺寸变细，属于该结构的多孔结构表面积的量减少。在本发明的一个实施方案中，希望具有25％以下的覆盖面积。任选地，多孔结构104显示了低于20％的覆盖面积。在本发明的一个实施方案中，多孔结构的覆盖面积适于被最小化，同时还实现预期的管腔治疗功能，例如本文所述的那些功能。在本发明的一些实施方案中，多孔结构104的覆盖面积被最小化，以便避免不希望有的临床副作用。例如，管腔组织刺激和热原效应是最小化多孔结构104的覆盖面积以及任选地其他特征如孔径尺寸、多孔结构厚度和/或纤维厚度的考虑因素。

在本发明的一些示例实施方案中，多孔结构104的结构与孔的比例、纤维尺寸和/或孔的大小被定为以便允许容易通过多孔结构104扩散和促进内皮细胞的生长。因为用于构造多孔结构104的纤维2202的直径大约是内皮细胞2204的尺寸，或者更小，如图22所示，所以在多孔结构上生长的细胞的完整性将好于在现有技术中获得的完整性。单个细胞在统计学上将具有与血管壁的牢固连接，因为它的尺寸与纤维直径大致相同或者更大，因此，在本发明的一个实施方案中，将其自身在多于一个部位锚固到其天然基底内膜层(basalamina intimal layer)，并能够获得更好的生长条件。因此预计，与目前使用药物洗脱支架进行治疗实现的相比，可以减少迟发或亚急性血栓形成的机会。另外，多孔结构104有效用作血栓倾泻保护设备、将脱离的斑块保持在适当的位置、防止它从血管壁进入血流。应该指出，考虑到纤维厚度、多孔结构厚度和/或孔径尺寸，多孔结构104被构造成使得内皮细胞将长满多孔结构104和任选的支撑元件102，以便将增强的支架固定在适当的位置和/或将支撑元件102和/或多孔结构104的异物(foreign material)与血流隔开。在本发明的一个示例实施方案中，在植入数小时内建立多孔结构104的内皮细胞层的覆盖生长。在本发明的一个实施方案中，由于多孔结构104的特征，覆盖生长在该时间范围内完成，因为它们与内皮细胞相关联，例如，总厚度与单个内皮细胞大致相同或者小于单个内皮细胞。在本发明的一些实施方案中，认为由于使用增强的支架装置的内皮化速率的结果，在支架植入术后，患者的平均住院时间能够减少。另外，由于在增强的支架装置100的至少多孔结构104上的快速内皮化的结果，预计能够增强药物治疗的速率和效力。

图23示出了使用现有技术药物洗脱支架的缺点，其中内皮细胞的团块已从支架支柱2304上脱离，露出了支架的暴露“岛”2302。有时，由于内皮细胞对支柱2304的聚合物涂层的差的粘着力，团块从支柱2304上掉落。有助于该差的粘着力的是，支架支柱2304通常比单一内皮细胞大一个数量级，从而需要产生大的内皮细胞桥来跨越该支柱。暴露的岛2302可用作血栓形成产生(thrombosis develpoement)的种子。在本发明的一些实施方案中，多孔结构104被构造成减小内皮细胞从多孔结构上掉落的可能性，从而减小迟发或亚急性血栓形成的产生和支撑元件102暴露于管腔内的物质的机会。例如，内皮细胞保持力任选地通过用一定厚度的至少一种纤维来构造多孔结构104以及用孔径尺寸(以便允许内皮细胞穿过该孔生长)(例如本文所述的孔径尺寸)来加强。任选地，通过使用一定厚度的纤维层例如本文所述的那些来促使内皮细胞保留在多孔结构上。任选地，如图22所示的单一纤维多孔结构104的线性性质能减小内皮细胞的大的团块移动的可能性。在本发明的一个实施方案中，将任选地浸透有药物的多孔结构104放置在裸金属或药物洗脱支撑元件的内部，以便减小支撑元件的致血栓性(thrombogenicity)。例如，通过促进内皮细胞在其上生长和/或通过覆盖支撑元件的一部分来减小支撑元件的暴露表面积。

如以上所建议的，使用厚度类似于或小于内皮细胞直径的细纤维，能够使内皮细胞层在多孔结构104上生长，同时至少在内皮细胞的两个点处仍然紧密地结合于基底层(basalintima layer)，在多孔结构104的每一侧各有一个点。在本发明的一个实施方案中，该基底层在内皮细胞层上的锚固效应减小了内皮细胞层的一部分脱落和进入管腔的机会。这有效地减小了患者中的栓塞的机会和/或还减小了异物(例如支架和多孔结构)与正被治疗的管腔的内含物(content)接触和反应的可能性。在几个内皮细胞的团块从多孔结构104上掉落、暴露一片纤维的情况下，认为对患者伤害的机会减小，因为线性的、单一内皮细胞宽度几何形状不象图23中所示的那样具有致血栓性，在图23中，直径至少几个细胞的内皮细胞团块已经掉落。另外，在暴露的多孔结构104上的再内皮化将比在暴露的支柱2304上更快，至少因为以下原因：在多孔结构104的情况下，当刚好一个内皮细胞覆盖生长用于构造多孔结构的内皮细胞尺寸的纤维时，形成了内皮细胞层。相反，内皮细胞层覆盖生长只有在多个内皮细胞已经覆盖暴露的岛之后才完成。

在本发明的一个实施方案中，通过将多孔结构104用于药物洗脱减小迟发或亚急性的血栓形成的风险，任选地允许减少患者使用抗凝血剂的持续时间和/或剂量。

在本发明的一些示例实施方案中，纤维厚度、多孔结构厚度和/或孔径尺寸全部根据多孔结构104的应用和患者的需要来独立地改变。例如，在冠状动脉中，时常有帮助的是提供良好的药物分散。在这种实例中，包括多孔结构104的纤维任选地被更加靠近设置，以便允许将药物更完全输送给患者。

在一些示例实施方案中，当在组织中具有差的扩散的大分子药物用于抵抗再狭窄时，多孔结构可以用适当的药物浸泡和/或渗透，以便更好地使所述药物扩散。由于副作用和过度毒性，所使用的大多数药物的最大浓度是相当有限的，且同时，为了在没有支架支柱覆盖的区域中允许具有最佳药物代谢动力学，该浓度是不足够的。具有较好的支架区域几何覆盖的多孔结构网为支架覆盖的整个区域提供了更好和更佳的药物代谢动力学。例如，当使用高道尔顿的大分子药物时，或者当脂质体是治疗剂的载体时，或者当药物的立体化学结构是大的和/或复杂的时，和/或当药物是疏水性的时，较为均匀的药物分布是非常理想的。在本发明的一些示例实施方案中，药物代谢动力学也被优化，因为药物位于多孔结构104的纤维上/纤维中，并且被覆盖和密封在内皮层中，这有助于防止药物被血液冲走。

在本发明的一些示例实施方案中，例如在旁路静脉移植中，建立侧支不是问题，因此任选地使孔径尺寸变得更小，但不至于小到防止内皮细胞穿过其生长。在本发明的另一个示例实施方案中，例如在颈动脉中，建立侧支一般不被认为是问题，但捕获碎片是问题。因此，在本发明的一些示例实施方案中，多孔结构104的孔径尺寸被减小至小到直径20微米。在其他应用中，孔径尺寸可以增加至50、100、200微米或甚至超过200微米，这取决于增强的支架装置100的应用。

在本发明的一些示例实施方案中，使用多个多孔结构。任选地，至少一个多孔结构位于支撑元件102的内部、支撑元件102的管腔的内部。任选地，多于一个多孔结构位于支撑元件102的外表面。在本发明的一些示例实施方案中，位于支撑元件102上的至少一些多孔结构被构造成是“同相的(in-phase)”，其中多孔结构的孔彼此重合。任选地，多孔结构是“不同相的(out-phase)”，其中孔被构造成彼此不重合。在本发明的一个示例实施方案中，使用“不同相的”构型来改进多孔结构和管腔内表面之间的接触表面积。在本发明的一个实施方案中，增加的接触表面积能够改进药物代谢动力学、减小由多孔结构104施加于管腔壁上的局部压力、改进栓塞倾泻保护和/或实现其他有利效应。在本发明的一些示例实施方案中，多孔结构104被构造成与支撑元件102相同的形状和模式，但尺寸较小。

示例的制造材料

应该指出的是，在本发明的一些示例实施方案中，需要可拉伸的和/或可扩张的多孔结构104。因此，在本发明的一些实施方案中，选择a)可拉伸的和/或b)能够用于制造可拉伸的多孔结构(例如针织结构)的材料。在本发明的一些示例实施方案中，使用可生物降解的(即被身体分解)和/或生物可吸收的(即吸收到身体中)材料。另外，根据本发明的一些实施方案使用材料的混合物。在本发明的一个实施方案中，材料被选择是因为它虽然薄，但在制造、展开和/或使用期间显示了耐久性。在本发明的一个实施方案中，待使用的材料的其它考虑因素是它们的生物相容性、毒性、血液相容性和致血栓性(trombogenicity)。

用于制造多孔结构104的示例材料包括基于天然的材料(natural-basedmaterial)，例如改性纤维素和/或胶原。在本发明的一些实施方案中，使用金属纤维来构造多孔结构，多孔结构任选地由不锈钢和/或CoCr和/或CoNi合金以及其他可能的材料来构造。任选地，所使用的金属纤维被涂敷有至少一种聚合物。在本发明的一些实施方案中，多孔结构由形状记忆合金例如镍钛诺制造。任选地，将碳纤维加入到多孔结构104中，以便改进多孔结构104的强度特征。任选地，将玻璃纤维加入到多孔结构104中，以便改进多孔结构104的强度特征。任选地，将耐久的、可吸收的和/或可降解的纤维加入到多孔结构104中，以便改进纤维在制造期间的强度和耐久特征，所述纤维被降解或吸收或冲走，从而留下更薄的多孔结构104。

在本发明的一个实施方案中，一些聚合物纤维被选择用于构造多孔结构104，因为它们是弹性的、生物相容的、血液相容的；能够使其不粘附于可扩张的血管成形术型球囊导管、不粘附于内皮组织；可选择性地是生物稳定的和/或可生物降解的；表现了所需的机械强度；是可灭菌的；具有高温转化区(固体和在37℃下不发粘)；能够接受有效量的药物；和/或能够以控制速率释放包埋的药物。在本发明的一些示例实施方案中，表现了这些性能中的一些或全部的其他材料任选地被用来构造多孔结构104。任选地，在多孔结构104上设置涂层，所述涂层包括表现这些性能中的一些或全部的材料。

聚合物纤维任选地由以下材料中的任一种制成：热塑性聚合物，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚烯烃、氧化丙烯酸类、PTFE、聚乙烯-醋酸乙烯酯、聚乙烯弹性体、PEO-PBT、PEO-PLA、PBMA、聚氨基甲酸酯、Carbosil(PTG产品)、医用等级的聚碳酸酯氨基甲酸乙酯、尼龙、PEEK-Optima、包括聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、马来酸、己糖酸(helonicacid)、衣康酸(taconic acid)和/或这些单体的组合和/或这些单体的酯中的一种或多种的羧酸部分；热塑性聚合物、热固性聚合物(thermoseticpolymer)、聚烯烃弹性体、聚酯、聚氨基甲酸酯、聚氟代聚合物(polyfluoropolymer)和/或尼龙。任选地，纤维由弹性体构成。任选地，纤维由涂层纤维构成，所述涂层纤维具有混合以获得预定的药物释放特征、涂敷在金属上和/或聚合物纤维上的药物和聚合物涂层。任选地，纤维由除了以上列举的示例材料以外的其他材料构成。任选用于该目的的示例聚合物由

Boston

和

Polymers制成。任选地，这些聚合物因为上段说明的原因中的至少一个而被选择。任选地，涂层用于促进从多孔结构104洗脱药物。

在本发明的一些实施方案中，多孔结构由可吸收/可降解的聚合物制成，例如聚乳酸-共聚-聚乙醇酸(“PLGA”)共聚物或者任何其他可降解的共聚物组合，例如聚己内酯(“PCL”)、聚葡萄糖酸酯(polygluconate)、聚乳酸-聚氧化乙烯共聚物、聚羟基丁酸酯、聚酸酐、聚磷酸酯、聚氨基酸、聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯、聚乙交酯、聚α-羟基酸及其组合。

在本发明的一些实施方案中，多孔结构104包括当对其施加足够量的径向压力(例如通过血管成形术球囊)时塑性地或弹性地变形的材料。

示例的制造方法

本文所述的许多方法和定向被设计成提供表现至少一些可扩张性质的多孔结构。多孔结构104任选地被调节和构造成当它在正被治疗的管腔内被展开时拉伸。在本发明的一些示例实施方案中，多孔结构104设置有可拉伸性，以便容易将多孔结构104放置在球囊和/或支撑元件102上。

在本发明的一个示例实施方案中，由于交织和/或卷曲和/或变形纤维(卷曲、松弛)的结构，纺织、编织和/或针织产生了所获得的多孔结构的一些或全部弹性。这可以通过将多孔结构固定到支架的材料伸长性能来实现。在本发明的一些示例实施方案中，多孔结构通过结合几种交织技术如在编织多孔结构上针织或者在针织多孔结构上编织来制备。在本发明的一些实施方案中，使用这些技术来结合和/或产生多层。在本发明的一些示例实施方案中，使用具有“衬垫(laid in)”纱的经纱针织多孔结构。在本发明的一些示例实施方案中，使用弹性体的或卷曲的纬纱来编织多孔结构，以获得径向弹性。

在本发明的一些示例实施方案中，多孔结构通过结合几种技术例如在编织多孔结构上针织或者在针织多孔结构上编织来制造。在本发明的一些示例实施方案中，使用具有“衬垫”纱的纬纱针织多孔结构。在本发明的一些示例实施方案中，多孔结构使用弹性体的和/或卷曲的纬纱来编织以获得径向弹性。任选地，多孔结构包括定向为基本上平行于支撑元件的纵轴的至少一种纤维。

在本发明的一个示例实施方案中，将所制造的多孔结构作为覆盖物添加到支撑元件102。任选地，多孔结构104与支撑元件102单独地使用，支撑元件102任选地不用于支架植入。在本发明的一些示例实施方案中，多孔结构104直接在支撑元件102上制造。

在本发明的一个示例实施方案中，多孔结构104通过针织领域技术人员已知用于非相似领域如制衣和纺织品的针织技术来制造。多孔结构104的针织任选地通过具有20和35根之间的针的头部(head)进行。任选地，所使用的头部具有30和45根之间的针。任选地，所使用的头部具有35和80根之间的针。头部尺寸对多孔结构的影响的一个实例可以在上述图15中见到，图15中示出了22尺寸的头部和35尺寸的头部。在图15中，针的规格为40。

在本发明的一些实施方案中，针织物的形状和/或尺寸通过控制用于针织的纤维上的张力来控制。例如，为了产生具有较大眼孔的针织物，在针织期间对纤维提供松弛。任选地，在针织期间控制纤维以便在多孔结构104被扩张时获得圆形眼孔。在本发明的一个实施方案中，在针织期间，在纤维上的预张力为约10-20克。在本发明的一些实施方案中，在针织期间，在纤维上的后张力(post-tension)为15-25克。在本发明的一个示例实施方案中，线迹长度(stitch length)在300微米和400微米之间。在本发明的一些实施方案中，针织机在相对低速下运转。例如，针织机使用具有按百分率调节的速度运转的特殊改造的Lamb Knitting Machine Corp.SystemModel WK6在10％的速度能力下运转。

在本发明的一个示例实施方案中，使用具有特定细度(fineness)或在5微米和100微米之间的细度范围的纤维或超强力纤维纱(super-fiber yarn)来制造针织多孔结构。任选地，使用具有10-20微米的细度的纱来制造针织多孔结构。任选地，纱细于5微米。纱细度在纺织品术语中常常用“Tex”表示。这是1000米纱的重量(克)。在本发明的一个示例实施方案中，使用0.3Tex到10Tex范围内的纱来制造多孔结构。在本发明的一些实施方案中，根据所需的多孔结构104特征来选择特定的纱细度。例如，在一些实施方案中，使用22规格针头部的0.5Tex纱将产生具有约12％覆盖面积的多孔结构。

使用以上部件和技术得到的示例多孔结构应该具有5-50横列数/厘米(course per cm)。任选地，制造20-45横列数/厘米。任选地，制造具有30-35横列数/厘米的多孔结构。图5示出了处于卷曲的、闭合的位置的针织多孔结构104和支撑元件102。图6A示出了处于打开位置的布置在支撑元件102的顶部上的针织多孔结构104。图6B详细地示出了示例的针织。

在本发明的另一个示例实施方案中，使用纺织技术来制造多孔结构104。狭幅针织机(narrow needle looms)以及常规狭幅织机(narrow looms)可以被构造成生产纺织管状结构。在纺织中，至少两层经纱与交叉的纬纱(fill yarn)交织。通过使纬纱交替地向后和向前穿过两层经纱，产生了管形。织物的尺寸和形状任选地通过确定经纱和/或纬纱密度、交织模式和/或频率、纱线张力和/或纱线尺寸和/或弹性来控制。用于多孔结构的织物的类型任选地是“平织物(plain)”、“席纹织物(basket)”、“斜纹织物”、“棉缎织物(sateen)”、“纱罗织物(leno)”和/或“提花织物(jacquard)”中的一种。任选地，多孔结构的所有纤维是相同的。可选择地，织物的经向纤维(warp fiber)和纬向纤维(weft fuber)不是由相同的材料构成。任选地，使用不同材料来利用不同材料的固有性能，例如，一种材料可以是弹性的，且不同材料可以具有高拉伸强度。任选地，经向纤维被涂敷和/或是药物洗脱，而纬向纤维不被涂敷和/或不是药物洗脱，或反之亦然。

在本发明的另一个示例实施方案中，编织技术用于制造多孔结构104，如在Knitting Technology，D.J.Spencer编，Woodhead Publishing Limited，Abington Hall，Abington，Cambridge，CB 16AH，England中所述的，该文献的公开内容通过引入并入本文。编织机任选地用于以各种交叉角度交织纱。在编织中，将多根纱送到交织区。交织任选地通过旋转纱线轴或者通过往复式针床来实现。编织物的尺寸和形状任选地通过纱的数目、交织模式和/或角度和/或纱尺寸和/或弹性来控制。任选地，多孔结构的所有纤维是相同的。任选地，编织物的经向纤维和纬向纤维不是由相同材料构成，例如，其中纬向纤维用于提供强度，而经向纤维用于提供编织物的可拉伸性。

在本发明的另一个示例实施方案中，多孔结构104通过静电纺纱方法制造。静电纺纱是利用通过小孔或喷嘴(通常针或吸管头(pipette tip))进料的带电荷的聚合物溶液(或熔体)的技术。由于该溶液的电荷，该溶液作为射流被吸引向接地的收集板(通常金属滤网、板或旋转心轴)，通常离开5-30cm。任选地，支撑元件102放置在用作心轴的输送导管上。在射流行进期间，溶剂逐渐蒸发，并留下带电荷聚合物纤维在接地目标物(grounded target)上积聚。纤维上的电荷最终散逸到周围环境中。所得产物是主要由具有在约40纳米和40微米之间的直径的微小纤维组成的非织造纤维多孔结构(例如毡)，取决于输入到系统的纤维的尺寸。如果允许目标物相对于喷嘴位置移动，例如通过沿着其较长的轴旋转和/或移动心轴，那么可以获得具体的纤维定向(fiber orientation)(例如平行排列或者随机排列)。在本发明的一些示例实施方案中，多孔结构104以螺旋模式旋转到心轴或支撑元件102上。任选地，多孔结构104包括多个螺旋模式，通过来回移动心轴来构建，如图4所示。任选地，多孔结构104用基本上与中心轴线106平行定向的纤维来构造。任选地，多孔结构104用基本上与中心轴线106垂直定向的纤维来构造。任选地，多孔结构104用按照本文描述或建议的定向中的任一种的组合定向的纤维来构造。多孔结构的机械性能任选地通过改变纤维直径和定向来改变，取决于治疗患者的要求。例如，在本发明的一些实施方案中，使用激光来切割具体的孔径尺寸和/或确保孔从多孔结构104的外边穿过多孔结构104的内边。任选地，使用溶剂来改变孔径尺寸。

任选地，导管的部分被掩蔽，以便防止输送导管被多孔结构104意外的覆盖。任选地，在将多孔结构104放置在支撑元件102的顶部之前，支撑元件102被涂布有粘合剂和/或药剂。在本发明的一些示例实施方案中，用于制造多孔结构104的材料用药剂浸透。任选地，将药剂放入涂布多孔结构104的材料中。在本发明的一个示例实施方案中，多孔结构104包括邻近支撑元件102的至少一层内涂层，该内涂层表现了与邻近患者的血管的外涂层不同的性能。例如，内涂层被任选地构造成避免附着于输送导管和/或支撑结构。任选地，内涂层被构造成附着于支撑元件102，但不附着于输送导管。

在本发明的一些实施方案中，多孔结构104被设计成对多孔结构104在展开时扩张的缩短和伸长力不敏感。在一些实施方案中，这部分归因于多孔结构104的针织性质。该性能允许多孔结构104在其端部被固定到支撑元件102，而非其他部位，例如中部，如Greenhalgh等人的美国申请第2005/0038503号中所述的，该申请的描述通过引用并入本文。

在本发明的一些示例实施方案中，多孔结构被制造为至少部分打开的、宽直径的状态。在本发明的一些示例实施方案中，至少部分拉伸的多孔结构在制造后通过热定形、卷曲和/或折叠被减小至更小的直径。

在本发明的一个实施方案中，用机械方法减小至少部分拉伸的多孔结构的直径。任选地，图13中所示的漏斗1304用于在多孔结构的制造期间减小针织多孔结构1302的直径。针织多孔结构1302从针织区被吸引到变窄的孔，漏斗1304内。这使得最终的多孔结构直径可控地小于针床的直径。图14示出了如何使用拉伸橡皮管1402来制造多孔结构。在该方法中，多孔结构1400紧密地插入到预径向拉伸的管(pre-radially stretched tube)1402中，且然后使该管松弛，压缩多孔结构并产生更小孔径尺寸的多孔结构，多孔结构的尺寸通过橡皮管的拉伸比来控制。

参照图18，显示了多孔结构104以基本上“n”形折叠方式被折叠的实施方案，所述折叠用于减小增强的支架装置100的总直径，以便更容易插入和导引通过患者。任选地，该折叠向着同一方向。在本发明的一个实施方案中，折叠的多孔结构104至少暂时固定于支撑元件102。图11由透视图示出了交替折叠的构型。

折叠的一个另外的或者可选择的实施方案包括将包含聚合物的多孔结构104热定形到支撑结构102。在本发明的一个实施方案中，当多孔结构104包括至少一种聚合物材料时，使用热定形。在本发明的一个实施方案中，热定形条件的确定与聚合物的热转变温度相关。热定形在聚合物的T_g和T_m之间的温度范围内进行。在该范围内，聚合物变成无定形的，并且收缩到支撑元件102上，确立了不大于支撑元件102半径的总体增强的支架装置100半径。例如，在本发明的一些实施方案中，多孔结构104对于直径1mm的支撑元件102的直径增加总共小于10微米。在T_m时，该聚合物转变为粘性液体，失去其机械完整性并将粘到支撑元件102表面上。例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)具有70℃的T_g和265℃的T_m，因此，在本发明的一个实施方案中，在该范围内某处的热定形温度是200℃。使用高于T_m的温度来热定形能够引起热降解，这导致聚合物链断裂、聚合物的解拉链(unzipping)和/或产生大量的改变多孔结构104的机械性能和/或释放有毒和/或非生物相容性材料的低聚物材料、引起患者的炎症反应。能够在热定形中使用的其他示例聚合物在下表1中给出(非详尽的列举)：

表1：用于热定形的示例聚合物和温度

材料名称	Tg	Tm	定形温度
				PP	-18℃	165℃	140℃
尼龙6，6	80℃	265℃	210℃
				PTFE	150℃	330℃	300℃
PVA	100℃	230℃	190℃
				聚氨基甲酸酯	70℃	120℃	100℃
PLLA	60℃	175℃	100℃

折叠的另一个另外的或可选择的实施方案包括使用与多孔结构104结合的至少一个卷曲支撑元件102来卷曲。在本发明的一些实施方案中，多孔结构104与支撑元件102一起被卷曲。在本发明的一个实施方案中，当希望减小增强的支架装置100的总直径时，进行多孔结构104和支撑元件102的卷曲。例如，减小直径的增强的支架装置100允许将该装置更容易插入和导引到治疗部位。在本发明的一些实施方案中，至少一个卷曲支撑元件102为对象(object)提供相对稳定的机械性能，用于在插入和导引期间更可预测地移动。

任选地，多孔结构104被制备在非卷曲支撑元件102上。非卷曲支撑元件102能够在制造期间被扩张或半扩张。在本发明的一个示例实施方案中，多孔结构104和支撑元件102被一起卷曲。任选地，由于在卷曲期间减小支撑元件102的剖面而产生的过量的多孔结构104材料与支撑元件102折叠，如图18所示。在本发明的一些示例实施方案中，多孔结构104被制备在卷曲或部分卷曲的支撑结构102上。当制造用于放置在已经卷曲的支撑结构上的多孔结构时，可以考虑提供当被植入管腔内的治疗部位时充分可拉伸以便随支撑结构的径向扩张而扩张的多孔结构。在本发明的一些实施方案中，将多孔结构放置在已经定位于血管成形术球囊上的支撑元件上。

在本发明的静电纺纱实施方案中，在球囊上制造多孔结构的程序类似于在支架或心轴上制造。例如，改变球囊相对于静电纺纱设备的运动允许制造具体的纤维定向。

涂布纤维的示例方法

在本发明的另一个示例实施方案中，使用制造技术来使多孔结构104所包括的纤维涂布有至少一个聚合物层。例如，利用使用溶于有机溶剂的生物相容性、血液相容性、生物稳定的和/或可生物降解的聚合物的图19所示的浸渍技术来产生浸渍溶液1906，用于涂布包括多孔结构104的纤维。将待涂布的纤维任选地放置在线轴1902上，纤维1904由该线轴1902引出，以形成多孔结构104。在制造过程期间，可以将添加剂如药物、生物组分、酶、生长因子和/或本文提到或本领域已知的任何其他添加剂结合到纤维1904中，例如通过将它们放入溶液1906中并使纤维1904通过溶液1906。在本发明的一个实施方案中，使用至少一层，以便控制药物/生物添加剂的释放。例如，多于一个溶液罐可以被提供为供纤维1904在制造期间通过。将纤维1904任选地移动至根据所使用的药物具有37-70摄氏度(在本发明的一些实施方案中)的操作温度范围的干燥炉1908中，从而将纤维1904上的溶液1906干燥。在本发明的一个示例实施方案中，然后通过针织系统1910使用纤维1904来制造多孔结构104。任选地，针织系统1910是Lamb Knitting Machine Corp.System Model WK6。任选地，多孔结构104在其已被制造之后被涂布有聚合物层。

在本发明的一些示例实施方案中，支撑元件102和多孔结构104被涂布有其他物质。任选地，其他物质是聚合物。任选地，其他物质是药物洗脱。任选地，涂层是透明质酸(hyaloronic acid)。可选择地或另外，涂层是玻璃酸(hyaluronan)。任选地，使用不同的非织造技术如湿法和/或干法纺丝来制造多孔结构104。在本发明的一些实施方案中，增加附加涂层以便获得不同效果，例如药剂的定时释放和/或多种药剂在不同时间的释放。

将多孔结构安装到支撑元件的示例方法

在本发明的一些实施方案中，将多孔结构104至少暂时固定于支撑元件102。至少暂时将多孔结构104固定于支撑元件102的优点包括：防止纤维从多孔结构织物中解开和/或跑出，在插入、输送和/或展开期间，多孔结构104相对于支撑元件102移动和/或滑动。任选地，在许多实施方案中，支撑元件102和多孔结构104不使用粘合剂和/或其他固定方式固定在一起，尽管具有同轴和邻近的关系。

在本发明的一些示例实施方案中，在支撑元件102任选地被涂布有聚合物时，通过同时固化聚合物支撑元件涂层和包含聚合物的多孔结构和/或涂层的多孔结构，并因此将聚合物粘附在一起，来将支撑元件102和多孔结构104连接在一起。任选地，使用压力和/或热来将聚合物涂层的支撑元件102附着于未涂层或聚合物涂层的多孔结构104，例如在它们均是热的时候。在本发明的一些示例实施方案中，多孔结构104包括两个部件，相对于支撑元件102的外部件和内部件。在同时固化外部件和内部件时，二者包括的聚合物粘附在一起，从而将多孔结构104固定于位于两个部件之间的支撑元件102。

在本发明的一个示例实施方案中，将多孔结构104固定于支撑元件102，以便避免多孔结构迁移，但不限制多孔结构104和/或支撑元件102的可扩张性。

在本发明的一些示例实施方案中，使用粘合剂来将支撑元件102和多孔结构104粘结在一起。任选地，使用任何天然的和/或合成的生物相容性的粘合剂，例如氰基丙烯酸酯(cyanocrylate)、热塑性弹性体、硅烷、层粘连蛋白(1aminin)、白蛋白和/或纤维蛋白原(fibrinogen)和/或PEG-PEG粘合剂和/或聚氨基甲酸酯粘合剂和/或任何其他适合的相容性聚合物材料，将多孔结构104粘合到支撑元件102。任选地，当将多孔结构104粘合于支撑元件102时，其中支撑元件102是药物洗脱支架，使用用于药物洗脱的相同聚合物来将多孔结构104连接到支撑元件102。

在本发明的一个实施方案中，多孔结构104在多个点连接于支撑元件102。任选地，多个点界定了图案，例如线或之字形点。任选地，多孔结构104压缩到支撑元件102上，以保持连接于支撑元件102。任选地，多孔结构至少部分地通过摩擦力被保持在支撑元件上的适当位置。任选地，将多孔结构104缝合和/或用机械方法缠绕到支撑元件102上。任选地，加热、压力、激光焊接、UV固化和/或超声波被用作将多孔结构104固定于支撑元件102的技术。任选地，在将多孔结构104粘合于支撑元件102之前，在支撑元件102上使用底漆例如聚对二甲苯(parylene)，以便增强粘合力。

在本发明的一些示例实施方案中，使用弹性的和/或可扩张的O形和/或C形环来将多孔结构104保持在支撑元件102上。任选地，使用C形环来避免妨碍多孔结构104的可扩张性。任选地，使用环来至少暂时固定和/或施加摩擦力于多孔结构104的每一端与支撑元件102。任选地，这些环被涂布有和/或包埋有洗脱用药物，例如本文所述的那些。任选地，这些环由基于聚合物的材料构造。在本发明的一些示例实施方案中，任选地使用多孔结构104的纤维，将多孔结构104结合于支撑元件102。在本发明的一个示例实施方案中，使用滑环2012来将多孔结构104固定于支撑元件102，如图21A和图21B所示。在多孔结构104和支撑元件102在展开时在管腔治疗部位扩张时，滑环2102适合于与多孔结构104和支撑元件102一起扩张。任选地，滑环2102是柔性的，但刚性足以将多孔结构104固定于支撑元件102。在本发明的一个实施方案中，将滑环2102缠绕在处于减小的剖面构型下的增强的支架装置100周围，使得滑环2102至少部分地自身重叠。在展开时，如图21B所示，支撑元件102和多孔结构104被扩张，以便为管腔提供治疗。在本发明的一个实施方案中，滑环2102与多孔结构104和支撑元件102一起扩张，同时将足够的压力保持在多孔结构104上，以将多孔结构104保持于支撑元件102。在本发明的一个实施方案中，滑环2102的重叠部分由于滑环2102的直径的总体增加而减小。任选地，滑环2102包括可生物降解的和/或生物可吸收的材料。在本发明的一些实施方案中，滑环2102的厚度在25微米以下。任选地，滑环2102的厚度在15微米以下。任选地，滑环2102的厚度在10微米以下。

参照图16，显示了本发明的一个实施方案，其中用滑动连接1602将多孔结构104连接于支撑元件102。在本发明的一个示例实施方案中，通过在防止多孔结构104和支撑元件102二者分离，但足够松散以允许多孔结构104相对于支撑元件102滑动的条件下，将多孔结构104的至少一个环1604连接于支撑元件102，来建立滑动连接。在本发明的一个实施方案中，在滑动连接中，使用松的缝合来将多孔结构104连接于支撑元件102。在本发明的一个实施方案中，多孔结构104的扩张通过利用连接1602的滑动性质来帮助。例如，将多孔结构104固定于支撑元件102的最外面支柱1606的最外位置1608。在本发明的一个实施方案中，在支撑元件102的另一侧，还将多孔结构104连接于最外面支柱的最外位置。当支撑元件102和多孔结构104在展开期间被扩张时，相对于预扩张构型，多孔结构104被赋予了附加的可扩张性，因为滑动连接1602从最外面支柱1606上的最外位置1608移动到最内位置1610。从最外位置1608到最内位置1610的距离1612，在本发明的一个实施方案中为约1mm到6mm，为多孔结构104提供了附加的可扩张性。任选地，通过在最内位置1610以及最外位置1608将多孔结构104固定于支柱1606来防止滑动。任选地，滑动通过紧固二者之间的连接来防止，例如通过提供更紧的缝合。

在本发明的一些实施方案中，使用拇指结(thumb knot)、方结(squareknot)、缩帆结(reef knot)或双外科结中的任一种将多孔结构104结合于支撑元件102。任选地，使用用于构造多孔结构104的至少一种纤维来将多孔结构104结合于支撑元件102。图17示出了使用打结将多孔结构104连接于支撑元件102的示例方法。可以看出，使用打结纤维1702，沿着支撑元件支柱1704的多个位置将多孔结构104固定于支撑元件102。任选地，打结纤维1702通过多个眼孔1706并穿过支撑元件支柱1704，其中结1708被系住，以在至少一些眼孔处将多孔结构104固定于支撑元件102。

如上所述，在本发明的一些实施方案中，将多孔结构104固定于支撑元件102还用于减小跑出和/或多孔结构解开的可能性。在本发明的一个实施方案中，因为至少以下原因应该避免跑出和/或多孔结构解开：避免多孔结构突出到管腔内和/或使得多孔结构对于管腔的预期治疗无效。在本发明的一个实施方案中，在支撑元件102的端部、在多孔结构104和支撑元件102重叠的至少一些交叉点，或在以上两种部位和/或在两端的每一个眼孔，多孔结构104固定于支撑元件102。上述固定方法中的任一种任选地用于将多孔结构104固定于支撑元件102，以防止跑出和/或解开。

在本发明的一个示例实施方案中，多孔结构104被处理为在植入期间对支撑元件102提供暂时增强的粘合力。例如，将增强的支架装置100任选地浸渍在使多孔结构104粘附于支撑元件102的液体中。任选地，该粘附归因于液体的表面张力。任选地，该粘附归因于多孔结构104的暂时收缩，这将它更紧密地固定于支撑元件102。在本发明的一些示例实施方案中，暂时粘合力用于防止多孔结构104从支撑元件102滑脱，该滑脱是由于在植入期间脉管系统导引期间经历的摩擦应力。

一般药理学应用

可选择地或除了物理防止碎片进入血流以外，多孔结构104任选地含有被设计成治疗各种疾病的药物。在本发明的一些示例实施方案中，任选地提供药物，所述药物包括用于促进细胞和/或脂质体生长和/或其他内皮细胞生长因子、抗增殖、抗血栓、抗凝血和/或抗血小板效应的一种或多种药物剂，组织工程因子，免疫调节剂，抗氧化剂，反义寡核苷酸，胶原抑制剂，疏水性药物，亲水性药物和/或内皮细胞接种物质。任选地，由多孔结构给予的药理学治疗用于加速静脉至动脉转化。任选地与多孔结构104一起使用的药物的具体实例包括：抗增殖剂如西罗莫司、zolimus或zotarolimus(ABT-

)、紫杉醇及其他紫杉烷类、他克莫司、依维莫司(everolimus)、长春新碱(vincritine)、长春碱(viblastine)、HMG-CoA还原酶抑制剂、阿霉素、秋水仙素、放线菌素D、丝裂霉素C、环孢素(cycloporine)、和/或霉酚酸、三唑并嘧啶(triazolopyrimidine)及其衍生物(即

冠状动脉血管舒张药物)；intrapide、糖皮质激素如地塞米松、甲基强的松龙和/或γ-干扰素；抗血栓形成剂，如肝素、肝素样葡聚糖衍生物、柠檬酸葡萄糖、香豆素(coumadin)、华法林、链激酶、阿尼普酶(anistreplase)、组织纤溶酶原激活物(tPA)、尿激酶和/或阿昔单抗；抗氧化剂如普罗布考；生长因子抑制剂如曲尼司特(tranilast)和/或血管抑肽(angiopeptin)；反义寡核苷酸如c-myc和/或c-myb；胶原抑制剂如常山酮(halofuginone)和/或batimistat；脂质体；吉西他滨(即

)；类固醇和皮质甾类，例如可的松和强的松；可的松、强的松；

他汀类药物如辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀和/或辛伐他汀(simvastatine)(即

)；VEGF；FGF-2；含内皮细胞的微载体；基因；DNA；内皮细胞种子；和/或含有内皮细胞的水凝胶。

通常，提供了药物治疗的支架(即支撑元件)仅仅具有在支架结构上尤其是在支架支柱上包埋的药物。该结构通常被最小化，以便提供柔性并减小成本以及其他原因。由于最小化支撑元件结构的结果，该结构的支柱通常隔开很宽。因此，当支架在原位以及药物从支架释放到患者中时，药物仅仅从宽地间隔开的支柱扩散。这阻止了药物在支架的整个长度上均匀分布。另外，支架支柱相对于内皮细胞通常是大的，因此覆盖内皮细胞层的形成通常需要大约数天或数周，使得药物洗脱到身体组织延迟和/或无效(由于许多原因，包括在内皮细胞层覆盖支架之前药物被管腔内流动的流体冲走)。

相反，如本文所述的药物增强多孔结构覆盖支架(包括支柱)的应用提供了与患者血管内壁接触的更大表面积，从而允许发生更大的扩散。与支架输送药物的常规技术相比，本发明任选地使用较低浓度的药物，这是因为其改进的提供治疗的表面积(therapy-rendering surface area)。在本发明的一个实施方案中，前述的本发明的改进输送允许使用较低剂量的药物来提供相同的相对治疗量，并减小了获得相同结果所需的总剂量，因此减小了可能的副作用。例如，目前推荐的在药物洗脱支架上的紫杉酚(taxol)浓度是约1μg/mm²支架表面。相反，多孔结构104任选地使用0.5μg/mm²的浓度，这是由于其增加的提供治疗的表面积。任选地，该浓度低于0.5μg/mm²。作为另一个例子，雷帕霉素和‘limus药物的典型浓度目前是约140μg/cm²，然而，使用本文所述的多孔结构104，任选地使用80μg/cm²的浓度来获得相同的治疗效果。在本发明的一些示例实施方案中，任选使用少至10μg/cm²来获得相同的治疗效果。在本发明的一些示例实施方案中，在多孔结构上包埋的药物浓度比目前使用的常规浓度少多达15倍。

在常规支架中，在支柱中，药物不能传输足够远进入血管壁和/或对血管壁没有效果，或者可能在血管壁的特定部分过量用药，而没有侧向充分传输到其中需要药物的内表面的剩余部分。由于具有附加表面积且更均匀地覆盖支架表面积，多孔结构104能够以更局部均匀的方式输送药物。任选地，在剂量上具有轴向分布变化(anxial profile change)。因为药物在组织中的分布通过扩散来控制，以及因为支柱上剂量浓度的量由于过度毒性和副作用而有限，以更均匀方式散布药物非常有助于获得更好的药物代谢动力学。

在本发明的一个实施方案中，施用于患者的药物位于多孔结构104的纤维内部和/或纤维上面。药物任选在何处和怎样定位于多孔结构104的纤维内部和/或上面和/或洗脱的实例包括：

1.将药物沉积在多孔结构的孔内；

2.在纤维制造时将药物颗粒混入到多孔结构的纤维中；

3.将药物局部施加于多孔结构，例如通过喷雾；

4.将多孔结构浸渍在含有药物添加剂的溶液中，从而将该添加剂沉积在多孔结构的纤维上面和/或内部；

5.将药物添加剂包封到多孔结构上，任选地使用热方法；

6.使用等离子体处理将药物添加剂移植到多孔结构上；

7.将药物添加剂蚀刻到多孔结构中，例如经由溅射或涂布；

8.使用多孔结构和含有添加剂的物质之间的浓度差将药物添加剂转移到多孔结构中，例如通过将含有药物添加剂的微载体粘附于多孔结构上，从而使它们迁移到多孔结构中；

9.本领域技术人员已知的任何方法，如Dubson等人的美国专利申请第2004/0030377号、Hunter等人的美国专利申请第2005/0187140号、Fierens等人的美国专利申请第2004/0236407号、Walsh等人的美国专利6,902,522、Kim等人的美国专利6,669,961、Vook等人的美国专利6,447,796、Palasis等人的美国专利6,369,039、Banik等人的美国专利6,939,374和Narayanan的美国专利6,919,100中所述的方法，这些专利文献的内容通过引用并入本文；

10.药物从涂布多孔结构纤维的聚合物涂层洗脱；

11.药物从构造多孔结构的聚合物洗脱；以及

12.在可生物降解的聚合物中结合药物。

任选地，在增强的支架装置100的制造之前(例如在制造纤维时将药物颗粒混入到多孔结构的纤维中)、期间(例如使用图19所示的浸渍方法)和/或之后(例如在装置制备之后药物喷雾)进行药物包埋(embedding)。在本发明的一些示例实施方案中，药物包埋的多孔结构104被放置在药物处理支撑元件102的上部。在本发明的一些示例实施方案中，多孔结构104用至少一种聚合物涂布。在本发明的一些示例实施方案中，多孔结构提供有聚合物涂层，该聚合物涂层含有从涂层洗脱的药物。

药物任选地被包埋到多孔结构104中，使得它们在接近预定时间量的范围内释放到患者中。例如，药物任选地被包埋到多孔结构104中以便在一周的过程中释放。其他药物任选地被包埋到多孔结构104中以便在几个月的过程中释放。根据药物释放时间表改变的因素包括用于制造多孔结构104的材料类型、所使用的药物类型、多孔结构104的制造方式和/或多孔结构104提供的支撑元件102的覆盖量。

在本发明的一些示例实施方案中，将每平方厘米纤维表面覆盖面积(不是纤维本身的面积，而是它治疗的组织的面积)1微克药物包埋在纤维上。任选地，在纤维上包埋每平方厘米纤维表面积至多200微克药物。任选地，取决于患者的治疗需求和所使用的药物类型，使用更高或更低的药物浓度。

大的和/或复杂的立体化学分子药物应用

在本发明的一些示例实施方案中，用于增强的药物输送的多孔结构104的使用允许有效分散和输送大分子和复杂的立体化学药物。传统上，大分子药物不与药物洗脱支架一起使用，这是因为它们不充分扩散且传统支架的宽间隔的支柱没有促进如上所述的大分子的均匀和/或普遍分散。相反，具有更广泛的血管壁覆盖的装置的使用使得用大分子药物的治疗更加可行。由于在一些示例实施方案中的较小孔径尺寸，这任选地通过为多孔结构104和/或支撑元件102提供洗脱用的大分子药物和利用多孔结构104的增加的血管壁覆盖来实现。可选择地或者另外，由于来自身体的细胞在多孔结构104上的覆盖生长，大分子药物被更有效地输送到患者，例如因为药物被输送到组织中而不是在血流中被冲走。任选地，大于700道尔顿、1,000道尔顿、3,000道尔顿或达到50,000道尔顿的药物被均匀分散和/或输送到患者的血管系统中。

任选地，脂质体从至少一个多孔结构104和/或支撑元件102被洗脱。任选地，类固醇、他汀类、抗凝血剂、吉西他滨

zolimus或zotarolimus(ABT-)、西罗莫司(例如)、紫杉酚/紫杉醇、和/或其他大的或复杂的分子药物从至少一个多孔结构104和/或支撑元件102被洗脱。参照图3，药物剂406被显示为从增强的支架装置100洗脱为从管腔壁404进入到动脉400中。任选地，剂406在内皮细胞408通过增强的支架装置100至少有一些生长之后从多孔结构洗脱，例如，由实验内皮细胞生长数据所确定的时间。如本文其他地方所述，多孔结构104任选地用于在增强的支架装置100和管腔壁404之间捕集碎片402。

定时释放药物应用

在本发明的一个示例实施方案中，药物从增强的支架装置洗脱到覆盖生长的内皮组织，而不仅仅进入被治疗的管腔的内表面。在本发明的一个示例实施方案中，药物释放因此通过确保仅仅预定量的药物损失到血流中和/或其他非治疗介质中来优化。在一些示例实施方案中，例如包括与如下所述的BBB治疗结合，内皮细胞生长能够通过提供药物从植入的支架至治疗的身体区域的转移介质来帮助药物治疗。

在本发明的一些示例实施方案中，根据内皮组织生长的程度洗脱药物。任选地，在通过和/或围绕增强的支架装置呈现一些内皮细胞生长之后开始药物治疗。任选地，药物治疗在植入时开始而不考虑内皮细胞生长。在本发明的一些示例实施方案中，增强的支架装置被改造和制造成根据预定治疗时间表延时释放药物。任选地，预定治疗时间表通过利用具有预定分解速率的涂层而适应预期的和/或实际的内皮细胞生长速率。任选地，药物的释放原位按时间确定。例如，如果估计内皮细胞生长需要8小时来完全包封植入的支架，则位于支架的多孔结构内的药物任选地在以低速释放和/或洗脱之前具有预定的8小时延迟，以避免药物的无效的或不希望的(例如毒性过剂量)使用。在本发明的一个实施方案中，内皮细胞覆盖薄的多孔结构仅需要几小时，因此，需要调节延时释放以匹配。这可以通过用抑制药物扩散预定时间的“扩散屏障”层涂布多孔结构104来实现。任选地，这可以通过使用受控的可降解基质来获得。任选地，药物释放在内皮细胞围绕和/或通过多孔结构和/或支架仅仅部分生长之后发生。任选地，药物在插入和/或植入到身体管腔之后立即洗脱。任选地，药物治疗足以使得多孔结构104具有任何生物覆盖，例如粘液等。在本发明的一些实施方案中，根据预计在多孔结构104覆盖生长的材料来确定延迟。

在本发明的一个示例实施方案中，药物的定时释放通过涂布和/或制造多孔结构104和/或支撑元件102的多个可生物降解/可吸收的层来完成。通过使用提供不同性能特性(例如，不同的药物、不同降解时间、对身体管腔的粘着性、表面处理改造(例如使其不粘着于管腔的处理))的层，增强的支架装置100可以被调整为执行特定治疗时间表。例如#1层(外层)包括在2小时内降解的材料，#2层(内层)包括洗脱到患者中且在10小时分钟(hours minutes)内降解的药物，#3层(内层)包括洗脱到患者中且在6小时内降解的不同药物，等等。自然地，取决于患者所需的治疗，各层和/或这些层的性能特性被改变为提供所需的治疗。应该指出的是，可生物降解的层能够放置在最外面位置，如上所述，它被定时为预计的内皮细胞生长。在这种实施方案中，最外层的降解完成的时间大致与增强的支架装置100的内皮细胞层覆盖生长完成的时间相同，这能够使药物从增强的支架装置100的第二层直接洗脱到内皮组织中。

在本发明的一个示例实施方案中，支撑元件102洗脱药物，但通过促进在支撑元件102上的内皮细胞生长的多孔结构104来帮助治疗。任选地，位于支撑元件102上的药物缓慢洗脱，以便允许内皮细胞生长。在本发明的一些实施方案中，洗脱的速率取决于通过周围身体组织的药物的局部浓度和预计的扩散速率。

在本发明的一些实施方案中，第一药物剂被洗脱，该第一药物剂被设计成促进内皮细胞覆盖生长，随后第二药物剂被洗脱，该第二药物剂被设计成治疗患者的疾病。

在本发明的一些实施方案中，使用对多孔结构104中的药物不渗透的粘合剂，将至少多孔结构104连接于管腔。然而，通过使内皮层在多孔结构104上覆盖生长来实现定时释放，使得该药物被洗脱到不邻近粘合剂的内皮层。任选地，该粘合剂是可生物降解的和/或生物可吸收的并且仅仅延迟洗脱。

血脑屏障(BBB)治疗

BBB是毛细血管内皮细胞的特殊系统，其保护脑而防止血流中的有害物质，同时给脑提供用于完成适当功能所需的营养物。不象允许物质跨细胞/在细胞之间相对自由交换的外周毛细血管，BBB严格限制通过物理(紧密连接)和代谢(酶)屏障到脑的运输。因此，BBB常常是确定治疗药物渗透到脑部的速率限制因子。

在本发明的一些示例实施方案中，药物洗脱多孔结构被用于通过BBB进行治疗。如本文所述，药物治疗常常由通过和/或围绕植入药物洗脱支架的内皮细胞生长来增强。在脑动脉中使用多孔结构104允许内皮细胞在多孔结构104上生长，因此将多孔结构104包埋到动脉组织中。在先前的内皮细胞层已经被身体吸收之后的最终结果是，含有脑治疗药物的多孔结构104是在内皮层的另一侧，因此在BBB的另一侧，在多孔结构104和脑组织之间没有显著的阻碍。另外，多孔结构104的一些示例实施方案适宜地被依尺寸制造，以便用于脑中存在的窄管腔。在通过BBB的治疗中适合与多孔结构104使用的示例药物包括吉西他滨和恩扎妥林(enzastamin)、多巴胺和多巴胺衍生物以及抗癌药物。在本发明的一些实施方案中，多孔结构104洗脱抗BBB材料，用于降低对物质通过BBB输送的抗性。

小管腔的药物治疗

目前，小管腔如小冠状动脉或脑动脉仅仅用球囊型导管治疗。这些治疗是短期的，本身不会有助于对管腔提供时常需要的药物治疗。通常不进行传统支架植入，这至少归因于难以将支架导引至这些动脉的小空间中。在本发明的一个示例实施方案中，使用至少一药物洗脱多孔结构104和任选的支撑元件来用药物治疗直径小于2mm的管腔。任选地，该支撑元件是支架。任选地，该支撑元件是多孔结构104放置在其上的球囊。在本发明的一个示例实施方案中，使用球囊型导管将多孔结构104插入到小管腔中。该球囊被扩张，引起多孔结构104扩张，并且促使多孔结构104和治疗的管腔壁之间的接触。在本发明的一个实施方案中，多孔结构104至少部分附着于管腔壁。任选地，使用生物相容性粘合剂将多孔结构104附着于管腔壁。在本发明的一些实施方案中，多孔结构104是可自扩张的，不需要或者仅仅部分依靠球囊来进行扩张。在本发明的一个实施方案中，一旦多孔结构已经在小管腔内展开，就去除球囊。

在本发明的一些实施方案中，小管腔长期治疗，这在目前没有进行。例如，通过植入增强的支架装置100的至少多孔结构，治疗能够持续约数月(例如一个月或更多个月)。任选地，治疗能够持续约数周(例如一周或更多个周)。

示例治疗方法

在本发明的一个示例实施方案中，增强的支架装置100用于治疗、扩张、给药和/或支撑身体管腔如血管。在本发明的一些示例实施方案中，增强的支架装置100用于治疗颈动脉的病症。在本发明的一些实施方案中，增强的支架装置100用于治疗冠状动脉的病症。如上所述，该治疗可以通过BBB提供。支架装置100可以是球囊可扩张的支架或可自扩张的支架，或者使用任何其他扩张方法。任选地，支撑元件102和/或多孔结构104是可自扩张的。任选地，使用药物来经由身体管腔治疗患者，例如，如本文所述的。在本发明的一些实施方案中，增强的支架装置100用于治疗例如在脑中的动脉瘤(下述)。在本发明的一些实施方案中，增强的支架装置100用于预防性治疗易损斑块(vulnerable plaque)。

在操作中，使用本领域已知的技术将增强的支架装置100导引至增强的支架装置100将被安置于其中的身体管腔400中的区域，如图3所示。在本发明的一些示例实施方案中，增强的支架装置100能够使用球囊在身体管腔400内扩张。任选地，增强的支架装置100能够使用本领域已知的可自扩张的技术在身体管腔400内扩张。任选地，支撑元件102和/或多孔结构104由热敏感的形状记忆合金构成，当暴露于患者的自然体温时，该合金在身体管腔400内在位于适当位置中之后一定时间呈现扩张形状以提供治疗。可选择地，使用超级弹性(super-elastic)或弹性释放来将支架放置在治疗部位。在本发明的一些示例实施方案中，在将增强的支架装置100植入到治疗区域之前，按照至少两个步骤(1.预先扩大，2.植入装置100)的程序使用球囊来预先扩大治疗区域的身体管腔400。任选地，仅仅植入多孔结构104而不植入整个增强的支架装置100。在本发明的一些示例实施方案中，在将增强的支架装置100植入到治疗区域之后，按照至少两个步骤(1.植入装置100，2.后扩大)的程序使用球囊来后扩大治疗区域的身体管腔400。当植入装置100是可自扩张的支架(例如用于颈动脉应用)时，通常使用这种程序。

在本发明的一些示例实施方案中，多孔结构网填充有暂时改进多孔结构的刚度直到它到达管腔中的治疗部位的材料。在本发明的一些实施方案中，该材料被身体中天然存在的物质如酶溶解。任选地，该溶解被定时至预计的内皮细胞层在多孔结构104上的覆盖生长。任选地，该材料是菲帛罗兰(fibrogane)。任选地，该材料是白蛋白菲帛罗兰己糖酸层粘连蛋白。

在插入和/或展开时栓塞倾泻的示例治疗

在支架植入术中常见的是使用仅仅在支架植入术期间安放在治疗区域下游的栓塞倾泻保护设备，想法是，该保护设备捕集在支架植入术期间从血管壁脱落的碎片。在本发明的一个示例实施方案中，使用具有多孔结构104的增强的支架装置100来避免对栓塞倾泻保护设备的需求。多孔结构104的小孔径尺寸被设计成捕集在多孔结构104和管腔壁404之间的、在支架植入术期间和/或之后移动的动脉壁斑块402和特定尺寸的其他碎片。在本发明的一个示例实施方案中，直径大于孔径尺寸的碎片被防止以这种方式进入血流。

使用植入的多孔结构104代替常规栓塞倾泻保护设备的另一个优点是，它在术后保持在适当的位置。也就是说，在支架植入进行之后一定时间变得移动的碎片仍然能被多孔结构104捕获。这是在通常使用的栓塞倾泻保护设备上的改进，该保护设备在支架植入术结束后移除。任选地，增强的支架装置100在支架植入术期间与作为再保障的栓塞倾泻保护设备一起使用。任选地，多孔结构104过滤特定类型的碎片，而支撑元件102过滤其他类型的碎片。

应该进一步指出的是，在本发明的一个示例实施方案中，多孔结构104的孔径尺寸被设计和制造成允许血流从其中通过。这防止了分支血管的“监禁(jailing)”，该“监禁”防止了重要血液成分如红细胞进入分支血管。在本发明的一个示例实施方案中，多孔结构104的孔径尺寸大于红细胞的平均尺寸，或约7微米，从而允许红细胞通过而没有产生显著溶血的风险。在本发明的一些示例实施方案中，大致的孔径尺寸大于20微米。在本发明的一些示例实施方案中，大致的孔径尺寸小于100微米，因此允许血液流过，同时保持大的碎片(＞100微米)在适当位置。

颈动脉支架植入目前很少进行，这是由于在支架植入术期间碎片有移动的高风险。该移动的碎片然后行进到脑部，在脑部中，常常引起对患者的严重的损伤。为了对抗该移动碎片的问题，在本发明的一些示例实施方案中，包括多孔结构104的增强的支架装置100用于在颈动脉中植入支架。

动脉瘤的示例治疗

参照图20A，描绘了从身体管腔2004传播的典型动脉瘤体积(aneurismvolume)2002。图20B显示了目前治疗动脉瘤的被称为线圈栓塞术(coilembolization)的方法。线圈栓塞术尤其被指示为用于治疗脑动脉瘤。脑动脉瘤的线圈栓塞术涉及导管通过腹股沟插入，用小的微型导管经过脑动脉导引至动脉瘤本身。然后线圈2006展开到动脉瘤中，从内部填充它，因此扰乱动脉瘤体积中的血流。该效应导致产生血块，该血块在动脉瘤体积2002中被捕获并且最终转化为更实质的结构，从而减小了动脉瘤破裂的风险。在一些治疗中，也使用支架2008，以便防止线圈2006从动脉瘤体积2002中脱落并进入血流。然而，在某些情况下，线圈2006的部分通过支架2008伸出，因此暴露于管腔2004内的血流。另外，将线圈2006安全插入到动脉瘤体积2002中会是复杂的手术。另外，产生的血块可能通过支架支柱生长，进入血管腔，从而可能使血管腔缩窄到完全堵塞的程度。

参看图20C，其示出了本发明的一个实施方案，其中位于增强的支架装置100上的多孔结构104用于治疗动脉瘤，同时防止线圈2006突出到管腔2004中。任选地，脑动脉瘤通过该方法治疗。根据本发明的一个实施方案，多孔结构104适于具有小得足以防止线圈2006突出到管腔2004的孔径尺寸。任选地，使用至少轻微不同相的多个多孔结构，以便防止线圈2006的至少一部分伸出到管腔2004。在本发明的一些示例实施方案中，线圈2006用多孔结构(独立于多孔结构104)覆盖，从而产生更大表面积供血液粘着，增强动脉瘤体积2002内的血块的产生。在本发明的一些实施方案中，多孔结构104使用静电纺纱技术制造。

在本发明的一个示例实施方案中，增强的支架装置100用于治疗动脉瘤而不需要线圈2006。在本发明的一些实施方案中，多孔结构104适于限制进入动脉瘤体积2002的血流，因此引起动脉瘤体积2002中的捕获的血液凝结，这进而固化和产生实质组织结构，因此减小由于到其中的血流增加而引起的动脉瘤破裂或扩张的可能性。例如，多孔结构104中的孔径尺寸可以是小的或者间隔很宽。任选地，多个“不同相”多孔结构一起使用，以限制血流进入动脉瘤体积2002。任选地，多孔结构104具有小于20微米的孔。消除对线圈2006的需求是有利的，因为它使得手术更快、更安全，并且简化了可以用于进行该手术的输送导管。

在本发明的一些示例实施方案中，多孔结构104比支撑元件102短。任选地使用更短的多孔结构104，以使得仅仅动脉瘤被治疗，且管腔的健康部分不被治疗。任选地，更短的多孔结构104用于避免限制血流至分支血管。任选地，多孔结构104在动脉瘤侧具有小的孔径尺寸，用于限制血流通过，而在另一侧具有更大的孔，以避免限制血液流到分支血管。

在本发明的一些示例实施方案中，多孔结构104包括自扩张材料例如镍钛诺，具有足够的径向力以保持自身在管腔内的适当位置。任选地，完全不使用支撑元件102，且多孔结构104提供了对动脉瘤的必要治疗。任选地，由多孔结构104施加的径向压力等于约1个大气压。任选地，用于动脉瘤治疗的孔径小于30微米。

在本发明的一些实施方案中，多孔结构104还防止血块和/或其他引起栓塞的碎片从动脉瘤体积2002进入管腔2004。

易损斑块的示例治疗

易损斑块区域的识别允许在它们对患者产生问题之前预防性治疗这些区域。在本发明的一个实施方案中，增强的支架装置100用于优先地治疗预计在未来触发患者的成问题的病状的管腔区域。例如，斑块常常在血管内增大，在某些情况下成块脱落或者部分撕裂，引起血栓形成。斑块或血栓形成的下游移动是患者心脏病发作、中风或其他疾病的潜在原因。在本发明的一些实施方案中，包括至少多孔结构104的增强的支架装置被植入在管腔内的潜在成问题的部位，防止斑块破裂和因此进入血流。在本发明的一些实施方案中，多孔结构104洗脱用于治疗影响管腔的病状的至少一种药物，例如本文所述的那些疾病。在本发明的一些实施方案中，多孔结构104由作为可自扩张支架的镍钛诺制成，具有足够的径向力以保持自身在适当位置而不用支撑元件102。

示例植入方法

在本发明的一些示例实施方案中，多孔结构104位于导管如可扩张的球囊上，用于植入到与支撑元件102独立或者不用支撑元件102的管腔内。用导管的治疗任选地通过使用导管来植入多孔结构104而提供，多孔结构104适于和被构造成对管腔实施超时治疗。任选地，药物或其他治疗剂包埋在多孔结构104内，例如本文所述的那样。在本发明的一个示例实施方案中，定位需要沿着中心轴106将导管至少部分插入通过多孔结构104的内部。在本发明的一些实施方案中，球囊在将多孔结构104定位于其上之前放气。任选地，球囊在多孔结构104定位于其上之前至少部分充气，然后在插入到患者之前放气和/或折叠。

在将多孔结构104输送到管腔内的治疗部位期间，在输送期间将多孔结构104固定于导管、但没有牢固到阻止在治疗部位植入多孔结构104的程度以及在允许球囊放气和/或将导管拔出、同时完整地将多孔结构104留在管腔内之间任选地达成平衡。例如，使用粘合剂如乐泰快干粘合剂号(loctite instant adhesive number)40340、40840、46040或3411-紫外线固化在选定部位任选地将多孔结构104附着于导管。该粘合剂的强度足以防止多孔结构104在输送期间从导管脱落，然而在球囊自扩张或扩张时，在多孔结构104和导管之间的粘结被打破，从而允许多孔结构104在管腔内的治疗部位植入。在本发明的一些实施方案中，输送持续6小时或更短。任选地，输送持续3小时或更短。任选地，输送持续1小时或更短。

在本发明的一些示例实施方案中，导管被处理有抗粘连剂如Parylene-c、硅涂层和/或

涂层，以帮助防止多孔结构104在治疗部位展开后紧固于导管。任选地，将薄膜涂布于导管上，该薄膜在输送期间将多孔结构104固定于导管，但在大约一段时间之后溶解，从而允许多孔结构104从导管去除。任选地，该薄膜包括白蛋白纤维蛋白原己糖酸层粘连蛋白。任选地，该薄膜层至多几微米厚。可选择地，该薄膜层的厚度为0.1微米。

在本发明的一些示例实施方案中，多孔结构104的网结构用凝胶类材料如菲帛罗兰、纤维蛋白原和/或透明质酸和/或层粘连蛋白(luminin)填充和/或包封。该凝胶材料使多孔结构104变硬以用于输送，然而，在长期暴露于内管腔条件时，在一定时间例如几小时或几天之后，该凝胶溶解，仅留下多孔结构104。

在本发明的一个实施方案中，将对一定压力阈值(例如1个大气压到20个大气压)敏感的粘合材料置于多孔结构104上，使得当球囊将多孔结构104压向管腔时，多孔结构104附着于管腔。在本发明的一个示例实施方案中，当多孔结构104涂布压敏粘合剂时，它仅仅在多孔结构104的管腔侧涂布。任选地，多孔结构104用选择性粘合剂材料覆盖，该选择性粘合剂材料具有附着于身体组织的高亲和力，例如纤维蛋白密封剂、生物胶、胶原、水凝胶、水胶体或胶原海藻酸盐，但对于附着于其他物质如输送导管或球囊具有有限亲和力。

根据本发明的一个示例实施方案，在达到管腔治疗部位时，球囊扩张，以便放置多孔结构104。如上所述，多孔结构104任选地放置在球囊上，使得当球囊被扩张时，多孔结构104相应地扩张。在本发明的一些示例实施方案中，球囊扩张，直到它开始施加压力于正被治疗管腔的内表面上。球囊施加的压力量根据用于进行治疗的目的和技术可改变。在本发明的一些示例实施方案中，球囊被扩张，以将多孔结构104压向正被治疗管腔的内表面。任选地，扩张压力用于克服正被治疗的狭窄。任选地，多孔结构104至少暂时借助粘合剂紧固于管腔的内表面。在本发明的一些示例实施方案中，多孔结构104使用面向血管内表面的位于多孔结构104的外表面上的至少一个钩或销至少暂时连接。任选地，在插入到管腔之前，将粘合剂施加于多孔结构104的外表面。在本发明的一些示例实施方案中，一旦将多孔结构104放置在管腔内的治疗部位，支撑元件102植入到与管腔的内表面有关的多孔结构104的相同部位内部，从而将多孔结构104夹在支撑元件102和管腔之间。

在本发明的一些示例实施方案中，多孔结构104为血管壁提供了机械支撑。任选地，多孔结构104支撑加于支撑元件102提供的支撑之上。可选择地，多孔结构支撑104代替由支撑元件102提供的支撑。在本发明的一些示例实施方案中，支撑元件102对血管壁不提供支撑或者提供最小的支撑，而支撑多孔结构104。任选地，多孔结构104为血管提供药理学治疗，而对血管不提供支撑或提供最小的支撑。任选地，多孔结构104与支撑元件102一起植入，然而，支撑元件102原位降解，留下多孔结构104。任选地，多孔结构104防止支撑结构102瓦解成大的碎片，仅允许在一定阈值尺寸例如直径20微米以下的多孔结构102的碎片释放。任选地，多孔结构104与支撑元件102一起植入，然而，多孔结构102原位降解，留下支撑元件102。当多孔结构104由含有药物的聚合物制备时，有时需要这最后一种构型。在一定时间之后消除聚合物和药物具有优点，因为它减小了长期副作用的可能性，例如与聚合物和药物存在有关的血栓形成。

有或没有套的支架组件在各种血管组织的开放血管腔内使用，包括(除了别的以外)狭窄的冠状动脉、狭窄的颈动脉和狭窄的器官血管系统。

现有技术支架和套构型

参考图24a，支架组件100包括独立的管状支架202，没有套，本文称为裸支架202。裸支架202通常包括具有大的网状孔270的金属或聚合物管状结构。示出了环绕球囊260的裸支架202，在球囊260扩张时，裸支架202径向向外扩张。

如图24b所示，裸支架202在血管腔125内径向扩张，压向组织的狭窄区域240，从而径向向外压迫和打开狭窄区域240。在支架组件100展开之后，血管腔125扩张，从而允许更好地通过管腔125循环。

然而，裸支架202的展开引起对基底内膜层127的损伤，导致疤痕242、斑块244和伸出到孔270中的新的狭窄病变240的形成。在长期过程中，大百分率的裸支架202的受体发生堵塞管腔125的显著的狭窄病变240，引起所谓的再狭窄。

为了防止再狭窄(图24c)，已经开发了包括支架202与具有小孔的内套或外套204的支架组件200。示出了在心轴托架(spindle holder)108周围的适当位置的支架组件200，从压缩鞘182露出，其中支架202和支架套204为基本管状排列。通常，套由聚合物形成。

在扩张期间，套240防止由沿着基底内膜层127的斑块产生的栓塞碎片121进入血管腔125。

在图24d中，支架组件200在血管腔125中径向扩张，使得套204径向向外压迫狭窄组织240。在支架组件200展开后，支架套基本上防止疤痕242、斑块244和狭窄病变240通过孔270伸出。虽然基本上防止了再狭窄，但支架套204产生了其自身的一组与栓塞300形成有关的问题。

如上所述，为了提供充分的强度，支架套204可以由交织针织纤维和/或经受化学或热处理的纤维制成，如图25中所见，所有这些往往增加了纤维210的厚度和套204的体积。

在支架组件200植入之后的48小时内，一层内皮细胞220包覆支架套纤维210和基底内膜层127，如图25所见。

内皮细胞220具有约20微米的直径222，并且保持附着于基底内膜层127，但通常基本上不附着于套纤维210。

支架套中的纤维210通常具有20微米的厚度212，使得横跨纤维210的内皮细胞220不附着于基底内膜层127，并且容易从纤维210上离开。

另外，纤维210通常间隔小于20微米的距离218，使得横跨两根纤维210之间的内皮细胞220附着于两根相邻的纤维210，并且少量附着于其间的基底内膜层127；再次导致细胞220容易从纤维210上离开。

从基底内膜层127上脱离的单个内皮细胞220没有大到足以被在其周围聚集的血小板识别为异物。然而如图26中所见，在纤维210的自然移动期间，例如循环血液的规则博动期间，发生了多个互连细胞220的释放。

在该情况下，四个内皮细胞220已经从基底内膜层127上挣脱，并且在血管腔内自由漂浮。直径320在内皮细胞220直径的4到10倍之间的血小板310被吸引至包括至少两个内皮细胞220的团块上，内皮细胞220提供了血小板310的优异的吸引目标。

如图27中所见，单个血小板310已经附着于离开的内皮细胞220。如图28中所见，由于趋化的结果，其他血小板310已经聚集在内皮细胞220周围，形成栓塞300。

如上所述，包括聚集的血小板310的栓塞300提出了健康威胁，它能够在支架套204的植入之后任何时候形成，引起所有带套支架204的受体的估计2％最终发展为重要器官的坏死和/或死亡。

来自支架-套组件204(图26)的栓塞300的巨大而持续的威胁已经导致终生施用减低血小板聚集的API。具有许多与氯吡格雷有关的威胁生命的后遗症，已经用替代的减低血小板聚集的API进行了许多临床试验，包括：噻氯匹定、坎格雷洛、ARMYDA-2和普拉格雷。

(Journal of Interventional Cardiology“TCT Annual Meeting：Antiplatelet Agents(TCT年会：抗血小板剂)”；第19卷，第193页-2006年4月。)

如上所述，减低血小板聚集的API(在本文为氯吡格雷)的终生施用，对许多部门的种群提出了问题。

例如，许多带套支架受体发生了需要停止氯吡格雷的反应，这些反应包括：溃疡、皮疹和晕厥。用高体积带套支架，停止氯吡格雷使患者处于发生威胁生命的栓塞300的风险。

除了栓塞300的危害以外，有些患者不仅必须停止服用氯吡格雷和具有其伴随的风险以外，而且可以发生威胁本身生命的病状，所述病状包括骨髓毒性、获得性血友病和TTP。

另外，有一些患者可能具有的病状阻止施用氯吡格雷，所述病状包括对减低血小板聚集的API无反应、抗凝血酶缺陷、遗传性抗凝血酶缺陷(HD)、免疫抑制、低CCR5Δ32纯合基因型(CCR5)、获得性血友病、AIDS、HIV。

而且，有一些对接受带套支架的几乎每一个人均存在的风险。为了防止与几乎任何手术有关的过多出血，必须在手术前和手术后的相当一段时间内停止氯吡格雷施用。结果，对接受支架并且为选择的手术(例如前列腺切除)的候选者的患者提出了停止氯吡格雷施用并冒栓塞导致死亡的风险，或者施用氯吡格雷并冒无栓塞的出血、大出血和死亡的风险的两难选择。

优化支架组件

已经发现，上述支架和套的特定构型似乎提供了如在“实验数据”部分中所解释的优点。现在阐述这些构型的具体特征。

单面纤维针织物(single fiber knit)自从1939年以来已经被用于连裤袜，并且包括已知用于强度、弹性质量和薄度的许多互连环(interconnectedloop)。单面纤维针织织物是理想的，因为低体积套600没有沿着尼龙材料边缘的任何环能够翻转180度并且形成一个脱线(run)的问题。

图29示出了包括形成孔110的针织纤维620的针织支架套600。为了防止纤维620的翻转，弹性体带640在支架套600的远端穿过孔110。任选地，弹性体带640类似地在支架套600的近端穿过环(没有示出)。

如本文所使用，任何提及的“针织材料(knitted material)”包括通过针织方法制造的任何材料，包括(除了别的以外)：由单一纤维针织的材料，包括单丝或复丝纤维。单一纤维可以包括(除了别的以外)聚乙烯、聚氯乙烯、聚氨基甲酸酯、尼龙、不锈钢、镍钛诺或任何其他金属。

生物稳定的聚合物包括(除了别的以外)以下的任何之一：聚烯烃、聚氨基甲酸酯、氟化聚烯烃、氯化聚烯烃、聚酰胺、丙烯酸酯聚合物、丙烯酰胺聚合物、乙烯基聚合物、聚缩醛、聚碳酸酯、聚醚、芳族聚酯、聚醚(醚酮)、聚砜、硅酮橡胶、热固性聚合物和聚酯(酯酰亚胺)。

天然聚合物包括(除了别的以外)聚烯烃、聚氨基甲酸酯、Mylar、硅酮、聚酯和氟化聚烯烃。

如图30中所见，针织支架套104包括最大化的孔110，使得纤维620提供了其中支架套104覆盖支架102的小的总覆盖面积。

根据本发明的一些实施方案，在扩张状态下，孔110的面积在约50,000平方微米和约70,000平方微米之间。在可选择的实施方案中，孔110具有在约40,000平方微米和约60,000平方微米之间的面积。在其他实施方案中，孔110具有在约30,000平方微米和约50,000平方微米之间的面积。

借助于具有提供小的总覆盖率的纤维620的针织支架套104，用于插入到压缩鞘例如182(图24c)的卷曲支架102是相对简单的。

另外，小的总覆盖率允许卷曲支架102具有小的剖面，使得通过管腔125的可操作性变得容易。

而且，借助于具有最小厚度的纤维620的针织支架套104，支架套104实质上对在输送和扩张期间的支架机械性能具有最小的影响。

将套104定位在支架102外部能保护基底内膜层127在支架102扩张期间不受到损伤。另外，将套104定位在支架102的外部提供了对碎片121的充分保护，如在图24d中所见，防止其在支架102扩张期间进入血管腔125。

根据本发明的一些实施方案，套104的近端部分使用选自由以下组成的组的方法连接于支架102的近端面(proximal aspect)：缝纫、粘合、胶合、折叠、缝合、铆接和焊接。这种连接例如允许支架102以通常与套104的扩张系数不同的扩张系数扩张，而不引起基底内膜层127的损伤。

如在图30的针织支架套600的平面图中所见，针织支架套104包括在附录I中所述的小覆盖面积，例如相关的自扩张支架102表面积的约9％，或约10％，或约11％，或约12％。通常，覆盖面积小于16％。这里，虽然在展开之前卷曲支架102，但不需要在展开之前折叠针织套104来配合到鞘182中(图24c)；从而减小体积并提高支架组件200的可操作性。

附录表1提供了以下支持：在自扩张支架上的针织套的上述参数在本发明中能够容易地使用约12.5微米纤维直径来达到。

图31显示了针织套600的细节，其中孔110具有大于约160微米的纵向长度650。在其他实施方案中，纵向长度650大于约180微米。在其他实施方案中，纵向长度650大于约200微米。

根据本发明的一些实施方案，孔110具有大于约250微米的横向长度642。在其他实施方案中，横向长度642大于约240微米。在其他实施方案中，横向长度642大于约230微米。

应理解，纵向长度650和横向长度642中的较短者确定了最小中心尺寸630(D)，它必须大于约230微米，优选地大于240微米，还更优选地大于250微米。

图32显示了纤维620具有直径662，任选地在约7微米和约18微米之间的范围内。在其他实施方案中，直径662是在约10微米和约15微米之间的范围内。还在其他实施方案中，直径662是在约11微米和约14微米之间的范围内。还在其他实施方案中，直径662是在约12微米和约13微米之间的范围内。还在其他实施方案中，直径662是在约12.25微米和约12.75微米之间的范围内。还在其他实施方案中，直径662为约12.5微米。

针织套600的这些度量值的实质上固有的优点在图33中是非常清楚的，其中由于纤维620的直径，内皮细胞220在基底内膜层127上充分附着和稳定。

由于这种间隔的结果，典型的内皮细胞220与基底内膜层127充分接触，这是因为由于纤维之间的距离，内皮细胞220被防止附着于一根以上的纤维620。

可以见到，一组的三个内皮细胞220附着于针织支架套600的一部分。内皮细胞220具有阿米巴样移动，使得在纤维连接692处，细胞220通常在连接692上降落并移动，直到细胞220的大部分与基底内膜层127充分接触。在其中细胞228未能适当锚固在基底内膜层127中的少见情况下，由于在血液循环周期中正常搏动期间的纤维620的运动，具体的单个细胞228单独具有离开的倾向性。因为相邻细胞220由与基底内膜层127的充分接触而获得的稳定性，多个细胞220不会与单个细胞228一起离开。

如图所示，单一内皮细胞228已经从基底内膜层127上分离。然而，单一细胞228不具有被血小板310识别为值得粘附的物体的必需质量。结果，没有形成与血小板310的聚集相关的上述威胁生命的栓塞300。

通常，为了确保内皮细胞220的稳定性，接受支架套100的患者被给予减低血小板聚集的API例如氯吡格雷，持续不超过6个月，并且可能更短。例如，患者可能接受不超过5个月、不超过4个月、不超过3个月、不超过2个月，或不超过1个月的氯吡格雷。

有时，接受支架套100的患者不被给予减低血小板聚集的API，如图32中所示的纤维直径的独特性能以及孔最小中心尺寸D的优点单独或者组合一起减轻了对减低血小板聚集的API的需要。因此，如果患者被安排在六个月施用期间进行选择的手术，则可以停止氯吡格雷而不用非常害怕血小板聚集。

此外，如果在六个月施用期间，支架套600的受体具有任何反应，所述反应包括溃疡、皮疹、晕厥、骨髓毒性和TTP，则可以立即停止氯吡格雷而不用非常害怕栓塞形成。

此外，在面对患者对氯吡格雷无反应、抗凝血酶缺陷、HD、免疫抑制、低CCR5、获得性血友病、AIDS和HIV的情况时，可以停止或不启动氯吡格雷施用。

实验数据

现在参考显示了实验数据的下表，其与以上描述一起以非限制性方式说明了本发明。

支架套纤维厚度和孔平方面积的优化减轻了对抗凝血剂如氯吡格雷的需求。

保持小的总覆盖面积提供了几个附加优点：

1.卷曲支架以便插入相对简单；

2.卷曲支架的剖面小；

3.支架套实质上对在输送和扩张期间的支架的机械性能具有最小影响；以及

4.当支架的覆盖面积是自扩张支架的约9％，或约10％，或约11％，或约12％时，套不需要在卷曲期间折叠。一般地，覆盖面积小于16％。

下表提供了以下支持：在支架上的套覆盖率的上述参数在本发明中能够容易地使用直径约12.5微米的纤维达到。

应该理解，本文所使用的措辞和术语用于说明的目的，且不应视为限制。

除非另有规定，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员所普通理解的相同含义。另外，描述、材料、方法和例子仅仅是示例性的且不期望是限制性的。类似或等同于本文所述的那些的方法和材料能够用于实施或试验本发明。

本文所使用的术语“含有”和“包括”或其语法变体应该被视为规定了所述特征、整数、步骤或部件，但不排除一个或多个其他特征、整数、步骤、部件或其群组的增加。该术语包括术语“由...组成”和“基本上由...组成”。

本文所使用的“一(a)”或“一(an)”是指“至少一个”或者“一个或多个”。本文使用的短语“一个或多个”不会改变“一(a)”或“一(an)”的该期望意义。

预计在本专利的使用期限期间，许多相关支架套材料会被开发，术语支架套的范围据此期望为包括所有这种新技术。

本文所使用的术语“约”是指±10％。

本领域普通技术人员在分析了以下实施例后将会清楚知道本发明的其他目的、优点和新颖特征，这些实施例被期望为非限制性的。另外，如上文所描述和在所附权利要求部分中所要求的本发明的各种实施方案和方面中的每一个能够在以下实施例中找到实验支持。

应该清楚，为了清楚起见在单独实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征还可以在单一实施方案中组合提供。相反，为了简要起见在单一实施方案的上下文中描述的本发明的多个特征还可以单独提供或者以任何适合的子组合提供。

虽然结合具体实施方案描述了本发明，但很明显，许多替代、变更和变化对于本领域技术人员是很明显的。因此，本发明期望包括落入所附权利要求的精神和宽范围内的所有这种替代、变更和变化。本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请在本文通过引用以其整体并入本说明书，就好像每一单个出版物、专利或专利申请被具体和单独地指出为通过引用并入本文。另外，在本申请中的任何参考文献的引用和确认不应视为这种参考文献可以作为本发明的现有技术来获得的许可。

Claims (14)

1.一种支架组件，所述支架组件包括：

i.支架套，其包括由直径在约7微米和约18微米之间的纤维形成的可扩张的网结构，所述直径具有形成基本上稳定的内皮细胞层、覆盖所述纤维、因此降低血小板聚集的性能；以及

ii.可扩张的支架，其可操作地与所述支架套结合。

2.根据权利要求1所述的支架组件，其中，所述直径在约10微米和约15微米之间。

3.根据权利要求1所述的支架组件，其中，所述直径在约11微米和约14微米之间。

4.根据权利要求1所述的支架组件，其中，所述直径在约12微米和约13微米之间。

5.根据权利要求1所述的支架组件，其中，所述直径在约12.5微米之间。

6.根据权利要求1所述的支架组件，其中，所述网被形成为单面针织物。

7.根据权利要求1所述的支架组件，其中，所述纤维由多根丝形成。

8.根据权利要求1所述的支架组件，其中，所述可扩张的网结构包括缩回状态和展开状态，且进一步地，其中在所述展开状态中，所述可扩张的网结构界定了孔，所述孔具有最小中心尺寸，所述最小中心尺寸大于约160微米，因此使单一内皮细胞穿过所述孔中的一个而附着于多于一根的纤维的出现率减到最小，并且减小了由于随血流的自然的支架搏动而导致的内皮细胞脱离的机会。

9.根据权利要求8所述的支架组件，其中，所述最小中心尺寸大于约180微米。

10.根据权利要求8所述的支架组件，其中，所述最小中心尺寸大于约200微米。

11.根据权利要求8所述的支架组件，其中，所述最小中心尺寸大于约220微米。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的支架组件，其中，所述支架套包括在所述支架的表面积的约9％和约12％之间的小覆盖面积。

13.根据权利要求1-11中任一项所述的支架组件，其中，所述纤维由能促进内皮细胞稳定附着于所述纤维的材料形成。

14.根据权利要求13所述的支架组件，其中，所述材料选自由以下材料组成的组：不锈钢、镍钛诺、钛、金、生物稳定性聚合物和天然聚合物。

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