CN101570550B - 手性二茂铁类双膦配体的合成方法 - Google Patents
手性二茂铁类双膦配体的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及手性二茂铁类双膦配体的合成方法。手性二茂铁类双膦配体的合成方法是以二茂铁为原料，经付-克反应后得乙酰二茂铁，乙酰二茂铁经还原、酯化、胺化得N，N-二甲基胺乙基二茂铁，用手性酸对N，N-二甲基胺乙基二茂铁进行拆分，得到R-N，N-二甲基胺乙基二茂铁的手性酸盐，解析R-N，N-二甲基胺乙基二茂铁手性酸盐得光学纯的R-N，N-二甲基胺乙基二茂铁，用得到的R-N，N-二甲基胺乙基二茂铁与有机锂碱反应后，加入二烃基1氯化膦反应得1-S-二烃基1膦-2-R-N，N-二甲胺基二茂铁，进一步与另一个二烃基2膦反应得手性双膦配体1-S-二烃基1膦基-2-R-二烃基2膦基二茂铁。在该方法中简化了操作，生产成本低，可用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种手性二茂铁类双膦配体的合成方法，它属于有机化学技术领域，也属于药物化学技术领域。
背景技术
手性二茂铁类双膦配体是不对称催化氢化催化剂制备中的重要配体，它已广泛应用于不对称氢化中，是不对称催化反应在工业应用中的典范，自70年代以来，一直是国内外医药行业关注的焦点和研究的热点。在不对称催化中，常用的催化剂配体有双膦配体，大多数双膦配体易被氧化，而二茂铁类双膦配体则相对稳定，已被广泛应用于大规模不对称催化氢化反应中。
文献(Bull.Chem.Soc.Jpn.，53，1138-1151)报道的方法中以二茂铁为原料经多步合成，路线中采用了多次层析分离纯化，操作不便。所以人们一直在寻找简单、安全、成本低的生产方法，从而降低生产成本，造福人类。
发明内容
本发明的目的是提供一种方法简单、产率高、成本低、可产业化的手性二茂铁类双膦配体的合成方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是：手性二茂铁类双膦配体的合成方法，是从二茂铁(I)为原料经乙酰化、还原、酯化生成化合物乙酰氧乙基二茂铁(IV)，化合物乙酰氧乙基二茂铁(IV)与二甲胺置换反应生成N，N-二甲胺乙基二茂铁(V)，N，N-二甲胺乙基二茂铁(V)通过手性酸拆分的2-R-N，N-二甲胺乙基二茂铁(V)和2-S-N，N-二甲胺乙基二茂铁(V)，2-R-N，N-二甲胺乙基二茂铁(V)与锂碱反应得二茂铁的锂盐，再与二烃基1氯化膦反应生成占绝对优势构型的1-S-二烃基1膦-2-R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(VI)，1-S-二烃基1膦-2-R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(VI)与二烃基2膦交换，生成双膦配体(VII)1-S-二烃基1膦基-2-R-二烃基2膦基二茂铁。
本发明的主要技术优点是：由化合物(I)到化合物(V)不需经柱层析，可以在一个反应器中完成，简化了操作，容易实现工业化；整个过程不需经柱层析分离，经常规的纯化方法就可以得到高质量的双瞵配体，满足工业化生产要求。
本发明的方法可用下述反应式表示：
式中R’、R″分别为C1-C8的烷基或芳基。
1)在非极性溶剂中，催化剂催化下二茂铁(I)与乙酰化试剂反应，二茂铁(I)与乙酰化试剂的摩尔比为1∶1-5；二茂铁(I)与催化剂的摩尔比为1∶1-3；二茂铁(I)与溶剂的摩尔比为1∶5-15；在0-100℃反应0-5小时生成乙酰二茂铁(II)；反应完毕，倒入水中，有机层用碱水洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩后直接用于下步反应；
反应式为：
(I) (II)
2)在溶剂中，乙酰二茂铁和还原剂于25-100℃反应5-24小时，获得化合物二茂铁乙醇(III)；乙酰二茂铁与还原剂的摩尔比是1∶1-2，乙酰二茂铁与溶剂的摩尔比是1∶5-10。
反应式为：
(II) (III)
3)二茂铁乙醇在溶剂中或无溶剂时，用碱性物质催化与乙酰化剂在20-100℃反应2-5小时酯化生成乙酰氧基乙基二茂铁；溶剂与化合物二茂铁乙醇(III)的摩尔比为5-10∶1，乙酰化剂与化合物二茂铁乙醇(III)的摩尔比为1-3∶1；催化剂与化合物二茂铁乙醇(III)的摩尔比为1-3∶1；反应毕，减压浓缩回收溶剂，残留物待下步用。
反应式为：
(III) (IV)
4)向上步残留物中加入有机溶剂，溶解搅拌，冷却至0-5℃，投入二甲胺水溶液(30-50wt％)，室温搅拌反应2-5小时，溶剂与化合物乙酰氧乙基二茂铁的摩尔比为5-10∶1，二甲胺与化合物乙酰氧乙基二茂铁的摩尔比为1-5∶1；反应毕，减压浓缩回收溶剂，残留物减压蒸馏收集得N，N-二甲胺基乙基二茂铁。
反应式为：
(IV) (V)
5)用合适溶剂(如水或有机溶剂)将手性酸溶解，加入N，N-二甲胺基乙基二茂铁，搅拌至有固体析出，用冰水将拆分体系降温至0-10℃，过滤，得N，N-二甲胺基乙基二茂铁手性酸盐。其中溶剂与手性酸的摩尔比为5-10∶1，手性酸与N，N-二甲胺基乙基二茂铁的摩尔比为1-2∶1。
6)将N，N-二甲胺基乙基二茂铁手性酸盐用溶剂重结晶；溶剂与N，N-二甲胺基乙基二茂铁手性酸盐的摩尔比为1-5∶1；
7)将步骤6)得到的产物溶于溶剂中，用碱解析得到R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁；溶剂与N，N-二甲胺基乙基二茂铁手性酸盐的摩尔比为1-5∶1；碱与N，N-二甲胺基乙基二茂铁手性酸盐的摩尔比为1-1.5∶1；
反应式为：
(V) (V)
8)在氮气保护下，在冰冷却下，将R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁溶于有机溶剂中，加入有机锂碱，搅拌反应2-5小时，然后将反应液冷却至-15--25℃下，加入二烃基1氯化膦，加毕，继续反应2-5小时后，向反应体系中加入淬灭剂，搅拌后倒入水中，用萃取剂萃取三次，合并萃取液，干燥，浓缩，残留物用溶剂结晶得1-S-二烃基1膦基-2-R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁；其中有机锂碱与R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁的摩尔比为1-2∶1；二烃基1氯化膦与R-二甲胺基乙基二茂铁的摩尔比为1-3∶1，溶剂与R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁的摩尔比为1-5∶1；烃基1为C1-8的烷基或芳基；
反应式为：
(V) (VI)
其中R’是C1-8的烷基或芳基。
9)将1-S-二烃基1膦基-2-R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁用冰醋酸溶解，加入二烃基2膦，在20-100℃反应2-6小时，反应毕，减压浓缩回收溶剂，残留物经结晶分离得1-S-二烃基1膦基-2-R-二烃基2膦基二茂铁；其中二烃基2膦与1-S-二烃基1膦-2-R-N，N-二甲胺基二茂铁的摩尔比为1-2∶1；冰醋酸与1-S-二烃基1膦-2-R-N，N-二甲胺基二茂铁与二烃基2膦的摩尔比为5-10∶1；烃基2为C1-8的烷基或芳基。
反应式为：
(VI) (VII)
其中R’、R″分别为C1-C8的烷基或芳基。
步骤1)所用非极性溶剂是石油醚、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷或四氯化碳等；
步骤1)所用催化剂是质子酸、路易斯酸、碱金属的氧化物或碱土金属的氧化物等；
步骤1)所用的酰化剂是乙酸、乙酸酐或乙酰氯等；
步骤2)所用溶剂是四氢呋喃、醚、甲醇、无水乙醇、丙醇等碳原子数为1-8的脂肪醇；
步骤2)中所用的还原剂为硼烷、硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂或金属钠等；
步骤3)所用的催化剂是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铵、二乙胺、三乙胺、吡啶、醇钠、醇钾、氢化钠、氢化钾或氢化钙等；
步骤3)所用的溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、石油醚、二氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环等；
步骤3)所用的乙酰剂是冰乙酸、醋酐或乙酰氯等；
步骤4)所用的溶剂为C1-8的醇，如甲醇、乙醇、丙醇等。
步骤2)、步骤3)步骤4)可以在同一反应器中完成，可以分步完成。
步骤5)中采用的溶剂为C1-8的醇、丙酮、水、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二氧六环以及它们两两间的混合物。
步骤5)中采用的手性酸拆分剂为D-酒石酸、L-酒石酸、D-樟脑磺酸、L-樟脑磺酸、以及D-、L-酒石酸的衍生物、D-扁桃酸或L-扁桃酸。
步骤6)中采用重结晶溶剂为C1-8的醇、丙酮、水、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二氧六环以及它们两两间的混合物。
步骤7)中采用溶剂为C1-8的醇、丙酮、水、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二氧六环以及它们两两间的混合物。
步骤7)中碱析采用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铵、二乙胺、三乙胺、醇钠、醇钾、氢化钠、氢化钾或氢化钙。
步骤8)中所采用的溶剂为石油醚、乙醚、四氢呋喃或甲基叔丁基醚等。
步骤8)中所采用的有机锂碱是烷基锂、胺基锂或苯基锂等强的有机碱。
步骤8)中所采用的二烃基1氯化膦为二苯基氯化膦等；
步骤8)中化合物(VI)与溶剂的摩尔比为1∶1-5；化合物(VI)与锂碱的摩尔比为1∶1-2；化合物(VI)与二烷基1氯化膦摩尔比为1∶1-3；
步骤8)中的反应温度为-15℃-25℃；反应时间为2-5小时。
步骤9)中所采用的二烃基2膦为二(3，5-二甲基苯基)膦、二环己基膦、二叔丁基膦或二苯基膦等。
采用本发明的方法系从廉价的二茂铁为原料，无需柱层析，通过简单的有机反应合成双膦配体的有效简易方法，该方法产率高、成本低，具有工业实用价值。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1：
双膦配体的合成方法，通过下述步骤实现：
一)乙酰二茂铁(II)的合成
于250ml的接有机械搅拌、回流、滴液漏斗的三口瓶中加入18.6g二茂铁(I)、14g三氯化铝、60ml石油醚，开始缓慢滴加11ml乙酰氯，在约30分钟内滴完。50℃下反应4小时后将反应液倒入水中，分取有机层，水层用有机溶剂二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，浓缩得约21g纯的乙酰二茂铁(II)，收率92％。熔点83-85℃。
1H NMR(CDCl3)：δ4.77(s，2H)，4.50(s，2H)，4.21(s，4H)，2.40(s，3H)；13C NMR(CDCl)：δ201.9，79.0，72.2，69.7，69.4，27.2。
二)二茂铁乙醇(III)的制备
于250ml单口瓶中加入22.8g乙酰二茂铁(II)、38ml甲醇，5.4g硼氢化钾。60℃下反应4小时后，向反应器中加入9ml冰醋酸，加入乙酸乙酯和水萃取，有机层干燥，浓缩回收溶剂，得约21g纯的二茂铁乙醇(III)，收率91％。熔点74-75℃。
1H NMR(CDCl3)：δ4.48(s，1H)，4.26(s，9H)，1.77(s，1H)，1.43(d，J＝4.5Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)：δ94.6，68.2，67.9，67.8，66.1，66.0，65.4，23.8。
三)乙酰氧乙基二茂铁(IV)的制备
于250ml单口瓶中加入20g二茂铁基乙醇(III)和13ml醋酐，16ml吡啶，55ml二氯甲烷，反应体系于30℃下反应5小时后，反应体系用乙酸乙酯和水萃取，有机层干燥后经减压浓缩回收溶剂，残留物约22.7g纯的乙酰氧乙基二茂铁(IV)，收率96％。熔点64-66℃。
1H NMR(CDCl3)：δ1.45(d，3H，J＝6.5Hz)，1.85(d，3H，J＝4.5Hz)，4.12-4.33(m，9H)，4.56(dq，1H，J＝4.5/6.5Hz)；13C NMR(CDCl3)：δ23.7，65.5，66.0，66.1，67.8(d)，67.9，68.2，94.7。
四)N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)的制备
于250ml单口瓶中加入27.2g的乙酰氧乙基二茂铁(IV)，34ml甲醇溶解搅拌，冷却至0-5℃，投入18ml 50wt％的二甲胺水溶液，室温搅拌反应4小时，反应毕，减压浓缩回收溶剂，残留物减压蒸馏收集得N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)，收集110℃/10mmHg馏分约18g，收率70％。
1H NMR(CDCl3)：δ4.08-4.03(m，9H)，3.54(q，J＝6.9Hz，1H)，2.02(s，6H)，1.38(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)：δ87.5，69.8，69.0，67.8，67.6，67.3，59.1，41.0，16.5。
五)N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)的拆分
于250ml单口瓶中加入51.4克N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)、30.0克D-(+)-酒石酸和100毫升乙醇，搅拌回流溶解。当溶解完后，停止加热，缓慢降温，每小时降低2℃，24小时后有固体析出，过滤，得固体30克。
六)N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)手性酸盐的重结晶
将上步固体投入250毫升单口烧瓶中，用100毫升甲醇回流溶解，当溶解完后，停止加热，缓慢降温，每小时降低2℃，24小时后有固体析出，过滤，干燥得固体27克。
七)R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)的制备
将上步所得固体用100毫升水溶解，加入质量分数为40％的氢氧化钠溶液，将pH调至8-9，有油状物生成，加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩回收溶剂，残留物减压蒸馏得15克。[α]D 25＝+14.1°(c＝1.6，乙醇)。
1H NMR(CDCl3)：δ4.08-4.03(m，9H)，3.54(q，J＝6.9Hz，1H)，2.02(s，6H)，1.38(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)：δ87.5，69.8，69.0，67.8，67.6，67.3，59.1，41.0，16.5。
八)1-S-二苯基膦-2-R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(VI)的制备
向反应瓶中加入3.6克R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)和无水乙醚15毫升，在氮气保护下，加入12.4毫升(1.4M)的丁基锂。室温下反应2小时，然后加入6.2克的二苯基氯化膦的10毫升乙醚溶液，然后回流反应4小时，冷却至0-5℃，加入饱和碳酸氢钠溶液20毫升，静止分层，水层用苯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物中加入10毫升丙酮，有固体析出，过滤，干燥得产品2.7克，收率为44％。熔点141-143℃，[α]D 25＝-360.5°(c＝0.6，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.19(d，3H，J＝3Hz)，1.77(s，6H)，3.9(s，5H)，3.56-4.39(m，4H)，6.88-7.71(cm，10H)。
九)1-S-二苯基膦-2-R-二(3，5-二甲基苯基)膦二茂铁(VII)的制备
将2g 1-S-二苯基膦-2-R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(VI)用1ml冰醋酸溶解，加入2.2g二(3，5-二甲基苯基)膦，在60℃反应5小时后，减压浓缩回收溶剂，残留物加入10毫升丙酮搅拌析出S-1-二苯基膦基-R-2-二(3，5-二甲基苯基)膦二茂铁(VII)，过滤，干燥得2.6g，收率为90％，熔点为183-187℃，[α]D 25＝-338.5°(c＝0.6，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.46(m，3H)，2.19(s，6H)，2.27(s，6H)，3.72(m，1H)，3.84(s，5H)，4.03(m，2H)，4.24(m，1H)，6.77(m，1H)，6.85-7.00(m，5H)，7.10-7.20(m，5H)，7.35-7.45(m，3H)，7.60-7.70ppm(m，2H)。31P NMR(CDCl3)：δ-25.2(d，J＝19Hz)，6.5ppm(d，J＝19Hz)。
实施例2
双膦配体的合成方法，通过下述步骤实现：
一)乙酰二茂铁(II)的合成
于250ml的接有机械搅拌、回流、滴液漏斗的三口瓶中加入18.6g二茂铁(I)、12g氧化铝、60ml二氯甲烷，30分钟内滴加21ml乙酰氯。60℃下反应5小时后将反应液倒入100ml水中，分取有机层，水层用有机溶剂二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，浓缩得约21.9g纯的乙酰二茂铁(II)，收率96％。熔点83-85℃。
1H NMR(CDCl3)：δ4.77(s，2H)，4.50(s，2H)，4.21(s，4H)，2.40(s，3H)；13C NMR(CDCl)：δ201.9，79.0，72.2，69.7，69.4，27.2。
二)二茂铁乙醇(III)的制备
于250ml单口瓶中加入21.9g乙酰二茂铁(II)、38ml甲醇，2.3g钠，60℃下反应4小时后，向反应器中加入6ml冰醋酸，加入乙酸乙酯和水萃取，有机层干燥，浓缩回收溶剂，得约20g纯的二茂铁乙醇(III)，收率90％。熔点74-75℃。
1H NMR(CDCl3)：δ4.48(s，1H)，4.26(s，9H)，1.77(s，1H)，1.43(d，J＝4.5Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)：δ94.6，68.2，67.9，67.8，66.1，66.0，65.4，23.8。
三)乙酰氧乙基二茂铁(IV)的制备
于250ml单口瓶中加入20g二茂铁基乙醇(III)和9ml乙酰氯，18ml三乙胺，40ml无水乙醇，反应体系于30℃下反应5小时后，反应体系用乙酸乙酯和水萃取，有机层干燥后经减压浓缩回收溶剂，残留物约22g纯的乙酰氧乙基二茂铁(IV)，收率93％。熔点64-66℃。
1H NMR(CDCl3)：δ1.45(d，3H，J＝6.5Hz)，1.85(d，3H，J＝4.5Hz)，4.12-4.33(m，9H)，4.56(dq，1H，J＝4.5/6.5Hz)；13C NMR(CDCl3)：δ23.7，65.5，66.0，66.1，67.8(d)，67.9，68.2，94.7。
四)N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)的制备
于250ml单口瓶中加入22.6g的乙酰氧乙基二茂铁(IV)，34ml乙醇溶解搅拌，冷却至0-5℃，投入15ml 50wt％的二甲胺水溶液，室温搅拌反应4小时，反应毕，减压浓缩回收溶剂，残留物减压蒸馏收集得N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)，收集110℃/10mmHg馏分约14.9g，收率70％。
1H NMR(CDCl3)：δ4.08-4.03(m，9H)，3.54(q，J＝6.9Hz，1H)，2.02(s，6H)，1.38(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)：δ87.5，69.8，69.0，67.8，67.6，67.3，59.1，41.0，16.5。
五)N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)的拆分
于250ml单口瓶中加入51.4克N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)、69.6克D-(+)-樟脑磺酸和100毫升水，搅拌回流溶解。当溶解完后，停止加热，缓慢降温，每小时降低2℃，24小时后有固体析出，过滤，得固体30克
六)N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)手性酸盐的重结晶
将上步固体投入250毫升单口烧瓶中，用100毫升乙醇回流溶解，当溶解完后，停止加热，缓慢降温，每小时降低2℃，24小时后有固体析出，过滤，干燥得固体27克。
七)R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)的制备
将上步所得固体用100毫升二氧六环溶解，加入质量分数为40％的碳酸钠溶液，将pH调至8-9，有油状物生成，加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩回收溶剂，残留物减压蒸馏得15克。[α]D 25＝+14.1°(c＝1.6，乙醇)。
1H NMR(CDCl3)：δ4.08-4.03(m，9H)，3.54(q，J＝6.9Hz，1H)，2.02(s，6H)，1.38(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)：δ87.5，69.8，69.0，67.8，67.6，67.3，59.1，41.0，16.5。
八)1-S-二苯基膦-2-R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(VI)的制备
向反应瓶中加入3.6克R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)和无水四氢呋喃15毫升，在氮气保护下，加入3克二异丙基胺基锂。室温下反应2小时，然后加入6.2克的二苯基氯化膦的10毫升乙醚溶液，然后回流反应4小时，冷却至0-5℃，加入饱和碳酸氢钠溶液20毫升，静止分层，水层用苯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物中加入10毫升丙酮，有固体析出，过滤，干燥得产品2.8克，收率为45％。熔点141-143℃，[α]D 25＝-360.5°(c＝0.6，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.19(d，3H，J＝3Hz)，1.77(s，6H)，3.9(s，5H)，3.56-4.39(m，4H)，6.88-7.71(cm，10H)。
九)1-S-二苯基膦-2-R-二环己基膦二茂铁(VII)的制备
将2g 1-S-二苯基膦-2-R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(VI)用1ml冰醋酸溶解，加入2.7g二环己基膦，在60℃反应5小时后，减压浓缩回收溶剂，残留物加入10毫升丙酮搅拌析出S-1-二苯基膦基-R-2-二(3，5-二甲基苯基)膦二茂铁(VII)，过滤，干燥得2.4g，收率为88％，[α]D 25＝-368.6°(c＝0.6，CHCl3)
1H NMR(CDCl3)：δ0.92-1.22(br m，11 Cy H)，1.34-1.72(br m，11 Cy H)，1.54(dd，J＝7，3，3H)，3.13(qd，J＝2，2，1H)，3.77(s，5 Cp H)，3.93-3.97(m，1 Cp H)，4.20-4.25(m，1 Cp H)，4.28-4.33(m，1 Cp H)，7.07-7.18(m，5 Ph H)，7.26-7.34(m，3 Ph H)，7.54-7.62(m，2 Ph，H)；31P NMR(CDCl3)δ+15.7(d，Jpp＝30，PCy2)，-25.8(d，PPh2)。
实施例3：
双膦配体的合成方法，通过下述步骤实现：
一)乙酰二茂铁(II)的合成
于250ml的接有机械搅拌、回流、滴液漏斗的三口瓶中加入18.6g二茂铁(I)、13.6g氯化锌、60ml甲苯，30分钟内缓慢滴加21ml乙酰氯。60℃下反应5小时后将反应液倒入100ml水中，分取有机层，水层用有机溶剂二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，浓缩得约22g纯的乙酰二茂铁(II)，收率96.5％。熔点83-85℃。
1H NMR(CDCl3)：δ4.77(s，2H)，4.50(s，2H)，4.21(s，4H)，2.40(s，3H)；13C NMR(CDCl)：δ201.9，79.0，72.2，69.7，69.4，27.2。
二)二茂铁乙醇(III)的制备
于25ml单口瓶中加入2.28g乙酰二茂铁(II)、4ml四氢呋喃，10ml 1mol/L的硼烷的四氢呋喃溶液。25℃下反应8小时后，向反应器中加入0.6ml冰醋酸，加入乙酸乙酯和水萃取，有机层干燥，浓缩回收溶剂得约2g纯的二茂铁乙醇(III)，收率90％。熔点74-75℃。
1H NMR(CDCl3)：δ4.48(s，1H)，4.26(s，9H)，1.77(s，1H)，1.43(d，J＝4.5Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)：δ94.6，68.2，67.9，67.8，66.1，66.0，65.4，23.8。
三)乙酰氧乙基二茂铁(IV)的制备
于250ml单口瓶中加入23g二茂铁基乙醇(III)和9ml醋酸，7.2g氢化钠，50ml二氯甲烷，反应体系于30℃下反应5小时后，反应体系用乙酸乙酯和水萃取，有机层干燥后经减压浓缩回收溶剂，残留物约24.5g纯的乙酰氧乙基二茂铁(IV)，收率90％。熔点64-66℃。
1H NMR(CDCl3)：δ1.45(d，3H，J＝6.5Hz)，1.85(d，3H，J＝4.5Hz)，4.12-4.33(m，9H)，4.56(dq，1H，J＝4.5/6.5Hz)；13C NMR(CDCl3)：δ23.7，65.5，66.0，66.1，67.8(d)，67.9，68.2，94.7。
四)N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)的制备
于250ml单口瓶中加入27.2g的乙酰氧乙基二茂铁(IV)，40ml无水乙醇溶解搅拌，冷却至0-5℃，投入18ml 50wt％的二甲胺水溶液，室温搅拌反应4小时，反应毕，减压浓缩回收溶剂，残留物减压蒸馏收集得N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)，收集110℃/10mmHg馏分约17.5g，收率68％。
1H NMR(CDCl3)：δ4.08-4.03(m，9H)，3.54(q，J＝6.9Hz，1H)，2.02(s，6H)，1.38(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)：δ87.5，69.8，69.0，67.8，67.6，67.3，59.1，41.0，16.5。
五)N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)的拆分
于250ml单口瓶中加入51.4克N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)、30.0D-(+)-酒石酸和100毫升甲醇，搅拌回流溶解。当溶解完后，停止加热，缓慢降温，每小时降低2℃，24小时后有固体析出，过滤得固体30克
六)N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)手性酸盐的重结晶
将上步固体投入250毫升单口烧瓶中，用100毫升四氢呋喃回流溶解，当溶解完后，停止加热，缓慢降温，每小时降低2℃，24小时后有固体析出，过滤，干燥得固体27克。
七)R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)的制备
将上步所得固体用100毫升水溶解，加入质量分数为40％的碳酸氢钠溶液，将pH调至8-9，有油状物生成，加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩回收溶剂，残留物减压蒸馏得15克。[α]D 25＝+14.1°(c＝1.6，乙醇)。
1H NMR(CDCl3)：δ4.08-4.03(m，9H)，3.54(q，J＝6.9Hz，1H)，2.02(s，6H)，1.38(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)：δ87.5，69.8，69.0，67.8，67.6，67.3，59.1，41.0，16.5。
八)1-S-二苯基膦-2-R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(VI)的制备
向反应瓶中加入3.6克R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)和无水甲基叔丁基醚15毫升，在氮气保护下，加入12.4毫升(1.4M)的丁基锂。室温下反应2小时，然后加入6.2克的二苯基氯化膦的10毫升乙醚溶液，然后回流反应4小时，冷却至0-5℃，加入饱和碳酸氢钠溶液20毫升，静止分层，水层用苯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物中加入10毫升丙酮，有固体析出，过滤，干燥得产品2.8克，收率为45％。熔点141-143℃，[α]D 25＝-360.5°(c＝0.6，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.19(d，3H，J＝3Hz)，1.77(s，6H)，3.9(s，5H)，3.56-4.39(m，4H)，6.88-7.71(cm，10H)。
九)1-S-二苯基膦-2-R-二叔丁基膦二茂铁(VII)的制备
将2g 1-S-二苯基膦-2-R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(VI)用1ml冰醋酸溶解，加入2.0g二叔丁基膦，在60℃反应5小时后，减压浓缩回收溶剂，残留物加入10毫升丙酮搅拌析出S-1-二苯基膦基-R-2-二(3，5-二甲基苯基)膦二茂铁(VII)，过滤，干燥得2.1g，收率为83％。[α]D 25＝-417.1°(c＝0.6，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3)：δ0.92(d，J＝7，9H)，1.12(d，J＝7，9H)，1.78(dd，J＝7，3，3H)，3.37(qd，J＝7，2，1H)，3.77(s，5 Cp H)，3.90-3.95(m，1 Cp H)，4.14-4.18(m，1 Cp H)，4.29-4.33(m，1 Cp H)，7.06-7.21(m，5 Ph H)，7.25-7.33(m，3 Ph H)，7.52-7.62(m，2Ph H)；31P NMR(CDCl3)δ+49.9(d，Jpp＝50，P(t-Bu)2)，-26.1(d，PPh2)。
实施例4：
双膦配体的合成方法，通过下述步骤实现：
一)乙酰二茂铁(II)的合成
于250ml的接有机械搅拌、回流、滴液漏斗的三口瓶中加入18.6g二茂铁(I)、28ml醋酐、20ml氯仿，30分钟内缓慢滴加30ml 85wt％磷酸。40℃下反应5小时后将反应液倒入100ml水中，加入二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩得约19.4g纯的乙酰二茂铁(II)，收率85％。熔点83-85℃。
1H NMR(CDCl3)：δ4.77(s，2H)，4.50(s，2H)，4.21(s，4H)，2.40(s，3H)；13C NMR(CDCl)：δ201.9，79.0，72.2，69.7，69.4，27.2。
二)二茂铁乙醇(III)的制备
于250ml单口瓶中加入22.8g乙酰二茂铁(II)、50ml丙醇，5.2g硼氢化钾。70℃下反应3小时后，向反应器中加入9ml冰醋酸，加入乙酸乙酯和水萃取，有机层干燥，浓缩回收溶剂得约20g纯的二茂铁乙醇(III)，收率87％。熔点74-75℃。
1H NMR(CDCl3)：δ4.48(s，1H)，4.26(s，9H)，1.77(s，1H)，1.43(d，J＝4.5Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)：δ94.6，68.2，67.9，67.8，66.1，66.0，65.4，23.8。
三)乙酰氧乙基二茂铁(IV)的制备
于250ml单口瓶中加入23g二茂铁基乙醇(III)和15ml醋酐，11.2g叔丁醇钾，30ml二氯甲烷，反应体系于30℃下反应5小时后，反应体系用乙酸乙酯和水萃取，有机层干燥后经减压浓缩回收溶剂，残留物约22.6g纯的乙酰氧乙基二茂铁(IV)，收率82％。熔点64-66℃。
1H NMR(CDCl3)：δ1.45(d，3H，J＝6.5Hz)，1.85(d，3H，J＝4.5Hz)，4.12-4.33(m，9H)，4.56(dq，1H，J＝4.5/6.5Hz)；13C NMR(CDCl3)：δ23.7，65.5，66.0，66.1，67.8(d)，67.9，68.2，94.7。
四)N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)的制备
于250ml单口瓶中加入22.6g的乙酰氧乙基二茂铁(IV)，30ml甲醇溶解搅拌，冷却至0-5℃，投入23ml 33wt％的二甲胺水溶液，室温搅拌反应5小时，反应毕，减压浓缩回收溶剂，残留物减压蒸馏收集得N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)，收集110℃/10mmHg馏分约14.9g，收率70％。
1H NMR(CDCl3)：δ4.08-4.03(m，9H)，3.54(q，J＝6.9Hz，1H)，2.02(s，6H)，1.38(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)：δ87.5，69.8，69.0，67.8，67.6，67.3，59.1，41.0，16.5。
五)N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)的拆分
于250ml单口瓶中加入51.4克N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)、45.6克D-(+)-扁桃酸和100毫升丙酮，搅拌回流溶解。当溶解完后，停止加热，缓慢降温，每小时降低2℃，24小时后有固体析出，过滤得固体30克
六)N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)手性酸盐的重结晶
将上步固体投入250毫升单口烧瓶中，用100毫升N，N-二甲基甲酰胺回流溶解，当溶解完后，停止加热，缓慢降温，每小时降低2℃，24小时后有固体析出，过滤，干燥得固体27克。
七)R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)的制备
将上步所得固体用100毫升乙醇溶解，加入质量分数为20％的乙醇钠溶液，将pH调至8-9，有油状物生成，加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩回收溶剂，残留物减压蒸馏得15克。[α]D 25＝+14.1°(c＝1.6，乙醇)。
1H NMR(CDCl3)：δ4.08-4.03(m，9H)，3.54(q，J＝6.9Hz，1H)，2.02(s，6H)，1.38(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)：δ87.5，69.8，69.0，67.8，67.6，67.3，59.1，41.0，16.5。
八)1-S-二苯基膦-2-R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(VI)的制备
向反应瓶中加入3.6克R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)和无水乙醚15毫升，在氮气保护下，加入2.3克的苯基锂。室温下反应2小时，然后加入6.2克的二苯基氯化膦的10毫升乙醚溶液，然后回流反应4小时，冷却至0-5℃，加入饱和碳酸氢钠溶液20毫升，静止分层，水层用苯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物中加入10毫升丙酮，有固体析出，过滤，干燥得产品2.7克，收率为44％。熔点141-143℃，[α]D 25＝-360.5°(c＝0.6，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.19(d，3H，J＝3Hz)，1.77(s，6H)，3.9(s，5H)，3.56-4.39(m，4H)，6.88-7.71(cm，10H)。
九)1-S-二苯基膦-2-R-二苯基膦二茂铁(VII)的制备
将2g 1-S-二苯基膦-2-R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(VI)用1ml冰醋酸溶解，加入2.5g二苯基膦，在60℃反应5小时后，减压浓缩回收溶剂，残留物加入10毫升丙酮搅拌析出S-1-二苯基膦基-R-2-二(3，5-二甲基苯基)膦二茂铁(VII)，过滤，干燥得2.2g，收率为82％，[α]D 25＝-355.5°(c＝1.0，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.58(dd，J＝7，7，3H)，3.95(qd，J＝2，2，1H)，3.96(s，qd，5Cp H)，4.12(m，1 Cp H)，4.18(m，1 Cp H)，4.34(t，J＝2.5，1 Cp H)，7.20-7.53(m，16Ph H)，7.74-7.85(m，4 Ph H)；31P NMR(CDCl3)δ+5.9(d，Jpp＝20.6，CHPPh2)，-25.8(d，CpPPh2)。
实施例五：
双膦配体的合成方法，通过下述步骤实现：
一)N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)的制备
于250ml的接有机械搅拌、回流、滴液漏斗的三口瓶中加入18.6g二茂铁(I)、10g氧化锌、60ml二氯甲烷，30分钟内缓慢滴加21ml乙酰氯。60℃下反应5小时后将反应液倒入水中，分取有机层，水层用有机溶剂二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，浓缩，向残留物中加入40ml甲醇，5.4gKBH4。60℃下反应4小时后，向反应器中加入9ml冰醋酸，加入乙酸乙酯和水萃取，有机层干燥，浓缩回收溶剂，向残留物中14ml醋酐，16ml无水碳酸钾，60ml石油醚，反应体系于30℃下反应5小时后，反应体系用乙酸乙酯和水萃取，有机层干燥后经减压浓缩回收溶剂，向残留物中加入40ml甲醇溶解搅拌，冷却至0-5℃，缓慢投入33ml 33％的二甲胺水溶液，室温搅拌反应4小时，反应毕，减压浓缩回收溶剂，残留物减压蒸馏收集得N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)，收集110℃/10mmHg馏分约20.5g，收率80％。
1H NMR(CDCl3)：δ4.08-4.03(m，9H)，3.54(q，J＝6.9Hz，1H)，2.02(s，6H)，1.38(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)：δ87.5，69.8，69.0，67.8，67.6，67.3，59.1，41.0，16.5。
二)R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)的制备
于250ml单口瓶中加入51.4克N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)、30.0克D-(+)-酒石酸和100毫升甲醇，搅拌回流溶解。当溶解完后，停止加热，缓慢降温，每小时降低2℃，24小时后有固体析出，过滤，得固体30克。用100毫升甲醇回流溶解，当溶解完后，停止加热，缓慢降温，每小时降低2℃，24小时后有固体析出，过滤，干燥得固体27克。用100毫升丙酮溶解，加入叔丁醇钾固体，将pH调至8-9，有油状物生成，加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩回收溶剂，残留物减压蒸馏得23克，收率为45％。[α]D 25＝+14.1°(c＝1.6，乙醇)。
1H NMR(CDCl3)：δ4.08-4.03(m，9H)，3.54(q，J＝6.9Hz，1H)，2.02(s，6H)，1.38(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)：δ87.5，69.8，69.0，67.8，67.6，67.3，59.1，41.0，16.5。
三)1-S-二苯基膦-2-R-二甲胺基乙基二茂铁(VI)的制备
向反应瓶中加入3.6克R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)和无水乙醚15毫升，在氮气保护下，加入12.4毫升(1.4M)的丁基锂。室温下反应2小时，然后加入6.2克的二苯基氯化膦的10毫升乙醚溶液，，然后回流反应4小时，冷却至0-5℃，加入饱和碳酸氢钠溶液20毫升，静止分层，水层用苯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物中加入10毫升丙酮，有固体析出，过滤，干燥得产品2.8克，收率为45％。熔点141-143℃，[α]D 25＝-360.5°(c＝0.6，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.19(d，3H，J＝3Hz)，1.77(s，6H)，3.9(s，5H)，3.56-4.39(m，4H)，6.88-7.71(cm，10H)。
四)1-S-二苯基膦-2-R-二(3，5-二甲基苯基)膦二茂铁(VII)的制备
将2g S-1-二苯基膦基-R-2-N，N-二甲胺基二茂铁(VI)用1ml冰醋酸溶解，加入2.2g二(3，5-二甲基苯基)膦，在60℃反应5小时后，减压浓缩回收溶剂，残留物加入10毫升丙酮搅拌析出S-1-二苯基膦基-R-2-二(3，5-二甲基苯基)膦二茂铁(VII)，过滤，干燥得2.6g，收率为90％，熔点为183-187℃，[α]D 25＝-338.5°(c＝0.6，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.46(m，3H)，2.19(s，6H)，2.27(s，6H)，3.72(m，1H)，3.84(s，5H)，4.03(m，2H)，4.24(m，1H)，6.77(m，1H)，6.85-7.00(m，5H)，7.10-7.20(m，5H)，7.35-7.45(m，3H)，7.60-7.70ppm(m，2H)。31P NMR(CDCl3)：δ-25.2(d，J＝19Hz)，6.5ppm(d，J＝19Hz)。
实施例六：
双膦配体的合成方法，通过下述步骤实现：
一)乙酰二茂铁(II)的合成
在非极性溶剂中，催化剂催化下与乙酰化剂反应，非极性溶剂与二茂铁(I)的摩尔比为5∶1，催化剂与二茂铁(I)的摩尔比为3∶1；在0℃反应5小时生成乙酰二茂铁(II)；反应完毕，将反应液倒入水中，分取有机层，水层用有机溶剂萃取，合并有机层，干燥，浓缩后直接用于下步反应。
所用的非极性溶剂为四氯化碳；所用的催化剂为碱土金属氧化物(如氧化镁)；所用的乙酰化剂为醋酸。
二)二茂铁乙醇(III)的制备
将一定量的乙酰二茂铁用溶剂溶解，加入还原剂于25℃反应24小时，获得二茂铁乙醇(III)；还原剂与乙酰二茂铁(II)的摩尔比是1∶1，溶剂与乙酰二茂铁(II)的摩尔比是5∶1，反应毕，浓缩回收溶剂，残留物直接用于下步反应。
所用的溶剂为石油醚；还原剂为四氢铝锂。
三)乙酰氧乙基二茂铁(IV)的制备
向上步残留物中加入溶剂、催化剂及乙酰化试剂，于20℃反应5小时酰化生成乙酰氧基乙基二茂铁；溶剂与化合物二茂铁乙醇(III)的摩尔比为5∶1；乙酰化试剂与化合物二茂铁乙醇(III)的摩尔比为3∶1；催化剂与二茂铁乙醇(III)的摩尔比为3∶1；反应毕，减压浓缩回收溶剂，残留物待下步用。
所用的溶剂为异丙醇；所用的催化剂为无水碳酸铵；所用的乙酰化试剂为醋酐。
四)N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)的制备
向上步残留物中加入合适溶剂，溶解搅拌，冷却至0℃，投入50wt％二甲胺水溶液，室温搅拌反应5小时，溶剂与化合物乙酰氧乙基二茂铁(IV)的摩尔比为5∶1，化合物乙酰氧乙基二茂铁(IV)与二甲胺的摩尔比为1∶1；反应毕，减压浓缩回收溶剂，残留物减压蒸馏收集得N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)。
所用的溶剂为C1-8的醇(如正丙醇)。
五)N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)的拆分
用合适溶剂将手性酸溶解，加入N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)，搅拌半小时，有固体析出，用冷水将拆分体系降温至10℃左右，过滤，固体用少量溶剂洗涤得手性酸的N，N-二甲胺基乙基二茂铁盐(V)。其中溶剂与N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)的摩尔比为5∶1；手性酸与N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)的摩尔比为1∶1。
所用的溶剂为C1-8的醇(如乙醇)；所用的手性酸拆分剂为D-樟脑磺酸。
六)N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)手性酸盐的重结晶
N，N-二甲胺基乙基二茂铁手性酸盐(V)升温溶于合适溶剂中，冷却降温至合适温度得光学纯的N，N-二甲胺基乙基二茂铁手性酸盐(V)，该盐待下步解析。溶剂与N，N-二甲胺基乙基二茂铁手性酸盐(V)的摩尔比为1∶1。
所用的溶剂为丙酮。
七)R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)的制备
将N，N-二甲胺基乙基二茂铁手性酸盐(V)溶于合适溶剂中，加入碱的水溶液，搅拌待固体完全溶解，溶解毕，将反应液倒入水中，用反应溶剂进行萃取，合并萃取液，减压浓缩，残留物即为手性R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)。其中溶剂与N，N-二甲胺基乙基二茂铁手性酸盐(V)的摩尔比为5∶1；碱与N，N-二甲胺基乙基二茂铁手性酸盐(V)的摩尔比为1∶1，萃取剂与盐的摩尔比为5∶1。
所用溶剂为C1-8的醇(如甲醇)；所用的碱为三乙胺；萃取的溶剂为石油醚。
八)1-S-二烃基1膦-2-R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(VI)的制备
在氮气保护下，在冰冷却下，向R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)的溶液中加入有机锂碱，搅拌反应2小时，然后将反应液冷却至-25℃下，加入二烃基1氯化膦，加毕，继续反应2小时后，向反应体系中加入淬灭剂，搅拌半小时，倒入水中，用萃取剂萃取三次，合并萃取液，干燥，浓缩，残留物用溶剂结晶得1-S-二烃基1膦基-2-R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(VI)。其中R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)与有机锂碱的摩尔比为1∶1；R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)与二烃基1氯化膦的摩尔比为1∶1，R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)与溶剂的摩尔比为1∶1。
所用的二烃基1氯化膦为二苯基氯化膦；所用的溶剂为石油醚；所采用的有机锂碱为苯基锂；萃取的溶剂为乙酸乙酯。
九)1-S-二烃基1膦-2-R-二烃基2膦二茂铁(VII)的制备
将1-S-二烃基1膦-2-R-N，N-二甲胺基二茂铁(VI)用冰醋酸溶解，加入二烃基2膦，在20℃反应6小时，反应毕，减压浓缩回收溶剂，残留物加入丙酮搅拌析出S-1-二苯基膦基-R-2-二(3，5-二甲基苯基)膦二茂铁(VII)，过滤，干燥得S-1-二烃基1膦基-R-2-二烃基2膦基二茂铁(VII)。其中1-S-二烃基1膦-2-R-N，N-二甲胺基二茂铁(VI)与二烃基2膦的摩尔比为1∶1；1-S-二烃基1膦-2-R-N，N-二甲胺基二茂铁(VI)与醋酸的摩尔比为1∶5。
所用的二烃基2膦为二(3，5-二甲基苯基)膦。
实施例七：
双膦配体的合成方法，通过下述步骤实现：
一)乙酰二茂铁(II)的合成
在非极性溶剂中，催化剂催化下与乙酰化剂反应，非极性溶剂与二茂铁(I)的摩尔比为15∶1，催化剂与二茂铁(I)的摩尔比为3∶1；在100℃反应1小时生成乙酰二茂铁(II)；反应完毕，将反应液倒入水中，分取有机层，水层用有机溶剂萃取，合并有机层，干燥，浓缩后用于下步反应。
所用的非极性溶剂为二氯乙烷；所用催化剂酸是无机强酸(如硫酸)；所用的乙酰化剂为醋酐。
二)二茂铁乙醇(III)的制备
将一定量的乙酰二茂铁(II)用溶剂溶解，加入还原剂于100℃反应5小时，获得二茂铁乙醇(III)；还原剂与乙酰二茂铁(II)的摩尔比是2∶1，溶剂与乙酰二茂铁(II)的摩尔比是10∶1，反应毕，浓缩回收溶剂，残留物直接用于下步反应。
所用的溶剂为乙醚；还原剂为金属钠。
三)乙酰氧乙基二茂铁(IV)的制备
向上步残留物中加入溶剂、催化剂及乙酰化试剂，于100℃反应2小时酰化生成乙酰氧基乙基二茂铁(IV)；溶剂与化合物二茂铁乙醇(III)的摩尔比为10∶1；乙酰化试剂与化合物二茂铁乙醇(III)的摩尔比为3∶1；催化剂与二茂铁乙醇(III)的摩尔比为3∶1；反应毕，减压浓缩回收溶剂，残留物待下步用。
所用的溶剂为四氢呋喃；所用的催化剂为醇钠(如乙醇钠)；所用的乙酰化试剂为乙酰氯。
四)N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)的制备
向上步残留物中加入合适溶剂，溶解搅拌，冷却至5℃，投入33wt％二甲胺水溶液，室温搅拌反应2小时，溶剂与化合物乙酰氧乙基二茂铁(IV)的摩尔比为10∶1，化合物乙酰氧乙基二茂铁(IV)与二甲胺的摩尔比为1∶5；反应毕，减压浓缩回收溶剂，残留物减压蒸馏收集得N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)。
所用的溶剂为C1-8的醇(如叔丁醇)。
五)N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)的拆分
用合适溶剂将手性酸溶解，加入N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)，搅拌半小时，有固体析出，用冷水将拆分体系降温至10℃左右，过滤，固体用少量溶剂洗涤得N，N-二甲胺基乙基二茂铁手性酸盐。其中溶剂与N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)的摩尔比为10∶1；手性酸与N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)的摩尔比为2∶1。
所用的溶剂为四氢呋喃；所用的手性酸拆分剂为D-扁桃酸。
六)N，N-二甲胺基乙基二茂铁手性酸盐的重结晶
N，N-二甲胺基乙基二茂铁手性酸盐升温溶于合适溶剂中，冷却降温至合适温度得光学纯的N，N-二甲胺基乙基二茂铁手性酸盐，该盐待下步解析。溶剂与盐的摩尔比为5∶1。
所用的溶剂为四氢呋喃。
七)R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)的制备
将N，N-二甲胺基乙基二茂铁手性酸盐溶于合适溶剂中，加入碱的水溶液，搅拌待固体完全溶解，溶解毕，将反应液倒入水中，用反应溶剂进行萃取，合并萃取液，减压浓缩，残留物即为R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)。其中溶剂与N，N-二甲胺基乙基二茂铁手性酸盐的摩尔比为10∶1；碱与盐的摩尔比为1.5∶1，萃取剂与盐的摩尔比为10∶1。
所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；所用的碱为氢化钾；萃取的溶剂为甲苯。
八)1-S-二烃基1膦-2-R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(VI)的制备
在氮气保护下，在冰冷却下，向R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)的溶液中加入有机锂碱，搅拌反应5小时，然后将反应液冷却至-15℃下，加入二烃基1氯化膦，加毕，继续反应5小时后，向反应体系中加入淬灭剂，搅拌半小时，倒入水中，用萃取剂萃取三次，合并萃取液，干燥，浓缩，残留物用溶剂结晶得1-S-二烃基1膦基-2-R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(VI)。其中R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)与有机锂碱的摩尔比为1∶2；R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)与二烃基1氯化膦的摩尔比为1∶3，R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁(V)与溶剂的摩尔比为1∶5。
所用的二烃基1氯化膦为二苯基氯化膦；所用的溶剂为四氢呋喃；所采用的有机锂碱为胺基锂(如二异丙基胺基锂)；萃取的溶剂为苯。
九)1-S-二烃基1膦-2-R-二烃基2膦二茂铁(VII)的制备
将1-S-二烃基1膦-2-R-N，N-二甲胺基二茂铁(VI)用冰醋酸溶解，加入二烃基2膦，在100℃反应2小时，反应毕，减压浓缩回收溶剂，残留物加入丙酮搅拌析出S-1-二苯基膦基-R-2-二(3，5-二甲基苯基)膦二茂铁(VII)，过滤，干燥得1-S-二烃基1膦-2-R-二烃基2膦二茂铁(VII)。其中1-S-二烃基1膦-2-R-N，N-二甲胺基二茂铁(VI)与二烃基2膦的摩尔比为1∶2；1-S-二烃基1膦-2-R-N，N-二甲胺基二茂铁(VI)与醋酸的摩尔比为1∶10。
所用的二烃基2膦为二叔丁基膦。
本发明各原料的上下限取值以及区间值都能实现本发明，以及所列举的各原料都能实现本发明，在此就不一一列举实施例。
Claims (12)
1.手性二茂铁类双膦配体的合成方法，其特征在于，由下述步骤实现：
1)在非极性溶剂中，催化剂催化下二茂铁与乙酰化剂在0-100℃反应0-5小时生成乙酰二茂铁；催化剂与二茂铁的摩尔比为1-3∶1；非极性溶剂与二茂铁的摩尔比为5-15∶1；乙酰化试剂与二茂铁的摩尔比为1-5∶1；
反应式为：
2)将乙酰二茂铁用溶剂溶解，加入还原剂于25-100℃反应5-24小时，得到二茂铁乙醇；其中还原剂与乙酰二茂铁的摩尔比是1-2∶1，溶剂与乙酰二茂铁的摩尔比是5-10∶1；
反应式为：
3)在二茂铁乙醇中加入溶剂、催化剂及乙酰化试剂，于20-100℃反应2-5小时酰化生成乙酰氧基乙基二茂铁；溶剂与化合物二茂铁乙醇的摩尔比为5-10∶1；乙酰化试剂与化合物二茂铁乙醇的摩尔比为1-3∶1；催化剂与二茂铁乙醇的摩尔比为1-3∶1；
反应式为：
4)向乙酰氧基乙基二茂铁中加入有机溶剂，搅拌溶解，冷却至0-5℃，加入质量分数为30％-50％的二甲胺水溶液，室温搅拌反应2-5小时，得到N，N-二甲胺基乙基二茂铁；溶剂与乙酰氧乙基二茂铁的摩尔比为5-10∶1，二甲胺与乙酰氧乙基二茂铁的摩尔比为1-5∶1；
反应式为：
5)将手性酸溶解于水或有机溶剂中，搅拌下加入N，N-二甲胺基乙基二茂铁，加毕，继续搅拌至有固体析出，然后降温至0-10℃，过滤，得到N，N-二甲胺基乙基二茂铁的手性酸盐；其中溶剂与N，N-二甲胺基乙基二茂铁的摩尔比为5-10∶1；手性酸与N，N-二甲胺基乙基二茂铁的摩尔比为1-2∶1；
6)将N，N-二甲胺基乙基二茂铁手性酸盐用溶剂重结晶；溶剂与N，N-二甲胺基乙基二茂铁手性酸盐的摩尔比为1-5∶1；
7)将步骤6)得到的产物溶于溶剂中，用碱解析得到R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁；溶剂与N，N-二甲胺基乙基二茂铁手性酸盐的摩尔比为1-5∶1；碱与N，N-二甲胺基乙基二茂铁手性酸盐的摩尔比为1-1.5∶1；
步骤5)～7)的反应式为：
8)在氮气保护下，在冰冷却下，将R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁溶于有机溶剂中，加入有机锂碱，搅拌反应2-5小时，然后将反应液冷却至-15--25℃下，加入二烃基1氯化膦，加毕，继续反应2-5小时后，向反应体系中加入淬灭剂，搅拌后倒入水中，用萃取剂萃取三次，合并萃取液，干燥，浓缩，残留物用溶剂结晶得1-S-二烃基1膦基-2-R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁；其中有机锂碱与R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁的摩尔比为1-2∶1；二烃基1氯化膦与R-二甲胺基乙基二茂铁的摩尔比为1-3∶1，溶剂与R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁的摩尔比为1-5∶1；烃基1为C1-8的烷基或苯基；
反应式为：
其中R1为烃基1；
9)将1-S-二烃基1膦基-2-R-N，N-二甲胺基乙基二茂铁用冰醋酸溶解，加入二烃基2膦，在20-100℃反应2-6小时，反应毕，减压浓缩回收溶剂，残留物经结晶分离得1-S-二烃基1膦基-2-R-二烃基2膦基二茂铁；其中二烃基2膦与1-S-二烃基1膦-2-R-N，N-二甲胺基二茂铁的摩尔比为1-2∶1；冰醋酸与1-S-二烃基1膦-2-R-N，N-二甲胺基二茂铁与二烃基2膦的摩尔比为5-10∶1；烃基2为C1-8的烷基、3，5-二甲基苯基、环己基或苯基；
反应式为：
其中R″为烃基2。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤1)所用非极性溶剂是石油醚、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷或四氯化碳。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤1)所用催化剂是质子酸、路易斯酸、碱金属或碱土金属的氧化物；步骤1)所用的酰化剂是乙酸、乙酸酐或乙酰氯。
4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤2)所用溶剂是醚或碳原子数为1-8的脂肪醇。
5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤2)中所用的还原剂为硼烷、硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂或金属钠。
6.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤3)所用的催化剂是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铵、二乙胺、三乙胺、吡啶、醇钠、醇钾、氢化钠、氢化钾或氢化钙；步骤3)所用的溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、石油醚、二氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环；步骤3)所用的乙酰化试剂是冰乙酸、醋酐或乙酰氯。
7.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤4)所用的有机溶剂为C1-8的烷基醇。
8.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤5)中采用的有机溶剂为C1-8的烷基醇、丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二氧六环，或其中任两者的混合物。
9.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤5)中采用的手性酸为D-酒石酸、L-酒石酸、D-樟脑磺酸、L-樟脑磺酸、以及D-酒石酸的衍生物、L-酒石酸的衍生物、D-扁桃酸或L-扁桃酸。
10.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤6)中重结晶所用溶剂为C1-8的烷基醇、丙酮、水、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二氧六环，或其中任两者的混合物。
11.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤7)中碱析采用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铵、二乙胺、三乙胺、醇钠、醇钾、氢化钠、氢化钾或氢化钙；步骤7)中所用的溶剂为C1-8的烷基醇、丙酮、水、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二氧六环，或其中任两者的混合物。
12.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤8)中所采用的有机溶剂为石油醚、乙醚、四氢呋喃或甲基叔丁基醚；步骤8)中所采用的有机锂碱是烷基锂、胺基锂或苯基锂。
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