CN101550134A - 一种制备2-[1h-吡唑-5-基]-4h-3,1-苯并噁嗪-4-酮类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备2－[1H－吡唑－5－基]－4H－3，1－苯并噁嗪－4－酮类化合物(I)的方法，通过以3－卤代－1－(3－氯－2－吡啶基)－4，5－二氢－1H－吡唑－5－甲酸酯(III)为原料，经过水解、偶联同时氧化反应制得目的产物，反应式如上，式中各基团定义见说明书。本发明也提供了通式(II)化合物及其制备方法。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体地涉及一种制备2-[1H-吡唑-5-基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮类化合物的方法。
背景技术
2-[1H-吡唑-5-基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮类化合物是制备杀虫剂3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基氨基)甲酰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(Chlorantraniliprole，氯虫酰胺)等邻氨基苯甲酰胺类化合物的重要中间体。WO 2004/011447A2、WO 03/015519A1和WO 2006/023783A1中公开了制备2-[1H-吡唑-5-基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮类化合物的方法。按照现有技术，2-[1H-吡唑-5-基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮类化合物需要经过氧化、水解、偶联三步反应制得，反应式如下：
式中：
X选自Cl或Br；
R1选自C1-C4烷基；
R2、R3可以相同或不同，分别选自H、卤素、NO2、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C2-C6烷氧烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烷基酰基、C2-C6烷氧酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基或C1-C6烷基磺酰基。
其中氧化反应分别选用过氧化氢、有机氧化剂、过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵、过硫酸氢钾、高锰酸钾或溴素为氧化剂。反应存在氧化操作较危险、步骤较长、产生大量废水等缺点。例如，WO 03/016283A1中公开的制备方法，需要先将3-卤代-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸酯氧化为3-卤代-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸酯，再水解制得3-卤代-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸，然后在一定的酰卤化试剂作用下制备目标产物。氧化步骤中，每生产1000千克的3-卤代-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸酯，大约需要过硫酸钾1600千克、浓硫酸800千克、有毒溶剂乙腈13000升，后处理过程中产生废水19000升。
发明内容
本发明的目的在于提供一种更为简便、更加安全地制备2-[1H-吡唑-5-基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮类化合物的新方法。
由于本发明涉及的2-[1H-吡唑-5-基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮类化合物的制备对于杀虫剂氯虫酰胺等邻氨基苯甲酰胺类化合物所具有的重要性，发明人对其传统的制备工艺进行了全新的探索。在研究新的制备方法过程中，出人意料地发现了可以先将3-卤代-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸酯水解制得3-卤代-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸，然后在磺酰氯和一定的叔胺作用下，在偶联反应过程可以同时将吡唑啉环氧化为吡唑环、即同时进行偶联反应和氧化反应，制备了目标产物。成功地替代了传统的采用氧化剂进行的氧化反应，简化了反应步骤，减少了对环境的污染，并增加反应的安全性，从而完成了本发明。
本发明提供了一种以3-卤代-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸酯为起始原料，制备2-[1H-吡唑-5-基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮类化合物的新方法，其技术方案如下：
一种制备2-[1H-吡唑-5-基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮类化合物(I)(简称苯并噁嗪酮)的方法，以3-卤代-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(III)(简称酯)为原料，经过水解、偶联同时氧化反应制得目的产物，反应式如下：
式中：
X选自Cl或Br；
R1选自C1-C4烷基；
R2、R3可以相同或不同，分别选自H、卤素、NO2、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C2-C6烷氧烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烷基酰基、C2-C6烷氧酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基或C1-C6烷基磺酰基；
R4选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基或者被1至3个独立选自C1-C6烷基或卤素取代的苯基。
反应中所用的原料部分有市售或者可以按照已知方法自制。例如，制备通式(III)所示的酯可以参考文献WO 03/016283A1中的教导进行，制备通式(IV)所示的的邻氨基苯甲酸可以参考文献WO 2006/023783A1中的教导进行。
由通式(III)所示的酯水解制备通式(II)所示的羧酸可以通过采用以下方法来实现：将酯加入水、水与醇(例如甲醇、乙醇)混合物或水与醚(例如四氢呋喃)混合物，优选水与醇(例如甲醇、乙醇)混合物或水与醚(例如四氢呋喃)混合物中，再向其中加入适宜的碱，于-10℃到沸点温度范围内反应0.5-48小时，生成羧酸盐，再用强酸如盐酸或硫酸酸化，生成通式(II)所示的羧酸。可以采用本领域技术人员公知的方法(包括结晶、萃取或蒸馏)分离得到该羧酸。反应所用的适宜的碱包括碱金属(如锂、钠或钾)的氢氧化物，优选氢氧化钠或氢氧化钾。水解反应中酯与碱的加料摩尔比为1∶1-5，优选1∶1-2。水与醇混合物(例如甲醇、乙醇)中水与醇的体积比为1∶0.1-10，优选1∶0.5-1.5。水与醚(例如四氢呋喃)混合物中水与醚的体积比为1∶0.1-10，优选1∶0.5-1.5。
由通式(II)化合物制备通式(I)化合物的反应在-30℃至50℃温度下、按如下步骤操作：
(1)向通式(V)所示的磺酰氯中加入通式(II)所示的羧酸、叔胺与适宜的溶剂配成的溶液，加料摩尔比为羧酸∶磺酰氯∶叔胺＝1.0∶1.0-1.5∶1.0-1.5；
(2)向上述反应液中加入通式(IV)所示的邻氨基苯甲酸，加料摩尔比为羧酸∶邻氨基苯甲酸＝1.0∶0.9-1.5；
(3)再向反应液中加入与步骤(1)相同的叔胺，加料摩尔比为羧酸∶叔胺＝1.0∶2.0-4.0；
以上各步适宜的反应时间分别为1分钟至120分钟；进一步优选的反应时间为10分钟至90分钟。然后，
(4)向反应液中加入与步骤(1)相同且等量的通式(V)所示的磺酰氯，继续反应0.5小时至24小时制得通式(I)化合物。
反应中适宜的溶剂选自芳香烃，如氯苯或甲苯；酯，如乙酸乙酯或乙酸丁酯；酮，如丙酮或2-丁酮；醚，如四氢呋喃或二氧六环；腈，如乙腈；卤代甲烷，如二氯甲烷或氯仿。优选乙腈、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃和二氯甲烷；进一步优选乙腈和丙酮。所述的叔胺选自三甲胺、三乙胺或吡啶；所述的磺酰氯选自甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、丙磺酰氯、苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯或对氯苯磺酰氯。
上述反应中第二次加入的叔胺和磺酰氯(分别用于第三步骤和第四步骤反应)即便与第一次加入的叔胺和磺酰氯不同，也不影响反应的顺利进行和目标化合物的生成。但是从操作简便和经济的角度考虑，优选两次选用相同的原料为宜。
本发明的制备2-[1H-吡唑-5-基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮类化合物(I)(简称苯并噁嗪酮)的方法中所涉及的如下通式(II)化合物此前未见公开：
式中：X选自Cl或Br。
该化合物是制备目的产物的关键中间体，因此本发明还包括通式(II)所示的化合物及其制备方法。
2-[1H-吡唑-5-基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮类化合物(I)可用来制备酰胺类化合物，尤其是用来制备具有生物活性的通式(VII)化合物。反应式如下：
式中：
X选自Cl或Br；
R2、R3可以相同或不同，分别选自H、卤素、NO2、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C2-C6烷氧烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烷基酰基、C2-C6烷氧酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基或C1-C6烷基磺酰基；
R5选自H或CH3；
R6选自C1-C6烷基。
制备通式(VII)化合物的方法是将通式(I)化合物溶于适宜的溶剂中，再加入通式(VI)化合物(可由市售购买得到)，温度为-10℃到沸点下，反应0.5-48小时，制得目标化合物(VII)。适宜的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、己烷、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、THF、二氧六环、DMF或二甲基亚砜等。
上面给出的合成方法，及各通式化合物的定义中，汇集所用术语一般定义如下：
烷基是指直链或支链形式，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、特丁基、正戊基、异戊基、正己基等基团。环烷基是指包括环状链形式，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等基团。卤烷基是指烷基被一个或多个卤原子取代的基团。烯基是指直链或支链形式，有1到2个碳碳双键的基团，例如乙烯基、丙烯基、烯丙基等。炔基是指直链或支链形式，有1到2个碳碳三键的基团，例如乙炔基、丙炔基、炔丙基等。烷氧基是指烷基末端连有氧原子的基团，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、特丁氧基等。卤烷氧基是指烷基被一个或多个卤原子取代，末端连有氧原子的基团。烷硫基是指烷基末端连有硫原子的基团，例如甲硫基、乙硫基等。酰基是指末端为(CO-)的基团。烷基亚磺酰基指的是烷基末端为(SO-)的基团，如甲基亚磺酰基。烷基磺酰基指的是烷基末端为(SO2-)的基团，如甲基磺酰基。卤素是指氟、氯、溴、碘。
应明确的是，在本发明的权利要求所限定的范围内，可进行各种变换和改动。
具体实施方式
下列实施例用于详细说明本发明所示的通式(II)、(I)化合物的制备方法、及其由通式(I)化合物进一步制备通式(VII)所示的酰胺类化合物的应用实例，但不意味着限制本发明。
通式(II)化合物制备部分：
实施例1：3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸的合成
在500毫升的反应瓶中依次加入3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(15.90克，50.00毫摩尔)，THF(100毫升)，水(100毫升)，氢氧化钠(3.03克，75.00毫摩尔)，室温反应6小时，减压脱出THF，加入水(50毫升)和乙酸乙酯(20毫升)萃取，无机相用盐酸酸化至pH＝2，再用二氯甲烷(75毫升×3次)萃取，有机相用无水MgSO4干燥，减压脱溶，得12.68克白色结晶粉末，HPLC归一含量为98％(分析条件：色谱柱为ZORBAX Eclipse XDB-C84.6×150mm 5μm，流动相为乙腈∶水＝70∶30)，m.p.57-59℃，收率为95％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)11.608(br s，1H)，8.090(dd，1H)，7.732(dd，1H)，6.923(dd，1H)，5.270(dd，1H)，3.602(dd，1H)，3.371(dd，1H)。
实施例2：3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸的合成
在500毫升的反应瓶中依次加入3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(18.50克，50.78毫摩尔)，THF(100毫升)，水(100毫升)，氢氧化钠(3.06克，76.17毫摩尔)，室温反应6小时，减压脱出THF，加入水(50毫升)和乙酸乙酯(20毫升)萃取，无机相用盐酸酸化至pH＝2，再用二氯甲烷(75毫升×3次)萃取，有机相用无水MgSO4干燥，减压脱溶，得15.25克白色结晶粉末，HPLC归一含量为98％(分析条件：色谱柱为ZORBAX Eclipse XDB-C84.6×150mm 5μm，流动相为乙腈∶水＝70∶30)，m.p.66-68℃，收率为96％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)9.376(br s，1H)，8.105(dd，1H)，7.750(dd，1H)，6.957(dd，1H)，5.186(dd，1H)，3.798(dd，1H)，3.422(dd，1H)。
通式(I)化合物制备部分：
实施例3：6-氯-2-[3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的合成
向250毫升的反应瓶中加入甲磺酰氯(6.02克，52.57毫摩尔)，滴加入3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸(12.68克，47.77毫摩尔)、乙腈(50毫升)和三乙胺(5.31克，52.57毫摩尔)形成的溶液，室温反应1小时，加入2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸(8.87克，47.77毫摩尔)，反应30分钟，滴加入三乙胺(10.62克，105.14毫摩尔)，反应1小时，滴加甲磺酰氯(6.02克，52.57毫摩尔)，反应6小时。静置，过滤，滤饼为黄色固体，用THF(20毫升×2次)洗滤饼，滤液减压脱溶，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)得7.38克黄色固体，HPLC归一含量为95％，收率36％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)8.562(dd，1H)，7.99-7.96(m，2H)，7.52-7.48(m，2H)，7.171(s，1H)，1.804(s，3H)。
实施例4：2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的合成
向250mL的反应瓶中加入甲磺酰氯(6.19克，53.98毫摩尔)，滴加入3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸(15.25克，49.07毫摩尔)、乙腈(50毫升)和三乙胺(5.46克，53.98毫摩尔)形成的溶液，室温反应1小时，加入2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸(9.11克，49.07毫摩尔)，反应30分钟，滴加入三乙胺(10.91克，107.96毫摩尔)，反应1小时，滴加甲磺酰氯(6.19克，53.98毫摩尔)，反应6小时。静置，过滤，滤饼为黄色固体，用THF(20毫升×2次)洗滤饼，滤液减压脱溶，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)得8.13克黄色固体，HPLC归一含量为96％，收率35％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)8.562(dd，1H)，7.99-7.95(m，2H)，7.52-7.48(m，2H)，7.256(s，1H)，1.800(s，3H)。
通式(I)化合物应用部分
实施例5：3-氯-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基氨基)甲酰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成(以实施例3制备的苯并噁嗪酮为原料)
向125毫升的反应瓶中加入6-氯-2-[3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(6.00克，13.98毫摩尔)和THF(60毫升)，滴加入甲胺(4.05克，32.66毫摩尔)，室温反应2小时。减压脱溶，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)得3.40克白色固体，HPLC归一含量为95％，收率52％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)10.111(s，1H)，8.458(dd，1H)，7.853(dd，1H)，7.380(dd，1H)，7.214(d，1H)，7.190(d，1H)，7.066(s，1H)，6.238(br d，1H)，2.941(d，3H)，2.160(s，3H)。
实施例6：3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基氨基)甲酰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成(以实施例4制备的苯并噁嗪酮为原料)
向125毫升的反应瓶中加入2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(7.00克，15.17毫摩尔)和THF(60毫升)，滴加入甲胺(4.03克，32.50毫摩尔)，室温反应2小时。减压脱溶，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)得5.20克白色固体，HPLC归一含量为97％，收率68％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)10.098(s，1H)，8.463(dd，1H)，7.853(dd，1H)，7.382(dd，1H)，7.240(d，1H)，7.210(d，1H)，7.121(s，1H)，6.177(br d，1H)，2.952(d，3H)，2.173(s，3H)。
Claims (6)
1、一种制备2-[1H-吡唑-5-基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮类化合物的方法，其特征在于：以3-卤代-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸酯(III)为原料，经过水解、偶联同时氧化反应制得目的产物，反应式如下：
式中：
X选自Cl或Br；
R1选自C1-C4烷基；
R2、R3可以相同或不同，分别选自H、卤素、NO2、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C2-C6烷氧烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烷基酰基、C2-C6烷氧酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基或C1-C6烷基磺酰基；
R4选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基或者被1至3个独立选自C1-C6烷基或卤素取代的苯基。
2、按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：通式(II)所示的羧酸，
式中：X选自Cl或Br。
3、按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：将通式(III)所示的酯加入水、水与醇混合物或水与醚混合物中，再向其中加入碱金属的氢氧化物、于-10℃到沸点温度范围内反应0.5-48小时，生成羧酸盐，酸化后生成通式(II)所示的羧酸；酯与碱的加料摩尔比为1∶1-5。
4、按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：由通式(II)化合物制备通式(I)化合物的反应在-30℃至50℃温度下、按如下步骤操作，
(1)向通式(V)所示的磺酰氯中加入通式(II)所示的羧酸、叔胺与适宜的溶剂配成的溶液，加料摩尔比为羧酸∶磺酰氯∶叔胺＝1.0∶1.0-1.5∶1.0-1.5；
(2)向上述反应液中加入通式(IV)所示的邻氨基苯甲酸，加料摩尔比为羧酸∶邻氨基苯甲酸＝1.0∶0.9-1.5；
(3)再向反应液中加入与步骤(1)相同的叔胺，加料摩尔比为羧酸∶叔胺＝1.0∶2.0-4.0；
以上各步适宜的反应时间分别为1分钟至120分钟；然后，
(4)向反应液中加入与步骤(1)相同且等量的通式(V)所示的磺酰氯，继续反应0.5小时至24小时制得通式(I)化合物；
反应中适宜的溶剂选自氯苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、2-丁酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷或氯仿；所述的叔胺选自三甲胺、三乙胺或吡啶；所述的磺酰氯选自甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、丙磺酰氯、苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯或对氯苯磺酰氯。
5、按照权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的磺酰氯选自甲基磺酰氯、丙磺酰氯或苯磺酰氯；适宜的溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃或二氯甲烷。
6、按照权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的磺酰氯选自甲基磺酰氯；适宜的溶剂选自乙腈或丙酮。
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| CN110835331A (zh) * | 2018-08-15 | 2020-02-25 | 海利尔药业集团股份有限公司 | 一种具有杀虫活性的取代水杨酰胺类化合物的制备方法 |
| CN110835330A (zh) * | 2018-08-15 | 2020-02-25 | 海利尔药业集团股份有限公司 | 一种具有杀虫活性的取代吡唑酰胺类化合物的制备方法 |
| CN114341126A (zh) * | 2019-08-19 | 2022-04-12 | Fmc公司 | 用于制备3-卤代-4,5-二氢-1h-吡唑的羧酸衍生物的方法 |
-
2008
- 2008-04-01 CN CN2008101032095A patent/CN101550134B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
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| CN110835331A (zh) * | 2018-08-15 | 2020-02-25 | 海利尔药业集团股份有限公司 | 一种具有杀虫活性的取代水杨酰胺类化合物的制备方法 |
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| CN114341126A (zh) * | 2019-08-19 | 2022-04-12 | Fmc公司 | 用于制备3-卤代-4,5-二氢-1h-吡唑的羧酸衍生物的方法 |
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