CN101530407A - 治疗雄激素源性脱发的生发制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开另一种治疗雄激素源性脱发的生发制剂，所述生发制剂包括治疗有效量的所述的绿原酸或绿原酸异构体中的一种以上、医药学上可接受的载体和其他活性物质。人体试验证明，本发明的具有治疗雄激素源性脱发作用的生发制剂，对于治疗雄激素源性脱发具有显著的作用，且无毒性和其他副作用，可以采用涂抹的方式施加于需要治疗的患者，给药量为一次涂抹0.2～0.5ml，一天2～3次。本发明的优点是十分明显的，活性成分源自于天然植物成分，制备方便，使用容易，疗效好，副作用小。

Description

治疗雄激素源性脱发的生发制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗脱发的制剂，尤其涉及一种具有治疗雄激素源性脱发作用的外用制剂。

背景技术

雄激素源性脱发是由于头皮局部雄激素过多引起的，5a—还原酶异常与该病发生有着重要关联。头皮毛囊内睾酮在5a还原酶作用下转化成二氢睾酮，二氢睾酮使毛囊逐渐变小，色素生成减少，毛发生长期缩短，休止期延长，引起脱发。因此，抑制5a还原酶的活性可以阻断睾酮的二氢化，从而改善男性型的脱发症状。患者脱发区5a还原酶分布多，活性高，局部雄激素受体敏感性高。II型5a-还原酶分布在外根鞘内层、毛囊近端区域、内根鞘及毛囊漏斗部。非那雄胺是FDA首个批准的用于脱发治疗的口服药物，为选择性II型5a-还原酶抑制剂，1998年在美国首次上市，国外已有大量临床数据证实其疗效，国内由北京大学第一医院皮肤性病科对228位男性患者进行的随机双盲实验6个月，显示1mg非那雄胺片--保法止^R能有效控制头发的继续脱落，促进头发的生长。但是口服非那雄胺存在诸如性功能减退等副作用。因此，从天然植物中寻找天然5a-还原酶抑制剂，通过局部外用的方式，直达病区发根，以避免口服给药带来的毒副作用，是本领域的一个重要课题。

发明内容

本发明的目的之一是公开绿原酸或其异构体在制备治疗雄激素源性脱发疾病药物中的应用，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的目的之二是提供一种具有治疗雄激素源性脱发作用的生发制剂。

本发明人发现，绿原酸或绿原酸异构体，具有与浓度相关的5a还原酶抑制作用，将其制成外用生发制剂，可抑制脱发区5a还原酶活性，阻止头皮毛囊内睾酮在5a还原酶作用下转化成DHT，从而延长毛发生长期，减少脱发；

因此，所述的绿原酸或绿原酸异构体，可以用于制备治疗雄激素源性脱发疾病的药物；

优选的，所述绿原酸或绿原酸异构体来源于天然植物，如杜仲、金银花、向日葵、继花、咖啡或可可树等，可以采用文献：杜仲叶中绿原酸的提取纯化研究[J]时珍国医国药2007，18(2)：446—448；金银花中绿原酸提取工艺比较与优化探讨[J]辽宁中医杂志2008，35(2)：262—264；绿原酸及其提取分离方法评述[J]中成药，2001，23(2)：135—138等报道的方法进行制备和提取；

所述的绿原酸异构体由单咖啡酰奎尼酸和二咖啡酰奎尼酸所组成，包括新绿原酸、隐绿原酸、异绿原酸A、异绿原酸B、异绿原酸C或莱蓟素；

所述的绿原酸分子结构如下：

英文名为Chlorogenic acid，分子式C₁₆H₁₈O₉，分子量为354.31，CAS登录号：327-97-9；

所述的异绿原酸A分子结构如下：

英文名称为Isochlorogenic acid A，分子式为C25H24O12，分子量为516.45，CAS登录号：2450-53-5

新绿原酸、隐绿原酸、异绿原酸B、异绿原酸C或莱蓟素的化学结构在文献绿原酸及其提取分离方法评述[J]中成药，2001，23(2)：135—138上，也有明确的报道。

本发明还涉及一种具有治疗雄激素源性脱发作用的生发制剂，所述生发制剂包括治疗有效量的所述的绿原酸或绿原酸异构体中的一种以上、医药学上可接受的载体和其他活性物质；

优选的，绿原酸或绿原酸异构体的含量为0.1g～10g/1000ml；

所述其他活性物质包括茶多酚或咖啡因等，用量为0.1～10g/1000ml；

所述载体包括稀释剂、透皮促进剂、防腐剂、抗氧剂或乳化剂等中的一种以上，用量为980～1000g/1000ml生发剂；

所述稀释剂如水、乙醇、聚乙二醇、甘油、羊毛脂、凡士林、十八醇或卡波普等；

所述透皮促进剂如油酸、月桂酸、氮酮、丙二醇或薄荷醇等；

所述防腐剂如山梨酸、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或丙酯等；

所述抗氧剂如亚硫酸钠、半胱氨酸、L—抗坏血酸或乙二胺四乙酸二钠等；

所述乳化剂如司盘、吐温、阿拉伯胶或羧甲基纤维素钠等；

发明人发现，载体的选择，也将对治疗效果，产生重要影响，优选的，各个组分的重量份为：

绿原酸和/或其异构体                      0.1～10份

其他活性物质                             0～10份

透皮促进剂                               0～50份

防腐剂                                   0.25～0.5份

稀释剂                                   0～1000份

抗氧剂                                   0～1份

乳化剂                                   0～50份。

进一步优选的，各个组分的重量份为：

绿原酸和/或其异构体                      0.1～10份

其他活性物质                             0.1～10份

透皮促进剂                               10～50份

防腐剂                                   0.25～0.5份

稀释剂                                   250～1000份

抗氧剂                                   0.5～1份

乳化剂                                   10～50份。

可以采用本领域公知的方法，将所述生发制剂制成膏剂、乳剂、喷雾剂、涂膜剂或洗剂等多种外用剂型。

人体试验证明，本发明的具有治疗雄激素源性脱发作用的生发制剂，对于治疗雄激素源性脱发具有显著的作用，且无毒性和其他副作用，可以采用涂抹的方式施加于需要治疗的患者，给药量为一次涂抹0.2～0.5ml，一天2～3次。

本发明的优点是十分明显的，含有绿原酸和/或其异构体的外用生发制剂制备方便，使用容易，疗效好，副作用小。

具体实施方式

以下实施例中，脱发程度的评价方法如下：

一般地说，雄激素源性脱发可分为七级，起初头发脱落，很多人可能未介意；但在接着的第二～五级，前额的发线会呈M字形不断向后移，而头顶的脱发范围亦会逐渐扩大；到第六～七级即称“地中海”。第一、二级为轻度脱发，第三～五级为中度脱发，第六、七级为重度脱发。

文献Male pattern baldness：classification and incidence[J]South MedJ，1975，68：1359—1365报道了一种(Norwood-Hamilton汉密尔顿分级)图表，是专业医师在无仪器帮助下用来评估男性型脱发不同阶段的标准分级。

以下实施例中，疗效的评价方法如下：

脱发处毛发完全长出，其粗细和色泽与脱发前基本相同为痊愈，脱发区或脱发片生长毛发70％以上为显效，有毫毛或头发长出30—70％但密度小、色泽浅为好转；脱发处无任何变化者为无效。

实施例1

绿原酸0.6g、咖啡因1g溶于1000ml70％乙醇，加入3g透皮促进剂氮酮和0.25g防腐剂苯扎氯铵，搅拌混合，即获得生发制剂1000ml；

15名男性轻、中度脱发患者每天脱发区涂抹生发剂两次，给药量为一次涂抹0.5ml，使用3月后7人好转，5人显效，3人无效，有效率80％。未见任何副作用。

实施例2

新绿原酸3g、茶多酚0.5g溶于300ml水，加入50g透皮促进剂丙二醇，20mg半胱氨酸，200g羊毛脂、550g凡士林，制成膏剂1000ml。

12名30～50岁男性脱发患者每天脱发区涂抹生发剂两次，给药量为一次涂抹0.2ml，治疗3月后5人好转，4人显效，3人无效，有效率75％，未见任何副作用。

实施例3

异绿原酸A、B、C混合物6g，溶于500ml30％乙醇中，加入20g透皮促进剂薄荷醇、250g十八醇、50g聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯、250g凡士林和0.3g尼泊金甲酯，制成乳剂1000ml。

21名30～50岁男性轻、中度脱发患者每天脱发区涂抹生发剂两次，给药量为一次涂抹0.3ml，治疗3月后3人痊愈，6人好转，10人显效，3人无效，有效率76％，未见任何副作用。

实施例4，5a还原酶抑制试验

试验方法：采用文献：甾体5a—还原酶抑制剂的高效液相色谱法体外筛选模型[J]福州大学学报，2005，33(5)：661-664.报道的方法。

将绿原酸/生发剂或非那雄胺、底物睾酮、tris缓冲液、酶提取液(大鼠肝脏提取)、辅酶NADPH按顺序加入离心管，混合均匀，37℃水浴反应30min，0、30min取样，加乙酸乙酯中止反应，测定底物睾酮浓度。色谱条件：Diamonsil C18色谱柱(250×4.6mm，5um)；柱温：室温；流动相：70％甲醇；流速：1ml/min；检测波长：242nm。结果如表1：

表1.绿原酸和/或其异构体的酶抑制作用

以上实验结果说明绿原酸和/或其异构体具有5a还原酶抑制作用，可抑制脱发区5a还原酶活性，具有生发作用。

Claims (10)

1.绿原酸或绿原酸异构体在制备治疗雄激素源性脱发疾病药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的绿原酸异构体包括新绿原酸、隐绿原酸、异绿原酸A、异绿原酸B、异绿原酸C或莱蓟素。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述绿原酸或绿原酸异构体来源于天然植物或人工合成。

4.一种具有治疗雄激素源性脱发作用的生发制剂，其特征在于，所述生发制剂包括治疗有效量的权利要求1～3任一项绿原酸或绿原酸异构体中的一种以上、医药学上可接受的载体和其他活性物质。

5.根据权利要求4所述的生发制剂，其特征在于，绿原酸或绿原酸异构体的含量为0.1g～10g/1000ml。

6.根据权利要求4所述的生发制剂，其特征在于，所述其他活性物质为茶多酚或咖啡因中的一种以上，用量为0.1～10g/1000mL。

7.根据权利要求4所述的生发制剂，其特征在于，所述载体包括稀释剂、透皮促进剂、防腐剂、抗氧剂或乳化剂中的一种以上，用量为980～1000g/1000mL生发剂；

所述稀释剂选自水、乙醇、聚乙二醇、甘油、羊毛脂、凡士林、十八醇或卡波普等；

所述透皮促进剂选自油酸、月桂酸、氮酮、丙二醇或薄荷醇等；

所述防腐剂选自山梨酸、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或丙酯等；

所述抗氧剂选自亚硫酸钠、半胱氨酸、L—抗坏血酸或乙二胺四乙酸二钠等；

所述乳化剂选自聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、司盘、吐温、阿拉伯胶或羧甲基纤维素钠等。

8.根据权利要求4所述的生发制剂，其特征在于，各个组分的重量份为：

绿原酸和/或其异构体       0.1～10份

其他活性物质              0～10份

透皮促进剂                0～50份

防腐剂                    0.25～0.5份

稀释剂                    0～1000份

抗氧剂                    0～1份

乳化剂                    0～50份。

9.根据权利要求4所述的生发制剂，其特征在于，各个组分的重量份为：

绿原酸和/或其异构体       0.1～10份

其他活性物质              0.1～10份

透皮促进剂                10～50份

防腐剂                    0.25～0.5份

稀释剂                    250～1000份

抗氧剂                    0.5～1份

乳化剂                    10～50份。

10.根据权利要求4～9任一项所述的生发制剂，其特征在于，所述生发制剂为适用于外用经皮给药的膏剂、乳剂、喷雾剂、涂膜剂或洗剂。