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CN101528729A - 作为gsk-3抑制剂的嘧啶酮化合物 - Google Patents

作为gsk-3抑制剂的嘧啶酮化合物 Download PDF

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CN101528729A
CN101528729A CNA2007800394073A CN200780039407A CN101528729A CN 101528729 A CN101528729 A CN 101528729A CN A2007800394073 A CNA2007800394073 A CN A2007800394073A CN 200780039407 A CN200780039407 A CN 200780039407A CN 101528729 A CN101528729 A CN 101528729A
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heterocyclylalkyl
compound
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迈克尔·A·布罗德尼
萨巴斯·M·萨克亚
布鲁斯·A·海
马修·D·韦塞尔
爱德华·L·康恩
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Abstract

本发明涉及具有GSK－3抑制剂活性的嘧啶酮衍生物。本发明还涉及包含该衍生物的药物组合物，及其在治疗某些病症中的应用。

Description

作为GSK-3抑制剂的嘧啶酮化合物
本申请要求于2006年8月23日提交的美国临时申请第60/823,267号的优先权。
技术领域
本发明涉及具有GSK-3抑制剂活性的嘧啶酮衍生物。本发明还涉及包含该衍生物的药物组合物，及其在治疗某些病症中的应用。
背景技术
蛋白激酶调节胞外事件在细胞质和细胞核内的信号，其实际上参与了多种与细胞的存活和死亡有关的事件，包括有丝分裂、分化和细胞凋亡。当激酶并未被错误调节(misregulated)，但仍然对疾病持续必不可少时，某些激酶的抑制剂可以在疾病治疗中发挥效用。在这种情况下，激酶活性的抑制将对这些疾病起到治疗或减缓的作用，因而蛋白激酶抑制剂长期以来都是令人感兴趣的药物目标。
糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是一种脯氨酸指导的丝氨酸/苏氨酸激酶，已经识别出该酶的两种亚型GSK-3a和GSK-3b，该酶使糖原合成的限速酶——糖原合成酶(GS)——磷酸化。参见，例如Embi等，Eur.J.Biochem.，107，519-527(1980)。GSK-3a和GSK-3b是高度表达的。参见，例如，Woodgett等，EMBO，9，2431-2438(1990)和Loy等，J.PeptideRes.，54，85-91(1999)。除GS之外，已经识别了许多其它GSK-3底物，包括新陈代谢蛋白、信号蛋白和结构蛋白。在通过GSK-3调节的信号蛋白中，值得注意的是许多转录因子，包括激活蛋白环腺苷酸-1；环AMP反应元件结合蛋白(CREB)；活化T细胞的核转录因子(NF)；热激因子-1；β-连环蛋白；c-Jun；c-Myc；c-Myb和NF-.sub.KB。参见，例如，C.A.Grimes等，Prog.Neurobiol.，65，391-426(2001)；H.Eldar-Finkelman，Trends in Molecular Medicine，8，126-132(2002)；以及P.Cohen等，Nature，2，1-8，(2001)。
以GSK-3活性为目标在包括下述在内的病症的治疗中具有显著的治疗潜力：所述病症包括阿尔茨海默氏病(A.Castro等，Exp.Opin.Ther.Pat.，10，1519-1527(2000))；哮喘(P.J.Barnes，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，42，81-98(2002))；癌症(Beals等，Science，275，1930-1933(1997)，L.Kim等，Curr.Opin.Genet.Dev.，10，508-514(2000)，以及Q.Eastman等，Curr.Opin.Cell Biol.，11，233(1999))；糖尿病及其相关后遗症，例如，X综合征和肥胖症(S.E.Nikoulina等，Diabetes，51，2190-2198(2002)，Orena等，JBC，15765-15772(2000)，以及Summers等，J.Biol.Chem.，27417934-17940(1999))；脱发(S.E.Millar等，Dev.Biol.，207，133-149(1999)和E.Fuchs等，Dev.Cell，1，13-25(2001))；炎症(P.Cohen，Eur.J.Biochem.，268，5001-5010(2001))；情绪障碍，例如抑郁症(A.Adnan等，Chem.Rev.，101，2527-2540(2001)和R.S.B.Williams等，Trends Phamacol.Sci.，21，61-64(2000))；神经细胞死亡和中风(D.A.E.Cross等，J.Neurochem.，77，94-102(2001)和C.Sasaki等，Neurol.Res.，23，588-592(2001))；双极性病症(bipolar disorder)(Klein等，PNAS，93，8455-8459(1996))；以及心肌保护(C.Badorff等，J.Clin.Invest.，109，373-381(2002)，S.Haq等，J.Cell Biol.，151，117-129(2000)，以及H.Tong等，Circulation Res.，90，377-379(2002))。
GSK-3在多种细胞途径中用作负性介导物，包括胰岛素、IGF-I以及控制肌细胞增殖和分化的Wnt信号级联(Glass，Int.J.Biochem.andCell Biol.，37，1974(2005)；McManus等，EMBO J.，24，1571(2005)；以及Rochat等，Mol.Biol.Cell.，15，4544(2004))。GSK-3的蛋白水平和活性在肌肉萎缩情况下增加，例如在大鼠和人的衰老及固定(immobilization)中(Cosgrove等，Frontiers in Myogenesis，p.71(2006)；以及Funai等，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.，290，R1080(2006)；在去神经术诱发的哮喘中和在II型糖尿病和肥胖的受试者中(Frame等，Expert Opin.Ther.Targets，10，429(2006))。通过RNA干扰或通过小分子的GSK-3抑制刺激肌小管形成，并且减少肌细胞培养中和动物模型中的蛋白水解作用(Van der Velden等，Am.J.Physiol.Cell.Physiol.，290，C453-(2006)；Li等，Int.J.Biochem.and Cell Biol.，37，2207(2005)；Fang等，Endocrinology，146，3141(2005)；Evenson等，Int.J.Biochem.Cell.Biol.，37，2226(2005))。因此，GSK-3活性抑制在对源自肌肉质量和功能的降低或与肌肉质量和功能的降低有关的疾病状态或机能障碍的治疗中具有治疗潜力。这种疾病状态或机能障碍包括，例如，青年的遗传性或外伤性神经病学肌肉疾病状态(例如，肌营养不良)；源自痼疾的疾病状态(例如，充血性心力衰竭、慢性肾衰竭、癌、中风等)；因长期卧床休息导致的急性病；与老年患者的体力活动降低有关的疾病状态；和/或经历了因长期固定和/或卧床休息(例如，髋关节置换术、大型外科手术等)而导致的急性损伤/疾病的疾病状态。
发明内容
本发明涉及式I和II的GSK-3抑制剂或其可药用盐，
Figure A20078003940700101
其中R1是氢或C1-C6烷基；
R2是-(4-15元)杂环烷基、-(5-10元)杂芳基或C1-C6烷基，其中所述烷基被-(4-15元)杂环烷基或-(5-10元)杂芳基所取代，且其中所述R2的杂环烷基和杂芳基选择性地被一个或多个选自基团R7的取代基所取代；
或者-NR1R2可整体形成(8-15元)杂环烷基或-(5-10元)杂芳基，二者均选择性地被一个或多个选自基团R7的取代基所取代；
其中R3是氢或C1-C6烷基；
其中R4是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
其中每个R7独立地选自-OH、卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C1-C6烷氧基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、-C1-C6羟烷基、-CN、-NO2、-NR8R9、-C(＝O)N8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-S(O)2NR8R9、-S(O)nR8、-NR9C(＝O)R8、-NR9SO2R8、-(C0-C6亚烷基)-C6-C15芳基、-(C0-C6亚烷基)-(5-15元)杂环烷基、-(C0-C6亚烷基)-(5-15元)杂芳基、-(C0-C6亚烷基)-C6-C15芳氧基和-(C0-C6亚烷基)-(5-15元)杂芳氧基，其中所述R7的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、羟烷基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基每个均选择性地独立地被一个或多个选自卤素、-C1-C12烷基、-C1-C4烷氧基、-NR8R9、-C(＝O)N8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-NR9C(＝O)R8、-NR9SO2R8、-S(O)2NR8R9、-S(O)nR8或-OH的取代基所取代；
每个R8和R9独立地选自-H、-C1-C15烷基、-C2-C15烯基、-C2-C15炔基、-(C0-C4亚烷基)-(C3-C15环烷基)、-(C0-C4亚烷基)-(C4-C8环烯基)、(C0-C4亚烷基)-((5-15元)杂环烷基)、-(C0-C4亚烷基)-(C6-C15芳基)和-(C0-C4亚烷基)-((5-15元)杂芳基)，其中所述R8和R9的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基每个均选择性地独立地被一个或多个选自-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、-C1-C6羟烷基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH和-C(＝O)O(C1-C6烷基)的取代基所取代；
n是0、1或2；m是0、1、2、3或4；且p是0、1、2或3。
具体实施方式
本发明提供了如上所示的式I或II的化合物或其可药用盐。
在式I或II的一个本发明的实施方式中，R2是-(5-15元)杂环烷基或-(5-10元)杂芳基。
在式I或II的另一个本发明的实施方式中，R2是-(5-15元)杂环烷基。
在式I或II的另一个本发明的实施方式中，R2是被-(5-15元)杂环烷基或-(5-10元)杂芳基所取代的C1-C6烷基。
在式I或II的另一个本发明的实施方式中，-NR1R2整体形成8、9或10元杂环烷基。在另一个实施方式中，所述8、9或10元杂环烷基被一个或多个选自-OH、卤素、-(C0-C4亚烷基)-C6-C15芳基、-(C0-C4亚烷基)-(5-15元)杂环烷基或-(C0-C4亚烷基)-(5-15元)杂芳基的取代基所取代。
在式I或II的另一个本发明的实施方式中，-NR1R2整体选自下组：四氢异喹啉基、桥接的氮杂双环基团、桥接的二氮杂双环基团和选自以下的基团：
Figure A20078003940700121
其中X1是NR13或S，且X2是O或NR13，其中R13不存在或者是氢或C1-C6烷基。
在另一个实施方式中，R2是被R7取代的-(5-15元)杂环烷基；其中R7是-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8或-S(O)nR8，且R8是(C0-C6亚烷基)-C6-C15芳基。
式I或II的化合物可具有光学中心，因此可以以不同的对映异构和非对映异构构型存在。本发明包括这些式I或II的化合物的所有对映异构体、非对映异构体及其它立体异构体，以及外消旋化合物、混合物及其立体异构体的其它混合物。
式I或II的化合物的可药用盐包括其酸加成盐和碱盐。
合适酸加成盐由形成无毒盐的酸来形成。例子包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、水杨酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、锡酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔美酸盐(xinofoate)。
合适的碱盐由形成无毒盐的碱来形成。例子包括但不限于铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素G盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、缓血酸胺(tromethamine)盐和锌盐。
也可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
对于这些和其它合适盐的综述，参见Stahl和Wermuth的“Handbookof Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，2002)。
式I或II的化合物的可药用盐可通过下述方法制备：
(i)将式I或II的化合物与所需的酸或碱反应；
(ii)使用所需的酸或碱来从式I或II的化合物的合适前体上脱去对酸或碱不稳定的保护基，或通过使用所需酸和碱来使合适的环状前体(例如，内酯或内酰胺)开环；
(iii)通过与合适的酸或碱的反应或通过合适的离子交换柱来将式I或II的化合物的一种盐转化为另一种。
成盐反应通常在溶液中进行。得到的盐可以沉淀或通过将溶剂蒸发来回收。所得盐的电离度可在完全电离到几乎不电离之间变化。
本发明的化合物可以以完全无定形到完全结晶的连续固体形态范围的固态存在。术语“无定形”是指其中材料在分子水平上大范围内无序，并且可根据温度而表现出固体或液体的物理性质的状态。通常，这种材料不能给出特有的X射线衍射图案，且其尽管表现出固体性质，但更规范地被描述为液体。当加热时，发生由固体到液体性质的变化，其特征为通常是二级的状态变化(“玻璃化转变”)。术语“结晶”是指其中物质在分子水平上具有规则有序的内部结构并且给出具有确定峰的特有X射线衍射图案的固体状态。这种物质在充分加热时也将显示液体性质，但从固体到液体的变化的特征在于通常为一级的相变(“熔点”)。
本发明的化合物也可以以非溶剂化和溶剂化的形式存在。术语“溶剂合物”在本文中用于描述包含本发明的化合物和一种或多种可药用溶剂分子(例如，乙醇)的分子配合物。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。
对于有机水合物，一种目前接受的分类系统是定义了隔离位置(isolated site)水合物、通道水合物或金属离子配位水合物的分类系统。参见，例如，Polymorphism in Pharmaceutical Solids；K.R.Morris(H.G.Brittain编，Marcel Dekker，1995)。隔离位置水合物是其中水分子被介于其间的有机分子隔开而不能互相直接接触的水合物。在通道水合物中，水分子位于晶格通道中，在这里它们紧挨着其它水分子。在金属离子配位水合物中，水分子与金属离子键合。
当处于合适条件下时，本发明的化合物也以介晶态(介晶或液晶)存在。介晶态是处于真晶态和真液态(熔体或者溶液)之间的中间状态。因温度变化而导致的介晶现象被称作“热致型”，而因加入第二组分(如水或另一种溶剂)而导致的介晶现象被称作“溶致型”。具有形成溶致介晶相潜在性的化合物被称为“两亲性的”，并且由具有离子极性端基(例如，-COO-Na+、-COO-K+或-SO3 -Na+)或者非离子极性端基(例如，-N-N+(CH3)3)的分子组成。对于更多信息，参见Crystals and the PolarizingMicroscope；N.H.Hartshorne and A.Stuart，第四版(Edward Arnold，1970)。
本发明的化合物包括如上所定义的式I或II的化合物(包括其所有多晶型物和晶相)、如下所定义的其前体药物和异构体(包括光学异构体、几何异构体和互变异构体)、以及同位素标记的式I或II的化合物。
如本文所示，所谓的式I或II的化合物的“前体药物”也在本发明的范围内，并且可通过用本领域技术人员已知用作“前体部分”的某些部分替换式I或II的化合物中存在的合适官能团来制备。参见，例如，H.Bundgaard的Design of Prodrugs(Elsevier，1985)。
根据本发明的前体药物的一些例子包括：
(i)含有羧酸官能团(COOH)的式I或II的化合物，其相应的酯，例如其中式(I)化合物的羧酸官能团的氢被(C1-C8)烷基代替的化合物；
(ii)含有醇官能团(-OH)的式I或II的化合物，其相应的醚，例如其中式I或II的化合物的醇官能团的氢被(C1-C6)烷酰氧基甲基代替的化合物；和
(iii)含有伯氨基或仲氨基官能团(-NH2或-NHR，其中R≠H)的化合物，其相应的酰胺，例如视情况而定其中式I或II的化合物的氨基官能团的一个或两个氢被(C1-C10)烷酰基替代的化合物。
根据前述例子和其它前体药物类型的例子的替换基团的更多例子可在上述参考文献中找到。
含有一个或多个不对称碳原子的式I或II的化合物可以两种或两种以上的立体异构体存在。当式I或II的化合物含有烯基或亚烯基时，几何顺/反(或Z/E)异构体是可能的。当结构异构体可经由低能垒而互相转换时，可发生互变异构化(“互变异构现象”)。在含有例如亚氨基、酮基或肟基的式I或II的化合物中，这可以采取质子互变异构的形式，或者在含有芳香部分的化合物中可采取被称为价键互变异构的形式。由此，单一化合物可显示一种以上的异构现象。
本发明的范围内包括式I或II的化合物的所有立体异构、几何异构和互变异构形式，包括显示一种以上类型的异构现象的化合物及其中一种或多种的混合物。还包括其中抗衡离子具光学活性(例如，d-乳酸盐或l-赖氨酸)或是外消旋体(例如，dl-酒石酸盐或dl-精氨酸)的酸加成盐或碱盐。
顺/反异构体可通过本领域技术人员公知的传统方法来分离，例如，色谱法和分级结晶。
用于制备/分离独立对映异构体的传统方法包括由合适的光学纯前体进行手性合成或者使用例如手性高压液相色谱(HPLC)来拆分外消旋物(或者盐或衍生物的外消旋物)。
或者，外消旋物(或者外消旋前体)可与合适的光学活性化合物反应，例如醇，或者在式I或II的化合物含有酸性或碱性部分的情况下采用碱或酸，例如1-苯乙胺或酒石酸。得到的非对映混合物可通过色谱法和/或分级结晶来分离，且非对映异构物中的一个或两个通过本领域技术人员公知的方式而被转化为相应的纯对映异构体。
本发明的手性化合物(及其手性前体)可使用色谱法(通常为HPLC)在不对称树脂上用由含有0-50％(体积)的异丙醇(通常为2-20％)和2-5％(体积)的烷基胺(通常为0.1％的二乙胺)的烃(通常为庚烷或己烷)构成的流动相而以富集对映异构体的形式获得。将洗脱物浓缩得到富集的混合物。
当任何外消旋物结晶时，可能有两种不同类型的晶体。第一种类型是以上所指的外消旋化合物(真外消旋物)，其中产生了一种包含等摩尔量的两种对映异构体的均相晶体形式。第二种类型是外消旋混合物或聚集体，其中产生了等摩尔量的各自包含一种对映异构体的两种晶体形式。
尽管存在于外消旋混合物中的两种晶体形式具有相同的物理特性，它们可具有与真外消旋物不同的物理性质。外消旋混合物可通过本领域技术人员已知的传统方法来分离。参见，例如，Stereochemistryof Organic Compounds；E.L.Eliel and S.H.Wilen(Wiley，1994)。
本发明包括所有可药用的同位素标记的式I或II的化合物，在所述同位素标记的化合物中，一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数与自然界中占优势地位的原子质量或质量数不同的原子所替代。
适合包含在本发明化合物中的同位素的例子包括但不限于下述元素的同位素：氢，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32p；以及硫，例如35S。
某些同位素标记的式I或II的化合物，例如掺入放射性同位素的那些化合物，可用于药物和/或底物组织分配研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)因其掺入容易和已有的检测手段而特别适用于此目的。
同位素标记的式I或II的化合物通常可通过本领域技术人员已知的传统方法或通过与所附实施例中描述的那些方法类似的方法而使用合适的同位素标记的试剂替代以前使用的非标记试剂来制备。
根据本发明的可药用溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的那些可药用溶剂合物。
本发明的具体实施方式包括在以下实施例中举例说明的化合物及其可药用盐、配合物、溶剂合物、多晶型物、立体异构体、代谢物、前体药物及它们的其它衍生物。
本发明还涉及一种包含有效治疗所述病症或疾病状态的量的式I或II的化合物的药物组合物。
本发明还涉及一种治疗选自下组的病症的方法：阿尔茨海默氏病、癌、糖尿病、X综合征、肥胖症、脱发、炎症、情绪障碍、神经细胞死亡、中风、双极性病症、因肌肉质量和功能丧失而导致的疾病状态、精子活力降低和心脏保护，该方法包括施用有效治疗所述病症的量的式I或II的化合物。
本发明还提供了一种治疗哺乳动物(包括人)的情绪障碍或情绪发作的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予有效治疗所述障碍或发作的量的式I或II的化合物。
本发明还提供了一种治疗哺乳动物(包括人)的情绪障碍或情绪发作的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予有效抑制PDE10的量的式I或II的化合物。
可根据本发明治疗的情绪障碍和情绪发作的例子包括但不限于轻度、中度或重度的严重情绪发作；躁狂型或混和型情绪发作；轻躁狂型情绪发作；具有非典型特征的抑郁发作；具有忧郁症特征的抑郁发作；具有紧张症特征的抑郁发作；产后出现的情绪发作；中风后抑郁；严重抑郁症；精神抑郁症；轻微抑郁症；经前焦虑症；精神分裂症的精神病后抑郁症；精神病(例如妄想症或精神分裂症)所伴随的严重抑郁症；双极性病症，例如双极性I型病症、双极性II型病症和循环性精神病。
本发明还提供了一种治疗哺乳动物(包括人)的神经变性病症或疾病状态的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予有效治疗所述病症或疾病状态的量的式I或II的化合物。
本发明还提供了一种治疗哺乳动物(包括人)的神经变性病症或疾病状态的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予有效抑制PDE10的量的式I或II的化合物。
除非另外表明，这里所使用的“神经变性病症或疾病状态”是指因中枢神经系统中的神经元的功能障碍和/或死亡而引起的病症或疾病状态。施用下述药剂可促进对这些病症和疾病状态的治疗：所述药剂预防处于这些病症或疾病状态的风险之中的神经元的功能障碍或死亡，和/或以补偿因处于风险中的神经元的功能障碍或死亡而引起的功能丧失的方式来增强受损或健康神经元的功能。这里所使用的术语“亲神经性药剂”是指具有一些或全部这些性质中的物质或药剂。
可根据本发明治疗的神经变性病症和疾病状态的例子包括帕金森氏病；亨廷顿氏病；痴呆，例如阿尔茨海默氏病、多发性梗塞性痴呆、与AIDS相关的痴呆和额颞痴呆症(Fronto temperal Dementia)；与脑创伤有关的神经变性；与中风有关的神经变性，与脑梗塞相关的神经变性；因低血糖诱发的神经变性；与癫痫发作有关的神经变性；与神经毒素中毒有关的神经变性；以及多系统萎缩。
在本发明的一个实施方式中，神经变性病症或疾病状态包括哺乳动物(包括人)的纹状体棘状神经元的神经变性。
在本发明的另一个实施方式中，神经变性病症或疾病状态是亨廷顿氏病。
除非另外指明，本文所使用的术语“烷基”包括具有直链或支链部分的饱和一价烃基。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
除非另外指明，本文所使用的术语“烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的烷基部分，其中烷基如上所定义。烯基的例子包括乙烯基和丙烯基。
除非另外指明，本文所使用的术语“炔基”包括具有至少一个碳-碳三键的烷基部分，其中烷基如上所定义。炔基的例子包括乙炔基和2-丙炔基。
除非另外指明，本文所使用的术语“烷氧基”当在本文中单独使用或作为另一基团的一部分时是指与氧原子相连的烷基。
除非另外指明，本文所使用的术语“烷硫基”当在本文中单独使用或作为另一基团的一部分时包括任何通过硫原子连接的上述烷基。
除非另外指明，本文所单独使用或作为另一基团的一部分的术语“卤素”或“卤原子”是指溴、溴、氟或碘。
除非另外指明，本文所使用的术语“卤代烷基”是指至少一个卤原子与烷基连接。卤代烷基的例子包括三氟甲基、二氟甲基和氟代甲基。
除非另外指明，本文所使用的术语“环烷基”包括非芳香性的饱和环状烷基部分，其中烷基如上所定义。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
除非另外指明，本文所使用的术语“芳基”包括通过去除氢原子而从芳烃得到的有机基团，例如苯基、萘基、茚基和芴基。芳基包括其中至少一个环具芳香性的稠环基团。
本文所使用的术语“杂环”、“杂环烷基”和类似术语是指含有一个或多个杂原子的非芳香性环状基团，优选一至四个杂原子，每个杂原子优选选自氧、硫和氮。本发明的杂环基团还可包括被一个或多个氧代部分所取代的环状系统。非芳香性杂环的例子是氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂卓基、哌嗪基、1，2，3，6-四氢吡啶基、环氧乙烷基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫吗啉基、噻噁烷基、吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧六环基、吡唑啉基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、喹啉嗪基、奎宁环基、1，4-二氧杂螺[4.5]癸基、1，4-二氧杂螺[4.4]壬基、1，4-二氧杂螺[4.3]辛基和1，4-二氧杂螺[4.2]庚基。
本文所使用的术语“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(优选氧、硫和氮)、优选一至四个杂原子的芳族基团。其中该基团的至少一个环具芳香性的含有一个或多个杂原子的多环基团是“杂芳基”。本发明的杂芳基还可包括被一个或多个氧代部分所取代的环状系统。杂芳基的例子是吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、三嗪基、异氮茚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋吖基、苯并呋吖基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基和氮杂吲哚基。
除非另外指明，所有前述来源于烃的基团可具有至多约1到约20个碳原子(例如，C1-C20烷基、C2-C20烯基、C3-C20环烷基、3-20元杂环烷基；C6-C20芳基、5-20元杂芳基等)或1到约15个碳原子(例如，C1-C15烷基、C2-C15烯基、C3-C15环烷基、3-15元杂环烷基、C6-C15芳基、5-15元杂芳基等)，或1到约12个碳原子，或1到约8个碳原子，或1到约6个碳原子。
一般来说，本发明的优选GSK-3抑制剂的Ki值小于或约为10μM，更优选小于或约为0.1μM。
当在“治疗病症的方法”中使用时，术语“治疗”是指逆转、减轻或抑制该术语所适用病症的发展或该病症的一种或多种症状。如本文所使用的，根据患者的状态，该术语还包括预防所述病症，包括预防所述病症或与其相关的任何症状的发作，以及在发作前降低所述病症或其任何症状的严重程度。本文所使用的治疗也指预防病症的再次发生。
本文所使用的术语“哺乳动物”是指“哺乳动物”类的任何成员，包括人、狗和猫。
本发明的化合物可以以单剂量或多剂量来单独施用或与可药用载体协同施用。合适药用载体包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液和多种有机溶剂。然后，由此形成的药物组合物可容易地以多种剂型施用，例如片剂、粉末剂、锭剂、液体制剂、糖浆剂、可注射溶液剂等。这些药物组合物可选择性地含有其它成分，例如调味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，本发明的化合物可经配制而用于口服施用、经口腔施用、鼻内施用、肠胃外(例如，静脉内、肌内或皮下)施用、透皮施用(例如，贴剂)或直肠施用，或者可以配制为适于通过吸入或吹入施用的形式。
对于口服施用，药物组合物可采取通过传统方法使用可药用赋形剂而制备的例如片剂或胶囊的形式，所述可药用赋形剂的例子是粘合剂(例如，预胶凝化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或硅石)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或淀粉羟基乙酸钠)；或者润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)。片剂可通过已知方法来覆以包衣。用于口服施用的液体制剂可采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或者它们可以为干制产品，在使用前用水或其它合适载剂进行冲调。这种液体制剂可通过传统方法使用可药用添加剂而制备，所述可药用添加剂的例子是悬浮剂(例如，山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用油脂)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水载剂(例如，杏仁油、油性酯或乙醇)；以及防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或者山梨酸)。
用于经口腔施用，组合物可采用以传统方式配制的片剂或锭剂的形式。
本发明的化合物可配制为用于通过注射(包括使用传统的导管插入技术或输注)来肠胃外施用。用于注射的制剂可以以伴有加入的防腐剂的单位剂型存在于例如安瓿中或多剂量容器中。它们可以采取诸如在油性或水性载剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外一种方式，活性成分可以为粉末形式以在使用前使用合适载剂如无菌无热原的水来冲调。
当需要产品溶液时，其可通过将独立的包络物(inclusion complex)溶解在水中(或其它水性介质中)来制成，所述独立的包络物的量足以形成具有对患者进行口服或肠胃外施用所需强度的溶液。化合物可配制为经设计在口腔内释放活性成分的快速分散剂型。这些通常使用可迅速溶解的凝胶类基体来配制。这些剂型是众所周知的，并且可用于输送各种药物。最快分散的剂型利用凝胶作为载体或者结构形成剂。通常，凝胶用于为剂型提供足够的强度以防止其在去除包装的过程中被破损，但是一旦将其放入口中，凝胶使得该剂型立即溶解。另外一种方式，各种淀粉可用于相同目的。
本发明的化合物还可配制为例如含有传统的栓剂基质如可可脂或其它甘油酯的直肠组合物如栓剂或保留灌肠剂。
对于鼻内施用或通过吸入施用来说，本发明的化合物可方便地如下输送：由患者挤压或泵抽而以溶液或悬浮液的形式从泵喷雾容器中输送，或者作为来自使用合适的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体的增压容器或喷雾器的气溶胶喷雾方式来输送。在增压气溶胶的情况中，剂量单位可通过提供输送计量量的阀门来确定。增压容器或喷雾器可含有活性化合物的溶液或悬浮液。在吸入器或吹入器中使用的胶囊和药筒(由例如凝胶制成)可配制为含有本发明的化合物与合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于在普通成年人中治疗上面提及的疾病状态(例如，偏头痛)的气雾剂优选设置为每个计量量的气溶胶含有约20到约1,000毫克的本发明的化合物。气溶胶的总日剂量将在约100毫克到约10毫克的范围内。可每日施用若干次，例如，2、3、4或8次，每次给予例如1、2或3份剂量。
用于对普通成年人进行口服、肠胃外、直肠或经口腔施用的本发明化合物的建议日剂量可为每单位剂量中含有约0.01毫克到约2,000毫克、优选约0.1毫克到约200毫克式I或II的活性成分，所述单位剂量可以每天施用例如1-4次。
用于对普通成年人进行口服、肠胃外、直肠或经口腔施用的本发明化合物的建议日剂量可为每单位剂量中含有约0.01毫克到约2,000毫克、优选约0.1毫克到约200毫克式I或II的活性成分，所述单位剂量可以每天施用例如1-4次。
可诱导细胞系中的GSK-3β(糖原合成酶激酶)全细胞活性的试验 方案
人重组GSK-3β和人重组Tau在CHO Tet-Off细胞系中表达。使用下述免疫试验来测量GSK-3b活性，所述免疫试验使用诱导细胞系的细胞溶解产物来检测tau在丝氨酸202和苏氨酸205处的特异性磷酸化作用。细胞在补充有10％四环素安全的FBS(BD Biosciences Clontech)和400pg/ml多西环素(Sigma)的极限必需培养基α(Invitrogen)中生长。通过在不含多西环素的培养基中生长72小时来诱导tau和GSK-3b的表达。细胞用测试剂温育90分钟，然后移去培养基，并用含有250mMNaCl、50mM Tris(pH 7.5)、5mM EDTA、0.1％NP40、5mM DTT、1mM原钒酸钠、1μM冈田酸和1×蛋白酶抑制剂(Roche-完整片剂)的缓冲液来溶解细胞。细胞溶解产物在含有下述成分的夹心免疫分析物中使用，所述夹心免疫分析物包含在缓冲液中的16ng/孔的生物素化抗体HT7(Pierce)、20ng/孔的钌化抗体AT8、10ug/孔的抗生蛋白链菌素磁珠M-280(Bioveris)，所述缓冲液含有在PBS(Sigma)中的0.5％BSA(Roche)、0.5％Tween 20(Sigma)。在4℃振荡温育过夜后，试验信号的读出在M-8分析仪(Bioveris)上进行。
在无细胞酶试验中GSK-3β(糖原合成酶激酶)的试验方案
人重组GSK3在SF9/Baculo病毒细胞中表达。His-tag蛋白通过亲合色谱提纯到Ni-NTA Superflow柱上。以从[33P]ATP的γ-磷酸酯(PerkinElmer)中进入生物素化肽底物bio-LC-S-R-H-S-S-P-H-Q-pS-E-D-E-E-E-OH(Anaspec)中的[33P]来测试酶活性。反应在含有下述组分的缓冲液中进行：8mM MOPS(pH 7.0)、10mM乙酸镁、0.2mM EDTA、1mM DTT和2μM的冷ATP。加入33P-ATP使其达到0.025μCi/孔(120μL)，且底物的最终浓度为1.0μM。酶在室温用检测剂预温育30min，然后加入底物混合物以启动反应。温育在室温进行60min。加入0.66体积含有在PBS中的下述组分且不含Ca或Mg的缓冲液以停止反应：12.5mM EDTA、0.25％Triton-X 100、125μM ATP和6.2mg/ml抗生蛋白链菌素涂覆的SPA珠(Amersham)。与所述SPA珠相关的放射性在Trilux计数器(PerkinElmer)中通过CPM的闪烁计数来量化。
以下方案描绘了本发明化合物的多种制备方法。应注意，在所述方案中举例说明的各种取代基(例如，P、Cap、X1等)仅用于说明目的，并且可以与上文中和权利要求书中所描述的那些取代基无关。
以下反应方案意图提供在实施例的制备中采用的方法的示例性描述。然而，要注意的是根据这些方案制备的化合物可进一步修饰以提供在本发明范围内的新的实施例。例如，酯官能团可使用本领域技术人员公知的方法来进一步反应以得到另一种酯、酰胺、卡比醇或酮。
Figure A20078003940700241
方案1
根据方案1，可从式1和式4的化合物来制备其中A是碳或氮且R1、R2、R3和R4如上所述的方案1的中间体，所述式1和式4的化合物可通过商业途径获得，或者可通过本领域技术人员公知的方法(例如在诸如吡啶的溶剂中用二氧化硒氧化)来制备。
如方案1所示，式3的化合物可通过在诸如甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)或异丙醇的溶剂中用诸如硫酸或盐酸的酸来对式2的化合物进行酯化来制备。优选，所述溶剂是乙醇，所述酸为硫酸，温度在0℃到67℃之间，优选20℃到67℃。
如方案1所示，式4的化合物可通过在诸如四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)或EtOAc的极性溶剂中使用诸如氢化钠、叔丁醇钾或金属化六甲基二硅胺的碱来与乙酸乙酯(EtOAc)缩合而制备。优选的碱是叔丁醇钾，优选的溶剂是EtOAc/THF，温度在0℃到67℃之间，优选20℃到67℃。
另外一种方式，式4的化合物可通过下述方式来制备：在诸如THF的溶剂中，用N，N-碳二咪唑(CDI)处理式2的化合物以形成反应性中间体，所述反应性中间体可用丙二酸乙酯的镁盐来烷基化，随后加热得到脱羧产品。
如方案1所示，式5的化合物可通过在诸如MeOH或EtOH的溶剂中在诸如氢化钠、叔丁醇钾或DBU的碱的存在下与1-甲基-2-硫脲缩合来制备。优选的溶剂是乙醇，优选的碱是DBU，温度在0℃到80℃之间，优选60℃到80℃。
如方案1所示，式6的化合物可通过在诸如DMF或DCE的溶剂中使用诸如三氯氧磷或五氯化磷的氯化剂来对式5的化合物进行氯化而制备。优选的溶剂是DMF，优选的氯化剂是三氯氧磷，温度在0℃到110℃之间，优选40℃到80℃。
如方案1所示，式7的化合物可通过在诸如DMF、DMSO或NMP的溶剂中在诸如三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)或DBU的碱的存在下用式6或式9的胺进行亲核性胺置换来制备。优选的溶剂为DMF，优选的碱为DBU，温度为0℃到110℃，优选40℃到80℃。
如方案1所示，式8的化合物可通过在诸如THF、水、MeOH或乙腈的溶剂中在诸如氢氧化钠、氢化钠、叔丁醇钾或DBU的碱的存在下用式5的化合物来置换碘甲烷来制备。优选溶剂是水和THF的混合物，优选的碱是氢氧化钠，温度为0℃到80℃，优选0℃到40℃。
如方案1所示，式9的化合物可通过在诸如THF或二氯甲烷的溶剂中在mCPBA或过氧化氢的存在下通过硫化物的氧化来制备。优选的溶剂是含有mCPBA的二氯甲烷，温度为0℃到80℃，优选0℃到40℃。
方案2
式10、11和12的化合物涉及在方案1中制备的式7的化合物，其中式7的-NR1R2基团包含用保护基团保护的胺基团(例如，其中P代表诸如Boc、Fmoc或CBZ的保护基团的式10、11和12的化合物)。根据方案2，式10、11和12的化合物可脱保护然后封端以得到式16、17或18的化合物。保护/脱保护方法的使用对本领域技术人员来说是已知的。参见T.W.Greene；Protective Groups in Organic Synthesis；JohnWiley & Sons，New York，1991。
根据方案2，式10、11和12的化合物的脱保护通过已知方法进行以得到式13、14和15的化合物。优选的保护基团是BOC，其可通过已知方法脱去，优选在-78℃到67℃(优选0-50℃)的温度在DCE中使用三氟乙酸脱去。优选的溶剂是DMSO，优选的碱是TEA，温度在20℃到120℃之间，优选20℃到60℃。
另外一种方式，其中CAP基团为带有侧链R9的酰胺基的式16、17和18的化合物可通过下述方法制备：使用诸如DCC或HATU的合适的偶联试剂和诸如TEA、DIPEA、碳酸钾或碳酸钠的碱，用羧酸来处理式13、14和15的化合物。优选的碱是在诸如DMF、THF、二氯甲烷或二氧六环的合适的惰性溶剂中的DIPEA。优选的偶联剂是HATU。优选的溶剂是DMF，温度为-40℃到40℃，优选20℃到40℃。
根据反应方案2，其中CAP为带有侧链R9的氨基甲酸盐的所需的式16、17和18的化合物可通过下述方法来制备：在例如DMSO、DMF、THF、DCE或乙腈的溶剂中，在诸如TEA、DIPEA或吡啶的胺碱的存在下，使式13、14和15的化合物与氯甲酸酯反应。优选的溶剂是DCE，优选的胺碱是TEA，温度为0℃到120℃之间，优选0℃到30℃。
根据反应方案2，其中CAP为带有侧链NR8R9的氨磺酰基团的所需的式16、17和18的化合物可通过下述方法来制备：在例如DMSO、DMF、THF、DCE或乙腈的溶剂中，在诸如TEA、DIPEA或吡啶的碱的存在下，使用磺酰氯来从式13、14和15制备。优选的溶剂是DCE，优选的胺碱是TEA，温度为0℃到120℃之间，优选0℃到30℃。
优选的还原剂是在诸如EtOH、THF、二氯甲烷、二氧六环或甲苯的溶剂中的氰基硼氢化钠。优选的溶剂是温度为-78℃到67℃，优选0℃到50℃的EtOH。
制备1：2-氯-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮
Figure A20078003940700271
步骤A：2-巯基-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮：将异烟酰乙酸乙酯(Acros)(40.6g，210mmol)、1-甲基-2-硫脲(56.8g，630mmol)、DBU(31.4ml，31.9g，210mmol)和EtOH(400ml)的混合物回流加热4hr。在冰-水浴中冷却之后，缓慢加入甲烷磺酸(13.6ml，20.2g，210mmol)在水(70ml)中的溶液，通过过滤来收集快速沉淀物并用水洗涤。固体风干过夜，得到标题化合物(32.6g)。收集来自母液的晶体，洗涤并如上干燥，得到更多的标题化合物(1.45g)。总产率＝34.03g(74％)近似白色的固体。1H-NMR(DMSO)：δppm 12.88(s，1H)，8.69-8.72(m，2H)，7.68-7.71(m，2H)，6.37(s，1H)，3.55(s，3H)。
步骤B：2-氯-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮：
边在氮气氛下搅拌边将新蒸馏的POCl3(21.8ml，35.8g，0.23mol)加入到DMF(245ml)中，混合物搅拌20min。分批加入制备1步骤A的产物(33.2g，0.15mol)，得到的混合物在室温搅拌5min，然后在70℃加热4hr。冷却(4℃)过夜后，混合物在氮气下密封，并且边搅拌边加入EtOAc(865ml)。搅拌30min之后，收集沉淀物，用EtOAc洗涤，并干燥。将固体溶解在水(550ml)中，并用15％的氢氧化钠水溶液将pH值调节到10。收集沉淀物并用水洗涤。固体先用泵干燥，然后在真空烘箱中用五氧化二磷在45-50℃干燥4天，得到粗产物(27.4g)。该固体从EtOAc(最终体积约170ml)中重结晶(热过滤)，得到为浅褐色固体的标题化合物(21.0g)，m.p.＝147.8-148℃。蒸发母液，得到更多产品(5.60g)。总产率(26.6g，79％)。1H-NMR(DMSO)：δppm 8.65-8.72(m，18H)，7.89-7.96(m，21H)，7.25(s，1H)，3.56(s，3H)。
制备2：2-氯-1-甲基-1H-[4，4′]联嘧啶-6-酮
Figure A20078003940700282
步骤A：嘧啶-4-甲酸的制备：向4-甲基嘧啶(Aldrich)(10g，0.10mmol)在吡啶(100ml)中的溶液中加入SeO2(17.8g，0.16mmol)。混合物加热到55℃并保持2hr，然后加热到85℃并保持3.5hr。使反应冷却到室温并搅拌36hr。固体通过硅藻土过滤。蒸发除去溶剂，残余物在100ml MeOH中稀释。收集沉淀物，得到为棕色固体的标题化合物(9.7g，78％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 13.4-14.0(宽峰，1H)，9.34(s，1H)，9.04(d，J＝4.98Hz，1H)和8.02((d，J＝4.98Hz，1H)。分子量：(M+1)125，计算为C5H4N2O2.
Figure A20078003940700291
步骤B：嘧啶-4-甲酸甲酯的制备：将制备2步骤A的产物(6.17g，49.7mmol)在MeOH(60ml)中的溶液加入到硫酸(0.3ml)中，然后加热回流并保持16hr。真空去除过滤溶剂，得到残余物，将该残余物溶解在10％MeOH/CHCl3(100ml)中并吸附在硅胶上。粗材料通过柱色谱经硅胶纯化，然后先用CHCl3再用10％MeOH/CHCl3洗脱，得到为黄色固体的标题化合物(5.8g，85％)。1H-NMR(DMSO)：δ9.4(s，1H)，9.0(d，J＝4.9Hz，1H)，8.0(d，J＝4.9Hz，1H)和4.0(s，3H)。分子量(M+H)：140，计算为C6H7N2O2。
Figure A20078003940700292
步骤C：3-氧-3-嘧啶-4-基-丙酸乙酯：边进行机械搅拌边分四次向制备2步骤B的产物(5.8g，42mmol)在EtOAc(180ml)中的溶液中加入在THF(85ml，85mmol)中的1M叔丁醇钾。反应回流40hr。加入水(200ml)并分层。水相用EtOAc(2×100ml)洗涤。水相用浓HCl酸化到pH 2-3，然后用CHCl3(3×100ml)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩得到为橙色固体的标题化合物(7.07g86％)。(酮和烯醇形式的混合物)酮：1H-NMR(CDCl3)δppm 12.22(s，1H)，9.23(s，1H)，8.89(d，J＝4.98Hz，1H)，7.83-7.85(m，1H)，7.26(s，1H)，6.46(s，1H)，4.30(q，J＝7.05Hz，2H)，1.34(t，J＝7.26Hz，3H)。
Figure A20078003940700301
步骤D：2-巯基-1-甲基-1H-[4，4′]联嘧啶-6-酮：在室温向制备2步骤C的产物(8g，41.2371mmol)在EtOH(70ml)中的溶液中加入N-甲基硫脲(7.43g，82.47mmol)和DBU(6.27g，41.29mmol)。混合物加热到70℃并搅拌4hr。将混合物浓缩，粗残余物通过柱色谱经60-120目硅胶柱纯化，使用在DCM中的40％EtOAc作为洗脱溶剂，得到为黄色结晶固体的标题化合物(6g，66％)。1H-NMR(DMSO)：δppm10.5-10.8(broad，1H)，9.4(s，1H)，9.0(d，J＝5Hz，1H)，7.8(d，J＝5Hz，1H)，6.6(s，1H)和3.75(s，3H)。分子量：(M+H)221，计算为C9H8N4OS.
Figure A20078003940700302
步骤E：2-氯-1-甲基-1H-[4，4′]联嘧啶-6-酮：向在冰浴中冷却的DMF(50ml)中加入POCl3(11ml)。混合物搅拌30min，然后一次性加入制备2步骤C的产物(5g，22.7mmol)。反应混合物在50℃的油浴中加热并搅拌1hr。反应混合物冷却到室温并倒入冰水(～200ml)中，搅拌直到升温至室温。用固体碳酸氢钠将溶液中和到pH～7。收集形成的固体，得到棕色固体(3.42g)。粗残余物重新溶解在EtOAc中，并用1NNaOH(2×100ml)然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩得到为茶色固体的标题化合物(1.44g)。中和后的水相用EtOAc(3×)萃取。有机相用1N NaOH (100ml)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩得到为茶色固体的标题化合物(0.933g)。总产率为2.37g，47％。1H-NMR(DMSO)：δppm9.32(s，1H)，9.01(d，J＝5Hz，1H)，8.14(d，J＝5Hz，1H)，7.30(s，1H)和3.57(s，3H)。
制备3：3-甲基-2-(甲基磺酰基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮
步骤A：3-甲基-2-(甲硫基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮：向制备2步骤D的产物(250mg，1.1mmol)在THF(3ml)中的悬浮液中加入MeI(0.08ml，1.2mmol)，然后加入1N NaOH(1.4ml，1.4mmol)。悬浮液搅拌30min。混合物用水稀释，然后用CHCl3(3×)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩得到为黄色结晶固体的标题化合物(277mg，100％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 9.30(s，1H)，9.02(d，J＝5Hz，1H)，8.31(d，J＝5Hz，1H)，7.09(s，1H)，3.45(s，3H)，2.70(s，3H)。
Figure A20078003940700312
步骤B：3-甲基-2-(甲基磺酰基)-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮：向制备3步骤A的产物(550mg，2.3mmol)在THF(55ml)中的溶液中加入mCPBA(1.0g，5.8mmol)，并搅拌16hr。去除溶剂，将残余物重新溶解在CHCl3中并吸附到硅胶上。残余物通过柱色谱经60-120目硅胶柱纯化，用在己烷中的50％EtOAc洗脱，得到白色固体(625mg，54％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 9.35(s，1H)，9.06(d，J＝5Hz，1H)，8.31(d，J＝5Hz，1H)，7.09(s，1H)，3.76(s，3H)，3.71(s，3H)。
制备4：2-氯-6-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮
Figure A20078003940700313
步骤A：3-(3-氟吡啶-4-基)-3-氧丙酸乙酯：向3-氟烟酸(3g，21.3mmol)在THF(50ml)中的悬浮液中加入CDI(3.6g，22.4mmol)。混合物在50℃加热约16-18hr。在单独的烧瓶中，将丙二酸乙酯单钾盐(potassium ethyl malonate)(4.7g，27.7mmol)和氯化镁(3.2g，33.2mmol)悬浮在THF中，并在35℃搅拌1hr。向该混合物中加入来自前一步骤的酐混合物。合并的混合物加热回流1hr，然后在50℃加热16-18hr。混合物冷却到室温，并用HCl水溶液(1N)酸化到pH～5。加入水(5ml)之后，分离有机层。水层用EtOAc(3×30ml)进一步萃取，干燥合并的有机层(硫酸钠)，并且蒸发至粗油状物。加入MeOH以沉淀为白色固体的标题产物，3.9g(86.4％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.52(d，1H)，8.41(q，1H)，7.63(m，1H)，5.13(s，1H)，4.00(q，2H)，3.32(s，2H)，1.16(t，3H)；LCMS 212.2(M+H)。
Figure A20078003940700321
步骤B：6-(3-氟吡啶-4-基)-2-巯基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮：向制备4步骤A的产物(3.9g，18.4mmol)在甲苯(40ml)中的溶液中加入N-甲基硫脲(5.6g，62.6mmol)和DBU(3.0ml，20.3mmol)，混合物在100℃加热48hr。加入30ml EtOH，反应在100℃加热～18hr。反应冷却到室温，加入水(18ml)和甲烷磺酸(2ml)，并搅拌1hr。水层浓缩至小体积，并收集形成的沉淀，从而得到黄色固体2.4g(55％)。1H-NMR(MeOH-d4)δ8.65(d，1H)，8.55(d，1H)，7.63(q，1H)，6.17(s，1H)，3.69(s，3H)；LCMS 238.2(M+H)。
步骤C：2-氯-6-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备：三氯氧磷(0.41ml，4.43mmol)加入到DMF(5ml)中，并在室温搅拌30min。向该混合物中分批加入制备4步骤B的产物(700mg，2.95mmol)，混合物在62℃加热2hr。冷却并浓缩后，缓慢加入水。混合物用二氯甲烷(5×30ml)萃取，干燥(硫酸钠)，并浓缩得到为黄色固体的标题产物(365mg，52％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.68(d，1H)，8.57(q，1H)，7.99(q，1H)，7.12(s，1H)，3.72(s，3H)；LCMS 240.3(M+H)。
实施例1至35的一般方法
向胺(80μmol)中加入制备1的产物(15.5mg，70μmol)和TEA(16mg，160μmol)在DMF(400μl)中的溶液。将混合物密封，加热到80℃并保持12hr，同时进行搅拌。混合物用EtOAc(2ml)和水(2ml)稀释，然后振荡。将有机层转移到涂了焦油的小瓶(tarred vials)中，并用EtOAc(2ml)萃取水相。将有机相转移到涂了焦油的小瓶中。蒸发有机物，并对小瓶进行称重以计算粗质量。残余物溶解在DMSO(930μl)中，加热到60℃并保持1hr。产物通过制备HPLC来纯化。
实施例
以下实施例1至35根据上述一般方法来制备。
Figure A20078003940700351
Figure A20078003940700361
Figure A20078003940700371
Figure A20078003940700381
Figure A20078003940700402
实施例36：(2S)-2-{[乙基(1-甲基-6-氧-4-嘧啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2- 基)氨基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：向制备2的产物(67mg，0.30mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液中加入(S)-2-((乙基氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(82mg，0.36mmol)，然后加入TEA(0.1ml，0.7mmol)。反应加热到80℃并保持16hr。反应在EtOAc和水之间分配，分离有机层并吸附到硅胶上。粗残余物通过柱色谱经60-120目硅胶纯化，使用在己烷中的50-100％EtOAc进行梯度洗脱，得到为黄色半固体的标题化合物(104mg，83％)。1H-NMR(CDCl3)：δppm 9.22(s，1H)，8.90(d，J＝5Hz，1H)，8.51(d，J＝5Hz，1H)，7.18(s，1H)，4.19(m，1H)，3.68(m，1H)，3.47-3.29(m，5H)，2.00-1.70(m，4H)，1.42(s，9H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)，MW计算值：414.5，实测值：415.4(MH+)。
实施例37：2-[(4S，4aS，8aR)-4-羟基-4-苯基八氢喹噁啉-1(2H)-基]-3- 甲基-6-嘧啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮：向制备2的产物(67mg，0.30mmols)在DMF(1.5ml)中的溶液中加入(4S，4aS，8aR)-4-苯基-十氢喹啉-4-醇(82mg，0.36mmol)，然后加入TEA(0.1ml，0.7mmol)。反应加热到80℃并保持16hr。反应物在EtOAc和水之间分配，有机物分离并吸附到硅胶上。粗残余物通过柱色谱经60-120目硅胶纯化，使用在己烷中的50-100％EtOAc进行梯度洗脱，得到为黄色半固体的标题化合物(47mg，37％)。1H-NMR(CDCl3)：δppm 9.32(s，1H)，9.05(d，J＝5Hz，1H)，8.2(d，J＝5Hz，1H)，7.49(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32(t，J＝7.5Hz，1H)，7.20(t，J＝7.5Hz，1H)，4.95(s，1H)，3.49(m，1H)，3.29(s，3H)，3.22-3.06(m，2H)，2.26(m，1H)，2.05(m，1H)，1.88(m，1H)，1.66-1.49(m，3H)，1.29-0.97(m，5H)。MW计算值：417.5，实测值：418.5(MH+)。
Figure A20078003940700411
实施例38：(1R，5S，6s)-6-[(1-甲基-6-氧-4-嘧啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2- 基)氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯：向制备3的产物(20mg，0.07mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液中加入(1R，5S，6s)-6-氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(20mg，0.10mmol)，然后加入TEA(0.1ml，0.7mmol)。反应加热到80℃并保持16hr，冷却并用DMSO(0.5ml)稀释。粗混合物在制备HPLC上纯化，用含有0.01％氢氧化铵调节剂的乙腈和水的混合物洗脱，得到为黄色半固体的标题化合物(19.9mg，68％)。1H-NMR(CDCl3)：δppm 9.22(s，1H)，8.93(d，J＝5Hz，1H)，8.34(d，J＝5Hz，1H)，6.99(s，1H)，3.75(m，2H)，3.63(m，1H)，3.51(m，2H)，3.40(s，3H)，2.55(m，1H)，1.97(m，1H)，1.89(m，1H)，1.48(s，1H)。MW计算值：384.4，实测值：385.4(M-H+)。
Figure A20078003940700412
实施例39：4-[(1-甲基-6-氧-4-嘧啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)氨基] 氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯：向制备3的产物(80mg，0.30mmol)在DMF(1.0ml)的溶液中加入4-氨基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.35mmol)，然后加入TEA(0.15ml，1.1mmol)。接着将反应加热到80℃并保持16hr，然后冷却到室温。反应用DMSO(1.5ml)稀释，并在制备HPLC上纯化，用含有0.01％氢氧化铵调节剂的乙腈和水的混合物洗脱，得到为黄色半固体的标题化合物(23.2mg，19％)。1H-NMR(CDCl3)：δppm 9.21(s，1H)，8.91(d，J＝5Hz，1H)，8.32(d，J＝5Hz，1H)，8.27(d，J＝5Hz，1H)，6.94(s，1H)，4.27(m，1H)，3.68-3.36(m，7H)，2.23(m，1H)，2.09(m，1H)，1.99-1.64(m，4H)，1.49(d，J＝5Hz，9H)。MW计算值：400.4，实测值：401.4(MH+)。
实施例40：2-(6-氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯)-6-(3- 氟吡啶-4-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮：将制备4步骤C的产物(50mg，0.21mmol)、TEA(58mg，0.42mol)和(1R，5S，6s)-6-氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(50mg，0.25mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液在微波炉(Biotage)中在150℃加热5min。加入水以获得沉淀，将其用EtOAc(2X 5ml)萃取。粗残余物用制备TLC纯化，使用100％EtOAc作为流动相，得到白色固体(31mg，37％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δppm8.57(d，1H)，8.51(d，1H)，8.16(q，1H)，6.52(s，1H)，3.71(m，2H)，3.48(m，2H)，3.39(s，3H)，2.5(t，H)，1.9(m，2H)，1.46(s，9H)。MW计算值：401.4，实测值：402.5(MH+)。
Figure A20078003940700422
实施例41：2-(1-乙酰基氮杂环庚烷-4-基氨基)-3-甲基-6-(吡啶-4- 基)嘧啶-4(3H)-酮：向实施例8的产物(80μmol)中加入TFA(2ml)在DCE(2ml)中的溶液。反应振荡4hr。蒸发除去溶剂，得到粗残余物，将其溶解在DMF(500μl)中。加入在DMF(0.2ml)中的TEA(160μmol)，然后加入在DMF(0.2ml)中的1-羟基苯并三唑/二甲亚砜-N-甲基吡咯烷酮(HBTU)(80μmol)。向其中加入在DMF(0.1ml)中的乙酸。反应在室温振荡16hr。将粗混合物蒸发，溶解在DMSO中，并通过制备HPLC纯化，得到标题化合物(1.9mg)。MW计算值：341.2，实测值：342(MH+)，保留时间1.37min。
实施例42至60的一般方法
实施例42至60使用与所述用于制备实施例41类似的方法来制备，不同之处在于更换了合适的起始材料(实施例1至35)并用合适的酸进行偶联。所使用的测试方案是在上述无细胞酶实验中的GSK-3β在1μM时的抑制百分数。
Figure A20078003940700431
Figure A20078003940700441
Figure A20078003940700451
Figure A20078003940700461
Figure A20078003940700471
实施例61：(R)-2-(((1-苯甲酰基吡咯烷-2-基)甲基)(乙基)氨基)-3- 甲基-6-(吡啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮：向实施例4的产物(80μmol)中加入在DCE(2ml)中的TFA(2ml)，混合物振荡4hr。除去溶剂，残余物溶解在DMF(500μl)中。加入在DMF(0.2ml)中的TEA(160μmol)，然后加入在DMF(0.2ml)中的苯甲酰氯(80μmol)。反应在室温振荡16hr。将粗混合物蒸发，然后溶解在DMSO中，并通过制备HPLC纯化，得到标题化合物(4.0mg)。MW计算值：417.5，实测值：418(MH+)，保留时间：1.89min。
实施例62至155的一般方法
实施例62至155通过与所述用于制备实施例61类似的方法来制备，不同之处在于更换了合适的起始材料(实施例1到35)，并用合适的酰氯进行偶联。
Figure A20078003940700481
Figure A20078003940700511
Figure A20078003940700521
Figure A20078003940700541
Figure A20078003940700551
Figure A20078003940700561
Figure A20078003940700571
Figure A20078003940700601
Figure A20078003940700611
Figure A20078003940700621
Figure A20078003940700631
Figure A20078003940700641
实施例156：(R)-2-(乙基((1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲基)氨 基)-3-甲基-6-(吡啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮：向实施例32的产物(80μmol)中加入TFA(2ml)在DCE(2ml)中的溶液，混合物振荡4hr。除去溶剂得到残余物，将该残余物溶解在DCE(500μl)中。加入在DCE(0.2ml)中的TEA(160μmol)，然后加入在DCE(0.2ml)中的甲烷磺酰氯(80μmol)。反应在室温振荡16hr。将混合物蒸发，然后溶解在DMSO中，并用制备HPLC纯化，得到标题化合物(8.9mg)。MW计算值：391.5，实测值：392(MH+)，保留时间：2.41min。
实施例157至199的一般方法
实施例157至199使用与所述用于制备实施例156类似的方法来制备，不同之处在于更换了合适的起始材料(实施例1至35)，并用合适的磺酰氯进行偶联。
Figure A20078003940700652
Figure A20078003940700661
Figure A20078003940700671
Figure A20078003940700681
Figure A20078003940700691
Figure A20078003940700701
Figure A20078003940700721
Figure A20078003940700731
Figure A20078003940700741
实施例200：(R)-2-(乙基((1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲基)氨 基)-3-甲基-6-(吡啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮：向实施例8的产物(80μmol)中加入TFA(2ml)在DCE(2ml)中的溶液，并将混合物振荡4hr。去除溶剂以得到粗残余物，将其溶于DCE(500ml)中。加入在DCE(0.2ml)中的TEA(160μmol)，然后加入在DCE(0.2ml)中的氯甲酸甲酯(80μmol)。反应在室温振荡16hr。将粗混合物蒸发，然后溶于DMSO中，并通过制备HPLC纯化，得到标题化合物(3.9mg)。MW计算值：357.4，
实测值：358(MH+)，保留时间：1.7min。
实施例201至221的一般方法
实施例201至221通过使用与所述用于制备实施例200类似的方法来制备，不同之处在于更换了合适的起始材料(实施例1-35)并用合适的氯甲酸酯进行偶联。
Figure A20078003940700742
Figure A20078003940700751
Figure A20078003940700761
Figure A20078003940700771
Figure A20078003940700781
实施例222至234通过使用与所述用于制备实施例200类似的方法来制备，不同之处在于更换了合适的起始材料(实施例1-35)并用合适的氯甲酸酯进行偶联。
Figure A20078003940700782
Figure A20078003940700791
Figure A20078003940700801
Figure A20078003940700811
Figure A20078003940700812
实施例235：(R)-2-(乙基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-3-甲基 -6-(吡啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮：向实施例4的产物(80μmol)中加入TFA(2ml)在DCE(2ml)中的溶液，混合物振荡4hr。除去溶剂得到残余物，将该残余物溶解在MeOH(0.5ml)中。加入在MeOH(0.2ml)中的TEA(160μmol)，然后加入在MeOH(0.2ml)中的甲醛(80μmol)。加入溶解在MeOH(0.5ml)中的氰基硼氢化钠(100umol)。反应在室温振荡16hr。将混合物蒸发，溶解在DMSO中，并通过制备HPLC纯化，得到标题化合物(5.0mg)。MW计算值：327.4，实测值：328(MH+)，保留时间：213min。
实施例236至262的一般方法
实施例236至262可通过使用与所述用于制备实施例235类似的方法来制备，不同之处在于更换了合适的起始材料(实施例1到35)，并用合适的醛进行偶联。
Figure A20078003940700821
Figure A20078003940700831
Figure A20078003940700841
Figure A20078003940700851
Figure A20078003940700861
Figure A20078003940700871
实施例263：(1S，5R，6s)-6-((4-(3-氟吡啶-4-基)-1-甲基-6-氧-1，6-二氢 嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯：向(1S，5R，6s)-6-(4-(3-氟吡啶-4-基)-1-甲基-6-氧-1，6-二氢嘧啶-2-基氨基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(1.2g，3mmol)在DMF(15ml)的溶液中加入60％的NaH(956mg，6mmol)，混合物在室温搅拌10min。向该混合物中加入0.4ml MeI在2ml DMF中的溶液，并在室温将混合物搅拌2hr。将混合物在EtOAc和水之间分配，有机层被分离并用硫酸镁干燥。残余物通过柱色谱法纯化得到为白色固体的标题化合物(864mg，72％)，其中用梯度为5-100％的EtOAc/己烷洗脱。
实施例264：6-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲基-2-(甲基((1S，5R，6S)-3-(嘧啶 -2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)氨基)嘧啶-4(3H)-酮：向实施例274的产物中加入TFA(5ml)在DCM(5ml)中的溶液，并将该混合物振荡1小时。蒸发溶剂，得到粗残余物(35mg，85μmol)，将其溶解在DMF(1ml)中，然后加入TEA(90μl，510μmol)，接着加入2-氯嘧啶(19mg，166μmol)。反应在170℃在Biotage微波反应器中进行10min。将反应物在EtOAc和水之间分配，有机层被分离并用硫酸镁干燥。残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物(5mg，11％)，其中使用梯度为100％的EtOAc到10％的甲醇/EtOAc作为洗脱溶剂。1H-NMR(CDCl3)：δppm8.48(d，1H)，8.46(d，1H)，8.28(d，2H)，7.95(t，1H)，6.77(s，1H)，6.53(t，1H)，3.94(d，2H)，3.60(d，2H)，3.49(s，3H)，3.01(s，3H)，2.68(t，1H)，1.88(m，1H)；LCMS 394.3(M+H)。
实施例265至291的一般方法
实施例265至291通过使用与所述用于制备实施例263和264类似的方法来制备，不同之处在于更换了合适的起始材料，并用合适的试剂偶联。
Figure A20078003940700881
Figure A20078003940700901
Figure A20078003940700911
Figure A20078003940700931
Figure A20078003940700951

Claims (18)

1.式I的化合物，
Figure A2007800394070002C1
或其可药用盐，其中：
R1是氢或C1-C6烷基；
R2是-(4-15元)杂环烷基、-(5-10元)杂芳基或C1-C6烷基，其中所述烷基被-(4-15元)杂环烷基或-(5-10元)杂芳基所取代，且其中所述R2的杂环烷基和杂芳基选择性地被一个或多个选自基团R7的取代基所取代；
或者-NR1R2整体形成(8-15元)杂环烷基或-(5-10元)杂芳基，二者均选择性地被一个或多个选自基团R7的取代基所取代；
其中R3是氢或C1-C6烷基；
其中R4是卤素；C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
其中每个R7独立地选自-OH、卤素、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C1-C6烷氧基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、-C1-C6羟烷基、-CN、-NO2、-NR8R9、-C(＝O)N8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-S(O)2NR8R9、-S(O)nR8、-NR9C(＝O)R8、-NR9SO2R8、-(C0-C6亚烷基)-C6-C15芳基、-(C0-C6亚烷基)-(5-15元)杂环烷基、-(C0-C6亚烷基)-(5-15元)杂芳基、-(C0-C6亚烷基)-C6-C15芳氧基和-(C0-C6亚烷基)-(5-15元)杂芳氧基，其中所述R7的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、羟烷基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基每个均选择性地独立地被一个或多个选自卤素、-C1-C12烷基、-C1-C4烷氧基、-NR8R9、-C(＝O)N8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-NR9C(＝O)R8、-NR9SO2R8、-S(O)2NR8R9、-S(O)nR8或-OH的取代基所取代；
每个R8和R9独立地选自-H、-C1-C15烷基、-C2-C15烯基、-C2-C15炔基、-(C0-C4亚烷基)-(C3-C15环烷基)、-(C0-C4亚烷基)-(C4-C8环烯基)、-(C0-C4亚烷基)-((5-15元)杂环烷基)、-(C0-C4亚烷基)-(C6-C15芳基)和-(C0-C4亚烷基)-((5-15元)杂芳基)，其中所述R8和R9的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基每个均选择性地独立地被一个或多个独立地选自-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12烯基、-C2-C12炔基、C1-C6烷氧基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、-C1-C6羟烷基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH和-C(＝O)O(C1-C6烷基)的取代基所取代；
n是0、1或2；且m是0、1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R2是-(5-15元)杂环烷基或-(5-10元)杂芳基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R2是-(5-15元)杂环烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R2是被-(5-15元)杂环烷基或-(5-10元)杂芳基所取代的C1-C6烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中-NR1R2整体形成8-、9-或10-元杂环烷基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中-NR1R2整体选自：四氢异喹啉基、桥接的氮杂双环基团、桥接的二氮杂双环基团、以及选自下述的基团：
并且其中X1是NR13或S，X2是O或NR13，其中R13不存在或者是氢或C1-C6烷基。
7.如权利要求5所述的化合物，其中所述8-、9-或10-元杂环烷基被一个或多个选自-OH、卤素、-(C0-C4亚烷基)-C6-C15芳基、-(C0-C4亚烷基)-(5-15元)杂环烷基或-(C0-C4亚烷基)-(5-15元)杂芳基的取代基所取代。
8.如权利要求1所述的化合物，其中R2是被R7取代的-(5-15元)杂环烷基；其中R7是-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8或-S(O)nR8，且R8是-(C0-C6亚烷基)-C6-C15芳基。
9.式II的化合物，
Figure A2007800394070004C2
或其可药用盐，其中：
R1是氢或C1-C6烷基；
R2是-(4-15元)杂环烷基、-(5-10元)杂芳基或C1-C6烷基，其中所述烷基被-(4-15元)杂环烷基或-(5-10元)杂芳基所取代，且其中所述R2的杂环烷基和杂芳基选择性地被一个或多个选自R7的取代基所取代；
或者-NR1R2整体形成(8-15元)杂环烷基或-(5-10元)杂芳基，二者均选择性地被一个或多个选自基团R7的取代基所取代；
其中R3是氢或C1-C6烷基；
其中R4是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
其中每个R7独立地选自-OH、卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C1-C6烷氧基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、-C1-C6羟烷基、-CN、-NO2、-NR8R9、-C(＝O)N8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-S(O)2NR8R9、-S(O)nR8、-NR9C(＝O)R8、-NR9SO2R8、-(C0-C6亚烷基)-C6-C15芳基、-(C0-C6亚烷基)-(5-15元)杂环烷基、-(C0-C6亚烷基)-(5-15元)杂芳基、-(C0-C6亚烷基)-C6-C15芳氧基和-(C0-C6亚烷基)-(5-15元)杂芳氧基，其中所述R7的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、羟烷基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基每个均选择性地独立地被一个或多个选自卤素、-C1-C12烷基、-C1-C4烷氧基、-NR8R9、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-NR9C(＝O)R8、-NR9SO2R8、-S(O)2NR8R9、-S(O)nR8或-OH的取代基所取代；
每个R8和R9独立地选自-H、-C1-C15烷基、-C2-C15烯基、-C2-C15炔基、-(C0-C4亚烷基)-(C3-C15环烷基)、-(C0-C4亚烷基)-(C4-C8环烯基)、-(C0-C4亚烷基)-((5-15元)杂环烷基)、-(C0-C4亚烷基)-(C6-C15芳基)和-(C0-C4亚烷基)-((5-15元)杂芳基)，其中所述R8和R9的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基每个均选择性地独立地被一个或多个独立地选自-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、-C1-C6羟烷基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH和-C(＝O)O(C1-C6烷基)的取代基所取代；
n是0、1或2；且p是0、1、2或3。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R2是-(5-15元)杂环烷基或-(5-10元)杂芳基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R2是-(5-15元)杂环烷基。
12.如权利要求9所述的化合物，其中R2是被-(5-15元)杂环烷基或-(5-10元)杂芳基取代的C1-C6烷基。
13.如权利要求9所述的化合物，其中-NR1R2整体形成8-、9-或10-元杂环烷基。
14.如权利要求9所述的化合物，其中-NR1R2整体选自：四氢异喹啉基、桥接的氮杂双环基团、桥接的二氮杂双环基团、以及选自下述的基团：
且其中X1是NR13或S，X2是O或NR13，其中R13不存在或者是氢或C1-C6烷基。
15.如权利要求13所述的化合物，其中所述8-、9-或10-元杂环烷基被一个或多个选自-OH、卤素、-(C0-C4亚烷基)-C6-C15芳基、-(C0-C4亚烷基)-(5-15元)杂环烷基或-(C0-C4亚烷基)-(5-15元)杂芳基的取代基所取代。
16.如权利要求9所述的化合物，其中R2是被R7取代的-(5-15元)杂环烷基；其中R7是-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8或-S(O)nR8，且R8是-(C0-C6亚烷基)-C6-C15芳基。
17.一种药物组合物，所述药物组合物包含一定量的权利要求1或权利要求9所述的化合物以及可药用的载体、载剂或稀释剂。
18.一种治疗选自下述的病症的方法：阿尔茨海默氏病、癌症、糖尿病、X综合征、肥胖症、脱发、炎症、情绪障碍、神经细胞死亡、中风、双极性病症、因肌肉质量和功能丧失而导致的疾病状态、脆弱和心肌保护，该方法包括施用有效治疗所述病症的量的权利要求1或权利要求9所述的化合物。
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