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CN101528229A - 含有瑞巴派特的药物水悬浮液及其制备方法 - Google Patents

含有瑞巴派特的药物水悬浮液及其制备方法 Download PDF

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CN101528229A CNA2007800400591A CN200780040059A CN101528229A CN 101528229 A CN101528229 A CN 101528229A CN A2007800400591 A CNA2007800400591 A CN A2007800400591A CN 200780040059 A CN200780040059 A CN 200780040059A CN 101528229 A CN101528229 A CN 101528229A
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Abstract

本发明提供了一种含有瑞巴派特的药物水悬浮液，其可通过简单的方法来制备并且保持瑞巴派特的稳定的分散细粒状态而不会使细粒胶结。本发明的含有瑞巴派特的药物水悬浮液是通过将聚乙烯醇以及钠盐化合物与瑞巴派特混合来制备的。

Description

含有瑞巴派特的药物水悬浮液及其制备方法
技术领域
本发明涉及含有瑞巴派特的药物水悬浮液，其可通过简单的方法来制备并且使分散的瑞巴派特细粒保持稳定状态；以及其方法。
发明背景
瑞巴派特在胃肠道中表现出抗炎症和溃疡的效果并且已经被用作药物。另外，瑞巴派特具有增加眼角膜和结膜中杯状细胞密度的作用，其增加粘蛋白的产量，粘蛋白是一种粘液成分并且是粘液和泪液分泌物，并因此能够保护角膜和结膜或使其稳定。所以，已了解瑞巴派特可有效地预防和治疗由于角膜干燥引起的眼病，通称为干眼(JP-A-9-301866)。
然而，瑞巴派特在对眼睛和粘膜组织刺激性小和机能障碍缺点少的生理中性PH值范围内不具有足够和长期稳定的可溶性，并因此不可能制备水溶液形式的瑞巴派特制剂，因为瑞巴派特是酸性化合物。另一方面，有可能采用表面活性剂例如离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂或增溶剂例如环糊精衍生物来制备瑞巴派特水溶液。但是在给药该制剂时，这类表面活性剂和这类增溶剂可能具有溶解于该溶液中的粘膜内生物成分并且可能妨碍瑞巴派特的活性，这是一种使粘膜稳定化并保护粘膜的作用。
相反，采用含有分散的瑞巴派特的药物水悬浮液，上述关于瑞巴派特的低可溶性缺点将被克服并因此有可能制备一种瑞巴派特制剂。然而，瑞巴派特通常是以通过使瑞巴派特针状晶体(初级颗粒，平均粒度：短标距0.1-0.5μm，长标距0.2-4μm)胶结形成其次级颗粒(平均粒度：约10-50μm)而制备的粉剂形式存在，并因此被认为是难以由瑞巴派特细粒制备瑞巴派特悬浮液。因此，在先前技术下，为了使胶结瑞巴派特即二级颗粒同等地分散为细粒，必须将纤维素衍生物即称为悬浮剂、表面活性剂等的水溶性聚合物添加到含有瑞巴派特的混合物中，并进一步利用专用的分散/悬浮装置例如高压匀浆器、胶体磨、涡轮型搅拌装置、高速旋转剪切搅拌装置和超声发生器强力搅拌该混合物。
此外，即使有可能将瑞巴派特以细粒分散在水溶液中，先前技术也还有一些问题，即，随着保存时间的过去，瑞巴派特细粒将会再胶结以再形成次级颗粒或增大晶粒，沉淀的悬浮颗粒不容易再分散为细粒。
在这样的先前技术背景下，理想的是研发一种含有瑞巴派特的药物水悬浮液以便采用简单的方法就能够使瑞巴派特稳定地分散为细粒并且细粒能够不再胶结。
本发明的公开
(本发明要解决的问题)
为了克服上述先前技术的问题，已经获得了本发明。本发明提供了一种含有瑞巴派特的药物水悬浮液，其可通过简单的方法来制备并且保持瑞巴派特稳定的分散细粒状态而不会使细粒胶结。这是本发明的一个目的。
(解决问题的手段)
本发明人已经进行了广泛的研究来达到上述目的，然后已经发现在没有特定的分散或悬浮装置下将聚乙烯醇和瑞巴派特一起添加到水溶液中而得到同等地分散于水溶液中的瑞巴派特细粒并且所得悬浮液能够以稳定的悬浮状态存储而没有瑞巴派特细粒再胶结。根据该新发现和进一步的另外改进，已经完成了本发明。
本发明提供了如下所述的含有瑞巴派特的药物水悬浮液及其制备方法。
[1]含有瑞巴派特和聚乙烯醇的水悬浮液。
[2][1]的水悬浮液，其还包括钠盐化合物。
[3][1]或[2]的水悬浮液，其中瑞巴派特为0.1-30w/v％并且聚乙烯醇为0.1-4w/v％。
[4][1]-[3]中任一种的水悬浮液，其为眼药制剂。
[5]一种含有瑞巴派特的水悬浮液的制备方法，该方法包括：
(1)第一步：将水和聚乙烯醇混合以制备含有聚乙烯醇的水溶液，以及
(2)第二步：将瑞巴派特添加到第一步所得的含有聚乙烯醇的水溶液中，并将该混合物混合而得到含有瑞巴派特的水悬浮液。
(本发明效果)
根据本发明的药物水悬浮液，瑞巴派特同等地以细粒状态分散并且所得悬浮液能够以稳定分散的状态被储存，即使在将其长期储存时也不会使瑞巴派特细粒再胶结和使晶粒增大。即使当瑞巴派特沉淀时，也有可能用手摇动而容易地重新得到细晶粒的同等地分散状态。
此外，本发明药物水悬浮液含有聚乙烯醇，并因此不必采用用于强力搅拌的分散/悬浮装置例如均化器、胶体磨、涡轮型搅拌装置、高速旋转剪切搅拌装置和超声发生器，而且采用通常的搅拌就足够了，即仅进行混合以使已胶结形成次级颗粒的瑞巴派特分散成为细粒状态。因此，本发明的药物水悬浮液在通过简单的方法配制制剂方面还具有优点。
附图的简要说明
图1示出了在试验2中测得的瑞巴派特的颗粒分布结果(Q3：累计分布(％)，线状图；q3：频率分布(％)，柱状图)。在图1中，″A″表示实施例12中的瑞巴派特悬浮液的颗粒分布，而″B″表示比较实施例1中的瑞巴派特悬浮液的颗粒分布。
优选实施方式的详细说明
本发明药物水悬浮液含有瑞巴派特作为药物活性成分。
在本发明中使用的瑞巴派特活性成分粉末通常以次级颗粒状态存在(平均粒度：约10-50μm)，其由瑞巴派特初级颗粒(针状晶体，平均粒度：短标距0.1-0.5μm，长标距0.2-4μm)胶结形成。在本发明的药物水悬浮液中，聚乙烯醇的存在使瑞巴派特能够以稳定地分散的状态保留，其中瑞巴派特被分散为细粒，其平均粒度为0.1-10μm，优选为0.2-5μm。在此，能够根据以下方法来计算平均粒度(μm)，即，利用通过激光衍射散射测得的颗粒分布数据，将粒度范围(最大粒度：x1，最小粒度：xn+1)分成″n″，其是根据下式计算的，以得到其平均值。该值被定义为“平均粒度”。
平均值＝10μ
其中
μ = 1 100 Σ j = 1 n q j ( log 10 x j + log 10 x j + 1 2 )
xj：粒度，
qj：差(Deference)％(频率分布)
可适当调整本发明的药物水悬浮液中的瑞巴派特含量以响应治疗体位、给药方式等等；例如优选为0.1-30w/v％，更优选为0.3-10w/v％。
此外，本发明的药物水悬浮液包括聚乙烯醇以使上述瑞巴派特稳定地分散为细粒状态。
对于本发明中所采用聚乙烯醇的皂化度没有限制，可采用部分皂化或完全皂化的聚乙烯醇，而部分皂化的聚乙烯醇是优选的，因为部分皂化的聚乙烯醇使瑞巴派特的可分散性增强更多。在本发明中所采用的聚乙烯醇包括平均皂化度优选为70-94％(mol)，最优选为85-90％(mol)的部分皂化的聚乙烯醇。根据JIS K 6726 3.5测量而得平均皂化度。
在本发明中所采用的聚乙烯醇的水溶性粘度(20℃，浓度：4w/w％水溶性粘度，以下表示为″4％/20℃下粘度″)优选为3-110mPa·s，特别是20-60mPa·s，但不限于其。在此提及的4％/20℃下粘度是根据日本药典XIV(常规测试，粘度测定，毛细管粘度计测量粘度方法I)中所述的粘度测定可测量的值。实际方法如下所示：(1)在水中制备4w/w％聚乙烯醇，将其装入毛细管粘度计中(乌氏粘度计)以将其在20℃(±0.1℃)恒温水浴中保持20分钟，(2)记录样品溶液的弯液面从毛细管粘度计上标记线下降到下标记线所需的时间t(s)，以及(3)利用下式，用测得值来计算4％/20℃下粘度。
运动粘度v＝K(粘度计常数，mm2/s2)xt(测量时间，s)
粘度η(4％/20℃下粘度)＝v(运动粘度)xρ(液体样品的密度，g/mL)
＝K(粘度计常数，mm2/s2)xt(测量时间，s)xρ(液体样品的密度，g/mL)
使用时，在本发明的药物水悬浮液中聚乙烯醇的混合比可根据瑞巴派特的混合比或聚乙烯醇的种类来进行适当改变，例如优选为0.1-4w/v％，更优选为0.3-2w/v％。
为了将瑞巴派特均匀且稳定地分散为细粒状态，其中瑞巴派特和聚乙烯醇之间的混合比应用上述混合比，并且此外聚乙烯醇的混合比以重量计为2-4000，以重量计优选为10-1000(对于以重量计为100的瑞巴派特)的本发明药物水悬浮液作为优选实施方式的例子。
在本发明的药物水悬浮液中，当该悬浮液除了瑞巴派特和聚乙烯醇外，还包括可溶于水溶液中的金属盐化合物和/或三盐化合物时，可更有效地防止初级颗粒状态的瑞巴派特再胶结。
这里，就其可药用性而言，对于可溶于水溶液中的金属盐化合物没有限制，包括例如钠盐化合物如氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、琥珀酸钠、酒石酸钠、氢氧化钠、乙酸钠、碳酸钠和柠檬酸钠；钾盐化合物如氯化钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、琥珀酸钾、酒石酸钾、氢氧化钾、乙酸钾、碳酸钾和柠檬酸钾；钙盐化合物如氯化钙、氢氧化钙、碳酸钙和柠檬酸钙；以及镁盐化合物如氯化镁、氢氧化镁、碳酸镁和柠檬酸镁。同样地，就其可药用性而言，对于可溶于水溶液中的三盐化合物没有限制，包括例如三(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)。
在金属盐化合物和/或三盐化合物之中，钠盐化合物，尤其氯化钠是本发明水悬浮液制剂中优选采用的，因为它具有防止细粒状态的已分散的瑞巴派特再胶结的效用。
本发明的水悬浮液可包括一种金属盐化合物和/或三盐化合物；或2种或多种金属盐化合物和/或三盐化合物。
在将金属盐化合物和/或三盐化合物加入该悬浮液中的情形中，对于该水悬浮液制剂中所述金属盐化合物和/或三盐化合物的浓度没有限制，并且总计包括例如0.01-3w/v％，优选为0.1-2w/v％。
对于本发明水悬浮液制剂的渗透压没有限制，只要它是生理学上可接受而的。例如，在本发明水悬浮液制剂用于眼药制剂的情形中，所采用制剂的渗透压通常为150-600mOsm/kg，优选为200-400mOsm/kg，更优选为245-365mOsm/kg。通过本领域已知的方法利用上述金属盐化合物和/或三盐化合物；或糖、糖醇、多元醇等，可调节渗透压。
对于本发明水悬浮液制剂的PH值没有限制，只要它是药学上可接受的，并且包括例如3.0-9.0，优选为5.0-7.0。通过本领域已知的方法利用PH值调节剂例如柠檬酸、磷酸、乙酸、及其盐、盐酸和氢氧化钠可调节PH值。
除了上述成分之外，本发明水悬浮液制剂还可包括其它活性药物成分、防腐剂、制冷剂、表面活性剂、调味剂、着色剂、螯合剂、缓冲剂、增稠剂等，只要其不妨碍本发明效果。在本发明的水悬浮液制剂中可接受的防腐剂例子包括对羟基苯甲酸酯类例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯；季铵盐类例如苯扎氯铵和苄索氯铵；胍杀菌剂例如葡萄糖酸氯己定；EDTA钠等等。
本发明的水悬浮液制剂更适用于粘膜制剂例如眼用制剂、鼻腔喷雾剂和吸入剂制剂，它是利用吸入法喷雾装置喷射的用于肺给药的雾化制剂，还更适用于口服制剂、注射等等。更优选本发明的水悬浮液制剂用作眼用制剂。
此外，可将成胶剂、增稠剂、软膏基质等加入本发明的水悬浮液制剂中，以制成有益的凝胶或药膏形式。
通过将预定量的瑞巴派特、聚乙烯醇和任选的其它成分与可药用水(优选纯净水或可注射水)混合可以制备本发明的水悬浮液制剂。作为本发明水悬浮液制剂的优选制备方法，包括第一步和第二步的以下方法被例示如下：
(1)第一步：将水和聚乙烯醇混合而制备含有聚乙烯醇的水溶液，以及
(2)第二步：将瑞巴派特添加到第一步所得的含有聚乙烯醇水溶液中，并将该混合物混合而得到含有瑞巴派特的药物水悬浮液。
可在第一步或第二步中添加除了瑞巴派特和聚乙烯醇之外的成分。在第二步中，有可能在仅用常规旋桨式搅拌器弱搅拌下(不必采用特别的强力搅拌)就将瑞巴派特同等地分散为细粒状态，因为其中形成次级颗粒的呈胶结状态的粉状瑞巴派特，由于聚乙烯醇的作用极易分散为细粒状态。
实施例
在下文中，通过以下实施例进一步举例说明本发明，但不应该解释为本发明仅限于此。在以下实施例1-4和7-12中所采用的聚乙烯醇是″Poval 224CTM″(KURARAY CO.，LTD.)(皂化度：86-89％(mol)，4％/20℃下粘度：20-48mPa·s)。此外，以下实施例5-6中所采用的聚乙烯醇是“聚乙烯醇USPTM”(Spectrum Quality Product，USA)(皂化度：86-89％(mol)，4％/20℃下粘度：20-48mPa·s)。
实施例1：眼用制剂
瑞巴派特 0.100g
部分水解的聚乙烯醇 1.000g
柠檬酸钠 0.146g
对羟基苯甲酸甲酯 0.060g
对羟基苯甲酸丙酯 0.015g
EDTA钠 0.050g
氯化钠 0.715g
氯化钾 0.180g
氢氧化钠 适量(将pH调节到6)
盐酸 适量(将pH调节到6)
纯净水 适量
总量 100mL
在加热下，将除了瑞巴派特外的所有上述成分溶解于纯净水中，将所得溶液通过无菌过滤器过滤，然后将通过无菌处理已灭菌的瑞巴派特加入滤液中，然后通过磁搅拌器搅拌该混合物以提供药物水悬浮液。将该药物水悬浮液无菌地分配到5-15mL塑料容器中而制备了眼用制剂。
实施例2：眼用制剂
瑞巴派特 0.100g
部分水解的聚乙烯醇 1.000g
柠檬酸钠 0.146g
苯扎氯铵溶液(10w/w％) 0.1mL
EDTA钠 0.050g
氯化钠 0.715g
氯化钾 0.180g
氢氧化钠 适量(将pH调节到6)
盐酸 适量(将pH调节到6)
纯净水 适量
总量 100mL
在加热下，将除了瑞巴派特外的所有上述成分溶解于纯净水中，将所得溶液通过无菌过滤器过滤，然后将通过无菌处理已灭菌的瑞巴派特加入滤液中，然后通过磁搅拌器搅拌该混合物以提供药物水悬浮液。将该药物水悬浮液无菌地分配到5-15mL塑料容器中而制备了眼用制剂。
实施例3：眼用制剂
瑞巴派特 0.500g
部分水解的聚乙烯醇 0.500g
柠檬酸 0.011g
柠檬酸钠 0.146g
氯化钠 0.715g
氯化钾 0.180g
氢氧化钠 适量(将pH调节到6)
盐酸 适量(将pH调节到6)
纯净水 适量
总量 100mL
在加热下，将除了瑞巴派特外的所有上述成分溶解于纯净水中，将所得溶液通过无菌过滤器过滤，然后将通过无菌处理已灭菌的瑞巴派特加入滤液中，然后通过磁搅拌器搅拌该混合物以提供药物水悬浮液。将该药物水悬浮液无菌地分配到0.3-1mL的仅供一次使用的塑料容器中来制备眼用制剂。
实施例4：眼用制剂
瑞巴派特 0.500g
部分水解的聚乙烯醇 1.000g
柠檬酸 0.011g
柠檬酸钠 0.146g
氯化钠 0.715g
氯化钾 0.180g
氢氧化钠 适量(将pH调节到6)
盐酸 适量(将pH调节到6)
纯净水 适量
总量 100mL
在加热下，将除了瑞巴派特外的所有上述成分溶解于纯净水中，将所得溶液通过无菌过滤器过滤，然后将通过无菌处理已灭菌的瑞巴派特加入滤液中，然后通过磁搅拌器搅拌该混合物以提供药物水悬浮液。将该药物水悬浮液无菌地分配到0.3-1mL的仅供一次使用的塑料容器中来制备眼用制剂。
实施例5：眼用制剂
瑞巴派特 1.000g
部分水解的聚乙烯醇 1.000g
柠檬酸钠 0.146g
氯化钠 0.715g
氯化钾 0.180g
氢氧化钠 适量(将pH调节到6)
盐酸 适量(将pH调节到6)
纯净水 适量
总量 100mL
在加热下，将除了瑞巴派特外的所有上述成分溶解于纯净水中，将所得溶液通过无菌过滤器过滤，然后将通过无菌处理已灭菌的瑞巴派特加入滤液中，然后通过磁搅拌器搅拌该混合物以提供药物水悬浮液。将该药物水悬浮液无菌地分配到0.3-1mL的仅供一次使用的塑料容器中来制备眼用制剂。
实施例6：眼用制剂
瑞巴派特 2.000g
部分水解的聚乙烯醇 1.000g
柠檬酸钠 0.146g
氯化钠 0.715g
氯化钾 0.180g
氢氧化钠 适量(将pH调节到6)
盐酸 适量(将pH调节到6)
纯净水 适量
总量 100mL
在加热下，将除了瑞巴派特外的所有上述成分溶解于纯净水中，将所得溶液通过无菌过滤器过滤，然后将通过无菌处理已灭菌的瑞巴派特加入滤液中，然后通过磁搅拌器搅拌该混合物以提供药物水悬浮液。将由此制得的该药物水悬浮液无菌地分配到0.3-1mL的仅供一次使用的塑料容器中来制备眼用制剂。
实施例7：吸入剂制剂
瑞巴派特 0.500g
部分水解的聚乙烯醇 0.100g
葡萄糖酸氯己定(20w/w％) 0.05mL
柠檬酸钠 0.146g
氯化钠 0.86g
盐酸 适量(将pH调节到6)
纯净水 适量
总量 100mL
在加热下，将除了瑞巴派特外的所有上述成分溶解于纯净水中，将所得溶液通过无菌过滤器过滤，然后将通过无菌处理已灭菌的瑞巴派特加入滤液中，然后通过磁搅拌器搅拌该混合物以提供药物水悬浮液。将该药物水悬浮液无菌地分配到10-50mL塑料或玻璃容器以制备吸入剂制剂。在采用吸入剂制剂的情形中，应该用滴管将2-3mL吸入剂制剂注入喷雾器中，喷射，然后由待给药的患者吸入。
实施例8：吸入剂制剂
瑞巴派特 2.000g
部分水解的聚乙烯醇 0.500g
葡萄糖酸氯己定(20w/w％) 0.05mL
柠檬酸钠 0.146g
氯化钠 0.86g
氢氧化钠 适量(将pH调节到6)
盐酸 适量(将pH调节到6)
纯净水 适量
总量 100mL
在加热下，将除了瑞巴派特外的所有上述成分溶解于纯净水中，将所得溶液通过无菌过滤器过滤，然后将通过无菌处理已灭菌的瑞巴派特加入滤液中，然后通过磁搅拌器搅拌该混合物以提供药物水悬浮液。将该药物水悬浮液无菌地分配到0.3-5mL的仅供一次使用的塑料容器中来制备吸入剂制剂。在采用吸入剂制剂的情形中，应该将总量的吸入剂制剂都注入喷雾器中，任选地用其它吸入剂制剂或生理盐水稀释，喷射，然后由待给药的患者吸入。
实施例9：凝胶制剂
瑞巴派特 5.000g
部分水解的聚乙烯醇 1.000g
羧基乙烯基聚合物 0.500g
苯扎氯铵溶液(10w/w％) 0.1mL
柠檬酸钠 0.146g
氯化钠 0.600g
氢氧化钠 适量(将pH调节到6)
纯净水 适量
总量 100mL
将聚乙烯醇溶解于预定量一半的纯净水中，将瑞巴派特加入其中，并且通过磁搅拌器搅拌该混合物以制备药物水悬浮液。分别地，将羧基乙烯基聚合物溶解于剩余的纯净水中，然后将其它成分添加到该溶液中以制备含有羧基乙烯基聚合物的溶液。以及将上述药物水悬浮液和上述含羧基乙烯基聚合物的溶液混合，其中对PH值进行调节，并且使该混合物成为胶状来制备凝胶制剂。将以上所得凝胶制剂填充到3-20mL塑料或铝管中。
实施例10：凝胶制剂
瑞巴派特 5.000g
部分水解的聚乙烯醇 2.000g
羧基乙烯基聚合物 0.500g
苯扎氯铵溶液(10w/w％) 0.1mL
柠檬酸钠 0.146g
氯化钠 0.200g
氢氧化钠 适量(将pH调节到6)
盐酸 适量(将pH调节到6)
纯净水 适量
总量 100mL
将聚乙烯醇溶解于预定量一半的纯净水中，将瑞巴派特加入其中，并且通过磁搅拌器搅拌该混合物以制备药物水悬浮液。分别地，将羧基乙烯基聚合物溶解于剩余纯净水中，然后将其它成分添加到该溶液中以制备含有羧基乙烯基聚合物的溶液。以及将上述药物水悬浮液和上述含羧基乙烯基聚合物溶液混合，其中对PH值进行调节，并且使该混合物成为胶状来制备凝胶制剂。将以上所得凝胶制剂填充到3-20mL塑料或铝管中。
实施例11：油膏制剂
瑞巴派特 0.200g
部分水解的聚乙烯醇 0.100g
纯净水 0.500g
氯化钠 0.001g
对羟基苯甲酸甲酯 0.060g
对羟基苯甲酸丙酯 0.015g
白凡士林 适量
总量 100g
将聚乙烯醇和氯化钠溶解于纯净水中，将瑞巴派特加入其中，并且通过磁搅拌器搅拌该混合物以制备药物水悬浮液。另一方面，将白凡士林加热到熔化，并将对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯溶解于其中，任选地进行冷却，将以上制得的药物水悬浮液加入该混合物中，以及使混合物均化以制备油膏制剂。将以上所得软膏制剂填充到3-20mL塑料或铝药膏管中。
试验1：长期稳定性试验
将以上制得的实施例5和6的眼用制剂在25℃/60％RH的条件下储存36个月，并且循序测量瑞巴派特的存活率、渗透压、pH和瑞巴派特的平均粒度。瑞巴派特的粒度是利用激光衍射计(ShimadzuSALD-3000J)来进行测量的。
作为结果，在所有测量时间点(即储存之前和储存12、24和36个月之后)，瑞巴派特的存活率、渗透压、pH和平均粒度的全部结果都满足标准要求(瑞巴派特的存活率为90％或更高，渗透压为245-325mOm，pH为5-7，以及平均粒度为0.5-5μm)。因此，在长期稳定性试验下，已经证实了细粒状态的瑞巴派特能够被储存为稳定的瑞巴派特细粒悬浮液而没有分解或胶结。
试验2：测量平均粒度
根据以下步骤来制备示于表1中的悬浮液(实施例12和比较实施例1)。首先，将除了瑞巴派特之外的其它成分加热以便溶解于纯净水中。然后将瑞巴派特加入该溶液中，用磁力搅拌器将该混合物在室温下搅拌1小时(TeflonTM搅拌器30mm，约500rpm)来制备其悬浮液。利用激光衍射计(Shimadzu SALD-3000J)来测量所制得悬浮液中的瑞巴派特粒度。
表1
制剂成分 实施例12 比较实施例1
瑞巴派特 1.000g 1.000g
部分水解的聚乙烯醇 1.000g -
羟丙基甲基纤维素(60SH4000) - 0.300g
柠檬酸钠 0.146g 0.146g
氯化钠 0.715g 0.715g
氯化钾 0.180g 0.180g
氢氧化钠 适量(将pH调节到6) 适量(将pH调节到6)
盐酸 适量(将pH调节到6) 适量(将pH调节到6)
纯净水 适量 适量
总量 100ml 100ml
结果示于图1中。图1中″A″表示实施例12中的瑞巴派特悬浮液的颗粒分布，而″B″表示比较实施例1中的瑞巴派特悬浮液的颗粒分布。从结果来看，已经证实了在具有聚乙烯醇的条件下用磁力搅拌器搅拌时瑞巴派特的分散粒度为1μm或更小，然后悬浮液中的瑞巴派特分散为细粒状态(参见表1，A)。相反地，已经证实了在没有聚乙烯醇的条件下用磁力搅拌器搅拌时瑞巴派特的分散粒度为30μm或更大，然后悬浮液中的瑞巴派特呈胶结状态而形成其次级颗粒(参见表1，B)。
根据以上所述结果，显而易见的是，在采用聚乙烯醇时没有使用特别的分散/悬浮装置进行强力搅拌，瑞巴派特就可分散为细粒状态。

Claims (5)

1.一种含有瑞巴派特和聚乙烯醇的水悬浮液。
2.权利要求1中所述的水悬浮液，其还包括钠盐化合物。
3.权利要求1或2中所述的水悬浮液，其中所述瑞巴派特为0.1-30w/v％以及聚乙烯醇为0.1-4w/v％。
4.权利要求1-3中任一项所述的水悬浮液，其为一种眼用制剂。
5.一种制备含有瑞巴派特的水悬浮液的方法，该方法包括：
(1)第一步：将水和聚乙烯醇混合以制备含有聚乙烯醇的水溶液，以及
(2)第二步：将瑞巴派特添加到第一步所得的含有聚乙烯醇的水溶液中，并将该混合物混合而得到含有瑞巴派特的水悬浮液。
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