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CN101528214A - 取代的n-酰基苯胺及其使用方法 - Google Patents

取代的n-酰基苯胺及其使用方法 Download PDF

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CN101528214A CNA2007800396488A CN200780039648A CN101528214A CN 101528214 A CN101528214 A CN 101528214A CN A2007800396488 A CNA2007800396488 A CN A2007800396488A CN 200780039648 A CN200780039648 A CN 200780039648A CN 101528214 A CN101528214 A CN 101528214A
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Abstract

本发明提供了SARM化合物及其在治疗个体的多种疾病或病症方面的用途，所述疾病或病症特别包括肌萎缩疾病和/或障碍或骨相关疾病和/或障碍。

Description

取代的N-酰基苯胺及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2006年8月24日提交的美国临时申请系列号60/839665和2007年4月16日提交的US临时申请系列号60/907749的利益，并要求2006年8月28日提交的美国专利申请11/510844和2006年8月28日提交的PCT国际申请PCT/US06/33490的优先权，这些申请以其全部通过引用结合于此。
发明领域
本发明提供取代的N-酰基苯胺化合物及其在治疗个体的多种疾病或病症中的用途，所述疾病或病症特别包括肌萎缩疾病和/或病症或者骨相关疾病和/或病症。
发明背景
雄激素受体(“AR”)是配体激活的转录调节蛋白，它通过其内源性雄激素活性介导雄性性发育和性功能的诱导。雄激素通常被称为雄性性激素。雄激素是由睾丸和肾上腺皮质在体内产生的类固醇，或者可以在实验室中合成。雄激素类固醇在许多生理过程中起重要作用，包括雄性性征如肌肉和骨量、前列腺生长、精子发生和雄性毛发模式的产生和维持(Matsumoto，Endocrinol.Met.Clin.N.Am.23：857-75(1994))。内源性类固醇雄激素包括睾酮和双氢睾酮(“DHT”)。睾酮是睾丸分泌的主要类固醇，而且是在雄性血浆中发现的主要循环雄激素。在许多外周组织中，睾酮由5-α还原酶转化为DHT。DHT因此被认为是大多数雄激素作用的胞内介质(Zhou等，Molec.Endocrinol.9：208-18(1995))。其它类固醇雄激素包括睾酮的酯，如环戊丙酸酯(cypionate)、丙酸酯、苯基丙酸酯(phenylpropionate)、环戊基丙酸酯(cyclopentylpropionate)、异己酸酯(isocarporate)、庚酸酯和癸酸酯，以及其它合成雄激素，例如7-甲基-去甲睾酮(“MENT”)及其乙酸酯(Sundaram等，″7Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT)：The Optimal Androgen For MaleContraception，″Ann.Med.，25：199-205(1993)(″Sundaram″)。因为AR参与雄性性发育和性功能，所以AR是实现雄性避孕或其它形式的激素替代疗法的靶标。
世界人口增长和计划生育的社会意识已经促进了大量的避孕研究。避孕无论如何都是个困难的课题。它伴有文化和社会的烙印、牵涉宗教，而最确定的是它伴有重要的健康关切。当该课题的焦点集中在雄性避孕时，情况只会恶化。尽管存在合适的避孕器具，但历史上，社会还是期望妇女作出避孕决定并承担后果。虽然出于对性传播疾病的考虑使得男性更多地意识到需要养成安全和负责任的性习惯，但是妇女仍然常常承受避孕选择的主要压力。妇女有许多选择，从临时的机械器具(例如海绵和子宫帽)到临时的化学方法(例如杀精子药)。还有一些可支配的更持久的选择，例如物理装置包括宫内节育器和宫颈帽，以及更持久的化学处理，例如避孕丸和皮下埋植剂。然而，迄今为止，男子仅有的选择包括使用避孕套和输精管切除术。不过，由于降低性敏感度，干扰性自发，并很有可能因破裂或使用不当而导致怀孕，所以许多男子不喜欢使用避孕套。输精管切除术也不受青睐。如果有更方便的控制生育的方法供男子使用，特别是在性行为之前无需准备活动的长期方法，那么此类方法就能显著地增加男子承担更多避孕责任的可能性。
雄性类固醇(例如睾酮及其衍生物)的给药在这方面显得特别有潜力，因为这些化合物具有组合的抑制促性腺激素和代替雄激素的性质(Steinberger等人，″Effect of Chronic Administration of Testosterone Enanthate on SpermProduction and Plasma Testosterone，Follicle Stimulating Hormone，andLuteinizing Hormone Levels：A Preliminary Evaluation of a Possible MaleContraceptive″，Fertility and Sterility 28：1320-28(1977))。长期给药大剂量的睾酮完全停止精子的产生(无精子)或将精子减少至很低的水平(精子减少)。造成不育所需的抑制精子产生的程度还不清楚。然而，世界卫生组织最近的一篇报道显示，每周肌内注射庚酸睾酮造成98％的接受治疗的男性无精子或严重的精子减少(即每毫升小于三百万个精子)和不育(World HealthOrganization Task Force on Methods And Regulation of Male Fertility，″Contraceptive Efficacy of Testosterone-Induced Azoospermia and Oligospermiain Normal Men，″Fertility and Sterility 65：821-29(1996))。
已经开发出多种睾酮酯，它们在肌内注射后被吸收得更慢，由此产生更大的雄激素效应。庚酸睾酮是这些酯类中使用最广泛的。尽管庚酸睾酮在确定激素药剂用于雄性避孕的可行性方面有很大价值，但是它具有几个缺点，包括需要每周注射和在肌肉内注射后立即出现睾酮的超生理性最高水平(Wu，″Effects of Testosterone Enanthate in Normal Men：Experience From aMulticenter Contraceptive Efficacy Study，″Fertility and Sterility 65：626-36(1996))。
雄性和雌性的骨矿物质密度(BMD)都随着年龄而降低。骨矿物质含量(BMC)和BMD降低的量与骨强度的减小相关，并容易使患者骨折。
骨质疏松症是全身性骨骼疾病，其特征是骨量少、骨组织退化并导致骨脆弱(bone fragility)和骨折敏感性增加。在美国，该病症影响超过0.25亿人口，每年造成超过130万例骨折，包括每年50万例脊柱骨折、25万例髋骨折、24万例腕骨骨折。髋骨折是骨质疏松症最严重的后果，其中5-20％的患者在一年内死亡，超过50％的存活者残疾。老人罹患骨质疏松症的风险最大，因此，随着人口老龄化，预计该问题会显著增加。在接下来的60年内，全世界的骨折发生率预计将增加三倍，而一项研究估计，2050年世界上将有450万例髋骨折。
妇女罹患骨质疏松症风险比男性更大。在绝经期后的五年中，妇女骨丢失急剧加速。增加风险的其它因素包括吸烟、酒精滥用、久坐的生活习惯和低的钙摄入。然而，骨质疏松症也经常发生于男性身上。十分确定，男性的骨矿物质密度随着年龄而减少。骨矿物质含量和密度的降低与骨强度的减小相关并容易造成骨折。性激素在非生殖组织中的多效性作用的潜在的分子机制仅仅刚开始为人们所认识，但是，清楚的是，生理浓度的雄激素和雌激素在维持整个生命周期中的骨稳态上起重要作用。因此，出现雄激素和雌激素剥夺时，结果是骨重建速度增加，这使吸收和成形的平衡倾向吸收，这导致全身性的骨量丢失。在男性，成熟期性激素的自然减少(雄激素的直接减少以及由雄激素的外周芳构化产生的雌激素的低水平)与骨脆弱相关。在去势的男性中也观察到了这种效应。
肌萎缩是指肌肉量的进行性损失和/或肌肉的进行性衰弱和退化，包括控制运动的骨骼肌或随意肌、控制心脏(心肌病)的心肌和平滑肌。慢性肌萎缩是以肌肉量的进行性损失、肌肉衰弱和退化为特征的慢性病症。
肌萎缩过程中发生的肌肉量损失可以通过分解代谢造成肌肉蛋白的降解来表征。发生蛋白质分解代谢的原因是异常地高速度的蛋白质降解、异常地低速度的蛋白质合成或两者的组合。无论是高程度的蛋白质降解还是低程度的蛋白质合成引起的肌肉蛋白分解代谢都会导致肌肉量的减少和肌萎缩。
肌萎缩与慢性的、神经性的、遗传性的或传染性的病状、疾病、疾患或病症相关。它们包括肌营养不良，例如迪谢内肌营养不良和肌强直性营养不良；肌萎缩，例如小儿麻痹症后肌萎缩(PPMA)；恶病质，例如心源性恶病质、艾滋病恶病质和癌症恶病质、营养不良、麻风病、糖尿病、肾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、癌症、终末期肾功能衰竭、少肌症、肺气肿、骨软化症、HIV感染、AIDS和心肌病。
此外，其它的情况和病症也与肌萎缩有关并能导致肌萎缩。它们包括慢性下腰痛、高龄(advanced age)、中枢神经系统(CNS)损伤、周围神经损伤、脊髓损伤、化学性损伤、中枢神经系统(CNS)损害、周围神经损害、脊髓损害、化学性损害、烧伤、在四肢固定和因疾病或损伤而长期住院时发生的废用性失调(disuse deconditioning)和酒精中毒。
完整的雄激素受体(AR)信号转导途径对于骨骼肌的适当发育十分关键。而且，完整的AR信号转导途径增加瘦肌肉量、肌肉强度和肌肉蛋白的合成。
肌萎缩如果不减弱，会造成可怕的健康后果。例如，在肌萎缩过程中发生的变化会导致身体状况变弱，这对个体的健康有害，导致骨折易感性增强和体力状态虚弱。而且，肌萎缩是患恶病质和AIDS的病人发病率和死亡率的强烈预兆。
在基础科学和临床水平都急需新的创新方法以开发用于以下的化合物：a)男性避孕；b)治疗各种激素相关的病症，例如与衰老男性雄激素减退(ADAM)相关的病症，例如疲劳、抑郁、性欲降低、性功能障碍、勃起功能障碍、性腺功能减退症、骨质疏松症、脱发、贫血、肥胖症、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、良性前列腺增生、情绪和认知改变以及前列腺癌；c)治疗与ADIF相关的病症，例如性功能障碍、性欲降低、性腺功能减退症、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知和情绪改变、抑郁、贫血、脱发、肥胖症、子宫内膜异位症、乳腺癌、子宫癌和卵巢癌；d)治疗和/或预防慢性肌萎缩；e)减少前列腺癌的发病率、中止前列腺癌或引起前列腺癌消退；f)口服雄激素替代和/或其它临床治疗和/或诊断领域。
很多种疾病和/或病症都归因于性腺功能减退症和分解代谢作用/受其影响，包括肾病、中枢神经系统损伤、烧伤和慢性伤口。
在美国，肾功能衰竭的发病率上升且十分普遍。登记终末期肾脏疾病(ESRD)医疗保险基金项目的患者数量从1973年的约1万受益人增加至1983年的86354人，至2002年12月3日达到431284人。单是2002年，就有100359名患者参加美国ESRD项目。慢性肾病(CKD)是ESRD的先兆，它在肾脏不能完全从体内排除废物时发生。CKD是一种缓慢地进行性疾病，其中，糖尿病、高血压和贫血可能是并发的病症。
CKD使用表示可用肾功能量的分期系统来诊断(第1期＝正常肾功能)，而且患者在早期通常不会出现症状。CKD的第5期是ESRD，它是完全或接近完全的肾衰竭，而且通常发生在肾功能低于基线的10％时。
与ESRD相关的伴随症状包括性腺功能减退症、非意愿体重减轻、疲劳等等。
烧伤导致睾酮减少、氮水平下降和骨矿物质密度(BDM)减少，这些在损伤后甚至可能要持续一年之久，并且与伤口愈合不良、感染风险增大、瘦体重减少、复原受阻和延缓烧伤幸存者重返社会有关。因烧伤而引起的分解代谢作用造成显著的非意愿体重减轻，并进一步使问题复杂化。
脊髓损伤(SCI)可能会导致改变中枢神经递质的分泌和产生，这继而可能造成下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍，导致睾酮和其它激素水平的下降。SCI或其它急性疾病或创伤在特征上包括分解代谢增强伴随合成代谢活动减弱，引发易于损失瘦身体组织的病症。只要分解代谢过程不中断，那么紊乱的营养利用将继续下去。损失瘦体重的影响包括伤口扩展和愈合机制受损。由于营养不良和蛋白缺乏加上固定，脊髓损伤的患者处于高度的患褥疮的风险中。
慢性伤口可以由任意种病症引起，包括糖尿病、循环问题、固定等等。使疾病复杂化(例如在糖尿病中)的是出现神经病，其增加足溃疡的风险。
虽然有许多这些病症的处理和治疗，但是都不理想。由于已显示雄激素受体(AR)信号转导途径增加瘦肌肉量、肌肉强度和肌肉蛋白合成，并且由于性腺功能减退症伴随这些病症，所以靶向AR信号转导途径的分子可以用于治疗这些疾病和/或病症。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供由式(I)的结构表示的化合物：
或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、N-氧化物、水合物或它们的任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供包含式(I的)化合物和/或其衍生物、异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的组合物。
在一个实施方案中，所述化合物是选择性雄激素受体调节剂(SARM)。在一个实施方案中，所述SARM是部分激动剂。在一个实施方案中，所述SARM是组织选择性激动剂，或者在一些实施方案中，是组织选择性拮抗剂。
在一个实施方案中，本发明的组合物还包含治疗药，在一个实施方案中所述治疗药为抗癌药、免疫调节药、糖尿病治疗药、神经系统治疗药、心血管系统治疗药、胃肠系统治疗药、皮肤疾病或病症治疗药、抗感染药、肝治疗药、肾治疗药、代谢病治疗药、消耗性(wasting)疾病治疗药、基因治疗药、内分泌系统治疗药、维生素、口颌药(stomatognathic agent)、泌尿生殖药、行为调节药、呼吸系统治疗药、血液系统治疗药、眼病治疗药、或它们的任意组合。
在一个实施方案中，所述治疗药是抗雄激素、抗雌激素、单克隆抗体、化疗药、免疫抑制药或抗炎药、免疫刺激药、磺酰脲、美格列奈(meglitnide)、胰岛素、双胍、噻唑烷二酮或α-葡糖苷酶抑制剂、拟肾上腺素药、肾上腺素受体拮抗剂、拟胆碱药、毒蕈碱阻断剂、神经节阻断剂、麻醉剂、镇痛药、神经肌肉传递治疗药、神经系统刺激药、镇静药、神经退行性病症药、抗癫痫药、抗精神病药、抗成瘾药、抗心律失常药、抗心绞痛药、血管活性药、钙通道阻断剂、抗高血压药、利尿药、抗凝血药或血纤维蛋白溶解药、降血胆固醇药、阿片样物质、5-HT3受体拮抗剂、吸附剂、填充剂、粪便软化药或轻泻药、促泻药、止吐药、催吐药、抗酸药、H2-受体拮抗剂、质子泵抑制剂、5-氨基水杨酸盐药、前列腺素、糖皮质激素、类视黄醇(retinoid)、光化学治疗药、光动力药、氨基-γ-酮戊酸、氨苯砜、除虫菊酯、拟除虫菊酯、沙利度胺、抗疟药、抗微生物药、抗真菌药、抗病毒药、磺胺、甲氧苄啶药、喹诺酮药、噁唑烷酮(oxazolidinone)药、抗菌防腐药、β-内酰胺药、氨基糖苷药、四环素药、氯霉素药、大环内酯药、林肯胺药、杆菌肽药、糖肽药、多粘菌素药、抗原虫药、驱肠虫药、可的松、秋水仙碱、甲氨蝶呤、熊去氧胆酸、青霉胺、维生素、α-葡糖苷酶、碳酸氢钠、二膦酸盐、生物素、别嘌呤醇、左旋多巴、安定、苯巴比妥、氟哌啶醇、叶酸、触珠蛋白、肉碱、类固醇、大麻素、甲氧氯普胺、西沙必利、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、赛庚啶、硫酸肼、己酮可可碱、沙利度胺、抗细胞因子抗体、细胞因子抑制剂、二十碳五烯酸、吲哚美辛、布洛芬、褪黑激素、胰岛素、生长激素、克仑特罗、胰提取物、卡麦角林、溴隐亭、甲状腺素、促性腺激素、糖皮质激素、糖皮质激素类似物、促皮质激素、美替拉酮、氨鲁米特、米托坦、酮康唑、米非司酮、地塞米松、生长抑素类似物、促性腺素释放激素类似物、亮丙瑞林、戈舍瑞林、抗利尿激素、抗利尿激素类似物、催产素、雌激素、孕酮、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、子宫兴奋剂、子宫松弛剂、雄激素、抗雄激素、前列腺素、多巴胺受体激动剂、α-肾上腺素能受体阻断剂、促蛋白合成类固醇、抗焦虑药、抗精神病药、抗抑郁药、β-2激动剂、抗胆碱能支气管扩张药、茶碱、氨茶碱、奈多罗米钠、色甘酸钠、白三烯受体拮抗剂、皮质类固醇、祛痰药、粘液溶解药、抗组胺药、伪麻黄碱、或神经氨酸酶抑制剂、盐酸左布诺洛尔、betimol、噻吗洛尔、倍他洛尔、倍他洛尔、卡替洛尔、美替洛尔、拉坦前列素滴眼液、酒石酸溴莫尼定滴眼液、布林佐胺、多佐胺、cosopt、盐酸毛果芸香碱眼液、硝酸毛果芸香碱眼液、地匹福林、色氨酸钠、酮咯酸氨丁三醇滴眼液、盐酸左卡巴斯汀鼻喷雾剂、洛度沙胺滴眼液、富马酸依美斯汀滴眼液、奥洛他定滴眼液、0.2％氯替泼诺混悬液、dexacidin、maxitrol、妥布霉素/地塞米松眼膏、磺胺酸酰钠和醋酸泼尼松龙眼液、氟比洛芬钠滴眼液、扶他林、舒洛芬、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙加(econpred plus)、氟米龙醋酸酯(eflone)、氟米龙、泼尼松龙磷酸酯钠加强型(inflamase forte)、泼尼松龙磷酸酯钠温和型(inflamase mild)、氯替泼诺滴眼液、利美索龙、硫酸多粘菌素B和甲氧苄啶滴眼液、红霉素、盐酸环丙沙星、氧氟沙星眼液、硫酸妥布霉素眼膏、或硫酸庆大霉素、或它们的任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供使选择性雄激素受体调节剂化合物与雄激素受体结合的方法，所述方法包括使所述雄激素受体与使所述选择性雄激素受体调节剂化合物与所述雄激素受体有效结合的量的式(I)的选择性雄激素受体调节剂化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、水合物、N-氧化物或它们的任意组合、或者包含它们的组合物接触的步骤。
在一个实施方案中，本发明提供抑制个体的精子发生的方法，所述方法包括使所述个体的雄激素受体与有效抑制精子产生的量的式(I)的选择性雄激素受体调节剂化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、水合物、N-氧化物或它们的任意组合、或者包含它们的组合物接触。
在一个实施方案中，本发明提供雄性个体避孕的方法，所述方法包括向所述个体给药有效抑制所述个体的精子产生的量的式(I)的选择性雄激素受体调节剂化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、水合物、N-氧化物或它们的任意组合、或者包含它们的组合物的步骤，从而实现所述个体的避孕。
在一个实施方案中，本发明提供激素治疗的方法，所述方法包括使个体的雄激素受体与有效实现改变雄激素依赖性病症的量的式(I)的选择性雄激素受体调节剂化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、水合物、N-氧化物或它们的任意组合、或者包含它们的组合物接触的步骤。
在一个实施方案中，本发明提供治疗患有前列腺癌的个体的方法，所述方法包括向所述个体给药有效治疗所述个体的前列腺癌的量的式(I)的选择性雄激素受体调节剂化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、水合物、N-氧化物或它们的任意组合、或者包含它们的组合物的步骤。
在一个实施方案中，本发明提供延缓患有前列腺癌的个体的前列腺癌的进展的方法，所述方法包括向所述个体给药有效延缓所述个体的前列腺癌的进展的量的式(I)的选择性雄激素受体调节剂化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、N-氧化物、水合物或它们的任意组合、或者包含它们的组合物的步骤。
在一个实施方案中，本发明提供治疗个体的骨相关病症、或增加个体的骨量、促进个体的骨形成的方法，以有效治疗所述骨相关病症的量给药有效量的式(I)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、水合物、N-氧化物或它们的任意组合、或者包含它们的组合物。
根据这一方面，在一个实施方案中，所述个体患有骨质疏松、骨质减少、骨吸收增加、骨折、骨脆弱、骨矿物质密度(BMD)下降或它们的任意组合。在一个实施方案中，所述方法提高所述个体的骨强度。在一个实施方案中，所述化合物促进或加强成骨细胞分化，或者在另一个实施方案中，所述化合物抑制破骨细胞增殖。
在一个实施方案中，本发明提供治疗个体的肌萎缩症、降低其发病率、延缓其进展、减轻其严重性、或减轻其相关症状的方法，所述方法包括向所述个体给药有效治疗所述个体的肌萎缩症的量的式(I)的选择性雄激素受体调节剂化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、水合物、N-氧化物或它们的任意组合、或者包含它们的组合物的步骤。
根据这一方面，在一个实施方案中，所述肌萎缩症归因于病状、疾患、疾病或病症。在一个实施方案中，所述病状、疾患、疾病或病症是神经性的、感染性的、慢性的或遗传性的。在一个实施方案中，所述病状、疾患、疾病或病症是肌营养不良症、肌萎缩、伴X染色体的(X-linked)脊延髓肌萎缩症(SBMA)、恶病质、营养不良、麻风病、糖尿病、肾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、癌症、终末期肾功能衰竭、少肌症、肺气肿、骨软化症、HIV感染、AIDS或心肌病。
在一个实施方案中，所述肌萎缩症是年龄相关的肌萎缩症；废用性失调相关的肌萎缩症；或者所述肌萎缩症归因于慢性下腰痛；烧伤；中枢神经系统(CNS)损伤或损害；周围神经损伤或损害；脊髓损伤或损害；化学性损伤或损害；或酒精中毒。
在一个实施方案中，本发明提供治疗人类个体的糖尿病、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作、或减少其发病的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的式(I)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、N-氧化物、水合物或它们的任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供治疗人类个体的葡萄糖耐受不良、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作、或减少其发病的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的式(I)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、N-氧化物、水合物或它们的任意组合的步骤。
在一个实施方案中，本发明提供治疗人类个体的高胰岛素血症、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作、或减少其发病的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的式(I)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、N-氧化物、水合物或它们的任意组合的步骤。
在一个实施方案中，本发明提供治疗人类个体的胰岛素抵抗、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作、或减少其发病的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的式(I)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、N-氧化物、水合物或它们的任意组合的步骤。
在一个实施方案中，本发明提供治疗与糖尿病相关的疾病、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作、或减少其发病的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的式(I)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、N-氧化物、水合物或它们的任意组合的步骤。
在一个实施方案中，本发明提供治疗人类个体的脂肪肝症、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作、或减少其发病的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的式(I)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、N-氧化物、水合物或它们的任意组合的步骤。
在一个实施方案中，本发明提供治疗人类个体的心血管疾病、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作、或减少其发病的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的式(I)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、N-氧化物、水合物或它们的任意组合的步骤。
在一个实施方案中，本发明提供治疗个体的恶病质、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作、或减少其发病的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的本发明化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、N-氧化物、水合物或它们的任意组合的步骤。
在一个实施方案中，本发明提供治疗个体的眼疾病或病症的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的式(I)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、N-氧化物、水合物或它们的任意组合的步骤。在一个实施方案中，所述眼疾病或病症包括干燥综合征或干眼病。
在一个实施方案中，本发明提供减少个体的脂肪量的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的式(I)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、N-氧化物、水合物或它们的任意组合的步骤。
在一个实施方案中，本发明提供提高个体的瘦体重的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的式(I)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、N-氧化物、水合物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供以下的方法：抑制精子发生；雄性避孕；激素治疗；治疗前列腺癌；延缓前列腺癌的进展；治疗个体的骨相关病症或增加个体的骨量和/或促进个体的骨形成；治疗肌萎缩症、降低其发病率、延缓其进展、减轻其严重性、或减轻其相关症状；治疗糖尿病、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作、或减少其发病；治疗葡萄糖不耐受、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作、或减少其发病；治疗高胰岛素血症、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作、或减少其发病；治疗胰岛素抵抗、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作、或减少其发病；治疗与糖尿病相关的疾病、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作、或减少其发病；治疗脂肪肝症、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作、或减少其发病；治疗心血管疾病、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作、或减少其发病；治疗恶病质、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作、或减少其发病；治疗眼疾病或病症；减少脂肪量；或提高个体的瘦体重的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的式(I)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、N-氧化物、水合物或它们的任意组合的步骤，如本文所述。
附图简要说明
由下面的详细描述并结合附图会更充分地理解和了解本发明，其中：
图1：用于制备式I化合物的合成路线。图1A是用于制备式I化合物的(S)对映异构体(S-I)的合成路线。图1B是用于制备式I化合物的(R)对映异构体(R-I)的合成路线。图1C是用于制备式I化合物的(S)对映异构体(S-I)的合成路线，包括环氧乙烷中间体。图1D是用于制备式I化合物的(R)对映异构体(R-I)的合成路线，包括环氧乙烷中间体。图1E是用于制备式I化合物的(S)对映异构体(S-I)的合成路线，涉及在A环加成之前进行B环加成。图1F是用于制备式I化合物的(R)对映异构体(R-I)的合成路线，涉及在A环加成之前进行B环加成。图1G是用于制备式I化合物的(S)对映异构体(S-I)的合成路线，使用2-三溴甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮中间体并涉及在A环加成之前进行B环加成。图1H是用于制备式I化合物的(R)对映异构体(R-I)的合成路线，使用2-三溴甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮中间体并涉及在A环加成之前进行B环加成。图1I是用于制备式I化合物的外消旋混合物的合成路线，涉及噁唑烷二酮中间体和在A环加成之前进行B环加成。图1J是用于制备式I化合物的外消旋混合物的合成路线，涉及环氧乙烷中间体和在B环加成之前进行A环加成。图1K是用于大批量制备式I化合物的(S)对映异构体(S-I)的合成路线。图1L是用于大批量制备式I化合物的(S)对映异构体(S-I)的合成路线，包括环氧乙烷中间体。
图2：化合物S-I在完整大鼠中的药理学。星号表示所示组的器官重量与在用载体治疗的完整动物中观察到的器官重量之间的统计学显著性差异(P＜0.05)。
图3：用化合物S-I治疗的阉割大鼠的器官重量，表示为完整对照的百分比。与完整对照比较，*P值＜0.05。
图4：使用
Figure A20078003964800191
中的S形Emax模型，通过非线性回归分析获得化合物S-I和精囊的器官重量保持剂量-反应曲线(实心正方形)。
发明详述
在以下的详细描述中，叙述了大量的具体细节以提供透彻地理解本发明。然而，本领域技术人员会理解，没有这些具体细节也可以实施本发明。在其它情况下，对公知的方法、过程和组分不作详细描述以便不致使本发明变得含混不清。
在一个实施方案中，本发明提供以式I的结构为特征的取代的N-酰基苯胺。在一个实施方案中，所述化合物是SARM。在一个实施方案中，所述化合物用于治疗各种病症或疾病，特别包括口服睾酮替代治疗、男性避孕、维持女性性欲、骨质疏松、治疗前列腺癌和/或前列腺癌成像。在一些实施方案中，本发明的化合物是AR的非类固醇配体并显示雄激素活性和/或合成代谢活性。在一些实施方案中，所述化合物是组织选择性方式的部分激动剂或部分拮抗剂。在一些实施方案中，所述化合物是组织选择性方式的完全激动剂或完全拮抗剂，其在一些实施方案中提供组织选择性雄激素作用和/或合成代谢作用。这些药剂可以单独或者与孕激素或雌激素、或本文所述的其它药物联合而具有活性。在其它实施方案中，所述药剂是激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂。
在一些实施方案中，本发明提供用于雄激素替代治疗(ART)的化合物，用于：a)改善身体成分；b)提高骨矿物质密度(BMD)；c)增加骨量；d)提高骨强度；e)改善骨功能；f)降低骨折危险；g)提高肌肉强度；h)增强肌肉功能；i)改善运动耐量；j)增强性欲；k)改善性机能；和/或l)改善情绪，和/或m)改善认知。
在一些实施方案中，本发明提供用于制备本发明的SARM化合物的合成方法。在一些实施方案中，本发明提供包含所述选择性雄激素调节剂化合物的组合物或所述化合物的以下用途：结合AR、调节精子发生、骨形成和/或吸收、治疗肌萎缩或与肌萎缩相关的疾病、治疗前列腺癌、和/或为雄激素依赖性病症提供激素治疗。
在一个实施方案中，本发明提供由式(I)的结构表示的SARM化合物：
Figure A20078003964800201
或其异构体、衍生物、药学上可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物的类似物。在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物的衍生物。在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物的代谢产物。在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物的药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物的药品。在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物的水合物。在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物的N-氧化物。在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物的多晶型物。在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物的晶体。在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物的不纯物。在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物的任意类似物、衍生物、代谢产物、异构体、药学上可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、水合物、N-氧化物的组合。
在一些实施方案中，术语“异构体”包括但不限于光学异构体和类似物、结构异构体和类似物、构象异构体和类似物等。在一个实施方案中，术语“异构体”是指包括所述化合物的光学异构体。本领域的技术人员会理解，本发明的化合物含有至少一个手性中心。因此，在本发明的方法中所使用的化合物可以以旋光形式或外消旋形式存在或被分离。一些化合物也可以表现为同质多晶。应该理解，本发明包括任意的外消旋形式、旋光形式、多晶型形式或立体异构形式、或者它们的混合物，这些形式具有用于治疗本文所述的雄激素相关病症的性质。在一个实施方案中，所述化合物是纯(R)-异构体。在另一个实施方案中，所述化合物是纯(S)-异构体。在另一个实施方案中，所述SARM是所述(R)-异构体和(S)-异构体的混合物。在另一个实施方案中，所述SARM是包含等量的所述(R)-异构体和(S)-异构体外消旋混合物。如何制备旋光形式是本领域公知的(例如，通过重结晶技术拆分所述外消旋形式、通过由旋光原料合成、通过手性合成或通过使用手性固定相进行色谱分离)。
在一个实施方案中，本发明的化合物是SARM。在一个实施方案中，本发明的化合物与细胞核激素受体例如雌激素受体、孕酮受体或糖皮质激素受体结合。
在一个实施方案中，本发明包括所述SARM化合物的各种光学异构体的用途。本领域技术人员会理解，本发明的化合物含有至少一个手性中心。因此，本发明的方法中所使用的化合物可以以旋光形式或外消旋形式存在或被分离。一些化合物还可以表现为同质多晶。应该理解，本发明包括任意的外消旋形式、旋光形式、多晶型形式或立体异构形式、或它们的混合物，这些形式具有用于治疗本文所述的雄激素相关病症的性质。在一个实施方案中，所述化合物是纯(R)-异构体。在另一个实施方案中，所述化合物是纯(S)-异构体。在另一个实施方案中，所述化合物是(R)和(S)异构体的混合物。在另一个实施方案中，所述化合物是含有等量(R)和(S)异构体的外消旋混合物。如何制备旋光形式是本领域公知的(例如，通过重结晶技术拆分外消旋形式、通过从旋光原料合成、通过手性合成或者通过使用手性固定相进行色谱分离)。
本发明包括本发明化合物的“药学上可接受的盐”，其可以通过本发明的化合物与酸或碱反应产生。
合适的式I的胺的药学上可接受的盐可以由无机酸或有机酸制备。在一个实施方案中，胺的无机盐的例子是硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、氯化物、半硫酸盐(hemisulfates)、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟乙基磺酸盐(羟乙基磺酸盐(hydroxyethanesulfonates))、碘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐(isothionates)、硝酸盐、过硫酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、磺酸(烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、卤代烷基磺酸盐、卤代芳基磺酸盐)、磺酸盐和硫氰酸盐。
在一个实施方案中，胺的有机盐的例子包括脂族类、脂环族类、芳族类、芳脂族(araliphatic)类、杂环类、羧酸类和磺酸类的有机酸，它们的例子是：乙酸盐、精氨酸、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、邻氨基苯甲酸盐、藻酸盐(algenate)、链烷羧酸盐、取代的链烷羧酸盐、藻酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、羧酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、环戊烷丙酸盐、依地酸钙盐、右旋樟磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、克拉维酸盐、肉桂酸盐、二羧酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基磺酸盐、二氢氯化物、癸酸盐、庚酸盐(enanthuate)、乙磺酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、甲酸盐、氟化物、半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐(glycolate)、葡糖酸盐、葡糖庚酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、葡庚糖酸盐、对羟乙酰氨基苯砷酸盐(glycollylarsanilate)、戊二酸盐、谷氨酸盐、庚酸盐、己酸盐、羟基马来酸盐、羟基羧酸、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、羟基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、氢氟酸盐(hydrofluorate)、乳酸盐、乳糖酸盐(lactobionate)、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、亚甲基双(β-萘酚酸盐)、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基磺酸盐、马来酸单钾盐、粘酸盐、单羧酸盐、硝酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、萘磺酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、辛酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、苯乙酸盐、苦味酸盐、苯基苯甲酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、果胶酸盐(pectinate)、苯丙酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酮酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硬脂酸盐、磺胺酸盐、碱式乙酸盐、酒石酸盐、茶碱乙酸盐(theophyllineacetate)、对甲苯磺酸盐(托西酸盐)、三氟乙酸盐、对苯二酸盐、单宁酸盐、8-氯茶碱、三卤乙酸盐、三乙基碘、三羧酸盐、十一酸盐或戊酸盐。
在一个实施方案中，羧酸或酚的无机盐的例子包括铵、碱金属(包括锂、钠、钾、铯)、碱土金属(包括钙、镁、铝)、锌、钡、胆碱或季铵。
在另一个实施方案中，羧酸或酸的有机盐的例子包括精氨酸；有机胺，包括脂族有机胺、脂环族有机胺、芳族有机胺、苄星青霉素、叔丁胺、苯乙苄胺(N-苄基苯乙胺)、二环己胺、二甲胺、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、海巴胺(hydrabamine)、咪唑、赖氨酸、甲胺、三聚氰胺(meglamines)、N-甲基-D-葡糖胺、N，N’-二苄基乙二胺、烟酰胺、有机胺、鸟氨酸、吡啶、吡啶甲酸酯(picolinate)、哌嗪、普鲁卡因、三(羟甲基)甲胺、三乙胺、三乙醇胺、三甲胺、氨基丁三醇或尿素。
在一个实施方案中，所述盐可以通过常规方法形成，例如在其中所述盐不溶解的溶剂或介质或者例如水的溶剂中，使产物的游离碱或游离酸形式与一或多当量合适的酸或碱反应来形成，在真空中、通过冷冻干燥或通过将存在的盐的离子交换为另一种离子或合适的离子交换树脂来除去所述盐。
在一个实施方案中，本发明还包括本文所述化合物的氨基取代物的N-氧化物。同样地，可以用脂族和芳族的羧酸制备酚类化合物的酯，例如乙酸酯和苯甲酸酯。
在一个实施方案中，“烷基”指饱和脂族烃，包括直链、支链和环状烷基。在一个实施方案中，所述烷基具有1-12个碳原子。在另一个实施方案中，所述烷基具有1-7个碳原子。在另一个实施方案中，所述烷基具有1-6个碳原子。在另一个实施方案中，所述烷基具有1-4个碳原子。所述烷基可以是未取代的或由一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、烷氧羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羧基、硫代(thio)和硫烷基。在一个实施方案中，所述烷基是CH3。
在另一个实施方案中，“烯基”指不饱和的烃，包括具有一个或多个双键的直链、支链和环状基团。所述烯基可以具有一个双键、两个双键、三个双键等。烯基的例子是乙烯基、丙烯基、丁烯基、环己烯基等。在一个实施方案中，所述烯基具有1-12个碳原子。在另一个实施方案中，所述烯基具有1-7个碳原子。在另一个实施方案中，所述烯基具有1-6个碳原子。在另一个实施方案中，所述烯基具有1-4个碳原子。所述烯基可以是未取代的或由一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、烷氧羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和硫烷基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素原子取代的如上定义的烷基，在一个实施方案中被F取代，在另一个实施方案中被Cl取代，在另一个实施方案中被Br取代，在另一个实施方案中被I取代。
“芳基”指具有至少一个碳环芳族基团或杂环芳族基团的芳族基团，所述芳基可以是未取代的或由一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、烷氧羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和硫烷基。芳环的非限制性的例子是苯基、萘基、吡喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基等。在一个实施方案中，所述芳基是4-8元环。在另一个实施方案中，所述芳基是4-12元环。在另一个实施方案中，所述芳基是6元环。在另一个实施方案中，所述芳基是5元环。在另一个实施方案中，所述芳基是2-4个环的稠环体系。
“羟基”指OH基。本领域的技术人员应该理解，当T是OR时，R不是OH。
在一个实施方案中，术语“卤素”在一个实施方案中指F，在另一个实施方案中指Cl，在另一个实施方案中指Br，在另一个实施方案中指I。
在另一个实施方案中，“芳烷基”与芳基结合的烷基，其中烷基和芳基如上所定义。芳烷基的例子是苄基。
在一个实施方案中，本发明提供式I的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体、或者它们的任意组合。在一个实施方案中，本发明提供所述化合物的类似物。在另一个实施方案中，本发明提供所述化合物的衍生物。在另一个实施方案中，本发明提供所述化合物的异构体。在另一个实施方案中，本发明提供所述化合物的代谢产物。在另一个实施方案中，本发明提供所述化合物的药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供所述化合物的药品。在另一个实施方案中，本发明提供所述化合物的水合物。在另一个实施方案中，本发明提供所述化合物的N-氧化物。在另一个实施方案中，本发明提供所述化合物的前药。在另一个实施方案中，本发明提供所述化合物的多晶型物。在另一个实施方案中，本发明提供所述化合物的晶体。在另一个实施方案中，本发明提供所述化合物的不纯物。在另一个实施方案中，本发明提供包含如本文所述的化合物的组合物，或者在另一个实施方案中，本发明提供包含本发明化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体的组合的组合物。
本发明还包括本文所述化合物的氨基取代基的N-氧化物。
本发明提供所述化合物的衍生物。在一个实施方案中，“衍生物”包括但不限于醚类衍生物、酸类衍生物、酰胺类衍生物、酯类衍生物等。在另一个实施方案中，本发明还包括所述化合物的水合物。
在一个实施方案中，“水合物”包括但不限于半水化合物、一水合物、二水合物、三水合物等。
在另一些实施方案中，本发明提供所述化合物的代谢产物。在一个实施方案中，“代谢产物”指通过代谢或代谢过程由另一种物质产生的任何物质。
在另一些实施方案中，本发明提供所述化合物的药品。在另一些实施方案中，术语“药品”指例如如本文所述的适合制药用途的组合物(药物组合物)。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备由式I的结构表示的选择性雄激素调节剂化合物的方法，如图1和实施例1所示：
Figure A20078003964800261
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备由式I的结构表示的SARM化合物的(S)对映异构体的方法：
Figure A20078003964800262
所述方法包括下列步骤：
a)使式17的胺与式R-18的羧酸在偶联剂的存在下偶联：
以制备式R-19的酰胺：
Figure A20078003964800271
b)使式R-19的酰胺与式20的化合物反应：
以制备式S-I的化合物。
在一个实施方案中，在添加式17的化合物之前，使步骤(a)的化合物R-18与偶联剂反应。
图1A和实施例1提供用于制备式S-I化合物的方法的一个实施方案。
在另一个实施方案中，上面所列方法的步骤(b)的条件可以包括碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯、或适合该反应的另一种碱，使用2-丙醇、THF或甲基乙基酮作为溶剂，任选使用过渡金属催化剂、BTBAC(苄基三丁基氯化铵)或其它合适的试剂。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备由式R-I的结构表示的SARM化合物的(R)对映异构体的方法：
Figure A20078003964800273
所述方法包括下列步骤：
a)使式17的胺与式S-18的羧酸在偶联剂的存在下偶联：
Figure A20078003964800275
Figure A20078003964800281
以制备式S-19的酰胺
Figure A20078003964800282
b)使式S-19的酰胺与式20的化合物反应
以制备化合物R-I。
在一个实施方案中，在添加式17的化合物之前，使步骤(a)的化合物S-18与偶联剂反应。
图1B描绘了用于制备式R-I的化合物的该方法的一个实施方案。
在另一个实施方案中，上面所列方法的步骤(b)的条件可以包括碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯、或适合该反应的另一种碱，使用2-丙醇、THF或甲基乙基酮作为溶剂，任选使用过渡金属催化剂、BTBAC(苄基三丁基氯化铵)或其它合适的试剂。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备由式S-I的结构表示的SARM化合物的(S)对映异构体的方法：
Figure A20078003964800284
所述方法包括下列步骤：
a)使式17的胺与式R-18的羧酸在偶联剂的存在下偶联：
Figure A20078003964800291
以制备式R-19的酰胺
b)使式R-19的酰胺与碱反应以形成环氧乙烷S-21
Figure A20078003964800293
c)使式S-21的环氧乙烷与式20的化合物反应：
Figure A20078003964800294
以制备化合物S-I。
在一个实施方案中，其中在添加式17的化合物之前，使步骤(a)的化合物R-18与偶联剂反应。
图1C描绘了用于制备式S-I的化合物的该方法的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备由式R-I的结构表示的SAMR化合物的(R)对映异构体的方法：
Figure A20078003964800301
所述方法包括下列步骤：
a)使式17的胺与式S-18的羧酸在偶联剂的存在下偶联：
Figure A20078003964800302
以制备式S-19的酰胺
Figure A20078003964800303
b)使式S-19的酰胺与碱反应以形成环氧乙烷R-21
Figure A20078003964800304
c)使式R-21的环氧乙烷与式20的化合物反应：
Figure A20078003964800311
以制备化合物R-I。
在一个实施方案中，在添加式17的化合物之前，使步骤(a)的化合物S-18与偶联剂反应。
图1D制备式R-I的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备由式S-I的结构表示的SARM化合物的(S)对映异构体的方法
Figure A20078003964800312
所述方法包括下列步骤：
a)使式S-22的环与化合物20反应
Figure A20078003964800313
以制备式R-23的化合物；
Figure A20078003964800314
b)使式R-23的化合物开环以制备式S-24的化合物
Figure A20078003964800321
并且
使式S-24化合物的羧酸在偶联剂的存在下与式17的胺偶联
Figure A20078003964800322
以制备式S-I的化合物。
在一个实施方案中，在添加式17的化合物之前，使步骤(b)的化合物S-24与偶联剂反应。
图1E描绘了用于制备式S-I的化合物的该方法的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备由式R-I的结构表示的SAMR化合物的(R)对映异构体的方法：
Figure A20078003964800323
所述方法包括下列步骤：
a)使式R-22的环与化合物20反应
Figure A20078003964800324
以制备式R-23的化合物；
Figure A20078003964800331
b)使式R-23的化合物开环以制备式R-24的化合物：
Figure A20078003964800332
并且
使式R-24化合物的羧酸在偶联剂的存在下与式17的胺偶联
Figure A20078003964800333
以制备式S-I的化合物。
在一个实施方案中，在添加式17的化合物之前，使步骤(b)的化合物R-24与偶联剂反应。
图1F描绘了用于制备式S-I的化合物的该方法的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备由式S-I的结构表示的SARM化合物的(S)对映异构体的方法
Figure A20078003964800334
所述方法包括下列步骤：
a)使式R-18的羧酸与三溴乙醛反应
Figure A20078003964800341
以制备式R-25的化合物：
Figure A20078003964800342
使二氧戊环衍生物R-25与式20的化合物反应
Figure A20078003964800343
以制备式R-26的化合物；
Figure A20078003964800344
b)使式R-26的化合物开环以制备式S-24的化合物：
Figure A20078003964800345
并且
使式S-24化合物的羧酸在偶联剂的存在下与式17的胺偶联
以制备式S-I的化合物。
在一个实施方案中，在添加式17的化合物之前，使步骤(b)的化合物S-24与偶联剂反应。
图1G描绘了用于制备式S-I的化合物的该方法的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备由式R-I的结构表示的SAMR化合物的(R)对映异构体的方法。
Figure A20078003964800351
所述方法包括下列步骤：
a)使式S-18的羧酸与三溴乙醛反应
Figure A20078003964800352
以制备式S-25的化合物：
Figure A20078003964800353
使二氧戊环衍生物S-25与式30的化合物反应：
Figure A20078003964800354
以制备式S-33的化合物；
Figure A20078003964800361
使式S-33的化合物开环以制备式R-32的化合物
Figure A20078003964800362
b)使式R-32化合物的羧酸在偶联剂的存在下与式17的胺偶联：
Figure A20078003964800363
以制备式R-I的化合物。
在一个实施方案中，在添加式17的化合物之前，使步骤(b)的化合物R-32与偶联剂反应。
图1H描绘了用于制备式R-I的化合物的该方法的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备由式I的结构表示的SAMR化合物的外消旋混合物的方法
Figure A20078003964800364
所述方法包括下列步骤：
a)使式24的化合物与式27的化合物反应
Figure A20078003964800371
其中P选自异氰酸酯(NCO)或异硫氰酸酯(NCS)，以分别制备式28a或28b的化合物
Figure A20078003964800372
b)使式28a的噁唑烷二酮或式28b的2-硫代噁唑烷-4-酮环在碱的存在下开环，以制备式I的化合物。
图1I描绘了用于制备式I的外消旋化合物的该方法的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备由式I的结构表示的SAMR化合物的外消旋混合物的方法：
Figure A20078003964800373
所述方法包括下列步骤：
a)将异丁烯酸氯化
Figure A20078003964800374
b)使式17的3-氰基4-三氟甲基苯胺与异丁烯酰氯偶联：
以制备式29的酰胺：
c)将式29的酰胺氧化，以制备式21的环氧乙烷
Figure A20078003964800383
d)使式21的环氧乙烷与式20的化合物反应
Figure A20078003964800384
以制备式I的化合物。
在另一个实施方案中，步骤(c)中将式29的酰胺氧化包括臭氧。在另一个实施方案中，所述氧化剂是过氧酸，例如过乙酸(CH3COOOH)。在另一个实施方案中，所述氧化剂是间氯过苯甲酸(m-CPBA)。在另一个实施方案中，所述氧化剂是单过氧邻苯二甲酸镁(MMPP)。在另一个实施方案中，所述氧化剂是过氧化氢连同催化量(1.0-0.1mol％)的锰(2+)盐。
图1J描绘了用于制备式I的外消旋化合物的方法的实施方案。
在一个实施方案中，本发明提供用于制备本发明化合物的纯对映异构体的方法，所述方法包括如下步骤：a)制备本发明化合物的外消旋混合物；和b)从其外消旋混合物中分离本发明的纯化合物。
在一个实施方案中，从本发明化合物的外消旋混合物中分离旋光的(R)异构体或(S)对映异构体包括结晶技术。在另一个实施方案中，所述结晶技术包括对映异构体的分异结晶(differential crystallization)。在另一个实施方案中，所述结晶技术包括非对映的盐(例如酒石酸盐或奎宁盐)的分异结晶。在另一个实施方案中，所述结晶技术包括手性辅助衍生物(薄荷醇酯等)的分异结晶。在另一个实施方案中，从本发明化合物的外消旋混合物中分离旋光的(R)异构体或(S)对映异构体包括使所述外消旋混合物与另一种手性基团反应，形成非对映的混合物，然后分离非对映异构体并除去其它手性基团以获得纯的对映异构体。在另一个实施方案中，从本发明化合物的外消旋混合物中分离旋光的(R)异构体或(S)对映异构体包括手性合成。在另一个实施方案中，从本发明化合物的外消旋混合物中分离旋光的(R)异构体或(S)对映异构体包括生物拆分。在另一个实施方案中，从本发明化合物的外消旋混合物中分离旋光的(R)异构体或(S)对映异构体包括酶法拆分。在另一个实施方案中，从本发明化合物的外消旋混合物中分离旋光的(R)异构体或(S)对映异构体包括使用手性固定相的色谱分离。在另一个实施方案中，从本发明化合物的外消旋混合物中分离旋光的(R)异构体或(S)对映异构体包括亲和色谱法。在另一个实施方案中，从本发明化合物的外消旋混合物中分离旋光的(R)异构体或(S)对映异构体包括毛细管电泳。在另一个实施方案中，从本发明化合物的外消旋混合物中分离旋光的(R)异构体或(S)对映异构体包括使手性碳的羟基与旋光的酸如(-)-樟脑酸形成酯基团，通过分步结晶或优选通过快速色谱法(flash-chromatography)分离由此获得的非对映异构体的酯，然后将各单独的酯水解成醇。
在另一个实施方案中，可以通过HPLC分析确定通过本发明的方法、或通过手性分离本发明的外消旋混合物而获得的对映异构体的纯度和选择性。
在另一个实施方案中，所述方法还包括将SARM化合物转化成其类似物、异构体、代谢产物、衍生物、药学上可接受的盐、药品、N-氧化物、水合物或它们的任意组合的步骤。
根据本发明的这一方面，在一个实施方案中，用于使酰胺衍生物如式19的化合物与酚衍生物如20反应的试剂是在碱的存在下进行的。可以使用使-XH部分(例如当X为O时为酚部分)脱质子并允许偶联的任何合适的碱。碱的非限制性例子为碳酸盐，例如碱金属碳酸盐，如碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)和碳酸铯(Cs2CO3)；碳酸氢盐，例如碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸氢钾(KHCO3)；碱金属氢化物，如氢化钠(NaH)、氢化钾(KH)和氢化锂(LiH)等。
根据这一方面，在一个实施方案中，离去基团L可以包括化学反应通常考虑的任何可除去基团，这是本领域技术人员已知的。合适的离去基团是卤素，例如F、Cl、Br和I；烷基磺酸酯(-OSO2R)，其中R为烷基，例如甲磺酸酯(甲磺酸酯)、三氟甲磺酸酯、乙磺酸酯、2，2，2-三氟乙磺酸酯、全氟丁基磺酸酯；芳基磺酸酯(-OSO2Ar)，其中Ar是芳基，例如对甲苯酰磺酸酯(对甲苯磺酸酯)、苯磺酸酯，其可以是未取代的或者被甲基、氯、溴、硝基等取代；NO3、NO2或硫酸酯、亚硫酸酯、磷酸酯、亚磷酸酯、羧化物、亚氨基酯、N2或氨基甲酸酯。
根据本发明的这一方面，在一个实施方案中，所述反应在合适的惰性溶剂或稀释剂中进行，例如四氢呋喃、乙醚、丙酮、甲基乙基酮、2-丙醇、芳族胺如吡啶；脂族和芳族烃，例如苯、甲苯和二甲苯；二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMAC)。在一个实施方案中，所述反应可以在上面所述的适当惰性溶剂或稀释剂中，在碱如三乙胺的适当存在下，并且在一定的温度范围内进行，如上所述。在一个实施方案中，所述反应可以在适当温度下进行，这对于本领域技术人员是已知的，例如在-20至120℃的范围内，或者例如处于或接近环境温度。
上面定义的偶联剂是能够将式24或18的羧酸/硫代羧酸转化成其反应性衍生物的试剂，从而能与各自的胺偶联以形成酰胺/硫代酰胺键。羧酸/硫代羧酸的合适的反应性衍生物是：例如酰卤/硫代酰卤，例如通过酸/硫羰酸与无机酰基氯反应而形成的酰基氯/硫代酰基氯，如亚硫酰氯；混合酸酐，例如通过酸与氯甲酸酯如氯甲酸异丁酯反应而形成的酸酐；活性酯/硫代酸酯，例如通过酸与酚如五氟苯酚反应而形成的酯如三氟乙酸五氟苯酯，或者与醇如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或N-羟基苯并三唑反应而形成的酯；酰叠氮/硫代酰叠氮，例如通过酸/硫羰酸与叠氮化物反应而形成的叠氮化物，如二苯基磷酰基叠氮化物；酰腈/硫代酰腈，例如通过酸与氰化物反应而形成的氰化物，如二乙基磷酰基氰化物；或者酸/硫羰酸与碳二亚胺的反应产物，如二环己基碳二亚胺。
应该理解，所述方法可以包括本文所述的任何实施方案，本领域的技术人员会理解，所述实施方案会适于制备对应式的化合物。
在一个实施方案中，用于制备本发明化合物的方法可以涉及在弱酸性条件下开环，在另一个实施方案中，可以消除获得化合物混合物的可能性，并提供感兴趣化合物的更高的收率和纯度。在一个实施方案中，本文所述方法的为制备式13的羧酸的开环是在HBr的存在下进行的，在一个实施方案中，HBr的浓度是至多30％，或者在另一个实施方案中至多40％，或者在另一个实施方案中至多25％，或者在另一个实施方案中至多23％，在另一个实施方案中至多20-25％。在一个实施方案中，可以通过大批量合成制备本发明的化合物，并以高收率提供高纯产物。
在一个实施方案中，所述反应可以在上面所述的适当惰性溶剂或稀释剂中，在碱如三乙胺的适当存在下，并且在一定的温度范围内进行，如上所述。
在一些实施方案中，本文所述的化合物用于预防和治疗肌萎缩症、骨相关的病症和与糖尿病相关的病症。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可单独地或作为组合物用于治疗雄性和雌性的各种激素相关的病症，例如性腺功能减退症、少肌症、勃起障碍、缺乏性欲、骨质疏松症和能育性(fertility)。在一些实施方案中，本文所述的化合物用于刺激或促进或恢复对多种过程的功能，这继而导致治疗本文所述的病症，尤其包括促进红细胞生成、骨发生、肌肉生长、葡萄糖摄取、胰岛素分泌，和/或预防脂质生成、凝血、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化、破骨细胞活性等。
在一个实施方案中，本发明的方法利用所述化合物与受体接触或结合，并由此介导所述的效应。在一些实施方案中，所述受体是核受体，在一个实施方案中，所述核受体是雄激素受体，或者在另一个实施方案中是雌激素受体，或者在另一个实施方案中是孕酮受体，或者在另一个实施方案中是糖皮质激素受体。在一些实施方案中，所述多种效应可以作为与个体的多种受体结合的功能而同时发生。在一些实施方案中，本文所述的化合物的组织选择性效应提供对不同靶器官的同时作用。
药物组合物
在一些实施方案中，本发明提供使用的方法，所述方法包括给药含有所述化合物的组合物。如本文使用的，“药物组合物”指“治疗有效量”的活性成分(即式I的化合物)，与药学上可接受的载体或稀释剂。如本文使用的，“治疗有效量”指对于给定的病症和给药方案提供疗效的量。
如本文使用的，术语“给药”指使个体与本发明的化合物接触。如本文使用的，给药可以在体外(即试管内)或体内(即活的有机体例如人类的细胞或组织)中进行。在一个实施方案中，本发明包括向个体给药本发明的化合物。
含有本发明化合物的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法向个体给药，例如口服、肠胃外、血管内、癌旁、经粘膜、经皮、肌内、鼻内、静脉内、皮内、皮下、舌下、腹膜内、心室内、颅内、阴道内给药，通过吸入、经直肠、瘤内给药，或者通过其中重组病毒/组合物能被递送至组织的任何方法(例如穿刺针(needle)或导管)给药。或者对于向粘膜细胞施用、皮肤或眼睛施用，可能需要局部施用。另一种给药的方法是经吸入剂或气雾剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物口服给药，因此它被配制成适合口服给药的形式，即作为固体或液体制剂。合适的固体口服制剂包括片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、小丸(pellets)、散剂等。合适的液体口服制剂包括溶液剂、混悬剂、分散剂、乳剂、油剂等。在本发明的一个实施方案中，所述SARM化合物被配制在胶囊中。根据该实施方案，本发明的组合物除含有本发明的化合物和惰性载体或稀释剂之外，还含有硬胶囊。
在一个实施方案中，所述微粒化的胶囊包含含有本发明化合物的颗粒，其中，本文使用的术语“微粒化”指粒径小于100微米的颗粒，或者在另一个实施方案中，指粒径小于60微米的颗粒，或者在另一个实施方案中，指粒径小于36微米的颗粒，或者在另一个实施方案中，指粒径小于16微米的颗粒，或者在另一个实施方案中，指粒径小于10微米的颗粒，或者在另一个实施方案中，指粒径小于6微米的颗粒。
而且，在另一个实施方案中，所述药物组合物通过静脉内、动脉内或肌内注射液体制剂来给药。合适的液体制剂包括溶液剂、混悬剂、分散剂、乳剂、油剂等。在一个实施方案中，所述药物组合物经静脉内给药，因此被配制成适合静脉内给药的形式。在另一个实施方案中，所述药物组合物经动脉内给药，因此被配制成适合动脉内给药的形式。在另一个实施方案中，所述药物组合物肌内给药，因此被配制成适合肌内给药的形式。
而且，在另一个实施方案中，所述药物组合物局部给药于身体表面，因此被配制成适合局部施用的形式。合适的局部制剂包括凝胶剂、软膏、乳剂、洗剂、滴剂等。对于局部施用，本发明的化合物或其生理上耐受的衍生物(例如盐、酯、N-氧化物等)被制成在具有或不具有药用载体的生理上可接受的稀释剂中的溶液剂、混悬剂或乳剂，并以这些形式施用。
而且，在另一个实施方案中，所述药物组合物作为栓剂(例如直肠栓剂或尿道栓剂)来给药。而且，在另一个实施方案中，所述药物组合物通过皮下埋植小丸来给药。在另一个实施方案中，所述小丸在一段时间内提供本文所述化合物的控制释放。在另一个实施方案中，所述药物组合物经阴道给药。
在另一个实施方案中，活性化合物可以在小囊泡、特别是脂质体中递送(参见Langer，Science 249：1627-1633(1990)；Treat等人，于Liposomes in theTherapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein和Fidler(著者)，Liss，New York，pp.363-366(1989)；Lopez-Berestein，出处同上，pp.317-327；一般地参见出处同上)。
如本文使用的，“药学上可接受的载体或稀释剂”是本领域技术人员熟知的。所述载体或稀释剂可以是用于固体制剂的固体载体或稀释剂、用于液体制剂的液体载体或稀释剂、或它们的混合物。
固体载体/稀释剂包括但不限于胶质、淀粉(例如玉米淀粉、预糊化淀粉(pregeletanized starch))、糖(例如乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖)、纤维素材料(例如微晶纤维素)、丙烯酸酯(例如聚甲基丙烯酸酯)、碳酸钙、氧化镁、滑石或它们的混合物。
在一个实施方案中，本发明的组合物可以包括本发明的化合物或其与一种或多种药学上可接受的赋形剂任意组合。
应该理解，本发明包括本文所述化合物(在一些实施方案中被称为“本发明的化合物”)的任何实施方案。
根据本发明的实施方案，合适的赋形剂和载体可以是固体或液体，其类型一般根据使用的给药类型来选择。脂质体也可以用于递送所述组合物。合适的固体载体的例子包括乳糖、蔗糖、明胶和琼脂。口服剂型可以含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂(flow-inducing agent)和熔解剂。液体剂型可以含有例如合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、助悬剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和熔解剂。肠胃外和静脉内形式还应该包含矿物质和其它材料以便使得它们与所选的注射或递药系统的类型相容。当然，也可以使用其它赋形剂。
对于液体制剂，药学上可接受的载体可以是含水的或非水溶液、悬浮液、乳液或油。非水性溶剂的例子是丙二醇、聚乙二醇和可注射的有机酯类例如油酸乙酯。含水载体包括水、醇/水溶液、环糊精、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。油的例子是石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如，花生油、大豆油、矿物油、橄榄油、向日葵油和鱼肝油。
肠胃外载体(用于皮下、静脉内、动脉内或肌内注射)包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸林格和固定油。静脉内载体包括流体和营养补充剂、电解质补充剂(例如基于林格氏葡萄糖的电解质补充剂)等。其例子是无菌液体，例如加入和未加入表面活性剂和其它药学上可接受的助剂的水和油。通常，水、盐水、葡萄糖水溶液和相关的糖溶液以及二醇例如丙二醇或聚乙二醇是优选的液体载体，特别是对于可注射溶液剂。油的例子是石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如，花生油、大豆油、矿物油、橄榄油、向日葵油和鱼肝油。
而且，所述组合物还可以包含粘合剂(例如阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶、卡波姆、乙基纤维素、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮)，崩解剂(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠(croscarmelose sodium)、交聚维酮、瓜尔胶、羟基乙酸淀粉钠)，各种pH和离子强度的缓冲剂(例如Tris-HCl、醋酸盐、磷酸盐)，防止吸附到表面的添加剂例如白蛋白或明胶，洗涤剂(例如Tween 20、Tween 80、PluronicF68、胆汁酸盐)，蛋白酶抑制剂，表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠)，渗透促进剂，增溶剂(例如克列莫佛(cremophor)、甘油、聚乙烯甘油(polyethylene glycerol)、苯扎氯铵、苯甲酸苄酯、环糊精、失水山梨糖醇(sobitan)酯、硬脂酸)，抗氧化剂(即抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠、丁基化羟基苯甲醚(butylated hydroxyanisole))，稳定剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)，增黏剂(例如卡波姆、胶体二氧化硅、乙基纤维素、瓜尔胶)，甜味剂(例如天冬甜素、柠檬酸)，防腐剂(例如Thimerosal、苄醇、对羟苯甲酸酯)，着色剂，润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)，助流剂(例如胶体二氧化硅)，增塑剂(例如邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯)，乳化剂(例如卡波姆、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠)，聚合物包衣(例如泊洛沙姆或泊洛沙胺(poloxamines))、包衣剂和成膜剂(例如乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或辅剂。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物是控释组合物，即在该组合物中，本发明的化合物在给药后的一段时间内释放。控释或缓释组合物包括亲脂性贮库(depots)(例如脂肪酸、蜡、油)中的制剂。在另一个实施方案中，所述药物组合物是速释组合物，即在该组合物中全部的化合物在给药后立即释放。在另一个实施方案中，所述药物组合物可以在控释系统中递送。例如，所述药剂可以使用静脉输注、可植入渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其它给药方式给药。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer，supra；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等人，Surgery 88：607(1980)；Saudek等人，N.Engl.J.Med.321：674(1989))。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料。在另一个实施方案中，可以将控释系统置于治疗靶(即脑)附近，因此仅需要全身剂量的一部分(参见例如Goodson，于Medical Applications of Controlled Release，supra，vol.2，pp.116-138(1984))。在Langer的一篇综述(Science 249：1627-1633(1990))中讨论了其它控释系统。
所述组合物也可以包括在聚合的化合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝胶等的粉粒制剂之中或之上，或在脂质体、微乳、微胶粒、单层或多层小囊泡、血影或原生质球之上引入活性材料。这种组合物会影响物理状态、溶解性、稳定性、体内释放率和体内清除率。
本发明还包括包被聚合物(例如泊洛沙姆或泊洛沙胺)和与直接抗组织特异性受体、配体或抗原的抗体偶联或与组织特异性受体的配体偶联的化合物的微颗组合物。
本发明还包括通过水溶性聚合物，例如聚乙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸的共价连接而修饰的化合物。已知所述修饰的化合物在静脉注射后显示出比相应的未修饰化合物长得多的血液半衰期(Abuchowski等人，1981；Newmark等人，1982；和Katre等人，1987)。这种修饰也可以增加所述化合物在水溶液中的溶解度、消除聚集、提高所述化合物的物理和化学稳定性，并大大降低所述化合物的免疫原性和反应性。因此，与未修饰的化合物相比，通过更低频率地或更小剂量地给药这种聚合物-化合物衍生物，可以实现期望的体内生物活性。
含有活性组分的药物组合物的制备在本领域中很好理解，例如通过混合、造粒或压片的方法。活性治疗成分经常与药学上可接受的并与所述活性成分相容的赋形剂混合。对于口服给药，本发明的化合物或它们的生理上耐受的衍生物例如盐、酯、N-氧化物等与为此目的惯用添加剂例如载体、稳定剂或惰性稀释剂混合，并以常规方法转化为适合给药的形式，例如片剂、包衣片剂、硬或软胶囊、水溶液、醇溶液或油溶液剂。对于肠胃外给药，本发明的化合物或它们生理上耐受的衍生物例如盐、酯、N-氧化物等被转化为溶液剂、混悬剂或乳剂(如果需要，用为此目的惯用的、合适的物质，例如增溶剂等)。
活性组分可以作为中性的药学上可接受的盐的形式被配制成组合物。药学上可接受的盐包括酸加成盐(由多肽或抗体分子的自由氨基形成)，其由无机酸例如盐酸或磷酸、或有机酸例如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成。由自由羧基形成的盐也可以得自无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，以及有机碱，例如异丙胺、三甲胺、2-乙胺基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等。
为了用于药物，所述化合物的盐是药学上可接受的盐。但是，其它盐也可用于本发明化合物或其药学上可接受的盐的制备中。合适的本发明化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以通过例如将本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合来形成，所述酸例如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。
在一个实施方案中，本发明提供包含本发明的化合物的药物组合物。在一个实施方案中，这种组合物用于口服睾酮替代疗法。
在一个实施方案中，本发明还提供包含两种或多种本发明的化合物或它们的多晶型物、异构体、水合物、盐、N-氧化物等的组合物。本发明还涉及组合物和药物组合物，所述药物组合物单独包含本发明的化合物，或者包含本发明的化合物与孕激素或雌激素的组合，或者在另一个实施方案中，包含本发明的化合物与化疗化合物、成骨化合物或生肌化合物、或其它适合本文所述的应用的药剂的组合。在一个实施方案中，本发明的组合物包含合适的载体、稀释剂或盐。
在一个实施方案中，本发明的方法可以包括以各种剂量给药本发明的式I化合物。在一个实施方案中，以0.1-200mg/天的剂量给药本发明的化合物。在一个实施方案中以0.1-10mg的剂量、或在另一个实施方案中以0.1-26mg的剂量、或在另一个实施方案中以0.1-60mg的剂量、或在另一个实施方案中以0.3-16mg的剂量，或在另一个实施方案中以0.3-30mg的剂量、或在另一个实施方案中以0.6-26mg的剂量、或在另一个实施方案中以0.6-60mg的剂量、或在另一个实施方案中以0.76-16mg的剂量、或在另一个实施方案中以0.76-60mg的剂量、或在另一个实施方案中以1-6mg的剂量、或在另一个实施方案中1-20mg的剂量、或在另一个实施方案中以3-16mg的剂量、或在另一个实施方案中以30-60mg的剂量、或在另一个实施方案中以30-76mg的剂量、或在另一个实施方案中以100-2000mg的剂量给药本发明的化合物。
在一个实施方案中，本发明的方法可以包括以各种剂量给药本发明的式I化合物。在一个实施方案中，以1mg的剂量给药本发明的化合物。在另一个实施方案中，以6mg、10mg、16mg、20mg、26mg、30mg、36mg、40mg、46mg、50mg、56mg、60mg、66mg、70mg、76mg、80mg、86mg、90mg、96mg或100mg的剂量给药本发明的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供使用方法，该方法包括给药包含以下各项的药物组合物：a)本文所述的任何实施方案的化合物；和b)药学上可接受的载体或稀释剂；所述组合物应理解为包含本文所述化合物的类似物、异构体、代谢产物、衍生物、药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物或它们的任意组合，并且可以包含式I的化合物。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物的使用方法，该药物组合物包含：a)本文所述的任何实施方案的化合物，包括其类似物、异构体、代谢产物、衍生物、药学上可接受的盐、药品、N-氧化物、水合物或它们的任意组合；b)药学上可接受的载体或稀释剂；c)助流剂；和d)润滑剂。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物的使用方法，该药物组合物包含：a)本文所述的任何实施方案的化合物，包括其类似物、异构体、代谢产物、衍生物、药学上可接受的盐、药品、N-氧化物、水合物或它们的任意组合；b)乳糖一水合物；c)微晶纤维素；d)硬脂酸镁；和e)胶体二氧化硅。
在一些实施方案中，本发明的方法利用包含本发明的化合物的组合物，所述方法的优点是所述化合物是雄激素受体的非类固醇类配体并在体内显示出合成代谢活性。根据这个方面，这种化合物不伴有严重的副作用，提供方便的给药方式和较低的生产成本，并且口服可生物利用，与其它不希望的类固醇受体没有显著的交叉反应性，并且可能具有很长的生物半衰期。
当给药于哺乳动物，特别是人时，预计医师会确定最适合个体的实际剂量和治疗时间，并且可以根据具体个体的年龄、体重和应答而变化。
在一个实施方案中，用于给药的组合物可以是无菌溶液剂，或者在其它实施方案中，可以是含水或非水溶液、混悬剂或乳剂。在一个实施方案中，所述组合物可以包含丙二醇、聚乙二醇、可注射的有机酯例如油酸乙酯、或环糊精。在另一个实施方案中，组合物也可以包含湿润剂、乳化剂和/或分散剂。在另一个实施方案中，所述组合物也可以包含无菌水或任何其它无菌可注射介质。
在一个实施方案中，本发明提供用于如本文所述的本发明的任何方法的化合物和组合物(包括本文所述的任意实施方案)。在一个实施方案中，使用本发明的化合物或含有它的组合物会有利于抑制、压制、增强或促进个体体内所期望的应答，这一点本领域的技术人员会理解。在另一个实施方案中，所述组合物还可以含有其它活性成分，其活性对给药本发明的化合物所针对的具体应用是有用的。
在一些实施方案中，本发明的方法利用含有本发明的化合物的组合物，所述方法的优点是所述化合物是雄激素受体的非类固醇类配体并在体内显示出合成代谢活性。根据这个方面，这种化合物不伴有严重的副作用，提供方便的给药方式和较低的生产成本，并且口服可生物利用，与其它不希望的类固醇受体没有显著的交叉反应性，并且可能具有很长的生物半衰期。
当给药于哺乳动物，特别是人时，预计医师会确定最适合个体的实际剂量和治疗时间，并且可以根据具体个体的年龄、体重和应答而变化。
在一个实施方案中，用于给药的组合物可以是无菌溶液剂，或者在其它实施方案中，可以是水性或非水性的溶剂、悬混剂或乳剂。在一个实施方案中，所述组合物可以包含丙二醇、聚乙二醇、可注射的有机酯例如油酸乙酯、或环糊精。在另一个实施方案中，组合物也可以包含湿润剂、乳化剂和/或分散剂。在另一个实施方案中，所述组合物也可以包含无菌水或任何其它无菌可注射介质。
在一个实施方案中，本发明提供用于如本文所述的本发明的任何方法的化合物和组合物(包括本文所述的任意实施方案)。在一个实施方案中，使用本发明的化合物或含有它的组合物会有利于抑制、压制除、增强或促进个体体内所期望的应答，这一点本领域的技术人员会理解。在另一个实施方案中，所述组合物还可以含有其它活性成分，其活性对给药本发明的化合物所针对的具体应用是有用的。
在一些实施方案中，所述组合物还含有5α-还原酶抑制剂(5ARI)、一种或多种SARM、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、芳香酶抑制剂(例如但不局限于阿那曲唑(anastrazole)、依西美坦或来曲唑)、GnRH激动剂或拮抗剂、类固醇或非类固醇GR配体、类固醇或非类固醇PR配体、类固醇或非类固醇AR配体、17-醛酮还原酶抑制剂或17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂。在一些实施方案中，这种组合物可以用于治疗激素依赖性病症，例如不育、激素反应性癌例如生殖腺癌或泌尿生殖器癌的瘤形成。
在一些实施方案中，所述组合物包含本文所述的化合物和另一种治疗性化合物，尤其包括5ARI，例如非那雄胺、度他雄胺、艾宗特来；其他SARM，例如，RU-58642、RU-56279、WS9761A和B、RU-59063、RU-58841、贝氯特来、LG-2293、L-245976、LG-121071、LG-121091、LG-121104、LGD-2226、LGD-2941、LGD-3303、YM-92088、YM-175735、LGD-1331、BMS-357597、BMS-391197、S-40503、BMS-482404、EM-4283、EM-4977、BMS-564929、BMS-391197、BMS-434588、BMS-487745、BMS-501949、GSK971086、GSK2420A、SA-766、YM-92088、YM-580、LG-123303、LG-123129、PMCol、YM-175735、BMS-591305、BMS-591309、BMS-665139、BMS-665539、CE-590、116BG33、154BG31、arcarine、ACP-105；SERM，例如，他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、艾多昔芬、托瑞米芬、奥培米芬(ospemifene)、屈洛昔芬、雷诺昔芬、阿佐昔芬、巴多昔芬(bazedoxifene)、PPT(1，3，5-三(4-羟基苯基)-4-丙基-1H-吡唑)、二芳基丙腈(DPN)、拉索昔芬、哌喷昔芬(pipendoxifene)、EM-800、EM-652、萘福昔定、秦哚昔芬、替米利芬、磷酸米泼昔芬、RU 58，688、EM 139、ICI 164，384、ICI 182，780、氯米芬、MER-25、二乙基己烯雌酚、香豆雌酚、染料木黄酮、GW5638、LY353581、珠氯米芬、恩氯米芬(enclomiphene)、醋酸地马孕酮、DPPE、(N，N-二乙基-2-{4-(苯基甲基)-苯氧基}乙胺)、TSE-424、WAY-070、WAY-292、WAY-818、cyclocommunol、普林贝瑞(prinaberel)、ERB-041、WAY-397、WAY-244、ERB-196、WAY-169122、MF-101、ERb-002、ERB-037、ERB-017、BE-1060、BE-380、BE-381、WAY-358、[18F]FEDNP、LSN-500307、AA-102、半枝莲(Ban zhi lian)、CT-101、CT-102、VG-101；GnRH激动剂或拮抗剂，例如，亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、阿法前列醇、组氨瑞林、地肽瑞里、加尼瑞克、安肽伊妥瑞克、西曲瑞克、雷莫瑞克、加尼瑞克、安雷利克斯、替维瑞克、阿巴瑞克、奥扎瑞克(ozarelix)、舒伐格瑞克(sufugolix)、普拉瑞克、地加瑞克(degarelix)、NBI-56418、TAK-810、脂酰基碱(acyline)；FSH激动剂或拮抗剂、LH激动剂/拮抗剂、芳香酶抑制剂，例如来曲唑、阿那曲唑、阿他美坦、法倔唑、米那美坦、依西美坦、普洛美坦、利阿唑、NKS-01、伏氯唑、YM-51、芬罗唑、4-羟雄烯二酮、氨鲁米特、罗谷亚胺；类固醇或非类固醇糖皮质激素受体配体，例如，ZK-216348、ZK-243149、ZK-243185、LGD-5552、米非司酮、RPR-106541、ORG-34517、GW-215864X、Sesquicillin、CP-472555、CP-394531、A-222977、AL-438、A-216054、A-276575、CP-394531、CP-409069、UGR-07；类固醇或非类固醇孕酮受体配体；类固醇或非类固醇AR拮抗剂，例如氟他胺、羟基氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特，羟基类固醇脱氢酶抑制剂，PPARα配体例如苯扎贝特、非诺贝特、吉非贝齐；PPARγ配体，例如，达格列酮、吡格列酮、罗格列酮、伊格列酮(isaglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)、萘格列酮(netoglitazone)；双重作用的PPAR配体，例如，naveglitazar、法格立他扎、替格列扎(tesaglitazar)、拉格列扎(ragaglitazar)、奥格列扎(oxeglitazar)、PN-2034、PPARδ；17-酮还原酶抑制剂，3β-DHΔ4，6-异构酶抑制剂，3β-DHΔ4，5-异构酶抑制剂，17，20碳链酶抑制剂，p450c17抑制剂，p450ssc抑制剂，17，20裂合酶抑制剂，或它们的组合。
在一些实施方案中，所述组合物还会包含食欲刺激素受体配体或生长激素类似物和促泌素、IGF-1、IGF-1类似物和促泌素、肌肉生长抑制素(myostatin)类似物、蛋白酶体抑制剂、雄激素类固醇/促蛋白合成类固醇、依那西普(Enbrel)、黑皮质素4受体激动剂、胰岛素或它们的组合。在一些实施方案中，这样的组合物可用于治疗少肌症或肌肉骨骼病症。
在一些实施方案中，所述组合物会包含本文所述的化合物和另一种治疗化合物，特别包括食欲刺激素受体配体或生长激素类似物和促泌素如普拉莫瑞林、艾沙瑞林、他莫瑞林、capimorelin、卡普瑞林、伊帕瑞林、EP-01572、EP-1572、JMV-1843、雄激素类固醇/促蛋白合成类固醇如睾酮/氧雄龙；黑皮质素4受体激动剂如bremelanotide，食欲刺激素或其类似物如人食欲刺激素、CYT-009-GhrQb、L-692429、GHRP-6、SK&F-110679、U-75799E)、瘦素(美曲普汀、聚乙二醇化的瘦素；瘦素受体激动剂如LEP(116-130)、OB3、[D-Leu4]-OB3、rAAV-瘦素、AAV-hOB、rAAVhOB；胰岛素(短效、中效和长效制剂)；皮质醇或皮质类固醇、或它们的组合。
在一些实施方案中，本发明考虑给药包括单独药剂的组合物，所述组合物单独地并且通过类似或可选择的途径给药，而且被配制成适合所述给药路径。在一些实施方案中，本发明考虑包含单独药剂的组合物，所述组合物在同一制剂中给药。在一些实施方案中，本发明考虑在一段时间内交错给药、同时给药各种药剂，但它们在个体体内的作用是协同的。
应该理解，以上给药两种或多种药剂的任何方法、计时、途径或它们的组合应被认为由本文所述的短语“联合给药”所包含。
在一个实施方案中，本发明的化合物与抗癌药联合给药。在一个实施方案中，所述抗癌药是单克隆抗体。在一些实施方案中，所述单克隆抗体被用于诊断、监测或治疗癌症。在一个实施方案中，单克隆抗体对抗癌细胞上的特异性抗原。在一个实施方案中，所述单克隆抗体用作癌细胞受体拮抗剂。在一个实施方案中，单克隆抗体提高患者的免疫应答。在一个实施方案中，单克隆抗体对抗细胞生长因子，从而阻断癌细胞生长。在一个实施方案中，抗癌单克隆抗体与抗癌药、放射性同位素、其它生物反应调节剂、其它毒素或它们的组合缀合或连接。在一个实施方案中，抗癌单克隆抗体与上纹所述SARM化合物缀合或连接。
在另一个实施方案中，本发明包括化合物和组合物，其中本发明的化合物与结合靶向剂如单克隆抗体(例如鼠或人源化单克隆抗体)的药剂联用或共价结合。在一个实施方案中，结合靶向剂的药剂是细胞毒素剂。应该理解，后一种联用可以使细胞毒素剂以更大的特异性被引入例如癌细胞。因此，细胞毒素剂的活性形式(即游离形式)只会存在于所述抗体靶向的细胞内。当然，本发明的化合物还可以与具有抗癌治疗活性的单克隆抗体联用。
在一个实施方案中，所述化合物与选择性酪氨酸激酶抑制剂联合给药。在一些实施方案中，所述选择性酪氨酸激酶抑制剂抑制癌症促进受体的催化部位，从而抑制肿瘤生长。在一个实施方案中，选择性酪氨酸激酶抑制剂调节生长因子信号转导。在一些实施方案中，所述选择性酪氨酸激酶抑制剂靶向EGFR(ERB B/HER)族成员。在一个实施方案中，所述选择性酪氨酸激酶抑制剂是BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂。在一个实施方案中，所述选择性酪氨酸激酶抑制剂是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。在一个实施方案中，所述选择性酪氨酸激酶抑制剂是血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂。在一个实施方案中，所述选择性酪氨酸激酶抑制剂是血小板衍生生长因子(PDGF)抑制剂。
在一个实施方案中，所述化合物与癌症疫苗联合给药。在一个实施方案中，所述癌症疫苗是治疗性疫苗，如此治疗已有的癌症。在一些实施方案中，所述癌症疫苗是预防性疫苗，如此预防癌症的形成。在一个实施方案中，两类疫苗都能减少癌症负担。在一个实施方案中，治疗或治疗性疫苗被给予癌症患者并被设计成增强身体对已形成的癌症的天然防御。在一个实施方案，治疗性疫苗可以预防已有癌症的额外生长，预防已治疗癌症的复发，或消除以前的治疗未杀死的癌细胞。在一些实施方案中，预防或预防性疫苗被给予健康个体并被设计成靶向存在高疾病危险的个体体内的癌症。在一个实施方案中，所述癌症疫苗是抗原/佐剂疫苗。在一个实施方案中，所述癌症疫苗是完整细胞肿瘤疫苗。在一个实施方案中，所述癌症疫苗是树突细胞疫苗。在一个实施方案中，所述癌症疫苗包含病毒载体和/或DNA疫苗。在一个实施方案中，所述癌症疫苗是独特型疫苗。
在一个实施方案中，所述化合物与抗癌化疗药联合给药。在一个实施方案中，所述抗癌化疗药是烷化剂，例如但不限于环磷酰胺。在一个实施方案中，所述抗癌化疗药是细胞毒性抗生素，例如但不限于多柔比星。在一个实施方案中，所述抗癌化疗药是抗代谢药，例如但不限于甲氨蝶呤。在一个实施方案中，所述抗癌化疗药是长春花生物碱，例如但不限于长春地辛。在一些实施方案中，所述抗癌化疗药包括铂化合物例如但不限于卡铂、和紫杉烷如多西他赛。在一个实施方案中，所述抗癌化疗药是芳香酶抑制剂，例如但不限于阿那曲唑、依西美坦或来曲唑。
在一个实施方案中，所述化合物与Bax活性调节剂如醋酸泽泻醇B联合给药。在一个实施方案中，所述化合物与血管紧张素II受体阻断剂如氯沙坦联合给药。在一个实施方案中，所述化合物与硒、绿茶cachecins、沙巴棕、番茄红素、维生素D、膳食大豆、染料木黄酮或异黄酮联合给药。
在一个实施方案中，所述化合物与抗肿瘤药例如烷化剂、抗生素、激素性抗肿瘤药和抗代谢药联合给药。有用的烷化剂的例子包括烷基磺酸盐，如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶，如苯佐替派(benzodizepa)、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替派；氮丙啶和甲基蜜胺，如六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲蜜胺；氮芥，如苯丁酸氮芥、chlomaphazine、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、盐酸氧氮芥、美法仑、新恩比兴(novembichine)、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺和乌拉莫司汀；亚硝基脲，如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、达卡巴嗪、甘露莫司汀、二溴甘露醇、二溴卫矛醇和哌泊溴烷。更多的这些药物对于药物化学和肿瘤学领域的技术人员是已知的。
在一些实施方案中，适合与本发明的化合物联合的其它药物包括蛋白质合成抑制剂，如相思豆毒蛋白、金精三羧酸、氯霉素、大肠杆菌素E3、放线菌酮、白喉毒素、伊短菌素、依米丁、红霉素、乙硫氨酸、氟化物、5-氟色氨酸、夫西地酸、鸟苷酰(guanylyl)亚甲基二膦酸盐和鸟苷酰亚氨二磷酸、卡那霉素、春雷霉素、黄色霉素和对甲基苏氨酸、蒴莲根毒素、新霉素、正缬氨酸、密旋霉素、巴龙霉素、嘌罗霉素、蓖麻蛋白、α-八叠球菌、志贺霉素、焦土霉素、司帕霉素、大观霉素、链霉素、四环素、硫链丝菌肽和甲氧苄啶。DAN合成抑制剂，包括烷化剂如硫酸二甲酯、丝裂霉素C、氮芥和硫芥、MNNG和NMS；嵌入剂，如吖啶染料、放射菌素、阿霉素、蒽、苯并芘、溴乙啶、普罗匹定二碘化物-缠绕(propidiumdiiodide-intertwining)，和药剂如偏端霉素和纺锤菌素也可以与本发明的化合物在药物组合物中联合。DNA系类似物如阿昔洛韦、腺嘌呤、β-1-D-阿糖胞苷、甲氨蝶呤、氨基蝶呤、2-氨基嘌呤、阿非科林、8-氮鸟嘌呤、偶氮丝氨酸、6-氮尿嘧啶、2′-叠氮基-2′-脱氧核苷、5-溴脱氧胞苷、胞嘧啶、β-1-D-阿糖胞苷、重氮氧正亮氨酸(diazooxynorleucine)、双脱氧核苷酸、5-氟脱氧胞苷、5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、羟基脲和6-巯嘌呤也可与本发明的化合物用于联合治疗。拓扑异构酶抑制剂如香豆霉素、萘啶酸、新生霉素和奥索利酸；细胞分化抑制剂包括秋水仙胺、秋水仙碱、长春碱和长春新碱；和RNA合成抑制剂包括放射菌素D、α-毒蕈环肽和其它真菌毒伞肽、蛹虫草菌素(3′-脱氧腺苷)、二氯呋喃核糖基苯并咪唑(dichlororibofuranosylbenzimidazole)、利福平、曲张链菌素和利迪链菌素也可以与本发明的化合物联合以提供药物组合物。
在一个实施方案中，所述化合物与用于前列腺癌的疫苗、醋酸泽淀醇B、血管紧张素II受体阻断剂或本领域已知的其它药物联合给药。在一个实施方案中，所述化合物与用于降低前列腺(良性或恶性)肥大的药剂如硒、绿茶cachecins、番茄红素、沙巴棕、维生素D、膳食大豆、染料木黄酮或异黄酮食用产品等联合给药。
在一个实施方案中，所述化合物与免疫调节药联合给药。在一个实施方案中，所述免疫调节药是免疫抑制药。在一个实施方案中，免疫调节药包括皮质类固醇、环胞菌素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺、他克莫司-FK-506、抗胸腺细胞球蛋白、吗替麦考酚酯(mycophenylate moeftil)或它们的组合。在一个实施方案中，所述皮质类固醇是糖皮质激素。
在一个实施方案中，所述免疫调节药是免疫刺激药。在一个实施方案中，所述免疫刺激药是特异性免疫刺激剂(例如疫苗或任何抗原)，由此在免疫应答过程中提供抗原特异性。在一个实施方案中，所述免疫刺激药是非特异性免疫调节剂，由此不考虑抗原特异性地用于增加其它抗原的免疫应答或刺激免疫系统的组分而没有抗原特异性。在一个实施方案中，所述非特异性免疫调节剂是弗氏完全佐剂。在一个实施方案中，所述非特异性免疫调节剂是弗氏不完全佐剂。在一个实施方案中，所述非特异性免疫调节剂是Montanide ISA佐剂。在一个实施方案中，所述非特异性免疫调节剂是Ribi′s佐剂。在一个实施方案中，所述非特异性免疫调节剂是Hunter′sTiterMax。在一个实施方案中，所述非特异性免疫调节剂是铝盐佐剂。在一个实施方案中，所述非特异性免疫调节剂是硝化纤维素吸附蛋白质。在一个实施方案中，所述非特异性免疫调节剂是GerbuAdjuvant。
在一个实施方案中，所述化合物与治疗骨疾病、障碍或病症如骨质疏松、骨折等的药剂联合给药，并且本发明包括通过单独或与其它药剂联合给药本文所述的化合物来治疗它们的方法。
在一个实施方案中，骨转换指标已被证实是临床科学家监测骨活性的有效且已验证的工具。在另一个实施方案中，尿羟脯氨酸、血清碱性磷酸酯酶、耐酒石酸盐酸性磷酸酶和骨钙素的水平、以及尿钙-肌酸酐比被用作骨转换指标。在另一个实施方案中，骨钙素水平被用作骨形成指标。在另一个实施方案中，c-端肽被用作骨吸收指标。
在一个实施方案中，本发明提供患癌个体的骨骼相关事件(SRE)的治疗、预防、压制或抑制、或降低罹患它的风险，其包括给药本文所述的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合，所述骨骼相关事件(SRE)例如骨折、骨手术、骨辐射、脊髓压迫症、新生骨转移、骨丢失或它们的组合。本发明特别涉及用式(I)的化合物治疗正在进行或已经进行雄激素剥夺治疗(ADT)的罹患前列腺癌个体的SRE。
在一个实施方案中，用本文提供的方法和/或利用本文提供的组合物治疗的骨骼相关事件是骨折，在一个实施方案中，所述骨折是病理性骨折、非创伤性骨折、脊椎骨折、非脊椎骨折、形态测定骨折(morphometricfractures)或它们的组合。在一些实施方案中，骨折可以是闭合骨折、复合骨折、横骨折、青枝骨折或粉碎性骨折。在一个实施方案中，发生骨折的可以是身体的任何骨，在一个实施方案中，所述骨折是臂、腕、手、指、腿、踝、足、趾、髋、锁骨的任意一块或多块骨中的骨折或它们的组合。
在另一个实施方案中，本文提供的方法和/或组合物有效地治疗、预防、压制、抑制骨骼相关事件、或降低其风险，所述骨骼相关事件例如病理性骨折、脊髓压迫症、高钙血症多、骨相关的疼痛或它们的组合。
在另一个实施方案中，力求用本文提供的方法和/或利用本文提供的组合物治疗的骨骼相关事件包括必要的骨手术和/或骨辐射，其在一些实施方案中，用于治疗在一个实施方案中由骨损害或神经压迫引起的疼痛。在另一个实施方案中，力求用本文提供的方法和/或利用本文提供的组合物治疗的骨骼相关事件包括个体的脊髓压迫症，或有必要改变抗肿瘤疗法，包括改变激素疗法。在一些实施方案中，力求用本文提供的方法和/或利用本文提供的组合物治疗的骨骼相关事件包括治疗、压制、预防骨转移或骨丢失、降低其发病率或延缓其进展或严重性。在一个实施方案中，骨丢失可以包括骨质疏松症、骨质减少或它们的组合。在一个实施方案中，骨骼相关事件可以包括本文所列的实施方案的任意组合。
在一个实施方案中，本文提供的方法和/或利用本文提供的组合物有效地减少骨转移，例如在病灶数量、病灶大小或它们的组合方面。根据本发明的这一方面，在一个实施方案中，本文提供一种预防或抑制个体癌症向骨转移的方法，所述包括向所述个体给药包含托瑞米芬、雷洛昔芬、他莫昔芬或其类似物、功能衍生物、代谢产物或它们的组合、或它们的药学上可接受的盐的组合物的步骤。在一个实施方案中，所述代谢产物可以包括奥培米芬、非培米芬(fispemifene)或它们的组合。在一个实施方案中，所述癌症是前列腺癌。
本领域技术人员将容易地认识到，根据本文提供的方法，利用本文提供的组合物的抗肿瘤治疗的改变可以作为特别是潜在疾病的严重性、潜在疾病的来源、患者疼痛的程度和患者疼痛的来源以及疾病的阶段的函数而被实施、或者被调整或变化来作为所述函数。在某些实施方案中，所述治疗改变可以包括给药路径(例如腔内、动脉内、肿瘤内等)、所给药组合物的形式(例如片剂、酏剂、混悬剂等)的改变、剂量的改变等。这些改变中的每一种都是本领域充分认可的由本文提供的实施方案包括。
在一个实施方案中，所述骨骼相关事件是癌症治疗的结果。在一个实施方案中，所述骨骼相关事件是激素剥夺治疗的结果，而在另一个实施方案中，它们是雄激素剥夺治疗(ADT)的结果。
在一个实施方案中，本发明的化合物用于预防或逆转雄激素剥夺治疗(ADT)引起的副作用，例如肌肉量减少、肌肉强度降低、脆弱、性腺功能减退症、骨质疏松症、骨质减少、BMD降低和/或骨量减少。
在雄性，尽管成熟期性激素的自然下降(雄激素直接减少以及由雄激素的外周芳构化产生的雌激素的低水平)与骨脆弱有关，但是这种效应在已接受雄激素剥夺治疗的雄性更明显。
这些供联用的药剂可以包括本文所述的SERM；二膦酸盐，如阿屈膦酸盐、替鲁膦酸盐(tiludroate)、氮屈膦酸钠(clodroniate)、帕米膦酸钠、羟乙膦酸盐、唑屈膦酸盐(zolendronate)、英卡膦酸二钠(cimadronate)、奈立膦酸钠(neridronate)、米诺膦酸(minodronic acid)、依班膦酸盐、利塞膦酸盐、homoresidronate；降钙素，如鲑精组蛋白(salmon)、依降钙素、SUN-8577、TJN-135；维生素D或衍生物(ZK-156979)；维生素D受体配体或其类似物如骨化三醇、钙三醇(topitriol)、ZK-150123、TEI-9647、BXL-628、Ro-26-9228、BAL-2299、Ro-65-2299、DP-035；雌激素、雌激素衍生物或结合型雌激素；抗雌激素、孕酮、合成雌激素/孕酮；RANK配体单克隆抗体，如denosumab或AMG162(Amgen)；ανβ整合素受体拮抗剂；破骨细胞空泡型ATP酶抑制剂；结合破骨细胞受体的VEGF拮抗剂；钙受体拮抗剂；PTh(甲状旁腺素)或其类似物、PTHrP类似物(甲状旁腺素相关肽)、组织蛋白酶K抑制剂(AAE581)；雷奈酸锶；替勃龙；HCT-1026、PSK3471；麦芽糖镓(gallium maltolate)；Nutropin AQ；前列腺素、p38蛋白激酶抑制剂；骨形态发生蛋白；BMP拮抗抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂；维生素K或衍生物、抗吸收药、依普黄酮、氟化盐、膳食钙补充剂、骨保护素或它们的任意组合。在一个实施方案中，本文所述的SARM、骨保护素和甲状旁腺素的联合给药被考虑用于治疗骨的任何疾病、障碍或病症。
在一个实施方案中，所述免疫调节药是抗炎药。在一个实施方案中，所述免疫调节药是非甾体抗炎药。在一个实施方案中，所述非甾体抗炎药是cox-2抑制剂。在一个实施方案中，所述非甾体抗炎药是cox-1和cox-2抑制剂。在一些实施方案中，非甾体抗炎药包括但不限于阿司匹林、双水杨酯、二氟尼柳、布洛芬、非诺洛芬、氟苯布洛芬、芬那酯、酮洛芬、萘丁美酮、吡罗昔康、萘普生、双氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、依托度酸、酮咯酸、奥沙普秦或塞来昔布。在一个实施方案中，所述抗炎药是甾体抗炎药。在一个实施方案中，所述甾体抗炎药是皮质类固醇。
在一个实施方案中，所述免疫调节药是抗风湿药。在一个实施方案中，所述抗风湿药是非甾体抗炎药。在一个实施方案中，所述抗风湿药是皮质类固醇。在一个实施方案中，所述皮质类固醇是泼尼松或地塞米松。在一个实施方案中，所述抗风湿药是缓和疾病的抗风湿药。在一个实施方案中，所述缓和疾病的抗风湿药是慢效抗风湿药。在一个实施方案中，所述缓和疾病的抗风湿药是抗疟药。在一个实施方案中，缓和疾病的抗风湿药包括但不限于氯喹、羟氯喹、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、环孢菌素、硫唑嘌呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶、青霉胺、金硫葡糖、硫代苹果酸金钠或金诺芬。在一个实施方案中，所述抗风湿药是免疫抑制性细胞毒类药。在一个实施方案中，免疫抑制性细胞毒类药包括但不限于甲氨蝶呤、氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥或硫唑嘌呤。
在一个实施方案中，所述化合物与抗糖尿病药联合给药。在一个实施方案中，所述抗糖尿病药是磺酰脲。在一个实施方案中，磺酰脲包括但不限于甲苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲或格列齐特。在一个实施方案中，所述抗糖尿病药是美格列奈(meglitinide)。在一个实施方案中，美格列奈包括但不限于瑞格列奈(prandin)或那格列奈。在一个实施方案中，所述抗糖尿病药是双胍。在一个实施方案中，双胍包括但不限于二甲双胍。在一个实施方案中，所述抗糖尿病药是噻唑烷二酮。在一个实施方案中，噻唑烷二酮包括但不限于罗格列酮、吡格列酮或曲格列酮。在一个实施方案中，所述抗糖尿病药是α葡糖苷酶抑制剂。在一个实施方案中，α葡糖苷酶抑制剂包括但不限于米格列醇或阿卡波糖。在一个实施方案中，所述抗糖尿病药是PPARα/γ配体、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂、SGLT(钠依赖性葡萄糖载体1)抑制剂或FBP酶(果糖1，6-二磷酸酶)抑制剂。在一个实施方案中，所述抗糖尿病药是胰岛素。在一个实施方案中，所述胰岛素是速效胰岛素。在一个实施方案中，所述胰岛素是短效胰岛素。在一个实施方案中，所述胰岛素是中效胰岛素。在一个实施方案中，所述胰岛素是中效和短效胰岛素混合物。在一个实施方案中，所述胰岛素是长效胰岛素。在一个实施方案中，所述抗糖尿病药是脂肪酸结合蛋白(aP2)抑制剂(如2000年3月6日提交的U.S.Ser.No.09/519079中公开的那些)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、和二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂(如WO 0168603中所述的那些)，通过引用引入这些文献。
在一个实施方案中，所述抗糖尿病药是GR拮抗剂，如美国专利申请公布号20070117805、欧洲专利申请公布号0188396、欧洲专利申请0683172、国际专利申请公布号WO 98/27986、欧洲专利申请0903146中所述，葡糖激酶激活剂，如美国专利申请公布号20070099930、20070078168、20070099936、世界知识产权组织公布号WO0058293和WO01/44216、WO03/015774、WO03/000262、WO03/000267中所述，这些文献以其全部通过引用结合于此，糖原磷酸化酶抑制剂，例如CP-368，296、CP-316，819或BAYR3401，β3-肾上腺素能受体激动剂，例如β3-肾上腺素能激动剂BMS194449、196085、201620(BMS)、GW427353或SB418790，糖异生抑制剂，如CS-917(Sankyo/Metabasis)，CETP抑制剂，例如PCT专利申请WO00/38721、美国专利6147090中所述，这些文献通过引用结合于此，GPR40抑制剂，肝X受体(LXR)调节剂，例如美国专利申请公布号20070099916、20070161578、20070088017中所述，这些文献以其全部通过引用结合于此，类法尼醇(farnesoid)X受体(FXR)调节剂，例如美国专利6777446、美国专利申请公布号20070043029中所述，这些文献以其全部通过引用结合于此，雌激素相关受体α调节剂，例如世界知识产权组织公布号WO/2006/019741、欧洲公布的专利申请1398029中所述，这些文献通过引用结合于此，蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如A-401674、KR61639、OC-060062、OC-83839、OC-297962、MC52445和MC52453，或者它们的药学上可接受的盐和酯；AMP激酶抑制剂，肝糖合成酶激酶3β抑制剂，例如美国专利7157422或美国专利6780625中所述，这些文献通过引用结合于此，11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂，例如但不限于国际专利申请WO03/065983、WO03/104207中所述的药物，这些文献通过引用结合于此，或者它们药物的任意组合。应理解，适合上述分类的许多化合物是本领域已知的，上面的内容应认为是适合所示类别的药物的例子，而不应以任何方式被认为是限制可用的药物。
在一个实施方案中，所述化合物与神经系统治疗药联合给药。在一个实施方案中，所述神经系统治疗药是自主神经系统治疗药。在一个实施方案中，所述自主神经系统治疗药是拟肾上腺素药。在一个实施方案中，所述拟肾上腺素药是β-肾上腺素受体激动剂、α-肾上腺素受体激动剂或其组合。在一个实施方案中，所述拟肾上腺素药是儿茶酚胺。在一个实施方案中，拟肾上腺素药包括但不限于异丙肾上腺素、去甲肾上腺素、肾上腺素、苯丙胺、麻黄碱或多巴胺。在一个实施方案中，所述拟肾上腺素药是直接起效的拟肾上腺素药。在一些实施方案中，直接起效的拟肾上腺素药包括但不限于去氧肾上腺素、间羟胺或甲氧明。
在一个实施方案中，所述自主神经系统治疗药是肾上腺素受体拮抗剂。在一个实施方案中，所述肾上腺素受体拮抗剂是卤代烷基胺、咪唑啉或喹唑啉。在一个实施方案中，卤代烷基胺包括但不限于酚苄明。在一个实施方案中，咪唑啉包括但不限于酚妥拉明或妥拉唑林。在一个实施方案中，喹唑啉包括但不限于哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪或曲马唑嗪。在一个实施方案中，所述肾上腺素受体拮抗剂具有复合的α和β阻断活性。在一个实施方案中，所述复合的α和β阻断剂是拉贝洛尔、布新洛尔、卡维地洛或美沙洛尔。
在一个实施方案中，所述自主神经系统治疗药是拟胆碱能药。在一个实施方案中，所述拟胆碱能药是直接起效的拟副交感神经药。在一个实施方案中，直接起效的拟副交感神经药包括但不限于醋甲胆碱、毛果芸香碱、卡巴胆碱或氯贝胆碱。
在一个实施方案中，所述自主神经系统治疗药是胆碱酯酶抑制药。在一个实施方案中，所述胆碱酯酶抑制药是季铵药物。在一个实施方案中，季铵药物包括但不限于依酚氯铵或安贝氯铵。在一个实施方案中，所述胆碱酯酶抑制药是氨基甲酸酯，如毒扁豆碱、吡斯的明、新斯的明或利斯的明。在一个实施方案中，所述胆碱酯酶抑制药是有机磷酸酯药物。在一个实施方案中，所述抑制剂靶向中枢神经系统中的乙酰胆碱，如他克林、多奈哌齐或加兰他敏。
在一个实施方案中，所述自主神经系统治疗药是毒蕈碱阻断剂。在一个实施方案中，所述毒蕈碱阻断剂是颠茄碱如阿托品或东茛菪碱。
在一个实施方案中，所述自主神经系统治疗药是神经节阻断剂。在一个实施方案中，神经节阻断剂包括但不限于尼古丁、曲美芬或美卡拉明。
在一个实施方案中，所述神经系统治疗药是中枢神经系统治疗药。在一个实施方案中，所述中枢神经系统治疗药是局部麻醉药。在一个实施方案中，局部麻醉药包括但不限于苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、普鲁卡因、布比卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因或罗哌卡因。在一个实施方案中，所述中枢神经系统治疗药是全身麻醉药。在一个实施方案中，全身麻醉药包括但不限于esflurane、七氟烷、异氟烷、氟烷、恩氟烷、甲氧氟烷、氙、丙泊酚、依托咪酯、美索比妥、咪达唑仑、安定、氯胺酮、硫喷妥钠/硫喷妥或利多卡因/丙胺卡因。
在一个实施方案中，所述中枢神经系统治疗药是镇痛药。在一些实施方案中，镇痛药包括但不限于对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药。在一些实施方案中，镇痛药包括阿片制剂或拟吗啡药(morphinomimetics)，如吗啡、哌替啶、羟考酮、氢可酮、二醋吗啡、曲马多或丁丙诺啡。在一些实施方案中，需要两种或多种镇痛药的组合。
在一个实施方案中，所述中枢神经系统治疗药是肌肉松弛药或血管收缩药。在一个实施方案中，肌肉松弛药包括但不限于美索巴莫、巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、丹曲林、美他沙酮、奥芬那君、亚硝酸异戊酯、泮库溴铵、替扎尼定、可乐定或加巴喷丁。在一个实施方案中，血管收缩药包括但不限于抗组胺药、肾上腺素二甲基精氨酸、咖啡因、大麻、儿茶酚胺、解充血药、伪麻黄碱、去甲肾上腺素、四氢唑啉或血栓素。
在一个实施方案中，所述中枢神经系统治疗药是止吐药。在一个实施方案中，所述止吐药是5-HT3受体拮抗剂，如多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼或托烷司琼。在一个实施方案中，所述止吐药是多巴胺拮抗剂，如多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、异丙嗪或甲氧氯普胺。在一个实施方案中，所述止吐药是抗组胺药，如赛克力嗪、苯海拉明、茶苯海明或美克洛嗪。在一个实施方案中，所述止吐药是大麻素，如大麻或屈大麻酚。
在一个实施方案中，所述中枢神经系统治疗药是镇静药。在一个实施方案中，所述镇静药是抗抑郁药，如米氮平或曲唑酮。在一个实施方案中，所述镇静药是巴比妥酸盐，如司可巴比妥、戊巴比妥或异戊巴比妥。在一个实施方案中，所述镇静药是苯二氮
Figure A20078003964800621
类，如安定、氯硝西泮、阿普唑仑、替马西泮、氯氮
Figure A20078003964800622
氟硝西泮、劳拉西泮或氯
Figure A20078003964800623
酸钾。在一个实施方案中，所述镇静药是咪唑并吡啶，如唑吡旦或阿吡旦。在一个实施方案中，所述镇静药是吡唑并嘧啶(pyrazolopyrimidine)，如扎来普隆。在一个实施方案中，所述镇静药是抗组胺药，如苯海拉明、茶苯海明或多西拉敏。在一个实施方案中，所述镇静药是抗精神病药，如齐拉西酮、利培酮、喹硫平、氯氮平、丙氯拉嗪、奋乃静、洛沙平、三氟拉嗪、替沃噻吨、氟哌啶醇或氟奋乃静。在一个实施方案中，所述镇静药是药草制镇静药如缬草植物曼德拉草或卡哇(kava)。在一些实施方案中，所述镇静药是左旋佐匹克隆、雷美尔通、甲喹酮、乙氯维诺、水合氯醛、甲丙氨酯、格鲁米特、甲乙哌酮、γ-羟丁酸盐、乙醇、三氯甲烷、佐匹克隆或乙醚。
在一个实施方案中，所述中枢神经系统治疗药是神经退行性病症药。在一个实施方案中，所述神经退行性病症药是乙酰胆碱酶酯抑制药，如他克林、多奈哌齐、加兰他敏或利斯的明。在一个实施方案中，所述神经退行性病症药是N-甲基-N-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂，如美金刚。在一个实施方案中，所述神经退行性病症药减少对运动神经元的损害，如利鲁唑。在一个实施方案中，所述神经退行性病症药使引起疾病进展的基因沉默。在一个实施方案中，所述中枢神经系统治疗药是抗癫痫药(AED)。在一些实施方案中，抗癫痫药包括钠通道阻断剂、GABA受体激动药、GABA重摄取抑制剂、GABA转胺酶抑制剂、具有潜在GABA作用机理的AED、谷氨酸盐阻断剂或具有其它作用机理的AED。在一些实施方案中，抗癫痫药包括但不限于卡马西平、磷苯妥英、奥卡西平、拉莫三嗪、唑尼沙胺、氯巴占、氯硝西泮、苯巴比妥、扑米酮、噻加宾、氨己烯酸、加巴喷丁、丙戊酸盐、非尔氨酯、托吡酯、左乙拉西坦或普瑞巴林。
在一个实施方案中，所述中枢神经系统治疗药是抗成瘾药。在一个实施方案中，所述抗成瘾药是抗酒精中毒药如双硫仑。在一个实施方案中，所述抗成瘾药是5-羟色胺摄取抑制剂、多巴胺能激动剂或阿片样物质拮抗剂。
在一个实施方案中，所述中枢神经系统治疗药是阿尔茨海默病治疗药。在一些实施方案中，阿尔茨海默病治疗药包括但不限于胆碱酯酶抑制药、γ分泌酶抑制药或A-β降低药(A-beta lowering drug)。
在一个实施方案中，所述中枢神经系统治疗药是治疗轻度认知损害的药物。在一些实施方案中，治疗轻度认知损害的药物包括但不限于AMPA调节剂。
在一个实施方案中，所述中枢神经系统治疗药是帕金森病治疗药。在一些实施方案中，帕金森病治疗药包括但不限于多巴胺能药物、金刚烷胺、苯扎托品、比哌立登、溴隐亭、恩他卡朋、卡比多巴/左旋多巴、司来吉兰/地普雷尼尔、苯海拉明(iphenhydramine)、培高利特、丙环定、司来吉兰或苯海索。
在一个实施方案中，所述化合物与阿尔茨海默病治疗药如胆碱酯酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、A-β降低药联合给药；或与治疗轻度认知损害(MCI)的药物如AMPA调节剂联合给药；或与帕金森病治疗药如多巴胺能药物联合给药；或与治疗重性抑郁的药物例如SSRI、SNRI类(如度洛西汀)联合给药；或者与治疗性功能障碍的药物如PDE5抑制剂联合给药。
在一个实施方案中，所述化合物与心血管系统治疗药联合给药。在一个实施方案中，所述心血管系统治疗药治疗充血性心力衰竭。在一个实施方案中，所述充血性心力衰竭治疗药是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，如贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利或依那普利拉。在一个实施方案中，所述充血性心力衰竭治疗药是β-阻断剂，如醋丁洛尔、阿替洛尔、盐酸倍他洛尔、富马酸比索洛尔、盐酸卡替洛尔、卡维地洛、盐酸塞利洛尔、盐酸艾司洛尔、盐酸拉贝洛尔、左布诺洛尔、酒石酸美托洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、盐酸氧烯洛尔、吲哚洛尔、盐酸普萘洛尔、盐酸索他洛尔或马来酸噻吗洛尔。在一个实施方案中，所述充血性心力衰竭治疗药是地高辛。在一个实施方案中，所述充血性心力衰竭治疗药是利尿药，如噻嗪类利尿药、髓袢利尿药、保钾利尿药或其组合。在一些实施方案中，噻嗪类利尿药包括但不限于苄氟噻嗪、苄氟噻嗪、苄噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、环戊噻嗪、
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Figure A20078003964800642
HCTZ、氢氯噻嗪、
Figure A20078003964800643
氢氟噻嗪、
Figure A20078003964800644
Figure A20078003964800645
吲达帕胺、
Figure A20078003964800646
甲氯噻嗪、美托拉宗、
Figure A20078003964800647
Figure A20078003964800648
泊利噻嗪、喹乙宗、三氯噻嗪、希帕胺或
Figure A200780039648006410
在一些实施方案中，髓袢利尿药包括但不限于呋塞米、布美他尼或托拉塞米。在一些实施方案中，保钾利尿药包括但不限于阿米洛利、氨苯蝶啶、醛固酮拮抗剂或螺内酯。
在一个实施方案中，所述心血管系统治疗药是抗心律失常药。在一个实施方案中，所述抗心律失常药是钠通道阻断剂、β-肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂或延长复极化的药物。在一个实施方案中，钠通道阻断剂包括但不限于奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、利多卡因、妥卡尼、美西律、恩卡尼或氟卡尼。在一个实施方案中，β-肾上腺素能阻断剂包括但不限于普萘洛尔、醋丁洛尔、艾司洛尔或索他洛尔。在一个实施方案中，延长复极化的药物包括但不限于索他洛尔或胺碘酮。在一个实施方案中，钙通道阻断剂包括但不限于维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平或米贝拉地尔(mebefradil)。在一个实施方案中，所述抗心律失常药是腺苷或地高辛。
在一个实施方案中，所述心血管系统治疗药是抗心绞痛药。在一个实施方案中，所述抗心绞痛药是抗血小板药、肾上腺素受体拮抗剂、钙通道阻断剂或血管扩张药。在一些实施方案中，所述肾上腺素受体拮抗剂和钙通道阻断剂包括上文所述的药物。在一个实施方案中，所述抗血小板药是环加氧酶抑制剂、ADP抑制剂、磷酸二酯酶(I)抑制剂、糖蛋白IIb/IIIa抑制剂或腺苷重摄取抑制剂。在一个实施方案中，环加氧酶抑制剂包括但不限于乙酰水杨酸或乙酰水杨酸与双嘧达莫的联合。在一个实施方案中，ADP抑制剂包括但不限于氯吡格雷、CS-747或噻氯匹定(ticlopdipine)。在一个实施方案中，磷酸二酯酶III抑制剂包括但不限于西洛他唑。在一个实施方案中，糖蛋白IIb/IIIa抑制剂包括但不限于阿昔单抗(abciximab)、阿昔单抗(rheopro)、依替巴肽、依替巴肽(integrilin)、替罗非班(tirofiban)或替罗非班(aggrastat)。在一个实施方案中，腺苷重摄取抑制剂包括但不限于双嘧达莫。在一个实施方案中，血管扩张药包括但不限于硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯或硝酸甘油。在一个实施方案中，强心苷如洋地黄或毒毛花苷G可以与SARM化合物联用。
在一个实施方案中，所述心血管系统治疗药是血管活性药或inotrope。在一个实施方案中，血管活性药或inotrope包括但不限于地高辛、多巴胺、多巴酚丁胺、肼屈嗪、哌唑嗪、卡维地洛、硝普钠、硝酸甘油、卡托普利、赖诺普利、硝苯地平、地尔硫卓、氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯、AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦)、ET受体拮抗剂(例如西他生坦、阿曲生坦(atrsentan)以及美国专利5612359和6043265中公开的化合物)、ET/AII双重拮抗剂(例如WO 00/01389中公开的化合物)、中性肽链内切酶(NEP)抑制剂、血管肽酶抑制剂(NEP-ACE双重抑制剂)(例如奥马曲拉和gemopatrilat)或硝酸酯。
在一个实施方案中，所述心血管系统治疗药是抗凝血药。在一个实施方案中，所述抗凝血药是香豆素衍生物或未分馏的肝素。在一个实施方案中，香豆素衍生物包括但不限于华法林。
在一个实施方案中，所述心血管系统治疗药是血纤维蛋白溶解药，如链激酶、尿激酶、阿替普酶、阿尼普酶、尿激酶原、瑞替普酶、替奈普酶、拉诺替普酶、葡激酶、vampire或alfimeprase。
在一个实施方案中，所述心血管系统治疗药是高胆固醇血症治疗药，如烟酸-洛伐他汀、盐酸考来替泊、氟伐他汀钠、阿托伐他汀钙、辛伐他汀、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀钠、考来烯胺、考来烯胺light、非诺贝特、盐酸考来维仑或依泽替米贝。
在一个实施方案中，所述SARM化合物与胃肠系统治疗药联合给药。在一个实施方案中，所述胃肠(GI)系统治疗药增强GI运动性。在一个实施方案中，所述GI运动性增强药是促运动药，如甲氧氯普胺、西沙必利、替加色罗或红霉素。在一个实施方案中，所述GI系统治疗药降低GI运行性。在一个实施方案中，所述GI运动性降低药是阿片样物质，如吗啡、地芬诺酯、盐酸洛哌丁胺或阿片。
在一个实施方案中，所述GI系统治疗药是吸附剂或填充剂。在一个实施方案中，所述吸附剂是高岭土或其它水合的硅酸铝粘土。在一个实施方案中，所述水合的硅酸铝粘土还与果胶组合。在一个实施方案中，吸附剂或填充剂包括碱式水杨酸铋、甲基纤维素、欧车前衍生物或聚卡波非钙。
在一个实施方案中，所述GI系统治疗药是粪便软化药。在一个实施方案中，粪便软化药包括但不限于矿物油、多库酯钠、丁二酸二辛基磺酸钙或磺琥辛酯钾。
在一个实施方案中，所述GI系统治疗药是轻泻药。在一个实施方案中，所述GI系统治疗药是上文所述形成填充物的轻泻药。在一个实施方案中，所述轻泻药是渗透性轻泻药，如乳果糖、山梨糖醇或聚乙二醇。在一个实施方案中，所述轻泻药是盐类轻泻药，如镁乳(milk of magnesia)、柠檬酸镁、磷酸钠、多库酯钠、山梨糖醇、磷酸钠-磷酸氢钠或磷酸氢二钠(visicol)。
在一个实施方案中，所述GI系统治疗药是促泻药。在一个实施方案中，所述促泻药是蒽醌衍生物如药鼠李、芦荟、番泻叶或大黄。在一个实施方案中，所述促泻药是酚酞、蓖麻油或比沙可啶。
在一个实施方案中，所述GI系统治疗药是催吐药。在一个实施方案中，所述催吐药是吐根或阿朴吗啡。在一个实施方案中，所述GI系统治疗药是止吐药，如抗组胺药、抗胆碱能药、苯二氮
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类、大麻素、多巴胺拮抗剂、吩噻嗪衍生物或5-HT3拮抗剂如昂丹司琼或格拉司琼。
在一个实施方案中，所述GI系统治疗药是抗酸药。在一个实施方案中，所述抗酸药物制剂包括缓冲剂如碳酸氢钠、碳酸钙、氢氧化镁或氢氧化铝。
在一个实施方案中，所述GI系统治疗药是H2-受体拮抗剂。在一些实施方案中，所述H2-受体拮抗剂是西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁或尼扎替丁。
在一个实施方案中，所述GI系统治疗药是质子泵抑制剂。在一些实施方案中，所述质子泵抑制剂是奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑(rebeprazole)或艾美拉唑。
在一个实施方案中，所述GI系统治疗药是炎症治疗药。在一个实施方案中，所述炎症治疗药是5-氨基-水杨酸酯、皮质类固醇、甲硝唑、环丙沙星、英夫利昔单抗(infiximab)、布地奈德或抗TNFα抗体。
在一个实施方案中，所述化合物与治疗代谢疾病、障碍或病症(在一些实施方案中称为代谢综合征)的药物组合给药。在一些实施方案中，这样的药物特别包括胰脂酶抑制药(如奥利司他、西替利司他(cetilistat)、5-羟色胺)和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(如西布曲明)、胰岛素敏化剂(如双胍(二甲双胍))或PPAR激动剂、双效PPAR激动剂(muraglitazar、tesaglitazar、naveglitazar)、PPAR-δ激动剂(GW-501516)、DPP-IV抑制剂(维格列汀(vildagliptin)、西他列汀(sitagliptin))、α葡糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)、抗糖尿病药组合(ActoPlusMet、AvandaMet、二甲双胍/吡格列酮、二甲双胍/罗格列酮、Glucovance等)、胰高血糖素样肽-1类似物(艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide))、胰淀素(amylin)类似物(普兰林肽)、他汀(阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀)、胆固醇吸收抑制剂(依泽替米贝)、烟酸衍生物(速释和控释烟酸、niaslo等)、抗血脂异常固定组合(辛伐他汀/依泽替米贝、洛伐他汀/烟酸、阿托伐他汀/氨氯地平、阿托伐他汀/torcetrapib、辛伐他汀/烟酸(ER))、ACE抑制剂(雷米普利、卡托普利、赖诺普利)、AT-II受体拮抗剂(缬沙坦、替米沙坦)、大麻素受体拮抗剂(利莫那班)、胆固醇酯转移蛋白或CETP抑制剂(JTT-705、CETi-1)、β3肾上腺素能激动剂、PPARa配体或它们的组合。
在一个实施方案中，所述化合物与皮肤病治疗药联合给药。在一个实施方案中，所述皮肤病治疗药是皮质类固醇或糖皮质激素，如二丙酸倍他米松、氯倍他索、二氟拉松、安西奈德、去羟米松、醋酸氟轻松、aclometasone、地奈德、曲安西龙、氟替卡松、卤倍他索、莫米松或氢化可的松。在一个实施方案中，所述皮肤病治疗药是类视黄醇，如异维A酸、阿维A、维A酸、阿达帕林、他扎罗汀、贝沙罗汀、阿利维A酸或β-胡萝卜素。
在一个实施方案中，所述皮肤病治疗药是光化学治疗药。在一个实施方案中，所述光化学治疗药是PUVA或补骨脂素如氧化补骨脂素。在一个实施方案中，所述皮肤病治疗药是光动力药如卟啉。
在一个实施方案中，所述皮肤病治疗药是氨苯砜、沙利度胺、抗疟药、抗微生物药或抗真菌药。在一个实施方案中，所述抗疟药是氯喹或羟氯喹。
在一个实施方案中，所述皮肤病治疗药是抗生素。在一个实施方案中，所述抗生素是全身抗生素，如灰黄霉素、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、特比萘芬或碘化钾。在一个实施方案中，所述抗生素是局部抗真菌药。在一些实施方案中，局部抗真菌药包括但不限于环吡酮、克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、萘替芬、奥昔康唑、特比萘芬或托萘酯。
在一个实施方案中，所述皮肤病治疗药是抗病毒药如干扰素α。在一个实施方案中，所述皮肤病治疗药是抗疥药(antiscabies agent)如除虫菊酯或拟除虫菊酯。在一个实施方案中，所述皮肤病治疗药是免疫抑制药如麦考酚酸吗乙酯或6-硫鸟嘌呤。在一个实施方案中，所述皮肤病治疗药是局部免疫抑制药，如他克莫司、吡美莫司、咪喹莫特、5-氟尿嘧啶或氮芥。在一个实施方案中，所述皮肤病治疗药是抗组胺药如多塞平。在一个实施方案中，所述皮肤病治疗药治疗色素沉着，如氢醌或莫诺苯宗。在一个实施方案中，所述皮肤病治疗药是蛋白质或重组蛋白，如贝卡普勒明、依那西普、地尼白介素2、diftitox或肉毒杆菌毒素。在一个实施方案中，所述皮肤病治疗药是辣椒碱、地蒽酚、过氧苯甲酰或卡泊三烯。
在一个实施方案中，所述皮肤病治疗药是角质层分离药。在一个实施方案中，所述皮肤病治疗药是二硫化硒。在一个实施方案中，治疗或预防皮肤病的药物是防晒剂。在一个实施方案中，所述防晒剂吸收UVB、UVA或其组合。
在一个实施方案中，所述皮肤病治疗药可以是生长因子如表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-α(TGF-α)、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGFs)(包括酸性成纤维细胞生长因子(α-FGF)和碱性成纤维细胞生长因子(β-FGF))、转化生长因子-β(TGF-β)和胰岛素样生长因子(IGF-1和IGF-2)或它们的任意组合。
在一个实施方案中，所述化合物与抗感染药联合给药。在一个实施方案中，所述抗感染药是抗生素。在一个实施方案中，所述抗生素是β-内酰胺类抗生素。在一个实施方案中，β-内酰胺类抗生素包括但不限于青霉素、苄星青霉素、苄基青霉素、阿莫西林、普鲁卡因青霉素、双氯西林、阿莫西林、氟氯西林、氨苄西林、甲氧西林、阿洛西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、青霉素V、复方阿莫西林克拉维酸(co-amoxiclav)、头孢菌素、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢唑林、头孢克洛、头孢呋辛、头孢孟多、头孢替坦、头孢西丁、头孢曲松、头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟、头孢匹罗、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、法罗培南、单菌胺菌素、氨曲南或卡巴培南。
在一个实施方案中，所述抗生素是四环系抗生素。在一个实施方案中，四环系抗生素包括但不限于四环素、金霉素、地美环素、多西环素、赖甲环素、米诺环素或土霉素。
在一个实施方案中，所述抗生素是大环内酯类抗生素。在一个实施方案中，大环内酯类抗生素包括但不限于红霉素、阿奇霉素、罗红霉素(oxithromycin)、地红霉素、克拉霉素、交沙霉素、竹桃霉素、吉他霉素、螺旋霉素、泰洛星/泰乐菌素(tylocine)、醋竹桃霉素、卡波霉素、噻霉素(cethromycin)或泰利霉素。
在一个实施方案中，所述抗生素是氨基糖苷类抗生素。在一个实施方案中，氨基糖苷类抗生素包括但不限于庆大霉素、妥布霉素、法罗培南、亚胺培南、卡那霉素、新霉素、厄他培南、安普霉素、硫酸巴龙霉素、链霉素或阿米卡星。
在一个实施方案中，所述抗生素是喹诺酮类抗生素。在一个实施方案中，喹诺酮类抗生素包括但不限于环丙沙星、诺氟沙星、洛美沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、曲伐沙星或阿拉曲沙星。
在一个实施方案中，所述抗生素是环肽类抗生素。在一个实施方案中，环肽类抗生素包括但不限于万古霉素、链阳菌素类、小菌素J25(MicrocinJ25)、细菌素AS-48(Bacteriocin AS-48)、RTD-1或多粘菌素类。
在一个实施方案中，所述抗生素是林肯胺类抗生素。在一个实施方案中，林肯胺类抗生素包括但不限于克林霉素。
在一个实施方案中，所述抗生素是噁唑烷酮类抗生素。在一个实施方案中，噁唑烷酮类抗生素包括但不限于利奈唑胺、U-100592、DA-7867、AZD2563或U-100766。
在一个实施方案中，所述抗生素是磺胺类抗生素。在一个实施方案中，磺胺类抗生素包括但不限于磺胺异噁唑。
在一个实施方案中，所述抗生素是抗菌防腐药。在一个实施方案中，抗菌防腐药包括但不限于醇、氯己定、氯、六氯酚、碘伏、氯二甲酚(PCMX)、季铵化合物或三氯生。
在一个实施方案中，所述抗生素是抗结核药。在一个实施方案中，抗结核药包括但不限于乙胺丁醇、利福布汀、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺或利福平。
在一个实施方案中，所述抗生素是抗真菌药。在一个实施方案中，抗真菌药包括但不限于特比萘芬、氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净、v-棘球白素、两性霉素B、二性霉素B脂质体复合物(ABLC)、两性霉素B胶态分散剂(ABCD)、脂质体两性霉素b(l-Amb)、脂质体制霉菌素或灰黄霉素。
在一个实施方案中，所述抗生素是抗原虫药。在一个实施方案中，所述抗原虫药是抗疟药。在一个实施方案中，抗疟药包括但不限于氯喹、甲氟喹、氯胍、乙胺嘧啶-氨苯砜、乙胺嘧啶-磺胺多辛、奎宁或伯氨喹。在一个实施方案中，所述抗原虫药是抗阿米巴药(amoebicide)。在一个实施方案中，抗阿米巴药包括但不限于甲硝唑、替硝唑或糠酸二氯尼特。在一个实施方案中，所述抗原虫药是抗贾弟虫药。在一个实施方案中，抗贾弟虫药包括但不限于甲硝唑、替硝唑或米帕林。在一个实施方案中，所述抗原虫药是杀利什曼虫药(leishmanicide)。在一个实施方案中，杀利什曼虫药包括但不限于葡萄糖酸锑钠。在一个实施方案中，所述抗生素是驱肠虫药(antithelmintic agent)。
在一个实施方案中，所述抗生素是抗病毒药。在一个实施方案中，抗病毒药包括但不限于阿巴卡韦、阿昔洛韦、金刚烷胺、去羟肌苷、恩曲他滨、恩夫韦地、恩替卡韦、拉米夫定、奈韦拉平、奥塞米韦、利巴韦林、金刚乙胺、司他夫定、伐昔洛韦、阿糖腺苷、扎西他滨或齐多夫定。在一个实施方案中，所述抗病毒药是核苷酸类似物逆转录酶抑制剂。在一个实施方案中，核苷酸类似物逆转录酶抑制剂包括但不限于去羟肌苷加或阿德福韦。在一个实施方案中，所述抗病毒药是蛋白酶抑制剂。在一个实施方案中，蛋白酶抑制剂包括但不限于沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、氨普奈韦、洛匹那韦、膦沙那韦或替拉那韦。在一个实施方案中，所述抗病毒药是融合抑制剂如恩夫韦地。在一个实施方案中，需要抗病毒药或抗逆转录病毒药的组合。在一个实施方案中，抗病毒药或抗逆转录病毒药或其组合还包括羟基脲、白藜芦醇、葡萄柚、利托那韦、来氟米特或其组合。
在一个实施方案中，所述化合物与肝治疗药联合给药。在一个实施方案中，所述化合物与他汀联合给药。在一些实施方案中，他汀包括但不限于阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀或瑞舒伐他汀。
在一个实施方案中，所述化合物与胆酸螯合剂联合给药。在一些实施方案中，胆酸螯合剂包括但不限于考来烯胺、考来替泊或考来维仑。
在一个实施方案中，所述化合物与胆固醇吸收抑制剂联合给药。在一些实施方案中，胆固醇吸收抑制剂包括但不限于依泽替米贝。
在一个实施方案中，所述化合物与烟酸药联合给药。在一些实施方案中，烟酸药包括但不限于烟酸(niacin)、烟酸(niacor)或烟酸(slo-niacin)。
在一个实施方案中，所述化合物与贝特联合给药。在一些实施方案中，贝特包括但不限于吉非贝齐或非诺贝特。
在一个实施方案中，所述肝治疗药是可的松、氢化可的松或皮质酮。在一些实施方案中，所述肝治疗药是秋水仙碱、甲氨蝶呤、熊去氧胆酸或青霉胺。
在一个实施方案中，所述化合物与肾治疗药联合给药。在一个实施方案中，所述肾治疗药是利尿药。在一些实施方案中，利尿药包括但不限于有机汞制剂、依他尼酸、呋塞米、humetanide、吡咯他尼、莫唑胺、氯噻唑和噻嗪、苯并吡咯酮、氯噻酮、氯索隆、喹唑啉酮、喹乙宗、美托拉宗、ilenzenesulphonamide、美夫西特、氯苯甲酰胺、氯帕胺、水杨酰胺、希帕胺、黄嘌呤、氨茶碱、碳酸酐酶抑制剂、乙酰唑胺、甘露醇、保钾化合物、醛固酮拮抗剂、螺内酯和坎利酸盐、蝶啶、吡嗪、酰胺-氨苯蝶啶或阿米洛利。在一个实施方案中，所述肾治疗药是类固醇。
在一个实施方案中，所述肾治疗药是促红细胞生成素。在一个实施方案中，促红细胞生成素得自天然来源(例如尿促红细胞生成素；参见U.S.Pat.3865801)，或者是重组制备的蛋白质和其类似物(例如在美国专利5441868、5547933、5618698和5621080中所述)，以及具有升高的糖基化和/或氨基序列变化的人促红细胞生成素类似物(如欧洲专利公布EP 668351中所述的那些)，和具有1-14个唾液酸基团和氨基酸序列变化的高糖基化类似物(如PCT公布WO 91/05867中所述的那些)。在一个实施方案中，促红细胞生成素样多肽与本发明的化合物联合给药。在一些实施方案中，促红细胞生成素样多肽包括darbepoietin(来自Amgen；也称为Aranesp和新红细胞生成刺激蛋白(NESP))。
在一个实施方案中，所述SARM化合物与代谢病治疗药联合给药。在一些实施方案中，代谢病治疗药包括但不限于维生素、辅酶Q10、葡糖苷酶α、碳酸氢钠、二膦酸盐、生物素、别嘌呤醇、左旋多巴、安定、苯巴比妥、氟哌啶醇、叶酸、抗氧化剂、阳离子通道活化剂、触珠蛋白或肉碱。
在一个实施方案中，所述代谢病治疗药是胰脂酶抑制药(如奥利司他或西替利司他、5-羟色胺)或去甲肾上腺素重吸收抑制剂(如西布曲明)、胰岛素敏化剂(如双胍)、PPAR激动剂、双效PPAR激动剂(如muraglitazar、tesaglitazar或naveglitazar)、PPAR-δ激动剂(如GW-501516)、DPP-IV抑制剂(如维格列汀或西他列汀)、α葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)、抗糖尿病药组合(如ActoPlusMet、AvandaMet、二甲双胍/吡格列酮、二甲双胍/罗格列酮或Glucovance)、胰高血糖素样肽-1类似物(如艾塞那肽或利拉鲁肽)、胰淀素类似物(如普兰林肽)、他汀(如阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀或匹伐他汀)、胆固醇吸收抑制剂(如依泽替米贝)、烟酸衍生物(如烟酸或niaslo)、抗血脂异常固定组合(如辛伐他汀/依泽替米贝、洛伐他汀/烟酸、阿托伐他汀/氨氯地平、阿托伐他汀/torcetrapib或辛伐他汀/烟酸)、ACE抑制剂(如雷米普利、卡托普利或赖诺普利)、AT-II受体拮抗剂(如缬沙坦或替米沙坦)、大麻素受体拮抗剂(如利莫那班)、胆固醇酯转移蛋白或CETP抑制剂(如JTT-705、CETi-1)或β3肾上腺素能激动剂。
在一个实施方案中，所述化合物与消耗性疾病治疗药联合给药。在一些实施方案中，消耗性疾病治疗药包括但不限于皮质类固醇、促蛋白合成类固醇、大麻素、甲氧氯普胺、西沙必利、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、赛庚啶、硫酸肼、己酮可可碱、沙利度胺、抗细胞因子抗体、细胞因子抑制剂、二十碳五烯酸、吲哚美辛、布洛芬、褪黑激素、胰岛素、生长激素、克仑特罗、普鲁卡因、猪胰提取物、IGF-1、IGF-1类似物和促泌素、肌肉生长抑制素类似物、蛋白酶体抑制剂、睾酮、氧雄龙、依那西普、黑皮质素4受体激动剂或它们的组合。
在一个实施方案中，所述消耗性疾病治疗药是食欲刺激素受体配体、生长激素类似物或促泌素。在一些实施方案中，食欲刺激素受体配体、生长激素类似物或促泌素包括但不限于普拉莫瑞林、艾沙瑞林、他莫瑞林、capimorelin、卡普瑞林、伊帕瑞林、EP-01572、EP-1572或JMV-1843。
在一个实施方案中，生长促进药例如但不限于TRH、己烯雌酚、茶碱、脑啡肽、E系列前列腺素、美国专利3239345公开的化合物如折仑诺、和美国专利4036979公开的化合物如舒贝诺司或美国专利4411890公开的肽被用作消耗性疾病治疗药。
在其它实施方案中，消耗性疾病疾治疗药可以包括生长激素促泌素如GHRP-6、GHRP-1(如美国专利4411890和公布WO 89/07110和WO89/07111中所述)、GHRP-2(如WO 93/04081中所述)、NN703(NovoNordisk)、LY444711(Lilly)、MK-677(Merck)、CP424391(Pfizer)和B-HT920，或者在其它实施方案中，使用生长激素释放因子及其类似物或生长激素及其类似物，或者使用α-肾上腺素能激动剂如可乐定或5-羟色胺5-HTD激动剂如舒马曲坦，或者抑制生长抑素或其释放的药物如毒扁豆碱和吡斯的明。在一些实施方案中，消耗性疾病治疗药可以包括甲状旁腺素、PTH(1-34)或二膦酸盐如MK-217(阿仑膦酸盐)。在其它实施方案中，消耗性疾病治疗药还可以包括雌激素、选择性雌激素受体调节剂(如他莫昔芬或雷洛昔芬)、或其它雄激素受体调节剂(如Edwards，J.P.等，Bio.Med.Chem.Let.，9，1003-1008(1999)和Hamann，L.G.等，J.Med.Chem.，42，210-212(1999)中所述的那些)。在一些实施方案中，消耗性疾病治疗药还可以包括孕酮受体激动剂(“PRA”)，如左炔诺孕酮、醋酸甲羟孕酮(MPA)。在一些实施方案中，消耗性疾病治疗药可以包括营养补充剂，例如美国专利5179080中所述的那些，其在其它实施方案中与乳清蛋白或酪蛋白、氨基酸(例如亮氨酸、支链氨基酸和羟甲基丁酸盐)、甘油三酯、维生素(例如A、B6、B12、叶酸盐、C、D和E)、矿物质(例如硒、镁、锌、铬、钙和钾)、肉碱、硫辛酸、肌酸酐、β-羟基-β-甲基丁酸盐(Juven)和辅酶Q联用。在一个实施方案中，消耗性疾病治疗药还包括抗吸收药、维生素D类似物、元素钙(elementalcalcium)和钙补充剂、组织蛋白酶K抑制剂、MMP抑制剂、玻连蛋白受体拮抗剂、Src SH2拮抗剂、vacular-H+-ATP酶抑制剂、依普黄酮、氟化物、替勃龙、类前列腺素、17-β羟基类固醇脱氢酶抑制剂和Src激酶抑制剂。
在一个实施方案中，所述化合物与内分泌系统治疗药联合给药。在一些实施方案中，内分泌系统治疗药包括但不限于放射性碘、抗甲状腺药、甲状腺激素补充剂、生长激素、卡麦角林、溴隐亭、甲状腺素、促性腺激素、糖皮质激素、糖皮质激素类似物、促皮质素、美替拉酮、氨鲁米特、米托坦、酮康唑、米非司酮、地塞米松、生长抑素类似物、促性腺素释放激素类似物、亮丙瑞林、戈舍瑞林、抗利尿激素、抗利尿激素类似物、催产素、钙补充剂、维生素D或它们的组合。
在一个实施方案中，所述内分泌系统治疗药是5-α-还原酶抑制剂。在一些实施方案中，5-α-还原酶抑制剂包括但不限于非那雄胺、度他雄胺或艾宗特来。
在一个实施方案中，所述内分泌系统治疗药是SARM化合物。在一些实施方案中，SARM包括但不限于：RU-58642、RU-56279、WS9761A和B、RU-59063、RU-58841、贝氯特来、LG-2293、L-245976、LG-121071、LG-121091、LG-121104、LGD-2226、LGD-2941、YM-92088、YM-175735、LGD-1331、BMS-357597、BMS-391197、S-40503、BMS-482404、EM-4283、EM-4977、BMS-564929、BMS-391197、BMS-434588、BMS-487745、BMS-501949、SA-766、YM-92088、YM-580、LG-123303、LG-123129、PMCol、YM-175735、BMS-591305、BMS-591309、BMS-665139、BMS-665539、CE-590、116BG33、154BG31、arcarine或ACP-105。
在一个实施方案中，其它的内分泌系统治疗药是SERM化合物。在一些实施方案中，SERM包括但不限于他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、艾多昔芬、托瑞米芬、奥培米芬、屈洛昔芬、雷洛昔芬、阿佐昔芬、巴多昔芬、PPT(1，3，5-三(4-羟基苯基)-4-丙基-1H-吡唑)、DPN、拉索昔芬、哌喷昔芬、EM-800、EM-652、萘福昔定、泰哚昔芬、替米利芬、磷酸米泼昔芬、RU58，688、EM 139、ICI 164，384、ICI 182，780、氯米芬、MER-25、己烯雌酚、香豆雌酚、染料木黄酮、GW5638、LY353581、珠氯米芬、恩氯米芬、醋酸地马孕酮、DPPE、(N，N-二乙基-2-{4-(苯甲基)-苯氧基}乙胺)、TSE-424、WAY-070、WAY-292、WAY-818、cyclocommunol、普林贝瑞、ERB-041、WAY-397、WAY-244、ERB-196、WAY-169122、MF-101、ERb-002、ERB-037、ERB-017、BE-1060、BE-380、BE-381、WAY-358、[18F]FEDNP、LSN-500307、AA-102、半支莲、CT-101、CT-102或VG-101。
在一个实施方案中，所述内分泌系统治疗药是促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂。在一些实施方案中，促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂包括但不限于亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、阿法前列醇、组氨瑞林、地肽瑞里、加尼瑞克、安肽、伊妥瑞克、西曲瑞克、雷莫瑞克、加尼瑞克、安雷利克斯、替维瑞克、阿巴瑞克、奥扎瑞克、舒伐格瑞、普拉瑞克、地加瑞克、NBI-56418、TAK-810或脂酰基碱。
在一个实施方案中，所述内分泌系统治疗药是黄体生成素激动剂或拮抗剂。在一些实施方案中，黄体生成素激动剂或拮抗剂包括但不限于来曲唑、阿那曲唑、阿他美坦、法倔唑、米那美坦、依西美坦、普洛美坦、利阿唑、NKS-01、伏氯唑、YM-511、芬罗唑、4-羟雄烯二酮、氨鲁米特或罗谷亚胺。在一个实施方案中，所述内分泌系统治疗药是促卵泡激素激动剂或拮抗剂。在一个实施方案中，所述内分泌系统治疗药是黄体生成激素释放激素(LHRH)或LHRH类似物。
在一个实施方案中，所述内分泌系统治疗药是类固醇或非类固醇糖皮质激素受体配体。在一些实施方案中，非类固醇糖皮质激素受体配体包括但不限于ZK-216348、ZK-243149、ZK-243185、LGD-5552、米非司酮、RPR-106541、ORG-34517、GW-215864X、Sesquicillin、CP-472555、CP-394531、A-222977、AL-438、A-216054、A-276575、CP-394531、CP-409069或UGR-07。
在一个实施方案中，所述内分泌系统治疗药是类固醇或非类固醇孕酮受体配体。在一个实施方案中，所述内分泌系统治疗药是类固醇或非类固醇雄激素受体拮抗剂。在一些实施方案中，类固醇或非类固醇雄激素受体拮抗剂包括但不限于氟他胺、羟基氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特或羟基类固醇脱氢酶抑制剂。
在一个实施方案中，所述内分泌系统治疗药是过氧化物酶体增殖物激活受体配体。在一些实施方案中，过氧化物酶体增殖物激活受体配体包括但不限于苯扎贝特、非诺贝特、吉非贝齐、达格列酮、吡格列酮、罗格列酮、伊格列酮、利格列酮、萘格列酮、naveglitazar、法格立他扎、替格列扎、拉格列扎、奥格列扎或PN-2034。
在一个实施方案中，所述内分泌系统治疗药是人生长激素。在一些实施方案中，人生长激素包括但不限于生长激素或类似物。
在一个实施方案中，所述内分泌系统治疗药是生长激素释放肽(ghrelin)。在一些实施方案中，生长激素释放肽包括但不限于人生长激素释放肽、CYT-009-GhrQb、L-692429、GHRP-6、SK&F-110679或U-75799E。
在一个实施方案中，所述内分泌系统治疗药是瘦素。在一些实施方案中，瘦素包括但不限于美曲普汀或聚乙二醇化的瘦素。在一个实施方案中，所述内分泌系统治疗药是瘦素受体激动剂。在一些实施方案中，瘦素受体激动剂包括但不限于LEP(116-130)、OB3、[Δ-Leu4]-OB3、rAAV-瘦素、AAV-hOB或rAAVhOB。
在一个实施方案中，所述SARM化合物与参与雄激素生物合成途径的酶的抑制剂联合给药。在一些实施方案中，参与雄激素生物合成途径的酶的抑制剂包括但不限于17-酮还原酶抑制剂、3β-DHΔ4，6-异构酶抑制剂、3β-DHΔ4，5-异构酶抑制剂、17，20-碳链酶抑制剂、p450c17抑制剂、p450ssc抑制剂或17，20-裂合酶抑制剂。
在一个实施方案中，所述SARM化合物与骨质疏松治疗药联合给药。在一些实施方案中，骨质疏松是由酒精和/或吸烟诱导的。在一些实施方案中，骨质疏松治疗药包括但不限于SERM、降钙素、维生素D、维生素D衍生物、维生素D受体配体、维生素D受体配体其类似物、雌激素、雌激素衍生物、结合型雌激素、抗雌激素、孕酮、合成雌激素、合成孕酮、RANK配体单克隆抗体、整合素受体拮抗剂、破骨细胞空泡型ATP酶抑制剂、结合破骨细胞受体的VEGF拮抗剂、钙受体拮抗剂、甲状旁腺素、甲状旁腺素类似物、甲状旁腺素相关肽、组织蛋白酶K抑制剂、雷奈酸锶、替勃龙、HCT-1026、PSK3471；麦芽糖镓、Nutropin AQ、前列腺素、p38蛋白激酶抑制剂、骨形态发生蛋白(BMP)、BMP拮抗抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、维生素K、维生素K衍生物、依普黄酮、氟化盐、膳食钙补充剂或骨保护素。
在一个实施方案中，所述骨质疏松治疗药是降钙素。在一些实施方案中，降钙素包括但不限于鲑精组蛋白、依降钙素、SUN-8577或TJN-135。
在一个实施方案中，所述骨质疏松治疗药是维生素D受体配体或类似物。在一些实施方案中，维生素D受体配体或类似物包括但不限于骨化三醇、钙三醇、ZK-150123、TEI-9647、BXL-628、Ro-26-9228、BAL-2299、Ro-65-2299或DP-035。
在一个实施方案中，所述SEAM化合物与治疗或诱导药物治疗诱导的性腺机能减退和/或骨质减少和/或少肌状态的药物联合给药。在一些实施方案中，治疗药物治疗诱导的性腺机能减退和/或骨质减少和/或少肌状态的药物包括但不限于阿片样物质、麻醉剂、阿片制剂、阿片样物质、美沙酮、Kadian、多巴胺D2受体拮抗剂、佐替平、氟哌啶醇、氨磺必利、利培酮、抗癫痫药、丙戊酸、卡马西平、奥卡西平、化疗药、甲氨蝶呤、环磷酰胺、异环磷酰胺、阿霉素、多柔比星、糖皮质激素、环胞菌素、L-甲状腺素、SERM、芳香酶抑制药(AI)、氟维司群、促性腺激素释放激素药、雄激素剥夺药、高催乳素血症(prolactinemia)诱导药、血清素能性抗抑郁药、选择性5-羟色胺重吸收抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药、抗高血压药、甲基多巴、利血平、可乐定、维拉帕米、抗多巴胺能药、止吐药、甲氧氯普胺、H2受体拮抗剂、西咪替丁、雷尼替丁、雌激素或苯丙胺。
在一个实施方案中，本发明的化合物与维生素联合给药。在一些实施方案中，维生素包括但不限于维生素D、维生素E、维生素K、维生素B、维生素C或其组合。
在一个实施方案中，本发明的化合物与行为调节药联合给药。在一些实施方案中，行为调节药包括但不限于抗焦虑药、抗精神病药、抗抑郁药、β-阻断剂、β2-激动剂、抗胆碱能支气管扩张药、茶碱、氨茶碱、奈多罗米钠、色甘酸钠、白三烯受体拮抗剂、皮质类固醇、祛痰药、粘液溶解药、抗组胺药、伪麻黄碱、哌甲酯、苯丙胺、丁螺环酮、苯二氮
Figure A20078003964800781
类、右苯丙胺、三环类抗抑郁药、5-羟色胺重吸收抑制剂、吩噻嗪、苯扎托品、安非他酮、普萘洛尔、锂、文拉法辛、氟哌啶醇、丁螺环酮或神经氨酸酶抑制剂。
在一个实施方案中，所述行为调节药是苯二氮类。在一个实施方案中，苯二氮
Figure A20078003964800783
类包括阿普唑仑、氯氮
Figure A20078003964800784
安定、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮或三唑仑。
在一个实施方案中，所述行为调节药是吩噻嗪。在一个实施方案中，吩噻嗪包括氟奋乃静、奋乃静、硫利达嗪或三氟拉嗪。
在一个实施方案中，所述行为调节药是三环类抗抑郁药或5-羟色胺重吸收抑制剂。在一个实施方案中，三环类抗抑郁药或5-羟色胺重吸收抑制剂包括吩噻嗪、普罗替林、氟西汀、帕罗西汀或舍曲林。
在一个实施方案中，本发明的化合物与结缔组织治疗药联合给药。在一些实施方案中，结缔组织治疗药包括但不限于抗疟药、细胞毒素剂、类固醇、皮质类固醇、狼疮药、依木兰、环磷酰胺制剂、抗风湿药、皮质类固醇、硝苯地平、阿司匹林、秋水仙碱、卡托普利、青霉胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺、泼尼松、尼卡地平或非甾体抗炎药。
在一个实施方案中，本发明的化合物与眼病治疗药联合给药。在一些实施方案中，眼病治疗药包括但不限于盐酸左布诺洛尔、betimol、噻吗洛尔、倍他洛尔、倍他洛尔、卡替洛尔、美替洛尔、拉坦前列素滴眼液、酒石酸溴莫尼定滴眼液、布林佐胺、多佐胺、cosopt、盐酸毛果芸香碱眼液、硝酸毛果芸香碱眼液、地匹福林、色氨酸钠、酮咯酸氨丁三醇滴眼液、盐酸左卡巴斯汀鼻喷雾剂、洛度沙胺滴眼液、富马酸依美斯汀滴眼液、奥洛他定滴眼液、0.2％氯替泼诺混悬液、复方硫酸新霉素滴眼液、pred-g、dexacidin、红霉素、maxitrol、妥布霉素/地塞米松眼膏、磺胺酸酰钠和醋酸泼尼松龙眼液、FML、氟比洛芬钠滴眼液、扶他林、舒洛芬、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙加、氟米龙醋酸酯、氟米龙、泼尼松龙磷酸酯钠加强型、聚维酮碘、短杆菌肽、泼尼松龙、倍他洛尔、癸二胺苯酯、丙美卡因、倍他洛尔、hylartin、泼尼松龙磷酸酯钠温和型、氯替泼诺滴眼液、氟比洛芬、氯霉素、醋甲唑胺、噻吗洛尔、盐酸环丙沙星、土霉素、环丙沙星、卡巴胆碱眼内注射液、曲安西龙、咪康唑、妥布霉素、毒扁豆碱、庆大霉素、毛果芸香碱、杆菌肽、羟丙甲纤维素眼液、多粘菌素、土霉素、曲氟尿苷、利美索龙、舒洛芬、甲基纤维素、硫酸多粘菌素B和甲氧苄啶滴眼液、红霉素、盐酸环丙沙星、氧氟沙星眼液、布林佐胺、头孢唑啉、硫酸妥布霉素眼膏、拉坦前列素、吲哚菁、曲氟尿苷、去氧肾上腺素、癸二胺苯酯、新霉素、托吡卡胺、地塞米松、醋甲唑胺、地匹福林、氧氟沙星眼液、阿糖腺苷、多佐胺、氧氟沙星、肾上腺素、阿昔洛韦、碳酸酐酶抑制剂、抗组胺药、维生素A、维生素C、维生素E、锌、铜、阿托品或庆大霉素。
在一个实施方案中，本发明的化合物与基因治疗药联合给药。在一些实施方案中，基因治疗药包括但不限于反义药或置换基因。
在一些实施方案中，本发明的任意组合物包含任意形式的或本文所述的任意实施方案中的式I化合物。在一些实施方案中，本发明的任意组合物由任意形式的或在本文所述的任意实施方案中的式I化合物组成。在一些实施方案中，本发明的任意组合物主要由任意形式的或在本文所述的任意实施方案中的式I的化合物组成。在一些实施方案中，术语“包含”指包含所指的活性剂(例如式I的化合物)以及包含制药产业中已知的其它活性剂和药学上可接受的载体、赋形剂、润滑剂、稳定剂等。在一些实施方案中，术语“主要由...组成”指这样的组合物，其唯一的活性成分是所指的活性成分，但是，可以包括用于制剂的稳定、保存等的其它化合物，但是所述其它化合物不直接参与所指的活性成分的疗效。在一些实施方案中，术语“主要由...组成”可以指促进所述活性成分的释放的组分。在一些实施方案中，术语“由...组成”指含有所述活性成分和药学上可接受的载体或赋形剂的组合物。
在一个实施方案中，本发明提供联合制剂。在一个实施方案中，术语“联合制剂”特别地定义为“药盒(kit of parts)”，其意思是如以上定义的组合搭档可以独立地给药，或者通过使用具有不同量的组合搭档的不同的固定组合物给药，即同时地、并发地、分别地或依次地给药。那么，在一些实施方案中，所述药盒的部件例如可以同时给药，或者按时间先后交替(即对于药盒任何部件在不同的时间点，以相同或不同的时间间隔)给药。在一些实施方案中，可以控制所述联合制剂中的组合搭档的总量的比率。在一个实施方案中，例如为了应对部分待治疗患者亚群的需要或单个患者的需要，所述组合制剂可以变化，所述不同的需要可能归因于具体疾病、所述疾病的严重性、年龄、性别或体重，这可以由本领域的技术人员容易地确定。
应该理解，本发明涉及用于任何适当的疾病、障碍或病症的本文所述的组合物和联合疗法，本领域的技术人员会意识到这一点。上文叙述了所述组合物和联合疗法对特定疾病、障碍和病症的某些应用，它们代表本发明的实施方案，而通过单独或作为所述联合疗法的部分来给药本文所述的化合物或使用本发明的组合物来治疗个体的所述疾病、障碍和病症的方法代表本发明其他的实施方案。
选择性雄激素调节剂化合物的生物活性
在一些实施方案中，本发明的化合物可以用于口服睾酮替代疗法。在其它实施方案中，适当取代的化合物用于：a)男性避孕；b)治疗各种激素相关的病症，例如与ADAM相关的病症，例如疲劳、抑郁、性欲降低、性功能障碍、勃起功能障碍、性腺功能减退症、骨质疏松症、脱发、肥胖症、少肌症、骨质减少、良性前列腺增生以及情绪和认知改变；c)治疗与ADIF有关的病症，例如性功能障碍、性欲降低、性腺功能减退症、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知和情绪变化、抑郁、贫血、脱发、肥胖症、子宫内膜异位症、乳腺癌、子宫癌和卵巢癌；d)治疗和/或预防慢性肌萎缩；e)治疗前列腺癌、前列腺癌成像、降低前列腺癌的发病率、使其中止或导致其消退；f)治疗I型糖尿病；g)治疗II型糖尿病；h)压制或抑制糖尿病或降低其发病率；i)治疗葡萄糖耐受不良；j)治疗高胰岛素血症；k)治疗胰岛素抵抗；l)治疗糖尿病肾病；m)治疗糖尿病神经病变；n)治疗糖尿病视网膜病变；o)治疗脂肪肝症；p)治疗恶病质；q)口服雄激素替代和/或其它临床治疗和/或诊断领域，包括本文所述的术语“治疗”所包括的任何实施方案。
在一些实施方案中，本发明的化合物在体内具有组织选择性雄激素活性和合成代谢活性，因此，可用于具体应用，本领域的技术人员会所意识到这一点。
在一个实施方案中，本发明提供：a)治疗罹患肌萎缩症的个体的方法；b)治疗罹患营养不良的个体的方法；c)治疗个体的骨相关病症的方法；d)增加个体骨量的方法；e)改善个体脂质分布的方法；f)治疗动脉粥样硬化及其相关疾病的方法；g)改善个体的灵活性和运动的方法；h)治疗罹患侏儒症的个体的方法；i)治疗罹患痛经的个体的方法；j)治疗罹患精神性性交困难的个体的方法；k)治疗罹患精子生成障碍性不育的个体的方法；这些方法包括向所述个体给药式I的化合物和/或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。
在一些实施方案中，本文所述的化合物和/或包含它们的组合物可以用于各种应用和治疗其中需要改善认知、减少或治疗抑郁或其它神经保护作用的疾病。
在一个实施方案中，“认知”指认识的过程，特别是保持清醒、认识、思维、学习和判断的过程。认知涉及心理学、语言学、计算机科学、神经科学、数学、习性学和哲学领域。在一个实施方案中，“情绪”指脾气或精神状态。如本文所指的，变化指认知和/或情绪的任何积极或消极变化。
在一个实施方案中，“抑郁”指涉及身体、情绪和思维的疾病，其影响人吃饭、睡觉的方式、自我感知的方式和考虑事物的方式。抑郁的体征和症状包括缺乏活动兴趣、食欲缺乏或进食过量、缺乏表情、空虚、感觉绝望、悲观、内疚或无助、社交退缩(social withdrawal)、疲劳、睡眠障碍、集中、记忆或作决定困难、躁动、易怒、头痛、消化障碍或慢性疼痛。
在一个实施方案中，本发明的方法用于个体，其为人类。在另一个实施方案中，所述个体是哺乳动物。在另一个实施方案中，所述个体是动物。在另一个实施方案中，所述个体是无脊椎动物。在另一个实施方案中，所述个体是脊椎动物。
在一个实施方案中，所述个体是雄性。在另一个实施方案中，所述个体是雌性。在一些实施方案中，尽管本文所述的方法可以用于治疗雄性和雌性，但是，如本文所述和所举例的，对于某些方法，雌性更有利地应答某些化合物的给药。
在一些实施方案中，尽管本文所述的方法可以用于治疗雄性和雌性，但是，如本文所述的，对于某些方法，雄性更有利地应答某些化合物的给药。
在一些实施方案中，本文所述的化合物和/或包含它们的组合物可以用于以下各项的应用或治疗：脱发(hair loss)、脱发(alopecia)、雄激素性脱发、斑秃、继发化学疗法的脱发、继发放射疗法的脱发、由瘢痕形成诱导的脱发或由应激诱导的脱发。在一个实施方案中，“脱发(hair loss)”或“脱发(alopecia)”指如极普遍类型的男人型脱发的脱发。脱发通常由头皮的斑块脱发开始，有时发展至全秃，甚至体毛脱落。脱发既影响男性也影响女性。
在一些实施方案中，本文所述的化合物和/或包含它们的组合物可以用于与罹患贫血的个体相关的疾病或病症的应用和治疗。在一个实施方案中，“贫血”指具有小于血液中红血细胞的正常数量或小于血液中血红蛋白的正常量、血细胞比容降低、或平均血细胞体积减小或血细胞尺寸减小的病症。在贫血时，血液的携氧能力下降。在一些实施方案中，治疗贫血在本文中也可以指治疗导致贫血的潜在因素，例如：a)出血；b)溶血(红血细胞过度破坏)；c)红血细胞产生不足；和d)正常血红蛋白不足。在一些实施方案中，本发明的治疗贫血指治疗贫血的任何形式，包括再生障碍性贫血、苯中毒、范科尼贫血、新生儿溶血病、遗传性球形红细胞增多症、缺铁性贫血、骨质疏松症、恶性贫血、再生障碍性贫血、溶血性贫血、镰状细胞贫血、肾性贫血、地中海贫血、骨髓增生异常综合征和各种骨髓疾病。
在一些实施方案中，本文所述的化合物和/或包含它们的组合物可以用于与个体的性欲问题或个体的勃起功能障碍有关的疾病和/或病症的应用和/或治疗。在一个实施方案中，“性欲”可以指性本能。
在一个实施方案中，术语“勃起”指竖立或直立的能力。勃起组织是能够通过其含有的大量血管的膨胀而极大地膨胀并变硬的组织。
在本发明的另一个实施方案中，提供用于个体(即罹患雄激素依赖性病症的个体)的激素治疗的方法，所述方法包括使患者的雄激素受体与本发明的化合物和/或非类固醇激动剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、水合物、N-氧化物或它们的任意组合接触的步骤，上述化合物的量有效地使其与所述雄激素受体结合并实现改变雄激素依赖性病症。
在本发明的一个实施方案中，提供用于患者(即罹患雄激素依赖性病症的个体)激素替代治疗的方法，所述方法包括向个体给药足以实现改变所述个体的激素依赖性病症的量的本文所述的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
可以用本文所述的化合物和/或组合物，包括本发明的方法治疗的雄激素依赖性病症包括与衰老、性腺功能减退症、少肌症、红细胞生成减少、骨质疏松症和与低雄激素(例如睾酮)或雌激素水平相关的任意的其它病症相关的病症。
可以用本文所述的化合物和/或组合物，包括本发明的方法治疗的雄激素依赖性病症可以包括以雄激素或雌激素水平升高为特征的病症，包括多毛症、不育、多囊卵巢综合征、子宫内膜癌、乳腺癌、男人型脱发、前列腺癌、睾丸癌等，本领域的技术人员会知道这一点。对于这些病症，可以向所述个体单独地或联合其它治疗剂给药本文所述的化合物，本领域的技术人员会理解这一点。
在一个实施方案中，本发明提供治疗个体的癌症、降低其发病率、严重性或发病、延缓其进展、延长缓解期或延缓其发作的方法，所述方法包括向所述个体给药本文所述的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。在一些实施方案中，这些癌症是与雄性或雌性的生殖组织相关的激素依赖性或雄激素受体依赖性肿瘤(恶性或良性的)，例如前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌或睾丸癌等。
在一些实施方案中，本发明提供治疗个体癌前前兆或病变、降低其发病率的方法，所述方法包括向所述个体给药本文所述的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。在一些实施方案中，这些癌前前兆是见于激素应答组织中的雄激素受体依赖性肿瘤或是与雄性或雌性的生殖组织例如前列腺、卵巢、乳腺、子宫或睾丸等相关。在一些实施方案中，这些癌前前兆包括例如前列腺、子宫颈等的任何局部的上皮内瘤样病变。在一些实施方案中，这种方法用于治疗在例如雄性或雌性生殖组织的组织中的瘤或肿瘤前期、发育异常或增生。
在一个实施方案中，本发明提供化合物、组合物和/或它们在治疗良性前列腺增生(BPH)中的使用方法。“BPH(良性前列腺增生)”是前列腺的良性增大，它是在任何内脏器官中发现的最普通的良性增生性异常，并且是成年男性发病的主要病因。超过75％的大于50岁的男性患BPH，在九十岁的男性中，其患病率达到88％。BPH经常导致逐渐挤压穿过前列腺的尿道部分(前列腺尿道)。因为膀胱的不完全排空和尿急，这造成患者尿频急。尿流的梗阻也能导致一般的排尿失控，包括当希望排尿时排尿启动困难以及因为不能从膀胱排空尿而造成阻止尿流困难(一种称为充溢性尿失禁(overflow urinary incontinence)的病症，它可以导致尿路梗阻和泌尿衰竭(urinary failure))。
在本发明的一个实施方案中，治疗个体的良性前列腺增生(BPH)的方法包括向所述个体给药有效治疗所述个体的BPH的量的本文所述的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在一些实施方案中，本发明提供本文所述的化合物或其前药、类似物、异构体、代谢产物、衍生物、药学上可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任意组合用于治疗个体的恶病质和/或与癌症有关的恶病质、减轻其严重性、降低其发病率或减少其发病的用途。在另一个实施方案中，所述癌症包括肾上腺皮质癌、直肠癌、膀胱癌、脑瘤、脑干胶质瘤、脑瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤(cerebralastrocytoma)、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚叶瘤(supratentorialprimitive neuroectodermal)、松果体瘤、下丘脑胶质瘤、乳腺癌、类癌瘤、癌、子宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、肝外胆管癌、尤文家族肿瘤(ewings family of tumors)(Pnet)、颅外胚细胞肿瘤、眼癌、眼内黑色素瘤、胆囊癌、胃癌、胚细胞瘤、性腺外肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、头颈癌、下咽癌、胰岛细胞癌、喉癌、白血病、急性淋巴细胞性白血病、口腔癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、AIDS相关的淋巴瘤、中枢神经系统(原发性)淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、淋巴瘤(霍奇金病和非霍奇金病)、恶性间皮瘤、黑色素瘤、Merkel细胞癌、转移性鳞癌、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、蕈样肉芽肿病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口咽癌、骨肉瘤、卵巢上皮样癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低恶性潜在肿瘤、胰腺外分泌癌(exocrine pancreatic cancer)、胰岛细胞癌、胰腺癌、鼻旁窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤癌、垂体癌、浆细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、直肠癌、肾细胞癌、涎腺癌、塞扎里综合征、皮肤癌、皮肤T细胞淋巴瘤、卡波西肉瘤、黑色素瘤、小肠癌、软组织肉瘤、软组织肉瘤、睾丸癌、恶性胸腺瘤、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、肉瘤、童年期异常癌、阴道癌、外阴癌、肾母细胞瘤或它们的任意组合。
在另一个实施方案中，本发明提供本文所述的化合物或其前药、类似物、异构体、代谢产物、衍生物、药学上可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任意组合用于治疗肺癌、减轻其严重性、降低其发病率或延缓其发作的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供本文所述的化合物或其前药、类似物、异构体、代谢产物、衍生物、药学上可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任意组合用于治疗非小细胞肺癌、减轻其严重性、降低其发病率或延缓其发作的用途。
在一些实施方案中，本发明提供本文所述的化合物或其前药、类似物、异构体、代谢产物、衍生物、药学上可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任意组合用于治疗癌症、减轻其严重性、降低其发病率或减少其发病的用途。在另一个实施方案中，所述癌症包括雄激素AR依赖性肿瘤(恶性或良性的)，例如前列腺癌、乳腺癌(男性或女性、可行手术或不能手术的)。在另一个实施方案中，所述SARM化合物是ADT的辅药(adjunct)，所述ADT用于治疗前列腺癌、膀胱癌、脑癌、骨肿瘤、结肠癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、淋巴癌、肾癌、骨肉瘤癌、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、皮肤癌、甲状腺癌和/或激素依赖性癌。
在一个实施方案中，本发明提供本文所述的化合物或其前药、类似物、异构体、代谢产物、衍生物、药学上可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任意组合的以下用途：a)治疗骨相关的病症；b)预防骨相关的病症；c)压制骨相关的病症；d)抑制骨相关的病症；e)增加个体的骨强度；f)增加个体的骨量；g)抑制破骨细胞形成的用途。
在一个实施方案中，本发明提供本文所述的化合物或其前药、类似物、异构体、代谢产物、衍生物、药学上可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任意组合的以下用途：a)加速骨修复；b)治疗骨病症；c)治疗骨密度降低；d)治疗低骨矿物质密度(BMD)；e)治疗骨量减少；f)治疗代谢骨病；g)促进骨生长或再生；h)促进骨恢复；i)促进骨折修复；j)促进骨重建；k)治疗成形外科(包括脸部、髋部或关节的)后的骨损害；l)提高骨强度和功能；m)增加骨皮质量；n)增加小梁连接性。
在一个实施方案中，所述骨相关的病症是遗传性病症，在另一个实施方案中，是由特定疾病的治疗方案诱导的结果。例如，在一个实施方案中，本文所述的化合物用于治疗由癌症向骨转移而引起的骨相关的病症，或在另一个实施方案中，治疗例如由给予雄激素剥夺治疗应答个体的前列腺致癌作用而引起的骨相关的病症。
在一个实施方案中，所述骨相关的病症是骨质疏松症。在另一个实施方案中，所述骨相关的病症是骨质减少。在另一个实施方案中，所述骨相关的病症是骨吸收增加。在另一个实施方案中，所述骨相关的病症是骨折。在另一个实施方案中，所述骨相关的病症是骨脆弱。
在另一个实施方案中，所述骨相关的病症是骨矿物质密度(BMD)丢失。在另一个实施方案中，所述骨相关的病症是骨质疏松症、骨质减少、骨吸收增加、骨折、骨脆弱和BMD丢失的任意组合。每种病症代表本发明独立的实施方案。
在一个实施方案中，“骨质疏松”指由于钙和骨蛋白的消耗造成的骨变薄和骨量减少。在另一个实施方案中，骨质疏松症是全身性的骨骼疾病，其特征是骨量低、骨组织退化，并由此导致骨脆弱和骨折易感性增加。在骨质疏松症患者，骨强度是异常的，在一个实施方案中，伴随由此引起的骨折风险增加。在另一个实施方案中，骨质疏松症使通常在见于骨中的钙和蛋白质胶原流失，在一个实施方案中，这导致骨性质异常或骨密度下降。在另一个实施方案中，受骨质疏松症影响的骨可仅仅由于通常不会造成骨折的轻微跌倒或损伤而骨折。在一个实施方案中，骨折可以是裂纹骨折的形式(如在髋骨折中)或压缩性骨折的形式(如在脊椎压迫性骨折中)。脊柱、髋和腕是骨质疏松诱发骨折的通常部位，但是，骨折也可以发生于其它骨骼部位。在另一个实施方案中，未加抑制的骨质疏松能够导致体位的改变、身体异常和灵活性下降。
在一个实施方案中，所述骨质疏松症由雄激素剥夺引起。在另一个实施方案中，所述骨质疏松症在雄激素剥夺后发生。在另一个实施方案中，所述骨质疏松症是原发性骨质疏松症。在另一个实施方案中，所述骨质疏松症是继发性骨质疏松症。在另一个实施方案中，所述骨质疏松症是绝经后骨质疏松症。在另一个实施方案中，所述骨质疏松症是幼年骨质疏松症。在另一个实施方案中，所述骨质疏松症是特发性骨质疏松症。在另一个实施方案中，所述骨质疏松症是老年性骨质疏松症。
在另一个实施方案中，所述原发性骨质疏松症是I型原发性骨质疏松症。在另一个实施方案中，所述原发性骨质疏松症是II型原发性骨质疏松症。每种类型的骨质疏松症代表本发明的独立的实施方案。
根据本发明的这一方面，在一个实施方案中，用本文所述的化合物或其组合治疗所述骨相关的病症。在另一个实施方案中，在给药本文所述的一种或多种化合物之前、同时或之后，可以提供给个体其它骨促进性化合物。在一个实施方案中，所述骨促进性化合物可以包括天然的或合成的物质。
在一个实施方案中，所述骨促进性化合物可以包括骨形态生成蛋白(BMP)；生长因子，例如表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子(TGF)、胰岛素生长因子(IGF)、血小板源性生长因子(PDGF)；Hedgehog蛋白(例如sonic hedgehog、indian hedgehog和deserthedgehog)；激素，例如促卵泡激素、甲状旁腺素、甲状旁腺激素相关肽、激活素、抑制素、滤泡抑素、frizzled蛋白、frzb蛋白或frazzled蛋白；BMP结合蛋白，例如脊索蛋白和胎球蛋白；细胞因子，例如IL-3、IL-7、GM-CSF；趋化因子，例如嗜酸细胞活化趋化因子；胶原；骨钙蛋白；骨黏连蛋白等；本领域的技术人员会理解这一点。
在另一个实施方案中，本发明用于治疗骨病的组合物可以包含本文所述的一种或多种化合物、额外的一种或多种骨促进性化合物和骨原细胞。在一个实施方案中，骨原细胞可以是可以被诱导分化为成骨细胞的干细胞或祖细胞。在另一个实施方案中，所述细胞可以是成骨细胞。在另一个实施方案中，可以向个体给药编码骨促进性化合物的核酸，这应该被认为是本发明的部分。
在一个实施方案中，本发明的方法包括含给药用于治疗骨质疏松症的化合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给药化合物(与SERM联合)，用于治疗骨质疏松症。在另一个实施方案中，所述SERM是他莫昔芬、4-羟他莫昔芬、艾多昔芬、托瑞米芬、奥培米芬、屈洛昔酚、雷诺昔芬、阿佐昔芬、巴多昔芬、PPT(1，3，5-三(4-羟基苯基)-4-丙基-1H-吡唑)、DPN、拉索昔芬、哌喷昔芬、EM-800、EM-652、萘福昔定、秦哚昔芬、替米利芬、磷酸米泼昔芬、RU 58，688、EM 139、ICI 164，384、ICI 182，780、氯米芬、MER-25、二乙基己烯雌酚、香豆雌酚、染料木黄酮、GW5638、LY353581、珠氯米芬、恩氯米芬、地马孕酮醋酸盐、DPPE、(N，N-二乙基-2-{4-(苯基甲基)-苯氧基}乙胺)、TSE-424、WAY-070、WAY-292、WAY-818、cyclocommunol、普林贝瑞、ERB-041、WAY-397、WAY-244ERB-196、WAY-169122、MF-101、ERb-002、ERB-037、ERB-017、BE-1060、BE-380、BE-381、WAY-358、[18F]FEDNP、LSN-500307、AA-102、半枝莲、CT-101、CT-102、VG-101。
在另一个实施方案中，本发明的方法包括与二膦酸盐联合给药所述SARM化合物用于治疗骨质疏松症，所述二膦酸盐例如阿屈膦酸盐、替鲁膦酸、氯屈膦酸钠、帕米磷酸钠、羟乙膦酸盐、阿屈膦酸盐、唑屈膦酸盐、英卡膦酸二钠、奈立膦酸钠、米诺膦酸、依班膦酸盐、利塞膦酸盐或homoresidronate。
在另一个实施方案中，本发明的方法包括与降钙素例如鲑精组蛋白、依降钙素、SUN-8577或TJN-135联合给药所述化合物用于治疗骨质疏松症。
在另一个实施方案中，本发明的治疗骨质疏松症的方法包括联合以下物质给药所述SARM化合物：a)维生素D或衍生物，例如ZK-156979；b)维生素D受体配体和类似物，例如骨化三醇、钙三醇、ZK-150123、TEI-9647、BXL-628、Ro-26-9228、BAL-2299、Ro-65-2299或DP-035；c)雌激素、雌激素衍生物或结合型雌激素；d)抗雌激素药、孕激素或合成雌激素/孕激素；e)RANK配体单克隆抗体，例如denosumab(以前称为AMG162(Amgen))；f)ανβ3整合素受体拮抗剂；g)破骨细胞空泡型ATP酶抑制剂；h)结合VEGF的破骨细胞受体拮抗剂；i)钙受体拮抗剂；j)PTh(甲状旁腺素)和类似物、PTHrP类似物(甲状旁腺素相关肽)；k)组织蛋白酶K抑制剂(AAE581等)；l)雷尼酸锶；m)替勃龙；n)HCT-1026、PSK3471；o)麦芽糖镓；p)Nutropin AQ；q)前列腺素(用于骨)；r)p38蛋白激酶抑制剂；s)骨形态生成蛋白；t)BMP拮抗抑制剂；u)HMG-CoA还原酶抑制剂；v)维生素K或衍生物；w)依普黄铜；x)氟化盐；y饮食钙补充剂和z)骨保护素。
在一个实施方案中，本发明的方法用于治疗由激素紊乱、破坏或不平衡引起的或与之相关的疾病或病症。在一个实施方案中，所述激素紊乱、破坏或不平衡包括激素过量。在另一个实施方案中，所述激素紊乱、破坏或不平衡包括激素缺乏。在一个实施方案中，所述激素是类固醇激素。在另一个实施方案中，所述激素是雌激素。在另一个实施方案中，所述激素是雄激素。在另一个实施方案中，所述激素是糖皮质激素。在另一个实施方案中，所述激素是皮质类固醇。在另一个实施方案中，所述激素是黄体生成素(LH)。在另一个实施方案中，所述激素是促卵泡激素(FSH)。在另一个实施方案中，所述激素是本领域已知的任何其它激素。在另一个实施方案中，所述激素紊乱、破坏或不平衡与绝经有关。在另一个实施方案中，所述激素紊乱、破坏或不平衡与男性更年期、男性更年期血管舒缩综合征、男性更年期乳腺发育、肌肉强度和/或功能、骨强度和/或功能和发怒有关。在另一个实施方案中，激素缺乏是特定处理的结果，如治疗个体疾病或病症的副产物。例如，所述激素缺乏可以是作为个体前列腺癌疗法的雄激素消耗的结果。每种可能性代表本发明的独立的实施方案。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗少肌症或恶病质和与其相关的病症(例如骨疾病或病症)。
在一个实施方案中，本发明提供本文所述的化合物或其前药、类似物、异构体、代谢产物、衍生物、药学上可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任意组合的以下用途：1)治疗肌萎缩症；2)预防肌萎缩症；3)治疗、预防、压制、抑制或减少归因于肌萎缩症引起的肌肉损失；4)治疗、预防、抑制、减少或压制归因于肌萎缩症的肌萎缩；和/或5)治疗、预防、抑制、减少或压制归因于肌萎缩症的肌肉蛋白分解代谢；和/或治疗、预防、抑制、减少或压制终末期肾脏疾病；和/或6)治疗、预防、抑制、减少或压制脆弱。
在另一个实施方案中，用于治疗罹患肌萎缩症或本文所述的任何病症的个体的化合物的用途包括给药包含本文所述的化合物的药物组合物。在另一个实施方案中，所述给药步骤包括将液体形式的所述药物组合物经静脉内、动脉内或肌内注射给所述个体；在所述个体体内皮下埋植含有所述药物组合物的小丸；口服向所述个体给药液体或固体形式的所述药物组合物；或向所述个体的皮肤表面局部施用所述药物组合物。
肌肉是主要用作动力源的身体组织。身体的肌肉有三种类型：a)骨骼肌——负责身体的四肢和外部区域运动的肌肉；b)心肌——心脏肌肉；和c)平滑肌——位于动脉和肠壁中的肌肉。
在本文中，消耗性病症或障碍定义为至少部分地以体重、器官质量或组织质量的异常的进行性损失为特征的病症或障碍。消耗性病症可以作为疾病例如癌症或感染的结果而发生，或可归因于生理或代谢状态，例如因长期卧床休息或当肢体被固定(例如在铸型中)时发生的废用性失调。消耗性病症也可以是年龄相关的。在消耗性病症过程中发生的体重减少的特征可以是总体重的减少或器官重量的减少，例如归因于组织蛋白减少的骨量或肌肉量的减少。
在一个实施方案中，如本文交替使用的，“肌萎缩(muscle wasting)”或“肌萎缩(muscular wasting)”指肌肉量的进行性损失和/或肌肉的进行性衰减和退化，包括控制运动的骨骼肌或随意肌和控制心脏的心肌和平滑肌。在一个实施方案中，所述肌萎缩病症或障碍是慢性肌萎缩病症或障碍。“慢性肌萎缩”在本文中定义为肌肉量的慢性(即持续很长一段时间的)进行性损失和/或肌肉的慢性进行性衰减和退化。
肌萎缩过程中发生的肌肉量损失可以是以由于肌肉蛋白分解代谢造成的肌肉蛋白分解或降解为特征。蛋白质分解代谢因为异常高速的蛋白质降解、异常低速的蛋白质合成或这两种的结合而发生。无论是由高度的蛋白质降解还是低度的蛋白质合成引起的肌肉蛋白分解代谢或消耗都会导致肌肉量的减少和肌萎缩。术语“分解代谢”具有本领域中普遍知晓的含义，特别是指能量燃烧形式的新陈代谢。
肌萎缩可以作为病状、疾病、病症或障碍的结果而发生。在一个实施方案中，所述病状、疾患、疾病或病症是慢性的。在另一个实施方案中，所述病状、疾患、疾病或病症是遗传性的。在另一个实施方案中，所述病状理、疾患、疾病或病症是神经的。在另一个实施方案中，所述病状、疾患、疾病或病症是感染性的。如本文所述的，为之给药本发明的化合物和组合物的病状、疾病、病症或障碍是直接或间接产生肌肉量的消耗(即损失)，即肌萎缩症的疾病。
在一个实施方案中，个体的肌萎缩由所述个体的肌营养不良症、肌萎缩、伴X染色体的脊延髓肌萎缩症(SBMA)引起。
所述肌营养不良症是遗传性疾病，其特征是控制运动的骨骼肌或随意肌的进行性衰减和退化。心脏肌肉和一些其它不随意肌也受到某些形式的肌营养不良的影响。肌营养不良(MD)的主要形式是：迪谢内肌肉营养不良、强直性肌营养不良、迪谢内肌肉营养不良、贝克肌营养不良、肢肌营养不良、面肩胛臂肌营养不良、先天性营养不良症、眼咽肌营养不良、远侧肌营养不良和埃-德二氏肌营养不良。
肌营养不良症可以影响所有年龄的人群。尽管某些形式首先在婴儿或儿童中出现，其它可能直到中年或更晚才出现。迪谢内MD是最普通的形式，一般影响儿童。强直性肌营养不良是这些疾病中在成人中的最通常的疾病。
肌萎缩(MA)以肌肉的消耗或减少和肌肉量的减少为特征。例如，小儿麻痹症后期MA是作为小儿麻痹小儿麻痹症后期综合征(PPS)的一部分而发生的肌肉萎缩。所述萎缩包括虚弱、肌疲劳和疼痛。
另一类型的MA是伴X染色体的脊延髓肌萎缩症(SBMA，也称为Kennedy病)。该病由X染色体上的雄激素受体基因的缺陷引起，仅影响男性，其在成年期发作。因为主要病因是雄激素受体突变，所以雄激素替代不是流行的治疗策略。有一些调查研究，其中给予外源性丙酸睾酮以提高雄激素的水平，这有希望克服雄激素不敏感性并可能提供合成代谢效应。然而，使用超生理水平的睾酮用于补充会有局限性和其它潜在的严重并发症。
少肌症是折磨老人和慢性病患者的使人衰弱的疾病，其特征是肌肉量和功能的损失。而且，瘦体重的增加与某些肌萎缩症的发病率和死亡率降低有关。而且，其它情况和病症也与肌萎缩症有联系并能导致肌萎缩。例如，有研究显示，在慢性下腰痛的严重病例中，出现椎旁肌萎缩。
肌萎缩和其它组织消耗也与高龄有关。相信，在老年人中，全身虚弱归因于肌萎缩。随着身体的老化，更多比例的骨骼肌被纤维组织代替。结果，肌肉的力量、性能和耐力显著下降。
由于疾病或损伤而长期住院或例如当肢体被固定时发生的废用性失调也能导致肌肉萎缩或其它组织消耗。研究显示，在长期住院的罹患损伤、慢性病、烧伤、创伤或癌症的患者中，出现长期单侧肌萎缩和体重减少。
中枢神经系统(CNS)损伤或损害也与肌肉萎缩和其它消耗性病症有关。CNS损伤或损害可由例如疾病、创伤或化学药品引起。其例子有中枢神经损伤或损害、周围神经损伤或损害和脊髓损伤或损害。在一个实施方案中，CNS损害或损伤包括阿尔茨海默病(AD)、发怒(情绪)、厌食症、神经性厌食症、与衰老有关的厌食症和/或自信(情绪)。
在另一个实施方案中，肌萎缩或其它组织消耗可能由酒精中毒引起，可以用本发明的化合物和组合物来治疗，这代表它们的实施方案。
在一个实施方案中，本发明提供本文所述的SARM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢产物、衍生物、药学上可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任意组合用于治疗个体的消耗性疾病、障碍或病症的用途。
在一个实施方案中，所述被治疗的消耗性疾病、障碍或病症与慢性病有关。
在一些实施方案中，本发明涉及治疗可能在肌萎缩、体重减少、营养不良、饥饿中表现出的任何消耗性病症、或任何归因于组织量减少的功能消耗或缺失。
在一些实施方案中，消耗性疾病或病症，例如恶病质、营养不良、结核病、麻风病、糖尿病、肾病、慢性障碍性肺病(COPD)、癌症、终末期肾衰竭、少肌症、肺气肿、骨软化症或心肌病，可以通过本发明的方法，经给药本文所述的SARM化合物、包含它的组合物、附加或不附加为所治疗的病症提供疗效的药物、化合物或药剂来治疗。
在一些实施方案中，消耗是由于感染肠道病毒、Epstein-Barr病毒、带状疱疹、HIV、锥虫、流感(influenze)、柯萨奇病毒、立克次氏体、旋毛虫、血吸虫或分枝杆菌，在一些实施方案中，本发明提供其治疗方法。
恶病质是由疾病引起的或作为疾病副反应的虚弱和体重减少。心原性恶病质，即心肌和骨骼肌的肌肉蛋白消耗，是充血性心力衰竭的特征。癌症恶病质是发生在患有实体瘤和恶性血液病的患者的综合征，其表现为因脂肪组织和瘦肌肉量的大量消耗而导致的体重减少。
恶病质也见于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，人类免疫缺陷病毒(HIV)相关肌病和/或肌无力/肌萎缩是AIDS比较通变的临床表现。患有HIV相关肌病或肌无力/肌萎缩的个体通常经受严重的体重下降、全身的或近端的肌无力、压痛和肌萎缩。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗个体感染、降低其发病率、延缓其发作或进展、或减轻和/或消除与其相关的症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向个体给药包含化合物和免疫调节剂、抗感染剂、基因治疗剂或它们的组合的组合物免疫调节剂。在一些实施方案中，感染包括放射菌病、边虫病、炭疽、曲霉病、菌血症、细菌真菌病、巴尔通体感染、肉毒中毒、布氏菌病、伯霍尔德杆菌感染、弯曲杆菌传染、念珠菌病、猫抓病、衣原体传染、霍乱、梭菌感染、球孢子菌病、交叉感染、隐球菌病、皮肤真菌病、白喉病、埃里希体病、大肠杆菌感染、坏死性筋膜炎、梭杆菌感染、气性坏疽、革兰氏阴性细菌感染、革兰氏阳性细菌感染、组织胞浆菌病、脓疱病、克雷伯菌感染、军团杆菌病、麻风病、钩端螺旋体病、利斯特菌感染、莱姆病、马杜拉分支菌病、类鼻疽、分枝杆菌感染、支原体感染、真菌病、诺卡尔菌感染、甲癣、瘟疫、肺炎球菌感染、假单胞菌感染、鹦鹉热、Q热、鼠咬热、回归热、风湿热、立克次体感染、洛基山斑点热、沙门菌感染、猩红热、恙虫热斑疹伤寒、败血症、性传播疾病、葡萄球菌感染、链球菌感染、破伤风、蜱传播性疾病(tick-bornediseases)、结核病、土拉菌病、伤寒、虱传斑疹伤寒、弧菌感染、雅司病、耶尔森菌感染、人兽互通病、接合菌病、获得性免疫缺陷综合征、腺病毒科感染、甲病毒感染、虫媒病毒传染、Borna病、布尼亚病毒科感染、嵌杯病毒科感染、水痘、冠状病毒科感染、柯萨奇病毒感染、巨细胞病毒感染、登革热、DNA病毒感染、触染性痘疮、脑炎、虫媒病毒、Epstein-barr病毒感染、传染性红斑、汉坦病毒感染、出血热、病毒性肝炎、病毒性人单纯疱疹、带状疱疹、耳部带状疱疹、疱疹病毒科感染、传染性单核细胞增多症、人拉沙热、麻疹、传染性软疣、流行性腮腺炎、副粘病毒科感染、白蛉热、多瘤病毒感染、狂犬病、呼吸合胞体病毒感染、裂谷热、RNA病毒感染、风疹、慢病毒疾病、天花、亚急性硬化性全脑炎、肿瘤病毒感染、疣、西尼罗热、病毒性疾病、黄热病、阿米巴病、异尖线虫病、蛔虫病、巴贝虫病、人芽囊原虫感染、臭虫叮咬、绦虫感染、美洲锥虫病、隐孢子虫病、环孢子虫感染、囊虫病、双核阿米巴病、裂头绦虫病、龙线虫病、包虫病、体外寄生虫感染、丝虫病、贾第虫病、蠕虫病、钩虫感染、幼虫移行症、利什曼病、虱寄生、罗阿丝虫病、疟疾、感染、蝇蛆病、盘尾丝虫病、原虫感染、疥疮、血吸虫病、(寄生虫性)皮肤病、类圆线虫病、绦虫病、弓蛔虫病、弓形体病、旋毛虫病、滴虫感染、锥虫病、非洲锥虫病或者鞭虫感染。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗个体肌骨疾病、降低其发病率、延缓其发作或进展、或减轻和/或消除与其相关的症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向个体给药组合物，所述组合物包含化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗中枢神经系统的药、治疗代谢病的药、治疗消耗性疾病的药、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药或它们的组合。在一些实施方案中，肌骨疾病包括软骨发育不全、获得性骨肥大综合征、尖头并指(趾)畸形、关节炎、关节挛缩、关节病、神经原性滑囊炎、软骨疾病、锁骨颅骨发育不良、畸形足、筋膜间隔综合征、颅面骨发育不全、颅缝早闭、皮肌炎、杜普伊特伦氏挛缩、侏儒症、埃-范二氏综合征、内生软骨瘤病、酸细胞增多性肌痛综合征、外生骨疣、筋膜炎、疲劳综合征、纤维肌痛、骨纤维性结构不良、多骨纤维性结构不良、扁平足、足畸形、弗莱尔伯格二蹠骨远端缺血坏死、漏斗胸、Goldenhar综合征、痛风、拇外翻、髋脱位、骨肥厚、椎间盘移位、歌舞伎化妆综合征(kabukimake-up syndrome)、克-费二氏综合征、兰-吉综合征、莱-佩二氏病、脊柱前凸、下颌骨颜面发育不全、肢骨纹状肥大、线粒体肌病、肌痛性痉挛、肌痉挛状态、肌营养不良、肌肉骨骼畸形、肌骨疾病、肌炎、骨化性肌炎、肌管性肌病、畸形性骨炎、骨性关节炎、骨软骨炎、成骨不全、骨髓炎、骨坏死、骨硬化症、骨质疏松症、波伦综合征、多软骨炎(复发性)、风湿性多肌痛、多肌炎、横纹肌溶解、风湿性疾病、鲁-辛二氏综合征、绍伊尔曼氏病、脊柱侧凸、塞佛氏病/跟骨骨突炎、脊柱疾病、脊髓骨赘病、椎管狭窄、脊柱炎(强直性)、脊椎前移、施普伦格耳畸形、滑膜炎、肌腱病变、网球肘、腱鞘炎、致死性发育不全或Tietze综合征。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗个体的消化系统疾病、降低其发病率、延缓其发作或进展、或减轻和/或消除与其相关的症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向个体给药组合物，所述组合物包含化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗中枢神经系统的药、治疗胃肠系统的药、抗感染药、治疗代谢病的药、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，胃肠疾病包括腺瘤结肠息肉、Alagille综合征、肛门疾病、阑尾炎、巴雷特食管、胆道闭锁、胆道疾病、卡罗利病、乳糜泻、胆管炎、胆囊炎、胆石症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、吞咽障碍、十二指肠的溃疡、痢疾、假膜性小肠结肠炎、食管失弛症、食管闭锁、食管炎、胰腺外分泌功能不全、脂肪肝、大便失禁、胃炎、肥厚性胃炎、胃肠炎、胃食管反流、胃肌轻瘫、痔疮、肝静脉血栓形成、肝炎、慢性肝炎、膈疝、食管裂孔疝、希尔施普龙病、门静脉高压(HTN)、炎性肠疾病、肠疾病、肠肿瘤、肠神经元发育异常、肠梗阻、肠易激综合征、乳糖不耐受、肝硬化、肝病、梅克尔憩室、胰腺疾病、胰腺肿瘤、胰腺炎、消化性溃疡、杰格斯综合征、直肠炎、直肠疾病、直肠脱垂、短肠综合征、气管食管瘘、惠普尔病或卓林格-艾丽逊综合征。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗个体口颚病、降低其发病率、延缓其发作或进展、或减轻和/或消除与其相关的症状的方法。在一个实施方案中，本发明包括向个体给药组合物，所述组合物包含化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗感染药、治疗消耗性疾病的药、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，口颚病包括舌系带过短、夜磨牙症、口灼伤综合征、唇炎、巨颌症、唇裂、含牙囊肿、龈炎、良性迁移性舌炎、唇疱疹、路德维希咽峡炎、巨舌、迈-罗二氏综合征、牙周疾病、皮埃尔·罗班综合征、下颌前突、涎腺疾病、流涎、口疮性口炎、颞下颌关节障碍、颞下颌关节功能紊乱综合征或者口干燥症。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗个体的呼吸道疾病、降低其发病率、延缓其发作或进展、或减轻和/或消除与其相关的症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向个体给药组合物，所述组合物包含化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗中枢神经系统的药、治疗心血管系统的药、抗感染药、治疗消耗性疾病的药、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，呼吸道疾病包括气道阻塞、呼吸暂停、石棉沉着病、哮喘、哮喘诱导的肌无力或者骨虚弱、肺膨胀不全、铍中毒、支气管疾病、支气管扩张、细支气管炎、闭塞性细支气管炎机化性肺炎、支气管炎、支气管肺发育不良、慢性阻塞性肺病(COPD)、感冒、咳嗽、胸腔积脓、会厌炎、糖皮质激素(GC)引起的肌病或骨质减少、咯血、肺动脉高压、通气过度、卡塔格内综合征、肺脓肿、肺病、胎便吸入综合征、胸腔积液、胸膜炎、肺炎、气胸、肺泡蛋白质沉着症、慢性阻塞性肺病、肺水肿、肺栓塞、肺气肿、肺纤维化、呼吸窘迫综合征、新生儿呼吸过敏症、呼吸道感染、鼻硬结病、弯刀综合征、严重急性呼吸器官综合病、矽肺、睡眠呼吸暂停、中央喘鸣、气管狭窄、归因于哮喘的肌肉量或骨量减少、慢性阻塞性肺病(COPD)中的消耗、韦格纳氏肉芽肿或者百日咳。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗个体耳鼻喉疾病、降低其发病率、延缓其发作或进展、或减轻和/或消除与其相关的症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向个体给药组合物，所述组合物包含化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗感染药、治疗消耗性疾病的药、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，耳鼻喉疾病包括中耳胆脂瘤、哮吼、耳聋、鼻出血、听力损失、听觉过敏、迷路炎、喉炎、喉软化、喉狭窄、乳突炎、梅尼埃病、鼻塞、鼻息肉、耳炎、耳鼻喉病、耳硬化、咽炎、老年性耳聋、咽后脓肿、鼻炎、鼻窦炎、耳鸣、扁桃体炎、鼓膜穿孔、前庭神经元炎、声带麻痹或者语音障碍。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗个体神经系统疾病、降低其发病率、延缓其发作或进展、或减轻和/或消除与其相关的症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向个体给药组合物，所述组合物包含化合物和抗癌药、免疫调节剂、治疗中枢神经系统的药、抗感染药、治疗代谢病的药、治疗消耗性疾病的药、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，神经系统疾病包括自主神经系统疾病、中枢神经系统疾病、颅神经疾病、脱髓鞘疾病、神经系统畸形、神经病学表现或神经肌肉疾病。
在一些实施方案中，自主神经系统疾病包括灼性神经痛或反射性交感神经营养障碍。
在一些实施方案中，中枢神经系统疾病包括阿尔茨海默病、蛛网膜炎、脑脓肿、脑缺血、中枢神经系统感染、大脑性瘫痪、脑血管障碍、皮质基底节变性(corticobasal ganglionic degeneration，CBGD)、Creutzfeldt-Jakob综合征、丹-沃二氏综合征、痴呆、脑炎、脑脊髓炎、癫痫症、癫痫症诱导的性腺机能减退和/或代谢增进状态、特发性震颤、弗里德赖希共济失调、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克病、哈-斯二氏综合征、亨廷顿病、脑积水、缺氧、失眠、脑缺血发作(ischemic attack)、库鲁病、Landau-Kleffner综合征、Lewy体病、马-约病、Meige综合征、脑膜炎、细菌性脑膜炎、病毒性脑膜炎、偏头痛、运动障碍、多系统萎缩、脊髓炎、橄榄体脑桥小脑萎缩、帕金森病、帕金森障碍、脊髓灰质炎、脊髓灰质炎后综合征、朊病毒病、假脑瘤、希-德二氏综合征、婴儿痉孪、脊髓疾病、核上性麻痹、脊髓空洞症、丘脑疾病、抽搐性运动障碍、多动秽语综合征或葡萄膜脑膜脑炎综合征。在一些实施方案中，所述中枢神经系统疾病是囊性纤维化病诱导的性腺机能减退状态。
在一些实施方案中，颅神经疾病包括Bell麻痹、颅神经疾病、面部半侧萎缩、面神经痛、舌咽神经疾病、莫比乌斯综合征或者三叉神经痛。
在一些实施方案中，中枢神经系统疾病包括对中枢神经系统(CNS)的损伤或损害。在一些实施方案中，对CNS的损伤或损害可能与肌萎缩症有关。对CNS的损伤或损害可以由例如疾病、创伤或化学试剂引起。其例子是中枢神经损伤或损害、周围神经损伤或损害和脊髓损伤或损害。
涉及脊髓损伤(SCI)患者的研究已经显示，在SCI后，中枢神经递质可能会改变，造成下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍，它的破坏导致睾酮和其它激素水平的严重下降。SCI或其它急性疾病或创伤特征性地包括分解代谢增强和合成代谢活动减低，导致易于损失瘦身体组织的病症，并经常伴随紊乱的营养利用。瘦体重的损失的影响包括伤口扩展和愈合机制受损，使问题进一步复杂化。由于营养和蛋白不良加上固定，脊髓损伤的患者处于高度的患褥疮的风险中。
在一个实施方案中，本发明的方法可以治疗各种CNS损伤。在一个实施方案中，CNS损伤可以指神经细胞膜的分解，或者在另一个实施方案中，指神经不能产生或传播神经冲动，或者在另一个实施方案中，指神经细胞的死亡。损伤包括直接或间接影响CNS的正常功机能的损害。所述损伤可能是结构性、物理性或机械性损伤，并可能在挤压、压缩或拉伸神经纤维的情况下由身体冲击造成。或者，所述细胞膜可能因疾病、化合失调或生理功能障碍，例如缺氧(例如卒中)、动脉瘤或再灌注而被破坏或降解。CNS损伤非限制性地包括例如对视网膜神经节细胞损害、外伤性脑损伤、卒中相关的损伤、脑动脉瘤相关的损伤、脊髓损伤(包括单瘫、双侧瘫痪、截瘫、偏瘫和四肢瘫痪)、神经增殖性病症或神经性疼痛综合征。
由于对哺乳动物脊髓的损伤，脊髓中神经之间的连接断裂。这种损伤阻断受该损伤影响的神经束的神经冲动的流动，结果损害感觉功能和运动功能。对脊髓的损伤可能缘于脊髓的压缩或其它挫伤、脊髓挤压或切断。脊髓切断(本文中也称为“横切”)，可能是脊髓的完全切断或可能是不完全切断。
在一些实施方案中，治疗罹患CNS损伤(或在另一个实施方案中为罹患脊髓损伤)的个体的方法可能伴随用损伤部位的电刺激和给药嘌呤核苷或其类似物(例如美国专利申请公开20040214790A1中所述)治疗所述个体。
在一些实施方案中，脱髓鞘疾病包括肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病、卡纳万病、脱髓鞘病、Schilder弥漫性脑硬化、球形细胞脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、多发性硬化或视神经脊髓炎。
在一些实施方案中，神经系统畸形包括阿-蔡二氏畸形、夏-马-图三氏病、脑膨出、遗传性运动和感觉性神经病、透明隔-视神经发育不良、隐性脊柱裂或椎管闭合不全。
在一些实施方案中，神经病学表现包括失认症、遗忘症、命名不能症、失语症、失用症、背痛、布朗-塞卡尔综合征、小脑性共济失调、舞蹈症、交流障碍、意识错乱、头晕、诵读困难、张力失常、面神经麻痹、肌束震颤、步态障碍、神经性头痛、偏瘫、记忆障碍、智力低下、缄默症、肌阵挛、颈痛、非语言学习障碍、嗅觉障碍、疼痛、麻痹、幻肢、面容失认症、四肢瘫痪、癫痫发作、痉孪、言语障碍、共同感觉迟发性运动障碍、味觉障碍、斜颈、震颤、牙关紧闭、意识丧失或眩晕。
在一些实施方案中，神经肌肉疾病包括肌萎缩侧索硬化、臂丛神经炎、臂丛神经病、延髓性麻痹、腕管综合征、肘管综合征、糖尿病神经病变、家族性自主神经异常、格-巴二氏综合征、遗传性感觉和自主神经系统神经病、米勒·费希尔综合征、运动神经元病、脊髓性肌萎缩、重症肌无力、先天性结构性肌病、神经卡压综合征、神经痛、神经肌肉疾病、家族周期性麻痹、周围神经系统疾病、POEMS综合征、多神经病、多发性神经根病、雷夫叙姆病、坐骨神经痛、儿童脊髓性肌萎缩、僵人综合征(stiff-personsyndrome)、胸廓出口综合征或尺神经压缩综合征。
在一个实施方案中，治疗罹患神经系统疾病的个体的方法包括治疗所述个体的任何继发性病症，所述病症由所述个体患有神经系统疾病而引起，其中的一些在本文中有叙述。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗个体的眼睛疾病、降低其发病率、延缓其发作或进展、或减轻和/或消除与其相关的症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向个体给药组合物，所述组合物包含化合物和抗癌药、免疫调节剂、治疗心血管系统的药、抗感染药、治疗消耗性疾病的药、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，眼睛疾病包括急性区域性隐匿性外层视网膜病变(acutezonal occult outer retinopathy)、埃迪综合征、白化病、眼睛黑蒙(ocular-amaurosis)、弱视(fugax)、弱视(amblyopia)、无虹膜、瞳孔不等、无眼畸形、无晶状体、散光、睑缘炎、眼睑下垂、睑痉挛、盲、白内障、睑板腺囊肿、脉络膜视网膜炎、无脉络膜、眼缺损、色觉缺陷、结膜炎、角膜疾病、角膜营养不良、角膜水肿、角膜溃疡、糖尿病视网膜病变、复视、双行睫、干眼综合征、Duane眼球后退综合征、睑外翻、睑内翻、内斜视、虹膜色素剥脱综合征、外斜视、眼出血、眼睛瘤、眼睑疾病、悬浮物、广泛纤维化综合征(general fibrosis syndrome)、青光眼、环状萎缩、偏盲、血小板病-白化病综合征、睑腺炎、霍纳综合征、远视、前房出血、虹膜炎、Kearns-Sayer综合征、角膜炎、圆锥角膜、泪器疾病、泪管阻塞、晶体疾病、黄斑变性、小眼、近视、病理性眼震、Kearns-Sayer、动眼神经疾病、眼肌麻痹、视神经萎缩、视神经疾病、视神经炎、视神经病变、眶蜂窝织炎、视神经乳头水肿、Peter异常、老视、翼状胬肉、瞳孔失调、屈光不正、视网膜脱离、视网膜疾病、视网膜静脉闭塞、视网膜色素变性、早产儿视网膜病、视网膜劈裂症、巩膜炎、暗点、斜视、Thygeson表层点状角膜炎、沙眼、葡萄膜炎、白点综合征、视觉障碍或者玻璃体病症。
在一些实施方案中，本发明提供治疗个体的泌尿道和/或男性生殖器疾病、降低其发病率、延缓其发作或进展、或减轻和/或消除与其相关的症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向个体给药组合物，所述组合物包含化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗胃肠系统的药、抗感染药、治疗肾脏的药、治疗代谢病的药、治疗消耗性疾病的药、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，泌尿系疾病和/或男性生殖器疾病包括抗肾小球基底膜疾病、阴茎头炎、膀胱外翻、膀胱肿瘤、隐睾症、间质性膀胱炎、肾性尿崩症、附睾炎、富尼埃坏疽、肾小球肾炎、古德帕斯丘综合征、血性精液、血尿、溶血尿毒症综合征、肾盂积水、尿道下裂、阳痿、不育、肾结石、急性肾功能衰竭、慢性肾功能衰竭、急性肾小管坏死、海绵肾、多囊性肾发育不良、遗传性肾炎、肾病、肾病综合征、夜尿、少尿、阴茎疾病、阴茎硬结、阴茎肿瘤、包茎、阴茎异常勃起、前列腺疾病、良性前列腺增生、前列腺肿瘤、蛋白尿、肾盂肾炎、赖特病、肾动脉梗阻、精索扭转、睾丸疾病、尿道狭窄、尿道炎、尿潴留、泌尿道感染、排尿障碍、泌尿道和男性生殖器疾病、泌尿系疾病、精索静脉曲张、膀胱或尿道回流。
在一些实施方案中，本发明提供治疗个体的皮肤病症、降低其发病率、延缓其发作或进展、或减轻和/或消除与其相关的症状的方法。在一个实施方案中，本发明包含给予个体组合物，所述组合物包含化合物和抗癌药、免疫调节剂、治疗皮肤病症的药、抗感染药、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，皮肤病症包括痤疮、光线性角化病、脱发、雄激素性脱发、斑秃、继发化学疗法的脱发、继发放射疗法的脱发、由瘢痕形成诱导的脱发、应激诱导的脱发、血管瘤、足癣、水源性瘙痒症、特应性皮炎、脱发、早年脱发、男人性脱发、雄激素性脱发、基底细胞癌、烧伤、褥疮、白塞氏病、睑缘炎、疖、Bowen病、大疱性类天疱疮、复发性口溃疡、痈、组织蜂窝炎、氯痤疮、手脚慢性皮炎、出汗不良症、感冒疮、接触性皮炎、匍行疹、头皮屑、皮炎、疱疹样皮炎、皮肤纤维瘤、尿布疹、湿疹、大疱性表皮松解症、丹毒、红皮病、擦伤水泡、生殖器疣、化脓性汗腺炎、荨麻疹、多汗症、鱼鳞病、脓疱病、边缘性皮霉病、卡波西肉瘤、瘢痕疙瘩、角化棘皮瘤、毛发角化病、虱感染、扁平苔癣、慢性单纯性苔癣、脂肪瘤、淋巴结炎、恶性黑色素瘤、黑斑病、痱、传染性软疣、钱币状皮炎、佩吉特乳头病、虱病、天疱疮、口周皮炎、光变态反应、光过敏、玫瑰糠疹、毛发红糠疹、银屑病、雷诺病、钱癣(ring worm)、酒渣鼻、疥疮、硬皮病、皮脂腺囊肿、脂溢性角化症、脂溢性皮炎、带状疱疹、皮肤癌、皮赘、蜘蛛状血管病、鳞状细胞癌、淤滞性皮炎、蜱叮咬、须癣、头癣、体癣、股癣、脚癣、甲癣、花斑癣、癣、潜蚤病、癜风病或疣。
在一个实施方案中，所述皮肤病症是伤口或烧伤。在一些实施方案中，发现伤口和/或溃疡从皮肤突出或在粘膜表面上或是器官梗死形成的结果。伤口可能是软组织缺损或损害或者潜在疾病的结果。在一个实施方案中，术语“伤口”指具有正常的组织结构完整性的破坏的身体损伤。该术语也包括术语“疮”、“损害”、“坏死”和“溃疡”。在一个实施方案中，术语“疮”指皮肤或粘膜的任何损害，术语“溃疡”指器官或组织表面的局部缺损或陷凹，其由坏死组织的腐离产生。损害一般与任意的组织缺损有关。坏死与由感染、损伤、发炎或梗死形成引起的死亡组织有关。所有这些都由术语“伤口”包括，所述“伤口”指愈合过程中的任意特定阶段的任何伤口，所述阶段包括任何愈合开始前的阶段，或甚至在产生特定伤口(像外科切口)(预防治疗)之前的阶段。
可以根据本发明预防和/或治疗的伤口的例子是，例如无菌伤口、挫伤、切伤、撕裂伤、非穿透伤(即其中无皮肤破坏但损伤下面的结构的伤口)、开放性创伤、贯通伤、穿透伤、刺伤、脓毒性伤口、皮下创伤等。疮的例子有褥疮、口疮、铬毒性溃疡、感冒疮、受压溃疡等。溃疡的例子是消化性溃疡、十二指肠溃疡、胃溃疡、痛风性溃疡、糖尿病性溃疡、高血压缺血性溃疡、淤积性溃疡、小腿溃疡(静脉溃疡)、舌下溃疡、粘膜下溃疡、症状性溃疡、营养不良性溃疡、热带溃疡、软下疳(例如由淋病(包括尿道炎、宫颈内膜炎和直肠炎)引起的)。与伤口或疮有关的可以能根据本发明成功治疗的病症是烧伤、炭疽、破伤风、气性坏疽、猩红热(scalatina)、丹毒、寻常须疮、毛囊炎、传染性脓胞病或大疱性脓胞病等。术语“伤口”和“溃疡”以及“伤口”和“疮”的使用经常有一定的重叠，而且这些术语常常随机使用。因此，如上所述，在本文中，术语“伤口”包括术语“溃疡”、“损害”、“疮”和“梗死形成”，这些术语是不加区别地使用的，除非另外指出。
待根据本发明治疗的伤口种类还包括：i)一般的伤口，例如外科伤口、外伤、传染性伤口、缺血性伤口、烫伤伤口、化学伤口、大疱伤口；ii)特别针对口腔的伤口，例如拔牙后伤口、特别是与治疗囊肿和脓肿有关的牙髓伤口、细菌、病毒性或自免疫原性溃疡和损害、机械伤口、化学伤口、烫伤伤口、感染性伤口和苔癣样伤口；具体例子是疱疹溃疡、疱疹性口炎、急性坏死性牙疳和口灼伤综合征；和iii)皮肤上的伤口，例如肿疡、烧伤(例如化学烧伤、烫伤)、损害(细菌性、病毒性、自免疫性)、咬伤和外科切口。其他的伤口分类方法是：i)归因于外科切口、轻微擦伤和轻微咬伤的小的组织损失，或ii)严重的组织损失。后面的类别包括缺血性溃疡、受压溃疡、瘘、撕裂、严重咬伤、热烧伤和供区伤(在软组织和硬组织中)和梗死形成。
在本发明的其他方面，待预防和/或治疗的伤口选自无菌伤口、梗死形成、挫伤、切伤、撕裂伤、非穿透伤、开放性创伤、贯通伤、穿透伤、刺伤、脓毒性伤口和皮下创伤。
与本发明有关的其它重要伤口是如缺血性溃疡、受压溃疡、瘘、严重咬伤、熟烧伤和供区伤的伤口。
在一个实施方案中，本文所述的化合物作为物理治疗/康复的辅药、作为同化剂用于伤口愈合。在另一个实施方案中，本文所述的化合物用于促进前交叉韧带(ACL)或内侧交叉韧带(MCL)损伤的愈合或加速ACL或MCL术后恢复。在另一个实施方案中，本文所述的化合物用于提高运动能力。在另一个实施方案中，本文所述的化合物用于治疗烧伤。在另一个实施方案中，本文所述的化合物用于促进软骨再生。在另一个实施方案中，本文所述的化合物用于预防、治疗或逆转与长期的危重病、肺功能障碍、呼吸机依赖、衰老、AIDS、创伤、外科手术、充血性心力衰竭、心肌病、烧伤、癌症、COPD相关的分解代谢。在另一个实施方案中，本文所述的化合物用于预防或逆转由创伤引起的蛋白质分解代谢。在另一个实施方案中，本文所述的化合物用作：a)在外科手术中使用的灼烙疗法(cauterizationtherapy)(激光或辐射)的辅药以促进伤口愈合，b)冷冻疗法的辅药以促进伤口愈合，c)化学疗法的辅药以预防副作用，例如脱发、性腺功能减退症、肌萎缩，骨质减少、骨质疏松症、少肌症、LDL、TG或总胆固醇增加、HDL减少。在另一个实施方案中，本文所述的化合物用于慢性分解代谢状态(昏迷、消耗性病症、饥饿、进食障碍)；并发性骨折和肌肉损害；其中有明显的肌肉或骨消耗的危重病；和/或结缔组织疾病和病症。
缺血性溃疡和压迫溃疡是通常愈合得极慢的伤口，特别在这种情况下，改善而快速的愈合当然对病人很重要。而且，当愈合改善且发生得更快时，治疗罹患这种伤口的患者所涉及的费用显著减少。
供区伤的发生与例如硬组织从身体的一个部位移动至身体的另一个部位(例如移植)有关。由这种手术引起的伤口十分疼痛，因此，改善愈合十分有价值。
术语“皮肤”以非常广泛的意义使用，包括皮肤的表皮层，在皮肤或多或少地损伤的情况下，也包括皮肤的真皮层。除了角质层以外，皮肤的表皮层是外(上皮)层，而较深的皮肤结缔组织层称为真皮。
在一些实施方案中，烧伤与睾酮水平降低相关，而性腺功能减退症与伤口愈合延迟相关。在一个实施方案中，本发明的方法提供治疗罹患伤口或烧伤的个体。
在一些实施方案中，本发明提供用于促进前交叉韧带(ACL)或内侧交叉韧带(MCL)损伤愈合或加速ACL或MCL术后恢复的方法。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗个体的内分泌病症、降低其发病率、延缓其发作或进展、或减轻和/或消除与其相关的症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向个体给药组合物，所述组合物包含化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统药、治疗胃肠系统的药、治疗皮肤病症的药、治疗中枢神经系统的药、抗感染药、治疗肝的药、治疗肾脏的药、治疗代谢病的药、治疗消耗性疾病的药、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，内分泌病症包括肢端肥大症、艾迪生病、肾上腺疾病、先天性肾上腺增生、雄激素不敏感综合征、先天甲状腺功能减退症、库欣综合征、尿崩症、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、空蝶鞍综合征、内分泌腺肿瘤、内分泌系统疾病、巨人症、性腺障碍、格雷夫斯病、两性同体、醛固酮增多症、高血糖高渗性非酮性昏迷、垂体功能亢进、高催乳素血症、甲状腺功能亢进症、性腺功能减退症、垂体功能减退症、甲状腺功能减退症、卡尔曼综合征、纳尔逊综合征、甲状旁腺疾病、垂体疾病、自身免疫性多内分泌腺病、青春期延迟、早熟青春期、肾性骨营养不良、甲状腺疾病、甲状腺激素抵抗综合征、甲状腺肿瘤、甲状腺结节、甲状腺炎、自身免疫性甲状腺炎、亚急性甲状腺炎或者Wolfram综合征。
在一个实施方案中，“性腺功能减退症”是由生殖腺功能性活动异常降低导致的或以其为特征的病症，并伴有生长和性发育延迟。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗个体的泌尿生殖器疾病和/或能育性、降低其发病率、延缓其发作或进展、或减轻和/或消除与其相关的症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向个体给药组合物，所述组合物包含本发明的化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗感染药、治疗肾脏的药、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，泌尿生殖器疾病和/或能育性疾病包括流产、自发性骨盆粘连、外阴阴道念珠菌病、产后抑郁、妊娠糖尿病、精神性性交困难、难产、子痫、子宫内膜异位症、死胎、胎儿生长迟缓、胎盘破裂过早、女性生殖器疾病、女性生殖器肿瘤、葡萄胎、妊娠剧吐、不孕、卵巢囊肿、卵巢扭转、盆腔炎性疾病、胎盘疾病、胎盘功能不全、多囊卵巢综合征、羊水过多、产后出血、妊娠并发症、异位妊娠、外阴瘙痒、产褥期疾病、产褥感染、输卵管炎、滋养层肿瘤、子宫颈功能不全、子宫内翻、子宫脱垂、阴道疾病、外阴疾病、外阴硬化性苔癣(vulvar lichen sclerosis)。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗个体的血液和/或淋巴疾病、降低其发病率、延缓其发作或进展、或减轻和/或消除与其相关的症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向个体给药组合物，所述组合物包含本发明的化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统的药、抗感染药、治疗肝脏的药、治疗肾脏的药、治疗代谢病的药、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，血液和/或淋巴疾病包括纤维蛋白原缺乏血症、贫血、再生障碍性贫血、溶血性贫血、先天非球形红细胞性贫血(congenital nonspherocytic anemia)、巨幼细胞贫血、恶性贫血、镰状细胞贫血、肾性贫血、血管淋巴样增生伴嗜酸细胞增多、抗凝血酶III缺乏、Bernard-Soulier综合征、血液凝固障碍、血小板疾病、蓝色橡皮疱样痣综合征、切东二氏综合征、冷球蛋白血症、弥漫性血管内凝血、嗜酸粒细胞增多、Erdheim-Chester病、胎儿幼红细胞增多症、伊万思综合征、因子V缺乏、因子VII缺乏、因子X缺乏、因子XI缺乏、因子XII缺乏、范科尼贫血、巨淋巴结增生、血液病、血红蛋白病、阵发性血红蛋白尿、血友病A、血友病B、新生儿出血病、组织细胞增多病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、非朗格汉斯细胞组织细胞增生症、乔布综合征、白血球减少症、淋巴结炎、淋巴管平滑肌增多症、淋巴水肿、高铁血红蛋白血症、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化、髓样化生、骨髓增殖性疾病、嗜中性白血球减少症、副蛋白血症、血小板存贮池缺如、真性红细胞增多症、蛋白质C缺乏、蛋白质S缺乏、紫癜、血小板减少性紫癜症、血栓性血小板减少、RH-同种免疫、结节病、结节病、球形红细胞增多症、脾破裂、地中海贫血、血小板无力症、血小板减少、Waldenstrom巨球蛋白血症或血管性血友病。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗个体的先天性、遗传性或新生儿疾病、降低其发病率、延缓其发作或进展、或减轻和/或消除与其相关的症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向个体给药组合物，所述组合物包含本发明的化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统药物、治疗胃肠系统的药、治疗皮肤病症的药、治疗中枢神经系统的药、抗感染药、治疗肝脏的药、治疗肾脏的药、治疗代谢病的药、治疗消耗性疾病的药、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，先天性、遗传性或新生儿疾病包括艾卡迪综合征、羊膜带综合征、无脑畸形、Angelman综合征、运动失调性毛细血管扩张症、Bannayan-Zonana综合征、Barth综合征、基底细胞痣综合征、贝-威二氏综合征、布卢姆综合征、腮-耳-肾综合征、猫眼综合征、大脑性巨人症联合畸形综合征(cerebral gigantism-charge syndrome)、染色体16异常、染色体18异常、染色体20异常、染色体22异常、Costello综合征、猫叫综合征、Currarino syndrome综合征、囊性纤维化病、De Lange综合征、10q远侧三体性(distal trisomy 10q)、唐氏综合征、外胚层发育不良症、胎儿酒精综合征、胎儿疾病、胎儿-胎儿输血、脆X综合征、弗-谢二氏综合征、腹裂、先天性遗传性疾病、脐疝、前脑无裂畸形、色素失调症、伊维马克综合征、雅各布斯综合征、黄疸、克兰费尔特综合征、拉尔森综合征、劳-穆二氏综合征、无脑回、小头畸形、9p单体性、指甲膝盖综合征、神经纤维瘤病、神经元蜡样质脂褐质沉积病、努南综合征、Ochoa综合征(尿路面容综合征(urofacial syndrome)，具有古怪面部表情的肾盂积水)、眼脑肾综合征、Pallister-Killian综合征、帕-魏二氏综合征、Proteus综合征、梨状腹综合征、Rett综合征、罗比挠综合征、鲁-塔二氏综合征、脑裂、左右转位、史-伦-奥三氏综合征、Smith-Magenis综合征、斯特季-韦伯二氏综合征、先天性梅毒、毛发低硫营养不良、三X女性、13三体性(帕塔综合征)、9三体性、特纳综合征、联体儿、乌谢尔综合征、瓦尔登布尔氏综合征、维尔纳综合征或Wolf-Hirschhorn综合征。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗个体的结缔组织疾病、降低其发病率、延缓其发作或进展、或减轻和/或消除与其相关的症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向个体给药组合物，所述组合物包含本发明的化合物和抗癌药物、免疫调节剂、治疗皮肤病症的药、抗感染药、治疗代谢病的药、治疗消耗性疾病的药、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，结缔组织疾病包括强直性脊柱炎、Ehlers-Danlos综合征、亨诺-许兰氏紫癜、川崎病、马方综合征、结节性多动脉炎、多肌炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征、干眼病、斯蒂尔病、系统性红斑狼疮、塔卡亚萨病或韦格纳肉芽肿病。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗个体的代谢病、降低其发病率、延缓其发作或进展、或减轻和/或消除与其相关的症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向个体给药组合物，所述组合物包含本发明的化合物和抗糖尿病药、治疗胃肠系统的药、治疗皮肤病症的药、治疗中枢神经系统的药、抗感染药、治疗肝脏的药、治疗肾脏的药、治疗代谢病的药、治疗消耗性疾病的药、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，代谢病包括酸碱平衡失调、酸中毒、碱中毒、尿黑酸尿症、α-甘露糖苷贮积症、先天性氨基酸代谢障碍、淀粉样变、缺铁性贫血、抗坏血酸缺乏、维生素缺乏症、脚气病、生物素酰胺酶缺乏、碳水化合物缺乏糖蛋白综合征、毒碱病症(carnitine disorders)、胱氨酸贮积症、胱氨酸尿、脱水、法布里病、脂肪酸氧化障碍、岩藻糖苷贮积症、半乳糖血症、戈谢病、吉尔伯特病、葡糖磷酸脱氢酶缺乏、戊二酸血症、糖原贮积病、Hartnup病、血色素沉着病、血铁质、肝豆状核变性、组氨酸血症、同型胱氨酸尿症、高胆红素血症、高钙血症、高胰岛素血症症、高钾血症、高脂血症、高草酸尿、维生素A过多症、低钙血症、低血糖症、低钾血症、低钠血症、低磷酸酯酶血症、胰岛素抵抗、碘缺乏、铁超负荷、慢性特发性黄疸、利氏病、莱-奈二氏综合征、亮氨酸代谢障碍、溶酶体贮积病、镁缺乏、枫糖尿病、Melas综合征、门凯氏卷发综合征、代谢疾病、代谢综合征X、先天性代谢缺陷、线粒体疾病、粘脂质累积病、粘脂质累积病、尼曼匹克病、肥胖症、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症、骨软化症、糙皮病、过氧化物酶体失调、苯丙酮尿、红血球生成性卟啉病、卟啉症、假性早衰、戈谢病、雷夫叙姆病、Reye综合征、佝偻病、桑德霍夫病、饥饿、丹吉尔病、泰-萨克斯病、四氢生物蝶呤缺乏、三甲胺尿症(trimethylaminuria)、酪氨酸血症、尿素循环障碍、水电解质平衡失调、韦尼克脑病、维生素A缺乏病、维生素B12缺乏病、维生素B缺乏、沃尔曼病或Zellweger综合征。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗个体的环境因素诱发疾病(disorder of environmental origin)、降低其发病率、延缓其发作或进展、或减轻和/或消除与其相关的症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向个体给药组合物，所述组合物包含本发明的化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统药物、治疗胃肠系统的药、治疗皮肤病症的药、治疗中枢神经系统的药、抗感染药、治疗肝脏的药、治疗肾脏的药、治疗代谢病的药、治疗消耗性疾病的药、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，环境因素诱发疾病包括耳气压伤、咬伤和蜇伤、脑震荡、烧伤、中心核综合征、颅脑损伤、电击伤、骨折、冻伤、热应激障碍、晕动病、职业病、中毒、惊吓婴儿综合征、肩损伤、太空运动病、脊髓损伤、蜱性麻痹或伤口(贯通性和非贯通性)。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗个体的行为机制病、降低其发病率、延缓其发作或进展、或减轻和/或消除与其相关的症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向个体给药组合物，所述组合物包含本发明的化合物和治疗心血管系统的药物、治疗中枢神经系统的药物、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药、维生素或它们的组合。在一个实施方案中，行为机制病包括攻击、对死亡的态度、共同依赖、自伤行为、性行为或社会行为。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗个体精神障碍、降低其发病率、延缓其发作或进展、或减轻和/或消除与其相关的症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向个体给药组合物，所述组合物包含本发明的化合物和治疗中枢神经系统的药物、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，精神障碍包括阿斯佩格综合征、注意力缺陷障碍伴多动、注意力缺陷障碍伴多动、双相型障碍、边缘型人格障碍、替身综合征、儿童行为障碍、战时神经症、循环性情感障碍、依赖性人格障碍、抑郁症、分离型精神障碍、心境恶劣障碍、进食障碍、纵火行为、疑病症、冲动控制障碍、克-列二氏综合征、精神障碍、儿童期诊断的精神障碍、多重人格障碍、米肖森综合征、芒氏综合征、自恋型人格障碍、发作性睡眠、强迫性障碍、性变态、恐怖症、精神病、不宁腿综合征、精神分裂症、季节性情感障碍、性欲和性表现障碍、心理性性功能障碍、睡眠障碍、躯体型障碍、创伤后应激障碍、物质相关性障碍、自杀行为或者拔毛狂。
在一个实施方案中，“抑郁”指涉及身体、情绪和思维的疾病，其影响人吃饭、睡觉的方式、自我感知和考虑事物的方式的想法。抑郁的体征和症状包括缺乏活动兴趣、食欲缺乏或进食过量、缺乏表情、空虚、感觉绝望、悲观、内疚或无助、社交退缩、疲劳、睡眠障碍、集中、记忆或作决定困难、躁动、易怒、头痛、消化障碍或慢性疼痛。
在一个实施方案中，“认知”指认识的过程，特别是保持清醒、认识、思维、学习和判断的过程。认知涉及心理学、语言学、计算机科学、神经科学、数学、习性学和哲学领域。在一个实施方案中，“情绪”指脾气或精神状态。如本文所指的，变化指认知和/或情绪的任何积极或消极变化。
在一些实施方案中，本发明提供治疗个体的肝病、降低其发病率、延缓其发作或进展、或减轻和/或消除与其相关的症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向个体给药组合物，所述组合物包含本发明的化合物和抗癌药、免疫调节剂、治疗胃肠系统的药、抗感染药、治疗肝脏的药、治疗代谢病的药、治疗消耗性疾病的药、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药、维生素或它们的组合。在一个实施方案中，肝病包括肝癌、原发性胆汁性肝硬变、自身免疫性肝炎、慢性肝病、肝硬化、肝炎、病毒性肝炎(甲型肝炎、乙型肝炎、慢性乙型肝炎、丙型肝炎、慢性丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎、肝炎X)、肝功能衰竭、黄疸、新生儿黄疸、肝细胞瘤、肝癌、肝脓肿、酒精性肝病、血色素沉着病、肝豆状核变性病、门静脉高压、原发性硬化性胆管炎、结节病、绦虫、泡状棘球蚴病、片形吸虫病、血吸虫病、戈谢病、Zellweger综合征、酒精中毒、食物中毒、肺炎球菌性肺炎或者嗜盐弧菌。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗个体的肾疾病、降低其发病率、延缓其发作或进展、或减轻和/或消除与其相关的症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向个体给药组合物，所述组合物包含本发明的化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗胃肠道系统的药、抗感染药、治疗肾脏的药、治疗代谢病的药、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，肾病包括肢端肥大症、急性肾衰竭(ARF)(淀粉样变)、常染色体显性多囊肾病、肾结石、肾脏囊肿、常染色体隐性多囊肾病、慢性肾衰竭(CRF)、慢性肾病、科-勒二氏综合征、肺源性心脏病、冷球蛋白血症、糖尿病肾病、血脂异常、戈谢病、肾小球肾炎、肺出血肾炎综合征、溶血尿毒症综合征、肝炎、肾癌、肾结石、白血病、脂蛋白血症、狼疮、多发性骨髓瘤、肾炎、多动脉性肾囊肿(polyartekidney cysts)、链球菌感染后肾小球肾炎、肾小球肾炎、肾痛、先兆子痫、肾结核、肾盂肾炎、肾小管性酸中毒肾病、链球菌所导致的中毒性休克综合征、血栓栓塞、弓形体病、泌尿道感染、膀胱输尿管反流或者威廉斯综合征。
在一个实施方案中，所述肾疾病或病症是急性的，或者在另一个实施方案中是慢性的。在一个实施方案中，其中可以使用所述治疗方法的肾脏疾病或病症的临床适应症包括管型尿、测量的肾小球滤过率或其它肾功能指标。
在一个实施方案中，本发明的方法用于易患肾疾病或病症的个体。在一个实施方案中，关于个体的短语“易患肾疾病或病症”与短语“处于风险的个体”的同义，其包括处于患急性或慢性肾功能衰竭的风险，或如果合理地预计所述个体将罹患与功能性肾单位进行性损失相关的肾功能进行性损失，则所述个体处于需要肾替代疗法的风险。具体的个体是否处于风险是可以由相关医学或兽医学领域的普通技术人员按常规作出的决定。
在一个实施方案中，患有肾病的个体，特别是患有终末期肾脏疾病(ESRD)的男性个体罹患性腺功能减退症，其中一些患有伴发的中度至重度蛋白质能量营养不良(PEM)，其造成更高的EPO需要量，更低的生活质量(QOL)分数和更高的死亡率。许多人具有与性腺功能减退症有关的其它症状，包括疲劳、缺乏食欲、肌无力等。在一些实施方案中，本发明的治疗方法用于治疗与性腺功能减退症有关的症状，所述性腺功能减退症在所述个体中由女性雄激素缺乏(ADIF)引起；由老年男性雄激素缺乏(ADAM)(包括疲劳、抑郁、性欲降低、勃起功能障碍、认知下降、情绪下降)引起；由雄激素不足(男性或女性)、雄激素缺乏(男性或女性)引起。
在一个实施方案中，糖尿病肾病是糖尿病的并发症，其进展得很早，通常在做出糖尿病的临床诊断之前。肾病变最早的临床证据是尿中出现低(但异常)水平(＞30mg/天或20μg/min)的白蛋白(微量蛋白尿)，接着是持续10-15年的蛋白尿(＞300mg/24h或200μg/min)。在1型糖尿病患者，糖尿病性高血压通常在病人罹患微量蛋白尿之前或直到病人罹患微量蛋白尿时就十分明显。一旦出现明显的肾病变，肾小球滤过率(GFR)在一段时间(可能是几年)内下降，造成糖尿病个体的终末期肾脏疾病(ESRD)。
高血压是肾病的另一种共病因素。在一些实施方案中，根据本发明治疗肾病可以包括用本发明的化合物和治疗高血压的药剂进行同步治疗。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗个体的消耗性疾病、降低其发病率、延缓其发作或进展、或减轻和/或消除与其相关的症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向个体给药组合物，所述组合物包含本发明的化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统的药、治疗胃肠道系统的药、治疗中枢神经系统的药、治疗代谢病的药、治疗消耗性疾病的药、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，消耗性疾病包括肌损伤、卧床休养、固定、神经损伤、神经病、糖尿病神经病变、酒精性神经病、脊髓亚急性联合变性、糖尿病、类风湿性关节炎、运动神经元疾病、迪谢内肌营养不良、腕管综合征、慢性感染、结核病、艾迪生病、成人脊髓性肌萎缩(sma)、肢体肌萎缩、酒精性神经病、厌食、神经性厌食、与恶病质相关的厌食、与衰老相关的厌食、后纵隔肿瘤(back tumour)、皮肌炎、髋关节癌、包涵体肌炎、色素失调症、肋间神经痛、幼年型类风湿关节炎、累-卡-佩三氏病、肌萎缩、多灶性运动神经病变、肾病综合征、成骨不全、小儿麻痹症后期综合征、肋骨肿瘤、脊髓性肌萎缩、反射性交感神经营养不良综合征或泰-萨克斯病。
在本文中，消耗性病症或障碍定义为至少部分地以体重、器官质量或组织质量的异常的进行性损失为特征的病症或障碍。消耗性病症可以作为疾病例如癌症的结果而发生，或可归因于生理或代谢状态，例如废用性失调，所述废用性失调可以因长期卧床或当四肢被固定(例如在铸型中)时而发生，或因出现多个伤口(包括例如在糖尿病中出现的截肢、和其它病症)而发生，本领域的技术人员会理解这一点。消耗性病症也可以是年龄相关的。在消耗性病症过程中发生的体重减少的特征可以是总体重的减少或器官重量的减少，例如归因于组织蛋白减少的骨量或肌肉量的减少。
在一个实施方案中，术语“肌萎缩(muscle wasting)”或“肌萎缩(muscular wasting)”指肌肉量的进行性损失和/或肌肉的进行性衰减和退化，包括控制运动的骨骼肌或随意肌和控制心脏的心肌和平滑肌。在一个实施方案中，所述肌萎缩病症或障碍是慢性肌萎缩病症或障碍。“慢性肌萎缩”在本文中定义为肌肉量的慢性(即持续很长一段时间的)进行性损失和/或肌肉量的慢性进行性衰减和退化。
肌萎缩过程中发生的肌肉量损失可以是以由于肌肉蛋白分解代谢造成的肌肉蛋白分解或降解为特征。蛋白质分解代谢因为异常高速的蛋白质降解、异常低速的蛋白质合成或这两种的结合而发生。无论是由高度的蛋白质降解还是低度的蛋白质合成引起的肌肉蛋白分解代谢或消耗都会导致肌肉量的减少和肌萎缩。术语“分解代谢”具有本领域中普遍知晓的含义，特别是指能量燃烧形式的新陈代谢。
肌萎缩可以作为病状、疾病、病症或障碍(包括通过本发明的方法治疗的疾病，例如终末期肾功能衰竭)的结果而发生。
在一些实施方案中，本发明提供用于预防抑制素诱导的横纹肌溶解的方法。在一些实施方案中，本发明提供用于预防抑制素诱导的横纹肌溶解、器官衰竭或功能不全的方法。在一些实施方案中，本发明提供用于预防抑制素诱导的肾功能衰竭或肝功能衰竭或不全的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向个体给药包含本发明的化合物和抑制素的组合物。
在一个实施方案中，所述消耗性疾病是个体的恶病质或非意愿体重减轻。在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗、预防、抑制、减少或压制罹患肾病的个体的肌萎缩的方法。在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗、预防、抑制、减少或压制罹患肾脏疾病或病症的个体的蛋白质分解代谢的方法。
恶病质是由疾病引起的或作为疾病副反应的虚弱和体重减少。由于疾病或损伤而长期住院或例如当肢体被固定时发生的废用性失调也能导致肌萎缩。研究显示，长期住院的罹患损伤、慢性病、烧伤、创伤或癌症的患者中，出现长期单侧肌萎缩和由此引起的体重减少。神经系统损伤，例如本文进一步叙述的脊髓损伤，也可能是致病因素。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗个体的消耗性疾病或病症、降低其发病率、延缓其发作或进展、或减轻和/或消除与其相关的症状的方法。在另一个实施方案中，所述消耗性疾病和病症尤其包括：a)获得性免疫缺陷综合征(AIDS)消耗；b)与卧床休息有关的消耗；c)贪食症和/或与贪食症有关的消耗；c)恶病质；d)癌症恶病质；e)HIV消耗；f)由以下因素引起的减轻体重的恶病质和蛋白质损失：长期的危重病、肺功能障碍、呼吸机依赖、衰老、AIDS、创伤、充血性心脏衰竭、心肌病、烧伤、癌症、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、进食障碍例如贪食病、神经性厌食、食欲缺乏、饥饿和/或抑郁。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗个体的无效状态、降低其发病率、延缓其发作或进展、或减轻和/或消除与其相关的症状的方法。在一个实施方案中，所述无效状态是小儿麻痹症后期综合征。在一个实施方案中，所述方法包括向个体给药组合物，所述组合物包含本发明的化合物和免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统的药、治疗胃肠道系统的药、治疗中枢神经系统的药、治疗代谢病的药、治疗消耗性疾病的药、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药、维生素或它们的组合。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗个体的性腺功能减退状态、降低其发病率、延缓其发作或进展、或减轻和/或消除与其相关的症状的方法。在一个实施方案中，本发明提供用于治疗个体的药物治疗诱导的性腺功能减退状态、降低其发病率、延缓其发作或进展、或减轻和/或消除与其相关的症状的方法。在一些实施方案中，性腺功能减退症是由治疗引起的，所述治疗改变激素自女性和男性性腺的分泌。在一些实施方案中，性腺功能减退症可能是“原发性的”或“中枢性的”。在原发性性腺功能减退症症中，卵巢或睾丸本身不正常地发挥作用。在一些实施方案中，性腺功能减退症可能是由外科手术、辐射、遗传性病症和发育障碍、肝病和肾病、感染或某些自免疫疾病诱导的。在一些实施方案中，绝经是性腺功能减退症的形式。在一些实施方案中，绝经可能导致闭经、热潮红、阴道干燥或归因于女性雌激素水平下降的易激惹。在一个实施方案中，所述方法包括向个体给药组合物，所述组合物包含本发明的化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统的药、治疗胃肠系统的药、治疗中枢神经系统的药、治疗代谢病的药、治疗消耗性疾病的药、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药、治疗皮肤病症的药、抗感染药、治疗肝脏的药、治疗肾脏的药、维生素或它们的组合。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗个体的骨质减少状态、降低其发病率、延缓其发作或进展、或减轻和/或消除与其相关的症状的方法。在一个实施方案中，本发明提供用于治疗个体的药物治疗诱导的骨质减少状态、降低其发病率、延缓其发作或进展、或减轻和/或消除与其相关的症状的方法。在一些实施方案中，骨质减少是骨量的轻微减少。在一些实施方案中，骨质减少是骨质疏松症的前兆。在一些实施方案中，骨质减少定义为比正常年青成人的骨密度低1-2.5个标准偏差(SD)的骨密度。在一个实施方案中，所述方法包括向个体给药组合物，所述组合物包含本发明的化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统的药、治疗胃肠系统的药、治疗中枢神经系统的药、治疗代谢病的药、治疗消耗性疾病的药、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药、治疗皮肤病症的药、抗感染药、治疗肝脏的药、治疗肾脏的药、维生素或它们的组合。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗个体的少肌状态、降低其发病率、延缓其发作或进展、或减轻和/或消除与其相关的症状的方法。在一个实施方案中，本发明提供用于治疗个体的药物治疗诱导的少肌状态、降低其发病率、延缓其发作或进展、或减轻和/或消除与其相关的症状的方法。在一些实施方案中，少肌症是严重的肌肉量减少。在一个实施方案中，少肌症的定义是具有比低于正常年青成人的平均值2个标准偏差更低的瘦体重。在一些实施方案中，少肌症由以下原因引起：遗传因素、循环系统改变、毛细管∶肌纤维比率降低、运动神经元改变、去神经支配、运动神经末梢板衰退、I型纤维选择性神经移植术、造成肌肉损害的炎症应答、运动减少、营养不良、低膳食蛋白摄入量、维生素D缺乏、年龄相关的维生素D减少、氧化性应激、肌肉线粒体突变、特定类型肌纤维的改变、肌肉蛋白减少、致残疾病、卒中、阿尔茨海默病、帕金森病、骨质疏松症、动脉粥样硬化、糖尿病、高胰岛素血症、肾功能衰竭或性腺功能减退症。在一个实施方案中，所述方法包括向个体给药组合物，所述组合物包含SARM化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统的药、治疗胃肠系统的药、治疗中枢神经系统的药、治疗代谢病的药、治疗消耗性疾病的药、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药、治疗皮肤病症的药、抗感染药、治疗肝脏的药、治疗肾脏的药、维生素或它们的组合。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗个体的如上文所述的疾病和/或病症的组合、降低其发病率、延缓其发作或进展、或减轻和/或消除与其相关的症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向个体给药组合物，所述组合物包含本发明的化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统的药、治疗胃肠系统的药、治疗中枢神经系统的药、治疗代谢病的药、治疗消耗性疾病的药、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药、治疗皮肤病症的药、抗感染药、治疗肝脏的药、治疗肾脏的药、维生素或它们的组合。
应该理解，如本文所述的本发明的任何方法都包括向个体给药本文所述的化合物或包含它的组合物，以治疗所指的疾病、障碍或病症。每一种本文所述的方法和/或其全部还可能包括给药本文所述的其它治疗剂，本领域的技术人员会理解这一点。
在一些实施方案中，本发明提供用于促进例如乳、精子或卵细胞的产生的方法。在一些实施方案中，本发明提供用于促进瘦肉或卵细胞的产生的方法。在一些实施方案中，本发明提供用于提高饲喂或配种牲畜的生产力的方法，例如增加精子计数、改善精子形态等。在一些实施方案中，本发明提供用于延长农场动物(例如产蛋母鸡、产奶奶牛等)的生产期和/或提高兽群健康(例如改善免疫清除、强壮动物)的方法。
在一些实施方案中，本发明提供化合物、组合物以及使用它们来提高食用动物的肉生产率的方法。在一些实施方案中，本发明提供化合物、组合物以及使用它们来调节饲养动物的食欲的方法。在一些实施方案中，本发明提供化合物、组合物以及使用它们来改善饲料转化效率的方法。在一些实施方案中，本发明提供化合物、组合物以及使用它们来减少饲养动物上市时间的方法。在一些实施方案中，本发明提供化合物、组合物以及使用它们来提高饲养动物的最终体重的方法。在一些实施方案中，本发明提供化合物、组合物以及使用它们来减少饲养动物达到最终体重的时间的方法。在一些实施方案中，本发明提供化合物、组合物以及使用它们来提高饲养动物的瘦体重的方法。在一些实施方案中，本发明提供化合物、组合物以及使用它们来减少饲养动物的脂肪体重的方法。在一些实施方案中，本发明提供化合物、组合物以及使用它们来调节饲养动物的肉质的方法。在一些实施方案中，本发明提供化合物、组合物以及使用它们来提高肉产量的方法。
在一些实施方案中，术语“饲养动物”特别指其肉在给定文化或国家中被认为可食用的任何动物。在一些实施方案中，该术语可以非限制性地包括猪(家猪、野猪)、牛(野牛、家牛、牦牛)、鹿科动物(鹿、麋鹿、驼鹿)、绵羊(绵羊/羊羔)、山羊(山羊)、兔类(野兔、鼠兔)、鸟类(鸡、火鸡、鸭子、猎鸟、鸸鹋/鸵鸟)、鱼类(鲶鱼、罗非鱼、鲑鱼、眼斑拟石首鱼)、贝类(甲壳动物如螃蟹、龙虾、小虾；和软体动物如蛤、章鱼、鱿鱼)、鱼卵(鱼子酱)、两栖动物(青蛙、火蜥蜴)、爬行动物(蛇、海龟、鳄鱼)、犬科动物(狗、狐狸)、猫科动物(猫)、马科动物(马、驴、斑马)、有袋动物(袋鼠、负鼠)、昆虫(蝗虫、甲虫、幼虫)、灵长类动物(大猩猩、猴子)、啮齿动物(大鼠、小鼠、松鼠、海狸)、鲸类动物(鲸、海豚)、鳍足类动物(海象、海豹)、杂类(熊、浣熊、象)等，这是本领域技术人员会理解的。
在一个实施方案中，所述化合物、组合物或其使用方法可以用于提高得自这些饲养动物的所有零售产品的产率。例如，上述各种食用动物具有不同类型的组织及其制品，例如对于猪：火腿、培根、香肠、猪腹肉、猪排、肋骨、猪脑、内脏(chitterling)、猪肚(tripe)、里脊等。
饲养实践通常包括阉割以更好地控制饲养动物的行为并改善肉质(更嫩、更具纹理和颜色更好)。这会伴有生产率的损失，可以使用非类固醇雄激素来抵消这种损失，这体现所述化合物和组合物可用于其中的一种机理的实施方案。
在一些实施方案中，提高饲养动物生产率的措施可以包括提高每窝的动物数、每只种畜每年的产仔窝数、每只种畜每年的屠宰头数、每只种畜每年的肉产品产量(按磅计)、平均每天生长磅数、活重(按磅计)、净肉率(dressingpercent)(占活重的百分比)、净重磅数、每头数的零售肉磅数、零售肉产率(占活重的百分比)或它们的任意组合。
在一个实施方案中，所述化合物、组合物或其使用方法可用于提高种畜场的生产率。已知雄激素(类固醇和非类固醇)可提高雄性和雌性的性动力，从而在一些实施方案中，种畜在“开放”交配时间方面或每次交配产仔方面是高产的。在一些实施方案中，本发明化合物/组合物对性器官和辅件组织的支持(和健康益处)可以提高种畜的繁殖寿命，使它能“持续授种”(即意味着可用于繁殖)更长的时间。在一些实施方案中，响应接触/给药本发明的化合物/组合物的雌性感受性在频率方面增强。
在一些实施方案中，本发明包括使用本文所述的任何方法用于本文所述的任何动物的兽医用途。在一些实施方案中，治疗动物的这些病症或疾病可用于愉悦动物和/或使动物受益，可以通过补充给药等提高狩猎动物的大小，本领域技术人员会理解这一点。
在一些实施方案中，所述化合物/组合物可以向本文所述的任何动物例如家畜给药。在一些实施方案中，这种给药特别通过补充到饲料中、配制到饲料中、控释植入物、溶于饮用水中；包含包衣和衍生物的对瘤胃稳定的制剂、重复注射和技术人员已知的其它手段来实现。
在一些实施方案中，将调整本文所述的人用剂量以适应动物的不同大小。这种剂量修改在兽医技术领域是熟知的，可在普通兽医手册中获得，并可以作为这种变化的大小的函数在几毫克到几克之间变化。
在一些实施方案中，所述化合物/组合物可以联合本文所述的任何其它药物向本文所述的任何动物给药，以适应所治疗的具体动物和所述动物的病症。在一些实施方案中，这种联合治疗可以包括给药所述化合物/组合物和高脂肪饮食如补充脂肪酸或油以改善肉质；可以定制与雄激素、孕激素、抗糖皮质激素、雌激素、生长激素等的各种联合以在不同种类的动物中产生最大的体重增加性能(牛对猪；完整对阉割)，其具体内容是本领域技术人员已知的(参见例如Environ Qual Saf Suppl.1976；(5)：89-98)。
在一些实施方案中，所述化合物/组合物可以向本文所述的作为人食物来源的任何动物给药，在一些实施方案中，如本文所述的化合物的组织选择性和较短半衰期显著降低预期的环境影响。在一些实施方案中，由此导致的对人类消费的危险与类固醇雄激素(如半衰期为3天的醋酸群勃龙)的农业使用相比大大降低，因此构成本发明化合物的优点的实施方案。
在一些实施方案中，本发明化合物/组合物的优点可以包括化合物的合成代谢活性，从而在更少的时间内产生更大的动物。在一些实施方案中，有助于提高生产率的因素可以包括提高肠内的矿物质(和其它营养物)吸收；提高身体蛋白质累积和脂肪贮量的代谢，导致瘦肉生长速率增加；提高肌肉的氮摄取，导致蛋白质合成和肌肉/骨生长速率增加。
在一些实施方案中，本发明的化合物/组合物促进合成代谢过程，同时限制雄激素过程；显示增强的效力、功效和安全裕度，这在一些实施方案中表现本发明的优点。
在一些实施方案中，本发明的化合物/组合物提高家畜的生产率并补偿阉割饲养动物所致的生产率损失。在一些实施方案中，所述化合物是高肌肉合成代谢的(hypermyoanabolic)，加速食用动物的生长，从而在平均每日生长和饲料需要方面提高生产率。在一些实施方案中，实现这种效果而不会诱导这些动物的攻击性行为或损害肉质。在一些实施方案中，本发明化合物/组合物的这种用途在它们由于饲养场排污而存在于湖泊和水流中时具有最小的环境影响，在一些实施方案中这是因为本发明化合物的短半衰期，允许它们被给药并在被排泄之前被生物降解。在一些实施方案中，减少的雄激素效应和不能芳化成雌激素药物减轻了本发明化合物/组合物对野生生物的药理学影响。这些化合物可以根据本领域已知的方法(US 4447421和US 4211781，通过引用引入这些文献)被配制成食用动物的饲料，并如此每天给药。
在一些实施方案中，可以提高家畜生产率的合成代谢作用可以提高食物中矿物质和营养物的吸收，提高肌肉中的氮存留和氮摄取，促进蛋白质累积和肌肉生长，并提高脂肪贮量的代谢。在一些实施方案中，这些功效使得每只种畜每年的肉产量(按磅计)增加，平均每日生长磅数和活重(按磅计)增加。由本发明化合物/组合物及其使用引起的肌肉组织增大由此可以提高净肉率(占活重的百分比)、净重磅数、每头数的零售肉磅数和零售肉产率(占活重的百分比)，同时伴随地减少饲料需要并缩短到达屠宰的时间。所得的肉会更瘦，因此对于消费应该更健康。
在一些实施方案中，本发明的化合物/组合物支持雄激素过程，例如支持性器官和辅件组织(和健康益处)，在一些实施方案中，这种功效通过潜在地增加每窝幼仔的数目、每只种畜每年的产仔窝数或每只种畜每年的屠宰头数而有利于对食用家畜的管理。在一些实施方案中，额外的优点可以包括提高种马的繁殖寿命，使它能“持续授种”(即意味着可用于繁殖)更长的时间。雌性感受性也被增强。在农业中使用本发明化合物/组合物的这些和其它益处可以被本领域技术人员理解(参见例如美国专利3949085、3946109、3256096、4670249，这些文献以其全部通过引用结合于此)，通常可用于任何驯养食用动物，例如但不限于猪(家猪、野猪)、牛(野牛、家牛、牦牛)、鹿科动物(鹿、麋鹿、驼鹿)、绵羊(绵羊/羊羔)、山羊(山羊)、兔类(野兔、鼠兔)、鸟类(鸡、火鸡、鸭子、猎鸟、鸸鹋/鸵鸟)、鱼类(鲶鱼、罗非鱼、鲑鱼、眼斑拟石首鱼)、贝类(甲壳动物如螃蟹、龙虾、小虾；和软体动物如蛤、章鱼、鱿鱼)、鱼卵(鱼子酱)、两栖动物(青蛙、火蜥蜴)、爬行动物(蛇、海龟、鳄鱼)、犬科动物(狗、狐狸)、猫科动物(猫)、马(马、驴、斑马)、有袋动物(袋鼠、负鼠)、昆虫(蝗虫、甲虫、幼虫)、灵长类动物(大猩猩、猴子)、啮齿动物(大鼠、小鼠、松鼠、海狸)、鲸类动物(鲸、海豚)、鳍足类动物(海象、海豹)、杂类(熊、浣熊、象)。
根据涉及的动物，给药本发明化合物/组合物的各种方法都是可行的，例如补充到饲料中、配制到饲料中、控释植入物、溶于饮用水中、包含包衣和衍生物的对瘤胃稳定的制剂、重复注射和技术人员已知的其它手段来实现(参见例如美国专利3991750、4837004、6022137、4849447、5030657、4904473，这些文献以其全部通过引用结合于此)。用于获得最大体重增加性能的要求、条件可以作为动物类型和性状况(完整对阉割)的函数而变化。预想了本发明化合物与其它生长促进剂的各种组合，这体现了本发明的实施方案，所述其它生长促进剂特别包括生长激素、抗生素、消化酶、维生素、营养补充剂、或其它激素如雄激素、孕激素、抗糖皮质激素、雌激素等，可以定制这些组合以优化任何具体可出售产品的生产率和/或质量(参见例如Environ Qual SafSuppl.1976；(5)：89-98；美国专利5288496)。
在一个实施方案中，所述方法包括向个体给药组合物，所述组合物包含本发明的化合物和抗癌药、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统的药、治疗胃肠系统的药、治疗中枢神经系统的药、治疗代谢病的药、治疗消耗性疾病的药、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药、治疗皮肤病症的药、抗感染药、治疗肝脏的药、治疗肾脏的药、维生素、营养添加剂、激素(每一种和/或全部均如本文所述)、或如本文所述的任何其它治疗剂、或它们的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗个体的以下疾病的方法：囊性纤维化病及由其引起的诱导性性腺功能减退状态、癫痫及由其引起的诱导性性腺功能减退状和/或代谢亢进状态、遗传性血管性水肿、红斑狼疮及由其引起的BMD下降、饮酒和抽烟诱导的骨质疏松症，所述方法包括向所述个体给药本文所述的SARM。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗个体的以下疾病的方法：小儿麻痹症和小儿麻痹后综合征及其它无效状态、抑制素诱导的横纹肌溶解症、抑制素诱导的肌无力、抑制素诱导的器官衰竭或功能不全，所述方法包括给药本文所述的化合物和任选适当的抑制素(本本领域的技术人员会理解这一点)，和/或任何治疗剂。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗阿片样物质诱导的雄激素缺乏(OPIAD)的方法，所述方法包括向个体给药本文所述的化合物和任选地阿片剂、阿片样物质、麻醉药等、美沙酮、长效阿片剂/阿片样物质例如Kadian、缓释吗啡(所有阿片剂/阿片样物质/麻醉药均获得FDA批准)、用于治疗海洛因成瘾的阿片剂/阿片样物质、用于治疗恶性肿瘤慢性疼痛的阿片剂/阿片样物质、用于治疗非恶性肿瘤的慢性疼痛综合征的阿片剂/阿片样物质。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗神经系统疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括向所述个体给药本文所述的化合物和任选的抗精神病药(例如佐替平、氟哌啶醇、氨磺必利、利培酮、其它多巴胺D2受体拮抗剂)、抗癫痫病药物(例如丙戊酸、卡马西平、奥卡西平(oxcarbamazepine)等)或它们的组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗激素依赖性疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括向所述个体给药本文所述的化合物和任选地化疗剂和治疗(甲氨蝶呤、环磷酰胺、异环磷酰胺、阿霉素、多柔比星、糖皮质激素、环孢菌素、L-甲状腺素、SERM、AI、氟维司群、GnRH剂、ADT、中止激素替代疗法、颅脑照射、周边照射(peripheral irradiation)等)；诱导高催乳素血症的药物治疗(通过5HT2受体作用的血清素能性的抗抑郁剂、选择性血清素再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、三环抗抑郁剂、抗高血压药例如甲基多巴、利血平、可乐定和维拉帕米)；抗多巴胺能的止吐药例如甲氧氯普胺，H2受体拮抗剂例如西咪替丁和雷尼替丁，雌激素，苯丙胺，AR部分拮抗剂(酮康唑、螺内酯、依普利酮)。
在另一个实施方案中，如本文所述的本发明的化合物和组合物用于促进或加速手术操作后恢复。
在一个实施方案中，本发明提供本文所述的化合物用于减少个体的脂肪量的用途。在另一个实施方案中，本发明提供本文所述的化合物或其前药、类似物、异构体、代谢产物、衍生物、药学上可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任意组合或者含有它们的组合物的这种使用方法。
在另一个实施方案中，本发明提供本文所述的化合物或其前药、类似物、异构体、代谢产物、衍生物、药学上可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任意组合或者含有它们的组合物的以下用途：治疗腹部脂肪累积；改善身体成分；减少体脂含量；减少脂肪量；改善血脂谱(profile)，增加肌肉量/肌肉强度/肌肉功能；增加骨量/BMD/骨强度/骨功能；减少体脂；先天性高胰岛素血症；库欣病(高皮质醇血症(hypercortisolemia))；个体的与代谢综合征相关的肥胖症或糖尿病。
在另一个实施方案中，所述个体患有激素失调、激素病症或激素疾病。在另一个实施方案中，所述个体处于绝经。
在一个实施方案中，本发明提供本文所述的化合物用于增加个体的瘦体重的用途。在另一个实施方案中，这种用途包括给药本文所述的化合物或其前药、类似物、异构体、代谢产物、衍生物、药学上可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任意组合。
在一个实施方案中，所述个体患有激素失调、激素病症或激素疾病。在另一个实施方案中，所述个体处于绝经。
实施例4显示，式(I)的化合物是合成代谢性的，但是其雄激素性最低，因此，这种化合物可以用于治疗过去雄激素是禁忌的患者群。无论睾酮是否存在，式(I)的化合物都显示促进肌肉生长，同时对前列腺施加抗增殖作用，因此，在一个实施方案中，本发明的方法用于恢复患有少肌症或恶病质的个体损失的肌肉量。
在一个实施方案中，本文所述的化合物改变个体的瘦素水平。在另一个实施方案中，本文所述的化合物降低瘦素的水平。在另一个实施方案中，本文所述的化合物增加个体的瘦素水平。已知瘦素对肥胖症小鼠的食欲、体重减轻有影响，因此其已与肥胖症有关。
在一个实施方案中，本文所述的化合物影响瘦素的循环水平，在另一个实施方案中，影响瘦素的组织水平。在一个实施方案中，术语“瘦素的水平”指瘦素的血清水平。如本文所指的，本发明的化合物对体外和体内的瘦素有影响。瘦素的水平可以用本领域的技术人员已知的方法来测定，例如通过可商购的ELISA试剂盒来测定。而且，可以通过本领域技术人员已知的任何方法在体外测定或体内测定中测定瘦素的水平。
由于瘦素与控制食欲、减轻体重、摄取食物和能量消耗有关，所以，调节和/或控制瘦素的水平是治疗、预防、抑制罹患肥胖症个体的肥胖症、降低其发病率的有用的治疗方法。调节瘦素的水平可以导致缺乏食欲、减少食物摄取、增加瘦素个体的能量消耗，因此，可能有利于控制和治疗肥胖症。
在一个实施方案中，术语“肥胖症”定义为由脂肪在身体内过度累积导致体重增加超过骨骼的限制和身体的需要
在一个实施方案中，术语“肥胖症相关的代谢失调”指由肥胖症引起的、作为肥胖症的后果的、因肥胖症而加重的或继发于肥胖症的病症。这种病症的非限制性的例子是骨关节炎、II型糖尿病、血压增加、卒中和心脏病。
胆固醇、甘油三脂和其它脂质通过脂蛋白在体液中运输，所述脂蛋白可以根据它们的密度划分为例如极低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。
已显示，LDL-胆固醇在血液中的高水平与动脉粥样硬化有关，动脉粥样硬化是部分地以脂质在动脉特别是冠状动脉的内壁中沉积为特征的进行性疾病。而且已经显示，也LDL-胆固醇的高血液水平与冠心病有关。而且，HDL胆固醇的血液水平与冠心病之间存在负相关。
血液中的总胆固醇水平(其为HDL-胆固醇、LDL-胆固醇、VLDL-胆固醇和乳糜微粒-胆固醇的总和)不一定是冠心病和动脉粥样硬化风险的预兆。
但是，动脉粥样硬化和LDL胆固醇水平之间的关联比动脉粥样硬化和总血清胆固醇水平之间的类似关联高得多。
在一个实施方案中，本发明提供将本文所述的化合物用于改善个体的脂质谱和/或减少循环脂质水平的使用方法。在一些实施方案中，根据本发明的这一方面，所述个体罹患选自以下的一种或多种病症：动脉粥样硬化症及其相关疾病、过早衰老、阿尔茨海默氏病、卒中、中毒性肝炎、病毒性肝炎、周围血管功能不全、肾病和高血糖症，而且本发明用于给药本文所述的化合物或含有它的组合物，在一些实施方案中，所述化合物或组合物积极地影响所述个体的脂质谱，这是所述方法用于治疗所指的疾病、障碍和病症的一种手段。
在一个实施方案中，本发明提供治疗动脉硬化症及其相关疾病，例如心血管病症、脑血管障碍、周围血管病症、肠血管病症或它们的组合。
在一个实施方案中，心血管病症包括高血压(HTN)、冠脉疾病(CAD)或心肌灌注。在另一个实施方案中，本发明提供本文所述的SARM化合物用于促进主动脉平滑肌细胞增殖的使用方法。在另一个实施方案中，本发明提供本文所述的化合物用于治疗动脉粥样硬化的使用方法。在另一个实施方案中，本发明提供本文所述的化合物用于降低血压的使用方法。在另一个实施方案中，本发明提供本文所述的化合物用于治疗心脏疾病和病症(包括心肌病、心功能不全例如心肌梗死、心脏肥大和充血性心力衰竭(cognitive heart failure))的使用方法。在另一个实施方案中，本发明提供本文所述的化合物用于保护心脏(包括在胰岛素抵抗中的保护心脏)的使用方；治疗I型和II型糖尿病、代谢综合征、X综合征和/或高血压的使用方法。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗、预防个体的心血管和/或脑血管疾病、降低其死亡风险的方法，所述方法包括给药式(I)的化合物或其前药、类似物、异构体、代谢产物、衍生物、药学上可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任意组合、或者含有它们的药物组合物。在一个实施方案中，所述化合物以式(I)的结构为特征。
在一个实施方案中，式I的化合物降低LDL和总胆固醇的水平。在另一个实施方案中，式(I)的化合物降低个体的LDL和总胆固醇的水平。
在另一个实施方案中，式I的化合物与升高HDL的药剂联合给药。在另一个实施方案中，式(I)的化合物与升高HDL的药剂联合给药。在另一个实施方案中，升高HDL的药剂包括烟酸。在另一个实施方案中，所述升高HDL的药剂包括贝特类，所述贝特类包括吉非贝齐(Lopid)、硫脲系吉非贝齐类似物和非诺贝特(TriCor)。在另一个实施方案中，升高HDL的药剂包括他汀类药物。在另一个实施方案中，升高HDL的药剂包括1-羟基烷基-3-苯硫脲及其类似物。
在一个实施方案中，本发明提供用于降低个体的循环脂质水平的方法，所述方法包括给药式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物或它们的任意组合、或者含有它们的组合物。在一个实施方案中，所述个体罹患动脉粥样硬化及其相关疾病、过早衰老、阿尔茨海默氏病、卒中、中毒性肝炎、病毒性肝炎、周围血管功能不全、肾病、高血糖或它们的任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗个体的动脉粥样硬化及其相关疾病(例如心血管病症、脑血管障碍、周围血管病症或肠血管病症)的方法，所述方法包括向所述个体给药式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物或它们的任意组合、或者含有它们的组合物的步骤。所述方法还可以包括同时、随后或在先给药已知可用于治疗心血管疾病、脑血管障碍、周围血管病症或肠血管病症的一种或多种药剂。
在一个实施方案中，本发明提供改善个体的灵活性和运动的方法，例如通过治疗所述个体的关节炎来改善。
在另一个实施方案中，术语“关节炎”指主要发生在老年人中的非炎性退行性关节病，它以关节软骨变性、骨头及边缘肥大、滑膜改变等为特征。在另一个实施方案中，它还伴有疼痛和僵硬，特别是在长期活动之后。
在一个实施方案中，术语“糖尿病”指胰岛素的相对或绝对缺乏，导致不受控制的糖代谢。大多数患者在临床上可被划分为患胰岛素依赖型糖尿病(IDDM或I型糖尿病)或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM或II型糖尿病)。
在其它实施方案中，术语“血压增加”或“高血压”指在超过90/140mmHg的重复性高血压。慢性高血压可以造成眼底血管改变、心肌增厚、肾功能衰竭和脑损害。
在其它实施方案中，术语“卒中”指由于供血不足引起脑神经细胞损害，所述供血不足经常由血管破裂或血凝块造成。在其它实施方案中，术语“心脏病”指心脏正常功能和活动发生障碍，包括心力衰竭。
而且，最近显示，雄激素涉及多能间质细胞定型为肌源性谱系并阻止分化为成脂谱系(Singh等人，Endocrinology，2003，7月24日)。因此，所述化合物可用于本文所述的阻止脂肪生成和/或改变干细胞分化的方法。
在另一个实施方案中，本发明涉及加速、增加或促进个体减轻体重的方法，所述方法包括向所述个体给药有效加速、增加或促进所述个体减轻体重的量的本文所述的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体、或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明涉及降低、压制、抑制或减少个体的食欲的方法，所述方法包括向所述个体给药有效降低、压制、抑制或减少所述个体的食欲的量的本文所述的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体、或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明涉及改变个体的身体成分的方法，所述方法包括向所述个体给药有效改变所述个体的身体成分的量的本文所述的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体、或它们的任意组合的步骤。在一个实施方案中，改变所述身体成分包括改变所述个体的瘦体重、去脂体重或它们的组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及改变个体的瘦体重或去脂体重的方法，所述方法包括向所述个体给药有效改变所述个体的瘦体重或去肪体重的量的本文所述的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体、或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明涉及将个体的脂肪转化为瘦肌肉的方法，所述方法包括向所述个体给药有效将所述个体的脂肪转化为瘦肌肉的量的本文所述的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体、或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗个体的肥胖症相关的代谢失调的方法，所述方法包括向所述个体给药有效治疗所述个体的肥胖症相关的代谢失调的量的本文所述的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体、或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明涉及预防、压制、抑制或减轻个体的肥胖症相关的代谢失调的方法，所述方法包括向所述个体给药有效预防、压制、抑制或减轻个体的肥胖症相关的代谢失调的量的本文所述的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或它们的任意组合的步骤。
在一个实施方案中，所述肥胖症相关的代谢失调是高血压。在另一个实施方案中，所述病症是骨关节炎。在另一个实施方案中，所述病症是II型糖尿病。在另一个实施方案中，所述病症是血压增加。在另一个实施方案中，所述病症是卒中。在另一个实施方案中，所述病症是心脏病。
在另一个实施方案中，本发明涉及降低、压制、抑制或减少个体脂肪形成的方法，所述方法包括向所述个体给药本文所述的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体、或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明涉及改变个体的干细胞分化的方法，所述方法包括向所述个体给药有效改变所述个体的干细胞分化的量的本文所述的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体、或它们的任意组合的步骤。
在一个实施方案中，本文所述的化合物用于：a)治疗、预防、压制、抑制或减轻肥胖症；b)加速、增加或促进减轻体重；c)降低、压制、抑制或减少食欲；d)改变身体成分；e)改变瘦体重或去脂体重；f)将脂肪转化为瘦肌肉；g)治疗、预防、压制、抑制或减轻肥胖症相关的代谢失调，例如高血压、骨关节炎、糖尿病、青春晚期糖尿病(MODY)、血压增加、卒中或心脏病；h)降低、压制、抑制或减少脂肪形成；i)改变干细胞分化；和/或j)改变瘦素水平。
在一个实施方案中，本文所述的化合物用于治疗或中止糖尿病的进展或治疗糖尿病症状。在另一个实施方案中，本文所述的化合物用于治疗与糖尿病相关的并发症。这些病症包括：高血压(HNT)、脑血管病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、黄斑变性、糖尿病视网膜病(眼病)和失明、白内障-全身性炎症(以炎症指标例如红细胞沉降率或C反应蛋白的增加为特征)、出生缺陷、与妊娠有关的糖尿病、先兆子痫和妊娠高血压、肾病(肾功能不全、肾功能衰竭等)、神经疾病(糖尿病神经病变)、浅表和全身性真菌感染、充血性心力衰竭、痛风/高尿酸血症、肥胖症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、脂肪肝症(非酒精性脂肪性肝炎或NASH)、以及糖尿病相关的皮肤病例如糖尿病脂性渐进环死(NLD)、糖尿病大水疱(糖尿病性大疱症)、发疹性黄瘤、Digital Sclerosis、播散性环状肉芽肿和黑棘皮病。
在一个实施方案中，本发明提供治疗、压制、抑制以下人类个体的疾病、或降低其发病率的方法：(a)I型糖尿病；(b)II型糖尿病；(c)葡萄糖耐受不良；(d)高胰岛素血症；(e)胰岛素抵抗；(f)肾病；(g)糖尿病神经病变；(h)糖尿病视网膜病；(i)脂肪肝症；(j)MODY和(k)心血管疾病，所述方法包括向所述个体给药式(I)的化合物的步骤。
在一些实施方案中，本文所述的化合物和/或包含它们的组合物可以用于与患糖尿病的个体相关的疾病或病症的应用或治疗。在一个实施方案中，寻求通过本发明的方法治疗的个体是患有I型糖尿病的个体。I型糖尿病以胰腺β细胞的自身免疫破坏为特征。90％的个体在诊断时出现所述β细胞的免疫破坏标志，所述标志包括胰岛细胞(ICA)抗体、谷氨酸脱羧酶(GAD)抗体和胰岛素(IAA)抗体。尽管这种形式的糖尿病通常发生于儿童和青少年中，但是它可以发生于任何年龄。年轻个体的通常具有快速的β细胞破坏并与同时存在酮症酸中毒，而成年人经常保持充足的胰岛素分泌以防止酮症酸中毒达许多年。最终，所有I型糖尿患者需要胰岛素疗法以保持血糖量正常。
在一个实施方案中，本发明提供治疗II型糖尿病的方法。II型糖尿病以胰岛素抵抗为特征，而且在该疾病发病的某个阶段以胰岛素分泌相对不足为特征。血浆胰岛素浓度(禁食和膳食刺激的)的绝对值通常增加，但是“相对于”胰岛素抵抗的严重性，血浆胰岛素浓度不足以维持正常的葡萄糖稳态。然而，随着时间推移，出现进行性β细胞衰竭，接着发生胰岛素绝对值不足。大多数患有II型糖尿病的个体表现出腹内性(内脏性)肥胖症、与胰岛素抵抗的存在密切相关的脂肪肝。所述患者的肝脏变成胰岛素抵抗性，糖原分解不受控制，结果是增加的、非生理性的葡萄糖被输送至血液中。肝脏产生的胆固醇和VLDL颗粒也不受控制。而且，这些个体通常存在高血压、血脂异常(高甘油三酯水平和低HDL-胆固醇水平；餐后高脂血症)和PAI-1水平升高。这一连串异常被称为“胰岛素抵抗综合征”或“代谢综合征”或肥胖症相关的病症。由于这些异常，II型糖尿病的患者罹患大血管并发症例如心肌梗死和卒中的风险增大。
在一个实施方案中，本发明提供治疗糖尿病肾病的方法。糖尿病肾病是糖尿病的并发症，其进展得很早，通常在做出糖尿病的临床诊断之前。肾病变最早的临床证据是尿中出现低(但异常)水平(＞30mg/天或20μg/min)的白蛋白(微量蛋白尿)，接着是持续10-15年的蛋白尿(＞300mg/24h或200μg/min)。在1型糖尿病患者，糖尿病性高血压通常在病人罹患微量蛋白尿之前或直到病人罹患微量蛋白尿时就十分明显。一旦出现明显的肾病变，肾小球滤过率(GFR)在一段时间(可能是几年)内下降，造成糖尿病个体的终末期肾脏疾病(ESRD)。
在一个实施方案中，本发明提供治疗糖尿病神经病变的方法。糖尿病神经病变是由糖尿病引起的神经病症家族。糖尿病神经病变造成手、臂、足和腿麻木，有时造成它们疼痛和无力。糖尿病中的神经病学问题可能发生于每一个器官系统，包括消化道、心脏和生殖器。糖尿病神经病变划分为周围神经病变、自主神经病变、近端神经病变的和局灶性神经病变。周围神经病变造成趾、足、腿、手和臂的疼痛或感觉缺失。自主性神经病变造成消化、肠和膀胱功能、性反应和出汗的变化，也可影响服务心脏和控制血压的神经。近端神经病变造成股、髋或臀疼痛并导致腿无力。局灶性神经病变导致一条神经或一组神经的突然衰弱，造成肌无力或肌痛。身体内的任何神经都可能受影响。
在一个实施方案中，本发明提供治疗糖尿病视网膜病的方法。糖尿病对眼的影响称为糖尿病视网膜病。糖尿病患者更可能罹患眼疾，例如白内障和青光眼。糖尿病视网膜病对视觉的影响变化很广，取决于该疾病的阶段。糖尿病视网膜病的一些共有症状是视力模糊(这经常与血糖水平有关)、漂浮物(floaters)和闪烁(flashes)以及视力突然丧失。
在一个实施方案中，寻求通过本发明的方法治疗的个体是患有葡萄糖耐受不良的个体。葡萄糖耐受不良是糖尿病前期，其中血糖高于正常水平，但没有高到确保诊断为糖尿病。
在一个实施方案中，寻求通过本发明的方法治疗的个体是患有高胰岛素血症的个体。高胰岛素血症是这样的病症，其在一些实施方案中作为潜在的导致胰岛素分泌过量的胰腺功能障碍的指征。高胰岛素血症的最普遍的一个原因是对胰岛素抵抗，在这种病症中，身体的细胞变得对抗胰岛素的活性，导致胰腺通过增加胰岛素的产生来补偿。高胰岛素血症与II性糖尿病有关。
在一个实施方案中，寻求通过本发明的方法治疗的个体是患有胰岛素抵抗的个体。胰岛素抵抗是其中正常量的胰岛素不足以使脂肪细胞、肌细胞和肝细胞产生正常的胰岛素反应的病症。脂肪细胞中的胰岛素抵抗造成储存的甘油三酯水解，这提高血浆中游离脂肪酸的水平。肌肉中的胰岛素抵抗减少葡萄糖的摄入，而肝脏中的胰岛素抵抗减少葡萄糖储存，这两种效应帮助提高血糖。归因于胰岛素抵抗的高水平的血浆胰岛素是葡萄糖经常导致代谢综合征和II型糖尿病。
糖尿病和肝肥胖症一般与游离脂肪酸(FFA)水平升高有关，游离脂肪酸促进靶组织中的脂质蓄积和胰岛素抵抗，即主要减弱胰岛素在骨骼肌和肝脏中的作用。胰岛素的突出作用是减少自肝脏的葡萄糖输出。FFA刺激肝脏糖异生，只要糖异生与肝糖原分解降低平行进行(被称为“肝自身调节”的补偿过程)，糖异生本身不会导致肝脏葡萄糖输出增加。FFA刺激胰岛素分泌，而胰岛素通过抑制胰高血糖素(糖原分解的诱导物)的分泌部分地阻止糖原分解。然而，长期高水平的FFA导致肝脏胰岛素抵抗，并因此破坏肝自身调节，导致肝葡萄糖产生增加和罹患II型糖尿病。脂肪肝和肝脏胰岛素抵抗是高血糖和II型糖尿病的主要驱动力。
在一个实施方案中，本发明提供抑制(改善)脂肪肝的方法，所述方法肝中的胰岛素抵抗被抑制(改善)，由此解决II型胰岛素的基本问题。
在另一个实施方案中，所述糖尿病是I型糖尿病。在另一个实施方案中，所述糖尿病是II型糖尿病。
在一个实施方案中，本发明提供治疗、压制、抑制人类个体的糖尿病、降低其发病率的方法，所述方法包括向所述个体给药式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，所述糖尿病是I型糖尿病。在另一个实施方案中，所述糖尿病是II型糖尿病。
在一个实施方案中，本发明提供治疗患有葡萄糖耐受不良的人类个体的方法，所述方法包括向所述个体给药式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在一个实施方案中，本发明提供治疗人类个体的高胰岛素血症的方法，所述方法包括向所述个体给药式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在一个实施方案中，本发明提供治疗人类个体的胰岛素抵抗的方法，所述方法包括向所述个体给药式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在一个实施方案中，本发明提供治疗人类个体的糖尿病肾病的方法，所述方法包括向所述个体给药式I的选择性雄激素受体调节剂化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在一个实施方案中，本发明提供治疗人类个体的糖尿病神经病变的方法，所述方法包括向所述个体给药式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在一个实施方案中，本发明提供治疗人类个体的糖尿病视网膜病的方法，所述方法包括向所述个体给药式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在一个实施方案中，本发明提供治疗人类个体的脂肪肝症的方法，所述方法包括所述个体给药式I的选择性雄激素受体调节剂化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在一个实施方案中，本发明提供治疗人类个体的血管疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在一个实施方案中，本发明提供用于a)治疗、预防、压制、抑制动脉粥样硬化，b)治疗、预防、压制、抑制归因于脂肪沉积的肝损害的方法，所述方法包括向所述个体给药有效治疗、预防或抑制动脉粥样硬化和归因于脂肪沉积的肝损害的量的本文所述的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或它们的任意组合、或者含有它们的组合物的步骤。
在一个实施方案中，本文所述的化合物用于：a)治疗、预防、压制、抑制或减轻动脉粥样硬化；b)治疗、预防、压制、抑制归因于脂肪沉积的肝损害。
在一个实施方案中，动脉粥样硬化指可能从损害动脉最内层开始的慢性复杂疾病。在另一个实施方案中，损害动脉壁的原因可能包括：a)血液胆固醇水平提高；b)高血压；c)烟草烟雾；d)糖尿病。在另一个实施方案中，吸烟者的这一病症是可治疗的，尽管烟草烟雾可能会使动脉粥样硬化严重恶化并加速其在冠状动脉、大动脉和腿部动脉中的发展。类似地，在另一个实施方案中，本发明的方法可以用于治疗具有早年心血管疾病家族史的个体(其患动脉粥样硬化的风险增加)。
在一个实施方案中，归因于脂肪沉积的肝损害指脂肪在肝细胞中累积形成脂肪肝，脂肪肝可能与肝脏的炎症有关或可能导致肝脏炎症。这可以导致肝的瘢痕形成和硬化。当结瘢痕形成变为广泛性时，其称为肝硬化。
在另一个实施方案中，脂肪在肝脏中蓄积成为肥胖症。在另一个实施方案中，脂肪肝也与糖尿病、高血甘油三酯和大量饮酒有关。在另一个实施方案中，脂肪肝可能伴随某些疾病例如结核病和营养不良、治疗肥胖症的肠分流术、体内维生素A过量或使用某些药物比如丙戊酸(商品名：Depakene/Depakote)和皮质类固醇(可的松、泼尼松)而发生。有时脂肪肝作为妊娠并发症发生。
在一个实施方案中，患有肾病的个体，特别是患有终末期肾脏疾病(ESRD)的男性个体罹患性腺功能减退症，其中一些患有伴发的中度至重度的蛋白质-能量营养不良(PEM)，其造成更高的EPO需要量，更低的QOL分数和更高的死亡率。许多人具有与性腺功能减退症有关的其它症状，包括疲劳、缺乏食欲、肌无力等。在一些实施方案中，本发明的治疗方法用于治疗与由所述个体的肾脏疾病或病症引起的性腺功能减退症有关的症状。
在一个实施方案中，糖尿病肾病是糖尿病的并发症，其进展得很早，通常在做出糖尿病的临床诊断之前。肾病变最早的临床证据是尿中出现低(但异常)水平(＞30mg/天或20μg/min)的白蛋白(微量蛋白尿)，接着是持续10-15年的蛋白尿(＞300mg/24h或200μg/min)。在1型糖尿病个体，糖尿病性高血压通常在病人罹患微量蛋白尿之前或直到病人罹患微量蛋白尿时就十分明显。一旦出现明显的肾病变，肾小球滤过率(GFR)在一段时间(可能是几年)内下降，造成糖尿病个体的终末期肾脏疾病(ESRD)。
高血压是肾病的另一种共病因素。在一些实施方案中，根据本发明治疗肾病可以包括用本发明的化合物和治疗高血压的药剂进行同步治疗。
可以用本文所述的化合物和/或组合物，包括本发明的方法治疗的雄激素依赖性病症包括与衰老相关的病症。在一个实施方案中，本文所述的化合物用于：a)年龄相关的功能下降(ARFD)；b)逆转或预防ARFD；c)逆转或预防老年人ARFD；d)逆转或预防ARFD引发的少肌症或骨质减少；e)男性更年期、男性更年期血管舒缩综合征；f)男性更年期乳腺发育、肌肉强度/功能；g)骨强度/功能；h)愤怒；i)无力；j)慢性疲劳综合征；k)认知损害；和/或l)改善认知功能。
在一个实施方案中，本文所述的化合物用于治疗炎症和相关病症，例如：a)预防、治疗或逆转关节炎；b)预防、治疗或逆转关节炎性病症，例如贝切特氏病(自动免疫性血管炎)、滑囊炎、二羟焦磷酸钙晶体(CPPD)沉积症(或假性痛风)、腕管综合征、结缔组织病症、克罗恩病、埃-当二氏综合征(EDS)、纤维肌痛、痛风、感染性关节炎、炎症性肠病(IBD)、少年关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、莱姆病、马方综合征、肌炎、骨关节炎、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛、银屑病、银屑病关节炎、雷诺现象、反射性交感神经营养不良综合征、莱特综合征、类风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征、肌腱炎或溃疡性结肠炎；c)预防、治疗或逆转自身免疫性疾病。在一个实施方案中，本文所述的化合物用于预防医源性作用，包括急性疲劳综合征(手术后)或雄激素剥夺治疗(ADT)诱导的副反应，例如肌肉量减少、肌肉强度降低、脆弱、性腺功能减退症、骨质疏松症、骨质减少、BMD降低和/或骨量减少。
在一个实施方案中，所述化合物和/或组合物和/或它们的使用方法用于治疗人类个体，其中，在一个实施方案中，所述个体是男性，或在另一个实施方案中，所述个体是女性。
在一个实施方案中，本发明的方法包括给药作为唯一活性成分的本发明的化合物。然而，用于以下的方法也包含在本发明的范围内：糖尿病和相关病症、激素疗法、干眼病、肥胖症、治疗前列腺癌、延缓前列腺的进展、以及预防和/或治疗前列腺癌的复发、男性避孕；治疗骨质疏松症、治疗与AIDF相关的病症以及治疗和/或预防慢性肌萎缩，所述方法包括联合一种或多种治疗剂给药所述化合物。这些药剂包括但不局限于：LHRH类似物、可逆的抗雄激素、抗雌激素药、抗肿瘤药、5-α还原酶抑制剂、芳香酶抑制剂、孕激素、通过其它细胞核激素受体作用的药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、孕激素、雌激素、PDE5抑制剂、阿扑吗啡、二碳磷酸盐化合物和一种或多种其它的SARM。
因此，在一个实施方案中，本发明的方法包括联合糖尿病药物(例如曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)给药本发明的化合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括联合LHRH类似物给药所述的化合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括联合可逆的抗雄激素给药所述的化合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括联合抗雌激素药给药所述的化合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括联合抗癌药给药所述的化合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括联合5-α还原酶抑制剂给药所述的化合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括联合芳香酶抑制剂给药所述的化合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括联合孕激素给药所述的化合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括联合通过其它细胞核激素受体作用的药剂给药所述的化合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括联合选择性雌激素受体调节剂(SERM)给药所述的化合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括联合孕酮给药所述的化合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括联合雌激素给药所述的化合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括联合PDE5抑制剂给药所述的化合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括联合阿扑吗啡给药所述的化合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括联合二碳磷酸盐化合物给药所述的化合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括联合一种或多种其它SARM给药所述的化合物。在一些实施方案中，本发明的方法包括联合制剂，所述制剂包含所述的化合物和上文所述的药剂。在一些实施方案中，例如为了应对部分待治疗患者亚群的需要或单个患者的需要，所述联合制剂可以变化，所述不同的需要可能归因于具体疾病、所述疾病的严重性、年龄、性别或体重，这可以由本领域的技术人员容易地确定。在一些实施方案中，本发明的方法包括处理单个患者的需要的个性化用药方法。在一个实施方案中，不同的需要可归因于具体疾病、所述疾病的严重性、患者的整体医学状态或所述患者的年龄。在一些实施方案中，个性化用药是应用基因组数据以更好地定向医学干预的递送。在一些实施方案中，个性化用药方法用作发现和临床测试本发明的新产品的工具。在一个实施方案中，个性化用药包括应用临床上有用的诊断工具，所述工具可能帮助确定病人对具体疾病或病症的易感性。在一些实施方案中，个性化用药是综合性的方法，其在药物和诊断的发现和发展的所有阶段利用患者和健康个体的分子分析来指导决定；通过改善的预防、诊断、治疗和监控方法将这种临床实践的知识应用于更有效地提供准确而高质量的医疗保健。
应理解，任何本文所述的化合物的任何用途都可以用于治疗本文所述任何疾病、障碍或病症，而且代表本发明的实施方案。
给出下列实施例是为了更充分地说明本发明的优选实施方案。然而，它们绝不应该被解释为限制本发明的广阔范围。
实验部分
实施例1
式(I)化合物的(S)对映异构体的合成(图1A-1L)
(2R)-1-异丁烯酰基吡咯烷-2-羧酸.将D-脯氨酸(14.93g，0.13mol)溶于71mL 2N NaOH并用冰浴冷却；所得碱性溶液用丙酮(71mL)稀释。在40min内，将异丁烯酰氯(13.56g，0.13mol)的丙酮溶液(71mL)和2N NaOH溶液(71mL)同时添加到在冰浴中的D-脯氨酸水溶液中。在添加异丁烯酰氯的过程中，将混合物的pH保持在10-11℃。在搅拌(3h，室温)后，将混合物在35-45℃的温度真空蒸发以除去丙酮。所得溶液用乙醚洗涤并用浓HCl酸化到pH为2。酸性混合物用NaCl饱和并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的萃取物用Na2SO4干燥，通过硅藻土(Celite)过滤，并真空蒸发以得到粗产物，为无色的油。所述油从乙醚和己烷中重结晶，得到16.2(68％)期望的化合物，为无色的晶体：mp 102-103℃(lit.[214]mp 102.5-103.5℃)；该化合物的NMR谱显示存在标题化合物的两种旋转异构体。第一旋转异构体的1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.28(s)和5.15(s)，第二旋转异构体为5.15(s)和5.03(s)(两种旋转异构体总共2个H，乙烯基CH2)，第一旋转异构体4.48-4.44，第二旋转异构体4.24-4.20(m)(两种旋转异构体总共1个H，在手性中心的CH)，3.57-3.38(m，2H，CH2)，2.27-2.12(1H，CH)，1.97-1.72(m，6H，CH2，CH，Me)；主要旋转异构体13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.3，169.1，140.9，116.4，58.3，48.7，28.9，24.7，19.5；次要旋转异构体：174.0，170.0，141.6，115.2，60.3，45.9，31.0，22.3，19.7IR(KBr)3437(OH)，1737(C＝O)，1647(CO，COOH)，1584，1508，1459，1369，1348，1178cm-1；[α]D 26+80.8°(c＝1，MeOH)；分析C9H13NO3的计算值：C 59.00，H 7.15，N 7.65。测得值：C 59.13，H 7.19，N 7.61。
Figure A20078003964801361
(3R，8aR)-3-溴甲基-3-甲基-四氢吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-1，4-二酮.在氩和室温下，将NBS(23.5g，0.132mol)的DMF(100mL)溶液滴加到(异丁烯酰基)-吡咯烷(16.1g，88mmol)的DMF(70mL)搅拌溶液中，并将所得混合物搅拌3天。真空除去溶剂，沉淀出黄色固体。将固体悬浮于水中，在室温下搅拌过夜，过滤，并干燥以得到18.6(81％)标题化合物(当干燥时重量减少～34％)，为黄色固体：mp 152-154℃(S-异构体：lit.[214]mp 107-109℃)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.69(dd，J＝9.6Hz，J＝6.7Hz，1H，在手性中心的CH)，4.02(d，J＝11.4Hz，1H，CHHa)，3.86(d，J＝11.4Hz，1H，CHHb)，3.53-3.24(m，4H，CH2)，2.30-2.20(m，1H，CH)，2.04-1.72(m，3H，CH2和CH)，1.56(s，2H，Me)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ167.3，163.1，83.9，57.2，45.4，37.8，29.0，22.9，21.6；IR(KBr)3474，1745(C＝O)，1687(C＝O)，1448，1377，1360，1308，1227，1159，1062cm-1；[α]D 26+124.5°(c＝1.3，氯仿)；分析C9H12BrNO3的计算值：C 41.24，H 4.61，N 5.34。测得值：C 41.46，H 4.64，N 5.32。
(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸.将溴内酯(18.5g，71mmol)在300mL24％HBr中的混合物加热回流1h。所得溶液用盐水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并的萃取物用饱和NaHCO3(100mL×4)洗涤。水溶液用浓HCl酸化到pH＝1，将其依次用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，通过Celite过滤，并真空蒸发至干。从甲苯中重结晶得到10.2g(86％)期望的化合物，为无色的晶体：mp 107-109℃(S-异构体：lit.[214]mp 109-113℃)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.63(d，J＝10.1Hz，1H，CHHa)，3.52(d，J＝10.1Hz，1H，CHHb)，1.35(s，3H，Me)；IR(KBr)3434(OH)，3300-2500(COOH)，1730(C＝O)，1449，1421，1380，1292，1193，1085cm-1；[α]D 26+10.5°(c＝2.6，MeOH)；分析C4H7BrO3的计算值：C26.25，H 3.86。测得值：C 26.28，H 3.75。
Figure A20078003964801371
(2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的合成.在氩氛下，将亚硫酰氯(46.02g，0.39mol)滴加到R-18(51.13g，0.28mol)在300mL THF中的冷却溶液(小于4℃)内。所得混合物在相同条件下搅拌3h。向其中添加Et3N(39.14g，0.39mol)并在相同条件下搅拌20min。在20min后，添加4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈(5-amino-2-cyanobenzotrifluoride)((40.0g，0.21mol)和400mL THF，然后使混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂以得到固体，将其用300mL H2O处理，用EtOAc(2×400mL)萃取。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3溶液(2×300mL)和盐水(300mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥并减压浓缩以得到固体，将其从使用CH2Cl2/EtOAc(80∶20)的柱色谱上纯化，以得到55.8g(73.9％)(2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(R-18)，为浅黄色固体。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.66(s，3H，CH3)，3.11(s，1H，OH)，3.63(d，J＝10.8Hz，1H，CH2)，4.05(d，J＝10.8Hz，1H，CH2)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.99(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H，ArH)，8.12(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)，9.04(bs，1H，NH)。计算质量：349.99，[M-H]-349.0。M.p.：124-126℃。
Figure A20078003964801381
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的合成.将溴酰胺((2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，R-19)(2.0g，5.70mmol)、无水K2CO3(2.4g，17.1mmol)在50mL丙酮中的混合物加热回流2h，然后减压浓缩以得到固体。所得固体用2-氟-4-羟基苄腈(1.2g，8.5mmol)处理，将无水K2CO3(1.6g，11.mmol)的2-丙醇(50mL)溶液加热回流3h，然后减压浓缩以得到固体。残余物用100mL H2O处理，然后用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的EtOAc萃取物连续用10％NaOH(4×100mL)和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，然后减压浓缩以得到油，将其从CH2Cl2/己烷中结晶以得到0.5g(23％)(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺，为无色固体。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.63(s，3H，CH3)，3.34(bs，1H，OH)，4.08(d，J＝9.17Hz，1H，CH)，4.50(d，J＝9.17Hz，1H，CH)，6.74-6.82(m，2H，ArH)，7.50-7.55(m，1H，ArH)，7.81(d，J＝8.50Hz，1H，ArH)，7.97(q，J＝2.03，8.50Hz，1H，ArH)，8.11(d，J＝2.03Hz，1H，ArH)，9.12(s，1H，NH)。计算质量：407.1，[M+Na]+430.0。Mp：124-125℃。
图1示意性地描绘了用于获得式I化合物的合成方法的一些实施方案。
实施例2
本发明化合物的代谢稳定性：
进行代谢稳定性测定，以评价式I化合物在用人肝微粒体温育时的体外半衰期。将产生的数据转化，以确定固有清除率值，然后将其用于这些化合物的分级。在独立的实验中，使用通过人肠上皮单细胞层(Caco-2细胞)的渗透性作为肠渗透性的度量以及流出潜能的指标。Caco-2细胞通常被用作口服生物利用度的早期筛选代用品。微粒体半衰期可被转化为体外清除率值，作为预测肝固有清除率的手段。固有清除率定义为肝代谢药物或其它化合物的功能性能力。
材料和方法：
在人肝微粒体中测量的代谢稳定性：
在该研究中，将式I化合物以0.6μM的最终浓度温育。按照指示，在相I或“相I和相II”条件下进行微粒体反应。化合物贮备液(10mM ACN)首先稀释成60μM的浓度(在60％ACN/H2O中)，得到100X的“工作贮备”溶液。使用最终浓度为0.6mg/ml的人肝微粒体。每个时间点(0、6、10、30和60分钟)使用双份孔。反应在37℃的振摇水浴中进行，溶剂的最终浓度保持恒定在0.6％。各反应物的最终体积是600μl，其由368μl 100mMKPO4缓冲液(pH 7.4)、12.6μl HLM(来自20mg/ml贮备液)、6μl 100X“工作贮备”药物化合物和126μl NRS“Master Mix”溶液组成。在各时间点，取出100μl反应物并添加到含有100μl冰冷100％CAN(加内标)的样品孔中，以终止反应。NRS“Master Mix”溶液是6-磷酸葡萄糖脱氢酶、NADP+、MgCl2和6-磷酸葡萄糖的溶液，按照制造商的说明书(BD Biosciences，Waltham，MA)制备。每6.0ml NRS“Master Mix”贮备溶液包含3.8ml H2O、1.0ml溶液“A”(Cat.#461220)和0.2ml溶液“B”(Cat.#461200)。人肝微粒体批#0610279，Xenotech Corp.)提供60个供体。
将样品在4℃以3000rpm离心10分钟以除去碎屑和沉淀的蛋白质。随后将大约160μl上清液转移到新样品区供分析。通过LC/MS测量各孔中剩余的母体药物的浓度(表示为剩余的相对于时间“0”、即反应开始时的百分比)，如下详述。基于一级衰变动力学，计算从0-60分钟的固有清除速率(CLint)，为微粒体蛋白浓度的函数。
通过人肠上皮单细胞层的渗透性：
在Apical(pH 6.6)至Basolateral(pH 7.4)和Basolateral(pH 7.4)至Apical(pH 6.6)方向测量通过极化的Caco-2上皮单细胞层的渗透性。在该研究中，检测最终浓度为10μM的化合物贮备液(10mM乙腈)。通过LC/MS/MS，使用标准曲线测量药物在接收孔中的浓度。计算各化合物的表观渗透性(Papp)，并将值(A-B)划分为：差(Papp：＜1)、低(Papp 1-2)、中(Papp 2-10)或高(Papp＞10)。
Papp(x10-6cm/sec)＝转运量/(面积*初始浓度*时间)
Papp(cm/s)＝[V/(A*Ci)]*(Cf/T)
V＝接收室的体积(ml或cm3)
A＝膜插入物的面积(cm2)
Ci＝药物的初始浓度(μM)
Cf＝药物的最终浓度(μM)
T＝测定时间(秒)
分析方法：
在MDS/Sciex API4000Q Trap系统上，根据化合物以正或负SIM模式使用电喷射电离(ESI)分析所有样品。流动相用30％A(0.1％的甲酸水溶液)和70％B(0.1％的甲酸乙腈溶液)等度洗脱，流速为0.4mL/min。使用Phenomenex Luna Phenyl-Hexyl柱(60x 2.0mm ID，6μ)。注射体积为10μL。每个样品的总运行时间为1.6-3.0分钟。使用他莫昔芬和双氯芬酸分别作为正和负模式的内标。确定在各时间点后剩余的母体药物化合物相对于反应开始时(T0min)的初始测量浓度的百分比。
数据分析：
用下面定义的非线性回归方程“单相指数式衰减”，使用GraphPad Prism，v4.03拟合数据，用于确定半衰期：
Y＝Span*exp(-K*X)+Plateau(以一级速率常数K衰减到Plateau)。
“-K”是曲线的斜率。半衰期(分钟)T1/2＝ln 0.6/-K，因此定义为-0.693/-K或0.693/K，a/k/a-0.693/斜率)。固有清除率(μl/min/mg蛋白质)定义为CLint＝0.693*(1/T1/2)*(ml温育物/mg蛋白质)*1000。该方程也可以表示为(K*1000)/微粒体浓度。
结果：
表1.在人肝微粒体内测量的代谢稳定性：
Figure A20078003964801411
结果显示，由微粒体测定确定的体外半衰期证实式(I)化合物处于相I和相I/II代谢条件下。如表1所示，所述化合物表现出的固有清除率(CLint)值不大于10μl/min/mg。通常认为，小于10μl/min/mg蛋白质的体外CLint值代表供试化合物良好的代谢稳定性。式I化合物在人肝微粒体中表现低清除率。因此，式I化合物表现出良好的代谢稳定性。
实施例3
SARM的雄激素受体亲合力：
材料和方法：
通过使用体外竞争性放射性配体结合测定法，用高亲和力AR配体[17α-甲基-3H]-米勃酮([3H]MIB，PerkinElmer)测定SARM的雄激素受体(AR)亲合力。将重组雄激素受体配体结合域(AR LBD)与[3H]MIB在缓冲液A(10mM Tris，pH 7.4，1.6mM EDTA二钠，0.26M蔗糖，10mM钼酸钠，1mMPMSF)中合并，以测定[3H]MIB的平衡解离常数(Kd)。以含或不含高浓度、未标记的MIB的浓度增加的[3H]MIB温育蛋白质，以测定总的结合及非特异性结合。然后从总结合中减去非特异性结合，以确定特异性结合，使用SigmaPlot和非线性回归做出一个位置饱和的配体结合曲线，以确定MIB的Kd(1.84nM)。此外，测定饱和AR LBD所需的[3H]MIB浓度为4nM。
使用上述条件，在10-11-10-6M的浓度范围内检测式(I)化合物。在温育后，在Unifilter-96 Harvester(PerkinElmer)上用GF/B过滤器收获平板并用冰冷的缓冲液B(60mM Tris，pH 7.2)洗涤三次。在RT下干燥滤板，然后将36μl Microscint-O鸡尾酒添加到各孔中并用TopSeal-A密封。然后用
Figure A20078003964801421
NXT Microplate Scintillation Counter(PerkinElmer)测定受体结合的放射性配体。
通过减去[3H]MIB的非特异性结合(通过用10-6M未标记的MIB温育来测定)来测定[3H]MIB在各SARM浓度下的特异性结合，并表示为在缺少各SARM时的特异性结合的百分比。通过计算机拟合数据，使用SigmaPlot和非线性回归，使用标准曲线四参数逻辑曲线，测定将[3H]MIB结合减少60％所需的SARM浓度，即IC60值。然后用下列方程确定各化合物的平衡结合常数(Ki)：
Ki＝Kd×IC60/(Kd+L)
其中Kd是[3H]MIB的平衡解离常数(1.84nM)，L是[3H]MIB的浓度(4nM)。
结果：
在放射性配体结合测定法中用AR LBD作为受体检测化合物S-I的亲合力，其Ki(nM)＝3.05。化合物S-I与睾酮相比具有明确增加的结合(分别为3.05nM和14.6nM)。
实施例4
化合物(I)在完整和阉割雄性大鼠中的临床前合成代谢和雄激素药理学
检测通过每日灌胃给药的式(I)化合物的合成代谢和雄激素效力。如本文所述合成并检测化合物(I)的S-异构体。
材料和方法：
体重大约200g的雄性SD大鼠购自Harlan Bioproducts for Science(Indianapolis，IN)。将动物保持12h光照/黑暗周期，并可自由获得食物(7012CLM-485 Mouse/Rat Sterilizable Diet，Harlan Teklad，Madison，WI)和水。动物实验方案经过田纳西大学Institutional Animal Care and Use Committee审查和批准。
将用于该研究的试验品称重并溶于用PEG 300(Acros Organics，NJ)稀释的10％DMSO(Fisher)中，以制备合适的剂量浓度。动物分组饲养，每笼2-3只。动物随机划分成七组，每组4-5只动物。对照组(完整且ORX)每天给药载体。通过灌胃，以0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1mg/天的剂量向完整组和ORX组给药式(I)的化合物。在适当时，在研究的第一天将动物阉割。用式(I)化合物的治疗从ORX后第九天开始，并通过灌胃每天给药，持续十四天。
动物在麻醉(氯胺酮/赛拉嗪，87∶13mg/kg)下处死并记录体重。此外，取出前列腺腹叶、精囊和肛提肌，分别称重，归一化成体重，并表示为占完整对照的百分比。使用T-检验比较各剂量组和完整对照组。显著性先验定义为P值＜0.05。将前列腺腹叶和精囊重量评价为雄激素活性的量度，而将肛提肌重量评价为合成代谢活性的量度。从腹主动脉收集血液，离心，在测定血清激素水平之前将血清在-80℃冷冻。测定血清黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)浓度。
结果：
在完整和阉割大鼠中进行一系列剂量-反应研究，以评价式(I)化合物在雄激素(前列腺和精囊)和合成代谢(肛提肌)组织中的效力和功效。在完整动物中，式(I)化合物治疗导致前列腺和精囊重量减少，而肛提肌重量显著增加。在分别用0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0mg/天剂量组的式I化合物治疗后，肛提肌重量分别占完整对照的116％±7％、134％±8％、134％±21％、134％±11％、142％±10％和147％±10％。在分别用0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1mg/天治疗后，前列腺重量分别占完整对照的98％±21％、99％±8％、85％±18％、98％±22％、126％±17％和126％±17％。同样，在分别用0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1mg/天治疗后，精囊重量分别占完整对照的115％±12％、109％±17％、106％±13％、121％±11％、157％±5％和136％±3％。结果图示于图2中。这些结果是显著的，因为目前的雄激素治疗由于在前列腺和乳房组织中的增生性雄激素效应而在一些患者群中是忌用的。然而，这些人群中的许多患者能够从肌肉和骨的雄激素合成代谢作用中受益。由于式(I)化合物具有组织选择性合成代谢效应，它可能治疗过去雄激素忌用的患者组。
在阉割的ORX动物中，在分别用0、0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1mg/天剂量的化合物I治疗后，前列腺重量分别占完整对照的24％±4％、37％±9％、50％±11％、88％±16％、132％±16％和118±12％。同样，分别在0、0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1mg/天的剂量后，精囊重量分别占完整对照的15％±2％、25％±9％、67％±20％、113％±6％、155％±16％和160％±7％。在所有剂量组中，当与完整对照相比时，看到肛提肌重量明显增加。分别对应于0、0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0mg/天剂量组，肛提肌重量分别占完整对照的71％±4％、101％±15％、125％±20％、126％±14％、151±9％和143±17％。结果图示于图3。
一个意料之外的发现是仅给药0.03mg/天就能完全恢复肛提肌重量。
类似地给药丙酸睾酮(TP)和S-3-(4-乙酰基氨基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)丙酰胺，分别将肛提肌重量最大刺激至104％和101％，这表明化合物S-I具有明显增强的功效和效力。整体来说，这些数据显示化合物I可恢复损失的肌肉量，在一些实施方案中，这在具有少肌症或恶病质、或其它消耗性疾病或病症的患者中找到有价值的应用。此外，式(I)化合物对前列腺的抗增生效力可使目前雄激素忌用的一些患者群能够使用合成代谢药。获得了对前列腺、精囊和肛提肌的Emax值，分别为147％±10％、188％±135％和147％±10％。在前列腺、精囊和肛提肌中的ED50分别为0.21±0.04、0.2±0.04和0.03±0.01mg/天。这些结果图示于图4。
实施例5
体外CYP抑制测定
材料和方法：
使用人cDNA表达的CYP3A4、2D6、2C19、2C9和1A2重组酶以及被转化成荧光产物的荧光底物(香豆素类似物)来测量P450酶抑制。用于各同工酶的类似物如下：7-苄氧基-三氟甲基香豆素(BFC)用于3A4；3-[2-(N N-二乙基-N-甲基氨基)乙基]-7-甲氧基-4-甲基香豆素(AMMC)用于2D6；3-氰基-7-乙氧基香豆素(CEC)用于2C19和1A2；7-甲氧基-4-三氟甲基香豆素(MFC)用于2C9。这些底物以处于或接近各底物的表观Km的单一浓度(50μM或75μM)使用。使用Wallac 1420 Victor3 Multi-label Counter Model(Perkin-Elmer，Wellesley，MA)测定荧光密度，激发波长滤光片为405nm，发射滤光片为460nm(对于3A4和2C9底物为535nm)。在该研究中，使用8-点剂量效应曲线检测化合物贮备液(10mM在4∶1乙腈∶DMSO)，重复两次(0.15μM-20.0μM的范围)。乙腈浓度保持恒定在0.4％，反应在37℃进行30分钟。计算均值(减去背景)和IC50值。
结果：
式I的SARM化合物的潜在药物-药物相互作用(DDI)体外筛选结果示于表2：
表2：
Figure A20078003964801451
实施例6
化合物(I)在狗体内的药动学
为了测定化合物I的药动学，将所述化合物经口给药比格狗，并测定循环血浆水平、终末清除半衰期(t1/2)、机体总清除率(CL)、终末容量分布(Vz)和绝对生物利用度(F％)(表3)。化合物I被迅速、完全吸收。
表3：
  化合物I
  T1/2(hr)   8.75±1.95
  CL(mL/min/kg)   1.85±0.06
  Vz(mL/kg)   1457±368
  F％   109％
实施例7
化合物(I)对血清激素的调节
为了测定化合物S-I的血清激素调节作用，按照实施例4所述向动物给药所述化合物，并通过RIA评价血清激素水平。
在0.3mg/d或更高的剂量下，观察到完整动物血清LH的统计学上显著的下降，在两个最高剂量下，LH水平低于定量限(0.04ng/mL)。在阉割动物中观察到了相似的趋势，在0.1mg/d的剂量下观察到了第一个显著差异。在完整动物中没有观察到对FSH水平的影响。在ORX动物中，观察到FSH水平相对于完整对照的FSH水平呈剂量依赖性下降(表4)。
表4.完整和阉割动物的血清LH和FSH水平。aP＜0.05对完整对照。bP＜0.05对ORX对照。LH测定的LOQ为0.04ng/mL。
Figure A20078003964801461
总体看来，这些结果表明化合物S-I即使在低给药剂量下仍具有组织选择性活性以及增强的合成代谢活性。
本领域技术人员会理解，本发明不限于上文具体显示和描述的内容。相反，本发明的范围由下面的权利要求书限定。

Claims (31)

1.由式(I)的结构表示的化合物：
Figure A2007800396480002C1
或其异构体、药学上可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、N-氧化物、水合物或它们的任意组合。
2.组合物，其包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或盐或它们的组合。
3.权利要求2的组合物，其中所述组合物还包含治疗药，所述治疗药为抗癌药、免疫调节药、糖尿病治疗药、神经系统治疗药、心血管系统治疗药、胃肠系统治疗药、皮肤疾病或病症治疗药、抗感染药、肝治疗药、肾治疗药、代谢病治疗药、消耗性疾病治疗药、基因治疗药、内分泌系统治疗药、维生素、口颌药、泌尿生殖药、行为调节药、呼吸系统治疗药、血液系统治疗药、眼病治疗药、或它们的任意组合。
4.权利要求3的组合物，其中所述治疗药是抗雄激素、抗雌激素、单克隆抗体、化疗药、免疫抑制药或抗炎药、免疫刺激药、磺酰脲、美格列奈、胰岛素、双胍、噻唑烷二酮或α-葡糖苷酶抑制剂、拟肾上腺素药、肾上腺素受体拮抗剂、拟胆碱药、毒蕈碱阻断剂、神经节阻断剂、麻醉剂、镇痛药、神经肌肉传递治疗药、神经系统刺激药、镇静药、神经退行性病症药、抗癫痫药、抗精神病药、抗成瘾药、抗心律失常药、抗心绞痛药、血管活性药、钙通道阻断剂、抗高血压药、利尿药、抗凝血药或血纤维蛋白溶解药、降血胆固醇药、阿片样物质、5-HT3受体拮抗剂、吸附剂、填充剂、粪便软化药或轻泻药、促泻药、止吐药、催吐药、抗酸药、H2-受体拮抗剂、质子泵抑制剂、5-氨基水杨酸盐药、前列腺素、糖皮质激素、类视黄醇、光化学治疗药、光动力药、氨基-γ-酮戊酸、氨苯砜、除虫菊酯、拟除虫菊酯、沙利度胺、抗疟药、抗微生物药、抗真菌药、抗病毒药、磺胺、甲氧苄啶药、喹诺酮药、噁唑烷酮药、抗菌防腐药、β-内酰胺药、氨基糖苷药、四环素药、氯霉素药、大环内酯药、林肯胺药、杆菌肽药、糖肽药、多粘菌素药、抗原虫药、驱肠虫药、可的松、秋水仙碱、甲氨蝶呤、熊去氧胆酸、青霉胺、维生素、α-葡糖苷酶、碳酸氢钠、二膦酸盐、生物素、别嘌呤醇、左旋多巴、安定、苯巴比妥、氟哌啶醇、叶酸、触珠蛋白、肉碱、类固醇、大麻素、甲氧氯普胺、西沙必利、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、赛庚啶、硫酸肼、己酮可可碱、沙利度胺、抗细胞因子抗体、细胞因子抑制剂、二十碳五烯酸、吲哚美辛、布洛芬、褪黑激素、胰岛素、生长激素、克仑特罗、胰腺提取物、卡麦角林、溴隐亭、甲状腺素、促性腺激素、糖皮质激素、糖皮质激素类似物、促皮质激素、美替拉酮、氨鲁米特、米托坦、酮康唑、米非司酮、地塞米松、生长抑素类似物、促性腺素释放激素类似物、亮丙瑞林、戈舍瑞林、抗利尿激素、抗利尿激素类似物、催产素、雌激素、孕酮、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、子宫兴奋剂、子宫松弛剂、雄激素、抗雄激素、前列腺素、多巴胺受体激动剂、α-肾上腺素能受体阻断剂、促蛋白合成类固醇、抗焦虑药、抗精神病药、抗抑郁药、β-2激动剂、抗胆碱能支气管扩张药、茶碱、氨茶碱、奈多罗米钠、色甘酸钠、白三烯受体拮抗剂、皮质类固醇、祛痰药、粘液溶解药、抗组胺药、伪麻黄碱、或神经氨酸酶抑制剂、盐酸左布诺洛尔、betimol、噻吗洛尔、倍他洛尔、倍他洛尔、卡替洛尔、美替洛尔、拉坦前列素滴眼液、酒石酸溴莫尼定滴眼液、布林佐胺、多佐胺、cosopt、盐酸毛果芸香碱眼液、硝酸毛果芸香碱眼液、地匹福林、色氨酸钠、酮咯酸氨丁三醇滴眼液、盐酸左卡巴斯汀鼻喷雾剂、洛度沙胺滴眼液、富马酸依美斯汀滴眼液、奥洛他定滴眼液、0.2％氯替泼诺混悬液、dexacidin、maxitrol、妥布霉素/地塞米松眼膏、磺胺酸酰钠和醋酸泼尼松龙眼液、氟比洛芬钠滴眼液、扶他林、舒洛芬、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙加、氟米龙醋酸酯、氟米龙、泼尼松龙磷酸酯钠加强型、泼尼松龙磷酸酯钠温和型、氯替泼诺滴眼液、利美索龙、硫酸多粘菌素B和甲氧苄啶滴眼液、红霉素、盐酸环丙沙星、氧氟沙星眼液、硫酸妥布霉素眼膏、或硫酸庆大霉素、或它们的任意组合。
5.使化合物与雄激素受体结合的方法，所述方法包括使所述雄激素受体与使所述化合物与所述雄激素受体有效结合的量的权利要求1的选择性雄激素受体调节剂化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、水合物、N-氧化物或它们的任意组合接触的步骤。
6.雄性个体避孕的方法，所述方法包括向所述个体给药有效抑制所述个体的精子产生的量的权利要求1的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤，从而实现所述个体的避孕。
7.激素治疗的方法，所述方法包括使个体的雄激素受体与有效实现改变雄激素依赖性病症的量的权利要求1的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、水合物、N-氧化物或它们的任意组合接触的步骤。
8.治疗患有前列腺癌的个体的方法，所述方法包括向所述个体给药有效治疗所述个体的前列腺癌的量的权利要求1的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
9.延缓患有前列腺癌的个体的前列腺癌的进展的方法，所述方法包括向所述个体给药有效延缓所述个体的前列腺癌的进展的量的权利要求1的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
10.治疗个体的骨相关病症、或增加个体的骨量、促进个体的骨形成的方法，所述方法包括向所述个体给药有效治疗所述骨相关病症的量的权利要求1的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
11.权利要求10的方法，其中所述个体患有骨质疏松、骨质减少、骨吸收增加、骨折、骨脆弱、骨矿物质密度(BMD)下降或它们的任意组合。
12.权利要求10的方法，其中所述方法提高所述个体的骨强度。
13.权利要求10的方法，其中所述化合物促进或增强成骨细胞发生。
14.权利要求10的方法，其中所述化合物抑制破骨细胞增殖。
15.治疗个体的肌萎缩症、降低其发病率、延缓其进展、减轻其严重性、或减轻其相关症状的方法，所述方法包括向所述个体给药有效治疗所述个体的所述肌萎缩症的量的权利要求1的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
16.权利要求15的方法，其中所述肌萎缩症归因于病状、疾患、疾病或病症。
17.权利要求16的方法，其中所述病状、疾患、疾病或病症是神经性的、感染性的、慢性的或遗传性的。
18.权利要求16的方法，其中所述病状、疾患、疾病或病症是肌营养不良症、肌萎缩、伴X染色体的脊延髓肌萎缩症(SBMA)、恶病质、营养不良、麻风病、糖尿病、肾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、癌症、终末期肾功能衰竭、少肌症、肺气肿、骨软化症、HIV感染、AIDS或心肌病。
19.权利要求15的方法，其中所述肌萎缩症是年龄相关的肌萎缩症；废用性失调相关的肌萎缩症；或者所述肌萎缩症归因于慢性下腰痛；烧伤；中枢神经系统(CNS)损伤或损害；周围神经损伤或损害；脊髓损伤或损害；化学性损伤或损害；或酒精中毒。
20.治疗人类个体的糖尿病、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作、或减少其发病的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的权利要求1的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
21.治疗人类个体的葡萄糖耐受不良、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作、或减少其发病的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的权利要求1的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
22.治疗人类个体的高胰岛素血症、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作、或减少其发病的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的权利要求1的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
23.治疗人类个体的胰岛素抵抗、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作、或减少其发病的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的权利要求1的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
24.治疗与糖尿病相关的疾病、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作、或减少其发病的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的权利要求1的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
25.治疗人类个体的脂肪肝症、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作、或减少其发病的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的权利要求1的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
26.治疗人类个体的心血管疾病、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作、或减少其发病的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的权利要求1的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
27.治疗个体的恶病质、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作、或减少其发病的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的权利要求1的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
28.治疗个体的眼疾病或病症的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的权利要求1的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、N-氧化物、水合物或它们的任意组合的步骤。
29.权利要求28的方法，其中所述眼疾病或病症包括干燥综合征或干眼病。
30.减少个体的脂肪量的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的权利要求1的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、N-氧化物、水合物或它们的任意组合的步骤。
31.提高个体的瘦体重的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的权利要求1的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药品、晶体、N-氧化物、水合物或它们的任意组合的步骤。
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