CN101316836A

CN101316836A - 作为葡萄糖激酶变构调节剂的取代的二氢异吲哚酮类

Info

Publication number: CN101316836A
Application number: CNA2006800446675A
Authority: CN
Inventors: J·杜达什; P·里布琴斯基; M·乌尔班斯基; A·向; R·泽克; X·张; Y·张
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2005-11-01
Filing date: 2006-10-30
Publication date: 2008-12-03
Also published as: JP2009513704A; IL190966A0; US20070099930A1; CA2627892A1; US8796313B2; EP1960385A1; WO2007053503A1

Abstract

本发明涉及式(I)化合物，制备这些化合物、组合物、中间体及其衍生物的方法，以及治疗葡萄糖激酶介导的障碍的方法。更特别地，本发明化合物是用于治疗包括，但不限于，II型糖尿病障碍的葡萄糖激酶调节剂。

Description

作为葡萄糖激酶变构调节剂的取代的二氢异吲哚酮类

发明领域

本发明涉及一些新颖的化合物，制备其化合物、组合物、中间体和衍生物的方法，以及治疗代谢障碍的方法。更具体地，本发明化合物是可用于治疗、改善或抑制代谢障碍如糖尿病和肥胖症发病的葡萄糖激酶调节剂。

发明背景

糖尿病是影响动物糖类、脂肪和蛋白质代谢的慢性障碍。

I型糖尿病，其包括全部糖尿病病例的约10％，以前称为胰岛素依赖性糖尿病(″IDDM″)或青少年发病型糖尿病。此疾病的特征是胰腺β细胞逐渐丧失胰岛素分泌功能。此特征还具有非原发性的或″继发性的″糖尿病，该糖尿病起源于胰腺疾病。I型糖尿病与以下临床体征或症状相关：持续高的血浆葡萄糖浓度或或高血糖症；多尿症；多饮和/或饮食过多；慢性微血管并发症例如视网膜病变、肾病和神经病；以及大血管并发症例如高脂血症和高血压症，其可导致失明、末期肾疾病、截肢和心肌梗塞。

II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病或“NIDDM”)是一种代谢障碍，其与葡萄糖代谢失调和胰岛素敏感度受损有关。II型糖尿病通常发生于成人期并且与身体不能利用或产生足够的胰岛素有关。除了靶组织中观察到的胰岛素耐受，患有晚期II型糖尿病的患者具有相对的胰岛素不敏感性——也就是说对于给定的血浆葡萄糖浓度患者具有比预期更高的胰岛素水平。II型糖尿病的特征是以下临床体征或症状：持续高的血浆葡萄糖浓度或高血糖症；多尿症；多饮和/或饮食过多；慢性微血管并发症例如视网膜病变、肾病和神经病；以及大血管并发症例如高脂血症和高血压症，其可导致失明、末期肾疾病、截肢和心肌梗塞。

肥胖症正迅速成为发达国家和发展中国家的某些区域的主要的健康危机。已有证据表明，成人和儿童肥胖症的发病率正以令人震惊的速度增长。在发达世界，1999年估计表明肥胖成人的数量约88百万，并且以每年2.8％的速度增长(Decision Resources Report(2000)，Mosaic/Obesity 20：1-126)。据认为肥胖症引起或加剧了许多健康并发症和社会问题例如冠心病、中风、阻塞性睡眠呼吸暂停、痛风、高脂血症、骨关节炎、生育力降低和心理社会功能受损。

肥胖症是自我控制缺乏的结果这种广泛持有的观点正在缓缓改变。医生开始将肥胖症理解为由不同的复杂信息引起的一系列病况，所述信息涉及饥饿、饱感和能量消耗决定子的信号。目前认为，例如特定的环境信号、文化规范、和遗传倾向的因素均会造成产生体重过高。肥胖症治疗的两个主要目标包括最适合的体重减轻，接着是适当的体重维持，并以减少发病率和死亡率为最终目标。体重降低5-10％显示产生以下方面的临床上的重要改善：血压、胆固醇和血糖水平。全科医生通过列举治疗肥胖症中存在的三个顾虑。这些顾虑包括1)现有治疗的有限效果，2)差的副反应模式，和3)高额疗费用所致的不顺从。尽管肥胖症研究者在理解肥胖症的基本成因方面已取得了巨大进展，但在治疗研究中仍有许多工作需要做：1)增加疗效，2)更好的安全性模式，3)更低的费用，和4)改善的患者顺从性。

在美国有许多产品已被批准用于治疗肥胖症，例如厌食药右芬氟拉明(d-FF或REDUX^TM)和芬氟拉明，两者均为5-HT再吸收抑制剂；以及减肥药西布曲明(MERIDIA^TM)，一种血清素和去甲肾上腺素吸收抑制剂。然而，右芬氟拉明和芬氟拉明已撤市，其根据是这些药物当用于与芬特明(一种减肥药，其通过促进神经元外去甲肾上腺素释放而会增加神经元外去甲肾上腺素)组合时会导致包括肺动脉高血压症和瓣膜性心脏病的病况(Connolly，H.M，Crary，J.M.，McGoon，M.D.et al.valvular heartdisease associated with fenfluramine-phentermine.N.Engl.J.Med.(1997)337：581-588)。另一方面，降低食欲的西布曲明仅用于一小部分适合的肥胖患者，原因是据认为减肥药是不安全的。因此，被批准用于治疗数百万人所患障碍的药物只是适度的成功，原因是它们的公认的缺陷。

葡萄糖激酶(“GK”或“GLK”)是一种限速酶，其在葡萄糖代谢的第一步催化葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸酯。其在胰脏细胞和肝细胞中表达，已知这两种细胞在全身血糖内稳态中均发挥关键作用。本发明化合物作为葡萄糖激酶调节剂。升高对葡萄糖的酶亲和力(K_m)及其速度(V_max)的调节剂会增加两种细胞类型中葡萄糖代谢的通量。由于胰腺酶萄糖激酶调节是与增加胰岛素分泌相结合的，调节剂将可用于治疗糖尿病例如II型糖尿病。

仍然需要新的葡萄糖激酶调节剂。还需要可用于治疗包括但不限于代谢障碍例如糖尿病和肥胖症的病况的葡萄糖激酶调节剂。

发明概述

在许多实施方案中，本发明提供了新类型的可用作例如葡萄糖激酶调节剂的化合物，制备这些化合物的方法，含有一种或多种这些化合物的药物组合物，制备含有一种或多种这些化合物的药物组合物的方法，以及使用这些化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与葡萄糖激酶有关的疾病的方法

本发明一方面的特征是式(I)化合物

其中

R₁是H或者C_1-6烷基，其任选被任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂环基取代；

R₂是0-3个独立地选自以下的成员：卤素，-OR₄，-SR₄，-SO₂-R₄，羧基，硝基，羟基，酰氨基，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的C_2-6烯基，任选取代的C_2-6炔基，和氨基其任选被以下基团取代：任选取代的C_1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的C_5-6杂芳基、或任选取代的C_5-8杂环基，其中R₄选自H、C_1-6烷基、芳基、杂芳基、和杂环基；

A是芳基或杂芳基；

B是杂芳基或杂环基，所述杂芳基通过邻近于环氮的环碳原子连接到N(1)，所述杂环基通过双键结合环氮的碳原子连接到N(1)，并且此外所述杂芳基和杂环基具有另外的0-3个选自O、S和N的杂原子，其中在所述杂芳基或杂环基中的一个或多个环氮原子可任选地呈N-氧化物形式，并且所述杂芳基或杂环基进一步任选被1或2个选自以下的成员取代：任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_2-4烯基、卤素、-CN、芳基、杂芳基、杂环基、-SO₃H、-C(O)OH、-C(O)O-C_1-4烷基、-OR₄、-SR₄、-C(O)R₄、-N(R₄)(R₅)、-C(O)-N(R₄)(R₅)、-SO₂-R₄、和-SO₂-N(R₄)(R₅)，其中R₄和R₅独立地选自H、C_1-6烷基、芳基、杂芳基、和杂环基；

X是任选取代的C_1-3亚烷基；以及

Y是-O-C(O)-、-N(H)-C(O)-、-C(O)-、或-S(O)₂-，其中所述C(O)官能团连接到N(1)；

或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体、前药或可药用盐。

本发明另一方面特征为药物组合物，其包括至少一种式(I)化合物和至少一种可药用载体。

本发明的一个实施方案是在需要的受试者中治疗或改善葡萄糖激酶介导的病况的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物。特别地，本发明实施方案提供了在需要的受试者中治疗或改善选自糖尿病、肥胖症及其相关症状或并发症的病况的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的(a)至少一种式(I)化合物；和(b)至少一种选自以下的其它药物：抗糖尿病药、降脂药、抗血栓药和降血压药，所述的联合施用是以任何顺序。在一个实施方案中，所述的其它药物是葡萄糖激酶调节剂。

本发明的另一个实施方案是在需要的受试者中预防或抑制葡萄糖激酶介导的病况发病的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的(a)至少一种式(I)化合物；和(b)至少一种选自以下的其它药物：抗糖尿病药、降脂药、抗血栓药和降血压药，所述的联合施用是以任何顺序，并且联合的量提供了需要的预防效果。在一个实施方案中所述其它药物也是葡萄糖激酶调节剂。

本发明进一步的实施方案提供了制备药物组合物的方法，包括将任何式(I)化合物与可药用载体混合。

本发明的另一个实施方案是治疗或改善葡萄糖激酶介导的疾病的方法，所述疾病例如糖尿病((包括但不限于IDDM、NIDDM、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低))、肥胖症和X综合症(或代谢综合症)。本发明进一步的实施方案是治疗或改善糖尿病、肥胖症和/或X综合症相关的综合症或并发症的方法，所述综合症或并发症包括但不限于高血糖症、血糖水平升高和胰岛素耐受。

本发明的其它实施方案和益处根据以下详细讨论、实施例和权利要求将变得明显。

发明详述

本发明涉及新型的葡萄糖激酶调节剂及其组合物，以用于治疗或预防例如糖尿病、肥胖症、和其相关症状和并发症的病况。

本发明一方面的特征是式(I)化合物

其中

R₂是0-3个独立地选自以下的成员：卤素，-OR₄，-SR₄，-SO₂-R₄，羧基，硝基，羟基，酰氨基，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的C_2-6烯基，任选取代的C_2-6炔基，和氨基其任选被以下基团取代：任选取代的C_1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或任选取代的C_5-8杂环基，其中R₄选自H、C_1-6烷基、芳基、杂芳基、和杂环基；

A是芳基或杂芳基；

B是杂芳基或杂环基，所述杂芳基通过邻近于环氮的碳原子连接到N(1)，所述杂环基通过双键结合环氮的环碳原子连接到N(1)，并且此外所述杂芳基和杂环基具有另外的0-3个选自O、S和N的杂原子，其中在所述杂芳基或杂环基中的一个或多个环氮原子可任选地呈N-氧化物形式，并且所述杂芳基或杂环基进一步任选被1或2个选自以下的成员取代：任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_2-4烯基、卤素、-CN、芳基、杂芳基、杂环基、-SO₃H、-C(O)OH、-C(O)O-C_1-4烷基、-OR₄、-SR₄、-C(O)R₄、-N(R₄)(R₅)、-C(O)-N(R₄)(R₅)、-SO₂-R₄、和-SO₂-N(R₄)(R₅)，其中R₄和R₅独立地选自H、C_1-6烷基、芳基、杂芳基、和杂环基；

X是任选取代的C_1-3亚烷基；以及

Y是-O-C(O)-、-N(H)-C(O)-、-C(O)-、或-S(O)₂-，其中所述C(O)官能团到N(1)；

特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中

R₁是C_1-6烷基其任选被任选取代的C₆芳基或C₁₀芳基取代；

R₂是0-2个独立地选自卤素的成员；

A是C₆芳基或C₁₀芳基；

B是杂芳基或杂环基，所述杂芳基通过邻近于环氮的环碳原子连接到N(1)，所述杂环基通过双键结合环氮的碳原子连接到N(1)，并且此外所述杂芳基和杂环基具有0-2个选自S和N的杂原子，其中在所述杂芳基或杂环基中的一个或多个环氮原子可任选地呈N-氧化物形式，并且所述杂芳基或杂环基进一步任选被1或2个选自以下的成员取代：任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_2-4烯基、卤素、-CN、任选取代的C_6-10芳基、-C(O)OH、-C(O)O-C_1-4烷基、-OR₄、-C(O)R₄、-S(O)₂-R₄、和-S(O)₂-N(R₄)(R₅)，其中R₄和R₅独立地选自H、C_1-6烷基、芳基、杂芳基、和杂环基；

X是任选取代的C_1-3亚烷基；以及

特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中R₁是C_1-6烷基其被任选取代的芳基取代。更特别地，R₁是被苯基取代的甲基，所述苯基任选地被卤素、甲氧基、二甲氧基、二甲氨基、或吡咯基取代。

特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中R₂是0-2个独立地选自F和Cl的成员。

特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中A是苯基。

特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中B是具有1-2个氮原子的杂芳基。特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中B是选自以下的任选取代的杂芳基：

更特别地，一个或多个环氮原子可任选地呈N-氧化物形式。具体地，本发明的实施方案是

特别地，B被0-2个选自以下的成员取代：卤素、C_1-4烷基、取代的C_1-4烷基、芳基、取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)R₄、-C(O)O-C_1-4烷基、和-SO₂-N(R₄)(R₅)，其中R₄和R₅定义如上文。特别地，B被0-2个选自以下的成员取代：F、Br、-CH₃、-CF₃、-CH₂-C(O)OH、-C(O)-CH₃、-CH₂-O-CH₂-O-CH₃、未取代的苯基、卤素取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-CH₃、-C(O)O-CH₂-CH₃、和-SO₂-NH₂。

特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中X是未取代的C_1-3亚烷基。

特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中Y是-O-C(O)-。

特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中Y是-N(H)-C(O)-。

特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中Y是-C(O)-。

特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中Y是-S(O)₂-。

更特别地，本发明特征为式(I)化合物，其中

R₁是被苯基取代的甲基，所述苯基任选地被卤素、甲氧基、二甲氧基、或吡咯基取代；

R₂是0-2个独立地选自F和Cl的成员；

A是苯基；

B是选自以下的任选取代的成员：

以及

X是-CH₂-或-CH₂-CH₂-。

特别地，B被0-2个选自以下的成员取代：卤素、C_1-4烷基、取代的C_1-4烷基、芳基、取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)R₄、-C(O)O-C_1-4烷基、和-SO₂-N(R₄)(R₅)，其中R₄和R₅定义如上文。更特别地，B被0-2个选自以下的成员取代：F、Br、-CH₃、-CF₃、-CH₂-C(O)OH、-C(O)-CH₃、-CH₂-O-CH₂-O-CH₃、未取代的苯基、卤素取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-CH₃、-C(O)O-CH₂-CH₃、和-SO₂-NH₂。例如，卤素取代的芳基可以是

一方面，本发明特征为式(I)化合物，其选自：

(S)-6-{3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酰基氨基}-烟酸甲酯；

(S)-6-{3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酰基氨基}-烟酸；

6-{3-[2-(4-二甲氨基-苄基)-7-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酰基氨基}-烟酸；

6-{3-[4，7-二氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酰基氨基}-烟酸；

6-{3-[4-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酰基氨基}-烟酸；

3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-N-(5-氟-吡啶-2-基)-丙酰胺；

3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-N-吡啶-2-基-丙酰胺；

3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；

3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-N-异喹啉-3-基-丙酰胺；

3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-N-喹啉-2-基-丙酰胺；

N-(5-乙酰基-吡啶-2-基)-3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酰胺；

6-{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酰基氨基}-烟酸；

6-{3-[2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酰基氨基}-烟酸；

3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-N-(5-甲氧基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺；

3-[7-氯-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-N-吡啶-2-基-丙酰胺；和

3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-N-[5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基]-丙酰胺。

另一方面，本发明特征为式(I)化合物，其选自

本发明另一方面特征为药物组合物，其包括至少一种式(I)化合物和至少一种可药用载体。在本发明的另一方面，所述药物组合物进一步包含至少一种另外的剂、药物、医药、抗体和/或抑制剂以治疗改善和/或预防葡萄糖激酶介导的病况。在本发明药]物组合物的一个实施方案中，至少一种式(I)化合物选自：

在另一实施方案中，至少一种式(I)化合物选自：

在本发明另一实施方案中，公开了在需要的受试者中治疗、预防或改善葡萄糖激酶介导的病况的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物。本发明的实施方案包括在需要的受试者中治疗、预防或改善葡萄糖激酶调节剂介导的选自糖尿病、肥胖症及其相关症状或并发症的病况的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物。

本发明进一步的实施方案是在需要的受试者中治疗、预防或改善葡萄糖激酶调节剂介导的选自以下的病况的方法：IDDM、NIDDM、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低)、X综合症(或代谢综合症)、肥胖症、高血糖症、高血葡萄糖水平、和胰岛素耐受，包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物。

本发明的一个实施方案是治疗糖尿病、肥胖症及其相关症状或并发症的方法。

此外，葡萄糖激酶调节剂可以与不同于葡萄糖激酶调节剂的第二药物联合施用；此第二药物可以是，例如，抗糖尿病药、降脂药、降血压药、直接凝血酶抑制剂(DTI)、和抗血栓药(例如，阿司匹林、肝素类、糖蛋白IIb-IIIa抑制剂、或Xa因子抑制剂)。

特别地，本发明实施方案提供了在需要的受试者中治疗或改善选自糖尿病、肥胖症及其相关症状或并发症的病况的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的(a)至少一种式(I)化合物；和(b)至少一种选自以下的另外的药物：第二葡萄糖激酶调节剂、抗糖尿病药、降脂药、抗血栓药、和降血压药，所述的施用是以任意的顺序。在一个实施方案中，所述另外的药物是第二葡萄糖激酶调节剂。在进一步的实施方案中，所述另外的药物是抗糖尿病药。在另一实施方案中，所述另外的药物是降脂药。在再另一实施方案中，所述另外的药物是抗血栓药。在还另一实施方案中，所述另外的药物是降血压药。

本发明的另一个实施方案是在需要的受试者中预防或抑制葡萄糖激酶调节剂介导的病况发病的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物。本发明的另一个实施方案是在需要的受试者中预防或抑制选自糖尿病、肥胖症及其相关症状或并发症的病况发病的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的(a)至少一种式(I)化合物；和(b)至少一种选自以下的化合物：葡萄糖激酶调节剂、抗糖尿病药、降脂药、抗血栓药、和降血压药，所述的联合施用是以任何顺序，并且联合的量提供了需要的预防效果。

本发明进一步的实施方案是在需要的受试者中预防或抑制选自以下的病况发病的方法：糖尿病例如IDDM和NIDDM、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低)、X综合症(或代谢综合症)、高血糖症、高血糖、和胰岛素耐受，包括向所述受试者施用预防有效量的至少一种式(I)化合物。在一个实施方案中，所述另外的药物是第二葡萄糖激酶调节剂。在进一步的实施方案中，所述另外的药物是抗糖尿病药。在另一实施方案中，所述另外的药物是降脂药。在再另一实施方案中，所述另外的药物是抗血栓药。在还另一实施方案中，所述另外的药物是降血压药。

在本发明进一步的实施方案中，在需要的受试者中治疗或改善葡萄糖激酶介导的病况的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物，其中所述式(I)化合物的治疗有效量是约0.001mg/kg/天至约10mg/kg/天。

在本发明进一步的实施方案中，在需要的受试者中预防或抑制葡萄糖激酶介导的病况发病的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物，其中所述式(I)化合物的治疗有效量是约0.001mg/kg/天至约10mg/kg/天。

本发明进一步描述如下。

A)术语

一些术语定义于下文并且它们应用于本公开的整体内容中。

除非另有说明，用于本文的“烷基”，不论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，是指饱和的或不饱和的，分支、直链或环状单价烃基，其通过从母体烷的单个碳原子中除去一个氢原子得到。典型的烷基包括，但不限于，甲基；乙基类例如乙烷基；丙基类例如丙-1-基、丙-2-基、环丙-1-基；丁基类例如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、环丁-1-基等。在优选的实施方案中，所述烷基是C_1-6烷基，C_1-3是特别优选的。“烷氧基”基团氧醚类，其从前述直链、分支或环状链烷基形成。在一些实施方案中，所述烷基或烷氧基独立地被1至5个、优选1至3个包括但不限于以下的基团取代：氧代、氨基、烷氧基、羧基、硝基、羟基、和卤素(F、Cl、Br、或I)。

术语“烯基”是指不饱和的具有至少一个碳-碳双键的分支、直链或环状烃基，其通过从母体烯的单个碳原子中除去一个氢原子得到。该基团在双键周围可以是顺式或反式构型。典型的烯基基团包括，但不限于，乙烯基；丙烯基类例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基类例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基等；等等。在一些实施方案中，所述烯基被1至5个、优选1至3个包括但不限于以下的基团取代：氨基、烷氧基、羧基、硝基、羟基、和卤素。

术语“炔基”是指不饱和的具有至少一个碳-碳三键的分支、直链或环状烃基，其通过从母体炔的单个碳原子中除去一个氢原子得到。典型的炔基基团包括，但不限于，乙炔基；丙炔基类例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基类例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。在一些实施方案中，所述炔基被1至5个、优选1至3个包括但不限于以下的基团取代：氨基、烷氧基、羧基、硝基、羟基、和卤素。

术语“亚烷基”是指直链C_1-3烷基双自由基。对于C_2-3烷基双自由基，所述的原子价位于两个末端。在一些实施方案中，所述亚烷基可以任选被1或2个包括但不限于卤素的基团取代。

术语“环烷基”，如用于本文的，是指稳定的、饱和的或部分饱和的单环或二环的环系统，其含有3至8个环碳，并且优选5至7个环碳。这些环状烷基环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在一些实施方案中，所述环烷基被1至5个、优选1至3个包括但不限于以下的基团取代：氨基、羧基、硝基、羟基、和卤素。

术语“氧代”不论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，是指接到碳或硫原子的O＝。例如，酞酰亚胺和糖精是具有氧代取代基的实例。

术语“芳基”，如用于本文的，是指由碳原子组成的包括稳定的6-元单环的、或10-元二环的或14-元三环的芳族环系统的芳族基团。芳基基团的实例包括，但不限于，苯基或萘基。在一些实施方案中，“芳基”被取代。例如，“芳基”可以被，例如，任选取代的以下基团取代：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤素、硝基、羟基、乙炔基、-CN、芳基、杂芳基、杂环基、-SO₃H、-C(O)OH、-C(O)O-C_1-4烷基、-C(O)NR’R”、-SR’、-OR’、-C(O)R’、-N(R’)(R”)、-S(O)2-R’、和-S(O)2-N(R’)(R”)，其中R’和R”独立地选自H、C_1-6-烷基、芳基、杂芳基、和/或杂环基。

术语“杂芳基”是指一价杂芳族基团，其通过从母体杂芳族环系统的单个原子除去一个氢原子得到。典型的杂芳基包括单环或二环的系统，其中的一个或两个环为杂芳族的。杂芳族环可以含有1-4个选自O、N和S的杂原子。实例包括但不限于，从以下得到的基团：咔唑、咪唑、吲唑、吲哚、吲嗪、异吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、嘌呤、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷(pyrrolizine)、喹唑啉、喹嗪、喹噁啉、四唑、噻二唑、噻唑、呫吨等。在一些实施方案中，“杂芳基”被取代。例如，“杂芳基”可以被，例如，任选取代的以下基团取代：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤素、硝基、羟基、乙炔基、-CN、芳基、杂芳基、杂环基、-SO₃H、-C(O)OH、-C(O)O-C_1-4烷基、-C(O)NR’R”-OR′、-SR’-C(O)R′、-N(R′)(R”)、-S(O)₂-R′、和-S(O)₂-N(R′)(R”)，其中R’和R”独立地选自H、C_1-6-烷基、芳基、杂芳基、和/或杂环基。

术语“杂环基”或“杂环”是3-至8-元饱和的或部分饱和的单或稠合环系统，其由碳原子和1至6个选自O、N和S的杂原子组成。所述杂环基可以连接于任何杂原子或碳原子，致使形成稳定的结构。杂环基基团的实例包括，但不限于，2-咪唑啉、咪唑烷；吗啉、噁唑啉、2-吡咯啉、3-吡咯啉、吡咯烷、吡啶酮、嘧啶酮、哌嗪、哌啶、二氢吲哚、四氢呋喃、2-吡咯啉、3-吡咯啉、2-咪唑啉、2-吡唑啉、吲哚满酮。“杂环基”可以是部分饱和的环，例如2-吡咯啉、3-吡咯啉、2-咪唑啉、2-吡唑啉、吲哚满酮。如式(I)所示通过双键连接到环氮的环碳原子连接到N(1)的“杂环基”可包括，但不限于4，5-二氢噻唑、3-准吲哚酮、和嘧啶酮。在一些实施方案中，“杂环基”或“杂环”独立地被取代。例如，“杂环基”或“杂环”可以被，例如，任选取代的以下基团取代：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤素、硝基、羟基、乙炔基、-CN、芳基、杂芳基、杂环基、-SO₃H、-C(O)OH、-C(O)O-C_1-4烷基、C(O)NR’R”、-OR’、-SR’、-C(O)R’、-N(R’)(R”)、-S(O)₂-R’、和-S(O)₂-N(R’)(R”)，其中R’和R”独立地选自H、C_1-6-烷基、芳基、杂芳基、和/或杂环基。

术语”取代的”是指一个基团，在其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基取代。

提及取代基，术语“独立地”表示当一个以上的这种取代基是可能的时，这些取代基可以相互相同或不同。

术语“组合物”欲指包括：一种产品，其中包含特定量的特定组分；以及任何产品，其直接或间接地从特定量的特定组分的组合得到。

术语“受试者”如用于本文的，是指动物，优选哺乳动物，最优选人，他是治疗、观察或试验的对象。

可以预期，在分子特定位置的任何取代基或变量的定义不依赖于此分子其它位置的定义。应当理解，在本发明化合物上的取代基和取代型式可以通过本领域技术人员选择，得到化学上稳定并且通过本领域技术人员以及本文所述方法容易合成的化合物。

术语“变构调节剂”如用于本文的，是指一种分子，其通过结合到蛋白质上远离催化位点的位置，使葡萄糖激酶蛋白的构象或形式稳定。这一作用可通过蛋白质催化性质的改变来证实。根据实验，对于在所述调节剂存在下经葡萄糖激酶的葡萄糖磷酸化，该作用可以通过测定活化的程度、或通过推算K_m或V_max观测。或者，变构调节剂的作用可以通过葡萄糖激酶在细胞系统或动物中对调节机制的稳定化来证实。

糖尿病、肥胖症、以及相关综合症或并发病包括例如以下的病况：IDDM、NIDDM、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低)、X综合症(或代谢综合症)、高血糖症、高血葡萄糖水平、和胰岛素耐受。IGT和IFG还称为“糖尿病前期”。

对于所公开的药物组合物或所公开的药物联合，不论是否配制在同一组合中，对于确定治疗和预防目的的有效剂量而言，其方法是本领域已知的。对于治疗性的目的，术语“治疗有效量”如用于本文的，表示各活性化合物或药物单独或组合的量，该量在由研究者、兽医、医学博士或其它临床医生研究的组织系统、动物或人中引发生物或医学应答，该应答包括所治疗的疾病或障碍的症状的减轻。对于预防性的目的(即，抑制障碍的发病或发展)，术语“治疗有效量”是指各活性化合物或药物单独或组合的量，该量在受试者中治疗或抑制由研究者、兽医、医学博士或其它临床医生所研究的障碍的发病或发展。这样，本发明提供了两种或多种药物的组合，其中，例如，(a)各药物是以独立地治疗或预防有效量施用；(b)在该组合中至少一种药物是以这样的量施用，即如果单独施用则为亚-治疗性或亚-预防性的，但在与本发明的第二种或另外的药物组合施用时是治疗性或预防性的；或者(c)两种(或多种)药物是以这样的量施用，即如果单独施用则为亚-治疗性或亚-预防性的，但在一起施用时则是治疗性或预防性的。

术语“可药用盐”是指非毒性的可药用盐(参见：International J.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1997(Jan)，66，1，1)。当然，本领域技术人员公知的其它盐可用于制备本发明化合物或其可药用盐。代表性的有机或无机酸包括，但不限于，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、巴莫酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性的有机或无机碱包括，但不限于，碱式或阳离子的盐，例如苄星青霉素(benzathine)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺(ethylenediamine)、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。

术语“保护基团”是指本领域已知的那些部分，其用于掩蔽官能基团；保护基团可以在后续的合成转化期间被除去，或通过代谢性的或其它体内处理条件而被除去。在制备本发明化合物的任何过程中，可以必要的和/或需要的保护在任何关注的分子上的敏感或反应基团。这可以通过常规的例如以下所述的那些保护基团的方式实现：Protective Groups inOrganic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，ThirdEdition，John Wiley & Sons，1999。该保护基团可以在方便的后续阶段使用本领域已知的方法除去。

B)化合物

C)合成

本发明提供了根据传统有机合成方法以及矩阵(matrix)或组合合成方法来制备所公开的化合物的方法。流程I至IV描述的建议的合成途径。对于本发明给定的化合物，使用这些流程、下文的引导和实施例，本领域技术人员可以开发出类似的或相似的方法。这些方法是合成流程的典型，但是不应理解为限制本发明。

本发明包括本发明化合物范围内的前药。通常，这些前药是所述化合物的官能性衍生物，其在体内容易转变为需要的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应包括用具体公开的化合物或未具体公开但在施用于受试者后在体内转化为特定化合物的化合物治疗各种所述的障碍。对于适宜的前药衍生物的选择和制备的常规操作描述于例如“Design of Prodrugs”ed.H Bundgaard，Elsevier，1985中。

当本发明化合物具有至少一个手性中心时，它们可以相应地以对映体存在。当本发明化合物具有两个或多个手性中心时，它们可以另外地以非对映体存在。当制备本发明化合物的操作产生立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术例如制备色谱法来分离。这些化合物可以以外消旋形式或以单一对映体或非对映体通过立体选择性合成或通过拆分法来制备。这些化合物可以，例如，通过标准技术被拆分成其组分对映体或非对映体，该标准技术例如通过与旋光碱形成盐来形成立体异构对，接着通过分步结晶和游离酸再生。这些化合物也可以通过形成立体异构酯或酰胺、接着色谱分离并除去手性助剂来拆分。或者，这些化合物可以使用手性HPLC柱来拆分。应当理解，其所有的立体异构体、外消旋混合物、非对映体、对映体均被包括在本发明范围内。

此外，对于这些化合物，一些结晶形式可以以多晶形存在，并且这些也包括在本发明范围内。此外，一些化合物可以与水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂合物，并且这些溶剂合物也包括在本发明范围内。

所述的合成途径的实例包括实施例1至51和流程I-IV。类似于这些实施例目标化合物的化合物可以根据类似途径制备。所公开的化合物可用作下一部分所述的制药剂。

本文使用的缩写或首字母缩略词包括：

AIBN(2，2′-偶氮二异丁腈)

Boc(氨基甲酸叔丁酯)

BOP(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸酯)

BuLi(丁基锂)

DIBAL-H(氢化二异丁基铝)

DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶)

DME(乙二醇二甲醚)

DMF(二甲基甲酰胺)

DMPU(1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮)

DMSO(二甲亚砜)

EDC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺)

EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)

EtOAc(乙酸乙酯)

HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸酯)

HMPA(六甲基磷酸酰胺)

HOBt(1-羟基苯并三唑一水合物)

LCMS(高压液相色谱法质普法)

LDA(二异丙基酰胺锂)

LHMDS(六甲基二硅化锂)

MOM(甲氧基甲基)

NaHMDS(六甲基二硅化钠)

NaO^tBu(叔丁醇钠)

NBS(N-溴琥珀酰亚胺)

NMP(N-甲基吡咯烷酮)

SPE(固相萃取)

TBTU(O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸酯)

TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，游离基)

TFA(三氟乙酸)；

THF(四氢呋喃)

TLC(薄层色谱法)

一般性指导

流程I

式Ia、Ib和Ic的化合物，其中R₃表示并且A、B、R₁和R₂描述如上文，如以如流程I.所述制备。式iii的适当取代的酞酰亚胺可以在溶剂例如二甲基甲酰胺或丙酮中，在环境温度至80℃的温度范围内，通过式ii的商购酞酰亚胺与烷基化试剂例如取代的苄基溴化物和碱例如碳酸钾或碳酸钠烷基化来获得。式iii的酞酰亚胺也可以使用乙酸作为溶剂或与共溶剂例如甲苯并在80℃-100℃的温度范围内加热，通过将取代的伯胺添加至商购的式i的酞酐来制备。然后，在-30℃-0℃温度下，在路易斯酸例如氯铈(III)七水合物存在下，用在醇性溶剂中的硼氢化钠或在THF中的硼氢化铝可将取代的式iii的酞酰亚胺还原，得到式v化合物。或者，式v化合物可以通过位置选择性锂化(nBuLi)-式iv的苯甲酰胺类(benzanilines)的亲电取代(Me₂N-CHO)来制备，所述的式iv可以通过将取代的伯胺偶合到容易得到的取代的苯甲酸或酰氯上来合成，如由Epstajn，J.(Tetrahedron 1993，929)所述的。与乙氧基羰基次甲基三苯基正膦(ethoxycarbonylmethylidenetriphenylphosphorane)Wittig型缩合，接着碱水解，然后酸处理(如A.Chihab-Eddine and B.Daich et.al.(heterocycles 2002，58，449-456)所述)，得到式vi的乙酸中间体。式vi化合物可以在含氯溶剂例如二氯甲烷中、用试剂例如例如亚硫酰氯或草酰氯转化为酰基氯，然后用碱例如例如吡啶、2，6-二甲基吡啶或二异丙基乙胺处理，再在0℃至环境温度下选择性取代式R₃NH₂的胺，得到式Ia化合物。或者，式vi化合物可以用偶合试剂例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU)处理，接着添加式R₃NH₂的取代的胺和碱例如三乙胺或二异丙基乙胺，得到式Ia化合物。

式vi化合物的同系化(Homologation)可以通过开始羧酸的二硼烷还原成式vii的伯醇，接着用在含氯溶剂(例如二氯甲烷)的甲磺酰氯中、在碱例如三乙胺存在下处理以得到中间体甲磺酸盐来完成。此中间体可以接着在60-70℃下、在溶剂例如DMF或含水乙醇中，与氰化钾或氰化钠加热，得到式viii化合物。在碱性性下使用在醇性溶剂中的6N氢氧化钠或在酸性条件下使用6N盐酸水溶液将式的viii腈水解得到式ix化合物。

或者，使用本领域已知的标准条件，式ix化合物可以通过开始的溴化(1，3-二氧戊环-2-基乙基)镁的Grignard加成到式iii的取代的酞酰亚胺，得到式xi化合物来制备。然后此操作接着通过三乙基硅烷/三氟化硼二乙基醚合物还原，得到式xii化合物，然后使用Jones试剂或亚氯酸钠/次氯酸钠溶液(其中含有在溶剂例如乙腈中的催化量的TEMPO)可将该式xii化合物氧化，得到式ix化合物。

式ix化合物也可从式v化合物通过按照Luzzio F.A.et al(Tetra.Lett.1998，2285)建立的修饰的操作来制备。使用催化量的对甲苯磺酸或三氟乙酸，式v的羟基内酰胺可以用在溶剂例如二氯甲烷或共溶剂系统例如例如二氯甲烷/二甲基甲酰胺中的硫代苯酚处理，得到苯基硫代内酰胺，然后使用在中的二氯甲烷m-氯过氧苯甲酸，可以将该苯基硫代内酰胺氧化成相应的式x的苄型的砜。式x的化合物可以用碱例如在THF/HMPA(4∶1)中的NaH或LDA去质子化。从式x的化合物产生的阴离子与丙烯酸甲酯的Michael加成，接着使用在乙醇中的阮内镍去磺酰化，得到甲酯，然后可将该甲酯水解，得到相应的式ix的羧酸。使用上述条件将式NH₂R₃化合物加成为式ix化合物，得到式Ib化合物。此外，式xii化合物可以如上文所述同系化(homologated)，得到式xiii化合物，然后进一步用式R₃NH₂的取代的胺处理，得到式Ic化合物。

流程II

式Id化合物(其中n是1-3，并且A、R₁、R₂和R₃如上文所述)可以如流程II所示制备。在0℃至环境温度下，使用适宜的碱例如在四氢呋喃复合溶液中的硅烷，式xvi化合物还原可得到式xxii化合物。在溶剂例如甲苯中、在回流温度下，式vii、xii或xxii化合物可直接用式R₃NCO的异氰酸酯处理，得到式Id化合物。

流程III

如流程III所示，式vii、xii或xxii化合物也可以转化为式Ie化合物，其中n是1-3并且A、R₁、R₂和R₃描述如上文。使用前述方法，式vii、xii或xxii化合物可以用甲磺酰氯处理，形成式xxiii的甲磺酸酯。然后，通过使用本领域已知的试验操作形成中间体叠氮化物，接着使用钯催化氢化的还原步骤，式xxiii化合物可以转化为式xxiv的伯胺。这些式xxiv的伯胺可以用式R₃NCO的异腈酸酯如前所述处理，或者用式R₃NH₂的胺在羰二咪唑和碱例如DMAP的存在下、在60-100℃的温度下处理，得到式Ie化合物。

流程IV

式If化合物(其中A、R₁、R₂和R₃描述如上文)可以如流程IV所示制备。中间体式xxv的甲磺酸酯(其通过用甲磺酰氯处理式vii化合物来制备)可以在环境温度至80℃下用在含水乙醇中的亚硫酸钠处理，得到式xxvi的磺酸。式xxvi化合物可以进一步用草酰氯如前所述处理，然后与式R₃NH₂的取代的胺反应，得到式If化合物。

实施例

实施例1

3-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺

A.(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酸苄酯：

在N₂和0℃下，将(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酸(100mg，0.52mmol)溶解于2mL干DMF中，搅拌。加入NaH(44mg，1.1mmol)，再连续搅拌0.5h。加入苄基溴(0.13mL，1.1mmol)，将该混合物温热至室温并搅拌3h。将该混合物用EtOAc稀释。将有机相用2×10mL LiCl水溶液和10mL盐水洗涤，然后干燥(MgSO₄)，过滤，再蒸发。将标题化合物通过硅胶色谱纯化(102mg，53％)。

B.2-苄基-3-(2-羟乙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮：

将来自部分A的产物(800mg，2.2mmol)溶解于6mL甲醇。滴加在THF(6.5mL)中的2M LiBH₄。将该混合物在室温下搅拌0.5h，然后在70℃下搅拌16h。将该混合物冷却至室温，再用1N HCl稀释至pH 2。加入EtOAc，再将有机相用1N HCl、NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO₄)，过滤，再蒸发。将标题化合物通过硅胶色谱纯化(510mg，87％)。

C.甲磺酸2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙基酯：

来自部分B的产物(218mg，0.82mmol)溶解于CH₂Cl₂，再冷却至0℃。加入三乙胺(0.45mL，3.26mmol)和甲磺酰氯(0.063mL，0.82mmol)，将该混合物温热至室温，再连续搅拌0.5h。将该混合物用CH₂Cl₂稀释，CH₂Cl₂，然后用1N HCl和NaHCO₃水溶液洗涤。将有机相干燥(MgSO₄)，过滤，再蒸发。分离标题化合物为棕色油(288mg，定量产率)。

D.3-(2-苄基-3-氧代-23-二氢-1H-异吲哚-1-基)-丙腈：

将来自部分C的产物(288mg，0.83mmol)溶解于2mL DMF。加入KCN(81mg，1.25mmol)和K₂CO₃，再将该混合物在50℃下搅拌16h。将该混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，然后用水、10％LiCl水溶液和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO₄)，过滤，再蒸发。将标题化合物通过硅胶色谱纯化(158mg，69％)。

E.3-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-丙酸：

将来自部分D的产物(50mg，0.18mmol)溶解于乙二醇。加入6.6NNaOH水溶液(0.1mL，0.66mmol)，再将该混合物在100℃下搅拌7h。将该混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，然后用1N HCl和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO₄)，过滤，再蒸发。分离标题化合物为棕色油(50mg，94％)。

F.3-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺：

在室温下将在1.5mL DMF中的来自部分E的产物(50mg，0.17mmol)与HOBt(52mg，0.34mmol)、EDCI(48mg，0.25mmol)和2-氨基噻唑(25mg，0.25mmol)搅拌16h。将该混合物用EtOAc稀释，再用10％LiCl水溶液和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO₄)，过滤，再蒸发。将标题化合物通过硅胶色谱纯化(40mg，62％)。¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ11.84(s，1H)，7.75(d，J＝9Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.50(m，1H)，7.41(d，J＝4Hz，1H)，7.32(m，5H)，7.17(d，J＝4Hz，1H)，5.11(d，J＝15Hz，1H)，4.58(m，1H)，4.33(d，J＝15Hz，1H)，2.38(m，2H)，2.10(m，1H)，1.86(m，1H).MS：m/z(MH⁺)378。

实施例2

6-[3-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯

将来自实施例1部分E的产物(200mg，0.68mmol)溶解于5mL DMF。加入HOBt(312mg，2.04mmol)和EDCI(340mg，2.04mmol)，再将该混合物在室温下搅拌0.5h。加入6-氨基烟酸甲酯(156mg，1.02mmol)，再将该混合物搅拌16h。将该混合物倾入到100mL饱和NaHCO₃中，再用EtOAc萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，过滤，再蒸发。将产物通过硅胶色谱纯化(10mg，3％)。¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ9.64(br s，1H)，8.78(s，1H)，8.26(s，2H)，7.78(d，J＝7Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.51(m，1H)，7.34(m，5H)，5.25(d，J＝15Hz，1H)，4.64(m，1H)，4.39(d，J＝15Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.51(m，2H)，2.21(m，1H)，2.01(m，1H).MS：m/z(MH+)430。

实施例3

3-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺

以实施例2所述方法类似的方式，将来自实施例1部分E的产物(200mg，0.68mmol)和2-氨基吡啶(95mg，1.02mmol)转化为标题化合物(10mg，4％)。¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ9.13(br s，1H)，8.02(m，2H)，7.63(m，2H)，7.48(m，3H)，7.20(m，5H)，6.91(m，1H)，5.13(d，J＝15Hz，1H)，4.48(m，1H)，4.24(d，J＝15Hz，1H)，2.35(m，2H)，1.84(m，2H).MS：m/z(MH+)372。

实施例4

1-[2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙基]-3-噻唑-2-基-脲

A.3-(2-叠氮基乙基)-2-苄基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮：

在50℃下将来自实施例1部分B的产物(2.0g，7.5mmol)、叠氮化钠(731mg，11.25mmol)和K₂CO₃(3.1g，225mmol)在20mL DMF中搅拌16h。将该混合物倾入到水中，再用EtOAc洗涤。将有机相用水和盐水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，过滤，再蒸发。将标题化合物通过硅胶色谱纯化(2.04g，93％)。

B.3-(2-氨乙基)-2-苄基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮：

将在5mL MeOH中的来自部分A的产物(350mg，1.2mmol)、甲酸铵(525mg)和10％Pd/C(616mg)回流4h。将该混合物过滤，再蒸发。将标题化合物通过硅胶色谱纯化(250mg，78％)。

C.1-[2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙基]-3-噻唑-2-基-脲：

将来自部分B的产物(125mg，0.47mmol)溶解于4mL二氯乙烷。加入羰基二咪唑(76mg，0.47mmol)和DMAP(5mg)，再将该混合物加热至80℃达2h。将反应冷却至室温，加入在2mL二氯乙烷中的2-氨基噻唑(42mg，0.42mmol)溶液。将该混合物加热至80℃达16h，然后冷却，再蒸发。将标题化合物通过硅胶色谱纯化(44mg，24％)。¹H NMR (300MHz，CDCl₃)δ10.34(br s，1H)，7.83(d，J＝7Hz，1H)，7.41(m，3H)，7.26(m，6H)，6.78(dd，J＝3Hz，1Hz，1H)，5.45(d，J＝15Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.24(d，J＝15Hz，1H)，3.16(m，2H)，2.37(m，2H).MS：m/z(MH+)393。

实施例5

6-[3-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-丙酰基氨基]-烟酸

将来自实施例1部分E的产物(300mg，1.02mmol)置于4mL CH₂Cl₂中，再冷却至0℃。缓缓加入草酰氯(0.1mL，1.22mmol)，再连续搅拌0.5h。缓缓加入6-氨基烟酸(211mg，1.53mmol)和二异丙基乙胺(0.27mL，1.53mmol)的浆液，再在室温下连续搅拌16h。加入3滴浓HCl，再将有机相用盐水洗涤。将有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤，再蒸发。将产物通过硅胶色谱纯化(12mg，3％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.69(s，1H)，8.70(m，1H)，8.32(m，1H)，7.87(m，1H)，7.52(m，3H)，7.34(m，6H)，5.46(m，1H)，4.60(br s，1H)，4.31(m，1H)，2.54(m，2H)，2.09(m，2H).MS：m/z(MH+)416。

实施例6

6-{2-[2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰氨基}-烟酸

A.(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酸甲酯：

向(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酸(2.0g，10.4mmol)在100mL甲醇中的溶液中经5min加入2mL浓H₂SO₄。将该混合物在室温下搅拌16h。蒸发溶剂，将粗制的油溶解于200mL EtOAc，然后用50mL饱和NaHCO₃和2×50mL水洗涤。将有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤，再蒸发溶剂。分离标题化合物为黄色油(2.1g，98％)。

B.[2-(4-氟苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酸甲酯：

在N₂下将来自部分A的产物(1.09g，4.9mmol)溶解于40mL干DMF中，再冷却至0℃。以一份加入NaH(146mg，6.1mmol)，再连续搅拌0.5h。加入4-氟苄基溴(1.15g，6.1mmol)，再在室温下连续搅拌16h。将反应冷却至0℃，用200mL EtOAc稀释，再倾入到100ml冰水中。将有机相用3×100mL水萃取，干燥(Na₂SO₄)，过滤，再蒸发溶剂。分离标题化合物为白色固体(1.77g，不纯)。

C.[2-(4-氟苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酸：

将来自部分B的产物(200mg，0.64mmol)溶解于10mL THF。加入在5mL水中的LiOH(200mg，8.3mmol)，再将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用1N HCl稀释，再用EtOAc萃取。将有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤，再蒸发溶剂。分离标题化合物为油(160mg，84％)。

D.6-{2-[2-(4-氟苄基)-3-氧代-23-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰氨基}-烟酸：

来自部分C的产物(140mg，0.47mmol)溶解于15mL干THF。加入HATU(267mg，0.7mmol)，接着加入三乙胺(0.26mL，1.9mmol)。将该混合物搅拌1h，变黄。加入6-氨基烟酸三甲基硅烷基酯(150mg，0.7mmol)，接着加入三乙胺(0.26mL，1.9mmol)，再将该混合物在室温下搅拌16h。蒸发溶剂，将残余物置于100mL EtOAc，再用2×15mL 2N HCl和2×50mL水萃取。将有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤，再蒸发溶剂。将产物通过硅胶色谱纯化(65mg，33％)。6-{2-[2-(4-氟苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酰氨基}-烟酸：¹H NMR(400MHz，DMSO)δ1089(s，1H)，8.79(s，1H)，8.25(d，J＝8Hz，1H)，8.15(d，J＝8Hz，1H)，7.75(d，J＝7Hz，1H)，7.57(m，3H)，7.28(m，2H)，7.07(t，J＝9Hz，2H)，4.93(m，2H)，4.50(d，J＝15Hz，1H)，3.09(dd，J＝6Hz，16Hz，1H)，2.91(dd，J＝6Hz，16Hz，1H).MS：m/z(MH⁺)420。

实施例7

6-{3-[2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酰基氨基}-烟酸

A.2-(4-氟苄基)-异吲哚-1，3-二酮：

将在10mL CH₂Cl₂中的4-氟苄胺(20g，160mmol)加至在20mL冰乙酸中的酞酐(5g，34mmol)。将反应在100℃下搅拌4h，同时用Dean-Stark捕捉器收集水。蒸发溶剂，通过从乙醇中结晶获得产物(7.5g，87％)。

B.3-(3-[1，3]二氧戊环-2-基乙基)-2-(4-氟苄基)-3-羟基-2，3-二氢异吲哚-1- 酮：

在干燥烧瓶中，将在50mL THF中的Mg金属(800mg，0.033g·原子)和1-(2-溴乙基)-[1，3]二氧戊环(426mg，2.4mmol)加热至70℃，直至消耗约一半的镁。经40min滴加在THF中的来自部分A的产物(3.0g，11.8mmol)溶液。连续搅拌2h，然后通过添加氯化铵水溶液将反应中止。将产物通过硅胶色谱纯化(3.1g，83％)。

C.2-(4-氟苄基)-3-(3-羟基丙基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮：

在N₂下将来自部分B的产物(3.5g，10mmol)溶解于100mL CH₂Cl₂，再冷却至0℃。滴加BF₃·Et₂O(3.1mL，19mmol)，接着滴加三乙基甲硅烷(16mL，19mmol)。将反应搅拌2.5h。将反应倾入到冰中，再用2×150mL CH₂Cl₂萃取。将合并的有机相用洗涤，50mL碳酸氢盐水溶液、150mL水和100mL盐水洗涤。将有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤，再蒸发溶剂。粗制反应产物(14g)未经纯化即用于下一步骤。

D.3-[2-(4-氟苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酸：

将来自部分C的粗产物(560mg，1.9mmol)溶解于5mL丙酮中，再冷却至0℃。加入4mL Jones试剂，再将该混合物在室温下搅拌1.5h。蒸发溶剂，将残余物置于15mL醚中，再倾入到冰水中。将该混合物用50mL CH₂Cl₂萃取。合并有机物，用3×50mL水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，再蒸发，得到棕色油(530mg，90％)。

E.6-{3-[2-(4-氟苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酰基氨基}-烟酸：

来自部分D的产物(300mg，0.96mmol)溶液溶解于15mL THF，并在N₂下搅拌。加入HATU(728mg，1.9mmol)，再连续搅拌0.5h。加入6-氨基烟酸三甲基硅烷基酯(150mg，0.7mmol)，接着加入三乙胺(0.53mL，3.8mmol)，再将该混合物在室温下搅拌16h。蒸发溶剂，将残余物置于150mL EtOAc中，再用35mL 2N HCl和2×50mL水萃取。将有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤，再蒸发溶剂。终产物通过硅胶色谱法分离，再从乙醇中结晶(100mg，24％)。¹H NMR(300MHz，DMSO)δ10.65(s，1H)，8.76(m，1H)，8.09(d，J＝9Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.59(m，2H)，7.49(m，2H)，7.35(m，2H)，7.14(m，2H)，5.05(d，J＝15Hz，1H)，4.57(s，1H)，4.37(d，J＝15Hz，1H)，2.35(m，2H)，2.10(m，1H)，1.86(m，1H).MS：m/z(MH⁺)434。

实施例8

6-{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-3-氧代-23-二氢-1H-异吲哚-1-基] -丙酰基氨基}-烟酸

A.2-(4-甲氧基苄基)-异吲哚-1，3-二酮：

将4-甲氧基苄胺(4.9g，36mmol)加至在15mL冰乙酸中的酞酐(4.5g，30mmol)中。将反应在100℃下搅拌4h，同时用Dean-Stark捕捉器收集水。蒸发溶剂，通过从乙醇中结晶获得产物(7g，87％)。

B.3-(2-[1，3]二氧戊环-2-基-乙基)-3-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮：

将来自部分A的产物(4.6g，17.2mmol)通过实施例7部分B所述的方法转化为标题化合物(6.0g粗品)。

C.3-(3-羟基丙基)-2-(4-甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮：

将来自部分B的产物(4g，10.8mmol)通过实施例7部分C所述的方法转化为标题化合物(700mg，23％)。

D.3-[2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酸：

将来自部分C的产物(700mg，2.3mmol)通过实施例7部分D所述的方法转化为标题化合物(600mg，82％)。

E.6-{3-[2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酰基氨基}-烟酸：

将来自部分D的产物(300mg，0.92mmol)通过实施例6部分D所述的方法转化为标题化合物(100mg，24％)。¹H NMR(300MHz，DMSO)δ10.66(s，1H)，8.76(m，1H)，8.50(d，J＝9Hz，1H)，8.20(m，1H)，7.73-7.46(m，5H)，7.25(m，2H)，6.89(m，2H)，5.06(d，J＝15Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.26(d，J＝15Hz，1H)，3.68(s，3H)，2.32(m，2H)，1.81-1.39(m，2H).MS：m/z(MH⁺)446。

实施例9

6-{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基] -丙酰基氨基}-烟酸甲酯

A.N-(4-甲氧基苄基)酞酰亚胺：

将酞酐(10g，0.067mmol)和4-甲氧基苄胺(9.7mL，0.074)在冰乙酸(60mL)中的混合物在90℃油浴中搅拌2¹/₂hr，冷却至室温，再在减压下除去过量的乙酸。将残余的混合物用水(50mL)稀释，再缓缓倾入到饱和NaHCO₃溶液(150mL)中。将该混合物在室温下搅拌过夜，通过过滤收集沉淀物，进一步用水冲洗。然后在减压下将沉淀物干燥，得到白色固体产物(15.7g)87％。

B.3-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮：

将部分A制备的酞酰亚胺(11.7g，0.044mmol)和氯化铈(III)七水合物在干燥四氢呋喃(THF)(100mL)中的混合物冷却至-30℃(CO₂/乙腈浴)，再保持内部反应温度在-30℃滴加硼氢化锂(22mL，2M溶液，在THF中)。添加完毕后，将反应混合物温热至0℃，再在0℃下搅拌4hr。将反应混合物用冰H₂O(150mL)猝灭，在真空下除去大部分THF，再连续搅拌过夜。收集白色固体沉淀物，再在减压下干燥，得到需要的产物(10g)85％。

C.[2-(4-甲氧基-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酸：

将部分B制备的羟基异吲哚酮(6.3g，0.023mmol)和(乙氧甲酰基亚甲基)-三苯基正膦(9.8g，28.1mmol)在甲苯(100mL)中的混合物在回流下搅拌24hr，冷却至室温，再在真空下蒸发。将生成的油用EtOH/H₂O(90/30mL)稀释，再加入碳酸钾(4.2g，30.4mmol)。将反应混合物在回流下搅拌16hr，在真空下蒸发，用水(150mL)稀释，再用6N HCl酸化至pH 3。将该含水混合物在RT下搅拌16hr，收集固体沉淀物，再在减压下干燥，得到白色固体产物(5.95g)82％。

D.3-(2-羟基-乙基)-2-(4-甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮：

将甲硅烷四氢呋喃复合物溶液(9.5mL，1M溶液，在THF中)加至部分C制备的羧酸(1.98g，6.4mmol)在干燥四氢呋喃中的冷(0℃)溶液中。将生成的反应混合物在0℃下搅拌2hr，再用冰H₂O(60mL)猝灭。连续搅拌30分钟，再将该含水混合物用乙酸乙酯(1×60mL)萃取。将乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，再用MgSO₄干燥。过滤后除去溶剂得到需要的产物为淡黄色油(1，65g)87％。

E.甲磺酸2-[2-(4-甲氧基-苄基)-3-氧代-23-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙基酯：

将甲磺酰氯缓缓加至部分D制备的羟基乙基异吲哚酮(1.36g，4.6mmol)和三乙胺(127mL，9.1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冷(0℃)溶液中。将产生的溶液在0℃下搅拌2¹/₂hr，再加入冰水(40mL)。加入二氯甲烷(40mL)，分层。CH₂Cl₂层用H₂O、盐水洗涤，用MgSO₄干燥，再在真空下蒸发，得到需要的产物(1.69g)98％。

F.3-[2-(4-甲氧基-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙腈：

将部分E制备的甲磺酸酯(1.09g，2.9mmol)和氰化钠(0.28g，5.8mmol)在DMF(10mL)中的混合物在70℃油浴中搅拌4hr，倾入到冰水(80mL)中，再用乙酸乙酯(2×80mL)萃取出产物。将合并的乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤。减压除去溶，得到需要的产物为琥珀色油(0.828g)93％。

G.3-[2-(4-甲氧基-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酸：

将6N氢氧化钠溶液(1.3mL)加至在甲醇(10mL)中的部分F制备的腈(0.203mg，0.66mmol)中，将产生的溶液在回流下搅拌过夜，冷却至室温，再在减压下除去甲醇。加入水(60mL)，再将该混合物用乙酸乙酯(1×60mL)萃取以除去杂质。水层用6N HCl酸化，然后用EtOAc(1×60mL)萃取。将EtOAc萃取物用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，再在真空中蒸发，得到需要的产物(0.2g)93％。

H.6-{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酰基氨基}-烟酸甲酯：

通过将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU)(0.326g，0.86mmol)添加至部分G制备的羧酸(0.186g，0.57mmol)在二氯甲烷(4mL)中的混合物中制备标题化合物。将该混合物在室温下搅拌15分钟，再加入6-氨基烟酸甲酯(0.087g，0.57mmol)和三乙胺(0.24mL，1.7mmol)。将产生的混合物在室温下搅拌24hr，在真空下蒸发除去二氯甲烷。加入乙酸乙酯，再将该混合物用H₂O(3×25mL)萃取。将EtOAc萃取物用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，再在真空中蒸发，得到粗制的半固体。通过色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到需要的产物(0.086g)32％。¹HNMR(400MHz，CDCL₃)δ8.82(s，1H)；8.28(d，J＝8Hz，1H)；8.19(d，J＝8Hz，1H)，8.04(宽峰s，1H)；7.87(d，J＝7.6Hz，1H)；7.54-7.38(m，3H)；7.29(d，J＝8.8Hz 2H)；6.84(d，J＝8.4Hz，2H)；5.20(d，J＝14.8Hz，1H)，4.59(m，1H)；4.30(d，J＝15.2Hz，1H)；3.95(s，3H)；3.77(s，3H)；2.54-2.48(m，1H)，2.45-2.39(m，1H)；1.99-1.92(m，1H)，1.83-1.77(m，1H).MS：m/z(MH⁺)460。

实施例10

2-[2-(4-甲氧基-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]- 乙磺酸噻唑-2-基酰胺

A.2-[2-(4-甲氧基-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙磺酸：

将溶解于水(14mL)中的亚硫酸钠(1.2g，9.6mmol)的溶液加至实施例9部分E制备的甲磺酸酯(0.8g，2.1mmol)在乙醇(6mL)中的混合物中。将产生的混合物在回流下搅拌2hr，冷却至室温，再在真空下蒸发除去EtOH。将该含水混合物酸化至pH 3，再用THF/EtOAc(9∶1)萃取数次。将合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤，再在真空中蒸发，得到需要的产物为灰白色固体(0.48g)62.5％。

B.2-[2-(4-甲氧基-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙磺酸噻唑-2- 基酰胺：

将草酰氯(0.3mL，0.6mmol，2M溶液，在CH₂Cl₂中)缓缓加至部分A制备的磺酸(0.15g，0.42mmol)在含有2滴干燥DMF的二氯甲烷(6mL)中的冷溶液中。将反应混合物温热，再在室温下搅拌4hr。然后滴加2-氨基噻唑(0.046g，0.45mmol)和三乙胺(0.17mL，1.2mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物，再将产生的混合物在室温下搅拌过夜。一旦用H₂O(30mL)猝灭，即加入二氯甲烷(25mL)，再分层。将二氯甲烷层用MgSO₄干燥，过滤，再在真空下蒸发，得到粗制的半固体。通过色谱纯化，得到标题化合物为灰白色固体(0.068g)37％。¹H NMR(400MHz，CDCL₃)δ7.86(d，J＝7.7Hz，1H)；7.54-7.44(m，2H)；7.35(d，J＝7.6Hz，1H)；7.22(d，J＝8.6Hz，2H)；6.94(d，J＝4.8Hz，1H)；6.84(d，J＝8.5Hz，2H)；6.46(d，J＝4.9Hz，1H)；5.26(d，J＝14.5Hz，1H)；4.56(m，1H)，4.13(d，J＝15.22Hz，1H)；3.77(s，3H)；2.65-2.55(m，2H)；2.46-2.39(m，2H).MS：m/z(MH⁺)444。

实施例11

6-{3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基] -丙酰基氨基}-烟酸

A.4-氟-2-(4-氟-苄基)-异吲哚-1，3-二酮：

将3-氟酞酐(20g，120mmol)和4-氟苄胺(20g，160mmol)的混合物在150mL甲苯中搅拌。滴加冰乙酸(4mL)，再将反应在110℃下搅拌。用Dean-Stark捕捉器收集水达16h。将反应冷却至0℃。用己烷洗涤之后通过过滤分离产物为灰白色固体。获得标题化合物(34.3g，定量产率)。

B.3-(2-[1，3]二氧戊环-2-基-乙基)-4-氟-2-(4-氟苄基)-3-羟基-2，3-二氢异吲哚-1-酮：

将在50mL THF中的Mg金属(1.0g，0.041g·原子)在干燥烧瓶中加热至回流达10min。加入1-(2-溴乙基)-[1，3]二氧戊环(1mL，5.5mmol)，再将该混合物搅拌直至Grignard形成开始(温溶液)。历经40min滴加另外的在50mL THF中的1-(2-溴乙基)-[1，3]二氧戊环(9g，50mmol)，搅拌2h。滴加在25mL CH₂Cl₂中的来自部分A的产物溶液。连续搅拌2h，然后通过添加氯化铵水溶液将反应中止。通过硅胶色谱法分离区域异构体。获得标题化合物(3.1g，41％)和3-(2-[1，3]二氧戊环-2-基-乙基)-7-氟-2-(4-氟苄基)-3-羟基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(500mg，6.5％)。

C.4-氟-2-(4-氟苄基)-3-(3-羟基丙基)-23-二氢异吲哚-1-酮：

将来自部分B的产物(13.2g，35mmol)溶解于350mL CH₂Cl₂中，再冷却至-78℃。滴加三乙基甲硅烷(11.9mL，140mmol)，接着滴加BF₃·Et₂O(5.65mL，35mmol)。将该混合物温热至0℃，再搅拌3h。将反应倾入到冰中，再用3×100mL CH₂Cl₂萃取。将合并的有机相用200mL碳酸氢盐水溶液、2×200mL水和200mL盐水洗涤。将有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤，再蒸发溶剂。粗制反应产物(14g)未经纯化即用于下一步骤。

D.3-[7-氟-2-(4-氟苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酸：

在0℃下将来自部分C的粗产物(317mg，1mmol)溶解于5mL丙酮中，再加入2mL Jones试剂。将该混合物在室温下搅拌2.5h，冷却至0℃，再滴加异丙醇直至持续呈蓝/绿色。将该混合物用50mL水稀释，再用2×60mL EtOAc萃取。合并有机物，用2×30mL水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，再蒸发，得到黄色固体。通过从CH₂Cl₂和醚中结晶获得产物为白色固体(180mg，54％)。

E.6-{3-[7-氟-2-(4-氟苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酰基氨基}-烟酸：

将来自部分D的产物(130mg，0.4mmol)溶解于15mL CH₂Cl₂和15mLTHF中。加入HOBt(60mg，0.4mmol)、HATU(224mg，0.6mmol)和三乙胺(0.22mL，1.6mmol)，再将该混合物搅拌1.5h。加入6-氨基烟酸三甲基硅烷基酯(200mg，0.95mmol)，再连续搅拌16h。将该混合物用10mL 1NHCl稀释，再用150mL EtOAc萃取。将有机相用2×30mL水和2×30mL盐水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，过滤，再蒸发。将产物通过硅胶色谱纯化(40mg，22％)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.0(宽峰s，1H)；10.58(s，1H)，8.73(d，J＝2Hz，1H)，8.17(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，8.0(d，J＝9Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.39(m，3H)，7.15(t，J＝9Hz，1H)，5.00(d，J＝15Hz，1H)，4.81(s，1H)，4.39(d，J＝15Hz，1H)，2.4(m，2H)，2.1(m，1H)，1.9(m，1H).MS：m/z(MH⁺)452。

实施例12

3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]- N-吡啶-2-基-丙酰胺

以实施例7部分E所述方法类似的方式，使用CH₂Cl₂在反应中代替THF，并在处理中代替EtOAc，并且未经结晶，将来自实施例11部分D的产物(100mg，0.3mmol)和2-氨基吡啶(43mg，0.45mmol)转化为标题化合物(39mg，32％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.11(m，3H)，7.67(m，2H)，7.44(m，1H)，7.31(m，2H)，7.19(t，J＝8Hz，1H)，7.00(t，J＝7Hz，3H)，5.28(d，J＝15Hz，1H)，4.69(m，1H)，4.22(d，J＝15Hz，1H)，2.54(m，2H)，1.96(m，2H).MS：m/z(MH⁺)408。

实施例13

3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]- N-吡嗪-2-基-丙酰胺

以实施例7部分E所述方法类似的方式，使用CH₂Cl₂在反应中代替THF，并在处理中代替EtOAc，并且未经结晶，将来自实施例11部分D的产物(100mg，0.3mmol)和吡嗪-2-基胺(43mg，0.45mmol)转化为标题化合物(8mg，7％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.42(s，1H)，8.31(d，J＝3Hz，1H)，8.15(m，1H)，7.83(s，1H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.32(m，2H)，7.20(t，J＝9，1H)，7.02(t，J＝7Hz，2H)，5.25(d，J＝15Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.25(d，J＝15Hz，1H)，2.61(m，1H)，2.52(m，1H)，2.00(m，2H).MS：m/z(MH⁺)409。

实施例14

3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]- N-(5-氟-吡啶-2-基)-丙酰胺

以实施例7部分E所述方法类似的方式，使用2∶1THF/CH₂Cl₂在反应中代替THF，并在处理中代替EtOAc，并且未经结晶，将来自实施例11部分D的产物(100mg，0.3mmol)和2-氨基-5-氟吡啶(110mg，0.45mmol)转化为标题化合物(120mg，93％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.43(s，1H)，8.13(m，1H)，7.92(d，J＝3Hz，1H)，7.65(d，J＝8，1H)，7.43(m，2H)，7.30(m，2H)，7.17(t，J＝9Hz，1H)，7.00(t，J＝9Hz，2H)，5.25(d，J＝15Hz，1H)，4.69(m，1H)，4.23(d，J＝15Hz，1H)，2.57(m，2H)，1.97(m，2H).MS：m/z(MH⁺)426。

实施例15

6-{3-[4-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基] -丙酰基氨基}-烟酸

A.3-[4-氟-2-(4-氟苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酸：

以实施例11部分C和D所述方法类似的方式，该标题化合物是从3-(2-[1，3]二氧戊环-2-基-乙基)-7-氟-2-(4-氟苄基)-3-羟基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(实施例11部分B)获得的。

B.6-{3-[7-氟-2-(4-氟苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酰基氨基}-烟酸：

以实施例11部分E所述方法类似的方式，将来自部分A的产物(90mg，0.27mmol)转化为标题化合物(42mg，35％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.85(s，1H)，8.29(d，J＝9Hz，1H)，8.16(d，J＝9Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.48(m，1H)，7.34(m，2H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，7.12(t，J＝9Hz，1H)，7.04(m，2H)，5.27(d，J＝15Hz，1H)，4.61(s，1H)，2.49(m，2H)，2.12(m，1H)，1.94(m，1H).MS：m/z(MH⁺)452。

实施例16

吡啶-2-基-氨基甲酸2-[7-氟-2-(4-氟-苄基)- 3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙基酯

A.4-氟-2-(4-氟-苄基)-3-(2-羟基-乙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮和7-氟-2-(4- 氟-苄基)-3-(2-羟基-乙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮：

将3-氟酞酐和4-氟苄胺代替实施例9部分A的酞酐和4-甲氧基苄胺，然后进行部分A至部分D所述反应条件，得到需要的产物为区域异构体的混合物。

B.吡啶-2-羰基叠氮化物：

将商得的盐酸皮考啉酰氯(picolinoyl chloride hydrochloride(1g，5.6mmol)加至叠氮化钠(0.55g，8.4mmol)在H₂O(2mL)中的冷(0℃)溶液中。将该混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌2hr。加入饱和的NaHCO₃(20mL)，再将该混合物用乙酸乙酯(1×25mL)萃取。将乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，再在真空中蒸发，得到白色固体酰叠氮(0.26g)25％。

C.吡啶-2-基-氨基甲酸2-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚 -1-基]-乙基酯：

将部分B制备的酰叠氮溶解于干燥THF(20mL)，再加热至回流达1hr，然后冷却至室温。然后加入溶解在干燥THF(5mL)中的部分A制备的区域异构体的混合物(0.120g，0.396mmol)。加入甲苯(10mL)，再将该混合物在回流下搅拌过夜。将产生的反应混合物冷却至室温，再在真空下蒸发，得到粗制的区域异构体的混合物。色谱层析(EtOAc/己烷)得到两种区域异构体，标题化合物和实施例17的标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCL₃)δ8.22(m 1H)；7.87(d，J＝8.3Hz，1H)；7.72-7.67(m，2H)；7.49-7.44(m，1H)；7.31-7.19(m，4H)；7.04-6.99(m，3H)；5.34(d，J＝15.2Hz，1H)；4.66(m，1H)；4.21(d，J＝15.4Hz，1H)；4.00-3.96(m，1H)；3.92-3.88(m，1H)；2.58-2.56(m，1H)；2.41-2.36(m，1H).MS：m/z(MH⁺)423。

实施例17

吡啶-2-基-氨基甲酸2-[4-氟-2-(4-氟-苄基)- 3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙基酯

通过色谱法纯化(EtOAc/己烷)实施例16制备的粗制混合物，得到标题化合物和实施例16的标题化合物。¹HNMR(400MHz，CDCL₃)δ8.22(m，1H)；7.89(d，J＝8.3Hz，1H)；7.70(t，J＝7.3Hz，1H)，7.53-7.46(m，1H)；7.44(s，1H)，7.32-7.28(m，2H)；7.21(d，J＝7.6Hz，1H)；7.09(t，J＝8.5Hz，1H)，7.03-6.97(m，3H)，5.35(d，J＝15.2Hz，1H)；4.66(m，1H)；4.25(d，J＝15.2Hz，1H)；4.00-396(m，1H)；3.92-3.88(m，1H)；2.58-2.56(m，1H)；2.41-2.36(m，1H)MS：m/z(MH⁺)423。

实施例18

3-[4，7-二氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

A.3-[4，7-二氟-2-(4-氟苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酸：

以实施例11部分A-D所述方法类似的方式，该标题化合物是从4，7-二氟酞酐合成的。

B.3-[4，7-二氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺：

以实施例11部分E所述方法类似的方式，将来自部分A的产物(100mg，0.29mmol)转化为标题化合物(70mg，49％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.45(s，1H)，8.28(d，J＝9Hz，1H)，7.91(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，7.33(m，3H)，7.16(m，1H)，7.02(m，3H)，5.24(d，J＝15Hz，1H)，4.68(s，1H)，4.22(d，J＝15Hz，1H)，2.51(m，2H)，2.02(m，2H).MS：m/z(MH⁺)494。

实施例19

吡啶-2-基-氨基甲酸2-(4-甲氧基-苄基)- 3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基甲基酯

A.2-乙氧基羰基甲基-苯甲酸乙酸：

向高酞酸(5.07g，28.1mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入碳酸钾(13.6g，98.5mmol)和乙基碘(4.5mL)。将产生的混合物在室温下搅拌过夜，再倾入到冰水(100mL)中。搅拌15分钟之后，将该含水混合物用乙醚(2x)萃取。将合并的醚萃取物用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，再在减压下浓缩，得到需要的二乙基酯(3.7g)。

B.2-(溴-乙氧基羰基-甲基)-苯甲酸乙酸：

将N-溴代琥珀酰亚胺(3.9g，22.2mmol)加至部分A制备的化合物在四氯化碳(20mL)中的溶液。加入催化量的AIBN was added，再将该反应混合物在室温下搅拌1hr，然后在70℃下搅拌16hr。将该混合物冷却至室温，在真空下蒸发，色谱层析(CH₂Cl₂/己烷)，得到纯化的产物(3.8g)。

C.2-(4-甲氧基-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸：

将4-甲氧基苄基胺(2.9mL，22.3mmol)缓缓加至部分B制备的化合物(3.5g，11.1mmol)在乙腈((40mL)中的冷(0℃)溶液中。搅拌该混合物并经16hr时间缓缓温热至室温。通过过滤除去固体沉淀物，减压下蒸发含有产物的母液。将残余的半固体用EtOAc(60mL)稀释，用1N HCl(1x)、饱和NaHCO₃(1x)、盐水萃取，再用MgSO₄干燥。减压除去溶剂，得到需要的酯。通过将NaOH水溶液(2当量)添加至所述的酯在EtOH(50mL)中的溶液而进一步水解。在室温下搅拌3hr之后，减压除去乙醇。将残余的半固体用水稀释，再用EtOAc萃取。将含有产物的含水萃取物用盐酸酸化，再用EtOAc(2x)萃取。将合并的EtOAc萃取物用MgSO₄干燥，过滤，再在真空中蒸发，得到需要的产物(2.76g)。

D.3-羟甲基-2-(4-甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮：

将甲硅烷四氢呋喃复合物溶液(18mL，1M溶液，在THF中)加至部分C制备的羧酸(2.7g，9.1mmol)在干燥四氢呋喃(40mL)中的冷(0℃)溶液。将产生的反应混合物在0℃下搅拌2hr，再用冰H₂O(60mL)猝灭。连续搅拌30分钟，再将该含水混合物用乙酸乙酯(1×80mL)萃取。将乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，再用MgSO₄干燥。过滤后除去溶剂，再通过色谱法纯化，得到需要的产物(1.75g)68％。

E.吡啶-2-基-氨基甲酸2-(4-甲氧基-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1- 基甲基酯：

实施例16部分B制备的酰叠氮(263g，1.77mmol)溶解于干燥四氢呋喃中，加热搅拌回流1¹/₂hr。一旦冷却，再加入溶解于干燥THF(5mL)中的部分D制备的化合物(0.g，0.396mmol)溶液。将产生的反应混合物在回流下搅拌2hr，冷却至室温，在真空下蒸发，再色谱层析(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(90mg)66％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.14(m，1H)；7.91(m，2H)；7.82(宽峰s，1H)；7.69(t，7.1Hz，1H)；7.57-7.45(m，3H)；7.25(d，J＝8.5Hz，2H)；6.99-6.96(m，1H)；6.82(d，J＝8.7Hz，2H)；5.30(d，J＝15.3Hz，1H)；4.64-4.59(m，2H)；4.48-4.44(m，1H)；4.39(d，J＝15.1Hz，1H)；3.73(s，3H).MS：m/z(MH⁺)404。

实施例20

6-{3-[4，7-二氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H- 异吲哚-1-基]-丙酰基氨基}-烟酸

以实施例11部分E所述方法类似的方式，将来自实施例18部分A的产物(100mg，0.29mmol)转化为标题化合物(59mg，43％)。¹H NMR(300MHz，DMSO)δ8.73(d，J＝2Hz，1H)，8.17(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，7.99(d，J＝9Hz，1H)，7.38(m，5H)，7.15(t，J＝9Hz，2H)，4.95(d，J＝15Hz，1H)，4.82(m，1H)，4.36(d，J＝15Hz，1H)，2.38(m，2H)，1.91(m，2H).MS：m/z(MH⁺)470。

实施例21

2-{3-[4，7-二氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酰基氨基}噻唑-4-甲酸乙酯

以实施例7部分E所述方法类似的方式，未经结晶，将来自实施例18部分A的产物(100mg，0.29mmol)和2-氨基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯转化为标题化合物(80mg，55％)。¹H(300MHz，CDCl₃)δ10.31(s，1H)，7.77(s，1H)，7.28(m，2H)，7.12(m，1H)，6.99(m，3H)，5.21(d，J＝15Hz，1H)，4.65(m，1H)，4.32(q，J＝7Hz，2H)，4.12(d，J＝15Hz，1H)，2.57(m，2H)，2.14(m，1H)，2.08(m，1H)，1.35(t，J＝7Hz，3H).MS：m/z(MH⁺)504。

实施例22

(2-{3-[4，7-二氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酰基氨基}-噻唑-4-基)-乙酸

A.(2-{3-[4，7-二氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酰基氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酸：

以实施例7部分E所述方法类似的方式，未经结晶，将来自实施例18部分A的产物(100mg，0.29mmol)和(2-氨基-4-噻唑基)乙酸乙酯转化为标题化合物(70mg，47％)。

B.(2-{3-[4，7-二氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酰基氨基}-噻唑-4-基)-乙酸：

来自部分A的产物(30mg，0.058mmol)溶解于10mL THF。加入在5mL水中的LiOH(7mg，0.18mmol)，再将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用1N HCl稀释，再用EtOAc萃取。将有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤，再蒸发溶剂。分离标题化合物为油(20mg，70％)。¹H NMR(300MHz，DMSO)δ12.27(s，1H)，11.91(s，1H)，7.38(m，4H)，7.15(t，J＝9Hz，2H)，6.89(s，1H)，4.94(d，J＝15Hz，1H)，4.82(m，1H)，4.33(d，J＝15Hz，1H)，3.56(s，2H)，2.40(m，2H)，2.03(m，1H)，1.91(m，1H).MS：m/z(MH⁺)490。

实施例23

2-{3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酰基氨基}- 异烟酸乙酯

以实施例7部分E所述方法类似的方式，未经结晶，将来自实施例11部分D的产物(100mg，0.30mmol)和2-氨基异烟酸乙酯(75mg，0.45mmol)转化为标题化合物(120mg，83％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.61(s，1H)，8.31(d，J＝5Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.58(dd，J＝5Hz，1Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.32(m，2H)，7.20(t，J＝9Hz，1H)，7.02(t，J＝9Hz，2H)，5.27(d，J＝15Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.41(q，J＝7Hz，2H)，4.24(d，J＝15Hz，1H)，2.55(m，2H)，1.97(m，2H)，1.41(t，J＝7Hz，3H).MS：m/z(MH⁺)480。

实施例24

1-[2-(4-甲氧基-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H- 异吲哚-1-基甲基]-3-吡啶-2-基-脲

A.甲磺酸2-(4-甲氧基-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基甲基酯：

将甲磺酰氯(0.52mL，6.7mmol)缓缓加至实施例19部分D制备的化合物(1.75g，6.2mmol)和三乙胺(1.7mL，12.4mmol)在二氯甲烷(20mL)中的冷(0℃)溶液中。将产生的溶液在0℃下搅拌2¹/₂hr，再加入冰水(60mL)。加入二氯甲烷(60mL)，分层。将CH₂Cl₂层用H₂O、盐水洗涤，用MgSO₄干燥，再在真空下蒸发，得到需要的产物(2.2g)99％。

B.3-叠氮基甲基-2-(4-甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮：

将部分A制备的化合物(2.3g，6.3mmol)和叠氮化钠(0.83g，12.7mmol)在DMF(8mL)中的混合物在80℃油浴中搅拌2hr，倾入到冰水(50mL)中，再用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的EtOAc萃取物用MgSO₄干燥，过滤，在真空下蒸发，色谱层析(EtOAc/己烷)，得到需要的叠氮化物(0.98g)50％。

C.3-氨基甲基-2-(4-甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮：

将部分B制备的叠氮化物(0.102g，0.33mmol)用10％Pd/C在H-立方仪中氢化，得到需要的胺(0.060g)64％。

D.1-[2-(4-甲氧基-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基甲基]-3-吡啶-2- 基-脲：

将实施例16部分B制备的酰叠氮溶解于干燥四氢呋喃中，加热搅拌回流1¹/₂hr。一旦冷却，再加入溶解于干燥THF(5mL)中的部分C制备的化合物(0.060g，0.21mmol)溶液。将产生的反应混合物在回流下搅拌2hr，冷却至室温，在真空下蒸发，再色谱层析(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(9mg)10％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.37(s，1H)；7.87(d，J＝7.5Hz，1H)；7.77-7.75(m，1H)；7.56-7.47(m，4H)；7.28(m，2H)；6.84-6.77(m，3H)；6.60(d，J＝8.3 Hz，1H)；5.37(d，J＝14.9Hz，1H)；4.57(m，1H)；4.31(d，J＝15Hz，1H)；4.03(m，1H)；3.87(m，1H)；3.79(s，3H).MS：m/z(MH⁺)403。

实施例25

2-{3-[4，7-二氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酰基氨基}-噻唑-4-甲酸

以与实施例22部分B所述方法类似的方式，将来自实施例21的产物(30mg，0.059mmol)转化为标题化合物(15mg，53％)。¹H NMR(300MHz，DMSO)δ12.21(br s，1H)，7.92(s，1H)，7.40(m，4H)，7.15(t，J＝9Hz，2H)，4.93(d，J＝15Hz，1H)，4.83(br s，1H)，4.35(d，J＝15Hz，1H)，2.44(m，2H)，2.05(m，1H)，1.97(m，1H).MS：m/z(MH⁺)476。

实施例26

6-{3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基] -丙酰基氨基}-烟酸甲酯

以实施例7部分E所述方法类似的方式，未经结晶，将来自实施例11部分D的产物(331mg，1mmol)和2-氨基烟酸甲酯(316mg，2.1mmol)转化为标题化合物(269mg，58％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.83(d，J＝2Hz，1H)，8.27(dd，J＝8Hz，2Hz，1H)，8.16(d，J＝9Hz，1H)，7.87(br s，1H)，7.69(d，J＝7Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.31(m，2H)，7.20(t，J＝9Hz，1H)，7.02(t，J＝9Hz，2H)，5.25(d，J＝15Hz，1H)，4.70(m，1H)，4.25(d，J＝15Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.52(m，2H)，1.98(m，2H).MS：m/z(MH⁺)466。

实施例27

N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)- 3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酰胺

通过将2M草酰氯溶液缓缓添加至实施例11部分D制备的中间体羧酸(0.1g，0.302mmol)在含有2滴DMF的干燥二氯甲烷(4mL)溶液的冷溶液中来制备标题物。在0℃下连续搅拌1¹/₂hr。减压除去溶剂，再加入四氢呋喃(3mL)，同时保持反应温度为0℃。然后缓缓加入2-氨基-5-溴噻唑(0.054g，0.302mmol)和吡啶(0.1mL)在干燥四氢呋喃(2mL)中的溶液，再使反应混合物温热至RT。连续搅拌另外的3hr，再用冰水(20mL)猝灭。加入1N HCl溶液(2mL)was added，再将该含水混合物用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，再在真空下蒸发。将粗产物通过色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物为白色固体(0.123g)83％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.70(d，J＝7.74Hz，1H)；7.49(m，2H)；7.31-7.21(m，3H)；7.02-6.97(m，2H)；6.91(s，1H)；5.24(d，J＝14.9Hz，1H)；4.71(m，1H)；4.19(d，J＝15.08，1H)，2.67-2.52(m，2H)，2.03-1.99(m，2H).MS：m/z(MH⁺)492。

实施例28

3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H- 异吲哚-1-基]-N-喹啉-2-基-丙酰胺

以实施例7部分E所述方法类似的方式，使用CH₂Cl₂在反应中代替THF并在处理中代替EtOAc，并且未经结晶，将来自实施例11部分D的产物(200mg，0.6mmol)和喹啉-2-基胺(131mg，0.91mmol)转化为标题化合物(220mg，80％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.87(s，1H)，8.46(s，1H)，8.09(s，1H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)，7.80(d，J＝8Hz，1H)，7.66(m，2H)，7.48(t，J＝7Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.32(m，2H)，7.16(t，J＝9Hz，1H)，7.01(t，J＝7Hz，2H)，5.30(d，J＝15Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.25(d，J＝15Hz，1H)，2.59(m，2H)，1.98(m，2H).MS：m/z(MH⁺)458。

实施例29

3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]- N-异喹啉-3-基-丙酰胺

以实施例7部分E所述方法类似的方式，使用CH₂Cl₂在反应中代替THF并在处理中代替EtOAc，并且未经结晶，将来自实施例11部分D的产物(200mg，0.6mmol)和异喹啉-3-胺(131mg，0.91mmol)转化为标题化合物(95mg，35％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.28(d，J＝9Hz，1H)，8.15(d，J＝9Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.75(m，2H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.64(m，1H)，7.45(m，2H)，7.32(m，2H)，7.20(t，J＝9Hz，1H)，7.02(m，2H)，5.29(d，J＝15Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.26(d，J＝15Hz，1H)，2.55(m，2H)，2.00(m，2H).MS：m/z(MH⁺)458。

实施例30

3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-N-(5-甲氧基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

A.(6-氨基-吡啶-3-基)-甲醇：

向6-氨基烟酸甲酯(0.511g，3.36mmol)和氯化铈(III)七水合物(1.25g，3.36)在干燥THF中的冷(0℃)混合物中经30分钟时间缓缓加入硼氢化锂(8.4mL，1M，在THF中)。使该混合物温热至室温过夜，然后通过添加冰水(20mL)缓缓猝灭。搅拌1hr之后，将该混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc(30mL)稀释，分层。将水层进一步用EtOAc(1x)萃取。将合并的EtOAc有机物用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，在真空下蒸发，得到粗制的半固体。将白色固体产物与乙醚研磨，过滤，再在减压下干燥。

B.5-甲氧基甲氧基甲基-吡啶-2-基胺：

将溴甲基甲醚(0.25mL，3.06mmol)滴加至部分A制备的化合物(0.222g，1.79mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.47mL，2.68mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的冷(0℃)溶液中。将产生的混合物在0℃下搅拌2¹/₂hr，加入水，分层。将CH₂Cl₂层用MgSO₄干燥，过滤，再在真空中蒸发，得到需要的MOM保护的氨基吡啶产物。

C.3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-N-(5-基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺：

使用实施例28所述相同操作，从实施例11部分D制备的羧酸和部分B制备的MOM保护的氨基吡啶制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.19(s，1H)；8.11(d，J＝8.4 Hz，1H)；7.75-7.67(m，2H)；7.47(m，1H)；7.34-7.29(m，2H)；7.24-7.18(m 1H)；7.01(t，J＝8.6Hz，2H)；5.29(d，J＝15Hz，1H)；4.71(s，3H)；4.54(s，2H)；4.26(d，J＝15Hz，1H)；3.40(s，3H)；2.54(m，2H)；1.92(m，2H).MS：m/z(MH⁺)482。

实施例31

3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]- N-(5-苯基-吡啶-2-基)-丙酰胺

以实施例7部分E所述方法类似的方式，使用1∶1THF/CH₃CN代替THF，并且未经结晶，将来自实施例11部分D的产物(331mg，1mmol)和5-苯基吡啶-2-基胺(230mg，0.6mmol)转化为标题化合物(108mg，74％)。¹H NMR(300MHz，DMSO)δ10.37(s，1H)，8.58(s，1H)，8.04(s，2H)，7.70(m，2H)，7.59(m，2H)，7.47(m，6H)，7.15(t，J＝9Hz，2H)，5.03(d，J＝15Hz，1H)，4.83(m，1H)，4.40(d，J＝15Hz，1H)，2.41(m，2H)，2.1(m，1H)，1.9(m，1H).MS：m/z(MH⁺)484。

实施例32

N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚 -1-基]-丙酰胺

以实施例27所述方法类似的方式，将来自实施例11部分D的产物(150mg，0.45mmol)和5-溴吡啶-2-基胺(78mg，0.45mmol)转化为标题化合物(151mg，69％)。¹H NMR(300MHz，DMSO)δ8.18(d，J＝2Hz，1H)，8.05(m，2H)，7.76(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.66(d，J＝7Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.30(m，2H)，7.18(t，J＝9，1H)，7.01(t，J＝7Hz，2H)，5.26(d，J＝15Hz，1H)，4.69(m，1H)，4.23(d，J＝15Hz，1H)，2.54(m，2H)，1.95(m，2H).MS：m/z(MH⁺)486(MH⁺2)488。

实施例33

3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-N-[5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基]-丙酰胺

将来自实施例50的产物(50mg，0.10mmol)溶解于10mL DME中。加入Pd(PPh₃)₄(12mg，0.01mmol)，接着加入4-氟苯基硼酸(29mg，0.2mmol)和2M Na₂CO₃(1mL)。将该混合物加热至50℃达4h。该标题化合物是从硅胶色谱层析接着从醚中结晶获得的(21mg，41％)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.37(d，J＝2Hz，1H)，8.16(d，J＝8Hz，1H)，7.85(m，2H)，7.68(d，J＝7，1H)，7.49(m，3H)，7.33(m，2H)，7.15(m，3H)，7.02(t，J＝7Hz，2H)，5.28(d，J＝15Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.25(d，J＝15Hz，1H)，2.56(m，2H)，1.99(m，2H).MS：m/z(MH⁺)502。

实施例34

3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢- 1H-异吲哚-1-基]-N-(5-氨磺酰基-吡啶-2-基)-丙酰胺

A.6-氨基吡啶-3-磺酸酰胺：

将6-氯吡啶-3-磺酸酰胺(200mg，1mmol)置于含有2mL 28％NH₄OH水溶液的密封管中，再加热至110℃达4h。将该混合物用盐水稀释，收集标题化合物为固体(120mg，67％)。

B.3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-N-(5-氨磺酰基-吡啶-2-基)-丙酰胺：

以实施例7部分E所述方法类似的方式，使用1∶1CH₂Cl₂/CH₃CN代替THF，并且未经结晶，将来自部分A的产物(110mg，0.636mmol)和将来自实施例11部分D的产物(211mg，0.64mmol)转化为标题化合物(30mg，10％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.47(d，J＝2Hz，1H)，7.99(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.21(m，4H)，6.97(t，J＝9Hz，2H)，6.50(d，J＝9Hz，1H)，5.33(br s，2H)，5.210(d，J＝15Hz，1H)，4.63(m，1H)，4.05(d，J＝15Hz，1H)，2.49(m，1H)，2.35(m，1H)，1.84(m，2H).MS：m/z(MH⁺)487。

实施例35

3-[4-氯-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢- 1H-异吲哚-1-基]-N-吡啶-2-基-丙酰胺

A.4-氯-2-(4-氟-苄基)-异吲哚-1，3-二酮：

将4-氯-异吲哚-1，3-二酮(2.75g，15mmol)和4-氟苄胺(1.88g，15mmol)在冰乙酸(10mL)中的混合物在微波中在150℃下加热30min。冷却至室温之后，将反应混合物倾入到冰水中，收集白色沉淀物。用EtOH重结晶，得到标题化合物(3.86g，89％)。

B.甲磺酸2-[4-氯-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙基酯和甲磺酸2-[7-氯-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-23-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙基酯：

以实施例9部分B-E所述方法相类似的方式，将来自部分A的产物转化为标题化合物为区域异构体的混合物。

C.3-[4-氯-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙腈：

将部分B制备的甲磺酸酯(0.33g，0.83mmol)和氰化钠(0.20g，4.15mmol)在含2滴15-冠-6醚的DMF(2mL)中的混合物在微波中在70℃下加热30min，冷却至室温，再加入水/乙酸乙酯。将有机萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩，得到粗制油。通过色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯)得到标题化合物(120mg)，两种区域异构体的混合物(77mg)总产率为56％。

D.3-[4-氯-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酸：

将来自部分C的产物(120mg)混悬于6N HCl(1mL)中，再在微波中在180℃下加热30min，冷却至室温，再用乙酸乙酯萃取。将有机物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩，再用乙醚研磨，得到标题化合物(80mg)63％。

E.3-[4-氯-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-N-吡啶-2-基- 丙酰胺：

通过实施例2所述的方法，使用CH₂Cl₂代替THF，将来自部分D的产物(60mg，0.17mmol)转化为标题化合物，再通过色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(60mg，82％)。¹H NMR(300MHz，d-DMSO)δ10.26(s，1H)，8.26-8.24(m，1H)，7.97(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.60-7.56(m，2H)，7.48-7.47(m，1H)，7.39-7.35(m，2H)，7.17-7.12(m，2H)，7.06-7.03(m，1H)，5.02(d，J＝15Hz，1H)，4.58-4.55(m，1H)，4.35(d，J＝15Hz，1H)，2.37-2.32(m，2H)，2.09-2.01(m，1H)，1.84-1.07(m，1H).MS：m/z(MH⁺)424。

实施例36

3-[7-氯-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]- N-吡啶-2-基-丙酰胺

A.3-[4-氯-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙腈和3-[7- 氯-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙腈：

将实施例35部分B制备的甲磺酸酯(0.40g，1.0mmol)和氰化钾(0.33g，5.0mmol)在EtOH(2mL)/H₂O(0.5mL)中的混合物在微波中在100℃下加热15min，冷却至室温，再在真空下蒸发。将粗制混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩，得到粗制油。通过色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到两种区域异构体3-[4-氯-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙腈(130mg)和3-[7-氯-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙腈(70mg)，总产率61％。

B.3-[7-氯-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酸：

以实施例35部分D所述方法类似的方式，未经色谱层析，来自部分A的产物(70mg，0.21mmol)转化为标题化合物(70mg，95％)。

C.3-[7-氯-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-N-吡啶-2-基- 丙酰胺：

以实施例27所述方法类似的方式，使用CH₂Cl₂代替THF，将来自部分B的产物(50mg，0.14mmol)转化为标题化合物，再通过色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(27mg，44％)。¹H NMR(300MHz，d-DMSO)δ10.23(s，1H)，8.25-8.23(m，1H)，7.93(d，J＝84Hz，1H)，7.73-7.65(m，3H)，7.53(t，J＝7.79Hz，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.17-7.12(m，2H)，7.05-7.02(m，1H)，5.05(d，J＝15.6Hz，1H)，4.71-4.69(m，1H)，4.39(d，J＝15.6Hz，1H)，2.67-2.60(m，1H)，2.33-2.47(m，1H)，1.99-1.92(m，1H)，1.72-1.64(m，1H).MS：m/z(MH⁺)424。

实施例37

N-(5-乙酰基-吡啶-2-基)-3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3- 二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酰胺

A.1-(6-氨基吡啶-3-基)-乙酮：

在密封管中将1-(6-氯吡啶-3-基)-乙酮(230mg，1.5mmol)、1mL 28％NH₄OH水溶液和催化的CuSO₄·5H₂O加热至130℃达5h。将该混合物冷却，用20mL水稀释，再用2×25mL EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，再蒸发。通过硅胶色谱层析得到标题化合物(163mg，80％)。

B.N-(5-乙酰基吡啶-2-基)-3-[7-氟-2-(4-氟苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酰胺：

以实施例27所述方法类似的方式，将来自部分A的产物(70mg，0.5mmol)和来自实施例11部分D的产物(172mg，0.5mmol)转化为标题化合物(96mg，21％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.76(s，1H)，8.21(m，2H)，8.0(m，1H)，7.68(d，J＝7Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.31(m，2H)，7.19(t，J＝8Hz，1H)，7.01(t，J＝9，2H)，5.25(d，J＝15，1H)，4.71(m，1H)，4.25(d，J＝15Hz，1H)，2.58(s，3H)，2.52(m，2H)，1.98(m，2H)MS：m/z(MH⁺)450。

实施例38

N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-[4-氯-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3- 二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酰胺

以实施例27所述方法类似的方式，使用CH₂Cl₂代替THF，将来自实施例35部分D的产物(65mg，0.19mmol)转化为标题化合物，再通过色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(7mg，7％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.25(d，J＝2.18，1H)，8.02(d，J＝8.67，1H)，7.82-7.74(m，2H)，7.53-7.42(m，3H)，7.33-7.26(m，2H)，7.06-7.01(m，2H)，5.28(d，J＝15Hz，1H)，4.65-4.63(m，1H)，4.22(d，J＝15Hz，1H)，2.89-2.81(m，1H)，2.57-2.50(m，1H)，1.85-1.72(m，2H).MS：m/z(MH⁺)502。

实施例39

3-[4，7-二氯-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3- 二氢-1H-异吲哚-1-基]-N-吡啶-2-基-丙酰胺

使用类似于实施例35部分A-E所述的操作，从4，7-二氯-异吲哚-1，3-二酮和4-氟苄胺制备该标题化合物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.20(d，J＝4.4Hz，1H)；8.07(d，J＝8.3Hz，1H)；7.70-7.65(m，2H)；7.39-7.313(m，4H)；7.06-7.00(m，3H)；5.30(d，J＝14.9Hz，1H)；4.59(t，J＝3.5Hz，1H)；4.21(d，J＝15Hz，1H)；2.92-2.81(m，1H)；2.59-2.48(m，1H)；1.96-1.86(m，1H)；1.79-1.67(m，1H).MS：m/z(MH⁺)458。

实施例40

3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢- 1H-异吲哚-1-基]-N-(1-氧基-吡啶-2-基)-丙酰胺

使用类似于实施例27所述的操作，从实施例11部分D制备的羧酸和1-氧基-吡啶-2-基胺制备该标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.77(s，1H)，8.36(d，J＝7.2Hz，1H)；8.21(d，J＝6.58Hz，1H)；7.72(d，J＝7.7Hz，1H)，(tt，J＝7.8Hz，1H)，7.33-7.21(m，4H)；(m，3H)；5.26(d，J＝15.0Hz，1H)；4.70(m，1H)；(d，J＝15.1Hz，1H)；2.56-251(m，2H)；2.10-2.03(m，2H).MS：m/z(MH⁺)424

实施例41

3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]- N-(5-甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺

以实施例27所述方法类似的方式，将来自实施例11部分D的产物(120mg，0.36mmol)和5-甲基吡啶-2-基胺(39mg，0.36mmol)转化为标题化合物(78mg，50％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.27(s，1H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.66(d，J＝7Hz，1H)，7.49(dd，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.30(m，2H)，7.17(t，J＝9Hz，1H)，7.00(t，J＝7Hz，2H)，5.26(d，J＝15Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.21(d，J＝15Hz，1H)，2.55(m，2H)，2.27(s，3H)，1.92(m，2H).MS：m/z(MH⁺)422。

实施例42

3-[7-氟-3-氧代-2-(4-吡咯-1-基-苄基)-2，3-二氢- 1H-异吲哚-1-基]-N-(5-氟-吡啶-2-基)-丙酰胺

A.3-[7-氟-2-(4-硝基苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙腈：

如实施例9部分A至F所述，该标题化合物是从4-氟酞酐和4-硝基苄基胺获得的。

B.3-[2-(4-氨基苄基)-7-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙腈：

将来自部分A的产物(510mg，1.7mmol)溶解于40mL EtOAc中，通过用Pd催化氢化还原成标题化合物。该化合物未经纯化即被使用(510mg，定量产率)。

C.3-[7-氟-3-氧代-2-(4-吡咯-1-基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙腈：

将来自部分B的产物(300mg，0.97mmol)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(0.13mL，0.97mmol)在3mL甲苯和3mL冰乙酸中加热至回流达2.5h。将该混合物冷却至室温，用水稀释，再用EtOAc洗涤。将有机相用水、NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO₄)，过滤，再蒸发。该化合物未经纯化即被使用(260mg，75％)。

D.3-[7-氟-3-氧代-2-(4-吡咯-1-基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酸：

以实施例9部分G所述方法类似的方式，将来自部分C的产物(260mg，0.72mmol)转化为标题化合物(150mg，55％)。

E.3-[7-氟-3-氧代-2-(4-吡咯-1-基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-N-(5- 氟吡啶-2-基)-丙酰胺：

以实施例27所述方法类似的方式，将来自部分D的产物(75mg，0.2mmol)和5-氟吡啶-2-基胺(22mg，0.2mmol)转化为标题化合物(14mg，15％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.08(m，1H)，8.01(d，J＝3Hz，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.48(m，1H)，7.40(m，3H)，7.36(m，2H)，7.22(t，J＝9Hz，1H)，7.03(m，2H)，6.32(m，2H)，5.25(d，J＝15Hz，1H)，4.76(m，1H)，4.35(d，J＝15Hz，1H)，2.59(m，2H)，1.93(m，2H).MS：m/z(MH⁺)473。

实施例43

N-(6-氯-哒嗪-3-基)-3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1- 基]-丙酰胺

以实施例27所述方法类似的方式，将实施例11部分D的产物(150mg，0.453mmol)和3-氨基-6-氯哒嗪(57.3mg，0.453mmol)转化为标题化合物(112mg，18％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.71(s，1H)，8.45(d，J＝9Hz，1H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)；7.49(d，J＝9Hz，1H)；7.39(m，1H)；7.30(m，2H)，7.17(t，J＝9Hz，1H)；7.01(t，J＝8.5Hz，2H)；5.29(d，J＝15Hz，1H)，4.69(m，1H)，4.25(d，J＝15Hz，1H)，2.63-2.52(m，2H)；2.29-2.17(m，2H).MS：m/z(MH⁺)443。

实施例44

N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3- 二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酰胺

以实施例27所述方法类似的方式，将实施例11部分D的产物(120mg，0.45mmol)和2-氨基-5-氯吡啶(58mg，0.45mmol)转化为标题化合物(85mg，49％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.12(s，1H)，8.09(d，J＝8.7Hz，1H)，7.81(s，1H)；7.69-7.61(m，3H)；7.48-7.43(m，1H)；7.35(m，2H)，7.26(t，J＝8.8Hz，1H)；7.17(t，J＝8.5Hz，2H)；5.28(d，J＝15Hz，1H)，4.69(s，1H)，4.26(d，J＝15Hz，1H)，2.59-2.48(m，2H)；1.98-1.90(m，2H).MS：m/z(MH⁺)443。

实施例45

3-(6-{3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酰基氨基}-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯

以实施例27所述方法类似的方式，将实施例11部分D(137mg，0.41mmol)和3-(6-氨基-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯(80mg，0.41mmol)转化为标题化合物(90.8mg，43％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.3(s，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，1H)，8.03(s，1H)；7.89-7.86(d，J＝8.6Hz，1H)；7.71(d，J＝7Hz，1H)；7.62(d，J＝16Hz，1H)，7.49-7.44(m，1H)；7.34(m，2H)；7.23(t，J＝8.75Hz，1H)；7.04(t，J＝8.8Hz，2H)；6.44(d，J＝16Hz，1H)；5.28(d，J＝15Hz，1H)，4.70(m，1H)，4.29-4.23(m，3H)；2.57-2.50(m，2H)；2.04-1.93(m，2H)；1.36(t，J＝7.4Hz，3H)MS：m/z(MH⁺)506。

实施例46

6-{3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酰基氨基}- 烟酸苄酯

A.6-氨基-烟酸苄酯：

将苄基溴(0.86mL，7.9mmol)加至6-氨基烟酸(1.0g，7.2mmol)和碳酸钾(15g，10.8mmol)在DMF(4mL)中的混合物中。将该混合物在室温下搅拌16hr，再用水(50mL)稀释。将该含水混合物用乙酸乙酯(1x)萃取。将EtOAc层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，浓缩，得到粗制固体产物。从乙醚中重结晶，得到标题化合物为淡黄色固体(0.88g，53％)。

B.6-{3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酰基氨基}-烟酸苄酯：

以实施例27所述方法类似的方式，将实施例11部分D的产物(94mg，0.28mmol)和部分A的苄酯(65mg，0.28mmol)转化为标题化合物(81mg，53％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.87(宽峰s，1H)；8.32(d，J＝8.6Hz，1H)，8.17(d，J＝8.6Hz，1H)，7.79(宽峰s，1H)，7.70(d，J＝7.4Hz，1H)；7.48-7.29(m，9H)，7.23(t，J＝8.8Hz，1H)，7.04(t，J＝8.5Hz，2H)；5.27(d，J＝15Hz，1H)，4.72(m，1H)，4.27(d，J＝15Hz，1H)，2.61-2.45(m，2H)；2.04-1.92(m，2H).MS：m/z(MH⁺)542。

实施例47

N-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3- 二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酰胺

以实施例27所述方法类似的方式，将实施例11部分D的产物(113mg，0.34mmol)和2-氨基-5-氰基吡啶(41mg，0.34mmol)转化为标题化合物(61mg，41％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.48(宽峰s，1H)；8.24(d，J＝8.6Hz，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.82(宽峰s，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)；7.49-7.45(m，1H)，7.33(m，2H)，7.23(t，J＝8.6Hz，1H)；7.04(t，J＝8.5Hz，2H)；5.24(d，J＝15Hz，1H)，4.72(m，1H)，4.28(d，J＝15Hz，1H)，2.61-2.56(m，1H)；2.53-2.46(m，1H)；2.00-1.95(m，2H).MS：m/z(MH+)433。

实施例48

3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]- N-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-丙酰胺

以实施例27所述方法类似的方式，将实施例11部分D的产物(0.175g，0.529mmol)和5-甲磺酰基-吡啶-2-基胺(91mg，0.529mmol)转化为标题化合物(159mg，62％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)d 8.74(s，1H)；8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，8.09(宽峰s，1H)，7.69(d，J＝7Hz，1H)；7.49-7.44(m，1H)，7.33-7.30(m，2H)，7.23(t，J＝8.8Hz，1H)；7.04(t，J＝8.6Hz，2H)；5.25(d，J＝15Hz，1H)，4.73(m，1H)，4.28(d，J＝15Hz，1H)，3.18(s，3H)；2.61-2.59(m，1H)；2.53-2.50(m，1H)；2.04-1.97(m，2H).MS：m/z(MH+)486。

实施例49

6-{3-[2-(4-二甲氨基-苄基)-7-氟-3-氧代-2，3-二氢- 1H-异吲哚-1-基]-丙酰基氨基}-烟酸

A.3-[2-(4-二甲基氨基苄基)-7-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙腈：

将3M硫酸溶液(7mL)和37％甲醛溶液(8.3mL)在THF(40mL)中的冷(0℃)混合物剧烈搅拌。然后将实施例42部分B制备的化合物(1.9g，6.15mmol)和NaBH4(5g)在THF(40mL)中的浆液分批加入(当加入一半的硼氢化钠溶液时，加入另外的7mL的3M H₂SO₄)。经4hr时间以连续搅拌使该反应温热至室温。加水(50mL)，再在减压下除去THF。加入50％KOH溶液至碱性pH，再将该混合物用EtOAc(3x)萃取。将合并的EtOAc萃取物用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，再在真空中蒸发，得到粗产物。色谱层析(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.85g，89％)。

B.3-[2-(4-二甲氨基-苄基)-7-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酸：

将6.6N NaOH溶液(10mL)缓缓加至部分A制备的化合物(1.85g，5.49mmol)在MeOH(50mL)中的混合物中。将产生的混合物在65-70℃下搅拌16hr，冷却至室温，浓缩，用水稀释，用1N HCl酸化，再用萃取二氯甲烷(3x)萃取。将合并的CH₂Cl₂萃取物用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，再在真空中蒸发，得到标题化合物(0.68g)。

C.6-{3-[2-(4-二甲氨基-苄基)-7-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酰基氨基}-烟酸苄酯：

以实施例27所述方法类似的方式，将部分B的产物(0.66g，1.85mmol)和实施例46部分A制备的苄酯(0.42g，1.85mmol)转化为标题化合物(0.517g，49％)。

D.6-{3-[2-(4-二甲氨基-苄基)-7-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-丙酰基氨基}-烟酸：

将在含有一滴乙酸的EtOAc/MeOH(25mL/25mL)中的部分C的产物(0.52g，0.919mmol)在有10％Pd/C药筒的H-立方仪中氢化，得到标题化合物为淡黄色固体(358mg，82％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.80(宽峰s，1H)；8.25(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(m，1H)，7.64(d，J＝7.7Hz，1H)；7.54-7.51(m，2H)，7.32(t，J＝8.8Hz，1H)；7.22(d，J＝8.3Hz，2H)；6.72(d，J＝8.2Hz，2H)；5.02(d，J＝15Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.43(d，J＝15Hz，1H)，2.83(s，6H)；2.53(m，2H)；2.03-1.99(m，1H)；1.94-1.88(m，1H).MS：m/z(MH+)477。

实施例50-51

实施例26中制备的化合物的对映体是通过手性色谱法使用手性pakAD 25cm柱和70/30CH₃CN/EtOH流动相在220nm处分离的，得到以下标题化合物。

(R)-6-{3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢- 1H-异吲哚-1-基]-丙酰基氨基}-烟酸甲酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.84(d，J＝2Hz，1H)，8.29(dd，J＝8Hz，2Hz，1H)，8.18(d，J＝9Hz，1H)，7.88(br s，1H)，7.71(d，J＝7Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.34(m，2H)，7.23(t，J＝9Hz，1H)，7.04(t，J＝9Hz，2H)，5.27(d，J＝15Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.27(d，J＝15Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.60-2.54(m，1H)；2.53-2.47(m，1H)；2.09-1.91(m，2H).MS：m/z(MH⁺)466。

(S)-6-{3-[7-氟-2-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基] -丙酰基氨基}-烟酸甲酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.84(d，J＝2Hz，1H)，8.467(宽峰s，1H)；8.35(dd，J＝8Hz，2Hz，1H)，8.25(d，J＝9Hz，1H)，7.71(d，J＝7Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.34(m，2H)，7.24(t，J＝9Hz，1H)，7.04(t，J＝9Hz，2H)，5.27(d，J＝15Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.29(d，J＝15Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.60-2.49(m，2H)；2.09-1.92(m，2H).MS：m/z(MH⁺)466。

D)一般施用、配方和剂量

本化合物是葡萄糖激酶调节剂，并且因此可用于治疗、预防或抑制葡萄糖激酶介导的病况的发展，该病况例如包括糖尿病的代谢障碍、糖尿病、肥胖症及其相关症状或并发症。特别地，葡萄糖激酶介导的病况可以选自，例如，糖尿病例如IDDM和NIDDM、肥胖症、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低)、X综合症(或代谢综合症)、和胰岛素耐受。

本发明特征为治疗患有葡萄糖激酶介导的疾病的患者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含本发明的化合物。本发明还提供了在受试者中治疗或抑制糖尿病、肥胖症及其相关症状或并发症的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含本发明的化合物。

可药用盐包括治疗活性的所公开化合物的无毒性盐。后者可通过用适宜的酸处理碱型式而方便地获得。适宜的酸包括，例如，无机酸例如氢卤互类，如盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸和类似的酸；或者有机酸例如，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、巴莫酸(palmoic)和类似的酸。术语“盐”还包括所公开化合物的溶剂合物，并且也能形成其盐。此类溶剂合物例如水合物、醇合物等。相反，该盐形式可以通过用碱处理而转化为游离碱形式。

立体异构体形式定义为本发明化合物可具有的全部可能的异构形式。除非另有提及或指明，化合物的化学命名是指全部可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物含有所述基本分子结构的全部非对映体和对映体。更特别地，立体中心可具有(R)-或(S)-构象；在二价环状饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构象。本发明包括所公开化合物的立体化学异构形式(其包括非对映异构体)，以及其以任意比例的混合物。所公开化合物也可以其互变异构形式存在。此类形式尽管未明确地显示于上文和下文的结构中，但仍被包括在本发明的范围内。

E)用法

本发明化合物为药学活性物，例如，作为葡萄糖激酶调节剂。葡萄糖激酶介导的疾病的实例包括糖尿病(例如IDDM、NIDDM、IGT、IFG)、肥胖症和X综合症(或代谢综合症)，以及与此类疾病相关的病况例如高血糖症、高血葡萄糖水平、和胰岛素耐受。

根据本发明的一方面，所公开化合物和组合物可用于改善与以下病况和疾病相关的症状、治疗以下病况和疾病、和预防以下病况和疾病：糖尿病例如IDDM和NIDDM、肥胖症、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低)、X综合症(或代谢综合症)、高血糖症、高血葡萄糖水平、和胰岛素耐受。

根据本发明的一方面，所公开化合物可用于治疗或抑制葡萄糖激酶介导的病况和任选另外的葡萄糖激酶介导的病况的发展的方法，所述方法包括向需要治疗的患者施用药学有效量的本发明组合物。

本发明还具有的特征为药物组合物，其包括，非限制性地，一种或多种所公开化合物，以及可药用载体或赋形剂。

1、剂量

治疗由葡萄糖激酶介导的障碍或病况领域的技术人员可以根据下文提供的试验结果和其它信息容易确定有效日剂量。确切的施用剂量和频率取决于发明所用的具体化合物、所治疗的具体病况、所治疗病况的严重度、年龄、体重和具体患者一般身体条件以及患者服用的其它医药，这是本领域技术人员已知的。此外，明显的是，所述有效日剂量可以根据所治疗患者的应答和/或开具本发明化合物的医生的评价来降低或增加。因此本文提及的有效的日用量范围仅是实施本发明的指导。

药物组合物在此将包含单一剂量单元，例如，片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、匙剂(teaspoonful)等，活性成分的量需要投递如上所述的有效剂量。药物组合物在此将包含约0.01mg/kg至约300mg/kg(优选约0.01mg/kg至约100mg/kg；以及更优选地，约0.01mg/kg至约30mg/kg)的单一剂量单元，例如，片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、栓剂、匙剂(teaspoonful)等，并且可以以约0.01mg/kg/天至约300mg/kg/天(优选约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天，更优选约0.01mg/kg/天至约30mg/kg/天，以及甚至更优选约0.01mg/kg/天至约10mg/kg/天)的剂量给予。优选地，使用本文定义的化合物治疗本发明所述代谢障碍的方法，所述剂型将含有可药用载体，其中含有化合物约0.01mg至约100mg；以及更优选地，约5mg至约50mg，并且可以构成适合所选施用方式的任何形式。然而，剂量可以根据受试者的需要、所治疗病况的严重度和所用化合物而变化。可以采用每日施用或隔一定周期后给药的用法。

优选地，这些组合物呈单位剂量形式例如片剂、丸剂、胶囊剂、复溶用或吸入用干粉剂、颗粒剂、锭剂、无菌注射用溶液或混悬液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂以用于通过以下方式施用：口服、鼻内、舌下、眼内、经皮、胃肠外、直肠、阴道、干粉吸入或其它吸入或吹入。或者，所述组合物可以以每周一次或每月一次施用的形式呈现出；例如，活性化合物的不溶性盐如癸酸盐可以适合于提供用于肌内注射的贮库型制剂。

对于制备固体药物组合物例如片剂，将基本活性组分与药学载体混合，该药学载体例如常规压片组分，其例如稀释剂、粘合剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘剂和助流剂(gildants)。适合的稀释剂包括，但不限于，淀粉(即玉米、小麦或土豆淀粉，其可以被水解)、乳糖(颗粒化的、喷雾干燥的或无水的)、蔗糖、蔗糖基稀释剂(糖果用糖(confectioner’ssugar)、蔗糖加约7-10wt％转化糖、蔗糖加约3wt％改性糊精；蔗糖加约转化糖，约4wt％转化糖、约0.1-0.2wt％玉米淀粉和硬脂酸镁)、右旋糖、纤维醇(肌醇)、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素(即AVICEL^TM微晶纤维素，其得自FMC Corp.)、磷酸二钙、硫酸钙二水合物、乳酸钙三水合物等。适合的粘合剂和胶粘剂包括，但不限于阿拉伯胶、瓜尔胶、黄蓍胶、蔗糖、明胶、葡萄糖、淀粉和纤维质类物质(即甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等)、水溶或分散粘合剂(即海藻酸及其盐、硅酸镁铝、羟乙基纤维素[即TYLOSE^TM，其得自Hoechst Celanese]、聚乙二醇、多糖酸类、膨润土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和预胶凝淀粉)等。适合的崩解剂包括，但不限于，淀粉(玉米、土豆等)、淀粉乙醇酸钠、预胶凝淀粉、粘土(硅酸镁铝)、纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素)、藻朊酸盐、预胶凝淀粉(即玉米淀粉等)、胶类(即琼脂、瓜尔胶、槐豆胶(locust bean)、梧桐胶、果胶和黄蓍胶)、交联聚乙烯吡咯烷酮等。适合的润滑剂或抗粘剂包括，但不限于，硬脂酸盐(镁、钙和钠)、硬脂酸、滑石蜡、stearowet、硼酸、氯化钠、DL-亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、月桂硫酸钠、月桂硫酸镁等。适合的助流剂(gildants)包括，但不限于，滑石、玉米淀粉、二氧化硅(即CAB-O-SIL^TM二氧化硅，其得自Cabot；SYLOID^TM二氧化硅，其得自W.R.Grace/Davison；和AEROSIL^TM二氧化硅，其得自Degussa)等。可将甜味剂和芳香剂加至咀嚼固体剂型中以改善固体剂型的适口性。此外，可将着色剂和包衣剂加至或应用至固体剂型中以使辨认药物容易或用于美学目的。这些载体与药学活性物配制以提供具有一定治疗释放模式的准确的、适宜的活性物的剂量。

通常，将这些载体与药学活性物混合形成固体预配方组合物，其含有本发明药学活性形式或其可药用盐的均质混合物。通常，该预配方将通过以下三种方法之一形成：(a)湿法制粒、(b)干法制粒和(c)干法混合。当提及这些预配方组合物为均质物时，其表示活性成分均匀地分散到整个组合物中，从而该组合物可以容易地细分为相等的有效剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预配方组合物细分成上文所述类型的单位剂量形式，其中含有约01mg至约500mg的本发明活性组分。含有该新型组合物的片剂或丸剂还可以配制成多层片剂或丸剂以提供缓释的或提供双释放的产品。例如，双释放片剂或丸剂可以包括内部剂量和外部剂量组成，后者呈包裹前者的形式。两组成可以通过肠溶层分隔开，该肠溶层可用于抵抗胃内崩解并容许内部组成完整地进入十二指肠或者延缓释放。多种物质可用于此类肠溶层或包衣层，此类物质包括许多聚合物质例如虫胶、乙酸纤维素(即乙酸纤维素酞酸酯、乙酸纤维素trimetllitate)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、甲基丙烯酸和乙基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸和甲基甲基丙烯酸共聚物等。缓释片剂也可以通过以下方法制备：使用在溶液中微溶或不溶物质的薄膜包衣或湿法制粒(对于湿法制粒，该溶液作为粘合剂)或低熔点固体熔融形式(在湿法制粒中可掺入活性成分)。这些物质包括天然或合成的聚合物蜡类、氢化油、脂肪酸和醇类(即蜂蜡、巴西棕榈蜡、鲸蜡醇、鲸蜡基硬脂醇等)、脂肪酸金属皂的酯，以及可用于制粒、包衣、包埋(entrap)或其它限制活性成分溶解以达到延长或延缓释放产品的其它可接受的物质。

液体剂型(在其中，本发明新型组合物可以被掺入以用于口服或通过注射施用)包括，但不限于水性溶液、适合的香味糖浆剂、水性或油性混悬液、和具有食用油的香味乳剂(该食用油例如棉子油、麻油、椰子油或花生油)，以及酏剂和类似的医药介质。用于水性混悬液的适合的混悬剂包括合成和天然的胶类例如阿拉伯胶、琼脂、藻酸盐(即藻酸羟丙酯、海藻酸钠等)、瓜尔胶、梧桐胶、槐豆胶、果胶、西黄蓍胶和黄胞胶，纤维素类例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素及其组合物，合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(即羧聚乙烯(carboxypolymethylene))和聚乙二醇；粘土类例如膨润土、锂蒙脱石、活性白土或海泡石；以及其它可药用混悬剂例如磷脂、明胶等。适合的表面活性剂包括但不限于多库酯钠、月桂硫酸钠、聚山梨酯、辛苯聚醇-9、壬苯醇醚-10、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、泊洛沙姆235及其组合物。适合的反絮凝或分散剂包括药用级磷脂。适合的絮凝剂包括但不限于单一的中性电解质(即钠化钠、氯化钾等)、高荷电不溶性聚合物和聚电解质类、水性性二价或三价离子(即钙盐、铝盐类或硫酸盐类、枸橼酸类和磷酸盐类)(其可共同用于配方中作为pH缓冲剂和絮凝剂)。适合的防腐剂包括但不限于尼泊金类(即甲基、乙基、正丙基和正丁基)、山梨酸、硫柳汞、季铵盐、苯甲醇、苯甲酸、葡萄糖酸洗必太、苯基乙醇等。有许多液体介质可用于液体药剂中，然而，用于特定剂型液体介质必需与混悬剂相容。例如，非极性液体介质例如脂肪酯和油类液体介质是与混悬剂使用最佳的，该混悬剂例如例如低HLB(亲水亲油平衡值)表面活性剂、stearalkonium锂蒙脱石、水不溶性树脂、形成聚合物的水不溶性膜等。相反，极性液体例如水、醇类、多元醇类和乙二醇类是与混悬剂使用最佳的，该混悬剂例如高HLB表面活性剂、粘土硅酸盐、胶类、水溶性纤维素类、水溶性聚合物等。对于胃肠外施用，无菌混悬液和溶液是期望的。用于胃肠外施用的液体剂型包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。当期望静脉施用时使用等渗制剂(其通常含有适合的防腐剂)。

此外，本发明化合物可以以鼻内剂型通过局部使用适合的鼻内介质或通过经皮贴片施用，该组合物是本领域技术人员公知的。要以经皮投递系统的形式施用，治疗剂量的施用在整个给药方案中当然地为连续施用而不会间断。

本发明化合物也可以脂质体投递系统的形式施用，例如小单层囊泡、大多层囊泡、多层囊泡等。脂质体可由各种磷脂类形成，该磷脂类例如胆固醇、硬脂酰胺、磷脂酰胆碱等。

当需要的受试者要求治疗葡萄糖激酶介导的障碍时，本发明化合物可以以任何前述组合物和剂量方案施用，或者通过本领域已确立的组合物和剂量方案的方式施用。

本发明药物组合物的日剂量可以在每一成年人每天约0.7mg至约500mg的宽泛范围内变化；优选地，该剂量为每一成年人每天约0.7mg至约100mg；最优选地，该剂量为每一成年人每天约0.7mg至约50mg。对于口服施用，该组合物优选以片剂的形式提供，该片剂含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500mg的活性成分，以根据所治疗受试者症状调节剂量。有效量的药物通常以约0.01mg/kg至约300mg/kg体重/天的剂量水平供应。有益的是，本发明化合物可以以单次日剂量施用，或者将总的日剂量可以分为每天2、3或4次施用。

施用的理想剂量可通过本领域技术人员容易地确定，并且可随所用的具体化合物、施用方式、制剂浓度和疾病状态的进展而改变。此外，与所治疗的具体受试者相关的因素(包括受试者年龄、体重、饮食和施用时间)会导致调节剂量到适宜治疗水平的需要。

2.配方

对于制备本发明药物组合物，根据常规制药配制技术，作为活性成分的一种或多种式(I)化合物或其盐被紧密地与药用载体混合，该载体可采用广泛变化的形式，这取决于需要施用(即口服或胃肠外)的制剂型。适合的可药用载体是本领域公知的。此类可药用载体的一些说明可在The Handbook of Pharmaceutical Excipients中找到，该书由美国药学会和英国药学会出版。

本发明化合物可以针对施用目的而配制在多种剂型中。配制药物组合物的方法描述于许多工作出版物中，例如Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Second Edition，Revised and Expanded，1-3卷，Lieberman等编著；Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications，1-2卷，Avis等编著；以及Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems，1-2卷，Lieberman等编著；由Marcel Dekker，Inc.出版。

3.联合治疗

本发明化合物可用于与一种或多种药学活性药物联用。这些药物包括其它葡萄糖激酶调节剂、抗糖尿病药、其它降脂药、直接凝血酶抑制剂(DTI)，以及降血压药例如他汀类药物和氯贝特类。

其它葡萄糖激酶调节剂包括：

Ro-28-1675

Banyu/Merck葡萄糖激酶激活剂

Novo Nordisk IV

Astra Zeneca葡萄糖激酶激活剂

抗糖尿病药包括RXR调节剂例如：

(1)贝沙罗汀(4-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，称为TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN；也称为LGD1069、LG100069、LG1069、LDG1069、LG69、RO 264455)；

(2)9-顺式-维A酸；

(3)AGN-4326(也称为ALRT-4204、AGN-4204、ALRT-326、ALRT-324或LGD1324)；

(4)LGD 1324(ALRT324)；

(5)LG100754；

(6)LY-510929；

(7)LGD1268(6-(1，1，4，4，6-五甲基-1，2，3，4-四氢-萘-7-基环丙-1-基)烟酸，称为ALRT268或LG100268)；

(8)LG100264；和

(9)取代的杂环，如Maxia的公开于PCT公开WO01/16122和WO01/16123中的。

取代的杂环的一个优选实施例是MX-6054，其为2，4-噻唑烷二酮，5-[[3-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)-4-(三氟甲氧基)苯基]亚甲基]-，(5Z)-，也称为3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-4-三氟甲氧基苄叉-2，4-噻唑烷二酮，由以下化学式表示：

取代的杂环的另一个优选实施例是2，4-噻唑烷二酮，5-[[3-(1-乙基-1，2，3，4-四氢-4，4，6-三甲基-2-氧代-7-喹啉基)-4-(三氟甲氧基)苯基]亚甲基]-，(5Z)-，由以下化学式表示：

优选的取代杂环选自：

3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-4-三氟甲氧基苄叉-2，4-噻唑烷二酮；

4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧戊环]苄叉-2，4-噻唑烷二酮；

4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]苄叉-2，4-噻唑烷二酮；

4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧戊环]苄叉-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；

4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]苄叉-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；

4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧戊环]苄叉-2-硫代-2，4-咪唑烷二酮；

4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]苄叉-2-硫代-2，4-咪唑烷二酮；

4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧戊环]苄叉-2，4-咪唑烷二酮；

4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]苄叉-2，4-咪唑烷二酮；

4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧戊环]苄基-2，4-噻唑烷二酮；

4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]苄基-2，4-噻唑烷二酮；

4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧戊环]苄基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；

4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]苄基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；

4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧戊环]苄基-2-硫代-2，4-咪唑烷二酮；

4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]苄基-2-硫代-2，4-咪唑烷二酮；

4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧戊环]苄基-2，4-咪唑烷二酮；和

4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]苄基-2，4-咪唑烷二酮。

抗糖尿病药还包括噻唑烷二酮和非-噻唑烷二酮胰岛素致敏剂，其通过增强胰岛素在靶器官和组织的作用而降低外周胰岛素耐受。

已知以下药物结合并活化细胞核受体过氧化物酶增殖子-激活的受体-γ(PPARγ)，其增加特定胰岛素应答基因的转录。PPAR-γ激动剂的实例是噻唑烷二酮类例如：

(1)罗格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-，(Z)-2-丁烯二酸酯(1∶1)或5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，称为AVANDIA；也称为BRL49653、BRL49653C、BRL49653c、SB210232或马来酸罗格列酮)；

(2)吡格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-，一盐酸盐，(+-)一或5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，称为ACTOS、ZACTOS或GLUSTIN；也称为AD4833、U72107、U72107A、U72107E、盐酸吡格列酮(USAN))；

(3)曲格列酮(5-((4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，称为NOSCAL、REZULIN、ROMOZIN或PRELAY；也称为CI991、CS045、GR92132、GR92132X)；

(4)isaglitazone((+)-5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或5-((6-((2-氟苯基)甲氧基)-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮或5-(6-(2-氟苄氧基)萘-2-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮，也称为MCC-555或neoglitazone)；和

(5)5-BTZD。

此外，作为胰岛素致敏剂的非-噻唑烷二酮类包括，但不限于：

(1)JT-501(JTT 501、PNU-1827、PNU-716-MET-0096或PNU182716：异噁唑烷-3，5-二酮，4-((4-(2-苯基-5-甲基)-1，3-噁唑基)乙基苯基-4)甲基-)；

(2)KRP-297(5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺或5-((2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基)-2-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酰胺)；和

(3)法格立他扎(Farglitazar，L-酪氨酸，N-(2-苯甲酰苯基)-o-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基)-或N-(2-苯甲酰苯基)-O-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基)-L-酪氨酸或GW2570或GI-262570)。

其它抗糖尿病药也显示具有PPAR调节剂活性例如PPARγ、SPPARγ和/或PPARδ/γ激动剂活性。实例列举如下：

(1)AD 5075；

(2)R 119702((+-)-5-(4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基)噻唑啉-2，4-二酮盐酸盐或CI 1037或CS 011)；

(3)CLX-0940(过氧化物酶增殖子-激活的受体α激动剂/过氧化物酶增殖子-激活的受体γ激动剂)；

(4)LR-90(2，5，5-三(4-氯苯基)-1，3-二噁烷-2-甲酸，PPA

δ/γ激动剂)；

(5)Tularik(PPA

γ激动剂)；

(6)CLX-0921(PPA

γ激动剂)；

(7)CGP-52608(PPAR激动剂)；

(8)GW-409890(PPAR激动剂)；

(9)GW-7845(PPAR激动剂)；

(10)L-764406(PPAR激动剂)；

(11)LG-101280(PPAR激动剂)；

(12)LM-4156(PPAR激动剂)；

(13)利沙司他(Risarestat，CT-112)；

(14)YM 440(PPAR激动剂)；

(15)AR-H049020(PPAR激动剂)；

(16)GW 0072(4-(4-((2S，5S)-5-(2-(二(苯基甲基)氨基)-2-氧乙基)-2-庚基-4-氧代-3-噻唑噻基)丁基)苯甲酸)；

(17)GW 409544(GW-544或GW-409544)；

(18)NN 2344(DRF 2593)；

(19)NN 622(DRF 2725)；

(20)AR-H039242(AZ-242)；

(21)GW 9820(氯贝特)；

(22)GW 1929(N-(2-苯甲酰苯基)-O-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙基)-L-酪氨酸，称为GW 2331、PPA

α/γ激动剂)；

(23)SB 219994((S)-4-(2-(2-苯并噁唑基甲基氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)苯丙酸或3-(4--(2-(N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基)乙氧基)苯基)-2(S)-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸或苯丙酸，4-(2-(2-苯并噁唑基甲基氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)-，(αS)-，PPAα/γ激动剂)；

(24)L-796449(PPA

α/γ激动剂)；

(25)非诺贝特(丙酸，2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-，1-甲基乙基酯，称为TRICOR、LIPCOR、LIPANTIL、LIPIDIL MICRO PPA

α激动剂)；

(26)GW-9578(PPA

α激动剂)；

(27)GW-2433(PPA

α/γ激动剂)；

(28)GW-0207(PPA

γ激动剂)；

(29)LG-100641(PPAγ激动剂)；

(30)LY-300512(PPA

γ激动剂)；

(31)NID525-209(NID-525)；

(32)VDO-52(VDO-52)；

(33)LG 100754(过氧化物酶增殖子-激活的受体激动剂)；

(34)LY-510929(过氧化物酶增殖子-激活的受体激动剂)；

(35)贝沙罗汀(4-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，称为TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN；也称为LGD1069、LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455)；和

(36)GW-1536(PPARα/γ激动剂)。

其它胰岛素致敏剂包括，但不限于：

(1)INS-1(D-手肌醇或D-1，2，3，4，5，6-六羟基环己烷)；

(2)蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；

(3)糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制剂；

(4)β3肾上腺素受体激动剂例如ZD 2079((R)-N-(2-(4-(羧甲基)苯氧基)乙基)-N-(2-羟基-2-苯乙基)氯化铵，也称为ICI D 2079)或AZ40140；

(5)糖原磷酸化酶抑制剂；

(6)果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂；

(7)邻吡啶甲酸铬(chromic picolinate)、硫酸氧钒(硫酸氧钒)；

(8)KP 102(有机-钒化合物)；

(9)多烟酸铬(chromic polynicotinate)；

(10)钾通道激动剂NN 414；

(11)YM 268(5，5′-亚甲基-二(1，4-次苯基)二亚甲基二(噻唑烷-2，4-二酮)；

(12)TS 971；

(13)T 174((+-)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-(2-萘基甲基)苯并噁唑)；

(14)SDZ PGU 693((+)-反式-2(S-((4-氯苯氧基)甲基)-7α-(3，4-二氯苯基)四氢吡咯并(2，1-b)噁唑-5(6H)-酮)；

(15)S 15261((-)-4-(2-((9H-芴-9-基乙酰基)氨基)乙基)苯甲酸2-((2-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)乙酯)；

(16)AZM 134(Alizyme)；

(17)ARIAD；

(18)R 102380；

(19)PNU 140975(1-(肼基亚胺基甲基)肼基)乙酸；

(20)PNU 106817(2-(肼基亚胺基甲基)肼基)乙酸；

(21)NC 2100(5-((7-(苯基甲氧基)-3-喹啉基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮；

(22)MXC 3255；

(23)MBX 102；

(24)ALT 4037；

(25)AM 454；

(26)JTP 20993(2-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基)苄基)-丙二酸二甲基二酯)；

(27)Dexlipotam(5(R)-(1，2-dithiolan-3-基)戊酸，也称为(R)-α硫辛酸或(R)-thioctic acid)；

(28)BM 170744(2，2-二氯-12-(p-氯苯基)十二烷酸)；

(29)BM 152054(5-(4-(2-(5-甲基-2-(2-噻吩基)噁唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；

(30)BM 131258(5-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；

(31)CRE 16336(EML 16336)；

(32)HQL 975(3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯基)-2(S)-(丙氨基)丙酸)；

(33)DRF 2189(5-((4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基)甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；

(34)DRF 554158；

(35)DRF-NPCC；

(36)CLX 0100、CLX 0101、CLX 0900或CLX 0901；

(37)IkappaB激酶(IKK B)抑制剂

(38)细胞分裂素-活化的蛋白激酶(MAPK)抑制剂p38MAPK刺激剂

(39)磷脂酰肌醇三磷酸酯

(40)胰岛素再循环受体抑制剂

(41)葡萄糖载体4调节剂

(42)TNF-α拮抗剂

(43)浆细胞分化抗原-1(PC-1)拮抗剂

(44)脂细胞脂质结合蛋白(ALBP/aP2)抑制剂

(45)phosphoglycans

(46)Galparan；

(47)Receptron；

(48)岛细胞成熟因子；

(49)胰岛素强化因子(IPF或胰岛素增强因子-1)；

(50)与结合蛋白偶合的生长调节素C(也称为IGF-BP3、IGF-BP3、SomatoKine)；

(51)Diab II(称为V-411)或Glucanin，由Biotech Holdings Ltd.或Volque Pharmaceutical制备；

(52)葡萄糖-6磷酸酶抑制剂；

(53)脂肪酸葡萄糖转运蛋白；

(54)糖皮质激素受体拮抗剂；和

(55)谷氨酰胺：果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)调节剂。

抗糖尿病药可进一步包括双胍类，其降低肝脏葡萄糖生成并增加葡萄糖的吸收。双胍类的实例包括二甲双胍，例如：

(1)1，1-二甲双胍(例如二甲双胍-DepoMed，二甲双胍-BiovailCorporation或二甲双胍GR(二甲双胍胃滞留聚合物))；和

(2)盐酸二甲双胍(N，N-二甲基亚胺二碳亚胺二酰胺一盐酸盐，也称为LA 6023、BMS 207150、GLUCOPHAGE或GLUCOPHAGE XR。

此外，抗糖尿病药包括α-葡萄糖苷酶抑制剂，其抑制α-葡萄糖苷酶。α-葡萄糖苷酶将果糖转化为葡萄糖，从而延迟了碳水化合物的消化。未消化的碳水化合物随后在肠内被分解，减少了餐后葡萄糖峰。α-葡萄糖苷酶抑制剂的实例包括，但不限于：

(1)阿卡波糖(D-葡萄糖，O-4，6-二脱氧-4-(((1S-(1α，4α，5β，6α))-4，5，6-三羟基-3-(羟甲基)-2-环己-1-基)氨基)-α-D-吡喃型葡萄糖基-(1-4)-O-α-D-吡喃型葡萄糖基-(1-4)-，也称为AG-5421、Bay-g-542、BAY-g-542、GLUCOBAY、PRECO SE、GLUCOR、PRANDASE、GLUMIDA或ASCAROSE)；

(2)米格列醇(3，4，5-哌啶三醇，1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基)-，(2R(2α，3β，4α，5β))-或(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基-3，4，5-哌啶三醇，也称为BAY 1099、BAY M 1099、BAY-m-1099、BAYGLITOL、DIASTABOL、GLYSET、MIGLIBAY、MITOLBAY、PLUMAROL)；

(3)CKD-711(0-4-脱氧-4-((2，3-表氧-3-羟甲基-4，5，6-三羟基环己烷-1-基)氨基)-α-b-吡喃型葡萄糖基-(1-4)-α-D-吡喃型葡萄糖基-(1-4)-D-吡喃型葡萄糖)；

(4)乙格列酯(4-(2-((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟甲基)-1-哌啶基)乙氧基)苯甲酸乙酯，也称为BAY o 1248或MKC 542)；

(5)MOR 14(3，4，5-哌啶三醇，2-(羟甲基)-1-甲基-，(2R-(2α，3β，4α，5β))-，也称为N-甲基脱氧野艽霉素或N-methylmoranoline)；和

(6)伏格列波糖(3，4-二脱氧-4-((2-羟基-1-(羟甲基)乙基)氨基)-2-C-(羟甲基)-D-表-肌醇或D-表-肌醇，3，4-二脱氧-4-((2-羟基-1-(羟甲基)乙基)氨基)-2-C-(羟甲基)-，也称为A 71100、AO 128、BASEN、GLUSTAT、VOGLISTAT。

抗糖尿病药还包括胰岛素类例如正规胰岛素或短效、中效和长效胰岛素，非注射或吸入胰岛素，组织选择性胰岛素，glucophosphokinin(D-手肌醇)，胰岛素类似物例如在胰岛素的天然氨基酸序列和小分子模拟物方面具有较小差异的胰岛素分子(胰岛素模拟物)，以及核内体调节剂。实例包括，但不限于：

(1)Biota；

(2)LP 100；

(3)(SP-5-21)-氧代二(1-吡咯烷carbodithioato-S，S′)钒，

(4)门冬胰岛素(人胰岛素28B-L-门冬氨酸)或B28-Asp-胰岛素，也称为胰岛素X14、INA-X14、NOVORAPID、NOVOMIX或NOVOLOG)；

(5)地特胰岛素(人29B-(N6-(1-氧代四癸基)-L-赖氨酸)-(1A-21A)，(1B-29B)-胰岛素或NN 304)；

(6)赖脯胰岛素(″28B-L-赖氨酸-29B-L-脯氨酸人胰岛素或Lys(B28)，Pro(B29)人胰岛素类似物，也称为lys-pro胰岛素，LY 275585，HUMALOG，HUMALOG MIX 75/25或HUMALOG MIX 50/50)；

(7)甘精胰岛素(人(A21-甘氨酸，B31-精氨酸，B32-精氨酸)胰岛素HOE 901，也称为LANTUS、OPTISULIN)；

(8)胰岛素锌混悬液，延释型(Ultralente)，也称为HUMULIN U或ULTRALENTE；

(9)胰岛素锌混悬液(Lente)，70％结晶和30％无定型胰岛素混悬液，也称为LENTE ILETIN II、HUMULIN L或NOVOLIN L；

(10)HUMULIN 50/50(50％低精蛋白胰岛素和50％胰岛素注射液)；

(11)HUMULIN 70/30(70％低精蛋白胰岛素NPH和30％胰岛素注射液)，也称为NOVOLIN 70/30、NOVOLIN 70/30PenFill、NOVOLIN 70/30Prefilled；

(12)低精蛋白胰岛素混悬液例如NPH ILETIN II、NOVOLIN N、NOVOLIN N PenFill、NOVOLIN N Prefilled、HUMULIN N；

(13)正规胰岛素注射液例如ILETIN II Regular、NOVOLIN R、VELOSULIN BR、NOVOLIN R PenFill、NOVOLIN R Prefilled、HUMULINR或Regular U-500(浓缩型)；

(14)ARIAD；

(15)LY 197535；

(16)L-783281；和

(17)TE-17411。

抗糖尿病药还包括胰岛素分泌调节剂例如：

(1)高血糖素样肽-1(GLP-1)及其模拟物；

(2)葡萄糖-促胰岛素肽(GIP)及其模拟物；

(3)exendin及其模拟物；

(4)dipeptyl蛋白酶(DPP或DPPIV)抑制剂例如

(4a)DPP-728或LAF 237(2-吡咯烷腈，1-(((2-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)乙基)氨基)乙酰基)，称为NVP-DPP-728、DPP-728A、LAF-237)；

(4b)P 3298或P32/98(二-(3N-((2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酰基)-1，3-噻唑烷)富马酸酯)；

(4c)TSL 225(色氨酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸)；

(4d)Valine pyrrolidide(valpyr)；

(4e)1-氨基烷基异喹啉酮-4-羧酸酯类及其类似物；

(4f)SDZ 272-070(1-(L-Valyl)吡咯烷)；

(4g)TMC-2A，TMC-2B或TMC-2C；

(4h)二肽腈类(2-cyanopyrrolodides)；

(4i)CD26抑制剂；和

(4j)SDZ 274-444；

(5)高血糖素拮抗剂例如AY-279955；和

(6)amylin激动剂其包括，但不限于，普兰林肽(AC-137、Symlin、tripro-amylin或乙酸普兰林肽)。

公知的抗糖尿病药包括胰岛素、磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类、AGI’s(α-葡萄糖苷酶抑制剂；例如Glyset)、PPARα激动剂和PPARγ激动剂，以及双相PPARα/γ激动剂。

降脂药的实例包括胆汁酸多价螯合剂，纤维酸(fibric acid)衍生物、烟酸和HMGCoA还原酶抑制剂。具体实例包括他汀类例如

和

以及匹伐他汀(匹伐他汀，nisvastatin)(Nissan，Kowa Kogyo，Sankyo，Novartis)以及它们的延释剂型例如ADX-159(延释洛伐他汀)，以及Colestid、Locholest、Questran、Atromid、Lopid和Tricor。

降血压药的实例包括抗高血压药，例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(Accupril、Altace、Captopril、Lotensin、Mavik、Monopril、Prinivil、Univasc、Vasotec和Zestril)，肾上腺素能神经阻断药(例如Cardura、Dibenzyline、Hylorel、Hytrin、Minipress和Minizide)，α/β肾上腺素能神经阻断药(例如Coreg、Normodyne和Trandate)，钙通道阻滞剂(例如Adalat、Calan、Cardene、Cardizem、Covera-HS、Dilacor、DynaCirc、Isoptin、Nimotop、Norvace、Plendil、Procardia、Procardia XL、Sula、Tiazac、Vascor和Verelan)，利尿剂，血管紧张素II受体拮抗剂(例如Atacand、Avapro、Cozaar和Diovan)，β肾上腺素能神经阻断药(例如Betapace、Blocadren、Brevibloc、Cartrol、Inderal、Kerlone、Lavatol、Lopressor、Sectral、Tenormin、Toprol-XL和Zebeta)，血管扩张剂(例如Deponit、Dilatrate、SR、Imdur、Ismo、Isordil、Isordil Titradose、Monoket、Nitro-Bid、Nitro-Dur、Nitrolingual Spray、Nitrostat和Sorbitrate)，以及它们的组合(例如Lexxel、Lotrel、Tarka、Teczem、Lotensin HCT、Prinzide、Uniretic、Vaseretic、Zestoretic)。

此外，如以上B)部分所述的，第二葡萄糖激酶调节剂也可用作第三抗糖尿病药，只要它不同于所述的第一葡萄糖激酶调节剂。

F)生物学实施例

葡萄糖激酶酶测定

用纯化的重组人肝/胰腺酶，使用酶的葡萄糖激酶(GK)测定来评价潜在的小分子调节剂的作用。

在此测定中，在ATP存在下GK催化葡萄糖磷酸化。然后将此反应的产物葡萄糖-6-磷酸酯通过过量的葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶氧化，产生葡萄糖酸-6-磷酸酯，同时还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)。还原的嘌呤二核苷酸(NADH)的产生导致荧光增加，该荧光用于监测GK活性。将人GK(肝/胰腺)表达到大肠埃希杆菌作为(His)6-标记的融合蛋白，再通过金属螯合亲和色谱纯化。该测定是在80μl最终培养体积中、在96-孔澄明的低UV吸收板中进行的。该培养混合物由以下组分组成：25mMHEPES、2mM MgSO₄、1mM二硫苏糖醇(dithiothreotol，DTT)、1mg/mL牛血清白蛋白(BSA)、1mM ATP、1mM NAD和12mM葡萄糖、10单位/mL葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶，以及+/-300ng/mL GK。对于亲和力(K_m)和V_max的测定，将0.5mM至40mM范围内的不同浓度的葡萄糖用于该测定；参见Grimsby，J.，Sarabu，R.；Grippo，J.F.；et.al.Science 2003，301，370-373。在340nm处、在96-孔板读数器(Envision model#2101Multilabel Plate reader)中，随吸收度的变化测定产生的还原的NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)。计算％激活@50μM，作为50μM化合物的有效浓度超过介质对照的GK活性的增加百分数。计算EC_50％(μM)，作为化合物产生超过介质对照的50％激活的有效浓度，并EC_100％(μM)，作为化合物产生超过介质对照的100％激活的有效浓度。

在以上测定中，测试了以下表II和III所列化合物：

表II、肝GK数据

化合物#	％激活@50μM	EC_50％(μM)	EC_100％(μM)
化合物#	％激活@50μM	EC_50％(μM)	EC_100％(μM)	1	46	15	-
2	150，112，97	1.29	8.39	1	46	15	-
2	150，112，97	1.29	8.39	3	176，188，141	2.52	8.78
4	15	-	-	3	176，188，141	2.52	8.78
4	15	-	-	5	137.8	1.9	8

表III、胰腺GK数据

化合物#	％激活@50μM	EC50％(μM)	EC100％(μM)
化合物#	％激活@50μM	EC50％(μM)	EC100％(μM)	5	305.6	2.9	18
6	7.92	-	-	5	305.6	2.9	18
6	7.92	-	-	7	152.8	3.9	15
8	166.86	3.2	11	7	152.8	3.9	15
8	166.86	3.2	11	9	172.06	0.4	1.7
10	15.85	-	-	9	172.06	0.4	1.7
10	15.85	-	-	11	229.03	0.067	0.128
12	179.49	0.094	0.74	11	229.03	0.067	0.128
12	179.49	0.094	0.74	13	271.62	0.24	0.88
14	219	0.108	0.699	13	271.62	0.24	0.88
14	219	0.108	0.699	15	187.84	0.53	3.4
16	13.75	-	-	15	187.84	0.53	3.4
16	13.75	-	-	17	23.75	-	-
18	95	2	46	17	23.75	-	-
18	95	2	46	19	115	4.8	70
20	302	0.203	0.65	19	115	4.8	70
20	302	0.203	0.65	21	94.44	3.1	26.6
22	73.68	21	188	21	94.44	3.1	26.6
22	73.68	21	188	23	30.56	-	-
24	4.39	-	-	23	30.56	-	-
24	4.39	-	-	25	72.5	-	-

26	172.75	0.025	0.46
26	172.75	0.025	0.46	27	65	40	-
28	120	0.13	6.3	27	65	40	-
28	120	0.13	6.3	29	212	0.046	0.32
30	175	0.23	1.2	29	212	0.046	0.32
30	175	0.23	1.2	31	64.1	1.9	300
32	146.7	0.013	0.39	31	64.1	1.9	300
32	146.7	0.013	0.39	33	176.56	0.488	4.5
34	142.19	0.407	4.3	33	176.56	0.488	4.5
34	142.19	0.407	4.3	35	306.25	0.23	0.75
36	342.42	0.143	0.411	35	306.25	0.23	0.75
36	342.42	0.143	0.411	37	259.375	0.054	0.225
38	309.09	0.173	0.615	37	259.375	0.054	0.225
38	309.09	0.173	0.615	39	205.71	0.433	2.5
40	52.27	-	-	39	205.71	0.433	2.5
40	52.27	-	-	41	190.83	0.054	0.48
42	167.91	0.182	1.7	41	190.83	0.054	0.48
42	167.91	0.182	1.7	43	152	0.629	5.2
44	168@5μM	0.071	0.375	43	152	0.629	5.2
44	168@5μM	0.071	0.375	45	138@5μM	0.125	0.813
46	133@5μM	0.219	1.2	45	138@5μM	0.125	0.813
46	133@5μM	0.219	1.2	47	113.91	0.42	15
48	62.82	17	-	47	113.91	0.42	15
48	62.82	17	-	49	212.5	0.06	0.34
50	38.64	-	-	49	212.5	0.06	0.34
50	38.64	-	-	51	223.33	0.0089	0.082

虽然以上说明书用提供用于说明目的的实施例教导了本发明的基本原理，应当理解，本发明的实施包括全部的常规变化、改编和/或修饰，其落入所附权利要求及其同等物的范围内。

Claims

1.式(I)化合物或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体、前药或可药用盐：

其中

R₂是0-3个独立地选自以下的成员：卤素，-OR₄，-SR₄，-S(O)₂-R₄，羧基，硝基，羟基，酰氨基，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的C_2-6烯基，任选取代的C_2-6炔基，和氨基其任选被以下基团取代：任选取代的C_1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的C_5-6杂芳基、或任选取代的C_5-8杂环基，其中R₄选自H、C_1-6烷基、芳基、杂芳基、和杂环基；

A是芳基或杂芳基；

B是杂芳基或杂环基，所述杂芳基通过邻近于环氮的环碳原子连接到N(1)，所述杂环基通过双键结合环氮的碳原子连接到N(1)，并且此外所述杂芳基和杂环基具有另外的0-3个选自O、S和N的杂原子，其中在所述杂芳基或杂环基中的一个或多个环氮原子可任选地呈N-氧化物形式，并且所述杂芳基或杂环基进一步任选被1或2个选自以下的成员取代：任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_2-4烯基、卤素、-CN、芳基、杂芳基、杂环基、-SO₃H、-C(O)OH、-C(O)O-C_1-4烷基、-OR₄、-SR₄、-C(O)R₄、-N(R₄)(R₅)、-C(O)-N(R₄)(R₅)、-S(O)₂-R₄、和-S(O)₂-N(R₄)(R₅)，其中R₄和R₅独立地选自H、C_1-6烷基、芳基、杂芳基、和杂环基；

X是任选取代的C_1-3亚烷基；以及

Y是-O-C(O)-、-N(H)-C(O)-、-C(O)-、或-S(O)₂-，其中所述C(O)官能团连接到N(1)。

2.权利要求1所述的化合物或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体、前药或可药用盐，其中

R₂是0-2个独立地选自卤素的成员；

A是C₆芳基或C₁₀芳基；

B是杂芳基或杂环基，所述杂芳基通过邻近于环氮的环碳原子连接到N(1)，所述杂环基通过双键结合环氮的碳原子连接到N(1)，并且此外所述杂芳基和杂环基具有另外的0-2个选自S和N的杂原子，其中在所述杂芳基或杂环基中的一个或多个环氮原子可任选地呈N-氧化物形式，并且所述杂芳基或杂环基进一步任选被1或2个选自以下的成员取代：任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_2-4烯基、卤素、-CN、任选取代的C₆-或C₁₀-芳基、-C(O)OH、-C(O)O-C_1-4烷基、-OR₄、-SR₄、-C(O)R₄、-C(O)-N(R₄)(R₅)、-S(O)₂-R₄、和-S(O)₂-N(R₄)(R₅)，其中R₄和R₅独立地选自H、C_1-6烷基、芳基、杂芳基、和杂环基；

X是任选取代的C_1-3亚烷基；以及

Y是-O-C(O)-、-N(H)-C(O)-、-C(O)-、或-S(O)₂-，其中所述C(O)官能团连接到B。

3.权利要求2所述的化合物，其中R₁是被苯基取代的甲基，所述苯基任选地被卤素、甲氧基、二甲氧基、或吡咯基取代。

4.权利要求1所述的化合物，其中R₂是0-2个独立地选自F和Cl的成员。

5.权利要求1所述的化合物，其中A是苯基。

6.权利要求1所述的化合物，其中B是选自以下的任选取代的成员：

7.权利要求6所述的化合物，其中B被0-2个选自以下的成员取代：卤素、C_1-4烷基、取代的C_1-4烷基、芳基、取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)R₄、-C(O)O-C_1-4烷基、和-S(O)₂-N(R₄)(R₅)。

8.权利要求6所述的化合物，其中B被0-2个选自以下的成员取代：F、Br、-CH₃、-CF₃、-CH₂-C(O)OH、-C(O)-CH₃、-CH₂-O-CH₂-O-CH₃、未取代的苯基、卤素取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-CH₃、-C(O)O-CH₂-CH₃、和-S(O)₂-NH₂。

9.权利要求1所述的化合物，其中X是未取代的C_1-3亚烷基。

10.权利要求9所述的化合物，其中X是亚甲基或亚乙基。

11.权利要求1所述的化合物，其中Y是-O-C(O)-。

12.权利要求1所述的化合物，其中Y是-C(O)-。

13.权利要求1所述的化合物，其中Y是-N(H)-C(O)-。

14.权利要求1所述的化合物，其选自：

15.权利要求1所述的化合物，其选自：

16.权利要求1所述的化合物，其中B是含N杂芳基，其中在环B中的环氮可任选呈N-氧化物形式。

17.权利要求16所述的化合物，其为

18.权利要求1所述的化合物，其中

R₁是被苯基取代的甲基，所述苯基任选地被卤素、甲氧基、二甲氧基、二甲氨基、或吡咯基取代；

R₂是0-2个独立地选自F和Cl的成员；

A是苯基；

B是选自以下的任选取代的成员：

以及

X是亚甲基或亚乙基。

19.权利要求18所述的化合物，其中B被0-2个选自以下的成员取代：卤素、C_1-4烷基、取代的C_1-4烷基、芳基、取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)R₄、-C(O)O-C_1-4烷基、和-S(O)₂-N(R₄)(R₅)。

20.权利要求19所述的化合物，B被0-2个选自以下的成员取代：F、Br、-CH₃、-CF₃、-CH₂-C(O)OH、-C(O)-CH₃、-CH₂-O-CH₂-O-CH₃、未取代的苯基、卤素取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-CH₃、-C(O)O-CH₂-CH₃、和-S(O)₂-NH₂。

21.一种药物组合物，其包含至少一种权利要求1的化合物和至少一种可药用载体。

22.权利要求21的药物组合物，进一步包含至少一种另外的剂、药物、医药、抗体和/或抑制剂以治疗、改善或预防葡萄糖激酶介导的疾病。

23.权利要求21所述的药物组合物，其包含至少一种选自以下的化合物：

24.权利要求21所述的药物组合物，其包含至少一种选自以下的化合物：

25.在需要的受试者中治疗或改善葡萄糖激酶介导的病况的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。

26.权利要求25所述的方法，其中所述葡萄糖激酶介导的病况选自糖尿病、肥胖症及其相关症状或并发症。

27.权利要求25所述的方法，其中所述葡萄糖激酶介导的病况选自肥胖症、IDDM、NIDDM、IGT、IFG、X综合症、高血糖症、高血葡萄糖水平、和胰岛素耐受。

28.权利要求26或27所述的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的(a)至少一种权利要求1的化合物；和(b)至少一种选自以下的另外的药物：葡萄糖激酶调节剂、抗糖尿病药、降脂药、抗血栓药、直接凝血酶抑制剂、和降血压药，所述的施用是以任何顺序。

29.权利要求28所述的方法，其中所述另外的药物是葡萄糖激酶调节剂。

30.在需要的受试者中预防或抑制所述葡萄糖激酶介导的病况发病的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。

31.权利要求30所述的方法，其中所述葡萄糖激酶介导的病况选自糖尿病、肥胖症及其相关症状或并发症。

32.权利要求30所述的方法，其中所述葡萄糖激酶介导的病况选自肥胖症、IDDM、NIDDM、IGT、IFG、X综合症、高血糖症、高血葡萄糖水平、和胰岛素耐受。

33.权利要求31或32所述的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的(a)至少一种权利要求1的化合物；和(b)至少一种选自以下的另外的药物：葡萄糖激酶调节剂、抗糖尿病药、降脂药、抗血栓药、直接凝血酶抑制剂、和降血压药，所述的联合施用是以任何顺序，并且联合的量提供了需要的预防效果。

34.权利要求33所述的方法，其中所述另外的药物是葡萄糖激酶调节剂。

35.制备药物组合物的方法，包括将权利要求1的任意化合物和可药用载体混合。

36.权利要求25所述的方法，其中所述权利要求1的化合物的治疗有效量是约0.001mg/kg/天至约10mg/kg/天。

37.权利要求30所述的方法，其中所述权利要求1的化合物的治疗有效量是约0.001mg/kg/天至约10mg/kg/天。