CN101528200A

CN101528200A - 干式制粒粘合剂，产品及其用途

Info

Publication number: CN101528200A
Application number: CNA2007800396098A
Authority: CN
Inventors: G·汤伦斯; B·莱克勒克; B·卡林; P·J·里雷; M·A·加西亚
Original assignee: FMC Corp
Current assignee: FMC Corp
Priority date: 2006-10-27
Filing date: 2007-10-26
Publication date: 2009-09-09

Abstract

公开一种通过辊压然后制片的制备含微晶纤维素的片剂的方法。通过辊压将片剂配料转变为干颗粒，并对干颗粒润滑，将其紧压成片。所述片剂配料包含至少一种活性组分、含微晶纤维素材料、和任选的其他药学上可接受的赋形剂。含微晶纤维素材料的最大初级紧压拉伸强度至少为9MPa，或至少9.5MPa，二次紧压拉伸强度至少为5MPa，至少5.5MPa或至少6MPa。

Description

干式制粒粘合剂，产品及其用途

相关申请的交叉参考

本申请要求于2006年10月27日提交的美国临时申请序列号60/855,106，2007年5月8日提交的美国临时申请序列号60/928,166，和2006年10月27日提交的美国临时申请序列号60/855,066的优先权，上述临时申请的内容均通过参考结合于本文。

发明领域

本发明涉及干式制粒粘合剂，该粘合剂具有用于通过多次压紧法制备固体剂型的高的再紧压性(recompactability)。具体地，本发明涉及微晶纤维素基粘合剂，上述粘合剂保证良好的制粒质量，足够的颗粒再紧压性，以获得所需拉伸强度的片剂。

发明背景

适合口服的药物组合物的独立剂量以固体剂型，通常是片剂方便地服用。除了一种或多种治疗成分(通常称作“活性组分”，“活性药物组分”或“API”)外，片剂包含药学上可接受的材料(称作赋形剂)，这些材料不是活性组分，不提供治疗作用，但是添加在片剂中以使之具有与活性组分的活性无关的特定性质。

通常片剂制备方法有以下三种：(1)直接压制；(2)干式制粒；和(3)湿式制粒。在直接压制中，将片剂包含的粉末材料(包括活性组分和赋形剂)掺混在一起，并且不需要中间处理如制粒过程而直接压制。虽然直接压制是制备固体剂型如片剂的最有效和有利的制造方法，但是许多片剂配料不能使用直接压制模加工。

因为直接压制的混合物的流动性差或堆密度低而排除了通过直接压制的制片情况可采用制粒工艺。制粒还改进了活性组分的含量均匀性，减少粉尘产生。干式制粒方法包括将组分混合，将混合物辊压或片剂预制，干筛分或磨碎为干的粗颗粒，润滑并将润滑的颗粒压制。湿式制粒方法包括将部分组分或所有组分混合，然后在混合的粉末中加入粘合剂的溶液。将制成的湿物质筛分，干燥，润滑并压制成片。

在干式制粒中，片剂组分不接触水分，溶剂和热量。因此，可用来加工对湿度、溶剂和/或热敏感的活性组分。干式制粒可以通过片剂预制或辊压进行。片剂预制是一种双重压制方法。要制成片剂的材料被压制成较大的压制物或“预压片”，然后通过二次压制过程转变为片剂。因为片剂预制是慢而不经济的方法，辊压成为进行干式制粒所选择的方法。辊压具有制粒工艺的所有益处，如改进材料的流动特性和含量均匀性。此外，辊压操作与湿式制粒相比能大量和更经济地操作。

在辊压工艺中，通过两个反向旋转的高压辊将至少一部分的片剂配料(“颗粒配料”)压紧和致密化，将制成的材料粉碎至均一尺寸。制成的颗粒随后可以在添加赋形剂或没有赋形剂条件下制片，形成片剂。通过在压片机的冲模中的片剂配料上施加压力形成片剂。压片机包括从底部装配在冲模中的下冲头以及具有相应形状和尺寸的上冲头，在片剂配料填充在冲模腔中后上冲头从顶部进入冲模腔。通过下冲头和上冲头向冲模中的片剂配料施加压力而形成片。

微晶纤维素(MCC)因其固有的紧压特性而在药物制剂中广泛用作赋形剂。当将MCC用于片剂配料中时还可以获得良好的粘合和崩解性。

通过辊压随后制片而形成片剂的过程包括两个紧压步骤。但是，在第一压紧步骤后，MCC颗粒对第二压紧即制片步骤可能不具有足够的紧压性。因此，仍需要一种含微晶的粘合剂，这种粘合剂可用于通过包括多个紧压步骤如辊压和制片或者片剂预制的工艺制备固体剂型。所述粘合剂必须对第二紧压步骤具有足够的紧压性。

发明概述

本发明提供一种具有改进再紧压性的含微晶纤维素的粘合剂，这种粘合剂可以用于通过多步紧压工艺制备固体剂型。一个方面，本发明提供一种组合物，该组合物包含至少60重量％含微晶纤维素材料，该组合物在250MPa的初级紧压后的初级拉伸强度至少为9.5MPa，在250MPa的初级紧压后在250MPa下进行二次紧压后的二次拉伸强度至少为5.5MPa。另一个方面，本发明提供一种粘合剂组合物，该组合物包含至少60重量％含微晶纤维素材料，该粘合剂组合物在250MPa的初级紧压后的初级拉伸强度至少为9.0MPa，在250MPa的初级紧压后在250MPa下进行二次紧压后的二次拉伸强度至少为5.0MPa，其中含MCC材料是与选自糖醇或羧甲基纤维素的材料共处理的微晶纤维素。

另一个方面，本发明提供一种粘合剂组合物，该组合物包含至少60重量％含微晶纤维素材料，粘合剂组合物在250MPa的初级紧压后的初级拉伸强度至少为9.5MPa，在250MPa的初级紧压后在250MPa下进行二次紧压后的二次拉伸强度至少为6.0MPa。在另一个方面，含MCC的材料是与选自糖醇或羧甲基纤维素的材料共处理的微晶纤维素。

在另一个方面，本发明提供一种粘合剂组合物，该组合物包含至少60重量％含微晶纤维素材料，所述粘合剂组合物在250MPa的初级紧压后在进行二次紧压后的最大二次拉伸强度至少为6.5MPa，其中，含MCC的材料是与选自糖醇或羧甲基纤维素的材料共处理的微晶纤维素。

包含本发明的含微晶纤维素粘合剂的颗粒制剂，颗粒，固体剂型和片剂也都是本发明的方面。在其他方面，本发明包括制备包含本发明的含微晶纤维素粘合剂的颗粒制剂，颗粒，固体剂型和片剂的方法。在另一个方面，本发明提供测试，评价和选择粘合剂，尤其是包含至少约40重量，或至少约60重量％，或至少约65重量％的含微晶纤维素材料的粘合剂的方法，以确定具有高的初级紧压和高的二次紧压的粘合剂，因此所述粘合剂可用于通过直接紧压制备固体剂型。

附图简述

图1示出对微晶纤维素(

PH-105品级)在五种不同压力下片的拉伸强度与初级紧压压力的关系图。

图2是对

PH-105微晶纤维素在不同初级紧压压力下片的拉伸强度与二次紧压压力的关系图。

图3是辊压系统的示意图，该系统提供片剂配料制粒的连续工艺。

图4是对共处理的以75∶25的MCC/甘露醇混合物在不同初级紧压压力下处理的片拉伸强度与二次紧压压力的关系图。

图5是对以75∶25的MCC/甘露醇干掺混物(即未进行共处理的物理混合物)在不同的初级紧压压力下的片拉伸强度与二次紧压压力的关系图。

发明详述

除非上下文中另外指出，在说明书和权利要求书中，术语活性组分，赋形剂，糖醇和类似的术语也包括这些材料的混合物。除非另有规定，所有百分数都是重量百分数，温度都是摄氏度(摄氏温度)。压制/可压制性表示粉末在压力下致密化的能力，而术语紧压/紧压性表示通过压制产生具有特定性质的颗粒或片剂的能力。微晶纤维素的材料和含MCC的材料指至少约40重量％微晶纤维素的材料。这种材料可以包含大于40重量％微晶纤维素，例如，至少约50重量％微晶纤维素，至少约60重量％微晶纤维素，至少约65重量％微晶纤维素，至少约70重量％微晶纤维素和至少约75重量％微晶纤维素。

干式制粒

固体剂型包含本发明的含MCC的材料、一种或多种活性组分和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或润滑剂。使用干式制粒制备固体剂型需要两个紧压步骤。第一步骤是在辊压或片剂预制期间，在将含制粒粘合剂的配料紧压形成颗粒时进行。第二步骤是在形成固体剂型或制片期间，在将含颗粒的片剂配料紧压成片时进行。

本领域揭示，微晶纤维素在进行反复紧压后显示降低的紧压性。在第一次紧压后微晶纤维素的孔隙率下降，并且与相对于第一次或初级紧压前的微晶纤维素紧压的微晶纤维素降低的紧压性相关。虽然未受任何理论或说明的限制，但是认为在初级紧压期间形成许多氢键，减少用于二次或随后紧压的可能的氢键位点的数量。

但是，已经发现当含微晶纤维素的材料进行初级紧压时，所得材料的拉伸强度随紧压压力增加而增大，但是在较高紧压压力下达到限值或平稳水平。这可以由图1知道，图1示出由

PH-105微晶纤维素在五种类不同初级紧压力(6.3kN，13kN，24kN，33kN和46kN)下紧压形成的带状物的拉伸强度。这些初级紧压力分别对应于约50MPa，约100MPa，约185MPa，约250MPa和约350MPa的初级紧压压力。在初级紧压压力约为200MPa时达到平稳水平。施加较高压力后，拉伸强度没有明显增大，甚至略微减小。

图2示出在初级紧压压力范围干式制粒的片的拉伸强度与二次紧压力的关系图。为4kN，9kN，14kN，19kN和27kN的二次紧压力分别对应于约50MPa，约115MPa，约180MPa，约240MPa和约350MPa的二次紧压压力。每一曲线的初级紧压压力示于该曲线右面的小框中。“0MPa”曲线显示材料没有被再紧压(即，直接压制，仅初级紧压)，等价于初级紧压力为0MPa时的二次紧压。其余曲线是先在标出的初级紧压压力水平下紧压的材料经过再紧压得到的。这些初级紧压压力对应于图1中所示的初级紧压力。可以看到二次紧压性(“再紧压性”)逐渐下降，这取决于用于初级紧压的压力。增大初级紧压压力造成“过紧压”，使二次紧压的拉伸强度下降。

为用于通过辊压然后压片形成片剂，含MCC的材料在经历250MPa的初级紧压和250MPa的二次紧压后的二次紧压拉伸强度应至少为5.5MPa，优选6.0MPa，即，对在接近初级拉伸强度或在初级拉伸强度的平稳区的压力下已进行初级紧压的含MCC的材料测量二次紧压拉伸强度。

一个方面，所述组合物在250MPa初级紧压后的初级拉伸强度至少为9.5MPa，在250MPa初级紧压和250MPa二次紧压后二次拉伸强度至少为5.5MPa。在另一个方面，所述组合物在250MPa初级紧压后的初级拉伸强度至少为9.5MPa，在250MPa初级紧压压力和二次紧压后最大二次拉伸强度至少为6.0MPa。二次紧压后的最大拉伸强度通常是通过约350MPa的二次紧压获得的。

当微晶纤维素与糖醇或与羧甲基纤维素进行共处理时，组合物在250MPa初级紧压后的初级拉伸强度至少为9.0MPa，在250MPa初级紧压压力和250MPa二次紧压后的二次拉伸强度至少为5.0MPa。在另一个方面，当微晶纤维素与糖醇或与羧甲基纤维素进行共处理时，组合物在250MPa初级紧压压力和二次紧压后的最大二次拉伸强度至少为6.5MPa。

已经显示有一些材料能满足这一标准。糖醇和MCC的共处理的混合物，如下面描述的混合物满足这一标准。例如共处理的MCC∶甘露醇(85∶15)的初级紧压的拉伸强度为10.0MPa，二次紧压的拉伸强度最大值为6.2MPa。共处理的MCC：甘露醇(75∶25)的初级紧压的拉伸强度为9.5MPa，二次紧压的拉伸强度最大值为5.5MPa。共处理的MCC∶甘露醇(95∶5)的初级紧压的拉伸强度为10.0MPa，二次紧压的拉伸强度最大值为5.5MPa。共处理的MCC/羧甲基纤维素(CMC)的初级紧压的拉伸强度为10.0MPa，二次紧压的拉伸强度最大值为5.5MPa。

虽然至少为5.5MPa的二次紧压拉伸强度比片剂一般所需的拉伸强度(通常约为2MPa)略大，这些数值表示对只含未配制的含MCC材料的压片测量的二次拉伸强度，而不是已经配制在片剂中的含MCC材料的二次拉伸强度。应预期用这些含MCC材料和其他组分配制的片的拉伸强度将会有些降低。

辊压

辊压(本领域也称作“辊式紧压”)是干紧压/制粒形成片剂的方法，在片剂配料不具有形成片必需的流动特性或足够高的堆密度时采用辊压方法。辊压机利用压力将片剂配料紧压和致密化，并将粉末粘合成颗粒。已通过辊压进行加工的活性组分包括例如，乙酰基水杨酸(阿斯匹林)，对乙酰氨基酚，阿莫西林，布洛芬，青霉素，雷尼替丁和链霉素。

制粒是一种使尺寸扩大的工艺，其中将小颗粒聚集在一起成为较大的聚集体，但仍能识别出聚集体中的初始颗粒。将均匀混合的粉末(制粒配料)在反向旋转辊之间挤压形成紧压材料的带状物，然后将该带状物磨碎为颗粒。图3中示出辊压机的示意图。辊压机包括辊组件，压制结构，液压系统和进料系统。进料系统直接位于辊前，并决定了制粒配料加入辊的流速。进料系统可包括一个或多个进料螺杆，所述螺杆迫使制粒配料进入紧压辊之间。制粒配料从两个紧压辊之间通过时被紧压。制粒配料在从最大压力区域通过时其体积减小，形成被压紧的实心材料，称作片或带状物。紧压压力由液压系统提供，可以调节该系统体产生所需的紧压压力。液压系统作用在其中一个辊上。如图3所示，辊压工艺是一个连续进行紧压、磨碎、筛分和将太大颗粒(“筛除物”)和太小颗粒(“细粒”)再循环返回该工艺的过程。

各种辊的构形为本领域皆知，例如由A.M.Falzone，Ph.D.Thesis，普度大学(Purdue University)，1990(美国密执安州安阿伯的U.M.I.，订货号9313940(U.M.I.，Ann Arbor，MI，Order Number 9313940)描述。辊压设备可以商购，如从美国伊利诺伊州埃尔姆赫斯特的费兹帕特里克公司(Fitzpatrick Company，Elmhurst IL USA)购得的

辊压机。该设备在欧洲费兹帕特里克公司(FitzpatrickCompany Europe)出版的“Introduction to Roll Compaction and the FitzpatrickCHILSONATOR”中描述。

压片

压片为片剂形成领域的技术人员所皆知。所述片可以通过向压片机中的片剂配料施加压力来形成。压片机包括从底部装配在冲模中的下冲头以及具有相应形状和尺寸的上冲头，在片剂配料填充冲模腔后上冲头从顶部进入冲模腔。通过下冲头和上冲头向冲模中的片剂配料施加压力而形成片。片剂配料自由流入冲模的能力对保证片剂配料自料斗连续流动至冲模，均匀填充冲模很重要。通常，添加如硬脂酸镁的润滑剂以促进紧压后片从冲模排出，并避免粘在冲头面上。

压片过程在药学教科书如AGENNARO，Remington：The Science and Practice ofPharmacy，第20版.，Lippincott Williams&Wilkins，Baltimore，MD，2000中详细描述。

微晶纤维素

微晶纤维素(MCC)是经过纯化的部分解聚的纤维素，可以通过各种纤维素源的水解获得，所述纤维素源有如木材，木纸浆如漂白的硫酸盐和硫酸盐纸浆，棉花，亚麻，大麻，韧皮或树叶纤维，再生纤维素形式，大豆壳，玉米壳或坚果壳。微晶纤维素为白色，无气味，无味道，可相对自由流动的粉末，不溶于水、有机溶剂、稀碱和稀酸。

水解可通过几公知方法中的任一种实现。通常，用无机酸优选盐酸对来自纤维植物的纸浆形式的纤维素源优选α-纤维素源进行处理。酸选择性破坏纤维素聚合物链的不大有序的区域，因此留下更多构成微晶纤维素的结晶区域。然后将MCC与反应混合物分离，清洗除去副产物。形成的湿块通常含40-60重量％水分，湿块用几种名称表示，包括：水解纤维素，微晶纤维素，微晶纤维素湿饼或简称湿饼。微晶纤维素的制备在Battista的美国专利第2,978,446号和第3,146,168号中揭示。

微晶纤维素可以从爱德华门德尔有限公司(Edward Mendell Co.，Inc.)以商品名

购得，和从FMC公司以

购得。可获得粒度、密度和水分含量不同的几种品级的微晶纤维素，例如，

PH-I01，PH-102，PH-103，PH-105，PH-112，PH-113，PH-200，PH-301和PH-302。

共处理的组合物

共处理的组合物包含两种组分，MCC和糖醇。两种组分以微晶纤维素∶糖醇约为99∶1至1∶99的重量比存在。当MCC与糖醇如甘露醇共处理时，这两种组分MCC∶糖醇的重量比优选约为70∶30至95∶5，更优选75∶25至90∶10。

糖醇指多元醇类，包括无环或脂环族的多元醇。无环糖醇具有通式C_nH_n+2(OH)_n。常规糖醇包括例如，甘露醇，山梨(糖)醇，木糖醇，乳糖醇，异麦芽糖醇(isomalt)。麦芽糖醇，赤藓糖醇和苏糖醇。优选的糖醇是含4-6个碳原子(即，n为4-6)，尤其是5个或6个碳原子(n为5或6)的那些糖醇。

特别优选的糖醇是甘露醇[(C₆H₈(OH)₆)][(2R，3R，4R，5R)-1，2，3，4，5，6-己六醇][CAS#69-65-8]。甘露醇是非吸湿性的，产生具有相对低粘度的溶液，并具有相对较高的熔点(约167-170℃)。这些性质使得微晶纤维素/甘露醇的水浆料能容易进行喷雾干燥，产生共处理的微晶纤维素/甘露醇。

共处理的组合物是颗粒组合物，其平均粒度约为25-1000微米。平均粒度通常约为50-200微米，更优选约70-120微米，更加优选80-110微米，例如约90微米。共处理产物的松散堆密度(LBD)通常小于或等于0.60克/厘米³。对组分比为70∶30至95∶5的微晶纤维素∶甘露醇的共处理产物的松散堆密度通常约为0.35-0.50克/厘米³。其pH约为3.0-8.5，优选约为中性。当使用羧甲基纤维素时，组合物可包含至少80重量％MCC，至少85重量％MCC，至少90重量％，或至少95重量％MCC。

共处理的微晶纤维素∶糖醇组合物的制备和性质描述在共同提交的美国专利申请FMC代理案编号60560-USA，“共处理的微晶纤维素和糖醇作为片剂配料的赋形剂(Co-processed Microcrystalline Cellulose and Sugar Alcohol as anExcipient for Tablet Formulations)”中，该申请通过参考结合于此。

共处理

制备共处理的组合物的方法包括形成良好分散的MCC和糖醇例如甘露醇的水浆料。调节浆料中两种组分的相对量，以在最终干燥后的共处理产物达到所需的特定重量比。然后，通过除去水将水浆料干燥，形成共处理的产物。较好地，所述浆料采用本领域皆知的喷雾干燥技术进行干燥。但是也可以采用其他干燥技术，如闪蒸干燥，环形干燥，盘干燥，真空干燥，高频干燥和微波干燥。

MCC优选是常规MCC制造工艺产生的湿饼。湿饼是还未干燥成为自由流动粉末的常规MCC的MCC。或者，干燥的MCC可以再水合产生MCC的水浆料。用于水浆料中的MCC的粒度是常规粒度，即常规MCC制备中的粒度。

可以采用几种方法中的任一种制备这些两组分的水浆料。糖醇可以以固体或预溶解于水而加入到微晶纤维素浆料中。通常固体浓度约为5-25重量％微晶纤维素，优选约10-20重量％微晶纤维素。加入的糖醇的确切量取决于浆料中MCC含量以及在共处理产物所需的两种组分的比值。需要更稀的浆料时还可以加入水。以总浆料重量为基准，水浆料的总固含量优选至少10重量％，，更优选至少20重量％固体。较高固含量是合乎需要的，因为这样可以适当地减少干燥步骤中必须去除的水量。水浆料中固含量的上限通常由使用的干燥设备的操作约束决定。采用优选的喷雾干燥工艺时，20-30重量％的固含量是易于处理的水浆料的代表性固含量。可以采用约10-80℃的环境或升高的浆料温度，较高的浆料温度是某些类型的干燥设备所希望的。

良好分散的水浆料的干燥优选通过喷雾干燥实现。可以使用常规的喷雾干燥设备。喷雾干燥领域技术人员熟悉的操作规程可应用于本方法的喷雾干燥步骤。通常采用干燥器的出口温度控制共处理的组合物中达到的残余水分含量。依据干燥类型和干燥量，浆料中MCC和糖醇的浓度，共处理的产物将具有不同的粒度，密度，pH和水分含量。因为这一原因，共处理过程的干燥步骤尤其重要，因此喷雾干燥是优选的干燥方法。

喷雾干燥浆料产生的共处理组合物的松散堆密度小于或等于0.60克/厘米³，优选0.20-0.60克/厘米³。与材料的干掺混物或相应的湿颗粒相比，喷雾干燥产生的组合物在润滑剂存在条件下具有优选的紧压性和优选的再紧压性。松散堆密度可小于0.55克/厘米³，小于0.50克/厘米³，小于0.45克/厘米³，小于0.40克/厘米³，小于0.35克/厘米³，小于0.30克/厘米³，小于0.25克/厘米³。干燥操作回收的共处理的产物是自由流动的颗粒固体。产物的粒度是随喷雾干燥器设置而变的，可以由本领域的技术人员调节进料速率和喷雾干燥期间雾化器盘的速度来控制。

固体剂型

固体剂型包含本发明的含MCC的材料、一种或多种活性组分、以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。按照常规药学混合技术，常规片剂配料可通过将一种或多种活性组分与至少一种赋形剂混合制备。为能采用直接紧压制备固体剂型或片剂，片剂配料必须具有所需的物理特性。其中，片剂配料必须能自由流动，必须被润滑，重要的是必须具有足够的紧压性以保证固体剂型在紧压后保持无损，并足够结实能用于随后的操作例如处理，涂覆和包装。

通过向在压片机上的片剂配料施加压力形成片。压片机包括从底部装配在冲模中的下冲头以及具有相应形状和尺寸的上冲头，在片剂配料填充冲模腔后上冲头从顶部进入冲模腔。通过将压力施加在下冲头和上冲头上而形成片。片剂配料自由流入冲模的能力对保证均匀填充冲模和材料自例如加料斗的片剂配料源连续流动很重要。片剂配料的润滑性对制备固体剂型是决定性因素，因为压制的材料必须能容易地从冲头面脱离。片还必须能在压制后从冲模干净地排出。

因为活性组分并不总是具有这些性质，因此已经开发了片剂配制方法以将这些所需特性赋予片剂配料。通常片剂配料包含一种或多种添加剂或者赋形剂，这些添加剂或赋形剂赋予片剂配料所需的自由流动，润滑性和粘合性质。

用于干式制粒配料的赋形剂应具有良好的再紧压性和稀释可能性，使得能够将颗粒紧压成片。赋形剂不应加速活性组分的化学和/或物理分解，不应影响活性组分的生物利用度。赋形剂应是生理学惰性的，并且不应无目的地影响片剂崩解或活性组分的溶解。赋形剂应显示低的润滑剂敏感性，并保证可接受的活性组分含量的均匀性。常规赋形剂选自下组：崩解剂，助流剂，填充剂，稀释剂，着色剂，食用香料，稳定剂和润滑剂。赋形剂的选择和片剂配料的组成取决于配料中的活性组分以及活性组分量，片剂类型，对片剂配料和制成的片要求的特性，以及采用的制备方法。这些片剂包括快速释放，为此药物在很短时间内溶解，立刻释放和改进释放的片剂，其包括大多数吞咽口服的片剂。

药学可接受的赋形剂为本领域技术人员熟知，例如在Staniforth的美国专利第6,936,277号和Lee的美国专利第6,936,628号中揭示。加入MCC以改进片剂的紧压性。加入赋形剂如稀释剂，粘合剂，助流剂和润滑剂作为加工助剂，使压片操作更有效。其他类型的赋形剂可提高或降低片剂的崩解速率，改进片剂的口味(例如，甜味剂)，或者赋予片剂颜色或香味。

通常加入润滑剂以防止配料在制片期间粘附在冲头上。常用的润滑剂包括硬脂酸镁和硬脂酸钙。润滑剂通常占配料的约0.5-3.0重量％。抗粘着剂防止片剂配料粘附在冲头面和冲模壁上。存在粘附问题时抗粘着剂与硬脂酸镁组合使用。常用的抗粘着剂是玉米淀粉和滑石。经常加入稀释剂、填充剂或膨胀剂以增加要制片的材料的散重，以使片剂具有实用尺寸。这种方式在活性组分的剂量相对较小情况常常是必需的。常规填充剂包括乳糖，磷酸氢钙，碳酸钙，粉化纤维素，葡萄糖结合剂(dextrates)，甘露醇，淀粉，预胶化淀粉，以及它们的混合物，糖醇如山梨(糖)醇，甘露醇和木糖醇也用作为填充剂，尤其是在可咀嚼的片剂配料中。山梨(糖)醇和甘露醇之间最显著的差异是吸湿性和溶解性。山梨(糖)醇在大于65％相对湿度时是吸湿的，而甘露醇是非吸湿的。山梨(糖)醇的水溶解性大于甘露醇。

加入粘合剂使粉化材料具有粘着特性。常用粘合剂包括淀粉，微晶纤维素和糖类，如蔗糖，葡萄糖，右旋糖和乳糖。稳定剂降低活性组分的分解速率。常规稳定剂是抗氧化剂如抗坏血酸。

常加入崩解剂以保证片剂在使用环境(如在胃肠道)中具有可接受的溶解速率。崩解剂将片和颗粒分裂成活性组分和赋形剂的微粒。虽然MCC和部分预胶化淀粉经常用于配料实施紧压和崩解的功能，但是常需要添加剂超崩解剂(super-disintegrant)如交联羧甲基纤维素钠，淀粉羟乙酸钠或交聚维酮。在片剂配料中使用助流剂以改进流动。它们更经常用于干掺混物而不是湿的制粒配料。因为颗粒的形状和尺寸，助流剂改进了低浓度时的流动。它们以干的形式混合在最终片剂配料中。最常用的助流剂是碱金属硬脂酸盐，胶态二氧化硅(

)和滑石。

可由着色剂(即，染料和颜料)、天然或人工甜味剂和食用香料使片剂具有所需的特性。还可以存在润湿剂，也称作表面活性剂。片剂还可以包衣。

圆形片剂的量值通常约为50-500毫克，胶囊形片剂约为200-1200毫克。但是，按照本发明制备的其他配料可以适当成形用于其他用途或位置，例如其他体腔，如牙周袋(periodontal pocket)，外科伤口和阴道。对特定用途，如可咀嚼片剂，抗酸片，阴道用片剂和植入片，片剂可以较大。

组合物还适合用于

工艺制备固体剂型。对

工艺的固体剂型可以对片剂配料或制粒配料轻轻紧压形成粉末紧压体，用膜对粉末紧压体进行包衣(enrobing)。用于形成包衣的固体剂型的方法和设备在WO 03/096963，WO2005/030115，WO 2005/030116，WO 2005/030379和WO 2006/032828中揭示，这些专利所揭示的内容通过参考结合于此。

工业应用

本发明的含MCC材料可用作如片剂的固体剂型中的粘合剂，固体剂型包含一种或多种活性组分和任选的一种或多种其他赋形剂。含MCC材料特别能用作通过直接压制制备的配料的粘合剂。含MCC材料虽然主要用于药物和兽药应用，但可以用于其他领域，例如，农业，食品，化妆品和其他工业应用。

参见以下实施例可以观察到本发明的有益性质，实施例对本发明进行说明但不构成对本发明的限制。

实施例

术语表

常规方法

常用以下方法测量初级拉伸强度和二次拉伸强度。将每一种松散测试材料在五种不同紧压压力下紧压制备紧压体。在作为辊压模拟器的专用气动液压制片机“FlexiTab”上进行紧压。紧压体为圆形扁平片(13毫米，750毫克)。测量各紧压体的破碎强度，并计算拉伸强度。将紧压体磨碎为窄粒度分布(＜1毫米)的颗粒。

为测定再紧压性，将上述制得五种颗粒的每一种在五种不同紧压压力下紧压，制备圆形扁平片(10毫米，500毫克)。测量每种片的破碎强度，并计算拉伸强度。

实施例1

本实施例表明共处理的MCC/糖醇混合物的最高二次紧压拉伸强度大于同样组分、同样性质的物理混合物的拉伸强度。

共处理的75∶25的MCC/甘露醇混合物通过将甘露醇加入MCC湿饼并对浆料进行喷雾干燥制得。共处理的75∶25的MCC/甘露醇混合物和75∶25未共处理的MCC/甘露醇物理混合物各自按照所述常规方法进行测试。对共处理的混合物的结果示于图4。对物理混合物的测试结果示于图5。

共处理的MCC∶甘露醇的最大初级紧压拉伸强度为9.5MPa。最大二次紧压拉伸强度为6.5MPa。可是，MCC和甘露醇的物理混合物的最大初级紧压拉伸强度为9.0MPa，最大二次紧压拉伸强度为5.0MPa。

实施例2

共处理的MCC∶CMC通过以下方法，由4％

7HF品级羧甲基纤维素钠(如，每100克MCC加4克CMC)制备，该方法不对MCC施加高剪切条件。将MCC湿饼分散在去离子水中制备15％浆料。将该浆料加热至60℃，用氨调节浆料pH至8。在浆料中加入足够的氯化钙使其浓度达到0.01摩尔/升，然后使用

混合器搅拌5分钟。在该混合物中加入粉化CMC，同时充分搅拌分散CMC，然后在处理条件下将该批料喷雾干燥，获得与

PH-101相当的粒度。

实施例3

各种材料采用常规方法进行测试。各种材料在250MPa初级紧压后的初级紧压拉伸强度(初级拉伸强度)以及在二次紧压的最大拉伸强度(二次拉伸强度)列于表1，表1中还列出在实施例1和2中制备和/或测试的材料的值。

表1

^a250MPa初级紧压后。

^b250MPa初级紧压和250MPa二次紧压后。

^c最大拉伸强度，在250MPa初级紧压和约350MPa二次紧压后。

描述本发明后，我们要求以下和其等同体的权益。

Claims

1.一种组合物，该组合物包含至少60重量％含微晶纤维素材料；所述组合物在250MPa初级紧压后的初级拉伸强度至少为9.5MPa；在250MPa初级紧压和在250MPa二次紧压后的二次拉伸强度至少为5.5MPa。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述含微晶纤维素的材料是与至少一种糖醇共处理的微晶纤维素，微晶纤维素与至少一种糖醇的比值约为70∶30至95∶5，所述至少一种糖醇具有至少四个碳原子。

3.一种组合物，该组合物包含至少60重量％含微晶纤维素材料；所述含微晶纤维素的材料是与选自糖醇或羧甲基纤维素的材料共处理的微晶纤维素；所述组合物在250MPa初级紧压后的初级拉伸强度至少为9.0MPa；在250MPa初级紧压和在250MPa二次紧压后的二次拉伸强度至少为5.0MPa。

4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述含微晶纤维素的材料是与至少一种糖醇共处理的微晶纤维素，微晶纤维素与至少一种糖醇的比值约为70∶30至95∶5，所述至少一种糖醇具有至少四个碳原子。

5.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其特征在于，所述至少一种糖醇是甘露醇。

6.如权利要求1或3所述的组合物，其特征在于，所述含微晶纤维素的材料是与羧甲基纤维素共处理的微晶纤维素。

7.一种组合物，该组合物包含至少60重量％含微晶纤维素材料；所述组合物在250MPa初级紧压和二次压紧后的的最大二次拉伸强度至少为6.5MPa。

8.如权利要求1-7中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含至少65重量％的含微晶纤维素的材料。

9.一种制粒配料，包含权利要求1-8中任一项所述的组合物和至少一种活性组分。

10.如权利要求9所述的制粒配料，所述制粒配料还包含0.5-3.0％的至少一种润滑剂。

11.一种形成颗粒的方法，该方法包括以下步骤：

向权利要求9或10所述的制粒配料施加压力以形成紧压体，将该紧压体磨碎形成颗粒。

12.一种颗粒，通过权利要求11所述的方法形成。

13.一种形成固体剂型的方法，该方法包括将权利要求12所述的颗粒紧压形成固体剂型的步骤。

14.一种固体剂型，采用权利要求13所述的方法制备。

15.如权利要求14所述的固体剂型，其特征在于，所述固体剂型的硬度至少为2MPa。

16.一种测试粘合剂的方法，所述粘合剂包含至少约40重量％含微晶纤维素材料；所述方法包括以下步骤：

1)将粘合剂在250Pa下紧压，并测量初级拉伸强度；

2)或将步骤1)中形成的粘合剂在250Pa下紧压，测量二次拉伸强度；和

3)选择粘合剂，使得或(1)粘合剂的初级拉伸强度至少为9.5MPa，二次拉伸强度至少为6MPa；或(2)含微晶纤维素的材料是与选自糖醇或羧甲基纤维素的材料共处理的微晶纤维素，所述粘合剂的最大初级拉伸强度至少为9.0MPa，二次拉伸强度至少为5.0MPa。

17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述粘合剂包含至少约65重量％微晶纤维素。