CN101486748B - 一种5，7-双烯胆固醇酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种生产维生素D3重要中间体5，7-双烯胆固醇酯的制备方法。本发明对5，7-双烯胆固醇酯的制备选用了一种特殊有效的催化剂：超细碳酸钠及原甲酸三乙酯组合催化剂。本发明与现有技术相比明显具有副反应少，反应收率高，成本低，环境污染小的优势。
Description
技术领域
本发明涉及维生素D3的重要中间体5，7-双烯胆固醇酯的制备方法。
背景技术
5，7-双烯胆固醇酯为生成预D3(7-去氢胆固醇)的重要中间体，反应式如下：
该反应传统方法所使用的催化剂为苯硫醇、过氧酸、三乙胺、液氨、碱金属氟化物、吡啶类等。其中文献报导最有效的为液氨。采用上述催化剂，目标产物5，7-双烯胆固醇酯选择性不好，收率约为58-62％，且反应体系中少量的水不利于反应进行完全，尤其是三乙胺、液氨对环境影响很大。
针对上述催化剂所存在的问题，我们寻找了一种有效的催化剂：超细碳酸钠及原甲酸三乙酯组合催化剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种原料易得、反应条件温和易控的5，7-双烯胆固醇酯的制备方法，选用特殊有效的催化剂：超细碳酸钠及原甲酸三乙酯组合催化剂，起脱溴作用的是碳酸钠，经粉碎成超细后，增大其比表面积，能提高反应速度，增加反应收率。本发明的催化剂是一种选择性好、安全性佳的催化剂，反应条件温和，不易受杂质的毒化，而且对环境友好。
为此，本发明采用如下的技术方案：一种5，7-双烯胆固醇酯的制备方法，在有机溶剂存在下，用催化剂催化7-溴代胆固醇酯，反应后冷却结晶，得5，7-双烯胆固醇酯。
作为对上述技术方案的进一步完善和补充，本发明采取以下技术措施：
上述的5，7-双烯胆固醇酯的制备方法，催化剂是超细碳酸钠及原甲酸三乙酯的组合催化剂，催化剂超细碳酸钠的粒径是50-200目，该催化剂大大提高了反应速度，增加了反应收率。
上述的5，7-双烯胆固醇酯的制备方法，其特征在于7-溴代胆固醇酯与催化剂(以原甲酸三乙酯计算)的摩尔比为1∶0.3-2.0，优选1∶0.5-0.7。
上述的5，7-双烯胆固醇酯的制备方法，反应原料7-溴代胆固醇酯是7-溴代胆固醇苯甲酸酯及7-溴代胆固醇乙酸酯，反应溶剂选用有机溶剂是芳烃和酰胺，特别是二甲苯、间三甲苯和DMF反应温度为80℃-150℃，优选100-130℃。
该反应产生少量的水经原甲酸三乙酯反应后被蒸出，从而保证了反应体系里始终保持无水，避免了水对反应收率的影响，也促进了反应平衡向目标产物移动。使用上述组合催化剂其目标产物5，7-双烯胆固醇酯收率约为75-78％。
本发明具有以下有益效果：该方法的反应条件温和，副反应少，流程短，工艺操作简单；对环境污染少，避免了三乙胺、液氨对空气造成的污染以及金属氟化物对水的污染。反应收率高，生产成本低，适合大规模生产。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1
取500mL四口瓶加入真空干燥后的7-溴代胆固醇苯甲酸酯30.0克(含量85％、0.0447mol)，二甲苯200ML，超细碳酸钠3.0克，原甲酸三乙酯4mL(0.0243mol)，升温至125℃计时保温2小时，再升温至130℃继续保温反应2小时，收集部分馏份，经检测原料峰小于2.0％视为反应完全。反应毕冷却至室温过滤，减压回收溶剂至干，称重26.4克(含量约65％、收率78.7％)。经丙酮重结晶得5，7-双烯胆固醇苯甲酸酯(含量达到85％)皂化反应后得预维生素D3(7-去氢胆固醇)。
实施例2
取500mL四口瓶加入真空干燥后的7-溴代胆固醇乙酸酯30.0克(含量85％、0.0502mol)，二甲苯200ML，超细碳酸钠3.0克，原甲酸三乙酯5mL(0.0304mol)，升温至115℃计时保温4小时，收集部分馏份，经检测原料峰小于1.0％视为反应完全。反应毕冷却至室温过滤，减压回收溶剂至干，称重25.0克(含量约65％、收率76.0％)。
实施例3
组合催化剂碳酸钠的粒径对产品收率的影响
| 碳酸钠的粒径 | 碳酸钠(工业品) | 超细碳酸钠(100目) |
| 产品收率％ | 70 | 78.5 |
实施例4
下面以7-溴代胆固醇苯甲酸酯为原料调整不同催化剂(原甲酸三乙酯)的量对收率的影响：
| 原料与催化剂摩尔比 | 组合催化产品摩尔收率％ | 单一催化产品摩尔收率％ |
| 1.0∶0.54 | 78.7 | 65 |
| 1.0∶0.61 | 76.0 | 64 |
| 1.0∶0.30 | 66.8 | 56 |
| 1.0∶1.0 | 69.1 | 57 |
| 1.0∶2.0 | 65.2 | 55 |
Claims (5)
1.一种5，7-双烯胆固醇酯的制备方法，在有机溶剂二甲苯存在下，用催化剂催化7-溴代胆固醇酯，反应后冷却结晶得5，7-双烯胆固醇酯，其特征在于反应所用的催化剂是超细碳酸钠及原甲酸三乙酯的组合催化剂，超细碳酸钠的粒径是50-200目，其7-溴代胆固醇酯是7-溴代胆固醇苯甲酸酯或7-溴代胆固醇乙酸酯。
2.根据权利要求1所述的5，7-双烯胆固醇酯的制备方法，其特征在于7-溴代胆固醇酯与催化剂的摩尔比为1∶0.3-2.0，其中催化剂的量以原甲酸三乙酯计算。
3.根据权利要求2所述的5，7-双烯胆固醇酯的制备方法，其特征在于7-溴代胆固醇酯与催化剂的摩尔比为1∶0.5-0.7，其中催化剂的量以原甲酸三乙酯计算。
4.根据权利要求1所述的5，7-双烯胆固醇酯的制备方法，其特征在于反应温度为80℃-150℃。
5.根据权利要求4所述的5，7-双烯胆固醇酯的制备方法，其特征在于反应温度为100℃-130℃。
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