CN101484194A - 通过迈克尔加成反应对聚合物制品表面的改性 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具有增强的表面亲水性的医疗器件，其包括包含可聚合的亲水化合物单元的涂层聚合物，所述亲水化合物是通过迈克尔加成反应附着到医疗器件的表面上的。所述涂层聚合物可以被施加到包含水凝胶材料的医疗器件上。在将所述医疗器件与所述涂层聚合物接触之前，通过增加医疗器件的表面官能团的数量可以增强涂层聚合物的附着。

Description

通过迈克尔加成反应对聚合物制品表面的改性

技术领域

本申请涉及通过迈克尔加成反应(Michael addition reaction)对聚合物制品表面的改性。尤其是，本发明涉及具有通过迈克尔加成反应改性的表面的医疗器件。

背景技术

用于医疗器件的材料的化学性质进步，为它们在身体环境中扩展的用途增加了舒适性。此外，医疗器件的扩展用途，例如眼科透镜，已经变得日益有利，因为柔软接触镜具有高的氧渗透性(例如，具有大于80的高Dk值)和/或高含水量的可利用性。这样的透镜越来越多地由含有硅氧烷的材料制备。虽然这些材料具有某些适于眼科应用的特性，但是它们倾向于具有相对疏水性的表面，所述表面对类脂和蛋白质具有高亲合性。这些物质的累积能够减弱透镜的透明性并且降低佩带者的舒适性。另一方面，亲水性表面容易限制眼泪的类脂和蛋白质吸附在眼科透镜上以及吸附到眼科透镜中，并且使得透镜能够在眼睛上相对自由地移动，由此向佩带者提供了更好的舒适性。

一种用于改进相对疏水眼科装置例如接触镜的表面亲水性的已知方法是通过使用等离子体进行处理。等离子体处理技术公开在，例如，Nicolson等人的PCT出版物WO 96/31792，Chabrececk等人的WO 99/57581和Chatelier等人的WO 94/06485中。在Chabrececk等人的申请中，在已经对制品进行等离子体处理从而在表面上提供官能团之后，将光引发剂分子共价结合到制品的表面上。然后将可聚合大分子单体层涂布到改性的表面上并且加热或者施加辐射从而接枝聚合所述大分子单体以形成亲水性表面。然而，在所述表面上提供有效量的光引发剂从而使所产生的聚合物牢固地附着是困难的。

已经开发出其它永久改变聚合物生物材料例如接触镜的表面特性的方法。这些技术中的一些包括Langmuir-Blodgett淀积，受控螺旋浇铸(spincasting)，化学吸附以及汽相淀积。Langmuir-Blodget层系统的例子公开在美国专利4,941,997；4,973,429和5,068,318中。类似于等离子体处理，这些技术不是费用低廉的方法，但它们可以容易地引入到制备生物医疗器件例如接触镜的自动生产方法中。

另一个产生亲水性表面的方法论述在美国专利6,926,965中。该方法以层接层(LbL)的方式进行，其包括将基材连续地浸渍到带有相反电荷的聚合物材料中直到形成期望厚度的涂层。

这些现有技术的方法都是繁杂的。结果是，最终装置的造价会很高。

因此，仍然需要提供如下的医疗器件，例如眼科透镜，其具有改善的亲水性表面，并且能够与生理环境相容，还需要提供用于制造它们的改善的方法。

发明简述

总的来说，本发明提供了一种通过迈克尔加成反应(在本领域中有时也被称为“迈克尔反应”)改进聚合物制品表面的方法。本发明还提供了这样的聚合物制品，其具有包括附着了聚合物材料的表面。

在一个方面中，所述聚合物制品是医疗器件，其能够为用户提供更高水平的性能和/或舒适性。

在一个方面中，本发明提供了一种医疗器件，其在所述医疗器件的表面上具有聚合物涂层。

在另一个方面中，所述聚合物涂层包括亲水性聚合物涂层。

在仍然另一个方面中，所述亲水聚合物涂层直接或间接附着在所述医疗器件的表面。

在仍然另一方面中，所述涂层包括直接或间接共价附着在所述医疗器件的表面上的涂层聚合物。

在又一个方面中，所述涂层聚合物是通过迈克尔加成反应附着在所述医疗器件的表面上。

在仍然又一个方面中，所述医疗器件和涂层聚合物具有参与迈克尔加成反应的互补的官能团。

在仍然另一个方面中，所述医疗器件是眼科装置。

在又一个方面中，所述医疗器件是接触镜。

在仍然另一个方面中，所述医疗器件相对于不具有本发明聚合涂层的那些医疗器件具有减小的接触角度。

在又一个方面中，本发明提供了一种制备具有亲水性表面的医疗器件的方法。该方法包括：(a)提供具有医疗器件的表面官能团的医疗器件；(b)提供具有亲水部分和在迈克尔加成反应中能够与所述医疗器件的表面官能团相互作用的聚合物官能团的聚合物；和(c)在足以产生具有增强的表面亲水性的医疗器件的条件下，将所述医疗器件与该聚合物接触。

本发明的其它特征和优点将在以下详细描述和权利要求中变得清楚。

发明详述

总的来说，本发明提供了一种通过迈克尔加成反应改进聚合物制品表面的方法。本发明还提供了这样的聚合物制品，其具有包括附着了聚合物材料的表面。

在一个方面中，所述聚合物材料(本文中有时也被称作涂层聚合物材料)是通过迈克尔加成反应附着到聚合物制品表面上的，其被亲核加成到与吸电子基共轭的α-β双键上。

在一个方面中，本发明的涂层聚合物材料包括一个或多个与吸电子基(例如羰基或磺酰基)连接的α-β双键，并且所述聚合物制品的表面包括多个亲核基团。

在另一个方面中，所述聚合物制品的表面包括多个与吸电子基(例如羰基或磺酰基)共轭的α-β双键，并且本发明的涂层聚合物材料包括一个或多个亲核基团。

亲核基团的非限定性例子是胺基、硫醇基、羟基、羟胺基、肼基、胍基(guanadine)、亚胺基、膦基和负碳离子。

在一个实施方式中，所述亲核基团包括伯胺基(-NH₂)、仲胺基(-NHR)、叔胺基(-NR¹R²)，其中R、R¹和R²是一价基团，例如，一价的C_1-10脂肪烃基或烷基芳香基，或者芳香叔氨基(例如吡啶)；并且所述涂层聚合物材料包括丙烯酸酯基团。当所述亲核基团包括叔氨基时，该连接反应有利地在氢给体的存在下进行。

在另一个方面中，所述制品的聚合物材料包含亲核基团，其中的一些被暴露在制品的表面上。

在仍然另一方面中，所述亲核基团是在聚合物制品的表面上产生的，例如通过在这种制品的表面上植入反应部分，所述反应部分包含这样的亲核基团，或者通过表面材料与试剂的反应从而产生这样的亲核基团。

在仍然另一个方面中，与吸电子基共轭的α-β双键是在聚合物制品表面上通过将其与具有这种双键的反应化合物进行反应而形成的。

在又一个方面中，所述聚合物制品是一种医疗器件。在一个实施方式中，所述医疗器件是一种眼科装置。在另一个实施方式中，所述眼科装置是一种接触镜。

在另一个方面中，所述医疗器件包含硅氧烷基聚合物。术语“硅氧烷基”意思是包括硅-氧-硅键。适宜的硅氧烷基聚合物在下面的内容中公开。

在仍然又一个方面中，本发明提供了包含亲水性表面和/或降低的脱水率的医疗器件以及用于制备这些装置的方法。

一种制备具有亲水性表面的医疗器件的方法包括：(a)提供具有医疗器件的表面官能团的医疗器件；(b)提供具有亲水部分和在迈克尔加成反应中能够与所述医疗器件的表面官能团相互作用的聚合物官能团的聚合物；和(c)在足以产生具有增强的表面亲水性的医疗器件的条件下，将所述医疗器件与该聚合物接触。

在一个实施方式中，提供具有医疗器件的表面官能团的医疗器件的步骤包括通过植入包含表面官能团的部分来产生表面官能团。所述植入是在所述医疗器件的表面上或表面内进行的。在另一个实施方式中，提供具有医疗器件的表面官能团的医疗器件的步骤包括通过将医疗器件的表面的材料与适宜的试剂进行反应以形成表面官能团，从而产生表面官能团。在仍然另一个实施方式中，适宜的试剂是氧化剂。在又一个实施方式中，反应的步骤包括将所述表面暴露于含有氧化剂的等离子体中，所述氧化剂例如是含氧物质，氨或胺。

一类涂层材料包括具有如下结构的大分子单体，

其中G和G’是包含至少一个烯键式不饱和基团的基团；L是直接的键或者包含烃基或杂烃基的二价连接基；M代表亲水性单体单元；并且n是从约2到约1000范围内的正整数。在一些实施方式中，n在约2到约800，或者约2到约600，或者约10到约600，或者约20到约600，或者约20到约500的范围内。在一个实施方式中，L是直接的键。在另一个实施方式中，L包括C_1-10直链饱和或不饱和烃基，C_3-10支链化的饱和或不饱和烃基，C_3-10环状饱和或不饱和烃基。在仍然另一个实施方式中，L也可以包括一个或多个选自O、N、S及它们的组合的原子。

在一些实施方式中，G’可以不存在，并且本发明的大分子单体具有如下结构式，

其中G、L、M和n具有以上所描述的含义，并且E包括C_1-10直链或支链化的烃基，或C_3-10环状饱和或不饱和烃基，或杂原子。

在仍然另一个方面中，G和G’独立地选自丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯基、芥子酸酯基(或3，5-二甲氧基-4-羟基肉桂酸酯基)、肉桂酸酯基(或3-苯基丙烯酸酯基)、千里酸酯基(或3，3-二甲基丙烯酸酯基)、丁烯酸酯基、马来酸酯基、富马酸酯基、衣康酸酯基、乙烯基、烯丙基和苯乙烯基。

在仍然另一个方面中，(M)_n代表包含N-乙烯基吡咯烷酮单元的低聚物或聚合物链。在代替的实施方式中，(M)_n代表低聚物或聚合物链，其包括多元醇(例如甲基丙烯酸甘油酯或丙烯酸甘油酯)单元、二甲基甲基丙烯酰胺单元、二甲基丙烯酰胺(“DMA”)单元、甲基丙烯酸2-羟乙基酯(“HEMA”)单元、丙烯酸2-羟乙基酯单元、(甲基)丙烯酸赤藓醇酯单元、(甲基)丙烯酸木糖醇酯单元、(甲基)丙烯酸山梨糖醇酯单元、或者它们的衍生物。术语“(甲基)丙烯酸酯”意思是甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯。在一些其它实施方式中，(M)_n代表低聚物或聚合物链，其包含上述单体中的一个单元和环氧烷烃(例如环氧乙烷或环氧丙烷)单元。M的其它非限定性例子包括丙烯酸、甲基丙烯酸和两性离子单体例如{3-(甲基丙烯酰氨基)丙基}二甲基(3-磺丙基)氢氧化铵内盐。

在一个实施方式中，所述大分子单体是甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯封端的聚(N-乙烯基吡咯烷酮)。聚(N-乙烯基吡咯烷酮)有时缩写为“PVP”。这样的大分子单体由如下结构式所代表：

其中G¹和G²独立地选自丙烯酸酯基和甲基丙烯酸酯基；在一些实施方式中G²可以不存在；并且L、M和n具有以上所公开的含义。

在另一个方面中，本发明提供了一种制备烯键式不饱和亲水大分子单体的方法。该方法包括将具有第一官能团的低聚物或聚合物与具有第二官能团的化合物反应，所述第二官能团能够与第一官能团反应，其中所述化合物包含烯键式不饱和基团。

丙烯酸酯-或甲基丙烯酸酯-封端的PVP可以通过将丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯与单羟基-或二羟基-封端的PVP在弱碱例如叔胺或碱性碳酸盐的存在下进行反应而制备。例如，丙烯酸酯-封端的PVP是根据如下反应制备的。

其中R是直接的键或者选自C_1-10饱和和不饱和烃基、具有一个或多个杂原子的C_1-10饱和和不饱和烃基、C_3-10环状烃基、C_3-10杂环基、C_6-36芳基和C_6-36杂芳基的二价基团。在一些实施方式中，R是C_1-10烷基。在一些其它实施方式中，R是亚甲基、二亚甲基、三亚甲基或四亚甲基。虽然以上公开了丙烯酰氯和甲基丙烯酰氯，但是其它丙烯酰基和甲基丙烯酰基卤化物也是可以使用的。

代替地，羟基封端的PVP可以与丙烯酸缩水甘油酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯反应从而产生丙烯酸酯-和甲基丙烯酸酯-封端的PVP。例如，甲基丙烯酸酯-封端的PVP是按照如下反应制备的，其中R具有以上所公开的含义。

在另一个实施方式中，羟基封端的PVP可以与丙烯酸2-异氰酸乙基酯或甲基丙烯酸2-异氰酸酯反应从而产生丙烯酸酯-和甲基丙烯酸酯-封端的PVP。例如，甲基丙烯酸酯-封端的PVP是按照如下反应制备，其中R具有以上所公开的含义。

在又一个实施方式中，这样的丙烯酸酯-和甲基丙烯酸酯-封端的PVP可以被进一步改性从而产生氨基封端的PVP，例如，根据如下方案。

在另一个实施方式中，乙烯基-、烯丙基-或苯乙烯基-封端的PVP可以通过将羟基封端的PVP分别与乙烯基、烯丙基或苯乙烯基异氰酸酯反应。例如，乙烯基-封端的可以由羟基封端的PVP和乙烯基异氰酸酯按照如下反应制备，其中R具有以上所公开的含义。

在仍然另一个实施方式中，马来酸酯-和衣康酸酯-封端的PVP可以通过将马来酸酐或衣康酸酐与羟基封端的PVP进行反应而制备。在仍然另一个实施方式中，富马酸酯-封端的PVP可以通过将富马酸与羟基封端的PVP进行反应而制备。例如，马来酸酯-封端的PVP可以按照如下反应制备，其中其中R具有以上所公开的含义。

人们应当会注意到，包含除N-乙烯基吡咯烷酮以外的亲水部分或者除了N-乙烯基吡咯烷酮还包含其它亲水部分的大分子单体可以以类似于以上所公开的那些方法中的一种而制备。包含这样的其它亲水部分的其它亲水性单体的非限定性例子包括(甲基)丙烯酸甘油酯，二甲基(甲基)丙烯酰胺，(甲基)丙烯酸2-羟乙基酯，(甲基)丙烯酸赤藓醇酯，(甲基)丙烯酸木糖醇酯，(甲基)丙烯酸山梨糖醇酯，它们的衍生物，它们的组合物，以及它们的混合物。术语“(甲基)丙烯酸酯”意思是甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯，“(甲基)丙烯酰胺”意思是甲基丙烯酰胺或丙烯酰胺。人们应当注意到本发明的大分子单体可以包含以上所公开的一种或多种亲水性单体单元。

在本发明的一个实施方式中，其中的接触镜包括表面氨基基团，并且所述涂层聚合物包含丙烯酸酯-封端的聚乙烯基吡咯烷酮，表面改进的接触镜是按照方案1制备的，其中n是正整数。在一个实施方式中，n的范围可以从约5到约1000，或者从约10到800，或者从约10到约600，或者从约20到约500。

方案1

其中R是直接的键或者选自C_1-10饱和和不饱和的烃基、具有一个或多个杂原子的C_1-10饱和和不饱和的烃基、C_3-10环状烃基、C_3-10杂环基、C_6-36芳基和C_6-36杂芳基的二价基团。

在一个方面中，所述医疗器件具有增强的表面光滑性。

在另一个方面中，本发明的医疗器件为用户提供了高水平的性能质量和/或舒适性，这是由于它们具有亲水性或润滑性表面的原因。在一个实施方式中，所述医疗器件是接触镜，例如长期佩戴(extended-wear)的接触镜。这种接触镜的亲水性表面基本上防止或限制了眼泪中的类脂和蛋白质吸附在接触镜上以及它们最终被吸收到接触镜中，因此保持了接触镜的透明，并且由此保持了它们的性能质量，向佩带者提供了高水平的舒适性。

在仍然另一个方面中，本发明提供了具有亲水聚合物涂层的医疗器件，所述涂层是通过表面官能团的迈克尔加成反应附着到医疗器件的表面上的。在一个实施方式中，所述亲水性聚合涂层包括多个亲水部分和聚合物官能团，所述亲水部分可以相同或不同，所述聚合物官能团在迈克尔加成反应中能够与表面官能团反应。在一个实施方式中，这样的聚合物官能团包括与吸电子基共轭的α-β双键。在一个实施方式中，这样的吸电子基团是羰基。在另一个实施方式中，这样的吸电子基是磺酰基。

在另一个方面中，所述涂层聚合包括选自N，N’-二甲基丙烯酰胺、可聚合多元醇、可聚合环氧烷烃、可聚合羧酸、它们的衍生物、它们的组合物以及它们的混合物的单体单元。

在本发明的另一个实施方式中，其中接触镜包括表面氨基，并且所述涂层聚合物包括甲基丙烯酸酯-封端的聚(乙二醇)，或丙烯酸酯-封端的聚(甲基丙烯酸甘油酯)，表面改性的透镜是按照方案2a或2b制备的，其中n是正整数。在一个实施方式中，n的范围可以从约5到约1000，或者从约10到800，或者从约10到约600，或者从约20到约500，并且R如之前所定义。

方案2a

方案2b

在又一个方面中，所述可聚合多元醇包括除了可聚合聚(亚烷基二醇)(或聚(氧化烯))及其衍生物以外的材料。在一个实施方式中，所述可聚合多元醇不是可聚合物聚(乙二醇)或可聚合聚(丙二醇)。这样的可聚合多元醇的非限定性例子包括(甲基)丙烯酸甘油酯、(甲基)丙烯酸赤藓醇酯、(甲基)丙烯酸木糖醇酯、(甲基)丙烯酸山梨糖醇酯、它们的衍生物、它们的组合物或者它们的混合物。术语“(甲基)丙烯酸酯”意思是甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯。在一个实施方式中，(甲基)丙烯酸酯是单(甲基)丙烯酸酯。在另一个实施方式中，可以使用二(甲基)丙烯酸酯或单(甲基)丙烯酸酯和二(甲基)丙烯酸酯的混合物。

在一个实施方式中，所述涂层聚合物包括具有封端官能团的多糖(例如透明质酸或者羟丙基甲基纤维素)，所述封端官能团能够参与迈克尔加成反应。

在另一个实施方式中，所述涂层聚合物包括具有如下结构式的大分子单体，

其中i和j独立地为整数。例如，2≤i，j≤1000，或者10≤i，j≤800，或者10≤i，j≤600，或者20≤i，j≤500。

在仍然另一个实施方式中，所述涂层聚合物可以包括羧酸，其选自包含4到10并且包括10个碳原子的烯酸。在又一个实施方式中，所述烯酸选自马来酸，富马酸，衣康酸，它们的衍生物(例如马来酸酐，富马酸酐或衣康酸酐)，它们的组合物，以及它们的混合物。术语“羧酸”还包括能够被转化成羧酸的化合物，例如，乙烯基二甲基噁唑酮(vinyldimethyloxozalone)(“VDMO”)。

在仍然另一个实施方式中，所述涂层聚合物是通过中间体化合物或连接化合物或中间体聚合物(本文中有时也被称为“连接聚合物”)而附着到医疗器件的表面上的，其中所述的中间体化合物或连接化合物或中间体聚合物具有能够与医疗器件的表面上的官能团以及涂层聚合物的官能团相互作用的官能团。因此，所述中间体化合物通过迈克尔加成反应将涂层聚合物偶合到医疗器件的表面上。例如，所述中间体化合物或聚合物可以包括封端氨基，其能够与医疗器件的表面上的官能团以及与亲水性涂层聚合物末端的共轭不饱和键形成键。当所述中间体化合物或聚合物具有封端氨基时，其在这样的中间体化合物或聚合物中没有能够与封端氨基反应的其它官能团是所期望的。

在本发明的另一个实施方式中，其中接触镜包含表面羧基，所述涂层聚合物包括丙烯酸酯封端的聚(乙烯基吡咯烷酮)，并且所述连接化合物是乙二胺，表面改性的接触镜是按照方案3制备的，其中n是正整数。在一个实施方式中，n的范围可以从约5到约1000，或者从约10到800，或者从约10到约600，或者从约20到约500，并且R是直接的键或者选自C_1-10饱和和不饱和的烃基、具有一个或多个杂原子的C_1-10饱和和不饱和的烃基、C_3-10环状烃基、C_3-10杂环基、C_6-36芳基和C_6-36杂芳基的二价基团。

方案3

在另一个实施方式中，所述医疗器件具有聚合物涂层，其是由或者基本上由乙烯基吡咯烷酮单元组成。

在一个方面中，医疗器件的表面处理可以例如在大约室温或者在压热器(autoclave)条件下进行。将医疗器件浸在包含涂层聚合物的溶液中。代替地，将医疗器件浸在包含涂层聚合物和连接化合物(或连接聚合物)的溶液中。因此，在一个方面中，将医疗器件与连接化合物和涂层聚合物基本上同时接触。在另一个方面中，将医疗器件浸在包含连接化合物的溶液中。然后，经过一段时间以后，将涂层聚合物加入到仍然浸着医疗器件的溶液中。在该处理方法的一个实施方式中，所述溶液是水溶液。在另一个实施方式中，所述溶液包含极性有机溶剂，例如甲醇或乙醇。

在另一个方面中，所述医疗器件包含聚合物材料，其表面上的亲核官能团是聚合物材料单元的组成部分。例如，接触镜的水凝胶聚合物一般包含亲水性单体单元，例如甲基丙烯酸2-羟乙基酯，其提供了亲核性羟基表面基团。代替地，水凝胶聚合物可以包含适宜量的甲基丙烯酸2-氨基乙基酯的前体，其在所制造的透镜被中和之后提供了亲核性氨基表面。

在另一个方面中，医疗器件的表面可以用等离子体放电或者电晕放电进行处理，从而增加反应性表面基团的数量。选择引入到处理室中的气体类型，从而提供期望类型的反应性表面基团。例如，羟基表面基团可以使用包含水蒸汽或醇的处理室气氛产生。羧基表面基团可以使用包含氧气或空气或者另一种含氧气体的处理室气氛产生。处理室中氨或胺的气氛可以产生氨基表面基团。含硫气体，例如有机硫醇或硫化氢，可以在表面上产生硫醇基团。上述气体的任意组合也可以被用于到处理室中。通过等离子体放电的表面处理方法和仪器公开在，例如，美国专利6,550,915和6,794,456中，它们通过引用被全文并入本文。这样用放电的处理步骤可以在将已处理的装置与含有涂层聚合物的介质接触之前进行。

在另一个方面中，聚合物制品的表面包括多个与吸电子基(例如羰基或磺酰基)共轭的α-β双键，并且本发明的涂层聚合物材料包含一或多个亲核基团。在一个实施方式中，与吸电子基共轭的多个α-β双键可以通过将所述制品与具有包括这样α-β双键部分的化合物进行反应，从而在聚合物制品的表面上产生。例如，表面具有多个羟基的聚合物制品可以与丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯、富马酰氯、或衣康酰氯反应，从而产生多个与羰基吸电子基共轭的α-β双键。然后，可以将由此处理的聚合物制品暴露于包括至少一种亲核基团的亲水性涂层聚合物材料中，从而在其之上形成亲水性涂层，如方案4所示，其中所述亲水性涂层包括多个聚乙二醇单元。

方案4

在另一个实施方式中，丙烯酰基官能化的接触镜，如上所述，可以用亲水性聚(乙烯基吡咯烷酮)进行处理，从而产生亲水性涂层，如方案5所示。

方案5

包含各种聚合物材料，包括水凝胶和非水凝胶材料的医疗器件可以制备成具有亲水性的表面。通常，非水凝胶材料是疏水性聚合物材料，在它们的平衡状态下其不含水。典型的非水凝胶材料包含硅氧烷丙烯酸树脂，例如由体积大的硅氧烷单体(例如，甲基丙烯酸三(三甲基硅氧基)甲硅烷基丙基酯，通常被称为“TRIS”单体)所形成的那些，甲基丙烯酸酯封端的聚(二甲基硅氧烷)预聚物，或者具有氟代烷基侧基的硅氧烷。另一方面，水凝胶材料包括水合的交联聚合系统，其在平衡状态下含有水。水凝胶材料含有约5重量％的水或者更多(直到，例如约80重量％)。适于制造医疗器件例如接触镜的材料的非限定性例子在本文中公开。

用于医疗器件例如接触镜的水凝胶材料可以包含亲水性单体，例如，HEMA，甲基丙烯酸(“MAA”)，丙烯酸(“AA”)，甲基丙烯酰胺，丙烯酰胺，N，N’-二甲基甲基丙烯酰胺，或N，N’-二甲基丙烯酰胺；它们的共聚物；亲水性预聚物，例如具有变化的链长度并且用可聚合物基团官能化的聚(环氧烷烃)；和/或包括含硅氧烷单体单元和至少一种上述亲水性单体和/或预聚物的硅氧烷水凝胶。水凝胶材料还可以包含环状的内酰胺，例如N-乙烯基-2-吡咯烷酮(“NVP”)，或其衍生物。又一个例子是公开在美国专利5,070,215中的亲水性乙烯基碳酸酯或乙烯基氨基甲酸酯单体，以及公开在美国专利4,910,277中的亲水性噁唑酮单体。其它适宜的亲水性单体对于本领域技术人员来说是显而易见的。

硅氧烷水凝胶通常具有大于约5重量％的含水率，更一般地在约10到约80重量％之间。这样的材料通常是通过将含有至少一种含硅氧烷的单体和至少一种亲水性单体的混合物进行聚合而制备的。一般地，可以使用含硅氧烷的单体或者亲水性单体作为交联剂(交联剂或交联物被定义为具有多个可聚合官能度的单体)或者分离的交联剂。用于形成硅氧烷水凝胶的合适的含硅氧烷单体单元是本领域中已知的，许多例子提供在例如美国专利4,136,250；4,153,641；4,740,533；5,034,461；5,070,215；5,260,000；5,310,779和5,358,995中。

合适的含硅氧烷的单体单元的例子包括大体积的聚硅氧烷基烷基(甲基)丙烯酸单体。术语“(甲基)丙烯酸”意思是甲基丙烯酸或丙烯酸，这取决于术语“甲基”是否存在。大体积的聚硅氧烷基烷基(甲基)丙烯酸单体的例子由以下式I所代表：

其中X代表-O-或-NR-；每个R₁独立地代表氢或甲基；每个R₂独立地代表低级烷基、苯基或者下式所代表的基团，

其中每个R₂’独立地代表低级烷基，氟代烷基或苯基；并且h是1到10。术语“低级烷基”意思是具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基或己基。

适宜的大体积单体是甲基丙烯酰氧基丙基三(三甲基硅氧基)硅烷或甲基丙烯酸三(三甲基硅氧基)甲硅烷基丙基酯(“TRIS”)。

另一类代表性的含硅单体包括含硅氧烷的乙烯基碳酸酯或乙烯基氨基甲酸酯单体，例如：1，3-双{4-乙烯氧基碳酰氧基}丁-1-基}四甲基二硅氧烷；3-(三甲基甲硅烷基)丙基乙烯基碳酸酯；3-(乙烯氧基羰基硫代)丙基-{三(三甲基硅氧基)硅烷}；3-{三(三甲基硅氧基)硅烷基}丙基乙烯基氨基甲酸酯；3-{三(三甲基硅氧基)硅烷基}丙基烯丙基氨基甲酸酯；3-{三(三甲基硅氧基)硅烷基}丙基乙烯基碳酸酯；叔丁基二甲基硅氧基乙基乙烯基碳酸酯；三甲基甲硅烷基乙基乙烯基碳酸酯；和三甲基甲硅烷基甲基乙烯基碳酸酯。

另一类代表性的含硅单体包括含硅氧烷的乙烯基碳酸酯或乙烯基氨基甲酸酯单体，例如：1，3-双{4-乙烯氧基碳酰氧基}丁-1-基}四甲基二硅氧烷；3-(三甲基甲硅烷基)丙基乙烯基碳酸酯；3-(乙烯氧基羰基硫代)丙基-{三(三甲基硅氧基)硅烷}；3-{三(三甲基硅氧基)硅烷基}丙基乙烯基氨基甲酸酯；3-{三(三甲基硅氧基)硅烷基}丙基烯丙基氨基甲酸酯；3-{三(三甲基硅氧基)硅烷基}丙基乙烯基碳酸酯；叔丁基二甲基硅氧基乙基乙烯基碳酸酯；三甲基甲硅烷基乙基乙烯基碳酸酯；和三甲基甲硅烷基甲基乙烯基碳酸酯。

含硅的乙烯基碳酸酯或乙烯基氨基甲酸酯单体的例子由式II所代表：

其中：

Y’代表-O-、-S-或-NH-；

R^Si代表含硅的有机基团；

R₃代表氢或甲基；并且

d是1、2、3或4。

适宜的含硅有机基团R^Si包括如下：

-(CH₂)_n′Si[(CH₂)_m′CH₃]₃；

-(CH₂)_n′Si[OSi(CH₂)_m′CH₃]₃；

和

其中

R₄代表

其中p’是1到6并且包括6；

R₅代表具有1到6并且包括6个碳原子的烷基或氟代烷基；

e是1到200；n’是1、2、3或4；并且m’是0、1、2、3、4或5。

式II中具体物质的例子由式III所代表。

另一类含硅单体包括聚氨酯-聚硅氧烷大分子单体(有时也被称为预聚物)，其可以具有硬-软-硬嵌段，类似于传统的尿烷弹性体。它们可以由亲水性单体例如HEMA封端。这样的硅氧烷尿烷的例子公开在多种出版物中，包括Lai，Yu-Chin，“The Role of Bulky PolysiloxanylalkylMethacryates in Polyurethane-Polysiloxane Hydrogels，”Journal ofApplied Polymer Science，Vol.60，1193-1199(1996)。PCT公开申请No.WO96/31792公开了这样的单体的例子，该公开内容因此通过引用全文并入。硅氧烷尿烷单体的其它例子由式IV和V所代表：

E(^＊D^＊A^＊D^＊G)a^＊Ｄ^＊Ａ^＊Ｄ^＊E′(IV)

或者

E(^＊D^＊G^＊D^＊A)a^＊D^＊G^＊D^＊E′(V)，

其中：

D代表烷基双基、烷基环烷基双基、环烷基双基、芳基双基或者具有6到30个碳原子的烷基芳基双基；

G代表烷基双基、环烷基双基、烷基环烷基双基、芳基双基或者具有1到40个碳原子的烷基芳基双基，并且其可以在主链中含有醚、硫代或胺基连接；

*代表尿烷或亚尿烷连接；

a至少为1；

A代表式VI的二价聚合物基团：

其中：

每个R_S独立地代表具有1到10个碳原子的烷基或氟代烷基，其可以在碳原子之间含有醚连接；

m’至少为1；并且

p是提供片段重量为400到10,000的数值；

每个E和E’独立地代表式VII所代表的可聚合不饱和有机基团：

其中：

R₆是氢或甲基；

R₇是氢、具有1到6并且包括6个碳原子的烷基、或者-CO-Y-R₉基团，其中Y是-O-、-S-或-NH-；

R₈是具有1到10并且包括10个碳原子的二价亚烷基；

R₉是具有1到12并且包括12个碳原子的烷基；

X代表-CO-或-OCO-；

Z代表-O-或-NH-；

Ar代表具有6到30并且包括30个碳原子的取代或未取代的芳香基团；

w是0到6并且包括6；x是0或1；y是0或1；并且z是0或1。

一个更具体的含硅氧烷的尿烷单体的例子由式VIII所代表：

其中m至少为1并且优选为3或4，a至少为1并且优选为1，p是提供片段重量为400到10,000的数值并且优选为至少30，R₁₀是二异氰酸酯除去异氰酸酯基之后的双基，例如异佛尔酮二异氰酸酯的双基，并且每个E”是如下所代表的基团：

优选的硅氧烷水凝胶材料包括(在可共聚的大体积单体混合物bulkmonomer中)5到50重量％，优选10到25重量％的一种或多种硅氧烷大分子单体，5到75重量％，优选30到60重量％的一种或多种聚(硅氧烷基烷基(甲基)丙烯酸)单体，和10到50重量％，优选20到40重量％的亲水性单体。通常，所述硅氧烷大分子单体是一种在分子的两个或更多个末端由不饱和基团封端的聚(有机硅氧烷)。除了上述结构式中的末端基团以外，Deichert等人的美国专利No.4,153,641公开了其它的不饱和基团，包括丙烯酰氧基或甲基丙烯酰氧基。根据本发明，含有富马酸酯的材料例如Lai的美国专利5,512,205；5,449,729和5,310,779中所教导的那些也是有效的基材。优选地，所述硅烷大分子单体是含硅的乙烯基碳酸酯或乙烯基氨基甲酸酯或者具有一个或多个硬-软-硬嵌段并且由亲水性单体封端的聚氨酯-聚硅氧烷。

尤其是对于接触镜来说，用于形成硅氧烷水凝胶的特定单体的氟化作用已经显示出能够减少所产生的沉淀物在接触镜上的累积，如美国专利4,954,587、5,079,319和5,010,141中所描述。而且，已经发现，使用具有特定氟化侧基(例如-(CF₂)-H)的含硅氧烷单体能够改善亲水性单体单元和含硅氧烷单体单元之间的相容性，如美国专利5,387,662和5,321,108中所描述。

在另一个方面中，本发明的聚合物材料包括选自亲水性单体和疏水性单体中的其它单体。

亲水性单体可以是非离子单体，例如甲基丙烯酸2-羟乙基酯(“HEMA”)，丙烯酸2-羟乙基酯(“HEA”)，(甲基)丙烯酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙基酯，(甲基)丙烯酸甘油酯，聚((甲基)丙烯酸乙二醇酯)，(甲基)丙烯酸四氢糠基酯，(甲基)丙烯酰胺，N，N’-二甲基甲基丙烯酰胺，N，N’-二甲基丙烯酰胺(“DMA”)，N-乙烯基-2-吡咯烷酮(或者其它N-乙烯基内酰胺)，N-乙烯基乙酰胺，以及它们的组合物。其它亲水性单体可以具有多于一个的可聚合基团，例如(甲基)丙烯酸四乙二醇酯，(甲基)丙烯酸三乙二醇醇酯，(甲基)丙烯酸三丙二醇酯，(甲基)丙烯酸乙氧基化双酚A酯，(甲基)丙烯酸季戊四醇酯，(甲基)丙烯酸季戊四醇酯，(甲基)丙烯酸双三羟甲基丙酯，(甲基)丙烯酸乙氧基化三羟甲基丙酯，(甲基)丙烯酸二季戊四醇酯，(甲基)丙烯酸烷氧基化甘油酯。亲水性单体的其它例子是美国专利5,070,215中公开的乙烯基碳酸酯和乙烯基氨基甲酸酯单体，以及美国专利4,910,277中公开的亲水性噁唑酮单体。这些专利的内容通过引用并入本文。亲水性单体还可以是阴离子单体，例如2-甲基丙烯酰氧基乙基磺酸盐。也可以使用取代的阴离子亲水性单体，例如来自丙烯酸和甲基丙烯酸的，其中的取代基团可以通过简单的化学方法除去。这样取代的阴离子亲水性单体的非限定性例子包括(甲基)丙烯酸三甲基甲硅烷基酯，将其水解从而使阴离子羧基基团再生。亲水性单体还可以是阳离子单体，其选自甲基丙烯酰胺丙基-N，N，N-三甲基铵盐，2-甲基丙烯酰氧基乙基-N，N，N-三甲基铵盐，以及含胺单体，例如3-甲基丙烯酰胺丙基-N，N-二甲胺。其它适宜的亲水性单体对于本领域技术人员来说是显而易见的。

疏水性单体的非限定性例子是(甲基)丙烯酸C₁-C₂₀烷基酯和(甲基)丙烯酸C₃-C₂₀环烷基酯，(甲基)丙烯酸的取代的和未取代的芳基酯(其中所述芳基包含6到36个碳原子)，(甲基)丙烯腈，苯乙烯，低级烷基苯乙烯，低级烷基乙烯基醚，和(甲基)丙烯酸C₂-C₂₀全氟代烷基酯以及相应的(甲基)丙烯酸部分氟代C₂-C₂₀烷基酯。

用于医疗器件例如接触镜表面处理的溶剂，包括容易使聚合物溶液化的溶剂，例如水，醇，内酰胺，酰胺，环状醚，直链醚，羧酸，以及它们的组合物。优选的溶剂包括四氢呋喃(“THF”)，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺(“DMF”)，和水。最优选的溶剂是水。

具体实施方式

实施例1：含羟基聚(乙烯基吡咯烷酮)的合成

向装有回流冷凝器和氮气清洗入口管的1000-ml三口烧瓶中加入900ml的2-异丙氧基乙醇(约813.6g，7.812mol)、30ml蒸馏过的NVP(约31.3g，0.282mol)、0.32g(1.93mmol)AIBN。用氮气对内容物强烈鼓泡1小时。在中等氮气鼓泡和搅拌的情况下，将内容物加热到80℃，持续两天。然后，在真空下加热内容物以除去2-异丙氧基乙醇溶剂。获得了羟基官能化的聚(乙烯基吡咯烷酮)(“PVP”)，其通过滴定法测定的数均分子量大于约1300。

实施例2：丙烯酸酯封端的PVP聚合物的制备

在干燥的氮气流下，向彻底干燥的装有氮气清洗入口管的500-ml圆底烧瓶中依次加入16.95g(12.49mmol)实施例1中制备的羟基官能化的PVP和200ml无水THF。将烧瓶用冰浴冷却。在搅拌下，向混合物中加入2.72g(26.88mmol)三乙胺。将丙烯酰氯(2.333g，25.78mmol)滴加到混合物中。反应混合物升温到室温并且在干燥的氮气下搅拌一天。向反应混合物中加入去离子水(25ml)，从而产生透明溶液。使用超滤作用以16.8％(重量)甲醇溶液的形式回收丙烯酸酯封端的PVP，从而除去低分子量的物质。NMR分析显示聚合物中存在广泛的丙烯酸酯官能团。

¹H-NMR：1H：6.39ppm，宽双峰；6.18ppm，宽多重峰；5.90ppm，宽双峰；4.83单峰；4.20ppm，宽多重峰；3.88ppm，宽单峰；3.740ppm，宽单峰；3.34ppm，单峰；3.30ppm，多重峰；从2.41ppm～1.14ppm，宽多重峰；0.93ppm，多重峰。

¹³C-NMR：175.30ppm，50.28ppm，44.71ppm，43.43ppm，42.00ppm，31.35ppm，18.24ppm。

实施例3：通过迈克尔加成反应进行的透镜表面处理

将

接触镜(包含硅氧烷水凝胶，Bausch & LombIncorporated，Rochester，New York)干燥，然后依次地用氨、丁二烯和氨进行等离子体处理，从而在接触镜表面上产生含胺基团。将接触镜置于玻璃瓶中。然后向玻璃瓶中加入新制备的甲醇溶液，其含有16.8％(重量)实施例2的丙烯酸酯PVP，然后将玻璃瓶置于振荡器(rotary machine)上，在室温下持续三天。在DI水中漂洗处理过的透镜，并且将其存储于硼酸缓冲盐(“BBS”)中。将对照透镜(仅用等离子体处理)用异丙醇萃取，用DI水漂洗，并且置于BBS中。脱盐之后，将对照透镜和涂敷透镜使用XPS进行标准表面分析，并且在透镜上测量接触角。结果在表1中给出。

表1

处理过的透镜和对照透镜之间的对比

注：括号中的数字是三个透镜的标准偏差。

结果显示表面的碳增加，表面的氮、氧和硅大量降低，这表示透镜表面被涂层聚合物所覆盖。涂敷透镜的水接触角小于对照透镜的水接触角，这表示涂敷透镜更容易润湿，因此应当会更加润滑。

在一个实施方式中，涂敷的医疗器件具有小于约50度的水接触角。代替地，水接触角可以小于约40度，或者小于约30度，或者小于约20度。可以使用具有丰富亲水部分的亲水性涂层聚合物获得低接触角。

实施例4：通过迈克尔加成反应进行的另一种表面处理

将

接触镜(包含硅氧烷水凝胶，Bausch & LombIncorporated，Rochester，New York)依次地用氨、丁二烯和氨进行等离子体处理。将等离子体处理过的透镜置于5％(重量)丙烯酰氯的四氢呋喃溶液中过夜，接着进行水合。将丙烯酰氯处理过的透镜置于2％(重量)的氨基封端聚氨基胺(polyamidoamine)(“PAMAM”)树形高分子聚合物(dendrimer)(generation4)的甲醇/水(5/1v/v)溶液中72小时，然后用蒸馏水漂洗，并且存储在硼酸缓冲盐中。充当对照透镜的另一批透镜不使用PAMAM树形高分子聚合物进行处理，而是将其用异丙醇萃取，然后用去离子水漂洗，接着存储在硼酸缓冲盐中。

将对照透镜和PAMAM处理过的透镜进行脱盐并且使用标准程序通过XPS进行分析。在标准程序之后在干燥透镜上测量接触角。结果在表2中给出。

表2

PAMAM处理过的透镜和对照透镜之间的对比

注：括号中的数字是三个透镜的标准偏差。

结果显示通过迈克尔加成反应用亲水性PAMAM树形高分子聚合物对

透镜的处理产生了相对于对照透镜或者没有暴露于PAMAM中的透镜更低的接触角。PAMAM处理过的透镜相对于对照透镜或者没有暴露于PAMAM中的透镜还具有明显更低的表面硅含量以及明显更高的表面氮含量。更低的接触角以及更低的表面硅含量表示PAMAM处理过的透镜比对照透镜或者没有用PAMAM处理过的透镜更容易润湿。

本发明还提供了制备具有改善的亲水性表面的医疗器件的方法。在一个方面中，该方法包括：(a)提供具有医疗器件的表面官能团的医疗器件；(b)提供具有亲水部分和在迈克尔加成反应中能够与所述医疗器件的表面官能团相互作用的聚合物官能团的聚合物；和(c)在足以产生具有增强的表面亲水性的医疗器件的条件下，将所述医疗器件与该聚合物接触。

在一个方面中，聚合物官能团与医疗器件的表面官能团的相互作用涉及所述基团之间的迈克尔加成反应。在另一个方面中，这样的相互作用涉及聚合物官能团与连接化合物(或连接聚合物)的官能团之间的迈克尔加成反应，以及连接化合物(或连接聚合物)的第二官能团与医疗器件的表面官能团之间的第二反应。在仍然另一个方面中，这样的相互作用涉及医疗器件的表面官能团与连接化合物(或连接聚合物)的官能团之间的迈克尔加成反应，以及连接化合物(或连接聚合物)的第二官能团与聚合物官能团之间的第二反应。

在另一个实施方式中，将所述医疗器件与连接化合物或聚合物以及涂层聚合物基本上同时接触。在另一个实施方式中，所述医疗器件可以在介质中与连接化合物或聚合物接触。在经过一段时间之后，接着将涂层聚合物加入到介质中，从而产生最终处理过的医疗器件。

接触的步骤可以在环境条件下或者在约120℃的压热器条件下进行。处理的温度可以从环境温度到约120℃，或者从略微高于环境温度到约80℃。处理时间的范围可以从约10秒到约5天，或者从约1分钟到约3天，或者从约10分钟到约24小时，或者从约10分钟到约4天，或者从约10分钟到约2小时。

在另一个方面中，所述方法进一步包括在将医疗器件与涂层聚合物或者与涂层聚合物和连接聚合物接触的步骤之前，处理医疗器件的表面以增加医疗器件的表面官能团数量的步骤。在仍然另一个方面中，处理医疗器件的表面的步骤是在等离子体放电或者电晕放电的环境中进行的。在又一个方面中，将气体供入到放电环境中从而提供期望的表面官能团。

具有本发明的亲水性涂层的医疗器件可以在许多医疗程序中有利地使用。例如，具有本发明的亲水性涂层的接触镜和/或由本发明的方法制备的接触镜可以有利地用于矫正裸眼视力。

与体液接触的医疗制品，例如创口敷料、导液管、植入物(例如，人造心脏或其它人造器官)可以具有本发明的亲水性涂层，从而抑制细菌的附着和生长，或者减少类脂或蛋白质在其上的沉积。

在另一个方面中，本文所公开方法的任意一种中的涂层聚合物包含选自可聚合聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、多元醇、可聚合羧酸、它们的共聚物、它们的组合物以及它们的混合物的单元。

在另一个方面中，本发明提供了制备对细菌吸附具有降低的亲和力的医疗器件的方法。该方法包括：(a)形成包含聚合物材料的医疗器件；(b)处理该医疗器件从而使其表面变得更加亲水。

在一个实施方式中，该方法包括：(a)形成包含聚合物材料的医疗器件，所述聚合物材料具有医疗器件的表面官能团；(b)将该医疗器件与涂层聚合物接触，所述涂层聚合物具有亲水部分和通过迈克尔加成反应能够与所述医疗器件的表面官能团相互作用的涂层聚合物官能团。

在另一个实施方式中，涂层聚合物与医疗器件的表面之间的相互作用是直接的。涂层聚合物也可以通过另一个化合物与医疗器件的表面间接地相互作用，所述另一个化合物例如是连接化合物或聚合物，其包含能够与医疗器件的表面官能团相互作用的第一官能团和能够与涂层聚合物官能团相互作用的第二官能团。通过迈克尔加成反应可以实现一种或两种相互作用。

医疗器件的材料、连接化合物或聚合物以及涂层聚合物的非限定性例子在上述内容中公开。

在一个实施方式中，医疗器件是通过在模具的腔室中充入医疗器件材料的前体并且将前体聚合而形成的，所述腔室具有医疗器件的形状。

在另一个实施方式中，首先制造聚合物材料的固体块，然后由这种固体块例如通过成型、切割、车床、机械加工或它们的组合而形成医疗器件。

在一些实施方式中，由本发明的方法制备的医疗器件可以是接触镜、人工晶状体(intraocular lens)、角膜嵌体(corneal inlay)、角膜环(corneal ring)或人工角膜(keratoprothesis)。

虽然本发明的具体实施方式已经在上述内容中描述，但是本领域技术人员将会预期许多等价形式、改进形式、替代形式以及变化形式都可以在不脱离所附权利要求所定义的发明精神和范围的情况下得以实现。

Claims (20)

1、一种包括表面涂层的医疗器件，所述表面涂层包含通过迈克尔加成反应附着到所述医疗器件的表面上的涂层材料。

2、权利要求1所述的医疗器件，其中所述涂层材料的前体包含亲水性部分和通过迈克尔加成反应能够与所述医疗器件的表面官能团相互作用的涂层官能团。

3、权利要求2所述的医疗器件，其中当所述涂层官能团包含与吸电子基共轭的α-β双键时，所述表面官能团包含亲核基团；或者当所述涂层官能团包含亲核基团时，所述表面官能团包含与吸电子基共轭的α-β双键。

4、权利药物3所述的医疗器件，其中所述的亲核基团选自胺基、硫醇基、羟基、羟胺基、肼基、胍基、亚胺基、膦基、负碳离子，以及它们的组合。

5、权利要求3所述的医疗器件，其中所述的亲核基团包含胺基官能团。

6、权利要求3所述的医疗器件，其中所述的吸电子基团包括羰基或磺酰基。

7、权利要求2所述的医疗器件，其中所述的涂层材料包含由选自如下单体的聚合得到的单元，所述单体选自N-乙烯基吡咯烷酮、N，N-二甲基丙烯酰胺、可聚合环氧烷烃、可聚合多元醇、可聚合羧酸、糖类、它们的组合物，以及它们的混合物。

8、权利要求3所述的医疗器件，其中所述表面官能团是通过如下方法产生或增加的，所述方法选自包含所述官能团的部分的表面植入、表面反应、以及它们的组合。

9、权利要求3所述的医疗器件，其包括聚硅氧烷。

10、权利要求9所述的医疗器件，其包括硅氧烷水凝胶共聚物。

11、权利要求10所述的医疗器件，其中所述医疗器件是接触镜、人工晶状体、角膜嵌体、角膜环或人工角膜。

12、一种方法，其包括在使用医疗器件之前将医疗器件与包含可聚合的亲水单体单元的涂层聚合物接触，其中所述医疗器件包含表面官能团，所述涂层聚合物包含涂层聚合物官能团，并且所述表面官能团和所述涂层聚合物官能团能够通过迈克尔加成反应相互作用。

13、一种方法，其包括将包含具有表面官能团的聚合物材料的医疗器件与涂层聚合物接触，所述涂层聚合物具有能够通过迈克尔加成反应与所述表面官能团相互作用的涂层聚合物官能团。

14、权利要求13所述的方法，其进一步包括在接触步骤之前增加所述表面官能团数量的步骤。

15、权利要求14所述的方法，其中增加表面官能团数量的步骤是在等离子体放电或电晕放电的环境中进行的。

16、权利要求13所述的方法，其中所述医疗器件选自接触镜、人工晶状体、角膜嵌体、角膜环或人工角膜。

17、权利要求13所述的方法，其中所述表面官能团选自胺基、硫醇基、羟基、羟胺基、肼基、胍基、亚胺基、膦基、负碳离子、以及它们的组合。

18、权利要求13所述的方法，其进一步包括在与所述涂层聚合物接触之前或者基本上同时，将所述医疗器件与连接化合物接触。

19、权利要求18所述的方法，其中所述迈克尔加成反应是在所述表面官能团和所述连接化合物之间进行的，或者在所述涂层聚合物官能团和所述连接化合物之间进行的。

20、权利要求13所述的方法，其中当所述涂层聚合物官能团包含与吸电子基共轭的α-β双键时，所述表面官能团包含亲核基团；或者当所述涂层聚合物官能团包含亲核基团时，所述表面官能团包含与吸电子基共轭的α-β双键。