CN101453994A - 延长释药的多微粒口服药物剂型 - Google Patents

Abstract

本发明公开了改善释放的多微粒药物剂型，其能够在醇溶液中维持活性成分的改善释放，并能够抵抗滥用的企图。

Description

延长释药的多微粒口服药物剂型

发明领域

本发明的领域是具有适于口服给药的药物活性成分(PA)的改善释放的药物剂型，所述剂型含有至少一种PA，能够在醇溶液中维持PA的改善释放，即，在醇的存在下不发生快速剂量倾卸；此外，它们包括抗滥用(anti mésuage)手段。

所考虑的PA是药物和/或兽医PA，例如被归入麻醉剂、止痛剂或镇静剂类的那些。这些PA的滥用能够引起药瘾相关行为。

本发明更具体地涉及上一段所针对的类型的药物剂型，其包含多个储库微粒。本发明甚至更具体地涉及在给药期间劝诫不大量饮酒的药物剂型。

本发明所针对的目的是改进多微粒药物剂型，其被设计用来抵抗对其滥用的企图，改进之处在于防止患者在大体积醇溶液的存在下遭受快速剂量倾卸。

本发明还涉及上述药物剂型的制备方法。

发明背景

对于给药，改善释放的药物剂型的优势是众所周知的。它们尤其可以彻底确保覆盖治疗需要，因为与速释剂型的情形相比，有用的PA血浆浓度能够维持更长的时间段。此外，它们可以限制PA血浆浓度峰的高度和数量，这降低了药物的毒性和/或减小了其副作用。在这方面，改善释放的剂型的优势对于治疗窗口窄的活性成分而言尤其显著。

此外，由于其作用的持续时间延长，这些体系能够限制日摄入量，这减少了对患者的束缚并提高了治疗顺应性。

因此人们一直在寻求延长药物作用的体系，而且有关该目标的参考文献为数众多。在这方面，Buri、Puisieux、Doelker和

的著作：Formes Pharmaceutiques Nouvelles(新药物剂型)，Lavoisier 1985，p 175-227，可以作为参考。

然而，在大量摄入酒精的同时给予改善释放(即MR，对应于英文modified release)的药物剂型似乎能够引起PA在患者中的加速和潜在危险释放。对于诸如基于阿片制剂的止痛剂，由大剂量PA的太快释放以及同时消费酒精引起的副作用导致严重的后果，所述后果有时甚至能够使患者的生命预后十分危险。

因此，改善释放的剂型必须能够理想地防止PA在醇溶液中的意外的加速释放。

此外，改善释放的剂型必须能够阻止某些活性成分如阿片制剂的有意滥用，所述滥用造成真正的公共健康问题。

有意滥用主要在药瘾和化学品依赖的情形中遇到。在这两种情形中，有滥用口服固体药物意图的个体通常会致力于从改善释放的剂型中提取PA以获得快速起效的物质。

MR药物剂型必须给三种有意滥用方法设置障碍：

1.吸入或口服事先组方为速释粉末的剂型。

2.肠胃外注射含有从MR剂型中提取的PA的小体积液体。

3.口服给予含有溶解形式的PA的饮料。

对于情形2)和3)，从固体口服药物生产液体形式通常包括在水相和有机相中提取目标PA的步骤。这种提取通常通过破碎进行。

给药方法1)通过吸入或2)通过注射特别适合于吸毒者，因为它们是可以加速PA的作用并促进其在体内迅速吸收的方法。当通过破碎获得的粉末经鼻吸入或溶于水中并注射时，PA的期望作用-兴奋感或欣快感，非常迅速地并以加剧的方式表现出来。

方法3)还构成特别严重的滥用，这影响青少年，并与止痛的PA尤其是与吗啡和阿片衍生物有关。使用高酒精饮料和阿片止痛剂特别是羟考酮，通过某些操作，能够提取阿片止痛剂，然后这能够被吸毒者吸食。

还能够在不按处方规定迅速吞咽而是在吞咽前咀嚼，从而绕开在胃中缓慢崩解的步骤并引起剂量倾卸时观察到固态口服药物的滥用。

因此，除了可以延长和/或延迟PA吸收的释放谱，MR释放形式必须使得能够防止PA的有意或无意滥用。特别地，MR形式必须同时具备如下四种基本性质：

a)必须不导致PA在醇溶液中可能发生的加速释放，例如，在已经意外吸食药物和酒精饮料的患者中；

b)必须难以破碎为速释粉末的形式，以便例如防止PA的吸入；

c)必须难以在小体积的液体中提取，从而防止肠胃外注射PA；

d)必须不导致PA在可以是或不是酒精饮料中的大量溶解，从而甚至在长时间接触后防止口服给予IR形式的PA。

为了避免酒精存在下的严重剂量倾卸，所述剂量倾卸尤其可以由有意或无意的滥用导致，未公开的申请FR 06 50566描述了能够抵抗醇存在下的意外剂量倾卸的多微粒药物剂型，尤其是为了应对健康专家的忧虑，健康专家要面对由患者体内剂量倾卸引起的事故，所述患者在已经在摄入大量酒精的同时摄入延长释药的药物剂型。

该申请FR 06 50566的教导具有相当大的进步，因为它提出了对上述问题a)的第一解决办法。然而，它没有提出问题b)、c)和d)的任何解决办法。

未公开的申请FR 05 53437描述了被设计用来抵抗滥用尤其是有意滥用的多微粒药物剂型。这些滥用口服药物的欺诈形式包括各种步骤(破碎、提取)，并且所述申请描述了控释口服剂型，其包括抗滥用的手段：

-包衣的PA微粒包含抵抗破碎的包衣层；

-另外，该申请的药物剂型含有粘度剂，其使得如果可能的话，也难以在液体介质中提取PA。

-最后，它们任选地含有淬灭剂。

这些剂型具有对在小体积(例如2.5mL)的水或醇介质中提取的抵抗性。然而，这些剂型不适于抵抗能够在大体积醇介质的存在下而发生的剂量倾卸。

因此，该发明没有提出能够同时满足上述四个条件a)、b)、c)和d)的技术方案。

在这种背景下，必须注意到，亟需用于口服给予PA的改善释放的多微粒药物剂型，其首先能够在醇溶液(无意的或意外的滥用)中维持PA的改善释放，其次能够抵抗有意滥用的企图。

发明目的

本发明的一目的是提供新颖的口服固体药物，其满足上述规范。

本发明的另一目的是提供新颖的口服固体药物，其在醇溶液中不发生PA释放的显著加速，并具有使PA的滥用非常困难甚至不可能的手段。

本发明的另一目的是提供新颖的口服固体药物，其在醇溶液中不发生PA释放的显著加速，通过破碎或在小体积的溶剂中提取PA之后，其滥用会变得困难或甚至不可能。

本发明的另一目的是提供新颖的口服固体药物，其具有如下特征：

- 在正常给药条件下，这些口服固体药物具有例如12或24小时的治疗效果；

- PA滥用性提取的任何企图都将导致非速释形式或难以使用的提取物，即使在摄入药物之后，PA进入血流的快速吸收也将不可能。

本发明的另一目的是提供新颖的口服固体药物，其可以防止欺诈性滥用其所含PA的性质，从而使其难以在治疗范围之外口服、经鼻和/或通过注射(静脉内、皮下、肌内等)给药。

本发明的另一目的是提供新颖的口服固体药物，其可以防止滥用，同时确保患者正常地达到治疗质量，特别是按照所述个体需要的剂量。

本发明的另一目的是提供生产口服固体药物的方法，所述口服固体药物抵抗醇存在下的剂量倾卸，并包含抗滥用手段。

定义

为了本发明公开内容的目的：

-改善释放的形式或MR形式是同义词并包括：

°储库体系，即，其中PA的释放通过围绕PA的包衣来控制的体系；

°基质体系，其中在基质如基于聚合物的基质中通过扩散和/或侵蚀来释放紧密分散的PA。

-“活性成分”及其缩写“PA”表示单一活性成分或若干活性成分的混合物。所述PA可以为游离形式，或者为盐、酯、水合物、溶剂化物、多晶形物、异构体或其它药物可接受的形式；

-摄取的酒精可以来自于不同的酒精饮料或饮料，如啤酒、葡萄酒、鸡尾酒、烈酒或它们的混合物；

-除非另有说明，在体外，术语“酒精”表示乙醇，术语“醇溶液”或者“醇介质”表示乙醇的水溶液；

-“储库微粒”表示包含PA的微粒，所述微粒各自被至少一种能够改善PA的释放的包衣包裹；

-“PA的微粒”一律表示包含不需要包衣的PA的储库微粒和/或微粒；

-“粘度剂微粒”表示包含至少一种粘度剂和任选地除PA之外的其它赋形剂的微粒；

-“淬灭剂”表示能够与PA相互作用并使之钝化的配合剂、去活化剂或钝化剂、螯合剂、沉淀剂或清除剂；

-“淬灭剂微粒”包含至少一种淬灭剂和任选地除PA之外的其它赋形剂的微粒；

-“微粒”一律表示单独的储库微粒、未包衣的PA微粒、PA微粒、粘度剂微粒和淬灭剂微粒，或它们的混合物；

-体外溶出曲线的绘制如欧洲药典所示(第5版，§2.9.3)，其中描述了常用的溶出介质。为了模拟吸收了大量酒精的个体的胃液，通过加入乙醇改变溶出介质(适量的10％体积比至40％体积比)；

-术语“改善的释放”表示如下所述的PA的体外释放：在大于0.75小时，优选大于1小时，更优选大于1.5小时的时间内释放75％的PA。释放改善的药物剂型能够包含例如速释阶段和缓释阶段。改善的释放尤其能够是延长和/或延迟释放。释放改善的药物剂型在本领域中是公知的；参照，例如，Remington：The science and practice of pharmacy(药剂学科学与实践)，19^éme édition，Mack publishing Co.，Pennsylvanie，USA；

-“速释”是指释放不是改善释放的类型，并表示通过剂型使大部分PA在相对较短的时间内释放：在0.75小时内，优选30分钟内释放至少75％的PA；

-两种溶出曲线的相似性使用欧洲药物评价机构(European DrugEvaluation Agency)的文件“Qualité des produits à libération modifiée”(改善释放的制品的质量)中定义的相似性因子f₂进行评估，参考文献CPMP/QWP/604/96(附件3)。f₂值在50至100之间表示两种溶出曲线相似；

-“团块”或“颗粒”涉及包含通过试剂D彼此连接的多个微粒并任选地包含其它赋形剂的结构，团块或颗粒的直径优选小于8000μm；

-本发明的多微粒口服药物剂型由大量粒径小于1毫米的微粒构成。除非另有说明，本公开内容中涉及的微粒直径为体积平均直径。本领域技术人员能够提供这些多微粒剂型并将其转变为任何可接受的药物剂型，如片剂、明胶胶囊剂、袋剂和待重构的悬浮剂；

-术语“单元剂型”用来表示含有一剂量PA的药物剂型，所述PA能够为例如片剂、明胶胶囊剂、袋剂和待重构的悬浮剂的形式。

-术语“剂量倾卸”或“快速剂量倾卸”用来表示经口摄取后PA剂量的立即的或显著加速的和不期望的释放。

发明简述

为了达到自己设定的目的，本发明人必须找到以上列出的各种问题的解决方案，并将它们同时应用到单一剂型中，因为，为了应付滥用的主要途径，药物剂型必须难以破碎，其PA必须难以用多种溶剂并以多种体积提取。

本发明的药物剂型使用无害而且经济的物理化学手段(这些是药理学中性的化合物，并被多种药典和注册机构批准作为赋形剂)。

本发明的一目的是提供新颖的多微粒药物剂型，其能够在被置于大量醇中时抵抗剂量倾卸；此外，该剂型能够抵抗有意滥用(破碎、提取用于注射)的企图。选择用来测量MR药物剂型对醇诱导的剂量倾卸的抵抗性的方法包括通过将浓度为10％或40％(v/v)的乙醇加入到溶出介质中来改良MR药物剂型溶出度的常规测试。最终体积的数量级为50至900mL。对于某些数量的MR药物剂型，观察到同时给予所述剂型与酒精饮料会导致PA释放不期望的加速。

期望的药物剂型的谱必须满足规范并且该谱取决于微粒的包衣。在这么做的过程中，必须避免最终产生不期望类型的行为，例如：

- 不可控的溶出度曲线，尤其是不再完全受微粒的包衣所控制；

- PA微粒抗破碎性能的损失；

- 醇存在下的剂量倾卸。

值得赞扬的是，本发明人已经发现，通过明智地选择赋形剂、赋形剂的比例以及使用赋形剂的方法可以获得能够与本申请所述规范相应的制剂。

换句话说，本发明人已经能够使由不同性质的赋形剂所赋予的性能相一致，以便通过明智地选择这些赋形剂(包衣赋形剂、粘度调节赋形剂、淬灭赋形剂等)中每一个的性质、它们的位置(在微粒中、在粘合剂中、在颗粒中等)以及它们的含量，获得与开始所述规范相应的制剂。

更具体地，本发明涉及包含储库型微粒的口服药物剂型，所述口服药物剂型具有至少一种PA的改善释放，并且在醇的存在下不会发生剂量倾卸，即，所述口服药物剂型抵抗醇尤其是大体积醇存在下的立即的PA剂量倾卸。此外，所述口服药物剂型的组成和结构可以防止该剂型所含PA的滥用，尤其是由于抗滥用手段。特别是，抗滥用手段至少包含抗破碎手段。

在本发明的该药物剂型中：

-防止在醇存在下PA剂量倾卸的手段包含至少一种试剂D，所述试剂D是药物可接受的化合物，其在无醇的水介质中的水合或溶剂化速率或水合或溶剂化能力比在醇溶液中大；以及

-至少部分PA包含在含有包衣层R的包衣微粒中，所述包衣层R确保PA的改善释放，同时使包衣的PA微粒对破碎具有抵抗力，以便防止滥用；

-以及，任选地，至少一种粘度剂V；

-以及，任选地，至少一种淬灭剂Q。

特别地，本发明的口服药物剂型在醇溶液中释放50％ PA的时间与在无醇的水介质中测得的释放50％ PA的时间相比，减少不超过3倍。

本发明还涉及用于获得口服固体药物剂型的方法，所述药物剂型抵抗通过破碎和醇提取的滥用。

附图简述

图1：实施例3中制备的微粒的溶出度

■：完整的             □：破碎的

图2：实施例4中制备的明胶胶囊的溶出度

□：在40％乙醇中       ■：在0.1N HCl中

图3：实施例6中制备的片剂的溶出度

□：在40％乙醇中       ■：在0.1N HCl中

图4：实施例8中制备的片剂的溶出度

■：在0.1N HCl中        Δ：在0.1N HCl/EtOH(90/10 v/v)中

图5：实施例9中制备的片剂的溶出度

■：在0.1N HCl中        Δ：在0.1N HCl/EtOH(90/10 v/v)中

图6：实施例10中制备的片剂的溶出度

■：在0.1N HCl中        □：在0.1N HCl/EtOH(60/40 v/v)中

图7：实施例10中制备的片剂的溶出度

■：在0.1N HCl中        □：在0.1N HCl/EtOH(80/20 v/v)中EtOH代表乙醇。

发明详述

本发明的口服药物剂型具有抗滥用性能；其包含储库型微粒，并且在水溶出介质和醇溶液中均能改善PA的释放。

包衣的PA微粒

改善释放的包衣PA微粒是每一个都用至少一种包衣料(例如包含至少一种聚合物)包裹的微粒，所述包衣料按照本领域技术人员已知的技术沉积。在这方面，已经提到过的Buri，et al.：FormesPharmaceutiques Nouvelles(新药物剂型)，Lavoisier 1985，p 175-227，可以作为参考。

本发明的药物剂型是多微粒药物剂型；其尤其包含具有核的储库微粒，所述核包含用包衣料包衣或薄膜包衣的PA。这种PA核或PA微粒可以是：

-粉状的粗(纯)PA，和/或

-与多种其它成分混合的PA的基质颗粒，和/或

-载体化颗粒(granulé supporté)，例如被至少一层含PA的层包裹的诸如纤维素或糖的中性载体。

对于基质颗粒，基质含有PA并且任选地含有其它药物可接受的赋形剂，如粘合剂、表面活性剂、崩解剂、填充剂或pH控制剂或调节剂(缓冲剂)。

对于载体化颗粒，含有PA的层任选地包含其它药物可接受的赋形剂，如粘合剂、表面活性剂、崩解剂、填充剂或pH控制剂或调节剂(缓冲剂)。中性载体能够由蔗糖(sucrose)和/或蔗糖(saccharose)和/或葡萄糖和/或乳糖和/或蔗糖/淀粉混合物构成。中性载体也能够是纤维素微球或任何其它药物可接受的赋形剂颗粒。作为中性载体的非限制性实例，可以由黄原酸胶、瓜耳胶、磷酸钙或碳酸钙颗粒制成。

有利地，中性载体的平均粒径为1μm至800μm，优选为20μm至500μm。

PA微粒的包衣

有利地，包衣的PA微粒包含至少一包衣层R，单一包衣层R更好，所述R确保PA的改善释放，同时使包衣的PA微粒对破碎具有抵抗力以便防止滥用。

更优选地，包衣层R的设计使得其可以在破碎的情况下维持至少部分包衣微粒的非立即的(即改善的)释放，所述包衣微粒具有PA的改善释放。

本文预计的破碎例如可以是根据滥用的犯罪者的常用技术进行的任何破碎，即，尤其是：杵/臼、咖啡豆的磨具、两勺间的破碎、咬/咀嚼等。

根据一有利的实施方案，包衣层R的设计使得其可以在破碎的情况下维持至少40％，优选至少60％，更优选至少80％的包衣微粒的改善释放，所述包衣微粒用于PA的改善释放。

优选地，抗破碎包衣层R包含：

-至少一种不溶于消化道流体的成膜(共)聚合物A1；

-至少一种不溶于消化道流体的(共)聚合物A2；

-至少一种增塑剂A3；

-任选地，至少一种表面活性剂和/或至少一种润滑剂和/或至少一种无机填充剂和/或至少一种有机填充剂A4。

根据本发明的纯示意性而非限制性的选择：

- A1选自：

°水不溶性纤维素衍生物，优选乙基纤维素和/或乙酸纤维素，

°丙烯酸聚合物，例如，(甲基)丙烯酸共聚物和烷基(例如甲基)酯共聚物、具有至少一个季铵基团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物(优选至少一种烷基(甲基)丙烯酸酯共聚物和三甲基氨乙基甲基丙烯酸酯氯化物共聚物)，尤其是以商标Eudragit

RS和/或Eudragit

 RL出售的产品，

°聚(乙酸乙烯酯)，

°及它们的混合物；

- A2选自：

°含氮(共)聚合物，优选选自聚丙烯酰胺、聚-N-乙烯基酰胺、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚-N-乙烯基-内酰胺，

°水溶性纤维素衍生物，

°聚乙烯醇(PVA)，

°聚环氧烷，优选聚环氧乙烷(PEO)，

°聚乙二醇(PEG)，

°及它们的混合物；

尤其优选PVP；

- A3选自：

°十六烷醇酯，

°甘油及其酯，优选选自乙酰化甘油酯、一硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油脂，

°邻苯二甲酸酯，优选选自邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二辛酯，

°柠檬酸酯，优选选自柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯，

°癸二酸酯，优选选自癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯，

°己二酸酯，

°壬二酸酯，

°苯甲酸酯，

°植物油，

°反丁烯二酸酯，优选反丁烯二酸二乙酯，

°苹果酸酯，优选苹果酸二乙酯，

°草酸酯，优选草酸二乙酯，

°琥珀酸酯，优选琥珀酸二丁酯，

°丁酸酯，

°十六烷醇酯，

°丙二酸酯，优选丙二酸二乙酯，

°蓖麻油(这是特别优选的)，

°及它们的混合物；

- A4选自：

°阴离子表面活性剂，优选选自脂肪酸的碱金属或碱土金属盐，优选硬脂酸和/或油酸的碱金属或碱土金属盐，

°和/或非离子表面活性剂，优选选自聚氧乙烯化的油，优选聚氧乙烯化氢化蓖麻油，

°聚环氧乙烷/聚环氧丙烷共聚物(泊洛沙姆)，

°聚氧乙烯化失水山梨糖醇酯，

°聚山梨醇酯，

°聚氧乙烯化的蓖麻油衍生物，

°硬脂酸盐，优选硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸锌，

°硬脂基反丁烯二酸盐，优选硬脂基反丁烯二酸钠，

°山嵛酸甘油酯，

°滑石，

°胶态二氧化硅，

°二氧化钛，二氧化镁，

°膨润土，

°微晶纤维素，

°高岭土，

°硅酸铝，

°及它们的混合物，

根据本发明的优选变体，包衣层R含有如下组分：

- A1选自水不溶性纤维素衍生物，优选乙基纤维素和/或乙酸纤维素，

- A2选自：

°含氮(共)聚合物，优选选自聚丙烯酰胺、聚-N-乙烯基酰胺、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚-N-乙烯基-内酰胺，

°水溶性纤维素衍生物，

°聚乙二醇(PEG)，

°及它们的混合物；

- A3选自柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、植物油、蓖麻油及它们的混合物；

- A4选自非离子表面活性剂，优选选自：

°聚氧乙烯化的油，优选聚氧乙烯化氢化蓖麻油，

°聚环氧乙烷/聚环氧丙烷共聚物(泊洛沙姆)，

°聚氧乙烯化失水山梨糖醇酯，

°聚山梨醇酯，

°硬脂酸盐，优选硬脂酸镁，

°及它们的混合物，

有利地，对于包衣层R的每一组分A1、A2、A3和A4，其质量m(作为总质量A1+A2+A3+A4的百分数)为：

对于A1：10≤m≤90，优选15≤m≤80，更优选60≤m≤80；

对于A2：2≤m≤50，优选3≤m≤40，更优选5≤m≤25；

对于A3：1≤m≤30，优选2≤m≤20，更优选5≤m≤15；

对于A4：0≤m≤40，优选0≤m≤30，更优选0≤m≤20。

相对于包衣的PA微粒的总质量，包衣层R占质量份Tp，所述Tp以干基的重量百分数表示，使Tp≥15；优选为30至60，更优选40至60，45至55或大约50更好。

优选地，包衣的PA微粒的体积平均直径小于或等于1000μm，优选为50μm至800μm，更优选100μm至600μm，100μm至400μm更好。除非另有说明，微粒的直径为体积平均直径。

用于制备PA微粒的技术是常规技术，例如流化空气床喷雾包衣技术、湿法制粒、压制、挤出-滚圆。

试剂D

本发明的药物剂型包含至少一种试剂D，所述试剂D是药物可接受的化合物，其在无醇的水介质中的水合或溶剂化速率或水合或溶剂化能力比在醇溶液中大。它可以是：

-在水中的溶解速率比在醇溶液中大的组合物；

-在水中可溶而在醇溶液中不溶的化合物；

-或者在水或醇溶液中不溶，但是在水中比在醇溶液中更易膨胀或膨胀更快的化合物。

优选地，试剂D选自：

-纤维素衍生物，例如

·甲基纤维素，

·(羟基)(烷基)纤维素，(例如羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素)，

·羧基烷基纤维素(例如羧甲基纤维素)及其盐，

·纤维素(粉末或微晶)，

·交联的羧基烷基纤维素：交联的羧甲基纤维素(例如交联的羧甲基纤维素钠)，

-聚环氧烷(例如聚环氧乙烷或聚环氧丙烷)，

-多糖，例如：

·天然淀粉(例如玉米、小麦或马铃薯淀粉)或改性淀粉(例如用羟乙酸钠改性)，

·海藻酸及其盐，如海藻酸钠，

·波拉克林钾，

·瓜耳胶，

·角叉菜胶，

·普鲁兰多糖，

·果胶，

·壳聚糖及其衍生物，

·及它们的混合物，

-蛋白，例如：

·明胶，

·白蛋白，

·酪蛋白，

·乳球蛋白，

·及它们的混合物，

-粘土，如膨润土、锂藻土(laponite)及它们的混合物。

甚至更优选地，试剂D选自

-(羟基)(烷基)纤维素，(例如羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素)，

-甲基纤维素，

-羧基(烷基)纤维素及其盐，

-瓜耳胶，

-角叉菜胶，

及它们的混合物。

试剂D能够以不同的方式彼此任选组合地并入根据本发明的药物剂型中。它可以是：

- PA核(或未包衣的PA微粒)的组分之一：

·在微粒的中性载体中，和/或

·在包含PA并沉积于微粒的中性载体上的层中，和/或

·在包含PA的颗粒中；和/或

- 微粒的包衣的组分之一；和/或

- 与微粒的混合物：

·或者在包含PA微粒的颗粒剂、丸剂、片剂的结合相中，和/或

·在不同类型的微粒中，和/或

·在不同类型的颗粒中；和/或

- 整体式剂型的外部组分之一(例如明胶胶囊的组分、片剂或明胶胶囊的包衣)。

根据本发明的第一实施方案，试剂D存在于PA核中或未包衣的PA微粒中。优选地，微粒核中试剂D的比例为PA核总质量的5％至70％，优选15％至60％。

在本发明的第二实施方案中，试剂D包含于微粒的包衣中。在这种情况下，试剂D能够在控制扩散的包衣内侧或者外侧单独构成包衣层。也能够将其与控制PA的改善释放的包衣的组分A1、A2、A3和任选的A4混合。优选地，包衣中试剂D的比例为包衣总质量的3％至30％，优选10％至20％。以优选的方式选择下列化合物：聚合物A1为乙基纤维素，聚合物A2为PVP，增塑剂A3为蓖麻油，A4为泊洛沙姆，试剂D选自瓜耳胶、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠及它们的混合物。

根据第三实施方案，试剂D包含于包含PA微粒的颗粒剂或丸剂或片剂的结合相中。颗粒剂、丸剂或片剂可通过本领域的技术人员已知的技术如制粒、挤出或者压缩而得到。试剂D作为与微粒的混合物存在，其比例为混合物总质量的0.5％至30％ w/w，优选0.5％至25％w/w，甚至更优选1％至20％ w/w。

根据第四实施方案，试剂D至少部分为微粒形式，或者优选地为与含有PA的颗粒不同的颗粒的形式。例如，包衣的PA微粒按照常规技术制粒，并单独制备相同粒径和相同密度的颗粒，所述颗粒还能够含有粘度剂和/或淬灭剂(见下文)。

根据第五实施方案，试剂D是构成包含微粒的明胶胶囊材料的组分之一。

根据第六实施方案，试剂D包含在沉积于含有微粒的明胶胶囊或者含有微粒的片剂上的包衣中。例如，明胶胶囊基于明胶而且包衣含有羧甲基纤维素钠和/或羟乙基纤维素作为试剂D，其量基于空明胶胶囊的重量优选为25％ w/w。

对于第五和第六实施方案，可以在明胶胶囊或者片剂上沉积罩层(couche de finition)。

对于试剂D而言，各种实施方案能够相互组合。在这样的情况下，完全可以预计每一示出的实施方案都并入多种的试剂D。

粘度剂V

粘度剂V选自可溶于如下至少一种溶剂的粘度剂：水、醇类、酮类、及它们的混合物，这种或这些试剂能够增加提取溶剂的粘度以便抵抗滥用，尤其是通过注射的滥用。术语“水”在此旨在表示任何水性溶剂，如狭义的水、或任何水性溶液，例如有机酸(例如乙酸)的水溶液、盐溶液、苏打水或饮料。术语“醇类”在此旨在表示单独或彼此混合的所有醇，术语“酮类”用来表示单独或彼此混合的所有酮。

优选地，粘度剂V选自如下聚合物：

-聚(甲基)丙烯酸及它们的衍生物，和/或

-聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇)，和/或

-聚环氧烷(例如聚环氧乙烷)，和/或

-聚乙烯吡咯烷酮，和/或

-明胶，和/或

-多糖，优选选自海藻酸钠、果胶、瓜耳胶、黄原酸胶、角叉菜胶、吉兰糖胶和纤维素衍生物(尤其是羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素)

-及它们的混合物。

有利地，根据本发明的优选变体，粘度剂V选自：

-聚环氧烷(例如聚环氧乙烷)，和/或

-黄原酸胶，和/或

-纤维素衍生物(尤其是羟丙基纤维素)，

-及它们的衍生物。

根据本发明的一实施方式，粘度剂V是聚环氧乙烷，其具有高分子量，例如分子量为1百万g/mol至8百万g/mol，例如2百万g/mol、5百万g/mol或7百万g/mol。

根据优选实施方式，粘度剂V能够增加可能用于提取的液体的粘度，以便俘获粘性介质中提取的PA。这种试剂V可以使提取液体的粘度增加到例如100mPa.s以上，优选200mPa.s以上，甚至更优选500mPa.s以上，1000mPa.s以上更好。

根据本发明的一变体，粘度剂V在水相和有机相中提取的情况下均有效；例如，试剂V是亲水和疏水化合物的混合物，以便保证提取液体的高粘度(例如≥100mPa.s)，无论后者是水性的还是有机的。

调节试剂V的量，使得2.5mL提取液体的粘度大于或等于100mPa.s。

根据某些变体，在本发明的药物剂型中，至少一种粘度剂V：

-存在于微粒中和/或微粒上，

-和/或以游离态存在，即，不包含在微粒中或不被微粒支持。

有利地，粘度剂主要为与PA微粒不同的微粒形式。当药物剂型是分离的形式(明胶胶囊、袋剂、待重构的悬浮剂)时，粘度剂的微粒的密度和粒径与PA微粒的密度和粒径相当。例如，粘度剂V和PA微粒具有相似的粒径分布和相似的密度。因此，不能将它们与PA微粒分开，尤其是通过常规手段如筛分或离心。

当本发明的药物剂型包含颗粒，所述颗粒首先含有PA微粒，其次所述颗粒含有任选地与试剂D组合的粘度剂V的颗粒时，所述颗粒优选具有相似的粒径分布、相似的密度、相似的形状和相似的颜色。因此，包含粘度剂和/或试剂D的颗粒无法在物理上与PA颗粒区分开，从而阻止通过任何适当物理手段对其进行筛分。

淬灭剂Q

当多微粒药物剂型包含至少一种活性成分的盐或包含具有可在溶液中电离的功能的活性成分时，本发明的优选实施方案包括向所述药物剂型中加入至少一种淬灭剂Q。选择淬灭剂Q使得其在企图提取期间与PA在水性或水性-醇溶液中形成难溶配合物。

为了本发明的目的，淬灭剂Q是以游离形式即非配合的形式存在于药物剂型中的试剂。术语“非配合的”表示在固体药物剂型中的淬灭剂Q和活性成分PA的盐之间没有配合或化学相互作用。

当PA的盐和淬灭剂Q同时处于溶剂中时，例如在提取PA的违法企图的情况下，淬灭剂Q能够在所述溶剂中诱导与PA的盐的配合或化学相互作用。为了本发明的目的，当淬灭剂Q能够在至少一种常规溶剂中诱导淬灭剂Q与PA的盐的配合时，认为其“能够诱导与PA的盐的配合”，所述溶剂选自水和水溶液如水-乙醇混合物、醇、酒精饮料、苏打水、醋、过氧化氢水溶液及它们的混合物。有利地，淬灭剂Q能够在一种以上的这些常规溶剂中诱导PA的盐的配合。

包括常规用途在内的用于俘获PA尤其是止痛的PA的淬灭剂Q是无害的。这些是被多种药典和机构批准用于注册药物的药理学惰性物质。

在本发明的一药物剂型中，至少一种淬灭剂Q：

-存在于无PA的微粒中，和/或

-存在于微粒上，和/或

-以游离态存在，即不包含在微粒中或不被微粒支持。

优选地，在本发明的药物剂型中，淬灭剂Q存在于与至少第二相分离的第一相中，所述第二相含有至少一种PA的盐。例如，药物剂型包含不同的PA的盐的微粒和淬灭剂Q的微粒。有利地，所述微粒具有相似的粒径分布和相似的密度，并且不可能通过筛分彼此分开。

优选地，淬灭剂Q包含盐，所述盐含有能够在溶液中与PA形成配合物的离子。这些离子优选为极性与溶液中的PA极性相反的有机离子：在溶液中PA如果是阴离子，则淬灭剂Q包含有机阳离子、金属阳离子或其混合物。类似地，如果溶液中的PA为阳离子，则淬灭剂Q包含有机阴离子。

例如，可以提及下列具有有机阴离子的盐：

-阴离子有机盐，如十二烷基硫酸钠或多库酯钠

-阴离子聚合物，如(甲基)丙烯酸共聚物(例如

 S和

 L)、交联的聚丙烯酸(例如卡波普)、羧甲基纤维素及其衍生物、交联的羧甲基纤维素及其衍生物和其它多糖(例如藻酸盐、黄原酸胶或阿拉伯胶)、藻酸(磺酸)丙二醇酯；

-一价或多价盐，如葡糖醛酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、碳酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐、乳酸盐、三硅酸盐、反丁烯二酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、磺酰胺、丁磺氨；

-皂化脂肪酸，如乙酸、琥珀酸、柠檬酸、硬脂酸、棕榈酸的盐，以及自乳化单油酸甘油酯；

-聚氨基酸、蛋白或肽，如白蛋白、酪蛋白、球蛋白和酶；

-及它们的混合物。

在另一实施方案中，与溶液中的PA极性相反的离子是金属阳离子、有机阳离子或其混合物。例如，可以提及下列含有有机或金属阳离子的盐：

-阳离子盐，如金属Ca、Fe、Mg或Zn的丁磺氨、乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、氟化物、反丁烯二酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、甘油磷酸盐、氢氧化物、碘酸盐、碘化物、乳酸盐、氧化物、磷酸盐、三硅酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、磺酰胺、酒石酸盐；

-有机阳离子盐，如季铵盐，尤其是十四烷基三甲基溴化铵或苄索氯铵；

-阳离子聚合物，如壳聚糖和(甲基)丙烯酸共聚物(例如，

RS，

 RL或

 E)；

-聚氨基酸、蛋白或肽；

-及它们的混合物。

淬灭剂Q可以是离子交换树脂，当PA为阳离子时优选强酸性阳离子交换树脂，当PA为阴离子时优选强碱性阴离子交换树脂。有利地，这样的离子交换树脂包含在与含有PA的第二相不同的第一相中。

在本发明的一实施方案中，离子交换树脂会是例如苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的衍生物。

在本发明的一实施方案中，强酸性阳离子交换树脂会是例如磺基苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的衍生物，如

 IRP69，

IR69F(Rohm and Haas)；Amberlite 200，Amberlite 200C(Rohm andHaas)，或Dowex 88(Dow)等。

在本发明的一实施方案中，强碱性阴离子交换树脂会选自例如具有季铵官能团的苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的衍生物，如

AP143(Rohm and Haas)，Amberlite IRA958，Amberlite IRP67(Rohmand Haas)和Dowex 22(Dow)。

树脂形式的淬灭剂Q还能够选自甲基丙烯酸的交联共聚物和二乙烯基苯的交联共聚物或它们的盐，如

 IRP88和

IRP64(Rohm and Haas)和Dowex MAC-3(Dow)。

离子交换树脂形式的淬灭剂Q还能够选自酚醛聚胺，如

 IRP58(Rohm and Haas)。

还能够预计这些不同树脂的混合物。

根据本发明的一实施方案，离子交换树脂形式的淬灭剂Q位于与至少第二相分开的第一相中，所述第二相包含PA的盐。例如，离子交换树脂形式的淬灭剂Q包含在与含有PA的盐的微粒不同的微粒中，PA微粒与离子交换树脂形式的淬灭剂Q的微粒的形式能够使它们具有相似粒径分布和相似密度并使它们不能通过筛分分开。

在本发明的第一优选实施方案中，淬灭剂Q选自：

-阴离子有机盐，如十二烷基硫酸钠或多库酯钠；

-阳离子有机盐，如季铵盐，尤其是十四烷基三甲基溴化铵或苄索氯铵；

-强酸性阳离子交换树脂或强碱性阴离子交换树脂，其取决于PA的极性。

在本发明的第二优选实施方案中，淬灭剂Q选自：

-当PA为阳离子时，强酸性阳离子交换树脂：

 IRP69，

 IR69F(Rohm and Haas)；

 200，200C(Rohm and Haas)，或Dowex (Dow)，及它们的混合物；

-当PA为阴离子时，强碱性阴离子交换树脂：

 AP143(Rohm and Haas)，

 IRA958，

 IRP67(Rohmand Haas)和

 22(Dow)，及它们的混合物。

本领域技术人员通过计算俘获单元剂型所含的全部或部分PA剂量所需的离子电荷的量来调节试剂Q的量。淬灭剂Q的量必须使其可以与足够的PA配合以使在溶液中游离的剩余量的PA在违法使用的情况下不足以达到期望效果。优选地，淬灭剂Q的量足以与单元剂量中的全部PA配合。

游离态的赋形剂

药物剂型能够任选地含有一种或多种游离态即不包含在PA微粒中或不由PA微粒支持的药物可接受盐，所述赋形剂使包衣的PA微粒对破碎具有抵抗力。

优选地，使包衣的PA微粒对破碎具有抵抗力的这些赋形剂选自：

-硬脂酸钙；

-棕榈酸硬脂酸甘油酯；

-氧化镁；

-聚亚烷基二醇，例如聚乙二醇；

-聚乙烯醇；

-苯甲酸钠；

-硬脂酸；

-玉米淀粉；

-滑石；

-胶态二氧化硅；

-硬脂酸锌/镁；

-硬脂酰富马酸酯；

-及它们的混合物。

药物剂型的描述

优选地，对于本发明的在水溶出介质和醇溶液中均改善至少一种PA的释放的口服药物剂型，在醇溶液中释放50％ PA的时间：

-与在无醇的水介质中测得的释放50％ PA的时间相比，减少不超过3倍；

-优选与在无醇的水介质中测得的释放50％ PA的时间相比，减少不超过2倍；

-优选与在无醇的水介质中测得的释放50％ PA的时间相比，减少不超过1.5倍；

-优选根据如上定义的相似性因子f₂，与在水介质中测得的时间相似；

-甚至在醇溶液中释放50％ PA比在无醇的水介质中释放50％ PA所用的时间更长。

通常，本发明的药物剂型包含：

a)PA，至少部分所述PA包含在各自被包衣R包裹的微粒中，所述包衣R确保PA的改善释放，同时使包衣的PA微粒对破碎具有抵抗力。根据相对于总质量A1+A2+A3+A4的质量百分比，包衣层R的组分A1、A2、A3和A4满足以上所述的要求；

b)至少一种试剂D，其比例为单元剂型总质量的0.5％至30％ w/w，优选0.5％至25％ w/w，甚至更优选1％至20％ w/w；

c)任选地，至少一种粘度剂V，其比例为每单元剂型2mg至400mg，优选5mg至200mg，甚至更优选10mg至100mg；

d)任选地，至少一种淬灭剂Q，调节所述淬灭剂Q的量以便俘获包含在单元剂型中的全部或部分剂量的PA。

根据优选实施方式，淬灭剂Q包含在与PA微粒分开的相或微粒中。

优选地，粘度剂V包含在与PA微粒不同的微粒中。有利地，本发明的药物剂型包含粘度剂V微粒和PA微粒，所述微粒具有相似的粒径分布和相似的密度并且不能通过筛分彼此分开。

根据本发明的实施方案1，包衣层R含有如下组分：

- A1选自水不溶性纤维素衍生物，优选乙基纤维素和/或乙酸纤维素，

- A2选自：

●含氮(共)聚合物，优选选自聚丙烯酰胺、聚-N-乙烯基酰胺、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚-N-乙烯基-内酰胺，

●水溶性纤维素衍生物，

●聚乙二醇(PEG)，

●及它们的混合物；

- A3选自柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、植物油、蓖麻油，及它们的混合物；

- A4选自非离子表面活性剂，优选选自：

●聚氧乙烯化的油，优选聚氧乙烯化氢化蓖麻油，

●聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物(泊洛沙姆)，

●聚氧乙烯化失水山梨糖醇酯，

●聚山梨醇酯，

●硬脂酸盐，优选硬脂酸镁，

●及它们的混合物。

根据本发明的实施方案2，试剂D选自如下物质：

-羟基烷基纤维素(例如羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素)，

-甲基纤维素，

-羧基(烷基)纤维素及其盐，

-瓜耳胶，

-角叉菜胶，

及它们的混合物。

根据本发明的实施方案3，粘度剂V选自：

-聚环氧烷(例如聚环氧乙烷)，和/或

-黄原酸胶，和/或

-纤维素衍生物(尤其是羟丙基纤维素)，

-及它们的衍生物。

根据本发明的实施方案3的变体，粘度剂V是聚环氧乙烷，其具有高分子量，例如分子量为1百万g/mol至8百万g/mol，例如2百万g/mol、5百万g/mol或7百万g/mol。

根据本发明的实施方案4，淬灭剂Q选自：

-阴离子有机盐，如十二烷基硫酸钠或多库酯钠；

-阳离子有机盐，如季铵盐，尤其是十四烷基三甲基溴化铵或苄索氯铵；

-离子交换树脂，优选强酸性阳离子交换树脂或强碱性阴离子交换树脂。

根据本发明的实施方案5，淬灭剂Q选自：

-当PA为阳离子时，强酸性阳离子交换树脂： IRP69，

 IR69F(Rohm and Haas)；Amberlite 200，Amberlite 200C(Rohm and Haas)，或Dowex 88(Dow)，及它们的混合物；

-当PA为阴离子时，强碱性阴离子交换树脂：

 AP143(Rohm and Haas)，Amberlite IRA958，Amberlite IRP67(Rohm andHaas)和Dowex 22(Dow)，及它们的混合物。

本发明的实施方案1至5能够彼此组合。特别地，本发明的药物剂型同时包含实施方案中1和2的包衣层R和试剂D。根据优选变体，该药物剂型还包含实施方案3的至少一种粘度剂V。最后，该药物剂型能够含有实施方案4或5的淬灭剂Q。

当然，本发明的最终的药物剂型可以通过添加本领域技术人员已知的其它常规成分尤其是如色料、颜料、防腐剂、香料及他们的混合物进行最优化。

根据优选实施方案6，本发明的单元药物剂型是片剂，其包含：

a)PA，至少部分所述PA包含在各自被包衣R包裹的微粒中，所述包衣R确保PA的改善释放，同时使包衣的PA微粒对破碎具有抵抗力。

对于包衣层R的每一组分A1、A2、A3和A4，其质量m(作为总质量A1+A2+A3+A4的百分数)为：

对于A1：10≤m≤90，优选15≤m≤80，更优选60≤m≤80；

对于A2：2≤m≤50，优选3≤m≤40，更优选5≤m≤25；

对于A3：1≤m≤30，优选2≤m≤20，更优选5≤m≤15；

对于A4：0≤m≤40，优选0≤m≤30，更优选0≤m≤20；

b)至少一种试剂D，其为与微粒的混合物，其比例为单元剂型总质量的1％至30％ w/w，优选2％至25％ w/w，甚至更优选2％至20％w/w；

c)至少一种粘度剂V，其包含在与PA微粒不同的微粒中。粘度剂V的比例为每单元剂型2mg至400mg，优选5mg至200mg，更优选10mg至100mg；

d)任选地，至少一种淬灭剂Q，其包含在与PA微粒和粘度剂微粒不同的微粒中。调节试剂Q的量以便俘获包含在单元剂型中的全部或部分剂量的PA；

e)以及，任选地，压缩赋形剂。

根据本发明的实施方案7，实施方案6的片剂包含至少一种淬灭剂Q。

关于本发明的实施方案6和7，可以参照本发明的实施方案1至5以确定包衣层R的组分A1、A2、A3和A4的性质，试剂D的性质，粘度剂V的性质，以及任选地，淬灭剂Q的性质。

根据优选实施方案8，本发明的单元药物剂型是明胶胶囊，其包含：

a)PA，至少部分所述PA包含在各自被包衣R包裹的微粒中，所述包衣R确保PA的改善释放，同时使包衣的PA微粒对破碎具有抵抗力。

对于包衣层R的每一组分A1、A2、A3和A4，其质量m(作为总质量A1+A2+A3+A4的百分数)为：

对于A1：10≤m≤90，优选15≤m≤80，更优选60≤m≤80；

对于A2：2≤m≤50，优选3≤m≤40，更优选5≤m≤25；

对于A3：1≤m≤30，优选2≤m≤20，更优选5≤m≤15；

对于A4：0≤m≤40，优选0≤m≤30，更优选0≤m≤20；

b)至少一种试剂D，其比例为单元剂型总质量的0.5％至20％ w/w，优选0.5％至15％ w/w，甚至更优选1％至10％ w/w；

c)任选地，至少一种粘度剂V，其比例为每单元剂型2mg至400mg，优选5mg至200mg，甚至更优选10mg至100mg；

d)任选地，至少一种淬灭剂Q，调节所述淬灭剂Q的量以便俘获包含在单元剂型中的全部或部分剂量的PA。

根据本发明的实施方案9，实施方案8的明胶胶囊包含至少一种粘度剂V。

根据本发明的实施方案10，实施方案9的明胶胶囊包含至少一种淬灭剂Q。

有利地，明胶胶囊类型的药物剂型包含粘度剂V的微粒和/或淬灭剂Q的微粒，所述微粒具有相似的粒径分布和相似的密度并且不能通过筛分彼此分开。

关于实施方案8、9和10，可以参照本发明的实施方案1至5以确定包衣层R的组分A1、A2、A3和A4的性质，试剂D的性质，粘度剂V的性质，以及任选地，淬灭剂Q的性质。

活性成分

所用PA可以属于例如下列活性物质家族中的至少一种：阿片制剂、镇痛剂、止痛剂、止咳剂、抗焦虑剂、苯二氮卓类、减食欲剂、抗抑制剂、抗癫痫剂、抗偏头痛剂、抗帕金森病剂、巴比妥酸盐类、催眠剂、轻泻剂、安定剂、精神兴奋剂、亲精神剂、镇静剂、安非他明类、兴奋剂。

更具体地，所用PA选自下列化合物：醋托啡乙酰氧戊甲吗啡、乙酰-α-甲基芬太尼、醋氢可待因、乙酰美沙醇、阿芬他尼、烯丙罗定、阿醋美沙朵、阿法美罗定、阿法美沙醇、α-甲基芬太尼、α-甲基硫代芬太尼、阿法罗定、阿尼利定、阿托品、丁啡喃、苄替啶、苄吗啡、β-羟基芬太尼、β-羟基-甲基-3-芬太尼、倍醋美沙朵、倍他美罗定、倍他美沙朵、β-普罗啶、贝齐米特、丁丙诺啡、吗苯丁酯、氯尼他秦、环佐辛、大麻、甲哌酮、可待因、古柯、可卡因、可多克辛、地佐辛、地美沙朵、吗苯丁酯、地匹哌酮、二氢脱氧吗啡、右吗拉胺、右旋丙氧吩、地恩丙胺、二乙噻丁、地芬诺辛、双氢可待因、二氢埃托啡、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、地芬诺酯、羟蒂巴酚、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、爱冈宁、麻黄碱、乙甲噻丁、依托尼秦、埃托啡、依托利定、芬太尼、呋替啶、海洛因、氢可酮、氢吗啡醇、氢化吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、烯丙左吗喃、洛芬太尼、左美沙芬、左吗拉胺、左芬啡烷、左吗喃、美普他酚、甲基哌啶、美他佐辛、美沙酮、甲地索啡、甲基二氢吗啡酮、哌甲酯、甲基-3-硫代芬太尼、甲基-3-芬太尼、麦托朋、吗拉胺、吗哌利定、吗啡、麦罗啡、纳布啡、罂粟碱、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、尼可待因、尼二氢可待因、尼可吗啡、诺美沙朵、去甲可待因、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、苯吗庚酮、苯哌利定、三甲利定、丙哌利定、丙吡胺、丙氧吩、对氟芬太尼、喷他佐辛、哌替啶、非那丙胺、非那佐辛、非诺啡烷、苯哌利定、福尔可定、匹米诺定、哌腈咪特、普罗庚嗪、心得安、丙哌利定、丙吡兰、消旋甲啡烷、消旋吗拉胺、消旋啡烷、瑞芬太尼、舒芬太尼、醋氢可酮、蒂巴因、硫代芬太尼、痛立定、三甲哌利啶、曲马朵和其药物可接受的盐、酯、水合物、多晶形物和其异构体，及它们的混合物。

更具体地，所用的止痛PA选自盐酸羟考酮、硫酸吗啡、盐酸羟吗啡酮、盐酸二氢吗啡酮、盐酸二氢可待因酮和盐酸曲马朵。

为了本发明的目的，应以广义的含义理解措辞“药物制剂”，即特别包括兽医或饮食制剂。

根据其另一方面，本发明涉及包含多个如上定义的(包衣或未包衣的PA的；任选地，粘度剂的)微粒，例如至少500个，优选1000至1000000个，甚至更优选5000至500000个微粒。

根据其另一方面，本发明涉及包含多个包衣的PA微粒的群体的药物制剂，所述群体由于它们的释放动力学和/或由于它们所含的PA而彼此不同。

有利地，本发明的药物剂型能够包含改善释放的PA微粒和速释PA微粒。

没有限制的意思，然而应当强调，本发明的药物剂型尤其有利之处在于，其能够为包含500至500000个微粒的单一口服日剂量的形式，包括包衣的PA微粒。

没有限制的意思，本发明的包含包衣微粒的药物剂型尤其是选自如下的药物剂型：片剂(有利地，口分散片或胃分散片)、散剂、悬浮剂、糖浆剂、待重构悬浮的粉末或明胶胶囊。

可以有利地在相同的明胶胶囊、相同的片剂或相同的散剂中混合具有不同释放动力学但是包括在本发明的特征范围内的至少两种类型的包衣的PA微粒。

根据一变体，药物剂型还能够是整体式剂型(例如片剂)。

根据第一变体，本发明的药物剂型不能被轻易地转变成能够通过鼻饲给予并具有PA速释的干燥剂型。

根据第二变体，本发明的药物剂型不能被转变成具有PA速释的可注射剂型。

根据第三变体，本发明的药物剂型包含改善释放的PA和任选地速释PA。这种变体能够与上述第一和第二变体组合。这意味着在包含改善释放的PA和速释PA的药物剂型中，改善释放的PA不能被转变成能够通过鼻饲给予的干燥剂型或可注射剂型，同时具有立即的释放。

本发明的另一目的是如上定义的本发明的药物剂型的制备方法，所述方法基本上由如下的若干步骤组成：

a)制备未包衣的PA微粒：

-将PA任选地与一种或多种试剂D或药物可接受的赋形剂挤出/滚圆，和/或；

-将PA任选地与一种或多种试剂D或药物可接受的赋形剂湿法制粒，和/或；

-将PA任选地与一种或多种试剂D或药物可接受的赋形剂压制，和/或；

-将PA任选地与一种或多种试剂D或药物可接受的赋形剂在水性溶剂或有机溶剂中以分散液或者溶液的形式喷涂于中性载体或者试剂D的颗粒上，和/或；

-筛分PA粉末或晶体；

b)制备PA的储库微粒：

-在流化空气床中将含有一种或多种化合物A1、A2和A3及任选地一种或多种化合物A4和/或D的溶液或分散液喷涂于PA微粒上；该PA微粒可以预先用一种或者多种试剂D进行包衣；包衣的PA微粒能够任选地用一种或多种试剂D进行包衣；

c)制备最终的药物剂型：

-将PA储库微粒与试剂D、V和Q制粒和/或挤出/滚圆用于配制明胶胶囊或袋剂；或

-将PA储库微粒任选地与一种或多种试剂D、V和Q和药物可接受的赋形剂混合，以便得到片剂；这种片剂能够任选地在鼓式包膜机(turbine d’enrobage)中包裹一层或多层含有试剂D和/或药物可接受的赋形剂的层；或

-将PA储库微粒、V储库微粒和Q储库微粒配制成明胶胶囊；能够任选地在鼓式包膜机或流化空气床中使用一种或多种试剂D和/或药物可接受的赋形剂包裹该明胶胶囊；或

-将PA储库微粒、V储库微粒和Q储库微粒任选地与一种或多种试剂D和/或药物可接受的赋形剂配制成袋剂。

本发明还涉及治疗疼痛的方法，其包括将如上所述的药物剂型给予需要所述剂型的患者。

本发明还涉及防止滥用活性成分尤其是止痛剂或阿片制剂的方法，其包括使用如上所述的药物剂型。

本发明会通过下文的实施例进行更清楚地解释，所述实施例仅以示意性的方式给出并且可以清楚地理解本发明并揭示其制备和/或应用的变体，以及其各种有益效果。

实施例

实施例1：制备本发明的抗破碎盐酸羟考酮

颗粒：

将1615g盐酸羟考酮添加至含有85g Methocel E5(羟丙甲纤维素/Dow)、2052g软化水和1105g乙醇的溶液中。在67℃下搅拌该混合物。然后在Glatt GPCG 1.1流化空气床装置中将该溶液喷涂到300g在50μm至180μm筛分的Xantural 180(黄原酸胶/Danisco)。然后将回收的产品在80μm至300μm筛分。

微粒：

然后将以上制得的495g颗粒在Glatt GPCG 1.1流化空气床装置中用含有296g Ethocel 20 Premium(乙基纤维素/Dow)、24g PlasdoneK29/32(聚乙烯吡咯烷酮/ISP)、49g Cremophor RH 40(PEG 40-氢化蓖麻油/BASF)、41g蓖麻油(Garbit huilerie)、2795g丙酮和1863g异丙醇的溶液进行薄膜包衣。

实施例2：未公开的申请FR0553437的药物剂型

将实施例1中制备的55g微粒与18g在150μm至300μm筛分的Polyox WSR303(聚环氧乙烷/Dow)、26g破碎并在160μm至300μm筛分的Amberlite IR69F(Rhom & Haas)、0.5g Aerosil 200(胶态二氧化硅/Degussa)和1g硬脂酸镁混合。

将405mg这种混合物加入0号明胶胶囊中。

将这种明胶胶囊置于大体积(500ml)的含有40％乙醇的溶液中并在搅拌0.5和1小时后测定释放的百分数：

 

时间(小时)	释放的羟考酮(％)
		0.5	19
1	60

这些结果表明，在大量醇溶液的存在下，羟考酮的释放量在一小时后较高。这可能使患者面临风险，这正是申请人努力开发在醇的存在下具有较慢释放的剂型的原因。

实施例3：对盐酸羟考酮微粒的破碎测试

用1.0％的硬脂酸镁和0.5％的Aerosil润滑实施例1中制备的微粒。

在溶出测试中使用197mg的这样的微粒，其对应于80mg剂量的盐酸羟考酮，所述颗粒或者是(完整的)，或者通过杵和臼高度破碎2分钟(破碎的)。

图1示出900ml 0.1N HCl中的溶出度测试结果(D以％示出)，其为完整及破碎剂量的时间(t以小时为单位)的函数。溶出度曲线非常相似，在破碎情况下的第一分钟内释放稍快一些；因此，曲线相似。

实施例4：制备本发明的明胶胶囊

混合：

将55g实施例1中制备的微粒与18g在150μm至300μm筛分的Polyox WSR303(聚环氧乙烷/Dow)、26g破碎并在160μm至300μm筛分的Amberlite IR69F(Rhom & Haas)、0.5g Aerosil 200(胶态二氧化硅/Degussa)和1g硬脂酸镁混合。将该混合物匀化15分钟。

明胶胶囊：

在35个0号明胶胶囊(白/白)的每一个中填充405mg以上的混合物。

明胶胶囊的包衣：

然后对以上的明胶胶囊进行包衣，每一明胶胶囊用16mg预先以6％(m/m)溶解于软化水中的Blanose 7LF(羧甲基纤维素钠/Aqualon)包衣。

图2中示出了900ml 0.1N HCl和(40％ EtOH；60％ 0.1N HCl)中的溶出度测试结果。注意到了，在醇溶液中，溶出动力学非常缓慢。

实施例5：对实施例4的明胶胶囊的内容物的滥用测试

在如下滥用测试中，实施例4中所述的明胶胶囊的内容物首先通过碎药丸器(LGS碎药丸器)破碎，然后与10ml溶剂接触并在环境温度下搅拌120min。

然后通过0.45μm过滤器经由胰岛素注射器除去该混合物。通过HPLC分析回收的盐酸羟考酮的量。表1中示出了提取测试的结果。

表1

 

溶剂	提取的羟考酮(％)
		70％的异丙醇	0
二乙醚	0.02
		乙酸乙酯	1.9

 

乙醇	13.7
		丙酮	1.1
食用油	<0.01

所提取的量小于剂量的15％。

实施例6：制备本发明的片剂

将10g实施例1中制备的羟考酮微粒、5g在160μm至300μm筛分的Amberlite IR69F(Rhom & Haas)、2.5g Polyox WSR303、10gAvicel PH 101(微晶纤维素/FMC)、5g Methocel A15(甲基纤维素/Dow)和0.25g硬脂酸镁混合并压成片剂。该片剂的质量是655mg。

图3中示出了900ml 0.1N HCl和(40％ EtOH；60％ 0.1N HCl)中的溶出度测试结果。注意到了，在醇介质中的释放比在水介质中慢。

实施例7：根据本发明制备抗破碎的盐酸羟考酮微粒

颗粒：

将1582.7g盐酸羟考酮添加至含有83.3g Plasdone K29/32(聚乙烯吡咯烷酮/Dow)、2011.1g软化水和1082.9g乙醇的溶液中。在67℃下搅拌该混合物。然后在Glatt GPCG 1.1流化空气床装置中将该溶液喷涂到300g纤维素球(Asahi-Kasei)的颗粒上。然后将回收的产品在80μm至300μm筛分。

微粒：

然后将以上制得的450g颗粒在Glatt GPCG 1.1流化空气床装置中用含有315g Ethocel 20 Premium(乙基纤维素/Dow)、36g PlasdoneK29/32(聚乙烯吡咯烷酮/ISP)、54g Lutrol F-68(泊洛沙姆188/BASF)、45g蓖麻油(Garbit huilerie)、3105g丙酮和2070g异丙醇的溶液进行薄膜包衣。包衣的质量占盐酸羟考酮MR微粒总质量的50％。

实施例8：制备本发明的片剂

将11g实施例7中制备的羟考酮微粒、4g在160μm至300μm筛分的Amberlite IR69F(Rhom & Haas)、2g Polyox WSR303、8g滑石(Luzenac 00)、4g Methocel A15(甲基纤维素/Dow)和0.5g硬脂酸镁混合并压成片剂。该片剂的质量是590mg。

图4中示出了这些片剂在900ml 0.1N HCl和(10％ EtOH；90％ 0.1N HCl)中的溶出度测试结果。在含10％乙醇的介质中的释放速率与在纯水介质中获得的释放速率相当或者甚至更慢。

实施例9：制备本发明的片剂

将11g实施例7中制备的羟考酮微粒、4g破碎并在160μm至300μm筛分的Amberlite IR69F(Rhom & Haas)、2g聚环氧乙烷(PolyoxWSR 303/Sentry)、5g滑石(Luzenac 00)、2g甲基纤维素(MethocelA15/Dow)、2g羟乙基纤维素(Natrosol 250 G/Aqualon)、3g微晶纤维素(Avicel PH200/FMC)和0.5g硬脂酸镁混合然后压成片剂。该片剂的质量是590mg。

图5中示出了这些片剂在900ml 0.1N HCl和(10％ EtOH；90％ 0.1N HCl)中的溶出度测试结果。在含10％乙醇的介质中的释放速率与在纯水介质中获得的释放速率相当或者甚至更慢。

实施例10：制备本发明的片剂

将10g实施例1中制备的羟考酮微粒、5g破碎并在160μm至300μm筛分的Amberlite IR69F(Rhom & Haas)、2.5g聚环氧乙烷(PolyoxWSR 303/Sentry)、10g微晶纤维素(Avicel PH101/FMC)、2.5g羟丙甲纤维素(Methocel E15/Dow)、2.5g羟丙甲纤维素(Methocel E5/Dow)和0.25g硬脂酸镁混合然后压成片剂。该片剂的质量是655mg。

图6中示出了这些片剂在900ml 0.1N HCl和(40％ EtOH；60％ 0.1N HCl)中的溶出度测试结果。

实施例11：根据本发明制备抗破碎的盐酸羟考酮微粒

颗粒：

将615g盐酸羟考酮添加至含有85g聚乙烯吡咯烷酮(PlasdoneK29/32/ISP)、2052g软化水和1105g乙醇的溶液中。在67℃下搅拌该混合物。然后在Glatt GPCG 1.1流化空气床装置中将该溶液喷涂到300g纤维素球(Cellets 90/Pharmatrans)的颗粒上。然后将回收的产品通过80μm至250μm筛分。

微粒：

然后将上述制得的450g颗粒在Glatt GPCG 1.1流化空气床装置中用含有315g乙基纤维素(Ethocel 20 Premium/Dow)、54g聚乙烯吡咯烷酮(Plasdone K29/32/ISP)、27g PEG40氢化蓖麻油(CremophorRH 40/BASF)、54g蓖麻油(Garbit huilerie)、3105g丙酮和2070g异丙醇的溶液进行薄膜包衣。包衣的质量占盐酸羟考酮MR微粒总质量的50％。

实施例12：制备本发明的片剂

将55mg实施例11中制备的羟考酮微粒、20mg在160μm至300μm筛分的Amberlite IR69F(Rhom & Haas)、40mg聚环氧乙烷(PolyoxWSR 303/Sentry)、120mg微晶纤维素(Avicel PH301/FMC)、10mg甲基纤维素(Methocel A15LV/Dow)、5mg羟丙基纤维素(KlucelHXF/Aqualon)、5mg硬脂酸镁、185mg甘露醇(Pearlitol SD200/Roquette)和25mg碳酸氢钠(Merck)混合然后用Korsch XP-1压片机压成片剂。

这些片剂在20％ v/v乙醇介质中的释放动力学比在0.1N HCl介质中慢(图7)。

Claims (69)

1.口服药物剂型，其包含储库型微粒并具有至少一种活性成分(PA)的改善释放，其中所述剂型抵抗醇存在下的立即的PA剂量倾卸，并且所述剂型包含抗滥用手段。

2.如权利要求1所述的多微粒药物剂型，其中所述抗滥用手段至少包含抗破碎的手段。

3.如权利要求1或2所述的药物剂型，其中：

-防止醇存在下的立即的PA剂量倾卸的所述手段包含试剂D，所述试剂D是药物可接受的化合物，其在无醇的水介质中的水合或溶剂化速率或水合或溶剂化能力比在醇溶液中大；以及

-至少部分PA包含在含有包衣层R的包衣微粒中，所述包衣层R确保所述PA的改善释放，同时使包衣的PA微粒对破碎具有抵抗力。

4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的药物剂型，其还包含能够防止提取所述PA的至少一种粘度剂V，所述PA包含在具有PA改善释放的包衣的PA微粒中。

5.如权利要求1至4中任一权利要求所述的药物剂型，其还包含至少一种淬灭剂，所述淬灭剂在水性或水性-醇溶液中与所述PA形成微溶的配合物。

6.如权利要求3以及任选地其它前述权利要求中任一权利要求所述的药物剂型，其中所述试剂D选自下列物质：

-纤维素衍生物，例如

·甲基纤维素，

·(羟基)(烷基)纤维素，(例如羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素)，

·羧基烷基纤维素(例如羧甲基纤维素)及其盐，

·纤维素(粉末或微晶)，

·交联的羧基烷基纤维素：交联的羧甲基纤维素(例如交联的羧甲基纤维素钠)，

-聚环氧烷(例如聚环氧乙烷或聚环氧丙烷)，

-多糖，例如：

·天然淀粉(例如玉米、小麦或马铃薯淀粉)或改性淀粉(例如用羟乙酸钠改性)，

·海藻酸及其盐，如海藻酸钠，

·波拉克林钾，

·瓜耳胶，

·角叉菜胶，

·普鲁兰多糖，

·果胶，

·壳聚糖及其衍生物，

·及它们的混合物，

-蛋白，例如：

·明胶，

·白蛋白，

·酪蛋白，

·乳球蛋白，

·及它们的混合物，

-粘土，如膨润土、锂藻土，

-及它们的混合物。

7.如权利要求6所述的药物剂型，其中所述试剂D选自下列物质：

-羟基烷基纤维素(例如羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素)，

-甲基纤维素，

-羧基(烷基)纤维素及其盐，

-瓜耳胶，

-角叉菜胶，

-及它们的混合物。

8.如权利要求6或7所述的药物剂型，其中：

-所述试剂D是PA核(或未包衣的PA微粒)的组分，

·在每一微粒的所述中性载体中，和/或

·在包含所述PA的层中，所述层沉积于所述微粒的中性载体上，和/或

·在包含所述PA的颗粒中；和/或

-所述试剂D是所述PA微粒的包衣的组分；和/或

-所述试剂D在与所述微粒的混合物中；和/或

-所述试剂D是整体式剂型的所述外部组分之一。

9.如权利要求8所述的药物剂型，其中所述PA核中所述试剂D的比例为所述PA核总质量的5％至70％ w/w，优选15％至60％ w/w。

10.如权利要求8或9所述的药物剂型，其中所述微粒的包衣中所述试剂D的比例是所述包衣总质量的3％至30％ w/w，优选10％至20％ w/w。

11.如权利要求8至10中任一权利要求所述的药物剂型，其中所述试剂D作为与所述微粒的混合物存在，其比例为所述单元剂型的总质量的0.5％至30％ w/w，优选0.5％至25％ w/w，甚至更优选1％至20％w/w。

12.如权利要求3以及任选地其它前述权利要求中任一权利要求所述的药物剂型，其中所述包衣层R包含：

-至少一种不溶于消化道流体的成膜(共)聚合物A1；

-至少一种不溶于消化道流体的(共)聚合物A2；

-至少一种增塑剂A3；

-任选地，至少一种表面活性剂和/或至少一种润滑剂和/或至少一种无机填充剂和/或至少一种有机填充剂A4。

13.如权利要求12所述的药物剂型，其中：

-A1选自：

●水不溶性纤维素衍生物，优选乙基纤维素和/或乙酸纤维素，

●丙烯酸聚合物，例如，(甲基)丙烯酸共聚物和烷基(例如甲基)酯共聚物、具有至少一个季铵基团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物(优选至少一种烷基(甲基)丙烯酸酯共聚物和三甲基氨乙基甲基丙烯酸酯氯化物共聚物)，尤其是以商标

RS和/或

RL出售的产品，

●聚(乙酸乙烯酯)，

●及它们的混合物；

-A2选自：

●含氮(共)聚合物，优选选自聚丙烯酰胺、聚-N-乙烯基酰胺、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚-N-乙烯基-内酰胺，

●水溶性纤维素衍生物，

●聚乙烯醇(PVA)，

●聚环氧烷，优选聚环氧乙烷(PEO)，

●聚乙二醇(PEG)，

●及它们的混合物；

-A3选自：

●十六烷醇酯，

●甘油及其酯，优选选自乙酰化甘油酯、一硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油脂，

●邻苯二甲酸酯，优选选自邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二辛酯，

●柠檬酸酯，优选选自柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯，

●癸二酸酯，优选选自癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯，

●己二酸酯，

●壬二酸酯，

●苯甲酸酯，

●植物油，

●反丁烯二酸酯，优选反丁烯二酸二乙酯，

●苹果酸酯，优选苹果酸二乙酯，

●草酸酯，优选草酸二乙酯，

●琥珀酸酯，优选琥珀酸二丁酯，

●丁酸酯，

●十六烷醇酯，

●丙二酸酯，优选丙二酸二乙酯，

●蓖麻油(这是特别优选的)，

●及它们的混合物；

-A4选自：

●阴离子表面活性剂，优选选自脂肪酸的碱金属或碱土金属盐，优选硬脂酸和/或油酸的碱金属或碱土金属盐，

●和/或非离子表面活性剂，优选选自：

●聚氧乙烯化的油，优选聚氧乙烯化氢化蓖麻油，

●聚环氧乙烷/聚环氧丙烷共聚物(泊洛沙姆)，

●聚氧乙烯化失水山梨糖醇酯，

●聚山梨醇酯，

●聚氧乙烯化的蓖麻油衍生物，

●硬脂酸盐，优选硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸锌，

●硬脂基反丁烯二酸盐，优选硬脂基反丁烯二酸钠，

●山嵛酸甘油酯，

●滑石，

●胶态二氧化硅，

●二氧化钛，二氧化镁，

●膨润土，

●微晶纤维素，

●高岭土，

●硅酸铝，

●及它们的混合物。

14.如权利要求13所述的药物剂型，其中：

-A1选自水不溶性纤维素衍生物，优选乙基纤维素和/或乙酸纤维素，

-A2选自：

°含氮(共)聚合物，优选选自聚丙烯酰胺、聚-N-乙烯基酰胺、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚-N-乙烯基-内酰胺，

°水溶性纤维素衍生物，

°聚乙二醇(PEG)，

°及它们的混合物；

-A3选自柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、植物油、蓖麻油及它们的混合物；

-A4选自非离子表面活性剂，优选选自：

°聚氧乙烯化的油，优选聚氧乙烯化氢化蓖麻油，

°聚环氧乙烷/聚环氧丙烷共聚物(泊洛沙姆)，

°聚氧乙烯化失水山梨糖醇酯，

°聚山梨醇酯，

°硬脂酸盐，优选硬脂酸镁，

°及它们的混合物。

15.如权利要求12至14中任一权利要求所述的药物剂型，其中对于所述包衣层R的每一组分A1、A2、A3和A4，其质量m(作为总质量A1+A2+A3+A4的百分数)符合如下要求：

对于A1：10≤m≤90，优选15≤m≤80，更优选60≤m≤80；

对于A2：2≤m≤50，优选3≤m≤40，更优选5≤m≤25；

对于A3：1≤m≤30，优选2≤m≤20，更优选5≤m≤15；

对于A4：0≤m≤40，优选0≤m≤30，更优选0≤m≤20。

16.如权利要求12至15中任一权利要求所述的药物剂型，其中相对于所述包衣微粒的总质量，所述包衣层R占质量份Tp，所述Tp以干基的重量百分数表示，使Tp≥15；优选30至60，甚至更优选40至60，45至55或大约50更好。

17.如权利要求4以及任选地其它前述权利要求中任一权利要求所述的药物剂型，其中至少一种粘度剂V选自可溶于如下至少一种溶剂的粘度剂:水、醇类、酮类、及它们的混合物，所述粘度剂V能够增加所述提取溶剂的粘度以便抵抗滥用，尤其是通过注射的滥用。

18.如权利要求4以及任选地其它前述权利要求中任一权利要求所述的药物剂型，其中所述粘度剂V选自下列聚合物：

-聚(甲基)丙烯酸及其衍生物，和/或

-聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇)，和/或

-聚环氧烷(例如聚环氧乙烷)，和/或

-聚乙烯吡咯烷酮，和/或

-明胶，和/或

-多糖，优选选自海藻酸钠、果胶、瓜耳胶、黄原酸胶、角叉菜胶、吉兰糖胶和纤维素衍生物(例如羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素)，

-及它们的衍生物。

19.如权利要求18所述的药物剂型，其中粘度剂V选自如下聚合物：

-聚环氧烷(例如聚环氧乙烷)，和/或

-黄原酸胶，和/或

-纤维素衍生物(尤其是羟丙基纤维素)，

-及它们的衍生物。

20.如权利要求17至19中任一权利要求所述的药物剂型，其中至少一种粘度剂V：

-存在于微粒中，和/或

-存在于微粒上，和/或

-以游离态存在，即不包含在微粒中或不被微粒支持。

21.如权利要求17至20中任一权利要求所述的药物剂型，其中所述粘度剂V至少部分为与所述PA微粒不同但是与所述PA微粒不能分开的微粒形式。

22.如权利要求17至21中任一权利要求所述的药物剂型，其中调节所述试剂V的量使得2.5mL所述提取溶剂的粘度大于或等于100mPa.s。

23.如权利要求17至22中任一权利要求所述的药物剂型，其中所述粘度剂V是聚环氧乙烷，其具有高分子量，例如分子量为1百万g/mol至8百万g/mol。

24.如权利要求5以及任选地其它前述权利要求中任一权利要求所述的药物剂型，其中所述淬灭剂Q包含盐，所述盐含有能够与溶液中提取的PA的盐形成配合物的离子。

25.如权利要求24所述的药物剂型，其中所述淬灭剂Q的离子是极性与溶液中的所述PA极性相反的有机离子，而且所述离子与溶液中提取的PA的盐形成配合物。

26.如权利要求24或25所述的药物剂型，其中所述淬灭剂Q存在于与至少第二相分离的第一相中，所述第二相含有至少一种PA的盐。

27.如权利要求24至26中任一权利要求所述的药物剂型，其包含PA的盐的微粒和淬灭剂Q的微粒。

28.如权利要求27所述的药物剂型，其中所述微粒具有相似的粒径分布和相似的密度并且不能通过筛分彼此分开。

29.如权利要求25所述的药物剂型，其中极性与溶液中所述PA的极性相反的所述离子是有机阴离子。

30.如权利要求24至28中任一权利要求所述的药物剂型，其中所述淬灭剂Q包含选自如下的盐：

-阴离子有机盐，如十二烷基硫酸钠或多库酯钠；

-阴离子聚合物，如(甲基)丙烯酸共聚物(例如

 S和

 L)、交联的聚丙烯酸(例如卡波普)、羧甲基纤维素及其衍生物、交联的羧甲基纤维素及其衍生物和其它多糖(例如藻酸盐、黄原酸胶或阿拉伯胶)、藻酸(磺酸)丙二醇酯；

-一价或多价盐，如葡糖醛酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、碳酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐、乳酸盐、三硅酸盐、反丁烯二酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、磺酰胺、丁磺氨；

-皂化脂肪酸，如乙酸、琥珀酸、柠檬酸、硬脂酸、棕榈酸的盐，以及自乳化单油酸甘油酯；

-聚氨基酸、蛋白或肽，如白蛋白、酪蛋白、球蛋白和酶；

-及它们的混合物。

31.如权利要求24或25所述的药物剂型，其中与溶液中的所述PA极性相反的所述离子为金属阳离子、有机阳离子或其混合物。

32.如权利要求24至28中任一权利要求所述的药物剂型，其中所述淬灭剂Q包含选自如下的盐：

-阳离子盐，如金属Ca、Fe、Mg或Zn的丁磺氨、乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、氟化物、反丁烯二酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、甘油磷酸盐、氢氧化物、碘酸盐、碘化物、乳酸盐、氧化物、磷酸盐、三硅酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、磺酰胺、酒石酸盐；

-有机阳离子盐，如季铵盐，尤其是十四烷基三甲基溴化铵或苄索氯铵；

-阳离子聚合物，如壳聚糖和(甲基)丙烯酸共聚物(例如

RS，

 RL或

 E)；

-聚氨基酸、蛋白或肽；

-及它们的混合物。

33.如权利要求24至28中任一权利要求所述的药物剂型，其中所述淬灭剂Q是离子交换树脂的盐，当PA为阳离子时优选强酸性阳离子交换树脂，当PA为阴离子时优选强碱性阴离子交换树脂。

34.如权利要求33所述的药物剂型，其中所述淬灭剂Q是苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的衍生物。

35.如权利要求33所述的药物剂型，其中所述淬灭剂Q是磺基苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的衍生物。

36.如权利要求33所述的药物剂型，其中所述淬灭剂Q是具有季铵官能团的苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的衍生物。

37.如权利要求33所述的药物剂型，其中所述淬灭剂是甲基丙烯酸的交联共聚物和二乙烯基苯的交联共聚物或它们的盐。

38.如权利要求33所述的药物剂型，其中所述离子交换树脂是酚醛聚胺。

39.如权利要求24至38中任一权利要求所述的药物剂型，其中所述淬灭剂Q选自：

-阴离子有机盐，如十二烷基硫酸钠或多库酯钠；

-阳离子有机盐，如季铵盐，尤其是十四烷基三甲基溴化铵或苄索氯铵；

-强酸性阳离子交换树脂或强碱性阴离子交换树脂，这取决于PA的极性。

40.如权利要求24至39中任一权利要求所述的药物剂型，其中至少一种淬灭剂Q：

-存在于无PA的微粒中，和/或

-存在于微粒上，和/或

-以游离态存在，即不包含在微粒中或不被微粒支持。

41.如权利要求24至40中任一权利要求所述的药物剂型，其中调节所述淬灭剂的量以与所述单元剂型所含的全部或部分剂量的PA配合。

42.如前述权利要求中任一权利要求所述的药物剂型，其包含至少一种游离态的赋形剂，即不包含在PA微粒中或不由PA微粒支持的赋形剂，所述赋形剂使所述包衣的PA微粒对破碎具有所述抵抗力。

43.如前述权利要求中任一权利要求所述的药物剂型，其包含：

a)PA，至少部分所述PA包含在各自被包衣R包裹的微粒中，所述包衣R确保PA的所述改善释放，同时使所述包衣的PA微粒对破碎具有抵抗力，其中对于所述包衣层R的每一组分A1、A2、A3和A4，其质量m(作为总质量A1+A2+A3+A4的百分数)符合如下要求：

对于A1：10≤m≤90，优选15≤m≤80，更优选60≤m≤80；

对于A2：2≤m≤50，优选3≤m≤40，更优选5≤m≤25；

对于A3：1≤m≤30，优选2≤m≤20，更优选5≤m≤15；

对于A4：0≤m≤40，优选0≤m≤30，更优选0≤m≤20；

b)至少一种试剂D，其比例为所述单元剂型总质量的0.5％至30％w/w，优选0.5％至25％ w/w，甚至更优选1％至20％ w/w；

c)任选地，至少一种粘度剂V，其比例为每单元剂型2mg至400mg，优选5mg至200mg，甚至更优选10mg至100mg；

d)任选地，至少一种淬灭剂Q，调节所述淬灭剂Q的量以便俘获包含在单元剂型中的全部或部分剂量的PA，所述淬灭剂Q包含在与含有PA的所述盐的相不同的分开的相中。

44.如权利要求43所述的药物剂型，其包含与所述PA微粒不同的粘度剂V的微粒。

45.如权利要求43或44所述的药物剂型，其包含粘度剂V的微粒和PA微粒，所述微粒具有相似的粒径分布和相似的密度并且不能通过筛分彼此分开。

46.如权利要求43至45中任一权利要求所述的药物剂型，其中所述包衣层R含有如下组分：

-A1选自水不溶性纤维素衍生物，优选乙基纤维素和/或乙酸纤维素，

-A2选自：

●含氮(共)聚合物，优选选自聚丙烯酰胺、聚-N-乙烯基酰胺、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚-N-乙烯基-内酰胺，

●水溶性纤维素衍生物，

●聚乙二醇(PEG)，

●及它们的混合物；

-A3选自柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、植物油、蓖麻油，及它们的混合物；

-A4选自非离子表面活性剂，优选选自：

●聚氧乙烯化的油，优选聚氧乙烯化氢化蓖麻油，

●聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物(泊洛沙姆)，

●聚氧乙烯化失水山梨糖醇酯，

●聚山梨醇酯，

●硬脂酸盐，优选硬脂酸镁，

●及它们的混合物。

47.如权利要求43至46中任一权利要求所述的药物剂型，其中所述试剂D选自如下物质：

-羟基烷基纤维素(例如羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素)，

-甲基纤维素，

-羧基(烷基)纤维素及其盐，

-瓜耳胶，

-角叉菜胶，

及它们的混合物。

48.如权利要求43至47中任一权利要求所述的药物剂型，其中所述粘度剂V选自：

-聚环氧烷(例如聚环氧乙烷)，和/或

-黄原酸胶，和/或

-纤维素衍生物(尤其是羟丙基纤维素)，

-及它们的衍生物。

49.如权利要求43至48中任一权利要求所述的药物剂型，其中所述淬灭剂Q选自：

-阴离子有机盐，如十二烷基硫酸钠或多库酯钠；

-阳离子有机盐，如季铵盐，尤其是十四烷基三甲基溴化铵或苄索氯铵；

-离子交换树脂，优选强酸性阳离子交换树脂或强碱性阴离子交换树脂。

50.如权利要求43至49中任一权利要求所述的药物剂型，其中所述淬灭剂Q选自：

-当所述PA为阳离子时，强酸性阳离子交换树脂及它们的混合物；

-当所述PA为阴离子时，强碱性阴离子交换树脂及它们的混合物。

51.如权利要求43至50中任一权利要求所述的药物剂型，其为片剂单元剂型，其包含：

a)PA，至少部分所述PA包含在各自被包衣R包裹的微粒中，所述包衣R确保所述PA的所述改善释放，同时使所述包衣的PA微粒对破碎具有抵抗力，其中对于所述包衣层R的每一组分A1、A2、A3和A4，其质量m(作为总质量A1+A2+A3+A4的百分数)符合如下要求：

对于A1：10≤m≤90，优选15≤m≤80，更优选60≤m≤80；

对于A2：2≤m≤50，优选3≤m≤40，更优选5≤m≤25；

对于A3：1≤m≤30，优选2≤m≤20，更优选5≤m≤15；

对于A4：0≤m≤40，优选0≤m≤30，更优选0≤m≤20；

b)至少一种试剂D作为与所述微粒的混合物存在，其比例为所述单元剂型总质量的1％至30％ w/w，优选2％至25％ w/w，甚至更优选2％至20％ w/w；

c)至少一种粘度剂V，其包含在与所述PA微粒不同的微粒中，其比例为每单元剂型2mg至400mg，优选5mg至200mg，甚至更优选10mg至100mg；

d)任选地，至少一种淬灭剂Q，其包含在与所述PA微粒和粘度剂微粒不同的微粒中；根据离子电荷调节所述淬灭剂的量以便俘获包含在所述单元剂型中的全部或部分剂量的PA；

e)任选地，压缩赋形剂。

52.如权利要求51所述的药物剂型，其包含至少一种淬灭剂Q。

53.如权利要求43至50中任一权利要求所述的药物剂型，所述剂型是明胶胶囊单元剂型，其包含：

a)PA，至少部分所述PA包含在各自被包衣R包裹的微粒中，所述包衣R确保所述PA的所述改善释放，同时使所述包衣的PA微粒对破碎具有抵抗力，并且对于所述包衣层R的每一组分A1、A2、A3和A4，其质量m(作为总质量A1+A2+A3+A4的百分数)为：

对于A1：10≤m≤90，优选15≤m≤80，更优选60≤m≤80；

对于A2：2≤m≤50，优选3≤m≤40，更优选5≤m≤25；

对于A3：1≤m≤30，优选2≤m≤20，更优选5≤m≤15；

对于A4：0≤m≤40，优选0≤m≤30，更优选0≤m≤20；

b)至少一种试剂D，其比例为所述单元剂型总质量的0.5％至20％w/w，优选0.5％至15％ w/w，甚至更优选1％至10％ w/w；

c)任选地，至少一种粘度剂V，其包含在与所述PA微粒不同的微粒中，其比例为每单元剂型2mg至400mg，优选5mg至200mg，甚至更优选10mg至100mg；

d)任选地，至少一种淬灭剂Q，其包含在与所述PA微粒和粘度剂微粒不同的微粒中；调节所述淬灭剂Q的量以便俘获包含在所述单元剂型中的全部或部分剂量的PA。

54.如权利要求53所述的药物剂型，其包含至少一种粘度剂V。

55.如权利要求53或54所述的药物剂型，其包含至少一种淬灭剂Q。

56.如权利要求53至55中任一权利要求所述的药物剂型，其包含粘度剂V的微粒和/或淬灭剂Q的微粒，所述粘度剂V的微粒和所述淬灭剂Q的微粒与所述PA微粒不同。

57.如权利要求53至56中任一权利要求所述的药物剂型，其包含PA微粒，并还包含粘度剂V的微粒和/或淬灭剂Q的微粒，所述微粒具有相似的粒径分布和相似的密度分布并且不能通过筛分彼此分开。

58.如权利要求42所述的药物剂型，其中所述游离态的赋形剂选自：

-硬脂酸钙；

-山嵛酸甘油酯；

-棕榈酸硬脂酸甘油酯；

-氧化镁；

-聚亚烷基二醇，且优选聚乙二醇；

-聚乙烯醇；

-苯甲酸钠；

-硬脂酸；

-玉米淀粉；

-滑石；

-胶态二氧化硅；

-硬脂酸锌、硬脂酸镁；

-硬脂酰富马酸酯；

-及它们的混合物。

59.如前述权利要求中任一权利要求所述的药物剂型，其中所述包衣的PA微粒的体积平均直径小于或等于1000μm，优选为50μm至800μm，更优选100μm至600μm，100μm至400μm更好。

60.如前述权利要求中任一权利要求所述的药物剂型，其包含至少：

-用抵抗破碎的包衣包裹的PA微粒；

-离子交换树脂；

-聚环氧乙烷；

-甲基纤维素。

61.如前述权利要求中任一权利要求所述的药物剂型，其包含至少：

-用抵抗破碎的包衣包裹的PA微粒；

-离子交换树脂；

-聚环氧乙烷；

-甲基纤维素；

-羟乙基纤维素。

62.如权利要求53所述的药物剂型，其中所述药物剂型是用基于羧甲基纤维素钠的试剂D包裹的明胶胶囊剂型。

63.如权利要求53所述的药物剂型，其中所述药物剂型是用基于羟乙基纤维素的试剂D包裹的明胶胶囊剂型。

64.如前述权利要求中任一权利要求所述的药物剂型，其包含PA的改善释放的微粒和PA的速释微粒。

65.如前述权利要求中任一权利要求所述的药物剂型，其包含多个包衣的PA微粒的群体，所述群体由于它们的释放动力学和/或由于它们所含的PA而彼此不同。

66.如前述权利要求中任一权利要求所述的药物剂型，其中所述活性成分选自如下家族：阿片制剂、镇痛剂、止痛剂、止咳剂、抗焦虑剂、苯二氮卓类、减食欲剂、抗抑制剂、抗癫痫剂、抗偏头痛剂、抗帕金森病剂、巴比妥酸盐类、催眠剂、轻泻剂、安定剂、精神兴奋剂、亲精神剂、镇静剂、安非他明类、兴奋剂。

67.如前述权利要求中任一权利要求所述的药物剂型，其中所述活性成分选自醋托啡乙酰氧戊甲吗啡、乙酰-α-甲基芬太尼、醋氢可待因、乙酰美沙醇、阿芬他尼、烯丙罗定、阿醋美沙朵、阿法美罗定、阿法美沙醇、α-甲基芬太尼、α-甲基硫代芬太尼、阿法罗定、阿尼利定、阿托品、丁啡喃、苄替啶、苄吗啡、β-羟基芬太尼、β-羟基-甲基-3-芬太尼、倍醋美沙朵、倍他美罗定、倍他美沙朵、β-普罗啶、贝齐米特、丁丙诺啡、吗苯丁酯、氯尼他秦、环佐辛、大麻、甲哌酮、可待因、古柯、可卡因、可多克辛、地佐辛、地美沙朵、吗苯丁酯、地匹哌酮、二氢脱氧吗啡、右吗拉胺、右旋丙氧吩、地恩丙胺、二乙噻丁、地芬诺辛、双氢可待因、二氢埃托啡、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、地芬诺酯、羟蒂巴酚、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、爱冈宁、麻黄碱、乙甲噻丁、依托尼秦、埃托啡、依托利定、芬太尼、呋替啶、海洛因、氢可酮、氢吗啡醇、氢化吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、烯丙左吗喃、洛芬太尼、左美沙芬、左吗拉胺、左芬啡烷、左吗喃、美普他酚、甲基哌啶、美他佐辛、美沙酮、甲地索啡、甲基二氢吗啡酮、哌甲酯、甲基-3-硫代芬太尼、甲基-3-芬太尼、麦托朋、吗拉胺、吗哌利定、吗啡、麦罗啡、纳布啡、罂粟碱、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、尼可待因、尼二氢可待因、尼可吗啡、诺美沙朵、去甲可待因、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、苯吗庚酮、苯哌利定、三甲利定、丙哌利定、丙吡胺、丙氧吩、对氟芬太尼、喷他佐辛、哌替啶、非那丙胺、非那佐辛、非诺啡烷、苯哌利定、福尔可定、匹米诺定、哌腈咪特、普罗庚嗪、心得安、丙哌利定、丙吡兰、消旋甲啡烷、消旋吗拉胺、消旋啡烷、瑞芬太尼、舒芬太尼、醋氢可酮、蒂巴因、硫代芬太尼、痛立定、三甲哌利啶、曲马朵和其药物可接受的盐、酯、水合物、多晶形物和其异构体，及它们的混合物。

68.如前述权利要求中任一权利要求所述的药物剂型，其中所述的止痛PA选自盐酸羟考酮、硫酸吗啡、盐酸羟吗啡酮、盐酸二氢吗啡酮、盐酸二氢可待因酮和盐酸曲马朵。

69.制备前述权利要求中任一权利要求所述的药物剂型的方法，其基本上由如下的若干步骤组成：

a)制备PA核(未包衣的微粒)：

-将PA任选地与一种或多种试剂D或药物可接受的赋形剂挤出/滚圆，和/或；

-将PA任选地与一种或多种试剂D或药物可接受的赋形剂湿法制粒，和/或；

-将PA任选地与一种或多种试剂D或药物可接受的赋形剂压制，和/或；

-将PA任选地与一种或多种试剂D或药物可接受的赋形剂在水性溶剂或有机溶剂中以分散液或者溶液的形式喷涂于中性载体或者试剂D的颗粒上，和/或；

-筛分PA粉末或晶体；

b)制备PA的储库微粒：

-在流化空气床中将含有一种或多种化合物A1、A2和A3及任选地一种或多种化合物A4和/或D的溶液或分散液喷涂于所述PA微粒上；所述PA微粒可以预先用一种或者多种试剂D进行包衣；所述包衣的PA微粒能够任选地用一种或多种试剂D进行包衣；

c)制备最终的药物剂型：

-将所述PA储库微粒与试剂D、V和Q制粒和/或挤出/滚圆用于配制明胶胶囊或袋剂；或

-将PA储库微粒任选地与一种或多种试剂D、V和Q和药物可接受的赋形剂混合，以得到片剂；这种片剂能够任选地在鼓式包膜机中包裹一层或多层含有试剂D和/或药物可接受的赋形剂的层；或

-将PA储库微粒、V储库微粒和Q储库微粒配制成明胶胶囊；能够任选地在鼓式包膜机或流化空气床中使用一种或多种试剂D和/或药物可接受的赋形剂包裹所述明胶胶囊；或

-将PA储库微粒、V储库微粒和Q储库微粒任选地与一种或多种试剂D和/或药物可接受的赋形剂配制成袋剂。

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