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CN101410107A - Mif抑制剂 - Google Patents

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CN101410107A
CN101410107A CNA2006800532134A CN200680053213A CN101410107A CN 101410107 A CN101410107 A CN 101410107A CN A2006800532134 A CNA2006800532134 A CN A2006800532134A CN 200680053213 A CN200680053213 A CN 200680053213A CN 101410107 A CN101410107 A CN 101410107A
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CN
China
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disease
alkyl
hydrogen
independently
chemical compound
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CNA2006800532134A
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E·F·莫兰德
C·E·斯克恩
P·M·塔普利
X·李
T·H·乔泽菲亚克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cortical Pty Ltd
Original Assignee
Cortical Pty Ltd
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Abstract

本发明涉及特定苯并咪唑酮类似物和衍生物用于抑制细胞因子或者巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)的生物活性和其中涉及MIF细胞因子或者生物活性的疾病或者病症的用途。还提供了新的苯并咪唑类似物和衍生物。

Description

MIF抑制剂
技术领域
本发明一般性地涉及由细胞活化导致的疾病或者病症，比如炎性或者癌性疾病或者病症的治疗。特别地，本发明涉及特定苯并咪唑酮类似物和衍生物用于抑制细胞因子(cytokine)或者巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)的生物活性和其中涉及MIF细胞因子或者生物活性的疾病或者病症的用途。
背景技术
MIF是第一种被鉴定的T-细胞-衍生的可溶性淋巴细胞活素(lymphokine)。MIF最初被描述为具有改变巨噬细胞迁移能力的可溶性因子(1)。在1989年，对归因于MIF的生物学作用有响应的分子得到了鉴定和克隆(2)。最初发现其在炎性位置活化巨噬细胞，已经表明其在免疫系统中具有多种潜在的作用。已经表明，MIF在包括炎症、损伤、局部缺血或者恶性肿瘤的人类疾病中表达。通过过载它们的抗炎作用，MIF还与糖肾上腺皮质激素具有独特的关系。
近期研究已经表明，MIF的单克隆抗体拮抗作用可以用于脓毒症、某些类型的癌症和迟发型超敏反应的治疗中。还已经表明，MIF的抗体拮抗作用在添加剂-或者胶原蛋白-诱发的关节炎动物模型和其它炎性和免疫疾病(包括结肠炎、多发性硬化、动脉粥样硬化症、肾小球性肾炎和葡萄膜炎)的模型中具有活性。
虽然MIF的抗体拮抗作用是提供治疗学治疗的一种潜在方法，但是所述生物分子在市售产品制造中费用浩大和此外，可能会受它们的给药方式(通常通过注射给药)的限制和不易于将其提供到用于通过其它方式给药(例如口服给药)的制剂。
小分子抑制剂可以克服与使用生物学疗法治疗相关的一种或者多种所述困难。因此，存在需要MIF的细胞因子或者生物活性的小分子抑制剂的需求。MIF的细胞因子或者生物活性的小分子抑制剂将在广谱疾病中具有治疗学效果，不论是单独给药还是联合其它疗法。
此外，糖肾上腺皮质激素已经用于治疗人类疾病超过五十年时间了，其对包括炎症、损伤、局部缺血或者恶性肿瘤的大量疾病有效。虽然持续存在关于它们对疾病发展影响的争论，但是它们对炎症的症状和病征的影响，特别是短期内的影响可以是显著的。
尽管存在其益处和效力，但是糖肾上腺皮质激素的使用受普遍的、可预测的、剂量-依赖性毒性的限制。模拟库兴氏病，一种其中肾上腺产生过量内原性糖肾上腺皮质激素的疾病，糖肾上腺皮质激素治疗与多种副作用存在联系，包括免疫抑制作用(导致对感染产生增强的敏感性)、重量增加、体质改变、高血压、浮肿、糖尿病、白内障、骨质疏松症、不良创伤愈合、皮肤变薄、血管脆性、多毛症和其它男性化特征(在女性中)。在儿童中，还注意到了生长停滞。这些副作用通称为库兴氏副作用。
因为糖肾上腺皮质激素的副作用是剂量依赖性的，因此已经进行了期望降低其剂量需求的研究，包括其中将糖肾上腺皮质激素与其它治疗剂一起给药的联合疗法。这些联合疗法有时称为”类固醇-节制”疗法。然而，当前可用的联合疗法是非特异性的，因为其它治疗剂不产生抑制糖肾上腺皮质激素有效性的生物学结果。所述联合疗法典型地还与严重的副作用相联系。
此外，糖肾上腺皮质激素在多种疾病处置中并不完全有效，导致“类固醇-抵抗性”疾病的概念。放大或者增强糖肾上腺皮质激素作用的试剂将不仅会使得这些试剂的剂量降低，而且还使得“类固醇-抵抗性”疾病潜在地具有类固醇-敏感性。
需要能够降低糖肾上腺皮质激素剂量水平的有效疗法。还需要对“类固醇-抵抗性”疾病进行有效治疗。优选所述疗法或者治疗将致力于直接限制糖肾上腺皮质激素有效性的因素。
MIF的治疗学拮抗作用可以在“类固醇-抵抗性”疾病中提供“类固醇-节制”作用或者治疗学作用。与其它前炎性分子(比如细胞因子)不同，MIF的表达和/或释放可以被糖肾上腺皮质激素诱发(3)，(4)。此外，MIF能够直接拮抗糖肾上腺皮质激素的作用。对于巨噬细胞TNF、IL-1β、IL-6和IL-8分泌(5)，(6)和T细胞增殖与IL-2释放(7)，已经证实确实如此。在体内，MIF在包括内毒素性休克和试验关节炎的模型中发挥着强大的糖肾上腺皮质激素-拮抗作用(5)，(8)。那么，在炎性疾病或者其它用糖肾上腺皮质激素处理的疾病的背景下，MIF得到表达，但是发挥着防止糖肾上腺皮质激素对炎症产生抑制的作用。由此，可以认为，MIF的治疗学拮抗作用将消除MIF在抑制糖肾上腺皮质激素的抗炎效果中的作用，从而使得糖肾上腺皮质激素增多。这将是真正“类固醇-节制”疗法的第一个实例。在大鼠反应性(adjuvant)关节炎中，观察到的抗-MIF抗体疗法逆转肾上腺切除的作用支持上述假设(9)。为了进一步支持该假设，近期已经表明，降低的MIF活性的确与对糖肾上腺皮质激素的响应的改进直接相关(20，21)。通过中和MIF的天然糖肾上腺皮质激素“反调节”作用，设想利用MIF拮抗作用，类固醇剂量可以在炎性疾病中降低或者甚至是清除，特别是在与糖肾上腺皮质激素抗性相关的那些疾病中(10)， (11)。因此，存在需要MIF的细胞因子或者生物活性的治疗学拮抗剂的需求。
最近已经表明，MIF在白细胞-内皮相互作用的控制下是重要的。为了由脉管系统向组织中提供能量，白细胞与血管内皮细胞相互作用。已经表明，MIF在该过程中的作用特别是影响白细胞-内皮的粘附和迁移(22， 23)。该过程是几乎所有炎性疾病的基本部分，并且对于未被充分确定为炎性疾病的疾病(包括动脉粥样硬化症)同样如此(24)。因此，存在需要限制白细胞补充入炎性病变和比如动脉粥样硬化症的疾病病变中的MIF拮抗剂的需求。
在WO 03/104203中，本发明申请人已经表明某些苯并咪唑衍生物能够作为MIF抑制剂。现在，本发明发明人发现了一类新颖的MIF抑制剂，当与现有技术的化合物相比时，其成员表现出作为药物-类似分子的改良特性。
发明内容
发明概述
在第一方面，本发明提供了治疗、诊断或者预防自身免疫疾病、肿瘤或者慢性或急性炎性疾病的方法，该方法包含给药需要其的对象治疗、预防或者诊断有效量的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者前药，其中：
Figure A20068005321300181
X选自-O-、-S-、-C(R5)(R5’)-和-N(R6)-；
Y选自-N(R7)-、-O-、-S-和-C(R7)2-；
Z选自＞C＝O、＞C＝S、＞C＝NR6、＞S＝O和＞S(O)2；
R1选自氢、C1-C3烷基、(CR5R5’)nOR7、C(R5R5’)nSR7、(CR5R5’)nN(R6)2和(CR5R5’)n卤素；
R3选自氢、C1-C6烷基、(CR16R16’)pNR14R15、(CR16R16’)pOR17、(CR16R16’)pSR17、(CR16R16’)p卤素、(CR16R16’)pNO2、(CR16R16’)nC(O)R28、(CR16R16’)nC(＝NR24)R22、(CR16R16’)nS(O)R17、(CR16R16’)nS(O)2R17、(CR16R16’)nS(O)3R17和(CR16R16’)pC(R18)3；
R4选自氢、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基和(CR12R12’)n(CR18)3；
R5和R5’各自独立地选自氢、C1-C3烷基、卤素、OR7、SR7和N(R6)2；
R6各自独立地选自氢、C1-C3烷基和OR7；
R7各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
R12和R12’各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、O R24、SR24、卤素、N(R24)2、CO2R24、CN、NO2、芳基和杂环基；
R14和R15各自独立地选自氢、C1-C3烷基、OR17、SR17和N(R17)2；
R16和R16’各自独立地选自氢、C1-C3烷基、卤素、OR17、SR17和N(R17)2；
R17各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
R18各自独立地选自氢和卤素；
R22选自C1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、OR29或者SR29；
各个R24选自H和C1-C6烷基；
R28选自氢、C1-C6烷基、OR29、SR29或者N(R29)2；
R29各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
Q选自O、S、NR40、S(O)u，其中u为1～2的整数；
R40选自H、OH和C(R41R41’)vR42；
R41和R41’各自独立地选自H、OH、卤素、NH2、氰基和NO2；
R42独立地选自H、OR43、COOR43、CON(R43R43’)、O(CO)R43、芳基和杂环基；
R43和R43’各自独立地选自H、C1-6烷基、苄基和芳基；
n＝0或者是至3的整数；
m为0或者1～20的整数；
p为0或者1～6的整数；
t为1～10的整数；
v为0或者1～10的整数。
特别是，自身免疫病、肿瘤或者慢性或急性炎性疾病选自：
风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎)、脊柱关节病(包括但不限于强直性脊柱炎、反应性关节炎、瑞特氏综合征)、结晶体关节病(包括但不限于痛风、假性痛风、焦磷酸钙沉积疾病)、莱姆病、风湿性多肌痛；
结缔组织疾病(包括但不限于系统性红斑狼疮、系统性硬化、多肌炎、皮肤肌炎、斯取格伦综合征)；
脉管炎(vasculitides)(包括但不限于结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、丘-施综合征)；
炎性病症，包括外伤或者局部缺血的结果；
肉样瘤病；
血管疾病，包括动脉粥样硬化血管病和梗塞、动脉粥样硬化症和血管闭塞性疾病(包括但不限于动脉粥样硬化症、局部缺血性心脏病、心肌梗塞、中风、末梢血管病)和血管斯坦特支架(stent)再狭窄；
眼部疾病，包括葡萄膜炎、角膜疾病、虹膜炎、虹膜睫状体炎、白内障；
自身免疫疾病(包括但不限于糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬变)；
肺疾病(包括但不限于扩散性间隙肺病、尘肺、纤维性肺泡炎、哮喘、支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征)；
原发性或者转移性癌症(包括但不限于前列腺癌症、结肠癌、淋巴腺瘤、肺癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、胃癌、血癌、子宫颈癌和转移性癌症)；
肾病，包括肾小球性肾炎、间质性肾炎；
下丘脑-垂体-肾上腺轴疾病；
神经系统病症，包括多发性硬化、阿尔兹海默病；
特征在于改变的血管形成的疾病(例如糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、癌症)，子宫内膜功能的疾病(月经、移植、子宫内膜异位)；
传染性疾病的并发症，包括内毒素(脓毒性)休克、外毒素(脓毒性)休克、传染性(真正的脓毒性)休克、疟疾并发症、其它感染并发症、骨盆炎性疾病；
移植排斥，移植物抗宿主疾病；
变应性疾病，包括变应性、特应性疾病、过敏性鼻炎；
骨骼疾病(例如，骨质疏松症、佩吉特氏病)；
皮肤病，包括牛皮癣、特异性皮炎、UV(B)-诱发的真皮细胞活化(例如，晒伤，皮肤癌)；
糖尿病及其并发症；
疼痛，睾丸功能障碍和创伤愈合；
胃肠疾病，包括炎性肠病(包括但不限于溃疡性结肠炎、克罗恩氏病)、消化性溃疡生成、胃炎、食管炎，肝病(包括但不限于肝硬化，肝炎)。
MIF细胞因子或者生物活性与上述疾病和病症相牵连。
优选疾病或者病症选自类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、多发性硬化、牛皮癣、葡萄膜炎、糖尿病、肾小球性肾炎、动脉粥样硬化血管病和梗塞、哮喘和慢性阻塞性肺病。
在第二方面，本发明提供了式(II)化合物或者其药学上可接受的盐或者前药，其中：
Figure A20068005321300211
X选自-O-、-S-、-C(R5)(R5’)-和-N(R6)-；
Y选自-N(R7)-、-O-和-S-；
Z选自＞C＝O、＞C＝S和＞C＝NR6；
R1选自氢、C1-C3烷基、(CR5R5’)nOR7、C(R5R5’)nSR7、(CR5R5’)nN(R6)2和(CR5R5’)n卤素；
R3选自氢、C1-C6烷基、(CR16R16’)pNR14R15、(CR16R16’)pOR17、(CR16R16’)pSR17、(CR16R16’)p卤素、(CR16R16’)pNO2、(CR16R16’)nC(O)R28、(CR16R16’)nC(＝NR24)R22、(CR16R16’)nS(O)R17、(CR16R16’)nS(O)2R17、(CR16R16’)nS(O)3R17和(CR16R16’)pC(R18)3；
R4选自氢、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基和(CR12R12’)n(CR18)3；
R5和R5’各自独立地选自氢、C1-C3烷基、卤素、OR7、SR7和N(R6)2；
R6各自独立地选自氢、C1-C3烷基和OR7；
R7各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
R12和R12’各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OR24、SR24、卤素、N(R24)2、CO2R24、CN、NO2、芳基和杂环基；
R14和R15各自独立地选自氢、C1-C3烷基、OR17、SR17和N(R17)2；
R16和R16’各自独立地选自氢、C1-C3烷基、卤素、OR17、SR17和N(R17)2；
R17各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
R18各自独立地选自氢和卤素；
R22选自C1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、OR29或者SR29；
各个R24选自H和C1-C6烷基；
R28选自氢、C1-C6烷基、OR29、SR29或者N(R29)2；
R29各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
Q选自O、S、S(O)u，其中u为1～2的整数；
R40选自H、OH和C(R41R41’)vR42；
R41和R41’各自独立地选自H、OH、卤素、NH2、CN和NO2；
R42选自H、OR43、COOR43、CON(R43R43’)、O(CO)R43、N(R43R43’)、芳基和杂环基；
R43和R43’各自独立地选自H、C1-6烷基和苄基；
n为0或者1～3；
m为0或者1～8的整数；
p为0或者1～6的整数；
t为1～10的整数；
v为0或者1～10的整数；
条件是化合物不是
在第三方面，本发明提供了式III化合物或者其药学上可接受的盐或者前药，其中：
X选自-O-、-S-、-C(R5)(R5’)-和-N(R6)-；
Y选自-N(R7)、-O-和-S-；
Z选自＞C＝O、＞C＝S和＞C＝NR6；
R1选自氢、C1-C3烷基、(CR5R5’)nOR7、C(R5R5’)nSR7、(CR5R5’)nN(R6)2和(CR5R5’)n卤素；
R3选自氢、C1-C6烷基、(CR16R16’)pNR14R15、(CR16R16’)pOR17、(CR16R16’)pSR17、(CR16R16’)p卤素、(CR16R16’)pNO2、(CR16R16’)nC(O)R28、(CR16R16’)nC(＝NR24)R22、(CR16R16’)S(O)R17、(CR16R16’)nS(O)2R17、(CR16R16’)nS(O)3R17和(CR16R16’)pC(R18)3；
R4选自氢、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基和(CR12R12’)n(CR18)3；
R5和R5’各自独立地选自氢、C1-C3烷基、卤素、OR7、SR7和N(R6)2；
R6各自独立地选自氢、C1-C3烷基和OR7；
R7各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
R12和R12’各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OR24、SR24、卤素、N(R24)2、CO2R24、CN、NO2、芳基和杂环基；
R14和R15各自独立地选自氢、C1-C3烷基、OR17、SR17和N(R17)2；
R16和R16’各自独立地选自氢、C1-C3烷基、卤素、OR17、SR17和N(R17)2；
R17各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
R18各自独立地选自氢和卤素；
R22选自C1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、OR29或者SR29；
各个R24选自H和C1-C6烷基；
R28选自氢、C1-C6烷基、OR29、SR29或者N(R29)2；
R29各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
R44选自OH、C(R45R45’)vR46；
R45和R45’各自独立地选自H、OH、卤素、NH2、CN、NO2；
各个R46选自COOR47、CON(R47R47’)、O(CO)R47、N(R47R47’)；
R47和R47’各自独立地选自H、C1-6烷基、苄基；
其中当v大于1时，R46可以为OR47；
其中当v大于2时，R46可以为H；
n为0或者1～3；
m为0或者1～8的整数；
p为0或者1～6的整数；
t为1～10的整数；
v为0或者1～10的整数；
条件是化合物不是
Figure A20068005321300241
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或前药在制造用于治疗如上所述的疾病或者病症的药物中的用途。
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其包含第二或者第三方面的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂。
在另一方面，本发明提供了抑制MIF的细胞因子或者生物活性的方法，该方法包含使MIF与细胞因子或者生物学抑制量的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或前药接触。
在另一方面，本发明提供了治疗、预防或者诊断其中涉及MIF细胞因子或者生物活性的疾病或者病症的方法，该方法包含给药需要其的对象治疗、预防或者诊断有效量的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或前药。
在另一方面，提供了式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或前药在制造用于治疗、预防或者诊断其中涉及MIF细胞因子或者生物活性的疾病或者病症的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了治疗或者预防其中涉及MIF细胞因子或者生物活性的疾病或者病症的方法，该方法包含：
给药哺乳动物式(I)化合物和第二治疗剂。
在另一方面，本发明提供了预防或者治疗需要用糖肾上腺皮质激素治疗的疾病或者病症的方法，所述方法包含：
给药哺乳动物糖肾上腺皮质激素和式(I)化合物。
在另一方面，本发明提供了治疗类固醇-抵抗性疾病的方法，该方法包含：
给药哺乳动物糖肾上腺皮质激素和式(I)化合物。
在另一方面，本发明提供了在哺乳动物中增强糖肾上腺皮质激素的作用的方法，该方法包含与所述糖肾上腺皮质激素同时、分离或者顺序给药式(I)化合物。
在另一方面，本发明提供了含有糖肾上腺皮质激素和式(I)化合物的药物组合物。
在本发明的另一方面中，提供了糖肾上腺皮质激素在制造用于与式(I)化合物一起给药用于治疗或者预防需要用糖肾上腺皮质激素治疗的疾病或者病症的药物中的用途。
在本发明的另一方面中，提供了式(I)化合物在制造用于与糖肾上腺皮质激素一起给药用于治疗或者预防需要用糖肾上腺皮质激素治疗的疾病或者病症的药物中的用途。
在本发明的另一方面中，提供了糖肾上腺皮质激素和式(I)化合物在制造用于治疗或者预防需要用糖肾上腺皮质激素治疗的疾病或者病症的药物中的用途。
MIF抑制剂还可以在可植入设备中使用，比如斯坦特支架。据此，在本发明的另一方面中提供了可置入设备，优选斯坦特支架，包含：
(i)含有至少一种式(I)化合物的贮器；和
(ii)从贮器中释放或者洗脱出抑制剂的装置。
进一步提供了在对象中抑制MIF的细胞因子或者生物活性的方法，该方法包含将根据本发明的可植入设备植入对象中的步骤。
在另一方面，本发明提供了治疗、预防或者诊断其中涉及MIF细胞因子活性的疾病或者病症的方法，该方法包含将根据本发明的可植入设备植入需要其的对象中的步骤。
本发明进一步提供了用于抑制再狭窄发作的血管成形斯坦特支架，其包含可操作地涂覆有预防有效剂量的含有至少一种式(I)化合物的组合物的血管成形斯坦特支架。
本发明进一步提供了在经受血管成形术的对象中抑制再狭窄发作的方法，该方法包含在进行血管成形术时间附近，将根据本发明的斯坦特支架局部施用至对象。
进一步提供了在斯坦特支架附近降低斯坦特支架再狭窄的严重程度的方法，该方法包含使用根据本发明的斯坦特支架。
附图的简要说明
图1表明，在小鼠巨噬细胞细胞系中，用根据本发明的化合物处理诱导了LPS-诱发的IL-6形成的剂量-依赖抑制作用。
图2表明，当S112细胞用高达100μM浓度的化合物处理时，用根据本发明的化合物处理诱导IL-1诱发的COX-2表达的剂量-依赖抑制作用。
图3A表明，在内毒素性休克的小鼠模型中，用根据本发明的化合物15处理小鼠导致LPS-诱发的血清TNF水平的显著剂量-依赖抑制作用。
图3B表明，在内毒素性休克的小鼠模型中，用根据本发明的化合物2和13处理小鼠导致LPS-诱发的血清TNF水平的显著剂量-依赖抑制作用。
图3C表明，在内毒素性休克的小鼠模型中，用根据本发明的化合物4处理小鼠导致LPS-诱发的血清TNF水平的显著剂量-依赖抑制作用。
图3D表明，在内毒素性休克的小鼠模型中，用根据本发明的化合物19处理小鼠导致LPS-诱发的血清TNF水平的显著剂量-依赖抑制作用。
图4表明了用化合物13处理的小鼠体内DTH反应的降低。
图5表明了化合物13对rhMIF-诱发的白细胞粘着的作用。
优选实施方案的详述
在第一方面，本发明提供了治疗、诊断或者预防自身免疫疾病、肿瘤或者慢性或急性炎性疾病的方法，该方法包含给药需要其的对象治疗、预防或者诊断有效量的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者前药，其中：
Figure A20068005321300271
X选自-O-、-S-、-C(R5)(R5’)-和-N(R6)-；
Y选自-N(R7)-、-O-、-S-和-C(R7)2-；
Z选自＞C＝O、＞C＝S、＞C＝NR6、＞S＝O和＞S(O)2；
R1选自氢、C1-C3烷基、(CR5R5’)nOR7、C(R5R5’)nSR7、(CR5R5’)nN(R6)2和(CR5R5’)n卤素；
R3选自氢、C1-C6烷基、(CR16R16’)pNR14R15、(CR16R16’)pOR17、(CR16R16’)pSR17、(CR16R16’)p卤素、(CR16R16’)pNO2、(CR16R16’)nC(O)R28、(CR16R16’)nC(＝NR24)R22、(CR16R16’)nS(O)R17、(CR16R16’)nS(O)2R17、(CR16R16’)nS(O)3R17和(CR16R16’)pC(R18)3；
R4选自氢、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基和(CR12R12’)n(CR18)3；
R5和R5’各自独立地选自氢、C1-C3烷基、卤素、OR7、SR7和N(R6)2；
R6各自独立地选自氢、C1-C3烷基和OR7；
R7各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
R12和R12’各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OR24、SR24、卤素、N(R24)2、CO2R24、CN、NO2、芳基和杂环基；
R14和R15各自独立地选自氢、C1-C3烷基、OR17、SR17和N(R17)2；
R16和R16’各自独立地选自氢、C1-C3烷基、卤素、OR17、SR17和N(R17)2；
R17各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
R18各自独立地选自氢和卤素；
R22选自C1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、OR29或者SR29；
各个R24选自H和C1-C6烷基；
R28选自氢、C1-C6烷基、OR29、SR29或者N(R29)2；
R29各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
Q选自O、S、NR40、S(O)u，其中u为1～2的整数；
R40选自H、OH和C(R41R41’)vR42；
R41和R41’各自独立地选自H、OH、卤素、NH2、氰基和NO2；
R42独立地选自H、OR43、COOR43、CON(R43R43’)、O(CO)R43、芳基和杂环基；
R43和R43’各自独立地选自H、C1-6烷基、苄基和芳基；
n＝0或者是至3的整数；
m为0或者1～20的整数；
p为0或者1～6的整数；
t为1～10的整数；
v为0或者1～10的整数。
特别是，自身免疫疾病、肿瘤或者慢性或急性炎性疾病选自：
风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎)、脊柱关节病(包括但不限于强直性脊柱炎、反应性关节炎、瑞特氏综合征)、结晶体关节病(包括但不限于痛风、假性痛风、焦磷酸钙沉积疾病)、莱姆病、风湿性多肌痛；
结缔组织疾病(包括但不限于系统性红斑狼疮、系统性硬化、多肌炎、皮肤肌炎、斯耶格伦综合征)；
脉管炎(包括但不限于结节性动脉外膜炎、韦格纳肉芽肿病、丘-施综合征)；
炎性病症包括外伤或者局部缺血的结果；
肉样瘤病；
血管疾病，包括动脉粥样硬化血管病和梗塞、动脉粥样硬化症和血管闭塞性疾病(包括但不限于动脉粥样硬化症、局部缺血性心脏病、心肌梗塞、中风、末梢血管病)和血管斯坦特支架再狭窄；
眼部疾病，包括葡萄膜炎、角膜疾病、虹膜炎、虹膜睫状体炎、白内障；自身免疫疾病(包括但不限于糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬变)；
肺疾病(包括但不限于扩散性间隙肺病、尘肺、纤维性肺泡炎、哮喘、支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征)；
原发性或者转移性癌症(包括但不限于前列腺癌症、结肠癌、淋巴腺瘤、肺癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、胃癌、血癌、子宫颈癌和转移性癌症)；
肾病，包括肾小球性肾炎、间质性肾炎；
下丘脑-垂体-肾上腺轴疾病；
神经系统病症，包括多发性硬化、阿尔兹海默病；
特征在于改变的血管形成的疾病(例如糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、癌症)，子宫内膜功能的疾病(月经、移植、子宫内膜异位)；
传染性疾病的并发症，包括内毒素(脓毒性)休克、外毒素(脓毒性)休克、传染性(真正的脓毒性)休克、疟疾并发症、其它感染并发症、盆腔炎性疾病；
移植排斥，移植物抗宿主疾病；
变应性疾病，包括变应性、特应性疾病、过敏性鼻炎；
骨骼疾病(例如，骨质疏松症、佩吉特氏病)；
皮肤病，包括牛皮癣、特异性皮炎、UV(B)-诱发的真皮细胞活化(例如，晒伤，皮肤癌)；
糖尿病及其并发症；
疼痛，睾丸功能障碍和创伤愈合；
胃肠疾病，包括炎症性肠病(包括但不限于溃疡性结肠炎、克罗恩氏病)、消化性溃疡生成、胃炎、食管炎，肝病(包括但不限于肝硬化，肝炎)。
MIF细胞因子或者生物活性与上述疾病或者病症相牵连。
优选地疾病或者病症选自类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、多发性硬化、牛皮癣、葡萄膜炎、糖尿病、肾小球性肾炎、动脉粥样硬化血管病和梗塞、哮喘和慢性阻塞性肺病。
在优选的形式中，Q为S。
在另一优选的形式中，R40为C(R41R41’)vR42，其中R42为COOR43。更优选R43为氢或者C1-C6烷基，优选甲基。
在另一优选的形式中，式I化合物选自如本文实施例中所列出的化合物1～32中的任一个。
特别优选的是化合物2、13和19。
在此使用的术语“有效量”涉及当将化合物根据期望的给药方案给药时，提供期望的MIF细胞因子抑制作用或者治疗或治疗学活性或者疾病/病症预防作用的化合物的量。剂量给药可以以分钟、小时、天、周、月或者年的间隔进行或者这些期间内任何一种的连续进行。细胞因子或者生物活性抑制量是将会至少部分抑制MIF的细胞因子或者生物活性的量。治疗学或者治疗有效量是，当根据期望的剂量给药方案给药时，足以至少部分获得期望的治疗学作用，或者延迟进行治疗的具体疾病病症发作，或者抑制进行治疗的具体疾病病症发展或者停止或者部分或完全逆转进行治疗的具体疾病病症发作或者发展的化合物的量。预防有效量是，当根据期望的剂量给药方案给药时，足以至少部分预防或者延迟具体疾病或者病症发作的化合物的量。化合物的诊断有效量是足以结合到MIF，从而能够检测MIF-化合物配合物，使得疾病或者病症的诊断成为可能的量。
适宜的剂量可以在约0.1ng/kg体重/剂量～1g/kg体重/剂量的范围内。优选剂量在1μg～1g/kg体重/剂量的范围内，比如在1mg～1g/kg体重/剂量的范围内。在一种实施方案中，剂量在1mg～500mg/kg体重/剂量的范围内。在另一实施方案中，剂量在1mg～250mg/kg体重/剂量的范围内。在另一优选的实施方案中，剂量在1mg～100mg/kg体重/剂量的范围内，比如最高达50mg/kg体重/剂量。在另一实施方案中，剂量在1μg～1mg/kg体重/剂量的范围内。
适宜的剂量用量和剂量给药方案可以由主治医师或者兽医确定，并且可以取决于期望的抑制活性水平、进行治疗的具体病症、病症的严重程度以及对象的一般年龄、健康状况和重量。
活性成分可以以单一剂量或者系列剂量进行给药。虽然可以将活性成分单独给药，但是优选使其作为组合物，优选作为药物组合物存在。
应当认识到，其它治疗活性剂(比如抗炎试剂(例如甾族化合物，比如糖肾上腺皮质激素类)或者抗癌症试剂)可以结合式(I)化合物使用。当结合其它治疗活性剂给药时，式(I)化合物可以表现出加和作用或者协同作用。它们可以同时给药，或者作为联合形式(即，作为含有活性剂的单个组合物)或者作为分离的剂量。另外地，其它治疗活性剂可以与本发明化合物顺序或者分离给药。由此，本发明还涉及试剂盒和组合(combinations)，其包含式(I)化合物和用于在此所述的疾病或者病症的治疗中的一种或者多种其它治疗活性成分。并非进行限制，可以用于与式(I)化合物联合的试剂的实例包括：抗风湿药(包括但不限于甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、羟基氯喹、氯金酸钠)；免疫抑制药物(包括但不限于环孢菌素、麦考酚酸酯、咪唑硫嘌呤、环磷酰胺)；抗细胞因子疗法(包括但不限于，肿瘤坏死因子、白细胞间介素1、白细胞间介素3、白细胞间介素5、白细胞间介素6、白细胞间介素8、白细胞间介素12、白细胞间介素18、白细胞间介素17和其它发现与病理状态相关的前炎性细胞因子的拮抗剂、抗体结合蛋白质或者可溶性受体)；促分裂原活化蛋白(MAP)激酶的拮抗剂或者抑制剂(包括但不限于胞外信号-调节激酶(ERK)、c-Jun N-末端激酶/应力-活化蛋白质激酶(JNK/SAPK)和p38MAP激酶以及在MAP激酶-依赖性细胞活化中涉及的其它激酶或者酶或者蛋白质的拮抗剂或者抑制剂)；
核转录(nuclear)因子κ-B(NF-κB)信号转导途径的拮抗剂或者抑制剂(包括但不限于I-κB-激酶、白细胞间介素受体活化激酶和其它在NF-κB-依赖性细胞活化中涉及的激酶或者酶或者蛋白质的拮抗剂或者抑制剂)；与粘着分子和共-刺激分子相互作用的抗体、蛋白质疗法或者小分子疗法(包括但不限于对准细胞间粘着分子-1、CD40、CD40-配体、CD28、CD4、CD-3、选择蛋白(比如P-选择蛋白或者E-选择蛋白)的治疗剂)；支气管扩张药，比如β-肾上腺素能受体激动剂或者抗胆碱能药物；类花生酸合成途径的拮抗剂，比如非甾族抗炎药物、环加氧酶-2抑制剂、凝血噁烷抑制剂或者脂肪氧合酶抑制剂；对准白细胞表面抗原的抗体或者其它试剂(包括但不限于对准CD3、CD4、CD5、CD19、CD20、HLA分子、BLyS的抗体或者其它试剂)；用于治疗炎症性肠病的试剂(包括但不限于柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、水杨酸衍生物)；抗癌症药物(包括但不限于细胞毒类药物、细胞溶解药物、单克隆抗体)。
据此，优选地，式(I)化合物结合第二治疗剂给药。更优选地，第二治疗剂为糖肾上腺皮质激素。
优选地，式(I)化合物为式(II)化合物，其中：
Figure A20068005321300321
X选自-O-、-S-、-C(R5)(R5’)-和-N(R6)-；
Y选自-N(R7)-、-O-和-S-；
Z选自＞C＝O、＞C＝S和＞C＝NR6；
R1选自氢、C1-C3烷基、(CR5R5’)nOR7、C(R5R5’)nSR7、(CR5R5’)nN(R6)2和(CR5R5’)n卤素；
R3选自氢、C1-C6烷基、(CR16R16’)pNR14R15、(CR16R16’)pOR17、(CR16R16’)pSR17、(CR16R16’)p卤素、(CR16R16’)pNO2、(CR16R16’)nC(O)R28、(CR16R16’)nC(＝NR24)R22、(CR16R16’)nS(O)R17、(CR16R16’)nS(O)2R17、(CR16R16’)nS(O)3R17和(CR16R16’)pC(R18)3；
R4选自氢、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基和(CR12R12’)n(CR18)3；
R5和R5’各自独立地选自氢、C1-C3烷基、卤素、OR7、SR7和N(R6)2；
R6各自独立地选自氢、C1-C3烷基和OR7；
R7各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
R12和R12’各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OR24、SR24、卤素、N(R24)2、CO2R24、CN、NO2、芳基和杂环基；
R14和R15各自独立地选自氢、C1-C3烷基、OR17、SR17和N(R17)2；
R16和R16’各自独立地选自氢、C1-C3烷基、卤素、OR17、SR17和N(R17)2；
R17各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
R18各自独立地选自氢和卤素；
R22选自C1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、OR29或者SR29；
各个R24选自H和C1-C6烷基；
R28选自氢、C1-C6烷基、OR29、SR29或者N(R29)2；
R29各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
Q选自O、S、S(O)u，其中u为1～2的整数；
R40选自H、OH和C(R41R41’)vR42；
R41和R41’各自独立地选自H、OH、卤素、NH2、CN和NO2；
R42选自H、OR43、COOR43、CON(R43R43’)、O(CO)R43、N(R43R43’)、芳基和杂环基；
R43和R43’各自独立地选自H、C1-6烷基和苄基；
n为0或者1～3；
m为0或者1～8的整数；
p为0或者1～6的整数；
t为1～10的整数；
v为0或者1～10的整数。
优选地，式(I)化合物为式(III)化合物，其中：
Figure A20068005321300331
X选自-O-、-S-、-C(R5)(R5’)-和-N(R6)-；
Y选自-N(R7)-、-O-和-S-；
Z选自＞C＝O、＞C＝S和＞C＝NR6；
R1选自氢、C1-C3烷基、(CR5R5’)nOR7、C(R5R5’)nSR7、(CR5R5’)nN(R6)2和(CR5R5’)n卤素；
R3选自氢、C1-C6烷基、(CR16R16’)pNR14R15、(CR16R16’)pOR17、(CR16R16’)pSR17、(CR16R16’)p卤素、(CR16R16’)pNO2、(CR16R16’)nC(O)R28、(CR16R16’)nC(＝NR24)R22、(CR16R16’)S(O)R17、(CR16R16’)nS(O)2R17、(CR16R16’)nS(O)3R17和(CR16R16’)pC(R18)3；
R4选自氢、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基和(CR12R12’)n(CR18)3；
R5和R5’各自独立地选自氢、C1-C3烷基、卤素、OR7、SR7和N(R6)2；
R6各自独立地选自氢、C1-C3烷基和OR7；
R7各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
R12和R12’各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OR24、SR24、卤素、N(R24)2、CO2R24、CN、NO2、芳基和杂环基；
R14和R15各自独立地选自氢、C1-C3烷基、OR17、SR17和N(R17)2；
R16和R16’各自独立地选自氢、C1-C3烷基、卤素、OR17、SR17和N(R17)2；
R17各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
R18各自独立地选自氢和卤素；
R22选自C1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、OR29或者SR29；
各个R24选自H和C1-C6烷基；
R28选自氢、C1-C6烷基、OR29、SR29或者N(R29)2；
R29各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
R44选自OH、C(R45R45’)vR46；
R45和R45’各自独立地选自H、OH、卤素、NH2、CN、NO2；
各个R46选自COOR47、CON(R47R47’)、O(CO)R47、N(R47R47’)；
R47和R47’各自独立地选自H、C1-6烷基和苄基；
其中当v大于1时，R46可以为OR47；
其中当v大于2时，R46可以为H；
n为0或者1～3；
m为0或者1～8的整数；
p为0或者1～6的整数；
t为1～10的整数；
v为0或者1～10的整数。
在第二方面，本发明提供了式(II)化合物或者其药学上可接受的盐或者前药，其中：
Figure A20068005321300351
X选自-O-、-S-、-C(R5)(R5’)-和-N(R6)-；
Y选自-N(R7)-、-O-和-S-；
Z选自＞C＝O、＞C＝S和＞C＝NR6；
R1选自氢、C1-C3烷基、(CR5R5’)nOR7、C(R5R5’)nSR7、(CR5R5’)nN(R6)2和(CR5R5’)n卤素；
R3选自氢、C1-C6烷基、(CR16R16’)pNR14R15、(CR16R16’)pOR17、(CR16R16’)pSR17、(CR16R16’)p卤素、(CR16R16’)pNO2、(CR16R16’)nC(O)R28、(CR16R16’)nC(＝NR24)R22、(CR16R16’)nS(O)R17、(CR16R16’)nS(O)2R17、(CR16R16’)nS(O)3R17和(CR16R16’)pC(R18)3；
R4选自氢、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基和(CR12R12’)n(CR18)3；
R5和R5’各自独立地选自氢、C1-C3烷基、卤素、OR7、SR7和N(R6)2；
R6各自独立地选自氢、C1-C3烷基和OR7；
R7各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
R12和R12’各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OR24、SR24、卤素、N(R24)2、CO2R24、CN、NO2、芳基和杂环基；
R14和R15各自独立地选自氢、C1-C3烷基、OR17、SR17和N(R17)2；
R16和R16’各自独立地选自氢、C1-C3烷基、卤素、OR17、SR17和N(R17)2；
R17各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
R18各自独立地选自氢和卤素；
R22选自C1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、OR29或者SR29；
各个R24选自H和C1-C6烷基；
R28选自氢、C1-C6烷基、OR29、SR29或者N(R29)2；
R29各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
Q选自O、S、S(O)u，其中u为1～2的整数；
R40选自H、OH和C(R41R41’)vR42；
R41和R41’各自独立地选自H、OH、卤素、NH2、CN和NO2；
R42选自H、OR43、COOR43、CON(R43R43’)、O(CO)R43、N(R43R43’)、芳基和杂环基；
R43和R43’各自独立地选自H、C1-6烷基和苄基；
n为0或者1～3；
m为0或者1～8的整数；
p为0或者1～6的整数；
t为1～10的整数；
v为0或者1～10的整数；
条件是化合物不是
Figure A20068005321300361
在第三方面，本发明提供了式III化合物或者其药学上可接受的盐或者前药，其中：
Figure A20068005321300371
X选自-O-、-S-、-C(R5)(R5’)-和-N(R6)-；
Y选自-N(R7)-、-O-和-S-；
Z选自＞C＝O、＞C＝S和＞C＝NR6；
R1选自氢、C1-C3烷基、(CR5R5’)nOR7、C(R5R5’)nSR7、(CR5R5’)nN(R6)2和(CR5R5’)n卤素；
R3选自氢、C1-C6烷基、(CR16R16’)pNR14R15、(CR16R16’)pOR17、(CR16R16’)pSR17、(CR16R16’)p卤素、(CR16R16’)pNO2、(CR16R16’)nC(O)R28、(CR16R16’)nC(＝NR24)R22、(CR16R16’)S(O)R17、(CR16R16’)nS(O)2R17、(CR16R16’)nS(O)3R17和(CR16R16’)pC(R18)3；
R4选自氢、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基和(CR12R12’)n(CR18)3；
R5和R5’各自独立地选自氢、C1-C3烷基、卤素、OR7、SR7和N(R6)2；
R6各自独立地选自氢、C1-C3烷基和OR7；
R7各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
R12和R12’各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OR24、SR24、卤素、N(R24)2、CO2R24、CN、NO2、芳基和杂环基；
R14和R15各自独立地选自氢、C1-C3烷基、OR17、SR17和N(R17)2；
R16和R16’各自独立地选自氢、C1-C3烷基、卤素、OR17、SR17和N(R17)2；
R17各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
R18各自独立地选自氢和卤素；
R22选自C1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、OR29或者SR29；
各个R24选自H和C1-C6烷基；
R28选自氢、C1-C6烷基、OR29、SR29或者N(R29)2；
R29各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
R44选自OH、C(R45R45’)vR46；
R45和R45’各自独立地选自H、OH、卤素、NH2、CN、NO2；
各个R46选自COOR47、CON(R47R47’)、O(CO)R47、N(R47R47’)；
R47和R47’各自独立地选自H、C1-6烷基、苄基；
其中当v大于1时，R46可以为OR47；
其中当v大于2时，R46可以为H；
n为0或者1～3；
m为0或者1～8的整数；
p为0或者1～6的整数；
t为1～10的整数；
v为0或者1～10的整数；
条件是化合物不是
Figure A20068005321300381
在此使用的术语“烷基”是指具有1～3、1～6、1～10或者1～20个碳原子的一价直链、支链或者适当时的环状脂族基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和环丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、环戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基或者4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基或者3-乙基丁基、1-丙基丙基或者2-丙基丙基或者环己基。
烷基可以任选被卤素(例如氯、氟或者溴)、CN、NO2、CO2H、CO2C1-6烷基、CO2NH2、CO2NH(C1-6烷基)、CO2N(C1-6烷基)2、OH、烷氧基、酰基、乙酰基、卤甲基、三氟甲基、苄氧基、苯氧基、NH2、NH(C1-6烷基)或者N(C1-6烷基)2取代一次或者多次。优选任选的取代基为极性取代基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基和丁氧基、(正-、仲-、叔-和环-)戊氧基和己氧基。烷氧基的“烷基”部分可以如上所述进行取代。
在此使用的术语“烯基”是指在碳原子间具有一个或者多个双键的直链、支链或者适当时的环状含碳基团。所述基团的实例包括乙烯基、烯丙基、丁烯基、或者更长的碳链，比如衍生于棕榈油酸、油酸、亚油酸、亚麻酸或者花生四烯酸的那些。烯基基团可以任选被卤素(例如氯、氟或者溴)、CN、NO2、CO2H、CO2C1-6烷基、CO2NH2、CO2NH(C1-6烷基)、CO2N(C1-6烷基)2、OH、烷氧基、酰基、乙酰基、卤甲基、三氟甲基、苄氧基、苯氧基、NH2、NH(C1-6烷基)或者N(C1-6烷基)2取代一次或者多次。优选任选的取代基为极性取代基。
在此使用的术语“炔基”是指在碳原子间具有一个或者多个三键的直链或者支链含碳基团。所述基团的实例包括炔丙基、丁炔基和己炔基。炔基基团可以任选被卤素(例如氯、氟或者溴)、CN、NO2、CO2H、CO2C1-6烷基、CO2NH2、CO2NH(C1-6烷基)、CO2N(C1-6烷基)2、OH、烷氧基、酰基、乙酰基、卤甲基、三氟甲基、苄氧基、苯氧基、NH2、NH(C1-6烷基)或者N(C1-6烷基)2取代一次或者多次。优选任选的取代基为极性取代基。
适宜的NH(烷基)和N(烷基)2的实例包括甲氨基、乙氨基、异丙氨基、二甲基氨基、正丙氨基、二乙基氨基和二异丙氨基。
术语“卤素”(或者“卤代”)是指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)或者碘(碘代)。
在此使用的芳基是指C6-C10芳基，比如苯基或者萘。芳基可以任选被卤素(例如氯、氟或者溴)、CN、NO2、CO2H、CO2C1-6烷基、CO2NH2、CO2NH(C1-6烷基)、CO2N(C1-6烷基)2、OH、烷氧基、酰基、乙酰基、卤甲基、三氟甲基、苄氧基、苯氧基、NH2、NH(C1-6烷基)或者N(C1-6烷基)2取代一次或者多次。
在此使用的术语“杂环基”是指含有至少一个独立地选自O、N或者S的杂原子的环状、脂族或者芳香基团。适宜的杂环基基团的实例包括呋喃基、二氧戊环基、二噁烷基、二噻烷基、二硫戊环基(dithiolanyl)、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、哌啶基、吡咯基、thyaphenyl、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、三唑基、四唑基、噁二唑基和嘌呤基。杂环基基团可以任选被卤素(例如氯、氟或者溴)、CN、NO2、CO2H、CO2C1-6烷基、CO2NH2、CO2NH(C1-6烷基)、CO2N(C1-6烷基)2、OH、烷氧基、酰基、乙酰基、卤甲基、三氟甲基、苄氧基、苯氧基、NH2、NH(C1-6烷基)或者N(C1-6烷基)2取代一次或者多次。
术语“盐，或者前药”包括任何药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或者一经给药至受者能够(直接或者间接)提供在此所述的式(I)化合物的任何其它化合物。术语“前药”在此以最广义使用，包括在体内转化为本发明化合物的那些衍生物。对于本领域熟练技术人员而言，所述衍生物可以轻易获得(occur)，并且包括，例如其中游离羟基被转化为酯(比如乙酸酯)或者其中游离氨基被转化为酰胺的化合物。酰化本发明化合物的羟基或者氨基的方法是本领域熟知的，并且可以包括在适宜的催化剂或者碱存在下，用适当的羧酸、酸酐或者酰氯处理所述化合物。
适宜的药学上可接受的盐包括但不限于，药学上可接受的无机酸的盐，无机酸比如氢氯酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸，或者药学上可接受的有机酸的盐，有机酸比如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸(pantothenic)、单宁酸、抗坏血酸和戊酸。
碱盐包括但不限于，与药学上可接受的阳离子(比如钠、钾、锂、钙、镁、铵和烷基铵)形成的那些。
碱性含氮基团可以用所述试剂季铵化为低级烷基卤化物，比如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，比如硫酸二甲酯和硫酸二乙酯；等等。
还应当认识到，一些式(I)化合物可能具有不对称中心和因此能够以多于一种的立体异构形式存在。由此，本发明还涉及在一个或者多个不对称中心上以基本上纯异构形式的化合物，例如，大于约90％ee，比如约95％或者97％ee或者大于99％ee，及其混合物，包括外消旋混合物。所述异构体可以通过不对称合成(例如使用手性中间体)或者通过手性拆分进行制备。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或前药在制造用于治疗如上所述的疾病或者病症的药物中的用途。
在本发明的另一方面，提供了含有式(I)化合物与药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂的药物组合物。
所述组合物的配制是本领域熟练技术人员所公知的。所述组合物可以含有药学上可接受的添加剂，比如载体、稀释剂或者赋形剂。适当时，它们包括所有常规的溶剂、分散剂、填料、固体载体、涂层剂、抗真菌和抗菌剂、皮肤穿透剂、表面活性剂、等渗和吸收剂等等。应当理解，本发明组合物还可以包括其它辅助性的生理学活性剂。
在与组合物中的其它成分相容并且对其对象无害的意义上，所述载体必须是药学上可接受的。所述组合物包括适用于口服、直肠、吸入、经鼻、经皮、局部(包括颊和舌下)、阴道或者胃肠外(包括皮下、肌内、脊柱内、静脉内和真皮内)给药的那些组合物。组合物可以合宜地以单位剂型的形式存在，并且可以通过任何制药领域熟知的方法进行制备。所述方法包括使活性成分与构成一种或者多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，组合物通过以下方式进行制备：使活性成分均匀和密切地与液体载体或者细碎的固体载体或者二者结合，随后，如果必要，将其成型为产品。
取决于意欲进行治疗的疾病或者病症，可以合宜地使或者不使式(I)化合物穿过血液/脑屏障。由此，可以将用于本发明中的组合物配制成水溶性或者脂溶性的。
适用于口服给药的本发明组合物可以以分离的单元存在，比如各自含有预定量的活性成分的胶囊、小袋或者片剂；为粉剂或者粒剂；在含水或者非水液体中为液剂或者混悬剂；或者为水包油液体乳剂或者油包水液体乳剂。活性成分还可以作为弹丸、药糖剂或者糊剂存在。
片剂可以通过压缩或者模塑进行制备，任选与一种或者多种辅助成分一起。压片剂可以通过在适宜的机器中压缩自由流动形式(比如粉末或者颗粒)的活性成分进行制备，任选与粘合剂(例如惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠))、表面活性剂或者分散剂混合。模塑片剂可以通过在适宜的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物进行制备。片剂可以任选进行涂覆或者刻痕，并且可以配制以便提供其中活性成分的缓释或者控制释放，利用例如，不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供期望的释放曲线。片剂可以任选提供有肠溶衣，从而在肠部分而不是在胃产生释放。
适于在口腔中局部给药的组合物包括锭剂，其在芳香基底(通常为蔗糖和阿拉伯胶或者黄蓍胶)中包含活性成分；软锭剂，在惰性基底(比如明胶和甘油，或者蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分；和漱口药，在适宜的液体载体中包含活性成分。
式(I)化合物还可以鼻内给药或者经吸入给药，例如通过喷雾器、气溶胶或者雾化器装置给药。
适于局部给药至皮肤的组合物可以包含溶解或者悬浮在任何适宜的载体或者基底(base)中的化合物，并且可以为洗剂、凝胶、乳膏剂、糊剂和膏剂等等形式。适宜的载体包括矿物油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡、单硬脂酸山梨糖醇酐酯、聚山梨酸酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二醇、苄醇和水。还可以使用经皮设备，比如贴片，以给药本发明化合物。
用于直肠给药的组合物可以与适宜的载体基底一起以栓剂的形式存在，适宜的载体基底包括，例如可可脂、明胶、甘油或者聚乙二醇。
适于阴道给药的组合物可以以阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或者喷雾剂制剂的形式存在，所述制剂中除了活性成分之外，还含有本领域已知的适当载体。
适于胃肠外给药的组合物包括含水和无水等渗无菌注射液，其可以含有抗氧化剂、缓冲液、杀菌剂和使得组合物与意欲接受者的血液等渗的溶质；和含水和无水无菌混悬剂，其可以包括助悬剂和增稠剂。所述组合物可以存在于单位剂量或者多剂量密封容器中，例如安瓿和管形瓶，并且可以贮存在冻干(冷冻干燥)条件下，使得就在使用之前立即才仅仅需要加入无菌载体液体(例如，注射用水)。即时注射液和混悬剂可以由先前所述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
优选的单位剂量组合物是含有日剂量或者单位日亚剂量以上所述的活性成分或者其适当部分的组合物。
应当理解，除了以上特别提及的活性成分之外，本发明组合物可以包括考虑所述组合物类型的本领域内常规的其它试剂，例如适于口服给药的那些可以包括作为粘合剂、甜味剂、增稠剂、矫味剂、崩解剂、涂层剂、防腐剂、润滑剂和/或时间延迟试剂的其它试剂。适宜的甜味剂包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、阿斯巴特或者糖精。适宜的崩解剂包括玉米淀粉、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、皂土、藻酸或者琼脂。适宜的矫味剂包括薄荷油、冬青油、樱桃、橙或者树莓香料。适宜的涂层剂包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸聚合物或者共聚物和/或它们的酯，蜡、脂肪醇、玉米蛋白、虫胶或者谷蛋白。适宜的防腐剂包括苯甲酸钠、维生素E、α-生育酚、抗坏血酸、羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯或者亚硫酸氢钠。适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、氯化钠或者滑石。适宜的时间延迟试剂包括单硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯。
在另一方面，本发明提供了抑制MIF的细胞因子或者生物活性的方法，该方法包含使MIF与细胞因子或者生物活性抑制有效量的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或前药接触。
在另一方面，本发明提供了治疗、预防或者诊断其中涉及MIF细胞因子或者生物活性的疾病或者病症的方法，该方法包含给药需要其的对象治疗、预防或者诊断有效量的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或前药。
在另一方面，提供了式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或前药在制造用于治疗、预防或者诊断其中涉及MIF细胞因子或者生物活性的疾病或者病症的药物中的用途。
在此使用的MIF包括人或者其它动物MIF和至少部分保持MIF细胞因子或者生物活性的其衍生物和天然存在的变体。由此，意欲进行治疗的对象可以是人或者其它动物，比如哺乳动物。非人对象包括但不限于灵长类、畜牧动物(例如绵羊、奶牛、马、猪、山羊)、家畜(例如狗、猫)、鸟类和实验室试验动物(例如小鼠、大鼠、豚鼠、兔)。MIF还在植物中表达(由此，“MIF”还可以指植物MIF)和适当时，式(I)化合物可以用于植物学/农业应用中，比如作物防制。
在此涉及的MIF的“细胞因子或者生物活性”包括经自分泌、内分泌、旁分泌、细胞因子、激素或者生长因子活性或者经胞内作用对细胞功能的细胞因子或者生物学作用。
在另一方面，本发明提供了治疗或者预防其中涉及MIF细胞因子或者生物活性的疾病或者病症的方法，该方法包含：
给药哺乳动物式(I)化合物和第二治疗剂。
在本发明该方面的优选实施方案中，第二治疗剂为糖肾上腺皮质激素化合物。
在另一方面，本发明提供了预防或者治疗需要用糖肾上腺皮质激素治疗的疾病或者病症的方法，所述方法包含：给药哺乳动物糖肾上腺皮质激素和式(I)化合物。
在另一方面，本发明提供了治疗类固醇-抵抗性疾病的方法，该方法包含给药哺乳动物糖肾上腺皮质激素和式(I)化合物。
在另一方面，本发明提供了在哺乳动物中增强糖肾上腺皮质激素作用的方法，该方法包含与所述糖肾上腺皮质激素同时、分离或者顺序给药式(I)化合物。
在另一方面，本发明提供了包含糖肾上腺皮质激素和式(I)化合物的组合物。
在本发明的另一方面中，提供了糖肾上腺皮质激素在制造用于与式(I)化合物一起给药用于治疗或者预防需要糖肾上腺皮质激素治疗的疾病或者病症的药物中的用途。
在本发明的另一方面中，提供了式(I)化合物在制造用于与糖肾上腺皮质激素一起给药用于治疗或者预防需要糖肾上腺皮质激素治疗的疾病或者病症的药物中的用途。
在本发明的另一方面中，提供了糖肾上腺皮质激素和式(I)化合物在制造用于治疗或者预防需要用糖肾上腺皮质激素治疗的疾病或者病症的药物中的用途。
优选在本发明方法、用途和组合物中使用的糖肾上腺皮质激素的量小于不存在式(I)化合物时将会有效的量。在对糖肾上腺皮质激素不响应的类固醇-抵抗性疾病或者病症的治疗中，认为任何联合式(I)化合物有效的糖肾上腺皮质激素的量都小于不存在式(I)化合物时将会有效的量。据此，本发明提供类固醇-节约疗法。
术语“需要用糖肾上腺皮质激素治疗的疾病或者病症”是指通过给药糖肾上腺皮质激素能够治疗的疾病或者病症，包括但不限于自身免疫疾病、肿瘤或者慢性或急性炎性疾病。所述疾病或者病症的实例包括：
风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎)、脊柱关节病(包括但不限于强直性脊柱炎、反应性关节炎、瑞特氏综合征)、结晶体关节病(包括但不限于痛风、假性痛风、焦磷酸钙沉积疾病)、莱姆病、风湿性多肌痛；
结缔组织疾病(包括但不限于系统性红斑狼疮、系统性硬化、多肌炎、皮肤肌炎、斯耶格伦综合征)；
脉管炎(包括但不限于结节性动脉外膜炎、韦格纳肉芽肿病、丘-施综合征)；
炎性病症，包括外伤或者局部缺血的结果；
肉样瘤病；
血管疾病，包括动脉粥样硬化血管病和梗塞、动脉粥样硬化症和血管闭塞性疾病(包括但不限于动脉粥样硬化症、局部缺血性心脏病、心肌梗塞、中风、末梢血管病)和血管斯坦特支架再狭窄；
眼部疾病，包括葡萄膜炎、角膜疾病、虹膜炎、虹膜睫状体炎、白内障；
自身免疫疾病(包括但不限于糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬变)；
肺疾病(包括但不限于扩散性间隙肺病、尘肺、纤维性肺泡炎、哮喘、支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征)；
原发性或者转移性癌症(包括但不限于前列腺癌症、结肠癌、淋巴腺瘤、肺癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、胃癌、血癌、子宫颈癌和转移性癌症)；
肾病，包括肾小球性肾炎、间质性肾炎；
下丘脑-垂体-肾上腺轴疾病；
神经系统疾病，包括多发性硬化、阿尔兹海默病；
特征在于改变的血管形成的疾病(例如糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、癌症)，子宫内膜功能的疾病(月经、移植、子宫内膜异位)；
传染性疾病的并发症，包括内毒素(脓毒性)休克、外毒素(脓毒性)休克、传染性(真正的脓毒性)休克、疟疾并发症、其它感染并发症、盆腔炎性疾病；
移植排斥，移植物抗宿主疾病；
变应性疾病，包括变应性、特应性疾病、过敏性鼻炎；
骨骼疾病(例如，骨质疏松症、佩吉特氏病)；
皮肤病，包括牛皮癣、特异性皮炎、UV(B)-诱发的真皮细胞活化(例如，晒伤，皮肤癌)；
糖尿病及其并发症；
疼痛，睾丸功能障碍和创伤愈合；
胃肠疾病，包括炎症性肠病(包括但不限于溃疡性结肠炎、克罗恩氏病)、消化性溃疡生成、胃炎、食管炎，肝病(包括但不限于肝硬化，肝炎)。
这些疾病或者病症还可以包括其中需要用糖肾上腺皮质激素治疗但是其中糖肾上腺皮质激素无效或者不会如预期的那样有效的类固醇-抵抗性疾病的病症。
优选本发明方法以类固醇-节制(sparing)方式进行。术语“类固醇-节制”是指使得给药的糖肾上腺皮质激素的量降低，同时仍然对进行治疗或者预防的疾病或者病症提供有效治疗的联合疗法。
类固醇-抵抗性疾病或者病症是需要用糖肾上腺皮质激素治疗但是其中糖肾上腺皮质激素无效或者不会如预期的那样有效的疾病或者病症。该术语包括有效剂量的糖肾上腺皮质激素导致无法接受的副作用和/或毒性的疾病或者病症。一些类固醇-抵抗性疾病或者病症可能需要如此大剂量的糖肾上腺皮质激素，以致于使得它们被认为不会产生响应，因此不能用糖肾上腺皮质激素成功治疗。一些类固醇-抵抗性疾病或者病症可能需要大剂量的糖肾上腺皮质激素，但是仅仅对所述疾病或者病症的症状产生小的作用。此外，一些患者、疾病或者病症存在不对糖肾上腺皮质激素治疗产生响应的症状，或者可能随着时间的流逝对糖肾上腺皮质激素治疗变得越来越不敏感。
糖肾上腺皮质激素类是一组用于治疗或者预防宽范围疾病或者病症的甾体激素。适宜的糖肾上腺皮质激素可以是合成或者天然存在的，并且包括但不限于泼尼松龙、泼尼松、醋酸可的松、倍氯米松、氟替卡松、氢化可的松、地塞米松、甲基脱氢皮质甾醇、曲安西龙、布地缩松和倍他米松。
在本发明的优选实施方案中，所使用的糖肾上腺皮质激素选自泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松、氟替卡松、倍氯米松、倍他米松、甲基脱氢皮质甾醇、布地缩松、曲安西龙、地塞米松和可的松。最优选地，糖肾上腺皮质激素选自泼尼松、泼尼松龙、甲基脱氢皮质甾醇、氟替卡松和倍氯米松。对于治疗哮喘而言，倍氯米松和氟替卡松是特别优选的。在系统或者局部炎性疾病的治疗中，泼尼松、泼尼松龙和甲基脱氢皮质甾醇是特别优选的。
糖肾上腺皮质激素和式(I)化合物的量被选择使得在组合中，它们对需要糖肾上腺皮质激素的疾病或者病症提供完全或者部分治疗或者预防作用。优选式(I)化合物的量是将至少部分抑制MIF的细胞因子或者生物活性的量。优选糖肾上腺皮质激素的量小于不存在式(I)化合物时所需的量。在治疗或者疗法中使用的糖肾上腺皮质激素和式(I)化合物的量被选择使得在组合中，它们至少部分地获得期望的治疗效果，或者延迟进行治疗的疾病或者病症的发作、或者抑制所述进行治疗的疾病或者病症的发展、或者停止或者部分或完全逆转所述进行治疗的疾病或者病症的发作或者发展。在疾病或者病症的预防中使用的糖肾上腺皮质激素和式(I)化合物的量被选择使得在组合中，它们至少部分地预防或者延迟所述疾病或者病症的发作。剂量给药可以以分钟、小时、天、周、月或者年的间隔进行或者这些期间内任何一种连续进行。
式(I)化合物的适宜剂量可以位于约0.1ng/kg体重/剂量～1g/kg体重/剂量的范围内。优选剂量在1μg～1g/kg体重/剂量的范围内，比如在1mg～1g/kg体重/剂量的范围内。在一种实施方案中，剂量在1mg～500mg/kg体重/剂量的范围内。在另一实施方案中，剂量在1mg～250mg/kg体重/剂量的范围内。在另一优选的实施方案中，剂量在1mg～100mg/kg体重/剂量的范围内，比如最高达50mg/kg体重/剂量。在另一实施方案中，剂量在1μg～1mg/kg体重/剂量的范围内。
糖肾上腺皮质激素的适宜剂量的量将部分取决于给药模式和所述剂量是否以单个剂量、每日剂量或是分开剂量给药或者以连续输注给药。当口服、静脉内、肌内、损害内或者腔内(例如关节内、鞘内、胸内)给药时，剂量典型地在1mg～1000mg/剂量之间，优选1mg～100mg/剂量，更优选1mg～50mg/剂量或者1mg～10mg/剂量。当局部给药或者以单个剂量、每日剂量或者分开的剂量通过吸入给药时，剂量典型地为1ng～1μg、1ng～1mg或者1pg～1μg。
适宜剂量的量和剂量给药方案可以由主治医师或者兽医确定，并且可以取决于期望的抑制活性水平、进行治疗的具体病症、病症的严重程度以及对象的一般年龄、健康状况和重量。
糖肾上腺皮质激素和式(I)化合物可以同时或者顺序给药。活性成分可以单独给药，但是优选作为药学上可接受的组合物或者分离的药学上可接受的组合物给药。
所述组合物的配制是本领域熟练技术人员公知的，并以以上关于式(I)化合物进行过描述。所述组合物或组合物(们)可以含有药学上可接受的添加剂，比如载体、稀释剂或者赋形剂。适当时，它们包括所有常规的溶剂、分散剂、填料、固体载体、涂层剂、抗真菌和抗菌剂、皮肤穿透剂、表面活性剂、等渗和吸收剂等等。应当理解，本发明组合物还可以包括其它辅助性的生理学活性剂。
优选的单位剂量组合物是含有如本文以上所述的日剂量或者单位每日亚剂量或者其适当部分的抑制MIF的细胞因子或者生物活性的糖肾上腺皮质激素类和/或式(I)化合物的组合物。
作为唯一活性剂或者与另一种活性剂(例如：糖肾上腺皮质激素)一起使用的式(I)化合物还可以提供以用于兽医学组合物中。它们可以通过本领域已知的任何适宜方法制备。所述组合物的实例包括适于以下的那些：
口服给药、外用(例如，浸液，包括含水或者非水溶液或者悬浮液)、片剂、弹丸、粉剂、粒剂、与食物混合的丸剂、应用至舌部的糊剂；
胃肠外给药，例如作为无菌液剂或者混悬剂进行皮下、肌内或者静脉内注射；和
局部应用，例如乳膏剂、膏剂、凝胶剂、洗剂等等。
鉴于它们具有结合到或者拮抗MIF的能力，因此可以将式(I)化合物或者其盐或者衍生物用作实验室或者诊断试剂或者体内显影试剂(imaging reagents)。对于所述应用，化合物一般将通过某种方式进行标记，例如，放射性同位素、荧光或者比色标记，或者被标记为偶联的螯合剂。特别是，式(I)化合物可以用作MIF测定系统的一部分或者在鉴定其它抑制剂的筛选中用作对照。本领域熟练技术人员熟知所述筛选并且可以利用式(I)化合物轻易地建立所述筛选。本领域熟练技术人员还熟知螯合物共轭的分子在体内诊断成象中的应用。
MIF抑制剂还可以在可植入设备，比如斯坦特支架中使用。据此，在本发明的另一方面中提供了可置入设备，优选斯坦特支架，包含：
(i)含有至少一种式(I)化合物的贮器；和
(ii)从贮器中释放或者洗脱出抑制剂的装置。
进一步提供了在对象中抑制MIF的细胞因子或者生物活性的方法，该方法包含将根据本发明的可植入设备植入对象中的步骤。
优选地，所述方法用于在对象的局部区域内抑制MIF的细胞因子或者生物活性，和所述设备植入对象的局部区域内或者附近位置。
在另一方面，本发明提供了治疗、预防或者诊断其中涉及MIF细胞因子活性的疾病或者病症的方法，该方法包含将根据本发明的可植入设备植入需要其的对象中的步骤。
优选地，所述疾病或者病症限于对象的局部区域，和所述设备被植入该局部区域内或者邻近位置。
本发明进一步提供了用于抑制再狭窄发作的血管成形斯坦特支架，其包含可操作地涂覆有预防有效剂量的含有至少一种式(I)化合物的组合物的血管成形斯坦特支架。
血管成形斯坦特支架，还已知为其它术语比如“血管内斯坦特支架”或者简单地为“斯坦特支架”，在本领域中是公知的。它们通常用于预防由于物理学不规则(比如由于外科创伤导致的血管组织的不期望向内生长)导致的血管阻塞。它们通常具有适于实现它们功能的管形、膨胀格子类型结构，并且任选是可以生物降解的。
在本发明中，所述斯坦特支架可以利用本领域已知的任何适宜方法可操作地涂覆上至少一种式(I)化合物。在本文中，“可操作地涂覆”支架是指以使得一旦涂覆的斯坦特支架被给药时，式(I)化合物(们)能够及时释放入待治疗的周围组织的方式对其进行涂覆。所述涂覆方法，例如，可以使用聚合物聚吡咯。
本发明进一步提供了在经受血管成形术的对象中抑制再狭窄发作的方法，该方法包含在进行血管成形术的时间附近，将根据本发明的斯坦特支架局部施用至对象。
如本文中所应用的，在“进行血管成形术的时间附近”给药可以在该步骤进行期间进行，或者紧接该步骤之前或者之后进行。所述给药可以根据已知的方法进行，比如导管递送。
进一步提供了在斯坦特支架附近降低斯坦特支架再狭窄严重程度的方法，包含使用根据本发明的斯坦特支架。
释放或者洗脱出药物活性成分的斯坦特支架的结构是本领域熟练技术人员已知的。标准方法是使用当前以聚合物材料进行的高度精确的金属斯坦特支架设计，其以控制方式释放活性成分。数种聚合物材料已经用于涂覆斯坦特支架以使得药物洗脱出。其中包括可生物腐蚀的聚合物(比如聚-L乳酸)、生物稳定的聚合物(比如聚氨酯衍生物)和硅氧烷-基聚合物以及水凝胶。本领域熟练技术人员将会认识到，药物-洗脱出斯坦特支架的功能需要将药物以使得药物能够随时间流逝稳定释放和使得药物能够局部吸收入血管和斯坦特支架腔内的细胞内的方式结合到斯坦特支架或者它的聚合物或者其它包衣上。最佳的斯坦特支架涂覆材料和递送参数根据药物组织保留的变化而变化，从而使得组织-保留的药物的迅速释放可以具有长效作用，而使在组织内保留较短时间的药物将需要在更长的时间内释放。本领域熟练技术人员能够选择用于具体目的和具体小分子抑制剂的适当材料和斯坦特支架的构象。
建议的合成方法
用于制备实施例的市售原料包括未被取代的杂环，其中X和Y为CH2、O、NH和S的组合(参见方案1)。在其中Z为C＝O的情形中，这些包括：苯并咪唑-2-酮(2-羟基苯并咪唑)、羟吲哚、苯并呋喃-2-酮(2-香豆冉酮)、苯并噁唑-2-酮(2-苯并噁唑啉酮)和苯并噻唑-2-酮(2-羟基苯并噻唑)。在其中Z为C＝NH的情形中，其中包括互变异构化合物；2-氨基苯并咪唑、2-氨基苯并噻唑和2-氨基苯并噁唑。所述杂环的其它加工处理可以通过碱性官能团的烷基化反应实现，在碱存在下使用试剂比如碘代甲烷或者硫酸二甲酯。
这些杂环与卤代烷基酰基卤和氯化铝在溶剂(比如1，2-二氯乙烷或者N，N-二甲基甲酰胺)中进行的Friedel-Crafts酰基化反应将提供大量如方案1所示的卤代烷基酮。t＝1-5的卤代烷基酰基卤可以市售得到，而更长的同系物可以通过联用HBr和草酰氯处理可更广泛获得的羟基酸制备得到，或者通过用亚硫酰氯处理制备得到。
Figure A20068005321300501
方案1
在非亲核碱存在下，用适当官能化的硫或者氮亲核试剂置换卤素将产生多种其中Q为NH或者S的实例。在使用氮亲核试剂的情形中，所述亲核试剂可以为伯胺或者仲胺，将分别提供仲胺或者叔胺实例。在使用硫亲核试剂的情形中，用比如过氧化氢的试剂氧化所得硫醚将产生亚砜实例(u＝1)。进一步使用更强的氧化剂(比如高锰酸钾)或者附加当量的过氧化氢氧化，将产生砜实例(u＝2)(参见方案2)。
Figure A20068005321300511
方案2
卤素被氧亲核试剂的取代可以通过以下方式实现：如果需要，适当保护醇上的任何其它官能团，随后用氢化钠或者钠金属处理，从而产生亲核性更强的醇盐阴离子。该方法将获得一系列具有Q＝O的实例(参见方案3)。
Figure A20068005321300512
方案3
如果替换方案1中所示的卤代烷基酰基卤，使用环酸酐或者烷氧基羰基酰基卤，那么一系列的酮-酸可以得到制备(方案4)。酮官能团的选择性还原作用可以利用选择试剂来实现，所述试剂包括锌汞齐、三乙基硅烷和硼氢化钠，从而提供相应的羧酸。
Figure A20068005321300521
方案4
将酸转化为酰氯，随后用重氮甲烷处理和然后用HBr处理，得到溴代烷基酮(t＝1)，其可以用于制备如先前方案2(Q＝N，S)和3(Q＝O)中所示的实例。
如上所述，式(I)化合物可以利用本文中指明或者描述的方法或者本领域已知的方法进行制备。应当理解，为了合成具体的式(I)化合物，可能需要对在此所述的方法或者本领域已知的方法进行少量改变。适用于合成化合物的一般合成方法可以发现于标准参考文献中，比如Comprehensive Organic Transformations，R.C.Larock，1989，VCHPublishers and Advanced Organic Chemistry，J.March，4th Edition(1992)，Wiley InterScience，以及其中的参考文献。还应当认识到，在合成过程期间，某些活性基团可能需要进行保护和去保护。活性官能团的适宜保护和去保护方法在本领域中是已知的，例如，在Protective Groups inOrganic Synthesis，T.W.Green&P.Wutz，John Wiley&Son，第三版，1999中。
为了使得本发明的本质可以得到更清楚地理解，现在将参考以下非限制性实施例对其优选形式进行描述。
具体实施方式
合成实施例
一般实验
熔点未校正。质子核磁共振(1H nmr)光谱在Bruker Avance 300光谱仪上在300MHz下获得，或者在Varian Inova光谱仪上在400MHz下获得，使用所示的氘代溶剂。低分辨率质谱分析使用装备有电喷射(ESI)或者大气压力化学电离(APCI)离子源的Micromass Platform II单四极质谱仪进行。通过Agilent 1100系列HPLC系统，样品管理得到促进。
市售来源的原料和溶剂未进行进一步纯化就可使用。
使用以下缩略语：mp，熔点；DCE，1，2-二氯乙烷；DMF，N，N-二甲基甲酰胺；THF，四氢呋喃；TLC，薄层色谱法；SiO2，硅胶；dmso，二甲亚砜；DCM，二氯甲烷；MeOH，甲醇。
实施例1
Figure A20068005321300531
3-((2-氧代-2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)乙基)硫基)丙酸甲酯(1)的制备
(i)5-溴乙酰基羟吲哚(US 5849710)
向在0℃下搅拌的无水氯化铝(11.4g，85mmol)的1，2-二氯乙烷(25ml)悬浮液中滴加加入溴乙酰溴(5.9ml，68mmol)。1h之后，将羟吲哚(4.52g，34mmol)的1，2-二氯乙烷(25ml)悬浮液加入其中，并且在0℃下继续搅拌2小时，然后在50℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却，倾倒在冰/水(500ml)上和进行过滤，从而给出为浅褐色固体的5-溴乙酰基羟吲哚(7.1g，82％)，其不需进一步纯化即可使用。
(ii)3-((2-氧代-2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)乙基)硫基)丙酸甲酯(1)
向5-溴乙酰基羟吲哚(4.15g，16.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)悬浮液中加入3-巯基丙酸甲酯(2.14ml，19.6mmol)和二异丙基乙胺(6.1ml，35mmol)，导致形成暗褐色溶液。在室温下，在氮气气氛下将溶液搅拌36小时，然后进行浓缩，从而给出黄色胶。用20∶1氯仿/MeOH洗脱的柱色谱法(SiO2)提供暗黄色化合物，在甲醇中进行重结晶，从而给出为淡黄色固体的酯(1)(3.3g，72％)，mp.106-108℃(TLC：RF＝0.64，在SiO2上，9∶1氯仿/MeOH)。
1H nmr(300MHz，d6-dmso)δ2.61，t(6.4Hz)，CH2；2.70，t(5.8Hz)，CH2；3.54，s，H3；3.57，s，OMe；3.95，s，SCH2CO；6.89，d(8.1Hz)，H7：7.81，s，H4；7.87，br d(8.4Hz)，H6；10.74，br s，NH.
ESI(+ve)m/z 316(M+Na，20％)，294(M+H，100％).
实施例2
Figure A20068005321300541
3-((2-氧代-2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)乙基)硫基)丙酸(2)的制备
将甲酯(1)(3.0g，10.2mmol)的浓盐酸(30ml)溶液加热回流5分钟，然后冷却至室温，从而给出黄色沉淀。将固体过滤，用水洗涤和在甲醇中进行重结晶，从而给出为淡黄色固体的酸(2)(1.50g，52％)，mp.182-184℃(TLC：RF＝0.31，在SiO2上，9∶1氯仿/甲醇)。
1H nmr(300MHz，d6-dmso)δ2.5，屏蔽的，CH2；2.65，t(7.1Hz)，CH2；3.54，s，H3；3.94，s，SCH2CO；6.89，d(8.1Hz)，H7；7.82，s，H4；7.87，d(8.4Hz)，H6；10.74，br s，NH；12.21，brs，COOH.
ESI(+ve)m/z 280(M+H，100％).ESI(-ve)m/z 278(M-H，100％).
实施例3
Figure A20068005321300551
3-((2-氧代-2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)乙基)硫基)丙酸甲酯(3)的制备
(i)5-(氯乙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(WO 92/50070)
在氮气下，将无水氯化铝(7.5g，60mmol)压成粉末，然后将其悬浮在1，2-二氯乙烷(10ml)中。将悬浮液冷却至0℃，并且将氯乙酰氯(3.6ml，45mmol)滴加加入其中。在0℃下搅拌30分钟之后，将2-羟基苯并咪唑(3.0g，22.4mmol)与另外的1，2-二氯乙烷(5ml)分批加入其中。在50-55℃下，在氮气下，在剧烈搅拌下，将反应混合物加热2小时，在此期间蓝绿色悬浮液变成暗色溶液。在室温下搅拌16小时之后，将混合物倾倒在冰(100g)和对所得灰色沉淀进行过滤。所得固体用水洗涤，然后用乙酸乙酯洗涤和在真空下进行干燥，从而给出为淡灰色粉末的5-(氯乙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(4.7g，100％)，其不需进一步纯化即可使用。
(ii)3-((2-氧代-2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)乙基)硫基)丙酸甲酯(3)
向3-巯丙酸甲酯(0.57g，4.7mmol)的无水四氢呋喃(15ml)溶液中加入5-(氯乙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(1.0g，4.7mmol)，随后向其中加入无水碳酸钾(3.3g，23.9mmol，5当量)和在室温下将混合物搅拌24小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间，和所得水层用新鲜乙酸乙酯(50ml)进行再提取。然后，合并的有机提取物用水(2×50ml)、盐水(1×50ml)洗涤，进行干燥(MgSO4)和溶液通过旋转蒸发器进行浓缩。将体积降低至20-30ml，导致形成沉淀，在冰中冷却之后进行过滤，从而给出为红褐色固体的酯(3)(0.959g，69％)，mp.185-187℃(TLC：RF＝0.47，在SiO2上，使用17∶3DCM/MeOH)。
1H nmr(300MHz，d6-dmso)δ2.62，m，CH2；2.72，m，CH2；3.58，s，OMe；3.99，s，SCH2CO；7.00，d(8.1Hz)，H7；7.48，d(1.5Hz)，H4；7.67，dd(1.5，8.1Hz)，H6；10.86，s，NH；11.03，s，NH.
ESI(+ve)m/z 317(M+Na，15％)，295(M+H，100％).ESI(-ve)m/z 293(M-H，100％).
实施例4
Figure A20068005321300561
3-((2-氧代-2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)乙基)巯基)丙酸(4)的制备
向甲酯(3)(300mg，1.02mmol)的甲醇(75ml)溶液中加入1M氢氧化钠溶液(25ml)，并且在室温下将溶液搅拌4小时。然后，通过旋转蒸发器将大量甲醇除去，和所得含水溶液用1M盐酸溶液(25ml)进行酸化。然后，混浊的悬浮液用乙酸乙酯(3×50ml)提取，提取物用盐水(1×100ml)洗涤、进行干燥(MgSO4)和蒸发，从而给出为浅黄色粉末的酸(4)(0.229g，80％)，mp.212-215℃(TLC：RF＝0.09，在SiO2上，使用17∶3DCM/MeOH)。
1H nmr(300MHz，d6-dmso)δ2.53，t(6.9Hz)，CH2；2.68，t(6.9Hz)，CH2；3.98，s，SCH2CO；7.00，d(8.1Hz)，H7；7.48，d(1.2Hz)，H4；7.67，dd(1.8，8.1Hz)，H6；10.86，s，NH；11.02，s，NH；12.21，br s，COOH.
ESI(+ve)m/z 303(M+Na，70％)，281(M+H，100％).ESI(-ve)m/z 279(M-H，100％).
实施例5
((2-氧代-2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)乙基)硫基)乙酸甲酯(5)的制备
向硫代乙醇酸甲酯(methyl thioglycolate)(0.426g，4.01mmol)的无水四氢呋喃(30ml)溶液中加入实施例3的5-(氯乙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(0.80g，3.8mmol)，随后向其中加入无水碳酸钾(2.62g，5当量)。在室温下将混合物搅拌90分钟，然后将其分配在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间，和所得水层进一步用乙酸乙酯(1×100ml)提取。合并的有机提取物用水(1×100ml)、盐水(1×100ml)洗涤，干燥(MgSO4)和通过旋转蒸发器将体积降低至30-40ml。减少体积，得到固体，将其滤出和在真空下进行干燥，从而给出为亮橙色粉末的酯(5)(0.781g，73％)，mp.177-178.5℃(TLC：RF＝0.50，在硅胶上，用17∶3DCM/MeOH)。
1H nmr(300MHz，d6-dmso)δ3.40，s，OOCCH2S；3.61，s，OMe；4.11，s，SCH2CO；7.01，d(8.1Hz)，H7；7.47，app s，H4；7.66，dd(1.3，8.1)，H6；10.87，s，NH；11.04，s，NH.
ESI(+ve)m/z 303(M+Na，27％)，281(M+H，100％).ESI(-ve)m/z 279(M-H，100％).
实施例6
Figure A20068005321300581
((2-氧代-2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)乙基)硫基)乙酸(6)的制备
向甲酯(5)(0.30g，1.07mmol)的甲醇(75ml)溶液中加入1M氢氧化钠溶液(25ml)，并且在室温下将混合物搅拌3.5小时。然后，将大量甲醇除去，和剩余的水溶液用1M盐酸(25ml)进行酸化，同时在0℃下搅拌。然后，将正丁醇(50ml)和盐水(50ml)加入其中，和所得水层用正丁醇(50ml)进行再提取。合并的有机提取物用水(1×100ml)、盐水(1×100ml)洗涤，进行干燥(MgSO4)和蒸发，在甲醇中重结晶之后给出为橄榄绿色粉末的酸(6)(0.238g，84％)，mp.230℃(分解)。
1H nmr(300MHz，d6-dmso)δ3.24，s，OOCCH2S；4.06，s，SCH2CO；7.00d(8.1Hz)，H7；7.48，d(1.5Hz)，7.67，dd(1.5，8.1Hz)，H6；10.89，s，NH；11.06，s，NH.
ESI(+ve)m/z 311(M+2Na-H，20％)，289(M+Na，45％)，267(M+H，55％).ESI(-ve)m/z287(M+Na-2H，20％)，265(M-H，100％).
实施例7
Figure A20068005321300591
5-(((2-羟乙基)硫基)乙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(7)的制备
向2-巯基乙醇(0.30g，3.8mmol)的无水四氢呋喃(30ml)溶液中加入实施例3的5-(氯乙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(0.80g，3.8mmol)，随后向其中加入无水碳酸钾(2.62g，5当量)。在室温下将混合物搅拌18小时，然后将反应混合物分配在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间，和所得水层进一步用乙酸乙酯(1×100ml)提取。合并的有机提取物用水(1×100ml)、盐水(1×100ml)洗涤，干燥(MgSO4)和将体积降低至30-40ml。减少体积，得到沉淀，将其滤出和在真空下进行干燥，从而给出为亮橄榄绿色粉末的醇(7)(0.285g，30％)，mp.320℃(分解)(TLC：RF＝0.31，在SiO2上，用17∶3DCM/MeOH)。
1H nmr(300MHz，d6-dmso)δ2.58，t(6.8Hz)，CH2S；3.51，dt(5.7，6.6Hz)，HOCH2；3.95，s，SCH2CO；4.74，t(5.4Hz)，HO；7.00，d(8.1Hz)，H7；7.48，d(1.2Hz)，H4；7.66，dd(1.6，8.2Hz)，H6；10.86，br s，NH；11.02，br s，NH.
ESI(+ve)m/z 275(M+Na，45％)，253(M+H，100％).ESI(-ve)m/z 251(M-H，100％).
实施例8
Figure A20068005321300601
乙酸{6-((2-氧代-2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)乙基)硫基)己基}酯(8)的制备
在氮气下，将氢化钠(0.237g，60％分散体，5.92mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(7ml)悬浮液在0℃下搅拌5分钟。将6-巯基-1-己醇(0.059ml，0.43mmol)加入其中，并且在0℃下继续搅拌20分钟，然后将5-氯乙酰基羟吲哚(0.099g，0.474mmol)加入其中和在0℃下继续搅拌1小时。然后，将上述悬浮液分配在乙酸乙酯和水之间，所得水相用1M盐酸酸化和用乙酸乙酯提取。合并的有机相用1M盐酸、水、盐水洗涤，进行干燥(MgSO4)和浓缩，从而给出粘性黄色固体(0.231g)。通过用99∶1DCM/MeOH洗脱的柱色谱法(SiO2)进行纯化，从而提供为白色固体的酯(8)(0.085g，51％)，mp.86-87℃(TLC：RF＝0.44，在SiO2上，9∶1DCM/MeOH)。
1H nmr(300MHz，CDCl3)δ1.38，m，2xCH2；157，m，2xCH2；2.04，s，Me；2.57，t(7.2Hz)，CH2S；3.60，s，H3；3.73，s，SCH2CO；4.04，t(6.9Hz)，OCH2；6.92，d(8.1Hz)，H7；7.69，br s，NH；7.89，br s，H4；7.93，br d(8.4Hz)，H6.
ESI(+ve)m/z 372(M+Na，20％)，350(M+H，100％).ESI(-ve)m/z 348(M-H，10％).
实施例9
5-(((6-羟基己基)硫基)乙酰基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(9)的制备
在如实施例8所述用99∶1DCM/MeOH洗脱之后，进一步用95∶5DCM/MeOH洗脱，得到为浅米色固体的醇(9)(0.048g，30％)，mp.105-108℃(TLC：RF＝0.35，在SiO2上，用9∶1DCM/MeOH)。
1H nmr(300MHz，d6-dmso)δ1.30-1.55，m，4xCH2；2.4，屏蔽的，CH2S；3.35，dt(5.1，6.4Hz)，OCH2；3.54，s，H3；3.87，s，SCH2CO；4.28，t(5.2Hz)，OH；6.89，d(8.1Hz)，H7；7.81，br s，H4；7.87，dd(1.5，8.3Hz)，H6；10.73，s，NH.
ESI(+ve)m/z 330(M+Na，25％)，308(M+H，70％).ESI(-ve)m/z 306(M-H，60％).
实施例10
Figure A20068005321300612
5-(((6-羟基己基)硫基)乙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(10)的制备
向6-巯基-1-己醇(0.51g，3.8mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入实施例3的5-(氯乙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(0.80g，3.8mmol)，随后向其中加入无水碳酸钾(2.62g，19.0mmol，5当量)，和在室温下将悬浮液搅拌96小时。将反应混合物分配在水(100ml)和乙酸乙酯(80ml)之间，和所得水层用乙酸乙酯(80ml)进行再提取。合并的有机提取物用水(1×100ml)、盐水(1×100ml)洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩至30-40ml的体积，导致形成沉淀。将沉淀滤出，从而给出为浅黄色粉末的醇(10)(0.658g，56％)，熔点180-181℃。
1H nmr(300MHz，d6-dmso)δ1.2-1.55，m，4x CH2；2.5，屏蔽的，CH2S；3.35，t(6.5Hz)，OCH2；3.89，s，SCH2CO；4.2，br s，OH；6.99，d(8.1Hz)，H7；7.48，d(1.2H2)，H4；7.66，dd(1.6，8.2Hz)，H6；10.85，s，NH；11.02，s，NH.
ESI(+ve)m/z 331(M+Na，40％)，309(M+H，100％).ESI(-ve)m/z 307(M-H，100％).
实施例11
Figure A20068005321300621
6-氯-5-(((6-羟基己基)硫基)乙酰基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(11)的制备
在氮气下，将5-氯乙酰基-6-氯羟吲哚(0.099g，0.407mmol)、6-巯基-1-己醇(0.062ml，0.453mmol)和碳酸钾(0.059g，0.43mmol)的乙腈悬浮液加热回流2.5小时，然后将其冷却至室温。对悬浮液进行过滤和对所得滤液进行浓缩，从而给出暗红褐色固体(0.163g)。所得固体通过用100％DCM、99∶1和95∶5DCM/MeOH洗脱的柱色谱法(SiO2)进行纯化，从而给出为浅黄色固体的醇(11)(0.091g，65％)，mp.106-108℃(TLC：RF＝0.42，在SiO2上，用9∶1DCM/MeOH)。
1H nmr(300MHz，CDCl3)δ1.38，m，2xCH2；1.53，m，2xCH2；2.54，br s，CH2S；3.56，s，H3；3.64，t(6.3Hz)，OCH2；3.84，br s，SCH2CO；6.95，s，H7；7.52，s，H4；8.63，s，NH.ESI(+ve)m/z 364/366(M+Na，25/8％)，342/344(M+H，100/30％).ESI(-ve)m/z 340/342(M-H，100/35％).
实施例12
3-((2-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代乙基)硫基)丙酸甲酯(12)的制备
在氮气下，将5-氯乙酰基-6-氯羟吲哚(0.100g，0.413mmol)、3-巯基丙酸甲酯(0.050ml，0.45mmol)和碳酸钾(0.057g，0.41mmol)的乙腈(3ml)悬浮液回流2小时，然后将其冷却至室温。对悬浮液进行过滤，用二氯甲烷洗涤，对合并的滤液和洗涤液进行浓缩，从而给出红褐色固体(0.147g)。所得固体通过用100％DCM和99∶1DCM/MeOH洗脱的柱色谱法(SiO2)进行纯化，从而给出为米色固体的甲酯(12)(0.107g，79％)，mp.75-7℃(TLC：RF＝0.20，在SiO2上，用95∶5DCM/MeOH)。
1H nmr(300MHz，d6-dmso)δ2.61，m，CH2；2.70，m，CH2；3.52，s，H3；3.58，s，OMe；3.93，s，SCH2CO；6.88，s，H7；7.67，s，H4；10.73，s，COOH.
ESI(+ve)m/z 350/352(M+Na，90/30％)，328/330(M+H，100/30％).ESI(-ve)m/z 326/328(M-H，30/10％).
实施例13
Figure A20068005321300641
3-((2-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代乙基)硫基)丙酸(13)的制备(方法1)
甲酯(12)(0.051g，0.16mmol)用浓盐酸(2ml)处理和短暂回流加热(＜1min)，然后将其冷却至室温。将悬浮液过滤，所得固体小心地用水洗涤和在真空下进行干燥，从而给出为浅褐色固体的酸(13)(0.041g，83％)，mp.203-5℃(TLC：RF＝0.63，在SiO2上，用8∶2DCM/MeOH)。
1H nmr(300MHz，d6-dmso)δ2.5，屏蔽的，CH2；2.66，t(6.6Hz)，CH2；3.53，s，H3；3.92，s，SCH2CO；6.88，s，H7；7.67，s，H4；10.73，s，NH；12.23，br s，COOH.
ESI(+ve)m/z 336/338(M+Na，10/4％)，314/316(M+H，15/4％).ESI(-ve)m/z 312/314(M-H，100/35％).
3-((2-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代乙基)硫基)丙酸(13)的制备(方法2)
将5-氯乙酰基-6-氯羟吲哚(1.2g，4.8mmol)、3-巯基丙酸(0.60g，0.5ml，5.65mmol)和DMF(5ml)加入到50ml烧瓶中。在搅拌下将二异丙基乙胺(1.8ml，10.3mmol)加入到反应混合物中，在氮气下继续在室温下搅拌10小时。然后，在搅拌下将反应混合物滴加加入到200ml10％棕檬酸溶液中，导致形成白色沉淀。在冷藏箱中冷却4小时之后，所得固体物质进行过滤，用水(3×50ml)和己烷(3×20ml)洗涤，然后在真空下进行干燥，从而给出为灰白色固体的酸(13)(1.43g，95％)，与通过方法1制备的物质相同。
利用如上所述的方法2，通过使5-氯乙酰基羟吲哚、5-氯乙酰基-6-氯羟吲哚、6-氯乙酰基-2-苯并噁唑啉酮或者6-溴乙酰基-2-苯并噻唑啉酮与3-巯基丙酸、6-巯基-1-己醇、1-丁硫醇或者硫代乙醇酸(thioglycolicacid)反应，实施例14-21得到制备。
实施例14
Figure A20068005321300651
3-((2-氧代-2-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-基)乙基)硫基)丙酸(14)
1H nmr(400MHz，d6-dmso)δ2.46(t，2H)；2.61(t，2H)；3.95(s，2H)；7.18(d，1H)；7.82(m，2H).
实施例15
Figure A20068005321300652
6-(((6-羟基己基)硫基)乙酰基)-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮(15)
1H nmr(400MHz，d6-dmso)δ1.1-1.5(m，8H)；2.42(m，4H)；3.89(s，2H)；4.3(t，1H)；7.15(d，1H)；7.8(m，2H)；12.1(s，1H).
实施例16
Figure A20068005321300661
6-((丁硫基)乙酰基)-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮(16)
1H nmr(400MHz，d6-dmso)δ0.79(t，3H)；1.28(m，2H)；1.42(m，2H)；2.42(m，2H)；3.9(s，2H)；7.18(d，1H)；7.85(m，2H).
实施例17
Figure A20068005321300662
((2-氧代-2-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-基)乙基)硫基)乙酸(17)
1H nmr(400MHz，d6-dmso)δ3.2(s，2H)；4.05(s，2H)；7.15(d，1H)；7.8(m，2H).
实施例18
Figure A20068005321300671
3-((2-氧代-2-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-基)乙基)硫基)丙酸(18)
1H nmr(400MHz，d6-dmso)δ2.46(m，2H)；2.60(m，2H)；3.95(s，2H)；7.15(d，1H)；7.86(d，1H)；8.23(s，1H)；12.27(s，1H).
实施例19
Figure A20068005321300672
6-((丁硫基)乙酰基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(19)
1H nmr(400MHz，d6-dmso)δ0.79(m，3H)；1.26(m，2H)；1.43(m，2H)；2.42(m，2H)；3.87(s，2H)；7.15(d，1H)；7.86(m，1H)；8.22(s，1H)；12.27(s，1H).
实施例20
Figure A20068005321300681
5-((丁硫基)乙酰基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(20)
1H nmr(400MHz，d6-dmso)δ0.79(t，3H)；1.25(m，2H)；1.42(m，2H)；2.42(t，2H)；3.49(s，2H)；3.81(s，2H)；6.84(s，1H)；7.63(s，1H)；10.74(s，1H).
实施例21
Figure A20068005321300682
5-((丁硫基)乙酰基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(21)
1H nmr(400MHz，D6-dmso)δ0.79(t，3H)；1.25(m，2H)；1.43(m，2H)；2.42(t，2H)；3.50(s，2H)；3.83(s，2H)；6.85(d，1H)；7.77(s，1H)；7.83(d，1H)；10.75(s，1H).
实施例22
Figure A20068005321300691
5-((丁硫基)乙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(22)的制备
将1-丁硫醇(647mg，7.17mmol)溶于无水THF(24ml)中，并且将5-(氯乙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(参见实施例3)(1.497g，7.11mmol)和无水碳酸钾(4.938g，35.7mmol)加入其中。将混合物在室温下搅拌过夜，然后将反应混合物分配在乙酸乙酯(75mL)和水(75mL)之间。所得水相用乙酸乙酯(75ml)提取，和合并的乙酸乙酯提取物用水(2×75mL)和盐水(75mL)洗涤、用无水硫酸镁干燥和进行过滤。将滤液浓缩至大约30ml和冷却过夜。然后对混合物进行过滤和在真空下对残余物进行干燥，从而给出为褐色粉末的标题化合物(1.429g，76％产率)，mp 211-213℃。
1H nmr(400MHz，d6-dmso)δ0.85(t，J＝7.4Hz，3H)；1.32(六重峰，J＝7.5Hz，2H)；1.50四重峰，J＝7.3Hz，2H)；2.47-2.53(被残余的d5-dmso所屏蔽的共振)；3.92(s，2H)；7.02(d，J＝8.4Hz，1H)；7.50(d，J＝1.6Hz，1H)；7.68(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)；10.90(br s，1H)；11.07(br s，1H).
实施例23
Figure A20068005321300692
3-((2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-2-氧代乙基)硫基)丙酸(23)的制备
(i)1，3-二甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
将1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(7.522g，56.1mmol)溶于无水DMF(125ml)中并且将无水碳酸钾(46.581g，337mmol)和碘代甲烷(21ml，337mmol)加入其中，然后在室温下将混合物搅拌过夜。将反应混合物倾倒入氯仿(500ml)中，过滤和将滤液蒸发至干。将所得残余物溶于乙酸乙酯(150ml)和水(100ml)的混合物中。乙酸乙酯相用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥和进行过滤。将滤液蒸发至干，从而给出为浅黄色固体的标题化合物(7.229g，79％产率)。
1H nmr(400MHz，CDCl3)δ3.43(s，6H)；6.95-7.01(m，2H)；7.08-7.14(m，2H).
(ii)5-(氯乙酰基)-1，3-二甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
将氯化铝(13.427g，101mmol)悬浮在DCE(80ml)中，在冰浴中冷却和用玻璃滴加移液管将氯乙酰氯(6.4ml，80mmol)滴加加入其中。在氮气下混合物在0℃下搅拌30分钟，然后将1，3-二甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(6.504g，40.1mmol)分份加入其中。在氮气下，将混合物在55℃下加热2小时，然后使其冷却至室温和将其倾倒在冰(200g)上。对混合物进行过滤和所得残余物用水(100ml)洗涤。滤液含有两相，将其分离。尝试将所得残余物溶解于滤液的DCE相、另外的DCE(50ml)和氯仿(150ml)的混合物中。残余物仅仅部分溶解，用水(100ml)洗涤该混合物，得到乳状液。在分液漏斗中对混合物进行过滤和将在分液漏斗中的剩余固体悬浮在水(3×100ml)和乙酸乙酯(40ml)中。对每次洗涤液进行过滤，在泵上对残余物进行干燥，然后在真空下在硅胶上将其干燥过夜，从而给出为桃红色固体的标题化合物(7.003g，85％产率)。
1H nmr(400MHz，d6-dmso)δ3.36-3.41(m，6H)；5.18(s，2H)；7.30(d，J＝8.4Hz，1H)；7.76(d，J＝1.2Hz，1H)；7.81(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H).
(iii)3-((2-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-2-氧代乙基)硫基)丙酸(23)
将3-巯基丙酸(583mg，5.49mmol)溶于无水DMF(17ml)中，并且将5-(氯乙酰基)-1，3-二甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(1.298g，5.44mmol)和无水碳酸钾(3.796g，27.5mmol)加入其中。在氮气下将混合物搅拌75分钟，然后将反应混合物分配在乙酸乙酯(150ml)和盐酸(1M，80ml)之间。所得水相用乙酸乙酯(100ml)提取，和合并的乙酸乙酯提取物用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤、用无水硫酸镁干燥和进行过滤。将滤液蒸发至干，从而给出为浅橙色固体的标题化合物(1.149g，69％产率)，mp 174-176℃。
1H nmr(400MHz，d6-dmso)δ2.54(t，J＝7.2Hz，2H)；2.70(t，J＝7.0Hz，2H)；3.38(s，3H)；3.39(s，3H)；4.05(s，2H)；7.26(d，J＝8.0Hz，1H)；7.76(d，J＝1.6Hz，1H)；7.81(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)；12.28(br s，1H).
实施例24
Figure A20068005321300711
5-((丁硫基)乙酰基)-1，3-二甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的制备
将1-丁硫醇(616mg，6.83mmol)溶于无水THF(21ml)中，并且将5-(氯乙酰基)-1，3-二甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(1.604g，6.72mmol)和无水碳酸钾(4.633g，33.5mmol)加入其中。将混合物在室温下搅拌4天，然后将反应混合物分配在乙酸乙酯(60mL)和水(60mL)之间。所得水相用乙酸乙酯(60ml)提取，和合并的乙酸乙酯提取物用水(2×60mL)和盐水(60mL)洗涤、用无水硫酸镁干燥和进行过滤。将滤液蒸发至干，从而给出橙色油，通过放置而固化。将固体粉碎，从而给出为黄色粉末的标题化合物(1.868g，95％产率)，mp 80-81℃。
1H nmr(400MHz，d6-dmso)δ0.86(t，J＝6.8Hz，3H)；1.32(六重峰，J＝7.3Hz，2H)；1.51(四重峰，J＝7.3Hz，2H)；2.49-2.54(被残余的d5-dmso所屏蔽的共振)；3.37(s，3H)；3.39(s，3H)；3.98(s，2H)；7.25(d，J＝8.4Hz，1H)；7.75(d，J＝1.6Hz，1H)；7.81(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H).
实施例25
Figure A20068005321300721
5-((丁硫基)乙酰基)-6-氯-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(25)的制备
(i)5-氯-6-(氯乙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
将氯化铝(9.953g，74.6mmol)悬浮在DCE(20ml)中，并且在冰浴中进行冷却。用玻璃滴加移液管将氯乙酰氯(4.70ml，59.0mmol)滴加加入其中，并且在氮气下，将混合物在0℃下搅拌30分钟。将5-氯-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(5.000g，29.7mmol)分份加入其中，并且在氮气下，将混合物在55℃下加热31/2小时。在室温下，使混合物在氮气下放置过夜，然后在氮气下将混合物在55℃下进一步加热51/2小时。使上述反应混合物冷却至室温，并且将其倾倒在冰(400g)上和进行过滤。所得残余物用水(2×100ml)洗涤和在泵上进行干燥。所得残余物用乙酸乙酯(20ml，3×40ml)洗涤和在泵上进行干燥，从而给出为暗绿色粉末的标题化合物(2.631g，36％产率)。产品含有10mol％5-氯-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。
1H nmr(400MHz，d6-dmso)δ5.04(s，2H)；7.06(s，1H)；7.36(s，1H)；11.11(br s，1H)；11.15(br s，1H).
(ii)5-((丁硫基)乙酰基)-6-氯-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(25)
将1-丁硫醇(478mg，5.30mmol)溶于无水DMF(17ml)中，并且将5-氯-6-(氯乙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(1.297g，5.29mmol)和无水碳酸钾(3.666g，26.5mmol)加入其中。在氮气下将混合物搅拌40分钟，然后将反应混合物分配在乙酸乙酯(100ml)和盐酸(3M，80ml)之间。所得水相用乙酸乙酯(50ml)提取，和合并的乙酸乙酯提取物用水(50ml)洗涤。将另一份乙酸乙酯(100ml)加入到乙酸乙酯相中，和乙酸乙酯提取物用水(50m1)和盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥和进行过滤。将滤液蒸发至干，从而给出红灰色粉末(1.441g，91％产率)。1H nmr分析表明产品含有10mol％未变化的原料。将粗产品溶于无水DMF(15ml)中，并且将1-丁硫醇(100mg，1.11mmol)的无水DMF(2ml)溶液加入其中，随后将无水碳酸钾(759mg，5.49mmol)加入其中。在氮气下将混合物搅拌60分钟，然后将混合物分配在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间。所得水相用乙酸乙酯(100ml)提取，和合并的乙酸乙酯提取物用水(2×75mL)和盐水(75mL)洗涤、用无水硫酸镁干燥和进行过滤。将滤液蒸发至干，从而给出褐色固体，将其转入熔结漏斗中，用绝对乙醇(20ml)洗涤和在泵上进行干燥。残余物在真空下用氢氧化钾丸片干燥过夜，从而给出为桃红色粉末的标题化合物(880mg，56％产率)，mp 199-201℃。
1H nmr(400MHz，d6-dmso)δ0.84(t，J＝7.2Hz，3H)；1.31(六重峰，J＝7.4Hz，2H)；1.48(四重峰，J＝7.4Hz，2H)；2.48(被残余的d5-dmso所屏蔽的共振)；3.89(s，2H)；7.02(s，1H)；7.30(s，1H)；11.05(br s，2H).
实施例26
3-((2-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-2-氧代乙基)硫基)丙酸(26)的制备
将3-巯基丙酸(566mg，5.33mmol)溶于无水DMF(17ml)中，并且将5-氯-6-(氯乙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(1.300g，5.30mmol)和无水碳酸钾(3.714g，26.9mmol)加入其中。在氮气下将混合物搅拌35分钟，然后将反应反应混合物分配在乙酸乙酯(100mL)和水(150mL)之间。乳状液防止相分离，和将盐酸(1M，80ml)小心地加入其中。将各相分离，所得水相用乙酸乙酯(100mL，50ml)提取。合并的乙酸乙酯提取物用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥和进行过滤。将滤液蒸发至干，从而给出暗绿色粉末。
将所得粗产品分配在乙酸乙酯(150ml)和5％碳酸氢钠溶液(200ml)之间。乙酸乙酯相用水(100ml)提取，和合并的水相用乙酸乙酯(100ml)洗涤，用盐酸(3M，50ml)酸化和用乙酸乙酯(300ml，2×100ml)提取。存在大量不溶解的浅褐色固体。含有乳状液的水相进行过滤和在泵上进行干燥，从而给出乳白色(cream)固体的标题化合物(447mg，27％产率)。
将乙酸乙酯提取物蒸发至干，从而给出绿色固体，将所得残余物分配在乙酸乙酯(150ml)和5％碳酸氢钠溶液(200ml)之间。所得水相用盐酸(3M，50ml)酸化，和所得悬浮液用乙酸乙酯(50ml)洗涤。合并的水相和乙酸乙酯相进行过滤，和所得残余物用水(2×50ml)洗涤和在泵上进行干燥，从而给出为浅绿色固体的标题化合物(579mg，35％产率)。
在真空下，将两批3-((2-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-2-氧代乙基)硫基)丙酸在硅胶上干燥过夜。在干燥之后两种样品具有类似的外观，将两种样品合并，从而给出为浅米色粉末的标题化合物(1.013g，61％产率)，mp 186-187℃。
1H nmr(400MHz，d6-dmso)δ2.51(被残余的d5-dmso所屏蔽的共振)；2.68(t，J＝7.2Hz，2H)；3.97(s，2H)；7.02(s，1H)；7.31(s，1H)；11.03(br s，1H)；11.09(br s，1H)；12.29(br s，1H).
实施例27
Figure A20068005321300751
5-((丁硫基)乙酰基)-6-氯-1，3-二甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(27)的制备
(i)5-氯-1，3-二甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
将5-氯-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(7.040g，41.8mmol)溶于无水DMF(100ml)中，并且将无水碳酸钾(34.707g，251mmol)和碘代甲烷(15.5ml，249mmol)加入其中，和在室温下将混合物搅拌过夜。将反应混合物倾倒入氯仿(400ml)中和使其充分混合，然后过滤和将滤液蒸发至干。将所得残余物溶于乙酸乙酯(500ml)和水(200ml)的混合物中，所得乙酸乙酯相用水(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥和进行过滤。将滤液蒸发至干，从而给出为褐色粉末的标题化合物(7.163g，87％产率)。
1H nmr(400MHz，CDCl3)δ3.37-3.42(m，6H)；6.87(d，J＝8.0Hz，1H)；6.97(d，J＝1.6Hz，1H)；7.07(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H).
(ii)5-氯-6-(氯乙酰基)-1，3-二甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
将氯化铝(8.589g，64.4mmol)悬浮在DCE(17ml)中，并且在冰浴中进行冷却。用玻璃滴加移液管将氯乙酰氯(4.05ml，50.8mmol)滴加加入其中，并且在氮气下，将混合物在0℃下搅拌30分钟。将5-氯-1，3-二甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(5.010g，25.5mmol)分份加入其中，并且在氮气下，将混合物在55℃下加热3小时。使上述混合物冷却至室温，并且将其倾倒在冰(200g)上，然后进行过滤。所得残余物用水(3×100ml)洗涤，在泵上进行干燥和然后在真空下在硅胶中进行干燥，从而给出为褐色粉末的标题化合物(5.573g，80％产率)。
1H nmr(400MHz，d6-dmso)δ3.33-3.37(m，6H)；5.09(s，2H)；7.45(s，1H)；7.69(s，1H).
(iii)5-((丁硫基)乙酰基)-6-氯-1，3-二甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(27)
将1-丁硫醇(533mg，5.91mmol)溶于无水THF(19ml)中，并且将5-氯-6-(氯乙酰基)-1，3-二甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(1.598g，5.85mmol)和无水碳酸钾(4.071g，29.5mmol)加入其中，随后将无水DMF(1.0ml)加入其中。将混合物在室温下搅拌5天，然后将反应混合物分配在乙酸乙酯(60mL)和水(60mL)之间。所得水相用乙酸乙酯(60ml)提取，和乙酸乙酯提取物用水(2×60mL)和盐水(60mL)洗涤、用无水硫酸镁干燥和进行过滤。将滤液蒸发至干和通过bulb-to-bulb蒸馏对所得残余物进行纯化(250℃/0.57mbar)，从而给出为浅黄色固体的标题化合物(1.037g，54％产率)，mp 66-68℃。
1H nmr(400MHz，d6-dmso)δ0.85(t，J＝7.4Hz，3H)；1.32(六重峰，J＝7.3Hz，2H)；1.49(四重峰，J＝7.4Hz，2H)；2.48-2.53(被残余的d5-dmso所屏蔽的共振)；3.34-3.37(m，6H)；3.95(s，2H)；7.40(s，1H)；7.62(s，1H).
实施例28
3-((2-(6-氯-1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-2-氧代乙基)硫基)丙酸(28)的制备
将3-巯基丙酸(593mg，5.59mmol)溶于无水DMF(17ml)中，并且将5-氯-6-(氯乙酰基)-1，3-二甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(1.498g，5.48mmol)和无水碳酸钾(3.784g，27.4mmol)加入其中。在氮气下将混合物搅拌35分钟，然后将其分配在乙酸乙酯(100ml)和盐酸(1M，80ml)之间。水相用乙酸乙酯(50ml)提取，和合并的乙酸乙酯提取物用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤、用无水硫酸镁干燥和进行过滤。将滤液蒸发至干，从而给出为褐色粉末的标题化合物(1.797g，96％产率)，mp 148-150℃。
1H nmr(400MHz，d6-dmso)δ2.53(被残余的d5-dmso所屏蔽的共振)；2.69(t，J＝7.2Hz，2H)；3.35(s，3H)；336(s，3H)；4.02(s，2H)；7.41(s，1H)；763(s，1H)；12.30(br s，1H).
实施例29
Figure A20068005321300772
6-((丁硫基)乙酰基)-5-氯-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(29)的制备
(i)5-氯-6-(氯乙酰基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将无水DMF(8.2ml)滴加加入到氯化铝(40.846g，306mmol)中，同时进行搅拌(小心：放热)。对混合物进行搅拌，直至均匀的浆液形成为止，然后将5-氯-2-苯并噻唑酮(7.020g，37.8mmol)分份加入其中。在70℃下，混合物在氮气下进行加热，然后将溴乙酰溴(5.6ml，64mmol)加入其中，和在70℃下将混合物在氮气下加热25小时。在氮气下，将混合物在室温下放置过夜，然后将其倾倒在冰(200g)上，搅拌1小时和进行过滤。所得残余物用水(2×100ml)洗涤和在泵上进行干燥，然后用乙酸乙酯(3×25ml)洗涤和在泵上进行干燥，从而给出为暗绿色粉末的标题化合物(4.779g，41％产率)。1H nmr分析表明产品还含有6-(溴乙酰基)-5-氯-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(23mol％)和未鉴定的杂质(14mol％)。
1H nmr(400MHz，d6-dmso)δ5.04(s，2H)；7.22(s，1H)；8.17(s，1H)；12.41(br s，1H).溴乙酰基杂质：δ4.84(s，2H)；7.22(s，1H)；8.19(s，1H)；12.41(br s，1H).未鉴定的杂质：δ7.27(s，1H)；8.08(s，1H)；12.17(br s，1H).
(ii)6-((丁硫基)乙酰基)-5-氯-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(29)
将1-丁硫醇(557mg，6.18mmol)溶于无水DMF(19ml)中。将5-氯-6-(氯乙酰基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(63mol％)、6-(溴乙酰基)-5-氯-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(23mol％)和未鉴定的杂质(14mol％)(1.610g，6.14mmol)和无水碳酸钾(4.236g，30.6mmol)的混合物加入其中。在氮气下将混合物在室温下搅拌105分钟，然后将其分配在乙酸乙酯(150ml)和盐酸(1M，80ml)之间。所得水相用乙酸乙酯(50ml)提取，和合并的乙酸乙酯提取物用水(2×75mL)和盐水(75mL)洗涤、用无水硫酸镁干燥和进行过滤。将滤液蒸发至干和所得残余物在高真空下进行干燥(100℃/0.8mbar，5分钟)，从而给出暗褐色固体(1.317g)。将部分粗产品(325mg)溶于乙酸乙酯(20ml)中和将硅胶60(1.5g)加入其中，将混合物蒸发至干和在硅胶60上通过快速色谱法进行纯化(洗脱液：30％乙酸乙酯/石油溶剂油(5×20ml)级份，填充高度：20cm，柱直径：1cm，用于19cm，然后2.5cm)。将含有第一主要频带(Rf 0.40，洗脱液：30％乙酸乙酯/石油溶剂油，级分2-4)的级份合并和蒸发至干。所得残余物在高真空下(100℃/0.8mbar，5分钟)进行干燥，从而给出为橙色熔融体的标题化合物(248mg，13％产率)，mp102.5-115.0℃。1H nmr分析表明产品含有存在于原料中的未鉴定的杂质(20mol％)。
1H nmr(400MHz，d6-dmso)δ0.85(t，J＝7.4Hz，3H)；1.31(六重峰，J＝7.4Hz，2H)；1.48(四重峰，J＝7.4Hz，2H)；2.49(被残余的d5-dmso所屏蔽的共振)；3.89(s，2H)；7.19(s，1H)；8.13(s，1H)；12.29(br s，1H).存在于原料中的杂质：δ7.27(s，1H)；8.08(s，1H).
实施例30
Figure A20068005321300791
3-((2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-基)-2-氧代乙基)硫基)丙酸(30)的制备
(i)6-(溴乙酰基)-5-氯-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将无水DMF(8.2ml)滴加加入到氯化铝(40.556g，304mmol)中，同时进行搅拌(小心：放热)。对混合物进行搅拌，直至均匀的浆液形成为止，然后将5-氯-2-苯并噻唑酮(7.030g，37.9mmol)分份加入其中。在70℃下，混合物在氮气下进行加热，将溴乙酰溴(5.6ml，64mmol)加入其中，和在70℃下将混合物在氮气下加热71/2小时。在氮气下，将混合物在室温下放置过夜，然后将混合物倾倒在冰(200g)上，搅拌1小时和进行过滤。所得残余物用水(2×100ml)洗涤和在泵上进行干燥。所得残余物用乙酸乙酯(2×40ml)洗涤和在泵上进行干燥，从而给出为棕褐色粉末的标题化合物(3.150g，27％产率)。1H nmr分析表明产品还含有5-氯-2-苯并噻唑酮(33mol％)和5-氯-6-(氯乙酰基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(32mol％)。
1H nmr(400MHz，d6-dmso)δ4.84(s，2H)；7.22(s，1H)；8.19(s，1H)；12.41(br s，1H).原料：δ7.12(d，J＝2.0Hz，1H)；7.19(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)；7.62(d，J＝8.4Hz，1H)；12.06(br s，1H).氯乙酰基杂质：δ5.04(s，2H)；7.22(s，1H)；8.17(s，1H)；12.41(br s，1H).
(ii)3-((2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-基)-2-氧代乙基)硫基)丙酸(30)
将3-巯基丙酸(566mg，5.33mmol)溶于无水DMF(17ml)中，并且将6-(溴乙酰基)-5-氯-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(35mol％)、5-氯-6-(氯乙酰基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(32mol％)和5-氯-2-苯并噻唑酮(33mol％)(1.999g，5.31mmol，基于可获得的溴乙酰基和氯乙酰基化合物)和无水碳酸钾(3.707g，26.8mmol)的混合物加入其中。在氮气下将混合物搅拌45分钟，然后将反应混合物分配在乙酸乙酯(150ml)和盐酸(1M，80ml)之间。所得水相用乙酸乙酯(50ml)提取，和合并的乙酸乙酯提取物用水(2×100mL)洗涤，用5％碳酸氢钠溶液(200ml)和水(50ml)提取。这些提取物用盐酸(3M，50ml)酸化和进行过滤，所得残余物在真空下在硅胶上进行干燥，从而给出为浅黄色固体的标题化合物(1.105g，63％产率，基于可获得的溴乙酰基和氯乙酰基化合物)，mp 195-197℃。
1H nmr(400MHz，d6-dmso)δ2.52(被残余的d5-dmso所屏蔽的共振)；2.67(t，J＝7.0Hz，2H)；3.96(s，2H)；7.19(s，1H)；8.13(s，1H)；12.32(br s，2H).
实施例31
Figure A20068005321300811
6-((丁硫基)乙酰基)-5-氯-3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(31)的制备
(i)5-氯-3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将5-氯-2-苯并噻唑酮(5.010g，27.0mmol)溶于无水DMF(60ml)中，并且将无水碳酸钾(11.248g，81.4mmol)和碘代甲烷(5.05ml，81.1mmol)加入其中，在室温下将混合物搅拌过夜。将反应混合物倾倒入氯仿(240ml)中和进行过滤，并且将滤液蒸发至干。将所得残余物溶于乙酸乙酯(300ml)和水(200ml)的混合物中，然后将各相分离。乙酸乙酯相用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥和进行过滤。将滤液蒸发至干，从而给出为米色粉末的标题化合物(5.078g，94％产率)。
1H nmr(400MHz，CDCl3)δ3.44(s，3H)；7.05(d，J＝1.6Hz，1H)；7.16(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)；7.34(d，J＝8.4Hz，1H).
(ii)6-(溴乙酰基)-5-氯-3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将无水DMF(3.0ml)滴加加入到氯化铝(14.768g，111mmol)中，同时进行搅拌(小心：放热)，和对混合物进行搅拌，直至均匀的浆液形成为止。将5-氯-3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(2.724g，13.6mmol)分份加入其中，然后在氮气下，在70℃下对混合物进行加热。将溴乙酰溴(2.0ml，23mmol)加入其中，并且在氮气下，继续在70℃下加热6小时。在氮气下，将混合物在室温下放置过夜，然后将其倾倒在冰(200g)上，搅拌1小时和进行过滤。所得残余物用水(2×100ml)洗涤和在泵上进行干燥。然后，所得残余物用乙酸乙酯(2×20ml)洗涤和在泵上进行干燥，从而给出为红灰色固体的标题化合物(2.538g，58％产率)。1H nmr分析表明产品还含有6-(氯乙酰基)-5-氯-3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(23mol％)和未变化的原料(6mol％)。
1H nmr(400MHz，d6-dmso)δ3.44(s，3H)；4.85(s，2H)；7.62(s，1H)；8.24(s，1H).氯乙酰基杂质：δ3.44(s，3H)；5.05(s，2H)；7.62(s，1H)；8.22(s，1H).
(iii)6-((丁硫基)乙酰基)-5-氯-3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(31)
将1-丁硫醇(607mg，6.73mmol)溶于无水DMF(20ml)中，并且将6-(溴乙酰基)-5-氯-3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(1.998g，6.23mmol)和无水碳酸钾(4.375g，31.7mmol)加入其中。在氮气下将混合物搅拌105分钟，然后将反应混合物分配在乙酸乙酯(100ml)和盐酸(1M，80ml)之间。所得水相用乙酸乙酯(50ml)提取，和将乙酸乙酯提取物用水(2×75mL)和盐水(75mL)洗涤、用无水硫酸镁干燥和进行过滤。将滤液蒸发至干，给出棕色油，通过bulb-to bulb蒸馏(235℃/0.80mbar)进行纯化，从而给出为棕色油的标题化合物(1.328g，65％产率)。
1H nmr(400Mhz，d6-dmso)δ0.83(t，J＝7.2Hz，3H)；1.29(六重峰，J＝7.5Hz，2H)；1.47(四重峰，J＝7.4Hz，2H)；2.47(被残余的d5-dmso所屏蔽的共振)；3.42(s，3H)3.89(s，2H)；7.56(s，1H)；8.16(s，1H).
实施例32
Figure A20068005321300821
3-((2-(5-氯-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-基)-2-氧代乙基)硫基)丙酸(32)的制备
将3-巯基丙酸(515mg，4.85mmol)溶于无水DMF(15ml)中，并且将6-(溴乙酰基)-5-氯-3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(1.551g，4.84mmol)和无水碳酸钾(3.595g，26.0mmol)加入其中。在氮气下将混合物搅拌40分钟，然后将反应混合物分配在乙酸乙酯(150ml)和盐酸(1M，80ml)之间。所得水相用乙酸乙酯(50ml)提取，和合并的乙酸乙酯提取物用水(2×100mL)洗涤，用5％碳酸氢钠溶液(200ml)和水(50ml)提取。这些提取物用盐酸(3M，50ml)酸化，导致沉淀出棕色油。混合物用乙酸乙酯(100ml，50ml)提取，和乙酸乙酯提取物用盐水(75ml)洗涤、用无水硫酸镁干燥和进行过滤。将滤液蒸发至干，从而给出为乳白色粉末的标题化合物(1.476g，88％产率)，mp120-121℃。
1H nmr(400MHz，d6-dmso)δ2.53(被残余的d5-dmso所屏蔽的共振)；2.67(t，J＝7.0Hz，2H)；3.43(s，3H)；3.97(s，2H)；7.58(s，1H)；8.19(s，1H)；12.31(br s，1H).
生物学实施例
实施例1.通过Biacore分析检测的化合物与MIF蛋白之间的相互作用方法
化合物与MIF蛋白之间的相互作用通过Surface Plasmon Resonance(SPR)分析，使用S51(Biacore International AB)自动小分子生物传感器测定系统进行表征。利用胺偶联化学，将重组的MIF蛋白固定在羧甲基右旋糖酐生物传感器基片上。结合到固定MIF蛋白的化合物在最高达100uM的11种浓度下进行测量(一式两份)，同时将最终浓度5％的DMSO用作溶剂进行校正。记录相对于对照未衍生化参比点的SPR输出随时间的变化。相互作用的亲合性和化学计量学利用生产商提供的软件，利用稳态和/或动力学评定方法进行计算。
结果
列于表1中的结果概述了化合物4、13和19与固定的重组的MIF蛋白之间的相互作用。化合物以低微摩尔范围内的平衡离解常数(KD)值与MIF结合。化合物的预期化学计量学：MIF三聚体被确定为1∶1。
表1.结合到固定的MIF的化合物的亲合性和动力学常数的概要
Figure A20068005321300841
实施例2.MIF拮抗作用的体外测定：在RAW264.7巨噬细胞中通过化合物对LPS-诱发的IL-6形成的抑制作用
在对毒素(比如细菌内毒素脂多糖(LPS))的先天性免疫反应中，MIF是一种重要的因素。特别是，为了表达LPS受体toll样受体-4，需要内原性的MIF活性(12)。因此，具有抑制MIF的生物活性能力的化合物将响应LPS而抑制巨噬细胞形成的细胞因子的活化。
方法
在37℃下，在5％CO2中，使RAW264.7小鼠巨噬细胞细胞系在DMEM/10％胎牛血清(FCS)中繁殖。在测定前24小时，将细胞播种入96-孔组织培养板内。使细胞粘附4小时，然后将其转入DMEM/0.5％FCS中达18小时。然后，细胞用50uM化合物的DMSO溶液处理30分钟，之后用100ng/ml LPS刺激4小时。然后，从各个孔中收集细胞培养上清液，并且根据厂商说明书通过ELISA(R&D Systems)测定IL-6水平。
结果
图1表明，当RAW264.7细胞用最高达100μM浓度的化合物预处理和如上所述分析样品的IL-6形成时，化合物19处理诱发LPS-诱发的IL-6形成的剂量-依赖抑制作用。化合物的IC50值被测定为20uM。
表2表明了相对于LPS+DMSO对照水平(在不存在减去的LPS后，用基本水平的IL-6)，通过50uM化合物处理诱发的IL-6形成的％抑制作用。化合物诱发了与内原性MIF拮抗作用一致的IL-6形成的显著降低。
表2.在RAW264.7细胞中，对LPS-诱发的IL-6形成的抑制作用
  化合物(50uM)   IL-6形成的％抑制作用
  1   13±23
  4   5±49
  8   42±11
  10   25
  11   48±24
  12   60+11
  13   32±30
  15   42±40
  16   12±63
  17   8±90
  18   49±34
  19   82±13
  20   59±11
  21   41±54
实施例3.MIF拮抗作用的体外测定：在S112人类皮肤成纤维细胞中通过化合物对白细胞间介素-1诱导的环加氧酶-2表达的抑制作用
在人类S112皮肤成纤维细胞的MIF-依赖性细胞因子作用的生物测定中，对化合物的活性进行研究。在这些细胞中，白细胞间介素1(IL-1)对环加氧酶-2(COX-2)蛋白表达的诱导作用取决于内原性MIF的存在(13)。因此，COX2蛋白质的表达对用小分子抑制剂通过中和抗体、基因脱模或者靶向的内原性MIF的减少敏感。因此，具有抑制MIF的生物活性能力的化合物将响应IL-1而抑制COX2表达的活化。
方法
在RPMI/10％胎牛血清(FCS)中，使S112人类皮肤成纤维细胞繁殖。在实验之前，以105细胞/ml将细胞播种入RPMI/0.1％BSA中达18小时。细胞用重组的人类IL-1(0.1ng/ml)处理和用浓度最高达100μM的各种化合物进行处理。对照仅仅用重组的人类IL-1(0.1ng/ml)和载体(DMSO)处理。6小时之后，收集细胞和通过透性化流式细胞计对胞内COX-2蛋白质进行测定。用0.1％皂草苷透性化的细胞顺序用荧光素异硫氰酸酯标记的小鼠抗人类COX-2单克隆抗体和用绵羊-抗-小鼠F(ab)2片段进行标记。细胞荧光使用流动血细胞计数器进行测定。对于各次读取，至少计算5000个结果，其每个都进行一式两份，和结果表示为减去阴性对照-标记的细胞荧光之后的平均荧光强度(MFI)。
结果
图2表明，当S112细胞用最高达100μM浓度的化合物和用于分析以上COX2表达的样品处理时，用化合物2处理诱发IL-1诱发的COX-2表达的剂量-依赖性抑制作用。结果表明了与MIF活性拮抗作用一致的COX2表达水平的显著和剂量-依赖性降低。
实施例4.MIF拮抗作用的体内测定：内毒素性休克
化合物的活性在鼠的内毒素性休克模型中进行研究。先前已经证实，该模型依赖于MIF(14)。预期给药抑制MIF的细胞因子活性的化合物将导致前炎性细胞因子TNF的血清水平的降低。
方法
内毒素血症通过向C57Bl/6j小鼠腹膜内注射在200μl盐水中的脂多糖(LPS)(1mg/kg)得到诱发。动物用仅仅盐水溶液(对照)处理，或者用LPS与载体或者在载体中的化合物B 1和A3以10、1和0.1mg/kg体重的剂量处理，在腹膜内LPS注射前24小时和1小时通过腹膜内注射给药。在1小时之后，通过吸入CO2将小鼠人道地杀死，然后使其颈脱臼。血清由死亡之前通过心脏击穿获得的血液中获得，和根据厂商说明书，通过ELISA测量TNF水平。
结果
图3中的结果表明，在如上所述的内毒素性休克模型中，用化合物15(图3A)、化合物2和13(图3B)、化合物4(图3C)和化合物19(图3D)处理小鼠导致LPS-诱发的血清TNF水平的显著剂量-依赖性抑制作用。
实施例5.MIF互变异构酶活性的抑制作用。
MIF蛋白质具有体外催化红痣素互变异构化的能力(15)。MIF的互变异构酶活性是独特的，对该现象负责的MIF的片断结构和序列同样如此，这暗示着在该位置结合或者对接的小分子对MIF将是特异性的。该酶活性与MIF的细胞因子和生物活性的抑制剂的研制的相关性在于，对互变异构酶活性抑制作用的证实是给定化合物与MIF具有直接物理相互作用的证明。
方法
在加入L-红痣素底物之前，将重组的人类MIF蛋白与所示化合物一起进行预培养。通过测量2分钟之后，在475nm下吸光度的下降，测定互变异构酶活性。将检测的最大互变异构酶活性记录为100％，和对该活性的抑制作用在50mM或者100mM化合物浓度下测定。
结果
通过证实具有抑制MIF的互变异构酶活性的能力，确定多种化合物与MIF的结合，如表3所示。所示值是2-4次实验的平均±标准偏差。
表3：通过所选择的实施例对MIF的互变异构酶活性的抑制作用
Figure A20068005321300881
Figure A20068005321300891
Figure A20068005321300901
实施例6
已知通过T淋巴细胞响应召回抗原启动和由多种细胞类型(包括巨噬细胞)介导的延迟型过敏性反应依赖于MIF的细胞因子或者生物活性(16，17)。例如，抗MIF单克隆抗体体内抑制对注射入用mBSA预免疫的动物皮肤内的甲基化牛血清白蛋白(mBSA)产生延迟型过敏性反应(16)。可以预期，抑制MIF的细胞因子或者生物功能的化合物将可以体内抑制延迟型过敏性反应。
方法
在第0天，通过将200μg乳化在0.2ml Freund’s完全辅剂(CFA；Sigma)中的甲基化BSA(mBSA；Sigma Chemical Co.，Castle Hill，Australia)皮下注射入侧腹皮肤内，使小鼠免疫。在第7天，通过在尾部的底部进行皮内注射，对小鼠施用100μg在0.1ml CFA中的mBSA。在第一次免疫之后27天时，通过向右脚垫内一次皮内(ID)注射50μgmBSA/20μl盐水，对小鼠进行激发，向左脚垫内注射入20μl盐水充当对照(Santos，2001)。在24小时后将小鼠杀死，和肿胀的脚垫使用微米卡尺(Mitutoyo，Kawasaki-shi，Japan)进行定量。DTH测量通过遮蔽小鼠基因型的观测器进行。结果表示为mBSA和盐水注射的脚垫之间的脚垫肿胀差异，并且表示为脚垫厚度的变化(mm)。在脚垫中用mBSA进行抗原激发之前，小鼠用化合物13以5和15mg/kg/24h的量通过IP注射进行处理，每日两次，持续7天。继续用化合物13处理另外24小时和此时测量脚垫厚度相对于对照爪的变化。如图4中所示，化合物13诱发了对DTH反应的显著的抑制作用。
实施例7
MIF与白细胞向炎症位置的补充具有复杂的联系，经研究表明，MIF-缺乏的小鼠体内表现出降低的白细胞和血管内皮之间的相互作用(18)。最近，已经证实，体内给药MIF诱发向组织补充巨噬细胞(19)，该过程首先需要诱发循环白细胞粘附在血管内皮细胞上。如本领域熟练技术人员所已知，体内白细胞向内皮的粘附性可以利用活体内显微术技术进行研究(18，19)。正如使用活体内显微术测量的结果所示，MIF诱发白细胞粘附在血管内皮上，因此可以预期，可以使用活体内显微术观察到的、抑制MIF的细胞因子或者生物活性的化合物会抑制MIF的作用。
方法
小鼠用氯胺酮/甲苯噻嗪麻醉，和将睾外提肌取出置于视觉-透明的观察台上。睾提肌微循环利用具有20X物镜(LD Achroplan 20X/0.40NA，Carl Zeiss，Australia)和10X目镜的活体内显微镜(Axioplan 2Imaging；Carl Zeiss，Australia)进行目测观察。对于各次实验，对3-5个毛细血管后小静脉(直径25-40μm)进行检查。图象使用摄像机目测观察和将其刻录在视频带上以随后进行重放分析。在活体内荧光显微术4小时后之前，将重组细胞人类MIF(1mg)intrascrotally注射入150μL盐水中。白细胞-内皮细胞粘附如Gregory等人所述进行评价(19)。在阴囊内注射MIF之前，30mg/kg剂量的化合物13或者载体通过腹膜内注射10分钟进行给药。
结果
如图5所示，MIF诱发的白细胞粘附显著高于无MIF注射时观察到的基准白细胞粘附(虚线)。MIF-诱发的白细胞粘附被化合物13的给药降低大约50％。这些结果与通过外原给药MIF的化合物13的体内效果的抑制作用一致。
化合物溶解性的下限的测定
药物化合物的一种重要的物理化学特征是该化合物的水溶性需要足够高，从而使得其可以以药理学活性剂量给药至人类。仅仅具有有限水溶性的化合物可能不太适于进行人类治疗学的开发。
方法
化合物水溶性的下限在含有0.005％(v/v)P20和最后浓度5％DMSO的磷酸缓冲盐水中，在浊度计中进行测定。简言之，首先将化合物溶于为10mM储液的DMSO中，并且用纯DMSO将其稀释至1mM和0.5mM工作溶液。然后，化合物在DMSO中进行滴定，将恒定体积的DMSO储液(stock)加入到过滤的PBS/P20溶液中，使得最终DMSO的浓度为5％。然后，在透明、平底96-孔板中，利用浊度计对溶解性进行测定，记录为化合物开始从溶液中沉淀的浓度范围。
结果
表4中的结果表明，这些化合物具有优良的溶解性，这将保证它们以uM药物范围剂量给药至人类。
表4.使用浊度测定法进行的化合物的溶解性评价
  实施例   溶解性下限范围(ug/ml)
  6   67-250
  1   18-63
  4   ＞140
  14   ＞140
  15   77-250
在该说明书中，词语“包含(comprise)”或者其变体，比如“包含(comprises)”或者“包含(comprising)”应当理解为暗指包括所述元素、整数或者步骤，或者元素、整数或者步骤的组，但是并不排除任何其它元素、整数或者步骤，或者元素、整数或者步骤的组。
所有在该说明书中提及的公开出版物都在此引入作为参考。任何包括在本发明说明书中的文件、论文、材料、设备或者制品等等的讨论仅仅是为了为本发明提供背景的目的。不应当理解为承认因为它在本申请各个权利要求的优先权日之前存在于澳大利亚或者其它地方，而允许任何或者所有这些物质构成现有技术基础的一部分或者是本发明相关的技术领域的常规普通知识。
本领域熟练技术人员应当理解，可以对如具体实施方案所示的本发明进行多种变化和/或变型，这并不背离本宽泛描述的本发明的精神或者范围。由此，应当将本发明实施方案在所有方面视为例证性的，而非限制性的。
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Claims (34)

1、一种治疗、诊断或者预防自身免疫疾病、肿瘤或者慢性或急性炎性疾病的方法，该方法包含给药需要其的对象治疗、预防或者诊断有效量的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者前药，其中：
Figure A2006800532130002C1
X选自-O-、-S-、-C(R5)(R5’)-和-N(R6)-；
Y选自-N(R7)-、-O-、-S-和-C(R7)2-；
Z选自＞C＝O、＞C＝S、＞C＝NR6、＞S＝O和＞S(O)2；
R1选自氢、C1-C3烷基、(CR5R5’)nOR7、C(R5R5’)nSR7、(CR5R5’)nN(R6)2和(CR5R5’)n卤素；
R3选自氢、C1-C6烷基、(CR16R16’)pNR14R15、(CR16R16’)pOR17、(CR16R16’)pSR17、(CR16R16’)p卤素、(CR16R16’)pNO2、(CR16R16’)nC(O)R28、(CR16R16’)nC(＝NR24)R22、(CR16R16’)nS(O)R17、(CR16R16’)nS(O)2R17、(CR16R16’)nS(O)3R17和(CR16R16’)pC(R18)3；
R4选自氢、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基和(CR12R12’)n(CR18)3；
R5和R5’各自独立地选自氢、C1-C3烷基、卤素、OR7、SR7和N(R6)2；
R6各自独立地选自氢、C1-C3烷基和OR7；
R7各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
R12和R12’各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OR24、SR24、卤素、N(R24)2、CO2R24、CN、NO2、芳基和杂环基；
R14和R15各自独立地选自氢、C1-C3烷基、OR17、SR17和N(R17)2；
R16和R16’各自独立地选自氢、C1-C3烷基、卤素、OR17、SR17和N(R17)2；
R17各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
R18各自独立地选自氢和卤素；
R22选自C1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、OR29或者SR29；
各个R24选自H和C1-C6烷基；
R28选自氢、C1-C6烷基、OR29、SR29或者N(R29)2；
R29各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
Q选自O、S、NR40、S(O)u，其中u为1～2的整数；
R40选自H、OH和C(R41R41’)vR42；
R41和R41’各自独立地选自H、OH、卤素、NH2、氰基和NO2；
R42独立地选自H、OR43、COOR43、CON(R43R43’)、O(CO)R43、芳基和杂环基；
R43和R43’各自独立地选自H、C1-6烷基、苄基和芳基；
n＝0或者是至3的整数；
m为0或者1～20的整数；
p为0或者1～6的整数；
t为1～10的整数；
v为0或者1～10的整数。
2、根据权利要求1的方法，其中自身免疫疾病、肿瘤或者慢性或急性炎性疾病选自：
风湿病疾病；脊柱关节病；晶体关节病；莱姆病；风湿性多肌痛；结缔组织疾病；脉管炎；炎性病症；肉样瘤病；血管疾病；血管闭塞性疾病；血管斯坦特支架再狭窄；眼部疾病；自身免疫疾病；肺病；癌症；肾病；下丘脑-垂体-肾上腺轴疾病；神经系统疾病；特征在于改变的血管形成的疾病；子宫内膜功能病症；传染性疾病的并发症；移植排斥、移植物抗宿主病；变应性疾病；骨骼疾病；皮肤病；糖尿病及其并发症；疼痛、睾丸功能障碍和创伤愈合；胃肠疾病；消化性溃疡生成；胃炎；食管炎；和肝病。
3、根据权利要求1或者权利要求2的方法，其中MIF细胞因子或者生物活性与所述疾病或者病症相牵连。
4、根据权利要求1～3任一项的方法，其中疾病或者病症选自类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、多发性硬化、牛皮癣、葡萄膜炎、糖尿病、肾小球性肾炎、动脉粥样硬化血管病和梗塞、哮喘和慢性阻塞性肺病。
5、根据权利要求1～4任一项的方法，其中Q为S。
6、根据权利要求1～5任一项的方法，其中R40为C(R41R41’)vR42和R42为COOR43。
7、根据权利要求6的方法，其中R43为氢或者C1-C6烷基。
8、根据权利要求6或者权利要求7的方法，其中R43为甲基。
9、根据权利要求1～4任一项的方法，其中式(I)化合物选自：
Figure A2006800532130004C1
Figure A2006800532130005C1
10、根据权利要求9的方法，其中式(I)化合物选自：
Figure A2006800532130006C2
11、化合物，其选自：
Figure A2006800532130006C3
Figure A2006800532130007C1
Figure A2006800532130008C1
12、式(II)化合物或者其药学上可接受的盐或者前药，其中：
Figure A2006800532130009C1
X选自-O-、-S-、-C(R5)(R5’)-和-N(R6)-；
Y选自-N(R7)-、-O-和-S-；
Z选自＞C＝O、＞C＝S和＞C＝NR6；
R1选自氢、C1-C3烷基、(CR5R5’)nOR7、C(R5R5’)nSR7、(CR5R5’)nN(R6)2和(CR5R5’)n卤素；
R3选自氢、C1-C6烷基、(CR16R16’)pNR14R15、(CR16R16’)pOR17、(CR16R16’)pSR17、(CR16R16’)p卤素、(CR16R16’)pNO2、(CR16R16’)nC(O)R28、(CR16R16’)nC(＝NR24)R22、(CR16R16’)nS(O)R17、(CR16R16’)nS(O)2R17、(CR16R16’)nS(O)3R17和(CR16R16’)pC(R18)3；
R4选自氢、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基和(CR12R12’)n(CR18)3；
R5和R5’各自独立地选自氢、C1-C3烷基、卤素、OR7、SR7和N(R6)2；
R6各自独立地选自氢、C1-C3烷基和OR7；
R7各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
R12和R12’各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OR24、SR24、卤素、N(R24)2、CO2R24、CN、NO2、芳基和杂环基；
R14和R15各自独立地选自氢、C1-C3烷基、OR17、SR17和N(R17)2；
R16和R16’各自独立地选自氢、C1-C3烷基、卤素、OR17、SR17和N(R17)2；
R17各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
R18各自独立地选自氢和卤素；
R22选自C1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、OR29或者SR29；
各个R24选自H和C1-C6烷基；
R28选自氢、C1-C6烷基、OR29、SR29或者N(R29)2；
R29各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
Q选自O、S、S(O)u，其中u为1～2的整数；
R40选自H、OH和C(R41R41’)vR42；
R41和R41’各自独立地选自H、OH、卤素、NH2、CN和NO2；
R42选自H、OR43、COOR43、CON(R43R43’)、O(CO)R43、N(R43R43’)、芳基和杂环基；
R43和R43’各自独立地选自H、C1-6烷基和苄基；
n为0或者1～3；
m为0或者1～8的整数；
p为0或者1～6的整数；
t为1～10的整数；
v为0或者1～10的整数；
条件是化合物不是
Figure A2006800532130010C1
13、根据权利要求12的化合物，其中Q为S。
14、根据权利要求12或者权利要求13的化合物，其中R40为C(R41R41’)vR42和R42为COOR43。
15、根据权利要求14的化合物，其中R43为氢或者C1-C6烷基。
16、根据权利要求14或者权利要求15的化合物，其中R43为甲基。
17、式III化合物或者其药学上可接受的盐或者前药，其中：
Figure A2006800532130011C1
X选自-O-、-S-、-C(R5)(R5’)-和-N(R6)-；
Y选自-N(R7)、-O-和-S-；
Z选自＞C＝O、＞C＝S和＞C＝NR6；
R1选自氢、C1-C3烷基、(CR5R5’)nOR7、C(R5R5’)nSR7、(CR5R5’)nN(R6)2和(CR5R5’)n卤素；
R3选自氢、C1-C6烷基、(CR16R16’)pNR14R15、(CR16R16’)pOR17、(CR16R16’)pSR17、(CR16R16’)p卤素、(CR16R16’)pNO2、(CR16R16’)nC(O)R28、(CR16R16’)nC(＝NR24)R22、(CR16R16’)S(O)R17、(CR16R16’)nS(O)2R17、(CR16R16’)nS(O)3R17和(CR16R16’)pC(R18)3；
R4选自氢、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基和(CR12R12’)n(CR18)3；
R5和R5’各自独立地选自氢、C1-C3烷基、卤素、OR7、SR7和N(R6)2；
R6各自独立地选自氢、C1-C3烷基和OR7；
R7各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
R12和R12’各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OR24、SR24、卤素、N(R24)2、CO2R24、CN、NO2、芳基和杂环基；
R14和R15各自独立地选自氢、C1-C3烷基、OR17、SR17和N(R17)2；
R16和R16’各自独立地选自氢、C1-C3烷基、卤素、OR17、SR17和N(R17)2；
R17各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
R18各自独立地选自氢和卤素；
R22选自C1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、OR29或者SR29；
各个R24选自H和C1-C6烷基；
R28选自氢、C1-C6烷基、OR29、SR29或者N(R29)2；
R29各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
R44选自OH、C(R45R45’)vR46；
R45和R45’各自独立地选自H、OH、卤素、NH2、CN、NO2；
各个R46选自COOR47、CON(R47R47’)、O(CO)R47、N(R47R47’)；
R47和R47’各自独立地选自H、C1-6烷基、苄基；
其中当v大于1时，R46可以为OR47；
其中当v大于2时，R46可以为H；
n为0或者1～3；
m为0或者1～8的整数；
p为0或者1～6的整数；
t为1～10的整数；
v为0或者1～10的整数；
条件是化合物不是
Figure A2006800532130012C1
18、如权利要求1中所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者前药在制造用于治疗、诊断或者预防选自以下的自身免疫疾病、肿瘤或者慢性或急性炎性疾病的药物中的用途：
风湿病疾病；脊柱关节病；晶体关节病；莱姆病；风湿性多肌痛；结缔组织疾病；脉管炎；炎性病症；肉样瘤病；血管疾病；血管闭塞性疾病；血管斯坦特支架再狭窄；眼部疾病；自身免疫疾病；肺病；癌症；肾病；下丘脑-垂体-肾上腺轴疾病；神经系统疾病；特征在于改变的血管形成的疾病；子宫内膜功能病症；传染性疾病的并发症；移植排斥、移植物抗宿主病；变应性疾病；骨骼疾病；皮肤病；糖尿病及其并发症；疼痛、睾丸功能障碍和创伤愈合；胃肠疾病；消化性溃疡生成；胃炎；食管炎；和肝病。
19、根据权利要求18的用途，其中MIF细胞因子或者生物活性与所述疾病或者病症相牵连。
20、根据权利要求18的用途，其中疾病或者病症选自类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、多发性硬化、牛皮癣、葡萄膜炎、糖尿病、肾小球性肾炎、动脉粥样硬化血管病和梗塞、哮喘和慢性阻塞性肺病。
21、一种药物组合物，其包含根据权利要求11～17任一项的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂。
22、一种抑制MIF的细胞因子或者生物活性的方法，该方法包含使MIF与细胞因子或者生物学抑制量的如权利要求1所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或前药接触。
23、一种治疗、预防或者诊断其中涉及MIF细胞因子或者生物活性的疾病或者病症的方法，该方法包含给药需要其的对象治疗、预防或者诊断有效量的如权利要求1所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或前药。
24、一种治疗或者预防其中涉及MIF细胞因子或者生物活性的疾病或者病症的方法，该方法包含：
给药哺乳动物如权利要求1所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者前药和第二治疗剂。
25、一种预防或者治疗需要用糖肾上腺皮质激素治疗的疾病或者病症的方法，所述方法包含：
给药哺乳动物糖肾上腺皮质激素和如权利要求1中所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者前药。
26、一种治疗类固醇-抵抗性疾病的方法，该方法包含：
给药哺乳动物糖肾上腺皮质激素和如权利要求1中所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者前药。
27、一种在哺乳动物中增强糖肾上腺皮质激素作用的方法，该方法包含与所述糖肾上腺皮质激素同时、分离或者顺序给药如权利要求1中所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者前药。
28、一种药物组合物，其包含糖肾上腺皮质激素和如权利要求1中所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者前药。
29、糖肾上腺皮质激素在制造用于与如权利要求1所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者前药一起给药用于治疗或者预防需要用糖肾上腺皮质激素治疗的疾病或者病症的药物中的用途。
30、如权利要求1中所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者前药在制造用于与糖肾上腺皮质激素一起给药用于治疗或者预防需要糖肾上腺皮质激素治疗的疾病或者病症的药物中的用途。
31、糖肾上腺皮质激素和如权利要求1所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者前药在制造用于治疗或者预防需要用糖肾上腺皮质激素治疗的疾病或者病症的药物中的用途。
32、一种可植入设备，其包含：
(i)含有至少一种如权利要求1所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者前药的贮器；和
(ii)从贮器中释放或者洗脱出抑制剂的装置。
33、根据权利要求32的方法，其中可植入设备是斯坦特支架。
34、一种在对象中抑制MIF的细胞因子或者生物活性的方法，该方法包含将根据权利要求32或者权利要求33的可植入设备植入对象中的步骤。
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