JP2004529088A - ＩｋＢキナーゼ（ＩＫＫ）のインヒビターを用いる炎症性および免疫疾患の処置法 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＩｋＢキナーゼ（ＩＫＫ）のインヒビターを用いる、炎症性および免疫−関連疾患または障害の予防および処置法を提供し、またインビボで立証される、炎症性および免疫−関連疾患または障害の予防や処置に有効なＩＫＫインヒビターも提供する。
さらに本発明は、特殊なＩＫＫインヒビターの、４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリンおよび式（Ｉ）の化合物、それらの塩、および医薬組成物も包含する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性および免疫疾患の処置にＩｋＢキナーゼ（ＩＫＫ）のインヒビターを用いる方法、ＩＫＫのインヒビター、およびかかるインヒビターを医薬的にもしくは生理学的に許容しうるビヒクルまたは賦形剤と共に含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）は、刺激時に多くの細胞型によって放出される、プロ炎症性特性を有する効力あるサイトカインである。種々の実験により、高量のＴＮＦ−αと、様々な疾患、たとえば敗血症性ショック、造血、腫瘍、およびＨＩＶ、脳炎、大脳マラリアおよび髄膜炎を含む中枢神経系の炎症性障害との関係が示されている。また、アルツハイマー病、パーキンソン病およびクロイツフェルト−ヤーコブ病などの神経変性疾患も、高いＴＮＦ−α量に関連することが報告されている。たとえば、Ａrvinらの「Ｎeuroscience and Ｂiobehavioral Ｒeviews」（Ｖol．２０、Ｎｏ．３、４４５−４５２頁、１９９６年），“脳損傷における炎症およびサイトカインの役割”参照。
【０００３】
従って、各種部類の化合物のリサーチが行なわれ、かつ転写および翻訳レベル両方のＴＮＦ−α産生を抑制する化合物、たとえばコルチコステロイド、ロリプラム（rolipram）（ＴＮＦ−α ｍＲＮＡ合成を抑制するホスホジエステラーゼＩＶインヒビター）、カルホスチン（calphostin）、および抗炎症性薬物を抑制するイミダゾール型サイトカイン（ＣＳＡＩＤｓ）が開発されている。たとえば、Ｄinarelloの「Ｒeview」（Ｖol．０３９３−９７４ｘ、９１−１０３頁、１９９７年），“炎症中のプロおよび抗炎症性サイトカインの役割：実験と臨床知見”参照。
【０００４】
最近、ＴＮＦ−αおよび他の炎症性サイトカインおよび遺伝子型の産生に導く、賦活経路における核因子−ｋＢ（ＮＦ−ｋＢ）の役割に対する注意が焦中している。ＴＮＦ−αのほかに、ＮＦ−ｋＢも免疫機能および炎症にかかわる多くの遺伝子、たとえばインターロイキン（ＩＬ）−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−２Ｒα、ＧＭ−ＣＳＦ、細胞内索状帯分子（adhesion molecule）（ＩＣＡＭ−１）、および血管細胞索状帯分子（ＶＣＡＭ−１）を調節する。すなわち、ＮＦ−ｋＢおよび／またはその賦活経路の抑制は、自己免疫疾患、アルツハイマー病、アテローム硬化症、腫瘍形成等を含む広範囲の疾患を処置する手段を付与する。たとえば、Ｂaldwinの「Ａnnual Ｒev．Ｉmmunol．」（Ｖol．１４、６４９−６８１頁、１９９６年），“ＮＦ−ｋＢおよびＩｋＢたん白：新しい発見と洞察”；またＣhristmanらの「Ｃhest」（Ｖol．１１７、１４８２−１４８７頁、２０００年），“明日の医薬に関する基本研究 肺疾患における核因子−ｋＢの役割”も参照。
【０００５】
ＮＦ−ｋＢは転写アクチベーターであって、炎症性および免疫レスポンスにかかわる、たん白をコードするものを含む多くの遺伝子の転写を調整するのに中心役割を演ずる。ＮＦ−ｋＢによってコントロールされる遺伝子の代表的具体例としては、サイトカイン腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）、ＩＬ−１Ｂ、ＩＬ−６およびＩＬ−８；索状帯分子Ｅ−セレクチン（selectin）および血管細胞索状帯分子（ＶＣＡＭ）−１；および酵素酸化窒素（ＮＯ）−シンターゼが挙げられる［Ｓiebenlistらの「Ａnnu．Ｒev．Ｃell Ｂiol．」（１０：４０５−４５５、１９９４年）；ＢauerleおよびＢaltimoreの「Ｃell」（８７：１３−２０、１９９７年）参照］。また、ＮＦ−ｋＢは、免疫機能のメディエイタ以外に、幾つかの刺激、たとえばＵＶ照射、成長因子、およびウイルス感染によって誘引できることが示されている。
【０００６】
ＮＦ−ｋＢ転写因子は普通、インヒビターｋＢ（ＩｋＢ）抑制たん白ファミリーのメンバーとの不活性複合体として、非刺激細胞の中の細胞質に存在する。ＩｋＢ部類のたん白としては、ＩｋＢ−α、ＩｋＢ−βおよびＩｋＢ−εが挙げられ、これらは全て、ＮＦ−ｋＢと複合するアンキリン・レピート（ankyrin repeats）を含有する［Ｗhitesideらの「ＥＭＢＯ Ｊ．」（１６：１４１３−１４２６、１９９７年）参照］。この部類の最も入念に研究したメンバーの、ＩｋＢの場合、ＮＦ−ｋＢ−依存遺伝子転写を賦活する作用物質で細胞を刺激すると、ＩｋＢ−αのセリン−３２およびセリン−３６にホスホリル化（リン酸化）が生じる［Ｂrownらの「Ｓcience」（２６７：１４８５−１４８８、１９９５年）参照］。
【０００７】
ＮＦ−ｋＢおよび／またはＮＦ−ｋＢ経路の潜在的インヒビターは、インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチレート、酸化窒素、および他の免疫抑制薬を含むものとして同定されている。ＩｋＢは、ＮＦ−ｋＢを細胞質に保持することにより、ＮＦ−ｋＢ活性をコントロールする細胞質たん白である。ＩｋＢは、ＩＫＫ−１（またはＩｋＢキナーゼα，ＩＫＫα）とＩＫＫ−２（またはＩｋＢキナーゼβ，ＩＫＫβ）の２つの同形（isoforms）を有する、ＩｋＢキナーゼ（ＩＫＫ）によってホスホリル化される。ＩｋＢのＩＫＫによるホスホリル化により、ＮＦ−ｋＢは急速に細胞へ放出され、そしてそれが多くの遺伝子に結合し、かつプロ−炎症性遺伝子の転写をアップレギュレーションする核に、転座する。
【０００８】
ＩＫＫのインヒビターは、ＩｋＢのホスホリル化、さらに下流効果、特にＮＦ−ｋＢ転写因子に付随するものをブロックすることができる。グルココルチコイドは、２つのメカニズム、すなわち、ＩｋＢたん白量をアップレギュレーションし、およびＮＦ−ｋＢサブユニットを抑制することによって、ＮＦ−ｋＢ活性を抑制することが報告されている。また酸化窒素も、ＩｋＢのアップレギュレーションを介してＮＦ−ｋＢを抑制することが報告されている。しかし、これら相互作用のメカニズムは複雑で、たとえばリンパ球における酸化窒素の産生は、ＮＦ−ｋＢ活性を高める。
【０００９】
ＩｋＢ−αのホスホリル化は、その後のユビキチン化および蛋白分解に対して危険であり、その際、ＩｋＢとの複合によってＮＦ−ｋＢが放出する。そして、ＮＦ−ｋＢは核の中に転座し、最後に遺伝子転写を賦活するとができる［Ｆincoらの「Ｐroc．Ｎatl．Ａcad．Ｓci．ＵＳＡ」（９１：１１８８４−１１８８８、１９９４年）；Ｂaldiらの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」（２７１：３７６−３７９、１９９６年）；Ｒoffらの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」（２７１：７８４４−７８５０、１９９６年）］。ＩｋＢのセリン−３２およびセリン−３６両方をアラニンで置換すると、シグナル−誘発ＮＦ−ｋＢ賦活が妨げられ、これもＩｋＢ（たとえばＩｋＢ−α）をもたらすが、これはホスホリル化、ユビキチン化あるいは蛋白分解消化がなされない［Ｒoffらの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」（２７１：７８４４−７８５０、１９９６年）］。
【００１０】
ＩｋＢ−βおよびＩｋＢ−εの両方で、類似のセリン化合物が同定され、そしてこれらの残基のホスホリル化は、ＩｋＢ−αのそれに類するメカニズムにより、これらたん白の蛋白分解による崩壊を調整すると思われる［Ｗeilらの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」（２７２：９９４２−９９４９、１９９７年）；Ｗhitesideらの「ＥＭＢＯ Ｊ．」（１６：１４１３−１４２６、１９９７年）］。
【００１１】
さらに詳しくは、ＩｋＢのホスホリル化、ユビキチン化および崩壊が起ると、ＩｋＢ／ＮＦ−ｋＢ複合体からＮＦ−ｋＢが放出し、これが多くの遺伝子、特に炎症性および免疫レスポンスにかかわる遺伝子を賦活する。ＮＦ−ｋＢは、炎症および免疫レスポンスにおいて意義深く重要なものであるので、ＩｋＢのシグナル−誘引性ホスホリル化の抑制は、本明細書で記載の如く、炎症性および免疫系−関連疾患および障害において、新しい抗炎症性および免疫−関連作用物質の重要な標的となりうる。
【００１２】
ＩｋＢキナーゼ（ＩＫＫ）は、高分子量（５００〜９００ＫＤ）のマルチサブユニット酵素であって、セリン−３２およびセリン−３６の位置でＩｋＢ−αをホスホリル化し、かつＨｅＬａ細胞から単離される［Ｃhenらの「Ｃell」（８４：８５３−８６２、１９９６年）；Ｌeeらの「Ｃell」（８８：２１３−２２２、１９９７年）；ＤｉＤonatoらの「Ｎature」（３８８：５４８−５５４、１９９７年）］。ＩＫＫのＩＫＫ−１およびＩＫＫ−２と呼ばれる２つの触媒性サブユニットは、同定され、クローン化され、そしてヒト組織において広く発現されることが証明されている［ＤｉＤonatoらの「Ｎature」（３８８：５４８−５５４、１９９７年）；Ｚandiらの「Ｃell」（９１：２４３−２５２、１９９７年）；Ｍercurioらの「Ｓcience」（２７８：８６０−８６６、１９９７年）；Ｗoroniczらの「Ｓcience」（２７８：８６６−８６９、１９９７年）；Ｌｉらの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」（２７３：３０７３６−３０７４１、１９９８年）；Ｒegnierらの「Ｃell」（９０：３７３−３８３、１９９７年）］。
【００１３】
ＩＫＫのＩＫＫ−１およびＩＫＫ−２触媒性サブユニットは、非常に相同性を有し、配列同一性が５０％で、配列類似性が７０％以上である。ＩＫＫ−１およびＩＫＫ−２はそれぞれ、８５−および８７−ｋＤａたん白である。両キナーゼは、触媒性ドメイン、これに続いてロイシン・ジッパー（zipper）ドメインおよびつる巻−ループ−つる巻（ＨＬＨ）ドメインを含有する［Ｍercurioらの「Ｓcience」（２７８：８６０−８６６、１９９７年）］。１つのサブユニットが、他のサブユニットを伴なわずに組換えで発現すると、いずれか一方がなお、ＩｋＢのホスホリル化を触媒しうる［Ｌｉらの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」（２７３：３０７３６−３０７４１、１９９８年）］。すなわち、ＩＫＫ、ＩＫＫ−１またはＩＫＫ−２のいずれも、ユビキチン化、さらに崩壊のためＩｋＢにシグナルを送るのに重要な役割を演ずることができる。
【００１４】
加えて、インビトロ実験により、標準長さのＩＫＫ−βはなお、その基質、ＩｋＢαを自己ホスホリル化およびホスホリル化しうることが証明されているが、Ｎ−ターミナル・キナーゼドメイン−含有形態またはＣ−ターミナル・ＨＬＨドメイン−含有形態のＩＫＫはいずれも、自己ホスホリル化ができない（ＣhuらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６０７７７０１）。Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．６０７７７０１に、ＩＫＫβ活性および／またはＩｋＢへの結合を増加する化合物は、炎症性疾患に対し潜在的治療標的になりうることが開示されている。
【００１５】
ＩＫＫがＩｋＢ−αのシグナル誘引崩壊にかかわるという証拠は、ＩＫＫ−１の反感覚（anti−sense）抑制や、ＩＫＫ−１およびＩＫＫ−２の優性（dominant）−陰性（negative）、触媒作用−不活性変異体の使用の両方によって付与された［ＤｉＤonatoらの「Ｎature」（３８８：５４８−５５４、１９９７年）；Ｍercurioらの「Ｓcience」（２７８：８６０−８６６、１９９７年）；Ｗoroniczらの「Ｓcience」（２７８：８６６−８６９、１９９７年）］。両方のアプローチは、ＮＦ−ｋＢのサイトカイン−およびリポ多糖体（ＬＰＳ）−誘発賦活を排除した。これらのインビトロ・アッセイは、ＮＦ−ｋＢの賦活においてＩＫＫの役割をほのめかす。
【００１６】
ＩｋＢをホスホリル化でき、かつＮＦ−ｋＢの賦活において関係する他のキナーゼがある。たとえば、２つのキナーゼ（ｐｐ９０ｒｓｋおよびＩＫＫ−ε）は、ＩｋＢ−αのセリン−３２および／またはセリン−３６をホスホリル化することが証明されている。これらのキナーゼの過剰発現、およびこれらのキナーゼへの優性−陰性変異体の使用は、細胞中ＩｋＢのホスホリル化におけるそれらの役割を示した［Ｇhodaらの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」（２７２：２１２８１−２１２８８、１９９７年）；Ｐetersらの「Ｍol．Ｃell．」（５：５１３−５２２、２０００年）］。多重ＩｋＢキナーゼの存在は、余分のシグナリング経路を表示する。従って、可能性として、ＩＫＫ−１および／またはＩＫＫ−２のインヒビターは、少なくとも幾つかの細胞での余分なシグナリング経路に基づき、必らずしも抗炎症性または免疫抑制性の効果を示すことができない。
【００１７】
さらにＩＫＫおよびその特性を研究する、幾つかのインビトロ型の実験が行なわれている。インビトロ型の細胞生物学実験［たとえば、ＩＫＫ−１もしくはＩＫＫ−２のいずれか、またはこれらキナーゼの優性−陰性バージョンの過剰発現（ＤｉＤonatoらの「Ｎature」（３８８：５４８−５５４、１９９７年）；Ｍercurioらの「Ｓcience」（２７８：８６０−８６６、１９９７年）；Ｗoroniczらの「Ｓcience」（２７８：８６６−８６９、１９９７年）；Ｒegnierらの「Ｃell」（９０：３７３−３８３）；Ｚandiらの「Ｃell」（９１：２４３−２５２）］は、ＮＦ−ｋＢ賦活においてＩＫＫ−１およびＩＫＫ−２をほのめかすと思われるが、これらは時々人工産物である。このような人工産物実験の個々の具体例では、ＮＦ−ｋＢ−誘発キナーゼとして公知のキナーゼ、ＮＩＫが必要である。
【００１８】
細胞中のＮＩＫの過剰発現は、ＩＫＫおよびＮＦ−ｋＢを賦活するが、酵素のキナーゼ−不活性形態の発現は、ＩＫＫおよびＮＦ−ｋＢの刺激賦活をブロックした［Ｍalininらの「Ｎature」（３８５：５４０−５４４、１９９７年）；Ｓongらの「Ｐroc．Ｎat．Ａcad．Ｓci．ＵＳＡ」（９４：９７９２−９７９６、１９９７年）］。前述、並びにＮＩＫとＩＫＫの強い相互作用を示す酵母ツー・ハイブリッド実験に基づき、ＮＩＫはＩＫＫの、続いてＮＦ−ｋＢの賦活に必須であることが示唆される。
【００１９】
追加の実験により、ＮＩＫ−ＩＫＫたん白−たん白相互作用は、ＮＦ−ｋＢ−依存レスポンスにとって重要であることが証明されている［ＷＯ９９／４３７０４（１９９９年９月２日公開）；ＧoeddelらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５８５１８１２、５９１６７６０および５９３９３０２］。Ｇoeddelらによれば、一時的なＩＫＫβ過剰発現は、ＨｅＬａおよび２９３細胞両方におけるルシフェラーゼ・レポーター遺伝子活性を誘発し、そして、なおＮＩＫと連合する、キナーゼ−不活性ＩＫＫβの過剰発現は、賦活をブロックすることが示される。
【００２０】
しかしながら、ＮＩＫが不足のマウスから得た細胞は、排除されるＮＦ−ｋＢ賦活を全く有しないことが決定した［ＫarinおよびＢen−Ｎariahの「Ａnn．Ｒev．Ｉmmunol．」（１８：６２１−６６３、２０００年）］。従って、幾つかの実験によって、ＮＦ−ｋＢ賦活を抑制する潜在的標的としてのＮＩＫの重要性が示唆されるが、ＫarinおよびＢen−Ｎariah（上記）の報告のように、実験結果はインビボを証明できなかった。すなわち、インビトロ−ベースの、厳密に言えば、細胞生物学−ベースの、過剰発現たん白を用いる実験は常に、用心深く解釈することが極めて重要である。
【００２１】
ＩＫＫの合成インヒビターが幾つか知られているが、これらの中で疾患抑制においてインビボの好結果の役割を演じたものは皆無であった。たとえば、アスピリン（アセチルサリチル酸）やサリチレートは、ＩＫＫ−１やＩＫＫ−２のインヒビターであることが立証されているが、それは、シクロオキシゲナーゼの抑制によってプロスタグランジン合成をブロックするのに必要な濃度よりはるかに高い、非生理的濃度の場合だけである［Ｙinらの「Ｎature」（３９６：７７−８０、１９９８年）］。従って、これらの作用物質は、疾患の治療用途あるいはＩＫＫの役割テストには不適である。
【００２２】
アスピリンに類似する、５−アミノサリチル酸はＩＫＫを抑制することが知られているが［ＹanおよびＰolkの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」（２７４：３６６３１−３６６３６、１９９９年）］、この化合物は、プロスタグランジンおよびロイコトリエン合成の抑制を含む幾つかの他の活性を有し［Ｐeskarらの「Ｄeg．Ｄisc．Ｓci．」（３２：５１Ｓ−５６Ｓ、１９８７年）；Ｈornらの「Ｓcand．Ｊ．Ｇastroenterol．」（２６：８６７−８７９、１９９１年）］、これによって、疾患のＩＫＫの役割テストでの使用を妨げる。
【００２３】
スリンダクは、これもＩＫＫ−２を抑制することが立証されているシクロオキシゲナーゼ・インヒビターである［ヤマモトらの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」（２７４：２７３０７−２７３１４、１９９９年）］。しかしながら、アスピリンを用いるものに類する実験において、ＩＫＫの抑制に必要なスリンダクの濃度は、シクロオキシゲナーゼの抑制に必要な濃度よりはるかに高い。従って、この作用物質も、疾患のＩＫＫの役割テストに不適である。
【００２４】
ＩＫＫ、より詳しくはＩＫＫ−２の他のインヒビターは、シクロペンテノン・プロスタグランジン、たとえば１５ｄＰＧＪ２である［Ｒossiらの「Ｎature」（４０３：１０３−１０８、２０００年）］。しかしながら、１５ｄＰＧＪ２も、ＮＦ−ｋＢ転写活性を干渉する核レセプタの、ペルオキシソーム・増殖剤−賦活レセプタ−ガンマ（ＰＰＡＲ−γ）を賦活しうる。従って、いずれの抗炎症性効果も、ＩＫＫ抑制よりはむしろＰＰＡＲ−γ活性で説明することができよう。すなわち、このインヒビターは、ＩＫＫによるＮＦ−ｋＢ−誘発炎症の下流効果を抑制するのに特異的ではない。
【００２５】
別のＩＫＫインヒビターである亜ヒ酸塩は、ＩＫＫ−１およびＩＫＫ−２を共に抑制することが知られている反応性の環境トキシンである［Ｋapahiらの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」（２７５：３６０６２−３６０６６、２０００年）］。よって、亜ヒ酸塩の毒性効果に基づき、亜ヒ酸塩の治療利益またはインビボ処置実用性は、その患者使用を妨げるだろう。
【００２６】
ＷarnerらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４２２９４５２および４２００７５０、Ｃolottaらの「Ｅur．Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（３０：１３３−１３９、１９９５年）およびＣeccarelliらの「Ｅur．Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（３３：９４３−９５５、１９９８年），ＷＯ９７／１７０７９（１９９７年５月２９日公開）に、本明細書記載の化合物６とは構造が異なる化合物が開示されている。
【００２７】
アベンチス・ファーマ・ドイチエランド（Ｔhe Ａventis Ｐharma Ｄeutschland）ＧＭＢＨ（ＷＯ０１／６８６４８）公報に、特定の置換ベータ−カルボリン化合物が開示されている。このＷＯ０１／６８６４８公報には、炎症に関連する疾患または病理の様々なインビボ動物モデル、たとえば関節炎、炎症性腸疾患や肺疾患、および移植生存（graft survival）の動物モデルにおいて、作用することが知られ、かつ有効であることが証明されている、本発明のＩＫＫインヒビター化合物の開示がない。
【００２８】
アストラゼネカ（Ｔhe Ａstrazeneca）ＡＢ（ＷＯ０１／５８８９０）公報に、本発明化合物と構造が異なる、特定のヘテロ芳香族カルボキサミド誘導体が開示されている。ＷＯ０１／５８８９０公報の化合物は、炎症および／または免疫系に関連する疾患の動物モデルにおける、本発明のＩＫＫインヒビター化合物のインビボ効力の証拠とならない。
【００２９】
ＩＫＫの抑制をテストする予定の疾患の動物モデル（すなわち、ノック−アウト・マウス）において、ＩＫＫ−１またはＩＫＫ−２の欠失は、胚致死であることが証明されている［Ｌｉらの「Ｓcience」（２８４：３２１〜３２５、１９９９年）；Ｈｕらの「Ｓcience」（２８４：３１６−３２０、１９９９年）］。従って、疾患のＩＫＫの役割を証明するＩＫＫノックアウト・マウスの使用は、実用的でも便利でもない。これに対し、本発明は初めて、ＩＫＫ−１およびＩＫＫ−２の触媒性活性のインヒビターが、疾患のハツカネズミモデルに有効であることを証明する。
【００３０】
かかるモデルは、ヒト患者での同様な効果の予測になると思われる。従って、本明細書に記載の処置方法、インビボモデル、およびＩＫＫインヒビターの有効性は、炎症および免疫系疾患の治療学の発見および採用の向上に、極めて有益かつ有利である。このため、これらの動物は、ヒト疾患、特に炎症および免疫−関連疾患を研究するのに、重要な道具である。
【００３１】
ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラテート）およびＡＭＰＡ（α−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−プロピオネート）レセプタのアンタゴニストとして有用なラクタム−ベースの四環式化合物が、Ａloupらが出願したＷＯ９４／０７８９３（名称：ＡＭＰＡ／ＫＡレセプタ・アンタゴニストの、５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンの製造）に；およびＭignani Ａloupらの論文，「Ｄrug．Ｄev．Ｒes．」（Ｖol．４８（３）、１２１−１２９頁、１９９９年），“新しい拮抗的ＡＭＰＡ／ＫＡレセプタ・アンタゴニストの、５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンの合成および薬理学特性”、および「Ｈeterocycles」（Ｖol．５０、Ｎｏ．１、２５９−２６７頁、１９９９年），“縮合イミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−４−オン誘導体への有効な製造ルート”に開示されている。脳および脊髄に見られる興奮性アミノ酸レセプタをブロックするのに有用であるといわれているラクタムなどの化合物が、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５１５３１９６および５１９６４２１（共にイーライ・リリー・アンド・カンパニーに譲渡）に示されている。
【００３２】
脳レセプタ・リガンドとして有用であると言われている、アミノ−置換基を有する三環式化合物が、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５１８２３８６（Ｎeurogen Ｃorp．に譲渡）；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４１６００９７、４１７２９４７、４１９１７６６、４１９１７６７、４１９８５０８、４２００７５０、４２２５７２４および４２３６０１５；ＷＯ９７／１９０７９；およびＳ．Ｃeccarelliらの「Ｅuropean Ｊournal of Ｍedicinal Ｃhemistry」（Ｖol．３３、９４３−９５５頁、１９９８年），“イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン化合物：新種の非キサンチンＡ１−アデノシン・レセプタ・アンタゴニスト”に開示されている。本発明者の知るかぎりでは、式（Ｉ）に係る４−アミノ置換四環式化合物は以前に記載されたことがない。
【００３３】
認識されうるように、医薬研究の当業者は、有効性、生物学的利用能および溶解性が高く、副作用が少なく、および／または消費者に選択の自由を付与する、新しい化合物や組成物の開発を求め続けている。特に免疫レスポンスの領域では、多くの個体は、処置や使用する化学薬品の種類に応じ異なって応答する。免疫レスポンスを理解したり、免疫−関連障害の処置に有効な化合物を開発するのを助成するため、作用のメカニズムについての研究が続けられている。
【００３４】
炎症または免疫−関連疾患を処置する、安全、有効かつ新規な治療論の払底に鑑み、炎症や免疫−関連疾患を減少、除去および／または改善する新しい抗炎症剤および作用物質が必要である。加えて、炎症や免疫−関連疾患および障害のプロセスに必然的に伴なう追加たん白の発見は、炎症や有害な免疫レスポンス，プロセス、およびこれらに関連する疾患や障害のコントロールに重要である。すなわち、ＩＫＫ−仲介細胞プロセスにかかわるたん白の同定および特性決定は、医療技術のためになり、かつかかる障害や疾患に苦しむ人達に対し療法を与えるのに有利である。
【００３５】
（発明の概要）
本発明は、本明細書記載の式（Ｉ）の化合物，ＩｋＢキナーゼ（ＩＫＫ）インヒビターを用い、炎症および免疫−関連疾患または障害を予防したり、処置する方法に関係する。また本発明は、炎症や免疫−関連疾患または障害を予防および処置するのに用いる、ＩＫＫインヒビターの４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリンも提供する。
【００３６】
本発明の目的は、ＩＫＫインヒビターの単独、または必要に応じてこれと生物学的活性物質の少なくとも１種を組合せて用い、炎症および免疫−関連疾患または障害を予防および処置する方法を提供することである。
また本発明の目的は、炎症および免疫−関連疾患または障害の予防および処置用のＩＫＫインヒビターを提供することである。
【００３７】
本発明の他の目的は、炎症および免疫−関連疾患または障害の予防および処置に用いる、ＩＫＫインヒビターを医薬的に許容しうる担体、賦形剤または希釈剤に含有して成る医薬組成物を提供することである。
【００３８】
さらに本発明の他の目的は、炎症や免疫機構を伴なう疾患および障害を予防および処置する方法を提供することである。該方法は好ましくは、炎症および免疫−関連疾患の予防および処置のためＩＫＫインヒビターの使用を包含し、上記炎症および免疫−関連疾患の非制限的具体例としては、リウマチ様関節炎、移植拒絶、炎症性腸疾患、変形性関節症、ぜん息、慢性閉塞肺疾患、アテローム硬化症、乾癬、多発硬化症、発作、全身性紅斑性狼瘡、アルツハイマー病、脳虚血、外傷性脳損傷、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、クモ膜下出血、または脳および中枢神経系の炎症性メディエイタの過度の産生に関連する他の疾患もしくは障害が挙げられる。
【００３９】
さらにまた本発明の目的は、炎症および免疫−関連疾患または障害の予防および処置のためＩＫＫインヒビターを用い、ｉ）ＩＫＫの触媒性活性；ｉｉ）ＩｋＢのホスホリル化；および／またはｉｉｉ）ＮＦ−ｋＢ遺伝子発現を抑制する方法を提供することである。
【００４０】
本発明のより特別な目的は、炎症および免疫疾患の処置方法で、かつ予防薬および／または治療薬として有用な、ＩＫＫインヒビターの４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリン（本明細書で化合物６として記載）またはその医薬的に許容しうる塩を提供することである。
【００４１】
本発明によれば、化合物６は下記式で示される。
【化１】

【００４２】
さらにまた本発明の具体例は、５員複素環（たとえば、ピラゾリル、イミダゾリルおよびチアゾリル環）を縮合して有する４−アミノ置換のベンゾキノリン、ベンゾキノキサリンおよびベンゾキナゾリン化合物に関係する。かかる化合物は、抗炎症性作用物質としておよび／またはＴＮＦ−αおよびＮＦ−ｋＢ活性に関連する症状の処置に有用である。
【００４３】
さらに本発明の目的は、５員複素環（たとえば、ピラゾリル、イミダゾリルおよびチアゾリル環）を縮合して有する４−アミノ置換のベンゾキノリン、ベンゾキノキサリンおよびベンゾキナゾリン化合物、更に詳しくは、本明細書記載の式（Ｉ）の化合物を提供することである。かかる化合物は、抗炎症性作用物質としておよび／またはＴＮＦ−αおよびＮＦ−ｋＢに関連する症状の予防および処置に有用である。
【００４４】
さらに本発明の一つの具体例は、炎症性疾患または障害の処置に有用な、下記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩に指向される。
【化２】

【００４５】
式中、ＸはＮＲ_１、ＣＲ_１またはＳ；
Ｙ_１およびＹ_２は窒素または炭素、但し、ａ）ＸがＣＲ_１のとき、Ｙ_１とＹ_２の少なくとも一方は窒素；およびｂ）Ｙ_１とＹ_２の一方が炭素のとき、Ｙ_１とＹ_２の他方は窒素および／またはＸはＮＲ_１またはＳであり、この結果、環Ａは少なくとも２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ_１は水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シアノ、ＯＲ_５、ＮＲ_５Ｒ_６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_５、ＣＯ_２Ｒ_５またはアリール；
Ｒ_２はアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、または置換シクロアルキル；
【００４６】
Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ニトロ、シアノ、ＯＲ_７、ＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_７、ＣＯ_２Ｒ_７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_８、Ｓ（Ｏ)ｑＲ_７、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８およびＳＯ_２ＮＲ_７Ｒ_８から選ばれ；
Ｒ_５，Ｒ_６，Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキルおよびフェニルから選ばれるか、または同一の窒素原子に結合し（ＮＲ_５Ｒ_６またはＮＲ_７Ｒ_８のように）、共に合して複素環またはヘテロアリールを形成し；および
ｍ，ｎおよびｑはそれぞれ独立して、０、１または２である。
上記のＲ_２は、必要に応じて本明細書記載のＯＲ’またはＮＲ’Ｒ”で置換されたアルキルが有利である。
【００４７】
また本発明は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種と、医薬的に許容しうる担体または希釈剤を含有する医薬組成物に関係する。また本発明には、炎症性および免疫−関連疾患および障害を予防および処置する方法であって、かかる予防および／または処置を必要とする哺乳類に対し、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種の有効量を投与することから成る方法も含まれる。
【００４８】
本発明の他の目的は、炎症性および免疫−関連疾患および障害を処置するキットであって、ＩＫＫインヒビターの化合物６および／または本明細書記載の式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を含有するキットを提供することである。
図１は、コラーゲン−誘発関節炎のハツカネズミモデルの疾患発生率に関する４（２'−アミノエチル）アミノ−１,８−ジメチルイミダゾ（１,２−ａ）キノキサリン（化合物６）の効果を示す。該化合物は、予防投与モードで１日１回投与した。^＊Ｐ＜０.０５、フィッシャーのＥxactテスト。
図２は、コラーゲン−誘発関節炎のハツカネズミモデルの各処置において、実験日数に対応する臨床評点（clinical score）に基づく、全ハツカネズミの総臨床評点の平均に関する４（２'−アミノエチル）アミノ−１,８−ジメチルイミダゾ（１,２−ａ）キノキサリン（化合物６）の効果を示す。試験化合物は、予防投与モードで１日１回投与した。^＊Ｐ＜０.０５、マン−ホイットニーＵ−テスト。
図３は、疾患開始後の日数に対応する臨床評点に基づく、コラーゲン−誘発関節炎のハツカネズミモデルの疾患発生率に関する４（２'−アミノエチル）アミノ−１,８−ジメチルイミダゾ（１,２−ａ）キノキサリン（化合物６）の効果を示す。試験化合物は、確立疾患投与モードで１日１回投与した。^＊Ｐ＜０.０５、マン−ホイットニーＵ−テスト。
【００４９】
（発明の説明）
本発明は、ＩkＢキナーゼ（ＩＫＫ）のインヒビターを用い、炎症性および免疫−関連疾患または障害を予防および処置する方法を記載する。かかる方法は、ヒトや生物学的体系、たとえば疾患の動物モデルを含む哺乳類のＩＫＫ活性を抑制するのに、インビボの効きめがある。
【００５０】
本発明は、その側面の１つにおいて、インヒビターを用いＩＫＫの触媒性活性を抑制する方法に関係する。本発明のインヒビターは好ましくは、ＩＫＫの触媒性活性を抑制する（実施例２参照）。インヒビターとしてたとえば、酵素、好ましくはＩＫＫ、より好ましくはＩＫＫ−２に直接結合する小分子酵素インヒビターが挙げられる。理論で拘束されることを望まないが、該インヒビターのＩＫＫの活性部位への結合は、たとえばＩkＢまたはＡＴＰなどの基質の結合も抑制すると思われる。
【００５１】
本発明の１つの具体例は、新規なＩＫＫインヒビターの、４（２'−アミノエチル）アミノ−１,８−ジメチルイミダゾ（１,２−ａ）キノキサリン（化合物６）を提供し、ここで、炎症性および免疫−関連疾患または障害の予防および処置の方法で、本発明の化合物を用いることができる。
【００５２】
本発明の他の具体例は、５員複素環（たとえばピラゾリル、イミダゾリルおよびチアゾリル環）を縮合して有する４−アミノ置換のベンゾキノリン、ベンゾキノキサリンおよびベンゾキナゾリン化合物を提供する。これらの化合物は、抗炎症性作用物質としておよび／またはＴＮＦ−αおよびＮＦ−ｋＢに関連する症状の処置に有用である。
【００５３】
また、ＩＫＫインヒビター化合物またはその塩からなる医薬組成物や、ＩＫＫインヒビター化合物またはその塩を含有するキットも提供される。
【００５４】
定義
本発明の種々の側面について、より詳しく説明するために、以下に示す定義を規定する。これらの定義は、ガイダンスや解説のための使用が意図され、開示の発明やその実施態様を限定するものではない。
本明細書で用いる語句“ＩkＢ”は、インヒビターkＢとして定義される。ＩkＢファミリーは、ＩkＢα、ＩkＢβおよびＩkＢεを包含し、これらは全て、ＮＦ−kＢに複合するアンキリン（ankyrin）繰返しを含有する。
【００５５】
本明細書で用いる語句“ＩＫＫ”とは、ＩkＢ−キナーゼ（ＩＫＫ）を指称する。ＩＫＫは、２つの触媒性サブユニットの、ＩＫＫ−１およびＩＫＫ−２（それぞれ、ＩＫＫαおよびＩＫＫβとしても公知）を包含する。
本明細書で用いる“ＩＫＫの賦活”とは、不活性ＩＫＫたん白を、ＩkＢキナーゼとして機能する活性ＩＫＫたん白に変えることを意味する。賦活ＩＫＫは、ＩkＢのセリン−３２およびセリン−３６をホスホリル化し、従って、ＩkＢをユビキチン化および崩壊のためにマークする。
【００５６】
本発明に係る“ＩＫＫインヒビター”とは、上記規定のＩＫＫの賦活を予防、ブロック、完全破壊、拮抗、抑制または減少する化合物または分子を指称する。加えて、ＩＫＫインヒビターは、ＩＫＫの活性、好ましくはＩＫＫのインビボ活性を抑制することにより、
１）ＩＫＫ触媒性活性の抑制；２）ＩkＢホスホリル化、好ましくはＩkＢの触媒ホスホリル化の抑制；および／または３）ＮＦ−ｋＢ−依存遺伝子発現賦活の抑制
の少なくとも１つが起るようになっている。
【００５７】
本明細書で称せられる“選択的インヒビター”は、１つのたん白を他のたん白より高いレベルもしくは程度で抑制する。インヒビターは、１つのたん白を他のたん白と比較して、好ましくは少なくとも５倍もしくはそれ以上の抑制上の差異があるときに、他のたん白に対し１つのたん白に選択的であると考えられる。より好ましくは、１つのたん白を他のたん白と比較して、少なくとも約８倍もしくはそれ以上の抑制上の差異がある。
【００５８】
本明細書で用いる“核因子−kＢ”または“ＮＦ−kＢ”は、真核細胞転写因子の遍在発現ファミリーとして定義される。このファミリーは、多くのkＢ−依存免疫、炎症性および抗アポプトシス・レスポンス遺伝子の発現をコントロールするプロト−腫瘍遺伝子，ｃ−Ｒelと関係があるＤＮＡ−結合たん白のホモ−またはヘテロ−ダイマーからなる。
【００５９】
本明細書で用いる語句“ＮＦ−kＢ−依存遺伝子発現”は、kＢ−エンハンサーの調整コントロール下にある免疫−関連および炎症性遺伝子として定義される。ほとんどの細胞では、核局在シグナルを隠すことにより、核転座を防止する抑制たん白（集合的にＩkＢと称する）に結合した細胞質において、ＮＦ−kＢは不動状態で存在する。
【００６０】
ＮＦ−kＢの賦活は、サイトカイン、たとえばＴＮＦαおよびＩＬ−１によって誘発することができ、この場合、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１シグナリングは共に、カスケードのたん白の一連のホスホリル化および賦活をもたらす。特に、ＩＫＫの賦活またはＩＫＫの触媒作用の修飾は、ＩkＢのホスホリル化、ユビキチン化および崩壊をもたらす。
【００６１】
語句“処置する”または“処置”とは、疾患、障害または症状の予防、減少もしくは改善、部分もしくは完全緩和、または治療を指称する。ＮＦ−ｋＢは、炎症および免疫レスポンスにおいて重要な役割を演じ、従って、ＩkＢホスホリル化の抑制も、新しい抗炎症性および免疫−関連作用物質の重要な標的となりうる。
【００６２】
語句“ＮＦ−kＢ−関連症状”とは、細胞質からのＮＦ−kＢの放出（たとえば、ＩkＢのホスホリル化に際し）が特徴である疾患を指称する。
【００６３】
語句“ＴＮＦ−α−関連症状”は、高いレベルのＴＮＦ−αが特徴である症状である。本明細書では、語句“ＮＦ−kＢ−関連症状”の中に、これに限定されるものでないが、ＴＮＦ−α−関連症状が含まれるが、それはＮＦ−kＢが他のプロ−炎症性たん白および遺伝子の活性やアップレギュレーションに必然的に伴なうからである。
【００６４】
語句“炎症性または免疫疾患または障害”は、本明細書において、両ＩＫＫ−関連症状、ＮＦ−kＢ−関連症状、ＴＮＦ−α−関連症状、たとえば特に以下に記載される症状のそれぞれを含め、ＮＦ−kＢおよび／または高レベルのＴＮＦ−αの放出に付随するいずれかの症状、疾患または障害を含ませるために使用される。
【００６５】
本明細書で称せられる“生物学的利用能”は、医薬組成物から活性成分が吸収され、そして作用の部位で利用可能となる速度および程度である。血流への吸収が意図されていない薬物の場合、生物学的利用能は、その活性成分が作用の部位で利用可能となる速度および程度を反映する目的の測定で評価されうる。
【００６６】
語句“プロドラッグ”とは、不活性形態で製造され、被験者に投与すると、内因性酵素あるいは他の化学薬品および／または条件の作用による、代謝または化学プロセスによって化学変換を受けて、本発明の活性化合物、および／またはその塩および／または溶媒化合物を生成する治療剤を意味する。たとえば、カルボキシル基を含有する化合物は、体内で加水分解して式Ｉ〜ＩＩ化合物そのものを生成することにより、プロドラッグとして役立つ生理的に加水分解しうるエステルを形成することができる。
【００６７】
語句“アルキル”とは、炭素数１〜１２、好ましくは１〜８の直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。低級アルキル、すなわち、炭素数１〜４のアルキル基が最も好ましい。記号“Ｃ”の後に下付きの数字があると、該数字は、個々の基が含有することができる炭素原子の数を明確に規定する。たとえば、“Ｃ_１−６アルキル”とは、炭素数１〜６の直鎖および分枝鎖アルキル基を指称し、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどが挙げられる。
【００６８】
語句“置換アルキル”とは、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−ＣＯ_２アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環からなる群から選ばれる１、２または３個の置換基を有する上記のアルキル基を指称する。このように、語句“置換アルキル”には、ポリフルオロアルキル、すなわち、アルキル鎖の２個またはそれ以上の水素原子がフッ素原子で置換された、たとえばトリフルオロメチルが含まれる。
【００６９】
また語句“置換アルキル”には、置換基ＮＲ'Ｒ"を有する上記のアルキル基も含まれ、ここで、Ｒ'およびＲ"はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−ＣＯ_２アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環からなる群から選ばれる。別法として、Ｒ'とＲ"は共に合して、ヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成しうる。置換低級アルキルまたは置換Ｃ_１−４アルキルとは、一般に上記アルキル基の場合に列挙したものから選ばれる１〜３個の置換基を有する炭素数１〜４のアルキル基を指称する。
【００７０】
語句“アルコキシ”とは、酸素原子（−Ｏ−）を介して結合する上記のアルキル基を指称し、語句“アルキルチオ”とは、硫黄原子（−Ｓ−）を介して結合する上記のアルキル基を指称する。これらの基としては、メトキシ、メチルチオ、エトキシ、エチルチオ、ｎ−プロポキシ、ｎ−プロピルチオ、イソプロポキシ、イソプロピルチオ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ブチルチオ、ｔ−ブトキシ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ペンチルチオなどが挙げられる。
【００７１】
語句“アルケニル”とは、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。２〜６個の炭素原子および１つの二重結合を有するアルケニル基が、最も好ましい。アルケニル基の具体例としては、１−メチル−エテニル、１−もしくは２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１,１−ジメチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−、２−もしくは３−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、３,３−ジメチル−１−ブテニル、２,３−ジメチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１,１−ジメチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１,３−ブタジエニル、１,３−ジメチル−１,３−ブタジエニル、１−、２−、３−もしくは４−ペンテニルなどが挙げられる。
【００７２】
語句“アルキニル”とは、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。２〜６個の炭素原子および１つの三重結合を有するアルキニル基が、最も好ましい。アルキニル基の具体例としては、エチニル、１−もしくは２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１,１−ジメチル−２−プロピニル、１−、２−もしくは３−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、３,３−ジメチル−１−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、１,１−ジメチル−２−ブチニル、１−、２−、３−もしくは４−ペンチニルなどが挙げられる。
【００７３】
語句“アミノ”とは、単独使用のときはＮＨ_２を指称する。置換基を４−アミノ置換四環（tetracycles）においてのように用いるときの、語句“アミノ”とは、ＮＲ'Ｒ"基（ここで、Ｒ'およびＲ"は前記アルキルの場合と同意義）を指称する。
語句“カルボニル”とは、−Ｃ（＝Ｏ）−を指称し、“カルボキシ”とは、−ＣＯ_２−を指称する。従って、カルボニルＣ_１−４アルキルとは、−Ｃ（＝Ｏ）基がＣ_１−４アルキルに結合したものを指称する。
【００７４】
語句“ハロ”または“ハロゲン”とは、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを指称する。
語句“シクロアルキル”とは、炭素数３〜９、好ましくは３〜７の完全飽和および部分不飽和炭化水素環、並びにかかる炭化水素環であってインダンなどの縮合アリール環またはビシクロヘプタンにおいてのように３〜４個の炭素原子のブリッジを有するものを指称する。
【００７５】
語句“置換シクロアルキル”とは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２低級アルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ケト（＝Ｏ）、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−低級アルキル、および５または６員ケタール、すなわち、１,３−ジオキソランまたは１,３−ジオキサンからなる群から選ばれる１、２または３個の、好ましくは１個の置換基を有する上記シクロアルキル環を指称する。
【００７６】
語句“アリール”とは、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルを指称し、フェニルが好ましい。語句“アリール”を用いると、それはアルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ(アルキル)_２、−ＣＯ_２Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−ＣＯ_２アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２−アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、ヘテロシクロおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる０、１、２または３個の置換基を有する上記アリール環を包含する。
【００７７】
語句“ヘテロシクロ”または“複素環”とは、少なくとも１つの環に少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する、置換および非置換の非芳香族３〜７員モノ環式基、７〜１１員ジ環式基および１０〜１５員トリ環式基を指称する。ヘテロシクロがモノ環式のとき、５または６員環が好ましく；ジ環式のときは、縮合５,６−または６,６−員環系が好ましく；そして三環式のときは、５員１つおよび６員２つの環を有する環系、または６員３つの環を有する環系が好ましい。
【００７８】
ヘテロ原子を含有するヘテロシクロ基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含有でき、但し、各環のヘテロ原子の総数は４以下で、さらに、該環は少なくとも１個の炭素原子を含有する。ジ環式およびトリ環式基を完成する縮合環は、炭素原子のみを含有でき、かつ飽和、部分飽和または不飽和のいずれでもよい。窒素および硫黄原子は必要に応じて酸化可能で、窒素原子は必要に応じて４級化可能である。ヘテロシクロ基は、有効な窒素または炭素原子のいずれかで結合しうる。
【００７９】
語句“ヘテロシクロ”または“複素環”を用いるときは常に、ヘテロシクロ基のいずれの環も必要に応じて、ハロ、アミノ、シアノ、アルキル、置換アルキル、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ(アルキル)_２、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ(アルキル)_２、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２−アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ケト、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−低級アルキル、および５または６員ケタール、すなわち１,３−ジオキソランまたは１,３−ジオキサンからなる群から選ばれる１、２または３個の置換基を含有できる。
【００８０】
モノ環式環の具体例としては、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル・スルホキシド、チアモルホリニル・スルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル等が挙げられる。ジ環式ヘテロシクロ基の具体例としては、キヌクリジニルが挙げられる。
【００８１】
語句“ヘテロアリール”とは、少なくとも１つの環に少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する、置換および非置換の芳香族５または６員モノ環式基、９または１０員ジ環式基および１１〜１４員トリ環式基を指称する。ヘテロアリールがモノ環式のとき、５または６員環が好ましく；ジ環式のときは、縮合５,６−または６,６−員環系が好ましく；そしてトリ環式のときは、５員１つおよび６員２つの環、または６員３つの環を有する環系が好ましい。
【００８２】
ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含有でき、但し、各環のヘテロ原子の総数は４以下で、かつ各環は少なくとも１個の炭素原子を有する。ジ環式およびトリ環式基を完成する縮合環は、炭素原子のみを含有でき、かつ飽和、部分飽和または不飽和のいずれでもよい。窒素および硫黄原子は、必要に応じて酸化可能で、窒素原子は必要に応じて、４級化可能である。ヘテロアリール基は、いずれの環の有効窒素または炭素原子のいずれでも、結合しうる。
【００８３】
本明細書で語句“ヘテロアリール”を用いるときは常に、ヘテロアリール基のいずれの環も必要に応じて、ハロ、アミノ、シアノ、アルキル、置換アルキル、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ(アルキル)_２、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ(アルキル)_２、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２−アルキル、ヘテロシクロおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる１、２または３個の置換基を含有できる。
【００８４】
モノ環式ヘテロアリール基の具体例としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル等が挙げられる。
【００８５】
ジ環式ヘテロアリール基の具体例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサキソリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル、ナプチリジニル、プテリジニル等が挙げられる。
トリ環式ヘテロアリール基の具体例としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
【００８６】
（発明の詳細）
ＮＦ−kＢ−依存遺伝子発現の賦活は、炎症性および免疫−関連疾患または障害にかかわるＩkＢおよび遺伝子のＩＫＫ−依存ホスホリル化の賦活に関連するので、本発明の１つの具体例は概して、ＩＫＫインヒビターを用いる、炎症性および免疫−関連疾患、障害または症状の予防および処置に関係する。
【００８７】
さらに詳しくは、本発明の具体例は、１）ＩＫＫを抑制して、炎症性および免疫−関連疾患、障害または症状を予防および／または処置する方法；２）炎症性および／または免疫−関連疾患、障害または症状を予防したり、処置するため、ＩkＢのＩＫＫ−依存ホスホリル化の抑制により、ＮＦ−kＢ−依存遺伝子発現の賦活を抑制する方法；３）ＩＫＫのインヒビター；４）本発明の各方法におけるＩＫＫのインヒビターの使用；および５）ＩＫＫを抑制する具体的なＩＫＫインヒビター化合物に関係する。
【００８８】
本明細書に記載されるように、本発明の一具体例は、炎症性および免疫−関連疾患または障害を処置したり、予防する方法に用いる、ＩＫＫインヒビターのインビボ用途を証明する（実施例４〜７）。本発明より前に、炎症性または免疫−関連疾患、たとえばぜん息、炎症性腸疾患、組織／器官移植拒絶、たとえば対宿主性移植片反応拒絶、およびたとえば肺の炎症性細胞浸潤を含む肺疾患などの疾患の処置および予防において、ＩＫＫインヒビターの実際のインビボ治療有効性の確証は全くない。
【００８９】
従って、本発明の側面は、炎症性または免疫−関連疾患、障害または症状を処置および予防する方法であって、かかる処置等を必要とする被験者、好ましくは哺乳類に対し、ＩＫＫインヒビターもしくはその塩の１種以上の有効量単独、または必要に応じてこれと他のＩＫＫインヒビターとを組合せて投与することによる、上記治療および予防法を提供する。加えて、他の治療剤または生物学的活性物質、たとえば以下に記載されるような、薬物、ホルモンまたは合成作用物質を、ＩＫＫインヒビターと組合せて使用することができる。
【００９０】
本発明の方法において、かかる治療剤または生物学的活性物質は、本発明のＩＫＫインヒビターの１種以上の投与の、前、同時または後に投与することができる。
【００９１】
さらに詳しくは、ＩＫＫインヒビターはまた、本発明の記載方法に従い、移植拒絶を緩和するため、他の薬物、たとえばシクロスポリンＡまたはＣＴＬＡ４−lgと共に使用することもできる。シクロスポリンＡは、ヒトにおいて固体器官移植後の移植拒絶を防止するのに治療上、一般に用いられている効力ある免疫抑制性化合物である。移植のための最も通用している治療プロトコルとしては、シクロスポリンＡと他の効力ある免疫抑制性薬物、たとえばステロイド類や、マイコフェノール酸などの抗増殖剤との組合せが挙げられる。
【００９２】
試験化合物について固体器官移植での臨床効きめを検査するとき、プロトコルは一般に、シクロスポリンＡを含む標準治療学に加えて、試験化合物による患者の処置を包含する。従って、新しい化合物の臨床発展を進めるために、新しい化合物はシクロスポリンＡと共に十分有益に作用しなければならない。
【００９３】
ＣＴＬＡ４−lgは、ＣＤ２８およびＣＴＬＡ４のリガンドに結合する免疫グロブリン融合たん白である［Ｌinsleyらの「Ｊ．Ｅxp．Ｍed．」（１７４：５６１−５６９、１９９１年）］。ＣＴＬＡ４−lgは有望な作用物質であって、移植拒絶の処置に有効である［Ｌarsenらの「Ｎature」（３８１：４３４−４３８、１９９６年）］。何かの形態のＣＴＬＡ４−lgは、移植のための標準処置パラダイムの一部となりうるので、移植拒絶の予防に開発された新しい化合物は、特にＣＴＬＡ４−lgと共に重要である。
【００９４】
さらに本発明の具体例は、ＩＫＫ酵素を抑制する方法であって、炎症性または免疫−関連疾患または障害に苦しむ個体に対し、ＩＫＫの触媒性活性やＩkＢのＩＫＫ−依存ホスホリル化を抑制するのに有効な量のＩＫＫインヒビターを投与することから成る上記方法を包含する。理論で拘束されることを望まないが、ＩＫＫの抑制のメカニズムは、ＩＫＫ、すなわち、ＩＫＫ−１またはＩＫＫ−２のいずれか、好ましくはＩＫＫ−２の触媒性活性を、酵素の活性部位への結合を介して抑制し、次いでＩkＢやＡＴＰなどの基質の結合および／またはホスホリル化を抑制することを必要とする（実施例２参照）。
【００９５】
本発明の１つの具体例は、ＩkＢたん白のホスホリル化を抑制するのに有効な量のＩＫＫインヒビターの投与から成る、ＩkＢインヒビターたん白のホスホリル化を抑制する方法を包含する。特に、ＩkＢ−αホスホリル化の抑制が好ましく、そしてＩkＢ−αのセリン−３２およびセリン−３６のホスホリル化の抑制がより好ましい。
【００９６】
本発明に従って、ＩＫＫを抑制する化合物、すなわちＩＫＫインヒビターは、炎症性および免疫系−関連症状、疾患または障害を予防および処置する方法で使用することができる。かかる疾患、障害および症状の非制限的具体例としては、関節炎、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、乾癬、糸球体腎炎、血清病、狼瘡（全身性紅斑性狼瘡）、じんま疹、強皮症、接触皮膚炎、皮膚筋炎、脱毛症、アトピー性湿疹、魚鱗癬鼻炎、炎症性腸疾患（クローンおよび潰瘍性大腸炎）、アルツハイマー病、脳虚血、外傷性脳損傷、パーキンソン病、クロイツフェルト−ヤーコブ病、ＨＩＶ脳炎、大脳マラリア、髄膜炎、アテローム硬化症、運動失調、毛細管拡張症、敗血症性ショック、多発性硬化症、筋萎縮側索硬化症、クモ膜下出血、自己免疫疾患、全身性紅斑性狼瘡、造血、肺疾患、呼吸性アレルギー、ぜん息、急性呼吸窮迫症候群、枯草熱、アレルギー性鼻炎、アレルギー性呼吸疾患、単純ヘルペス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス、Ｅpstein−Ｂarr、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アジソン病（副腎の自己免疫疾患）、特発性副腎不全、自己免疫多腺疾患（自己免疫多腺症候群としても公知）、真菌類感染、菌状息肉腫、慢性閉塞肺障害、組織／器官移植拒絶（たとえば腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種移植片、および異種移植片等）、発作、腫瘍学的疾患、癌、腫瘍、乳房癌、前立腺癌およびホジキンリンパ腫が挙げられる。
【００９７】
本発明のＩＫＫインヒビターは、疾患および症状、特に炎症性または免疫−関連疾患または症状を予防、処置または改善するのに使用することができる。理論で拘束されることを望まないが、ＩＫＫインヒビターは、ＮＦ−kＢ賦活が特徴である疾患、障害または症状を、ＩＫＫによるＩkＢのホスホリル化を介して予防および処置するのに使用される。特に、本発明の具体例はさらに、ＩＫＫ酵素の触媒性活性を抑制することにより、ＩkＢのホスホリル化およびkＢ遺伝子発現、たとえばＮＦ−kＢの下流転写賦活をブロックするＩＫＫインヒビターに関係する。
【００９８】
本発明の１つの具体例において、ＩＫＫインヒビターは、ＩＫＫ活性に対して約０.０１〜５０μＭのＩＣ_５０を有する。好ましくは、ＩＫＫインヒビターはＩＫＫ活性に対して、約０.０１〜１０μＭ、より好ましくは約０.０１〜５μＭ、最も好ましくは約０.０１〜１μＭのＩＣ_５０を有する。
【００９９】
本発明のさらに他の具体例は、ＩＫＫ−１と比較してＩＫＫ−２に選択度を有するＩＫＫインヒビターを包含する（実施例２参照）。好ましくは、選択的ＩＫＫインヒビターは、ＩＫＫ−１と比較してＩＫＫ−２の場合少なくとも約５倍またはそれ以上の選択度を有する。より好ましくは、選択的ＩＫＫインヒビターは、ＩＫＫ−１と比較してＩＫＫ−２の場合少なくとも約８倍またはそれ以上の選択度を有する。より詳しく案内として、たとえばＩＫＫ−１活性に対するＩＫＫ−２活性の抑制は、約５〜５００倍または約８〜１００倍、好ましくは約１０〜１００倍、より好ましくは約１０〜５０倍である。
【０１００】
本発明によれば、好ましい側面において、選択的インヒビターは、ＩＫＫ活性に対して約０.０１〜５０μＭのＩＣ_５０にて、ＩＫＫ活性の約５０％抑制をもたらす。好ましくは、選択的インヒビターは、ＩＫＫ活性に対して約０.０１〜１０μＭ、より好ましくは約０.０１〜５μＭのＩＣ_５０を有する。最も好ましくは、選択的インヒビターは、約０.０１〜１μＭのＩＣ_５０を有する。
【０１０１】
本発明の好ましい具体例は、ＩＫＫ−２に対し選択的なＩＫＫインヒビターを包含する。好ましくは、選択的ＩＫＫ−２インヒビターは、ＩＫＫ−２活性に対して約０.０１〜５μＭ、より好ましくは約０.０１〜１μＭのＩＣ_５０を有する。
【０１０２】
他の側面において、インヒビター化合物の生物学的利用能を評価する。たとえば、マウスでの化合物６の薬物動力学を実施例３に記載する。ガイダンスとして、本発明のＩＫＫインヒビターの有効な経口生物学的利用能は、約１０〜１００％、好ましくは約５０〜１００％、より好ましくは約８０〜１００％の範囲にある。薬物動力学の展開から、一定化合物の生物学的利用能データは、溶液、懸濁液または静脈内投与形態の場合の生物学的利用能と比較して、体循環に吸収される経口投与用量の相対率を見積もる。
【０１０３】
本発明はさらに、ＩＫＫインヒビター候補の抑制能力の試験方法にも関係する。特に、実施例２は以下の手順で試験化合物とそのＩＫＫ活性を抑制する能力を分析する。すなわち、ホスホリル化基質、特にＩkＢの濃度と、ＩＫＫ活性の５０％抑制達成に必要な試験ＩＫＫインヒビター化合物の濃度を測定する。
【０１０４】
本発明の１つの具体例は、ＩＫＫインヒビターを用いる有益かつ有利なインビボ動物実験を提供し、本発明の方法を用いての化合物の効きめを証明する。たとえば、本発明が新しく発見した化合物６、すなわち、４（２'−アミノエチル）アミノ−１,８−ジメチルイミダゾ（１,２−ａ）キノキサリン、またはその塩は、ＩkＢたん白のホスホリル化の原因であるＩＫＫの活性部位をブロックすることにより、ＩkＢキナーゼの触媒性活性を抑制する。
【０１０５】
さらに、本明細書記載の実施例は、ヒト患者において同様な用途および効果を予測すると思われる。疾患の数種の動物モデルにおいて、ＩＫＫインヒビターが炎症性および免疫−関連疾患または障害を処置する方法に特に有用であることを証明する。
【０１０６】
また本発明の化合物および組成物は、ＮＦ−kＢおよび／または高レベルのＴＮＦ−αの放出が特徴である症状の処置にも有用である。ＮＦ−kＢおよび／またはＴＮＦ−αの抑制もしくは抑圧は、たとえば被験者の特定組織内の局部で、あるいはかかる疾患の処置を受ける被験者の中を通じてより広い範囲で起こりうる。ＮＦ−kＢおよび／またはＴＮＦ−αの抑制もしくは抑圧は、１以上のメカニズムによって、たとえば経路のいずれかのステップの抑制もしくは抑圧、好ましくはＩＫＫの抑制によって起こりうる。
【０１０７】
すなわち、本発明は、かかる症状の処置方法であって、かかる処置を必要とする被験者に対し、式（Ｉ）の化合物、化合物６またはその塩の少なくとも１種の有効量を投与することから成る方法を提供する。他の治療剤、たとえば以下に記載のものを、ＩＫＫインヒビター、化合物６および／または式（Ｉ）の化合物と組合せて使用されてよい。本発明の方法において、かかる他の治療剤は、本発明化合物の投与の前、同時または後に投与しうる。
【０１０８】
化合物６は構造上、下記式で示される。
【化３】

【０１０９】
上記式の化合物６または４（２'−アミノエチル）アミノ−１,８−ジメチルイミダゾ（１,２−ａ）キノキサリンは塩を形成し、該塩も本発明の技術的範囲に属する。他に特別な指示がない限り、本発明に係るＩＫＫ化合物への言及は、以下に詳しく記載されるその塩への言及も含むと理解される。
【０１１０】
本発明の他の具体例において、下記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩は、炎症性疾患または障害の処置に有用である。
【化４】

【０１１１】
式中、ＸはＮＲ_１、ＣＲ_１またはＳ；
Ｙ_１およびＹ_２は窒素または炭素、但し、ａ）ＸがＣＲ_１のとき、Ｙ_１とＹ_２の少なくとも一方は窒素；およびｂ）Ｙ_１とＹ_２の一方が炭素のとき、Ｙ_１とＹ_２の他方は窒素および／またはＸはＮＲ_１またはＳであって、環Ａは少なくとも２個のへテロ原子を有する５員ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ_１は水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シアノ、ＯＲ_５、ＮＲ_５Ｒ_６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_５、ＣＯ_２Ｒ_５またはアリール；
【０１１２】
Ｒ_２はアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、または置換シクロアルキル；
Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ニトロ、シアノ、ＯＲ_７、ＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_７、ＣＯ_２Ｒ_７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_８、Ｓ(Ｏ)qＲ_７、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８およびＳＯ_２ＮＲ_７Ｒ_８から選ばれ；
Ｒ_５，Ｒ_６，Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキルおよびフェニルから選ばれるか、または同じ窒素原子に結合し（ＮＲ_５Ｒ_６またはＮＲ_７Ｒ_８の如く）、共に合して複素環またはヘテロアリールを形成；および
ｍ，ｎおよびｑはそれぞれ独立して、０、１または２である。
【０１１３】
さらに本発明の他の具体例は、下記式（Ｉｆ）の化合物およびその医薬的に許容しうる塩も包含する。
【化５】

【０１１４】
式中、ＸはＮＲ_１、ＣＲ_１またはＳ；
Ｙ_１およびＹ_２は窒素または炭素、但し、ａ）ＸがＣＲ_１のとき、Ｙ_１とＹ_２の一方は窒素；およびｂ）Ｙ_１とＹ_２の一方が炭素のとき、Ｙ_１とＹ_２の他方は窒素、あるいはＸはＮＲ_１またはＳのいずれかであり、環Ａは２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環を形成；
Ｒ_１は水素、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキル；
Ｒ_２はアルキルまたは置換アルキルである。
【０１１５】
上記式（Ｉｆ）の化合物および／またはその医薬的に許容しうる塩にあって、
ＸがＮＲ_１またはＣＲ_１；
Ｒ_１が水素、ハロゲン、低級アルキルまたはトリフルオロメチル；
Ｒ_２が必要に応じてＯＲ_９またはＮＲ_１０Ｒ_１１で置換されるＣ_１−２アルキル；
Ｒ_９が水素または低級アルキル；および
Ｒ_１０およびＲ_１１が、（ｉ）それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２置換アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−２アルキルから選ばれるか、または別法として（ｉｉ）共に合して６員複素環もしくはヘテロアリールを形成するものがより好ましい。
【０１１６】
上記式（Ｉｆ）の化合物および／またはその医薬的に許容しうる塩にあって、最も好ましいものは、
環Ａが
【化６】

から選ばれ；
Ｒ_１が水素、ハロゲン、エチル、メチルまたはトリフルオロメチル；および
Ｒ_２が必要に応じて、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−２アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−２アルキル）_２、ＮＨ（Ｃ_１−２置換アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−２置換アルキル）_２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−２アルキル、およびピペリジニルの１つで置換されるＣ_１−２アルキル
の場合である。
【０１１７】
Ｒ_１はヒドロキシまたはヒドロキシ置換アルキルを含まないことが有利である。実線と破線を有する結合、たとえば
【化７】

について言及されているとき、その結合は所定の隣接原子を適切に選択して、単結合あるいは二重結合から選べうることを理解すべきである。たとえば、
【化８】

が示されているとき、Ｘが硫黄またはＮＨの場合、Ｘと隣接原子ＡおよびＢを結ぶ結合は、単結合である。
【０１１８】
しかしながら、
【化９】

において、ＸがＣＲ_１または窒素原子のとき、ＸとＡまたはＢを結ぶ結合の１つは二重結合で、他方は単結合である。本明細書を通じて、安定な成分や化合物を付与するのに当業者であればその基や置換基を選定しうる。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物および／または化合物６は、塩を形成し、該塩も本発明の技術的範囲に属する。他に特別な指示がなければ、本発明化合物への言及は、その塩への言及も含むと理解される。語句“塩”とは、無機および／または有機酸および塩基と共に形成される酸性および／または塩基性塩を意味する。
【０１２０】
加えて、語句“塩”は両性イオン（内部塩）を包含でき、たとえば式（Ｉ）の化合物が塩基性成分（たとえばアミンまたはピリジンもしくはイミダゾール環）および酸性成分（たとえばカルボキシル酸）を含有するときである。医薬的に許容しうる（すなわち、非毒性で生理的に許容しうる）塩、たとえば許容しうる金属およびアミン塩であって、カチオンが該塩の毒性あるいは生物学的活性に重大に関与しないものが好ましい。
【０１２１】
しかしながら、他の塩もたとえば製造中に採用されうる単離または精製段階で使用でき、従って、これらの塩も本発明の技術的範囲の中に含まれる。式（Ｉ）の化合物の塩はたとえば、式（Ｉ）の化合物を該塩が析出するような媒体または水性媒体中、一定量の、たとえば当量の酸または塩基と反応させた後、凍結乾燥によって形成されうる。
【０１２２】
酸付加塩の具体例としては、アセテート塩（たとえば酢酸またはトリフルオロ酢酸などのトリハロ酢酸で形成した塩）、アジペート塩、アルギネート塩、アスコルベート塩、アスパルテート塩、ベンゾエート塩、ベンゼンスルホネート塩、重硫酸塩、ボレート塩、ブチレート塩、シトレート塩、カンフォレート塩、樟脳スルホネート塩、シクロペンタンプロピオネート塩、ジグルコネート塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホネート塩、フマレート塩、グルコヘプタノエート塩、グリセロホスフェート塩、ヘミスルフェート塩、ヘプタノエート塩、ヘキサノエート塩、塩酸塩（塩化水素酸で形成）、臭酸塩（臭化水素で形成）、ヨウ酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート塩、ラクテート塩、マレエート塩（マレイン酸で形成）、メタンスルホネート塩（メタンスルホン酸で形成）、２−ナフタレンスルホネート塩、ニコチネート塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチネート塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート塩、ホスフェート塩、ピクレート塩、ピバレート塩、プロピオネート塩、サリチレート塩、スクシネート塩、スルフェート塩（たとえば硫酸で形成した塩）、スルホネート塩（たとえば本明細書に記載）、タートレート塩、チオシアネート塩、トルエンスルホネート塩、たとえばトシレート塩、ウンデカノエート塩等が挙げられる。
【０１２３】
塩基性塩の具体例としては、アンモニウム塩；ナトリウム、リチウム、カリウムなどのアルカリ金属塩；カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩；バリウム、亜鉛およびアルミニウム塩；有機塩基（有機アミンなど）、たとえばＴＥＡなどのトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは同様に医薬的に許容しうるアミンとの塩；およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。
【０１２４】
塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド（たとえばメチル、エチル、プロピルおよびブチルのクロリド、ブロミドおよびヨージド）、ジアルキルスルフェート（たとえばジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェート）、長鎖ハライド（たとえばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのクロリド、ブロミドおよびヨージド）、アラルキルハライド（たとえばベンジルおよびフェネチルブロミド）などの物質で４級化することができる。ナトリウムまたはカリウム塩が好ましい。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物および／または化合物６およびこれらの塩は、互変異性形状で存在でき、ここで、水素原子は分子の他の部分に転移し、分子の原子と原子の化学結合は必然的に転位する。全ての互変異性形状は、それらが存在しうる限り、本発明の中に含まれることを理解すべきである。
【０１２６】
加えて、本発明化合物は、トランスおよびシス（ＥおよびＺ）異性体を有することができ、かつ１つ以上のキラル中心を含有でき、従って、エナンチオマーおよびジアステレオマー形状で存在する。本発明は、かかる異性体の全て、並びにシスおよびトランス異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物およびエナンチオマー（光学異性体）のラセミ混合物を包含する。化合物（または不斉炭素）の立体配置（シス、トランスまたはＲもしくはＳ）について特別言及がなされていないとき、異性体のいずれか１つあるいは２つ以上の異性体混合物が意図される。
【０１２７】
本発明の他の具体例は、ＩＫＫインヒビターまたはその塩の少なくとも１種を有し、好ましくは医薬的にまたは生理的に許容しうる、たとえば担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物または生理学的組成物に関係する。さらに、これらの医薬組成物または生理学的組成物は、ＩＫＫインヒビターまたはその塩の少なくとも１種単独を、またはこれと生物学的活性物質、たとえばこれらに限定されないが、特に本発明に係る方法で用いられる、薬物、ステロイド類または合成化合物の組合せを包含する。
【０１２８】
医薬組成物は好ましくは、本発明のＩＫＫインヒビターのいずれか１種、たとえば４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリン（化合物６）または式（Ｉ）の化合物のいずれか１種を含有しうる。このような医薬または生理学的組成物は、上述の治療または予防用途および効果のいずれかのために、たとえばサル、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ラビット、最も好ましくはヒトなどの哺乳類を含む、かかる療法を必要とするいずれかの個体に対して投与することができる。
【０１２９】
さらに詳しくは、本発明はまた、ＮＦ−ｋＢ、ＴＮＦ−α、および／またはＮＦ−ｋＢおよび／またはＴＮＦ−αレベルを調節する酵素、たとえばＩＫＫの活性に関係する症状を処置しうる医薬組成物を提供する。かかる組成物は、他の治療剤を含有してもよく、かつ本明細書に記載の如く配合されてよい。
【０１３０】
本発明の方法の具体例において、ＩＫＫインヒビター、またはその医薬もしくは生理学的組成物はそれ単独またはこれと他の生物学的活性物質の少なくとも１種と組合せて投与することができ、かつ殺菌した生物学的相溶性の医薬的または生理的に許容しうる担体、賦形剤または希釈剤（これらに限定されないが、食塩水、緩衝食塩水、ブドウ糖、および水を含む）のいずれかに投入することができる。該組成物は、それ単独または必要に応じて他の生物学的活性物質、薬物またはホルモンと組合せて投与することができる。
【０１３１】
加えて、本発明に係る方法において、ＩＫＫインヒビター、またはその医薬もしくは生理学的組成物は、処置すべき症状に適したいずれの手段によっても、たとえば数多くのルート（これらに限定されないが、経口、鼻腔、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、鞘内、心室内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸内、局所および舌下法を含む）によって、投与することができ、該手段は部位−特異的処置あるいはデリバリーすべき薬物の量の必要に左右される。好ましくは、ＩＫＫインヒビターは経口、鼻腔、局所で、または吸入法で投与される。
【０１３２】
また本発明のＩＫＫインヒビター組成物の投与としては、局所または全身投与が包含され、たとえば注射、経口投与、パーティクル・ガン（particle gun）、またはカテーテル投与、および局所投与が挙げられる。ＩＫＫインヒビター組成物を体の特異的部位へ直接投与するのに、種々の方法を用いることができる。たとえば、一般に皮膚−関連疾患に対して局所デリバリーが好まれる場合、経皮パッチおよび／または浸透エンハンサーを使用でき、これらのいろいろが一般に公知である。癌または前癌症状には全身処置が好ましいが、他モードのデリバリーも予測される。
【０１３３】
ＩＫＫインヒビターまたはその組成物の用量、および投与の手段は共に、ＩＫＫインヒビターまたはその治療組成物の固有の特質；患者の症状、年令および体重；疾患の進行；および他の関連要因に基づいて決定することができる。本発明に係るＩＫＫインヒビターまたはその治療組成物は、ＮＦ−ｋＢの遺伝子発現を増減することが好ましい。
【０１３４】
ＮＦ−ｋＢの発現を変えるのに選ばれるメカニズム、たとえばＮＦ−ｋＢ遺伝子，定量ＲＴ−ＰＣＲのｍＲＮＡへのヌクレオチド・プローブのハイブリダイゼーション、または特異的抗体を用いるＮＦ−ｋＢたん白の検出の有効性を決定するのに、当該分野で周知の方法が使用できる［たとえば「Ｓanta Ｃruz Ｂiotechnology」（Ｓanta Ｃruz、ＣＡ）］。
【０１３５】
医薬組成物は、活性成分以外に、適当な試薬的に許容しうる担体、希釈剤、または賦形剤、たとえば活性化合物を医薬的に使用できる製剤に加工するのを容易にする助剤を含有することができる。配合および投与の技術に関するさらなる詳細は、「Ｒemingtons' Ｐharmaceutical Ｓciences」の最新版（マック・パブリッシング・カンパニー、ペンシルベニア州イーストン）に載っている。
【０１３６】
経口投与用の医薬組成物は、当該分野で周知の医薬的に許容しうる担体を、経口投与に適する量で用いて配合することができる。かかる担体は、該医薬組成物を患者の摂取用の、錠剤、丸剤、ドラジエー（糖衣丸）、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ、スラリー、懸濁液等として配合するのを可能ならしめる。
【０１３７】
本発明の化合物はたとえば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、またはシロップを含む液剤などの形状で経口にて；溶液、懸濁液、ゲル、クリームまたは軟膏などの形状で局所にて；吸入スプレーなどによる鼻腔にて；皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射または注入技法（たとえば殺菌した注射用水性または非水性溶液または懸濁液で）などによる非経口にて；坐剤などの形状で直腸にて；舌下にて；口内にて；またはリポソームにてデリバリーすることができる。
【０１３８】
経口使用の医薬製剤は、以下の手順で得ることができる。すなわち、活性化合物と固体賦形剤を配合し、必要に応じて得られる混合物を粉砕し、次いで要すれば、錠剤またはドラジェーコアを得るのに、適当な助剤を加えてから顆粒混合物を加工する。上記適当な賦形剤は、炭水化物またはたん白フィラー、たとえばラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含むシュガー；コーン、小麦、米、ポテトまたは他の植物からのスターチ；セルロース、たとえばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロース・ナトリウム；アラビアゴムおよびトラガカントゴムを含むゴム；およびゼラチンやコラーゲンを含むたん白である。要すれば、崩壊または可溶化剤、たとえば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのその生理的に許容しうる塩を加えることができる。
【０１３９】
本発明に係る方法で経口投与しうる医薬製剤としては、ゼラチンで作った押込嵌めカプセル剤、並びにゼラチンと、グリセロールやソルビトールなどのコーティング膜で作った軟質スケールド（scaled）カプセル剤が包含される。押込嵌めカプセル剤は、活性成分を、フィラーまたはバインダー、たとえばラクトースまたはスターチ；潤滑剤、たとえばタルクまたはステアリン酸マグネシウム；および必要に応じて安定化剤と混合して含有することができる。軟質カプセル剤において、安定化剤を用いまたは用いずに、活性化合物を適当な液体、たとえば脂肪油または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁することができる。
【０１４０】
経口投与用組成物の具体例としては、たとえば嵩を付与する微結晶セルロース、沈澱防止剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当該分野で知られているような甘味剤またはフレーバー剤を含有することができる懸濁液；およびたとえば微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、スターチ、ステアリン酸マグネシウムおよび／または当該分野で知られているような他の賦形剤、バインダー、エクステンダー、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有することができる即時放出錠剤が挙げられる。また本発明化合物は、たとえば成形、圧縮または凍結乾燥錠剤で、舌下および／または口内投与により、経口にてデリバリーすることができる。
【０１４１】
組成物の具体例は、速溶解の希釈剤、たとえばマンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンを含有することができる。またかかる配合には、高分子量賦形剤、たとえばセルロース（ＡＶＩＣＥＬ、登録商標）またはポリプロピレングリコール（ＰＥＧ）；粘膜接着を助成する賦形剤、たとえばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＳＣＭＣ）、および／または無水マレイン酸コポリマー（たとえばＧＡＮＴＲＥＺ、登録商標）；放出をコントロールする物質、たとえばポリアクリル酸コポリマー（たとえばＣＡＲＢＯＰＯＬ９３４、登録商標）も含まれる。また二次加工や使用を容易にするため、潤滑剤、滑剤、フレーバー、着色剤および安定化剤も加えることができる。
【０１４２】
直腸投与用組成物の具体例としては、たとえば非刺激性賦形剤、たとえば常温で固体であるが、直腸腔内で液化および／または溶解して、薬物を放出する、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールを含有しうる坐剤が挙げられる。
【０１４３】
ドラジェーコアは、濃シュガー溶液などの生理的に適当なコーティング膜と共に使用でき、またアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、carbopolゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー液、および適当な有機溶剤または溶剤混合物も含有することができる。錠剤あるいはドラジェー・コーティング膜に、製品識別のため、または活性化合物の量、すなわち投与量の特徴を表わすため、染料または顔料を加えることができる。
【０１４４】
本発明の方法で非経口投与に好適な医薬配合物は、水溶液、好ましくは生理的相溶しうる緩衝液、たとえばハンクス液、リンゲル液または生理的緩衝食塩水中で処方することができる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を上げる物質、たとえばカルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ソルビトールまたはデキストランを含有しうる。さらに、活性化合物の懸濁液は、適当な油状注射懸濁液として調製することができる。適当な親油性溶剤またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。
【０１４５】
また懸濁液は必要に応じて、適当な安定化剤または化合物の溶解度を高め、高濃度の溶液の調製を可能にする物質を含有することもできる。さらに非経口投与用組成物の具体例としては、たとえば適当な非毒性で非経口的に許容しうる希釈剤または溶剤、たとえばマンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、または他の適当な分散または湿潤および沈澱防止剤、たとえば合成モノもしくはジグリセリド、およびオレイン酸を含む脂肪酸を含有しうる、注射可能な溶液または懸濁液が挙げられる。
【０１４６】
局所または鼻腔投与の場合、浸透される個々のバリア（関門）に特有の浸透剤もしくは浸透エンハンサーを、配合に用いる。かかる浸透剤は一般に公知である。局所投与用組成物の具体例は、局所用担体、たとえばＰＬＡＳＴＩＢＡＳＥ（登録商標）（ポリエチレンでゲル化した鉱油）を含有する。鼻腔エアゾールまたは吸入投与用組成物の具体例としては、たとえば当該分野で知られているような、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、吸収性および／または生物学的利用能を高める吸収促進剤、および／または他の可溶化もしくは分散剤を含有しうる溶液が挙げられる。
【０１４７】
本発明の医薬組成物は、当該分野で公知の方法で、たとえば通常の混合、溶解、粗砕、糖衣作成、磨粋、乳化、カプセル化、閉じ込め、または凍結乾燥のプロセスによって製造することができる。
非毒性の医薬的に許容しうるビヒクルまたは希釈剤を含有する単位投与製剤を、投与することができる。化合物は、即時放出あるいは長期放出に適した形状で投与できる。即時放出あるいは長期放出は、適当な医薬組成物を用い、または特に長期放出の場合では、皮下移植片または浸透ポンプなどの器具を用いて行なうことができる。
【０１４８】
ＩＫＫインヒビター、またはその医薬組成物は、塩として提供でき、かつ多くの酸、たとえばこれらに限定されないが、塩化水素酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸等と共に形成されうる。塩は、対応する遊離塩基形状のものに比し、水性溶媒中または他のプロトン溶媒中でより溶解する傾向にある。
【０１４９】
他の場合、好ましい製剤は凍結乾燥した粉末であってよく、かつ以下の成分のいずれかまたは全てを含有し、これらを使用の前にコンバインすることができる：ヒスチジン１〜５０ｍＭ、スクロース０．１〜２％、およびマンニトール２〜７％、ｐＨ４．５〜５．５範囲。医薬組成物を調製した後、これを適当な容器に入れ、指示症状の処置のためのラベルを貼る。ＩＫＫインヒビターの投与の場合、上記ラベルには、投与の量、回数および方法が記されるだろう。
【０１５０】
本発明での使用に適した、ＩＫＫインヒビターの１種以上を含有する医薬組成物としては、活性成分が意図される目的達成に有効な量で含有されている組成物が挙げられる。有効な用量もしくは量の決定は、十分に当業者の能力範囲内である。いずれの化合物の場合でも、治療上有効な用量は最初に、たとえば新生物形成細胞を用いる細胞培養アッセイ、または動物モデル、通常、マウス、ラット、ラビット、イヌまたはブタモデルのいずれかで、見積もることができる。また動物モデルを用いて、適切な投与用量、濃度範囲および投与方法を決定することもできる。
【０１５１】
次いでこのような情報から、推断の基礎とし、ヒトおける有用な用量、濃度範囲および投与方法を決定することができる。ガイダンスとして、本発明の方法に従えば、有効量のＩＫＫインヒビターは、炎症性および／または免疫−関連疾患の処置の場合で、約２０〜１００％、好ましくは約５０〜１００％、より好ましくは約８０〜１００％範囲のＩＫＫ活性の抑制レベルを最良にもたらす。
【０１５２】
治療上有効な用量とは、病的徴候、症状、疾患または障害を改善、減少または除去する、活性成分または化合物、たとえばＩＫＫインヒビターの量を指称する。治療の効きめおよび毒性、たとえばＥＤ_５０（５０％母集団における治療上有効な量）およびＬＤ_５０（５０％母集団に対する致死量）は、細胞培養または実験動物における標準薬事操作によって決定することができる。
【０１５３】
治療／毒性作用の用量比は、治療のインデックスであって、ＥＤ_５０／ＬＤ_５０比で表わすことができる。大きな治療インデックス比を示す医薬組成物が好ましい。当業者によって理解されるように、細胞培養アッセイおよび動物実験から得られるデータは、ヒト使用の場合の投与量範囲の決定に使用される。医薬組成物の好ましい用量は、毒性がほとんどあるいは全くないＥＤ_５０を有する、循環濃度の範囲内である。用量はこの範囲内で、採用する投与形態、患者の感受性、および投与方法に応じて変化する。
【０１５４】
いずれの個々の被験者の固有の用量および投与回数は、変えることができ、かつ種々の要因によって左右され；正確な用量は、処置を必要とする個人に関係する要因を考慮に入れる開業医によって判定されることが理解されるだろう。用量および投与は、十分量のＩＫＫインヒビター活性成分を付与したり、あるいは所望の効果を維持できるように調整される。
【０１５５】
考慮される要因としては、各個人の疾患状態の厳しさ、患者の通常の健康状態、患者の年令、体重および性別、治療食、および投与のモード、時間および回数、排泄の割合、薬物の組合せ、反応感受性、および療法に対する耐性／レスポンスが挙げられる。一般の案内として、長期作用の医薬組成物は、個々の配合物の半減期やクリアランスに基づき、３〜４日毎、１週毎、または２週間毎に投与することができる。
【０１５６】
標準の用量は、投与方法に基づき、約０．１〜１０００００μｇ、トータル用量約１ｇ以下で変化しうる。好ましい用量範囲は、約１〜１００μｇである。個々の用量およびデリバリーの方法に関するガイダンスは、経験的な判断を介して、文献に規定されており、そして一般に、当業者にとって入手可能で、かつ当業者によってごく普通に判断することができる。１回用量または多数回用量にて、たとえば毎日、一日おき、または週１回のスケジュールで投与することができる。
【０１５７】
特に、本発明化合物の有効量は、当業者によって決定でき、たとえば哺乳類の場合で１日当り約０．０５〜１００ｍｇの活性化合物／ｋｇ（体重）の投与量が含まれ、１日１回の単一用量または２〜３回の分割用量で投与することができる。処置に好ましい被験者（体）としては、動物、最も好ましくはヒトやイヌ、ネコ、ウマなどの家畜を含む哺乳類が挙げられる。
【０１５８】
また本発明化合物、およびその医薬的に許容しうる塩は、プロドラッグ、該プロドラッグの医薬的に許容しうる塩、および他の生物学的等価物も包含する。また本発明化合物のプロドラッグおよび溶媒化合物も予測される。当業者によって理解されるように、プロドラッグは本発明に係る方法での使用に好適である。かかるプロドラッグは、主に消化酵素の影響で多くの場合に加水分解が起るので、経口投与するのが好ましい。
【０１５９】
非経口投与は、エステル自体が活性な場合、あるいは血液中に加水分解が起こる場合に使用できる。式（Ｉ）の化合物の生理的に加水分解しうるエステルの具体例としては、Ｃ_１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ−Ｃ_１−６アルキル、たとえばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ_１−６アルキル、たとえばメトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのエステルおよびたとえばペニシリンおよびセファロスポリン分野で用いられる他の周知の生理的に加水分解しうるエステルが挙げられる。かかるエステルは、当該分野で公知の通常の技法で製造できる。
【０１６０】
本発明化合物および組成物は、それ単独でまたは相互のおよび／またはこれらと、ＮＦ−ｋＢおよびＴＮＦ−α関連症状の処置に有用な他の適当な治療剤の組合せで使用できる。
【０１６１】
かかる他の治療剤の具体例としては、コルチコステロイド、ロリプラム（rolipram）、カルホスチン（calphostin）、ＣＳＡＩＤｓ、４−置換イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン化合物（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４２００７５０および上記Ｃeccarelliらの文献に記載）；インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチレート、酸化窒素、および他の免疫抑制薬；細胞核転座インヒビター、たとえばデオキシスペルグアリン（deoxyspergualin）（ＤＳＧ）；非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、たとえばイブプロフェン、セレコキシブ（celecoxib）およびロフェコキシブ（rofecoxib）；ステロイド、たとえばプレドニゾンまたはデキサメタゾン；抗ウイルス剤、たとえばアバカビル（abacavir）；抗増殖剤、たとえばメトトレキサート、レフルノミド（leflunomide）、ＦＫ５０６（タクロリマス（tacrolimus）、Ｐrograf）；細胞毒薬、たとえばアザチオプリンおよびシクロホスファミド；ＴＮＦ−αインヒビター、たとえばテニダプ（tenidap）、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦレセプタ、およびラパミシン（rapamycin）（シロリマス（sirolimus）またはラパムネ（Ｒapamune））またはその誘導体；および放射線処置やダウノルビシンを含む他の癌薬および処置が挙げられる。
【０１６２】
上記他の治療剤は、本発明の化合物と組合せて用いるとき、たとえばザ・フイジシャンズ・デスク・リファレンス（the Ｐhysicians’ Ｄesk Ｒeference）（ＰＤＲ）に示される量、さもなければ当業者によって決定される量で使用することができる。
【０１６３】
当業者であれば、本発明の精神または技術的範囲から逸脱せずに、当該分野での通常レベルの技術を適用して、上述の化合物、組成物および反応式に対して種々の改変を成しうることを理解すべきである。かかる改変の全ては、特許請求の範囲で規定される本発明の中に含まれることが意図される。
【０１６４】
実施例
次に実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、該実施例によって本発明が制限されることはない。
実施例１
ＩＫＫインヒビターの、４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチル−イミダゾ（１，２−ａ）キノキサリン（化合物６）の製法：
本明細書で新しく記載した、ＩＫＫ抑制化合物の４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリン、または化合物６は、下記の反応式に示される方法によって製造することができる。出発物質は、商業上入手可能であるか、あるいは当業者によって容易に製造することができ、および／または当業者であれば公知の方法およびプラクチスを用い、上記反応式の方法の改変を成すことができる。
【０１６５】
化合物６の製造の化学反応式
【化１０】

【０１６６】
化合物６または４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリンは、上記反応式に示されるように製造することができる。すなわち、３−フルオロ−４−ニトロトルエン（化合物１）を公知の手順に従って、エチル・５−メチルイミダゾール−４−カルボキシレート（化合物２）と反応させ、幾つかの工程後に、イミダゾキノキサロン−２−カルボン酸（化合物３）を生成する。該酸（化合物３）を高沸点溶剤、たとえばジフェニルエーテル（Ｐｈ_２Ｏ）中で脱カルボキシル化に付すと、１，８−ジメチルイミダゾキノキサロン（化合物４）が生成する。次いで、化合物４を標準試薬、たとえばオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（ＰｈＮＥｔ_２）の使用で塩素化して、４−クロロ−１，８−ジメチルイミダゾキノキサリン（化合物５）を得る。次いで化合物５を１，２−ジアミノエタンまたはエチレンジアミンと縮合させて、最終化合物の４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリン（化合物６）を生成する。
【０１６７】
化合物６を得る試薬および出発物質の製法：
３−フルオロ−４−ニトロトルエン（化合物１）
化合物１は、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（ウイスコンシン州ミルウォーキー）から商業上入手できる。
エチル・５−メチルイミダゾール−４−カルボキシレート（化合物２）
化合物２も、上記アルドリッチ・ケミカル・カンパニーから商業上入手できる。
【０１６８】
イミダゾキノキサロン−２−カルボン酸（化合物３）の製法
Ｔrieberら［ドイツ公報Ｎｏ．４３２９９７０（１９９４年１０月６日）］の手順に従い、化合物１と化合物２を反応させ、幾つかの工程後に、化合物３を得る。
【０１６９】
４，５−ジヒドロ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリン−４−オン（化合物４）の製造：
ジフェニルエーテル（４００ｍＬ）中の４，５−ジヒドロ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリン−４−オン−２−カルボン酸（化合物３）（３２ｇ、１２４ミリモル）の懸濁液を、２６０℃で２時間還流する。懸濁液を室温まで冷却した後、ヘキサン（Ｃ_６Ｈ_１４、５００ｍＬ）を加えて生成物を沈殿せしめる。固体を濾別して、標記化合物４を白色固体で得る（２９．６ｇ）。
^１Ｈ核磁気共鳴，ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ヘキサ重水素−ジメチルスルホキシド、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ１１．７（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ２１４．１３［（Ｍ＋Ｈ)^＋；化合物４，Ｃ_１２Ｈ_１１Ｎ_３Ｏの計算値：２１３．０９］
【０１７０】
４−クロロ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリン（化合物５）の製造：
４，５−ジヒドロ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリン−４−オン（化合物４）（２９．６ｇ、１３９ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（ＰｈＮＥｔ_２、４５ｍＬ）の混合物を、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３、２５０ｍＬ）中で１時間還流する。溶媒を減圧蒸発し、残渣をクロロホルム，ＣＨＣｌ_３（１０００ｍＬ）で希釈した後、冷飽和炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）溶液で注意して中和する。水性層をさらにＣＨＣｌ_３で抽出する。
【０１７１】
コンバインした有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥し、濾過し、濃縮する。酢酸エチルおよびヘキサン（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝６０：４０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、標記化合物５を白色固体で得る（２５ｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ２３２．０４［（Ｍ＋Ｈ)^＋；化合物５，Ｃ_１２Ｈ_１０ＣｌＮ_３の計算値；２３１．０６］
【０１７２】
４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリン（化合物６）の製造：
エチレンジアミン（３００ｍＬ）中の４−クロロ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリン（化合物５）（４．８ｇ、２１ミリモル）の溶液を、窒素ガス（Ｎ_２）下６０℃で１６時間加熱する。溶媒を減圧蒸発する。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３および塩水で洗い、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮する。メタノール（ＭｅＯＨ）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して固体を得、次いでこれをＣＨＣｌ_３で溶解し、濾過して、溶解したシリカゲルを除去する。
【０１７３】
濾液を減圧濃縮して、標記化合物６を白色固体で得る（４．６７ｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、３．６３（見掛ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｂｒ、２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ２５６．１５［（Ｍ＋Ｈ)^＋；化合物６，Ｃ_１４Ｈ_１７Ｎ_５の計算値：２５５．１５］
【０１７４】
４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリン（化合物６）のＨＣｌ塩の製造：
化合物６または４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリン（４．６７ｇ、１８．３ミリモル）を、室温にて水性塩酸，ＨＣｌ（１．０Ｎ、１８．３ｍＬ）および水，Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で溶解する。次いで凍結乾燥機を用いて水を除去、塩酸塩を白色固体で得る（５．２２ｇ）。化合物６の塩酸塩が記載の方法で好ましいが、他の塩、たとえば酢酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、並びに化合物６の遊離塩基も、使用に適する。
下記実施例２〜７では、４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリンの塩形状を用いた。
【０１７５】
実施例２
４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリン（化合物６）を用いる、ＩＫＫインヒビターの抑制能力の分析：
ＩＫＫ−１／ＩＫＫ−２酵素アッセイ
試験化合物、特に化合物６，４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリンの、ＩＫＫ活性に対する抑制能力を測定するアッセイで、基質として^３３Ｐ−標識ＡＴＰおよび組換えＩｋＢ−αを用いた。このアッセイにおいて、４ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのジチオトレイトールおよび２ｍＭの^３３Ｐ−標識ＡＴＰを含有する、４０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８）中の０．５ｍＭのＩｋＢ−α溶液に、試験化合物を加える。次いでＩＫＫ酵素（ＨｅＬａ細胞からのマルチサブユニット複合体，組換え発現ＩＫＫ−１または組換え発現ＩＫＫ−２のいずれか）を加えて、反応を開始する。
【０１７６】
Ｌeeらの「Ｃell」（８８：２１３−２２２、１９９７年）またはＭercurioらの「Ｃell」（２７８：８６０−８６６、１９９７年）に記載の手順に従って、マルチサブユニット複合体を単離する。Ｂurkeらの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」（２７４：３６１４６−３６１５２、１９９９年）に記載の手順を用い、組換えＩＫＫ−１およびＩＫＫ−２を発現する。３０℃で１０分の培養後、ＥＤＴＡを加えて反応を抑え、最終濃度３０ｍＭとする。ホスホリル化ＩｋＢ−α（Ｓanta Ｃruz Ｂiotechnology、Ｓanta Ｃruz、ＣＡ）産物を未反応のＡＴＰから分離するため、ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミド・ゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）を行なう。
【０１７７】
ＩｋＢ−αへの^３３Ｐ取込み量のリン映像（phosphoimager）分析は、Ｍolecular Ｄynamics ４４５ Ｐhosphoimagerを用いて行ない、試験化合物によるＩＫＫ活性の抑制は、インヒビターを全く含有しない対照サンプルから算定する。ＩＣ_５０は、ＩＫＫ活性の５０％抑制をもたらす試験化合物の濃度で規定される。
【０１７８】
下記表１に記載の結果から、組換え発現ＩＫＫ−１およびＩＫＫ−２に対し（ここで、試験化合物濃度はそれぞれ、５μＭおよび０．５μＭである）、基質として^３３Ｐ−標識ＡＴＰおよびＩｋＢ−αを用いるＩＫＫ活性の抑制は、ＩＫＫ活性の５０％抑制を達成しうることが認められる。
【０１７９】
ＩＫＫインヒビター，化合物６は、ＩＫＫ−１を５０％抑制するのに必要な値より決して１０倍はないＩＣ_５０にてＩＫＫ−２を抑制する。表１に示されるように、化合物６はＩＫＫ−１より効力の大きいＩＫＫ−２を抑制し、このように、ＩＫＫ−１と比較してＩＫＫ−２抑制に対するこの化合物の選択度が証明される。
表１

【０１８０】
実施例３
マウスにおける化合物６の薬物動力学
ＢＡＬＢ／ｃマウスに化合物６を、経口（ｐ．ｏ）または静脈内（ｉ．ｖ．）に投与する。投与後の種々の時間（０．５〜４時間）に血液を抜き、液体クロマトグラフィー−マススペクトル分析でプラスマ薬物量を測定する。ｐ．ｏ．用量後のプラスマ量対時間のプロットから得られる曲線下面積（the area under the curve）（ＡＵＣ）から、化合物６の１００％の経口生物学的利用能を算定し、次いでｉ．ｖ．用量のＡＵＣで割る。ｉ．ｖ．用量後の見掛ターミナル排泄期（the apparent terminal elimination phase）から、７．９時間のｉ．ｖ．半減期を算定する。概して、考慮されるべき経口生物学的利用能の範囲は、約１０〜１００％、より好ましくは約５０〜１００％、最も好ましくは約８０〜１００％である。
【０１８１】
実施例４
ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける移植心臓の中間生存時間の測定
ハツカネズミ新生児の心臓から耳移植
Ｆulmerらの「Ｔhe Ａmerican Ｊournal of Ａnatomy」（１１３：２７３−２８１、１９６３年）の記載に準じ、心臓移植を行った。新生児心臓は、生まれてから４８時間経っていない新生Ｃ５７ＢＬ／６マウスから得た。
【０１８２】
麻酔下で耳介の基部に小さな切り口を設け、該耳から皮膚をそっと引き抜きポケットを形成して準備した、受容体ＢＡＬＢ／ｃマウスに、心臓を移植する。切り口は、ポケットの皮下ヘドナー心臓を入れるのを可能にする。手術の後、心臓組織は一般的に、血管接続が確立し、かつ移植の３〜５日後までは鼓動を始めない。心臓の拍動は、適当な心電図（ＥＣＧ）監視装置を用い収縮活性で測定する。
【０１８３】
移植した組織の収縮活性を毎日監視する。移植片拒絶の時間は、移植後の収縮活性が止まる日数で規定する。治療の介入もなく、宿主は移植した心臓に対する免疫レスポンス（すなわち、移植片拒絶）を開始する（mount）。この免疫レスポンスによって、移植した心臓の鼓動は概して移植の１０〜１４日後に止まる。
【０１８４】
試験化合物は、１日用量でそれ単独または他の療法、たとえばシクロスポリンＡ（１５ｍｇ／ｋｇ、経口、“ｐ．ｏ．”）またはＣＴＬＡ４−ｌｇ（２００μＬのＰＢＳ中２００μｇ、０、２および４日目のみ腹腔内に投与）と組合せて、投与される。表２に、移植した心臓の中間生存時間に関して、試験化合物それ単独のまたはこれとシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）を組合せた効果を示す。表３に、移植した心臓の中間生存時間に関して、試験化合物それ単独のまたはこれとＣＴＬＡ４−ｌｇを組合せた効果を示す。
【０１８５】
表２

【０１８６】
表３

【０１８７】
化合物６とシクロスポリンＡまたはＣＴＬＡ４−ｌｇの相乗効果は、ＩＫＫインヒビターが特に他の免疫抑制剤と共同投与したときに、固体器官移植拒絶のインビボ処置に効きめがあることを示す。これらの作用物質は、それ単独で投与しても完全に有効ではないので、移植患者は概して、免疫抑制剤の“カクテル”を受容する。
【０１８８】
実施例５
コラーゲン−誘発関節炎のハツカネズミモデルの疾患発生率に関するＩＫＫインヒビター，４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリン（化合物６）の効果
コラーゲン−誘発関節炎
ヒトの慢性関節リウマチの疾患メカニズムおよび潜在的療法を実験するのに、コラーゲン−誘発関節炎のハツカネズミモデルを広範に用いる［Ｓtainesらの「Ｂr．Ｊ．Ｒheumatol．」（３３：７９８−８０７、１９９４年）；Ｆeldmannらの「Ａnnu．Ｒev．Ｉmmunol．」（１４：３９７−４４０、１９９６年）］。
【０１８９】
ＤＢＡ／１ Ｌａｃ Ｊ雄マウス（６〜８週令）（ジャックソン・ラボラトリーズ；メイン州バー・ハーバー）に対し０日目と２１日目に、０．１ｍＬのＲＩＢＩアジュバント・システム（Ａdjuvant Ｓystem）（ＲＡＳ）中の１００μｇのウシＩＩ型コラーゲンで、モノホスホリル脂質Ａ（ＲＩＢＩイムノケム・リサーチ（ＩmmunoＣhem Ｒesearch）；モンタナ州ハミルトン）と共に、皮下に免疫化する。このモデルにおいて、第二コラーゲン注射後の一週間以内に疾患開始が生じる。
【０１９０】
予防モードで処置するとき、０日目から開始し４１日間を通じて、試験化合物を毎日投与する。図１は、各処置グループ（１グループ当り６〜１０匹）の中で、厳しさにかかわらず、疾患のいずれかの徴候を示すマウスの割合のグラフを示す。４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリン（化合物６）の１００ｍｇ／ｋｇ濃度での投与は、ビヒクル単独の場合と比較して、疾患発生率の有意差をもたらす。
【０１９１】
確立（すなわち、治療）モードにおいて、試験化合物の投与は、マウスのかぎつめのある足の炎症が２のスコア（評点）（下記参照）に達した後のみ、試験化合物の投与を始め、このとき、マウスをランダムに処置グループへ割り当てる。処置は下記の如く、４本の足全てに対して毎日続ける。
【０１９２】
２１日目のブースター投与量に続き、マウスの発育を足炎症の厳しさを規則的に監視する。下記表４に示す臨床スコア概要によって、各足に対し目視でスコアを付ける。
表４

【０１９３】
４本の足全ての臨床スコアを、各マウスに対して合計し、各処置グループの平均値±標準偏差（ＳＤ）を算定する。疾患の発生率は、処置グループの中で、厳しさにかかわらず、疾患のいずれかの徴候を示すマウスの割合で規定する。
【０１９４】
組織学上のスコア付けには、犠牲になったマウスの脛足根関節を組織学的に評価し、かつ半定量的に等級付けし、特に炎症の厳しさ、滑膜過形成、骨吸収および軟骨侵食を調べることが必要である。各グループの蓄積関節炎症損傷を、分散量（平方偏差）の非母数Ｋruskal−Ｗallis分析で比較する。
【０１９５】
図２は、各実験日に測定したコラーゲン−誘発関節炎ハツカネズミモデルにおける各処置グループの中の、全マウスの総臨床スコアの平均を示す。試験化合物は、予防投与モードで毎日１回投与する。下記表５は、コラーゲン−誘発関節炎のハツカネズミモデルにおいて、実験の終りに該動物を犠牲にした際の、蓄積関節炎損傷スコア±標準誤差平均（sem）に関する４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリン（化合物６）の効果の組織学的評価を示す。
【０１９６】
４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリン（化合物６）の濃度３０および１００ｍｇ／ｋｇでの投与は、０．４および０の組織学的蓄積関節炎損傷スコアをもたらし、これは図２に示す結果に近似する。
【０１９７】
予防モード
表５

【０１９８】
図３は、疾患開始後の日数で測定したコラーゲン−誘発関節炎のハツカネズミモデルにおける各処置グループの中の、全マウスの総臨床スコアの平均に関し、確立した疾患モード（すなわち、疾患開始後）で４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリン（化合物６）を投与した効果を示す。
【０１９９】
下記表６は、疾患開始の２週間後のコラーゲン−誘発関節炎のハツカネズミモードの確立疾患モードにおける、蓄積関節炎損傷スコアに関する、４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリン（化合物６）の効果の組織学的評価を示す。
【０２００】
確立モード
表６

【０２０１】
コラーゲン−誘発関節炎のハツカネズミモデルは、ヒトの慢性関節リウマチと同様な生化学的および病的メカニズムの多くを分かち、該モデルを用いて、４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリン（化合物６）を投与し、関節炎の予防および処置を行なう。図１および２および表５は、３０ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）の化合物６の毎日の投与が、疾患開始を抑制し、かつ１００ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．の化合物６が、予防モードの投与でいずれの疾患開始をも予防することを示す。
【０２０２】
ＩＫＫインヒビターを疾患開始後に投与すると（すなわち、確立モードの療法）、図３および表６から、３０ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）の化合物６の処置では、ビヒクル処置動物と比較すると疾患進行をかなりに抑制し、一方、１００ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）の化合物６用量では、実際に重要な疾患消散に導く。これらの結果は、炎症性疾患または障害、たとえば慢性関節リウマチがＩＫＫ活性の抑制によって予防または改善されるという、本発明が付与する利点をサポートする。
【０２０３】
実施例６
デキストラン硫酸ナトリウム−誘発炎症性腸疾患のハツカネズミモデルにおける疾患発生率に関するＩＫＫインヒビター，４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリンの効果
炎症性腸疾患のデキストラン硫酸ナトリウム−誘発ハツカネズミモデル
マウスのデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）−誘発大腸炎は、ヒトの場合と同様な幾つかの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の病的メカニズムを示し、これを用いて、各種の処置を実験する［オカヤスらの「Ｇastroenterology」（９８：６９４−７０２、１９９０年）；Ａxelssonらの「Ａliment．Ｐharmacol．Ｔher．」（１２：９２５−９３４、１９９８年）］。
【０２０４】
ヒトのＩＢＤの予言者としてマウスモデルを用い、ヒト使用に有効な処置を開発する。
このモデルにおいて、スイス−ウェブスター（Ｓwiss−Ｗebster）マウス（８週令、１処置グループ当り５匹）の飲み水の中に、７日続けて６％ＤＳＳを与え、腸炎症を誘発する。試験化合物は、実験中毎日投与する。９日目、マウスを犠牲にし、臨床および組織学的評価のため、結腸を取出す。
【０２０５】
臨床スコア付けは、下記表７に詳述の０（正常）から３（厳しい）の等級に関する損傷の総臨床評価で決定する。
表７

【０２０６】
組織学的スコア付けのため、結腸切片を陰窩損傷の厳しさおよび炎症の程度に関して等級付けする。陰窩損傷について、下記表８の詳述に準じスコア付けを行なうが、ここで、陰窩は結腸の腺構造の一部である。
表８

【０２０７】
組織の巻添え（involvement）について、下記表９の詳述に準じスコア付けを行なう。陰窩損傷または炎症のいずれかの徴候は、厳しさにかかわらず、組織の巻添えを構成する。
表９

【０２０８】
損傷の組織学的スコアは、陰窩損傷等級および組織巻添え等級の結果として規定する。炎症の厳しさのスコア付けは、下記表１０に詳述する。
表１０

【０２０９】
炎症の組織学的スコアは、炎症等級および組織巻添え等級程度の結果である。陰窩損傷および炎症のスコア付けは、各結腸切片について行ない、各切片の平均スコアおよび標準誤差を決定する。各グループの蓄積陰窩損傷および炎症スコアを決定する。下記表１１は、ＤＳＳ−誘発大腸炎を持つマウスの臨床スコアを示す。下記表１２の結果は、ＤＳＳ−誘発大腸炎を持つマウスにおける結腸の蓄積損傷および炎症のスコアを示す。
【０２１０】
表１１

*) 対未処置グループの統計的有意性、ｐ＜０．０５
【０２１１】
表１２

*) 対未処置グループの統計的有意性、ｐ＜０．０５
【０２１２】
これらの結果から、４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリン（化合物６）は、ヒトにおける炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の十分確立したハツカネズミモデルのＩＢＤを予防および処置することが認められる。
【０２１３】
表１１および１２は、ＩＫＫインヒビター（化合物６）の毎日の投与が、未処置マウスと比較すると、臨床および組織学的スコアの統計上重要な減少をもたらしたことを示す。かかる結果は、本発明によって得られる有利な成果をサポートし、該成果として、ＩＫＫ酵素の抑制はＩＢＤなどの炎症性疾患および障害を予防および／または改善する。
【０２１４】
実施例７
感作したマウスの肺におけるオボアルブミン−誘発炎症性細胞浸潤のハツカネズミモデルでの疾患発生率に関するＩＫＫインヒビター，４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリンの効果
オボアルブミン−免疫性テストのマウスへの炎症性細胞浸潤
好酸球または他の炎症性細胞の浸潤による肺炎症は、ぜん息や他のアレルギー性呼吸障害の顕著な特徴である。
【０２１５】
ＩＫＫインヒドターが、多くの患者を苦しめる呼吸障害のインビボ処置に効きめがあるかどうかを判定するため、Ｋungらの「Ｉnt．Ａrch．Ａllergy Ｉmmunol．」（１０５：８３−９０、１９９４年）に記載のものに類する肺炎症のハツカネズミモデルに、試験化合物を投与する。
【０２１６】
肺炎症動物モデルにおいて、ＢＡＬＢ／ｃマウスに対し０日目と１０日目に、水酸化アルミニウムゲルに吸収したオボアルブミン４０μｇを含有する０．１ｍＬミョウバン−沈降抗原を腹腔内に注射して感作する。１４日目に、マウスに対し鼻腔内へ、オボアルブミン１００μｇ／食塩水５０μＬ（ＰＢＳ）による免疫性テストを行なう。マウスの腹腔内に、抗原注射して感作してから、鼻腔内への免疫性テストを行い肺炎症を誘発する。
【０２１７】
１４〜１７日目に、試験化合物を投与する。１８日目に、炎症性細胞浸潤全体（好酸球、単球、リンパ球および好中球）の測定のため、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）を集める。下記表１３は、毎日の化合物投与後、感作したマウスの肺へのオボアルブミン−誘発炎症性細胞浸潤に関する４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリン（化合物６）の効果を示す。
【０２１８】
表１３

*) 対未処置グループの統計的有意性，ｐ＜０．０５
【０２１９】
ハツカネズミの肺におけるオボアルブミン−誘発炎症性細胞浸潤は、ヒトの肺炎症、特にぜん息や他のアレルギー性呼吸障害のモデルシステムを提供する。炎症および免疫−関連症状の処置のため、肺炎症のハツカネズミモデルに化合物６，４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリンを投与する。
【０２２０】
上記表１３の結果から、感作したマウスへのオボアルブミン−免疫性テスト後の化合物６の投与は、未処置マウスの場合と比較すると、気管支肺胞洗浄液の測定によって判定されるように、肺中の全炎症性細胞において統計上重要な減少をもたらすことが認められる。これらの結果は、本発明が付与する利点をサポートし、該利点として、炎症性疾患または障害、たとえばぜん息や慢性閉塞肺疾患がＩＫＫ活性の抑制によって改善される。
【０２２１】
実施例８
ＴＮＦα産生アッセイ：
１０％ＦＢＳ、ピルビン酸ナトリウム、ＨＥＰＥＳ、２−メルカプトエタノール、ペニシリン／ストレプトマイシンを補うＲＰＭＩ−１６４０にて、ＡＴＣＣから入手したＴＨＰ−１（ヒト単球細胞系）を培養する。１８０μＬのＲＰＭＩ−１６４０にＴＨＰ−１細胞（１．４×１０^６／ｍＬ、２．５×１０^５細胞／ウェル（well））を含有する９６−ウェル・プレートに、１０％ＤＭＳＯ中の２０μＬの試験化合物を加える。アッセイにおいて、典型例として０．１〜１００μＭの試験化合物濃度を採用する。３７℃で１時間後、各ウェルに２０μＬの１０００ｎｇ／ｍＬリポ多糖類（チフス菌からのＬＰＳ、シグマ）を加える。
【０２２２】
さらに３７℃で６時間後、プレートの５分遠心分離で細胞を小さく丸めてから、上層液を集める。次いで、これら上層液中のＴＮＦα量を、ＴＮＦα−特異的ＥＬＩＳＡ（Ｐharmingen）で測定する。ＬＰＳで処置していない対照中のＴＮＦα量を減算した後、ＬＰＳで（但し、試験化合物を加えないで）処置した対照に対する抑制割合を算定する。各種用量の抑制割合から、ＩＣ_５０値を算定する。ＴＮＦ−α産生アッセイにおいて、化合物６は４μＭのＩＣ_５０を有することがわかった。実施例１２〜１９の化合物は、９μＭ以下のＩＣ_５０値を立証し、このアッセイで、好ましい化合物およびより好ましい化合物はそれぞれ、２μＭ以下および１μＭ以下のＩＣ_５０値を有した。
【０２２３】
実施例９
ＴＨＰ−１細胞におけるＩｋＢαのＴＮＦα−刺激崩壊：
単球ＴＨＰ−１細胞のＴＮＦα刺激は、ＩｋＢαの蛋白分解の崩壊に導く。ＩｋＢαのＩＫＫ−依存ホスホリル化およびユビキチン・リガーゼ−依存ユビキチン化は共に、プロテオソームによる蛋白分解の崩壊に対しＩｋＢαを標的にするＴＮＦα−刺激経路における必須ステップである。
【０２２４】
予め試験作用物質と共に６０分間培養し、１０％ウシ胎児血清を補うＲＰＭＩ−１６４０に、ＴＨＰ−１細胞を懸濁し、次いでＴＮＦα（１００ｎｇ／ｍＬ、Ｒ＆Ｄ Ｓystems）で１５分間刺激する。ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミド電気泳動、次いでウェスタンブロット分析を行って、全細胞溶解産物を分別する。Ｓanta Ｃruzからのポリクローナル抗体（カタログ＃ｓｃ−４０９４）およびＥＣＬ試薬（Ａmersham）を用いて、ＩｋＢαを検出する。
【０２２５】
コダックＩＤイメージ・アナライジス（Ｋodak ＩＤ Ｉmage Ａnalysis）システムを用いて、フイルムを走査し、ＩｋＢαの量を定量する。式（Ｉ）の化合物は、１０μＭのＴＨＰ−１細胞におけるＩｋＢαのＴＮＦα−誘発崩壊の１００％までの抑制を証明した。ＩｋＢ崩壊アッセイにおいて、化合物６は、ＴＨＰ−１におけるＩｋＢαのＴＮＦα−誘発崩壊を測定すると、５μＭのＩＣ_５０を有した。
【０２２６】
実施例１０
マウスにおけるＬＰＳ−誘発血清ＴＮＦα：
インビボのＮＦ−ｋＢ−依存ＴＮＦα産生に対する活性の測定として、ＢＡＬＢ／ｃマウスに試験化合物を投与し、次いでＥ．coli ＬＰＳ（１００μＬのリン酸塩−緩衝食塩水中１μｇ）の静脈内投与で、免疫性テストを行なう。ＬＰＳ免疫性テストの１時間後、マウスから血液を集め、血清中のＴＮＦα量をＥＩＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓystems）で測定する。試験化合物を伴なわず、ＬＰＳ免疫テストを受けた対照動物の、抑制率を算定する。
【０２２７】
式（Ｉ）の化合物は、１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．にて約３０〜６５％の；３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．にて約７０〜９０％の；および１００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．にて９０％以上の、インビボでのＬＰＳ−誘発血清ＴＮＦαレベルの抑制を証明した。化合物６は、１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．にて約２７〜６３％の；３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．にて約５３〜８９％の；および５０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．にて約８３〜９２％の、インビボでのＬＰＳ−誘発血清ＴＮＦレベルの抑制を証明した。
従って、式（Ｉ）の化合物について試験し、ＴＮＦ−αおよびＮＦ−ｋＢ経路のインヒビターとして活性であることがわかった。
【０２２８】
実施例１１
式（Ｉ）の化合物に関係する製造法：
本発明の式（Ｉ）化合物は、本例の下記反応式Ｉ〜Ｖで示されるような方法で製造することができる。出発物質は、商業上入手しうるかあるいは当業者によって容易に製造でき、および／または当業者であれば、公知の方法を用い反応式Ｉ〜Ｖの方法を適宜に改変することができる。
【０２２９】
全ての反応式および化合物の場合、他に特別な指示がない限り、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３およびＲ_４の基は、本明細書の記載と同意義であり、そして所望のＲ_１，Ｒ_２，Ｒ_３およびＲ_４基を有する適切な出発物質は、当業者によって選択されうる。Ｒ’の基、並びに溶剤（溶媒）、温度、圧力および他の反応条件は、当業者によって選択されうる。たとえば、これらの反応式において、塩素化剤としてオキシ塩化リンが、触媒物質としてＰｄなどの金属が含まれ、そして溶剤は１，２−ジクロロベンゼン、塩化メチレン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アルコール、エーテル、ジオキサン、アセトニトリル、水、エーテルと水の混合物等から選択されうる。
【０２３０】
略語
言及を容易にするため、反応式および実施例で以下の略語を用いる。
Ｍｅ＝メチル Ｅｔ＝エチル ＭｅＯＨ＝メタノール ＥｔＯＨ＝エタノール ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール Ｐｈ＝フェニル Ｂｚ＝ベンジル ＤＣＭ＝ジクロロメタン ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム ＴＥＡまたはＥｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【０２３１】
Ｋ_２ＣＯ_３＝炭酸カリウム Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３＝チオ硫酸ナトリウム ｍｉｎ=分 Ｌ＝リットル ｍＬ＝ミリリットル μＬ＝ミクロリットル Ｇ＝グラム ｍｇ＝ミリグラム ｍｏｌ＝モル ｍｍｏｌ＝ミリモル ｍｅｑ＝ミリ当量 ＲＴ＝室温 ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和 ａｑ．＝水性 ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー ＬＣ／ＭＳ＝高性能液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー ＮＭＲ＝核磁気共鳴 ｍｐ＝融点
【０２３２】
実施例１１の反応式で用いる語句の定義：
“アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタール形成”は、当該分野で公知のプロセスで、かつＴ．Ｗ．ＧreenおよびＰ．Ｇ．Ｗ．Ｗutsの「Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis」（第２版、チャプター４、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク、１９９１年）およびその引用文献に示されている。
【０２３３】
“酸ハライド形成”は、カルボン酸を酸ハライドに変える方法を包含する。たとえば、この反応は、ＤＣＭおよび三塩化または三臭化リン中ＤＭＦの存在下、塩化チオニル、塩化または臭化オキサリルを用いて行なうことができる。
“アルキル化”は、適当な有機溶媒中有機または無機塩基で処理した後、生成したエノレート、フェノレートまたはチオフェノレートにアルキル、アリルまたはベンジルのハライド、メシレートまたはトシレートなどのアルキル化剤を加えることによる、全てのアルキル化操作、たとえば所定のアルコールまたはケトン基のアルキル化を包含する。
【０２３４】
“芳香族置換”は、硫酸もしくはトリフルオロ酢酸の存在下の水、または不活性有機溶媒中のアルコキシド、アリールオキシド、チオアルコキシドまたはチオアリールオキシドによる、芳香族ハライドの求核性置換を含む、当該分野で公知の全ての芳香族置換法を包含する。アリールハライドとアルコキシドの反応を促進するのに、銅塩を用いることができ、またチオアルコキシドによる反応を促進するのにＰｄ（Ｏ）塩を用いことができる。
【０２３５】
“芳香族ハロゲン化”は、必要に応じて触媒、たとえば鉄またはルイス酸を用い、芳香族環への塩素、臭素またはヨウ素の付加を包含する。またそれは、酸の添加で触媒されるＮ−クロロおよびＮ−ブロモアミドの反応を包含する。ヨウ素化の場合、銅塩、トリフルオロメタンスルホン酸銀、酢酸タリウム（Ｉ）と共に、あるいは硝酸、ヨウ素酸、三酸化硫黄または過酸化水素などの酸化剤と共に、ヨウ素を用いることができる。モノ塩化ヨウ素も使用できる。
【０２３６】
“クロス−カップリング”は、当業者によって公知の全てのクロス−カップリング法を包含する。かかる方法としては、ビニルまたは芳香族トリフレート、ブロミドまたはヨウジドと、パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）、ニッケル（０）またはニッケル（ＩＩ）触媒で触媒された錫（Ｓtille型）、亜鉛、マグネシウムまたはボロネート（スズキ型）誘導体の反応が挙げられる。また、ヨウ化銅、塩化リチウム、塩化亜鉛またはトリフェニルアルシン、トリス（２−フリル）ホスフィンまたはトリス（２，４，６−トリメトキシフェニル）ホスフィンも有利に加えることができる。ボロン酸（boronic acid）誘導体を用いるとき、反応は、リン酸もしくは炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下で進行する。クロス−カップリング反応は、不活性有機溶媒中で行なわれる。
【０２３７】
“グリニヤール型反応”は、カルボニル含有化合物への有機金属化合物の添加を包含する。これは、不活性有機溶媒、たとえばエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ベンゼン、トルエン等中、グリニヤール試薬、アルキルもしくはアリルリウチム、アルキル亜鉛、アルキルアルミニウム、有機チタン、有機ジルコンまたは有機セリウム化合物の添加を包含する。
【０２３８】
ケトンまたはグリニヤール試薬と、セリウムハライド、パークロレート塩またはテトラアルキルアンモニウムハライドの複合は時々、付加反応の改善に有利となりうることがある。また語句“グリニヤール型反応”は、最初にトリブチルホスフィンと反応させて対応するホスホニウム塩を形成する酸クロリドへの、グリニヤール試薬の添加を包含することが意図される。反応は、不活性有機溶媒中で行なわれる。
【０２３９】
“加水分解”は、エステルおよびカルボニル保護基の加水分解を包含する。たとえば、メチルまたはエチルエステルは、ＴＨＦまたはＥｔＯＨ中、ナトリウムまたはカリウムアルコキシドの水溶液で脱離することができる。ｔ−ブチルエステルの加水分解は、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの溶媒中、９０％トリフルオロ酢酸または６Ｎ塩酸などの酸性条件下で行なうのが有利である。
【０２４０】
アリルエステルは、有機溶媒中Ｐｄ（０）触媒で脱離できる。シリルエステル、たとえばトリメチルシリルエチルエステルは、ＴＨＦ中テトラブチルアンモニウム・フルオライドで開裂することができる。ケタールおよびアセタールの加水分解は、ＴＨＦまたはアセトンなどの溶媒中、１Ｎ塩酸、８０％酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの酸性条件下で行なうことができる。
【０２４１】
“イミン形成”操作は、当該分野で公知である。たとえば、乾燥剤を用いまたは用いずに、酸の存在下ケトンをアミンと反応させることができる。種々の無機および有機酸、たとえば塩化亜鉛、塩化チタン、塩化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が、ＤＣＭ、ＥｔＯＨ、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの溶剤中で使用できる。
【０２４２】
反応式Ｉ：
ベンゾ−イミダゾ−キノキサリン化合物
【化１１】

【０２４３】
式Ｉａのベンゾ−イミダゾ−キノキサリン化合物（ここで、式（Ｉ）のＹ_１はＮ、ＸはＣＲ_１およびＲ_１は水素である）は、上記の如く製造できる。置換２，３−ジアミノナフタレン化合物１を、たとえばジエチルオキサレートまたは塩化オキサリルと反応させて、環状キノキサリンジオン化合物２を得る。ジオン化合物２を塩素化剤と反応させて、ジクロリド化合物３を得る。ジクロリド化合物３を、アミノアセトアルデヒド・アセタールからなるアミン試薬および適当な第一アミン（Ｒ_２−ＮＨ_２）と反応させ、次いで環化せしめ、ここで塩素原子の反応性に応じて、反応性の順序を調整できる。
【０２４４】
たとえば、ジクロリド化合物３を最初に、アミノアセトアルデヒド・アセタールと反応させて、アミノ−クロロ誘導体４ａを得る。アミノ−クロロ誘導体４ａを環化させて、クロロ−ベンゾ−イミダゾキノキサリン５ａを得ることができ、これを順次、種々の第一アミン（Ｒ_２−ＮＨ_２）と反応させて、式（Ｉａ）の化合物を得ることができる。
【０２４５】
別法として、望ましくない塩素原子がより高い反応性（たとえば、Ｒ_３およびＲ_４置換基に基づき）を有する場合、構造４ｂおよび５ｂで示されるように、アミン試薬の添加順序を逆にすることができる。ジクロリド化合物３を第一アミン（Ｒ_２−ＮＨ_２）と反応させて、アミノ−クロロ誘導体４ｂを得、次いでこれをアミノアセトアルデヒド・アセタールと反応させて、ジアミノ化合物５ｂを得、次いでこれを環化させて、式Ｉａの化合物を得る。
【０２４６】
アミノアセトアルデヒド・アセタールの具体例としては、アミノアセトアルデヒド・ジメチルアセタールまたはアミノアセトアルデヒド・ジエチルアセタールが包含される。環化は一般に、酸性条件下で行なう。
【０２４７】
反応式ＩＩ：
１−置換ベンゾ−イミダゾ−キノキサリン化合物
【化１２】

【０２４８】
式Ｉｂの１−置換ベンゾ−イミダゾ（１，２−ａ）キノキサリン化合物（ここで、式（Ｉ）のＹ_１はＮ、ＸはＣＲ_１およびＲ_１は置換低級アルキルである）は、反応式ＩＩで示されるように製造することができる。反応式Ｉで示されるようにしてジクロロ化合物３を製造し、これを置換プロパルジルアミン（Ｒ_１−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＮＨ_２）と反応させて、アミノ−クロロ誘導体６ａを得、これを環化させて、１−置換クロロ−ベンゾ−イミダゾキノキサリン化合物７とする。該化合物７に適当な第一アミンを反応させて、式Ｉｂの化合物を得る。
【０２４９】
別法として、反応性の順序を調整でき、ここで、ジクロロ化合物３を最初に、反応式Ｉに準じ適当な第一アミンと反応させて、誘導体４ｂを得、次いでプロパルジルアミンと反応させて、アミノ誘導体６ｂとし、これを上記と同様環化させて、式Ｉｂの化合物を得ることができる。
【０２５０】
反応式ＩＩＩ：
ベンゾ−ピラゾロ−キナゾリン化合物
【化１３】

【０２５１】
式Ｉｃのベンゾ−ピラゾロ−キナゾリン化合物（ここで、式（Ｉ）のＹ_２はＮ、ＸはＣＨＲ_１およびＲ_１は前記と同意義である）は、上記反応式ＩＩＩに示されるように製造することができる。試薬８および９をＳtille型反応にて触媒の存在下縮合させ、カップリングした生成物１０を得、これを加水分解して化合物１１を得る。化合物１１をたとえばジフェニルホスホリルアジドで処理した後、加熱して中間体イソシアネート１１ｂを生成し、これを反応条件下で自然に環化せしめ、化合物１２を得る。化合物１２を塩素化剤で処理して、クロロ化合物１３を得、これを適当な第一アミン（Ｒ_２−ＮＨ_２）と反応させて、式Ｉｃの化合物を得ることができる。
【０２５２】
反応式ＩＩＩａ：
【化１４】

【０２５３】
反応式ＩＩＩの試薬８および９は、上記反応式ＩＩＩａに示されるように製造することができる。置換３−アミノ−２−ナフトエ酸８ａを、たとえばジアゾ化した後、ヨージド塩で処理することによって、置換３−ヨード−２−ナフトエ酸８ｂに変換する。化合物８ｂをエステル化して、３−ヨード−２−ナフトエ酸エステル８を生成する。４−置換ピラゾール化合物９ａを、ｐ−トルエンスルホン化剤、たとえばｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理して、ｐ−トルエンスルホンアミド９ｂを得ることができる。該化合物９ｂを強塩基、たとえばｔ−ブチルリチウムで脱プロトン化し、次いでスズ化剤（stannylating agent）、たとえばトリメチルクロロスズで処理して、試薬９を得る。
【０２５４】
反応式ＩＶ：
ベンゾ−イミダゾ−キノリン化合物
【化１５】

【０２５５】
式Ｉｄのベンゾ−イミダゾ−キノリン化合物（ここで、式（Ｉ）のＸはＮＲ_１およびＲ_１はメチルである）は、上記反応式ＩＶに示されるように製造することができる。反応式ＩＩＩａに準じ製造した置換３−ヨード−２−ナフトエ酸エステル８を、触媒およびビス（ピナコラート）ジボロンなどの試薬でボロネート誘導体１４に変換する。該化合物１４をスズキ型反応にて、１−メチル−５−ブロモイミダゾールおよび触媒と縮合させて、カップリングしたエステル１５を得る。エステル１５を加水分解して酸１６を得、これをジフェニルホスホリルアジドおよびブタノールによる処理を介して（中間体イソシアネート経由、１１ｂ参照）、保護アミン１７に変換する。
【０２５６】
化合物１７を酸処理で遊離アミン１８に変換し、これを高沸点不活性溶剤、たとえば１，２−ジクロロベンゼン中、カルボニルジイミダゾールと共に加熱して、環化生成物１９を得る。該化合物１９を塩素化剤で処理して、クロロ誘導体２０に変換し、これを適当な第一アミン（Ｒ_２−ＮＨ_２）の処理で変換して、式Ｉｄの化合物を得ることができる。
【０２５７】
反応式Ｖ：
ベンゾ（ｇ）チアゾロ（４，５−ｃ）キノリン化合物
【化１６】

【０２５８】
ベンゾ−チアゾロ−キノリン化合物は、上記反応式Ｖに示されるように製造するとができる。置換３−ボロナト−２−ナフトエ酸エステル１４をスズキ型反応にて、５−ブロモチアゾールと縮合させ、Ｐｄなどの金属で触媒して、カップリングした生成物２１を得る。該エステル２１を標準状態で加水分解して、酸２２を得、次いでこれをジフェニルホスホリルアジドおよびｔ−ブタノールによる処理を介して（１１ｂと同様に中間体イソシアネート経由）、保護アミン２３に変換する。
【０２５９】
化合物２３を酸処理で遊離アミン２４に変換でき、これを高沸点不活性溶剤、たとえば１，２−ジクロロベンゼン中、カルボニルジイミダゾールと共に加熱して、環化生成物２５を得る。該化合物２５を塩素化剤で処理してクロロ誘導体２６に変換でき、次いで該化合物２６を適当な第一アミン（Ｒ_２−ＮＨ_２）の処理で変換して、式Ｉｅの化合物を得る。
【０２６０】
以下の製法は、本発明の具体例を例証するもので、本発明の技術的範囲を限定するものではない。製法１〜１９の試薬および出発物質は、反応式Ｉ〜Ｖで示されるように、式Ｉの化合物またはその塩の合成に用いる。以下の製法において、無水反応は、商業上入手しうる乾燥溶剤または新たに蒸留した溶剤を用い、窒素またはアルゴンの雰囲気下で行なう。
【０２６１】
融点は、Ｔhomas−Ｈoover融点測定装置を用い、開毛細管にて測定した。カラムクロマトグラフィーは、溶離剤として指定溶剤系を用い、ＥＭ Ｓcienceシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）にて行った。薄層クロマトグラフィーは、Ｅ．Ｍerckシリカゲル６０Ｆ_２５４プレート（０．５ｍｍ）で行った。ＨＰＬＣ純度測定は、ダイオード・アレイ（diode array）検出器およびＷaters Ｎova−Ｐak Ｃ１８カラム（３．９×１５０ｍｍ）を用いＨＰ１０９０ＤＲ５で、またはＳＰＡ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖis検出器およびＹＭＣ Ｃombiscreen ＯＤＳ−Ａ（４．６×５０ｍｍ）、ＨＰ Ｚorbax ＳＢ−Ｃ１８（４．６×７５０ｍｍ）のカラムの１つを用いＳhimadzu ＬＣ−１０ＡＳで行った。
【０２６２】
赤外スペクトルと^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを記録し、化学シフトは内部標準として使用の溶剤と共に、ｐｐｍまたはδで表示した。カップリング定数はヘルツで記載し、多重線は以下の通りである：一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、多重線（ｍ）、およびブロード（ｂｒ）。低分割マススペクトルは、負イオンモードで作動するＦinnigan Ｍatt ＴＳＱ−７０００三段四重極分光計（triple stage quadrapole spectrometer）で測定した。
【０２６３】
式（Ｉ）の化合物製造の試薬および出発物質の製法：
製法１
１，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］キノキサリン−２，３−ジオン
【化１７】

【０２６４】
２，３−ジアミノナフタレン（２．８７ｇ、１８．１４ミリモル）およびジエチルオキサレート（３０ｍＬ、２２３ミリモル）の混合物を、１４時間加熱還流し、ＲＴに冷却し、濾過する。残渣をＥｔＯＨで洗い、減圧乾燥して標記化合物を褐色固体で得る（３．１５ｇ、８２％）。ｍｐ＞３５０℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^−１）：３０４５、２９４２、２８６９、１７１６、１６４２、１４０６、８７７
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１２．１１（ｓ、２Ｈ）、７．８４−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７５４（ｓ、２Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝６．３、３．０、２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ９２．５％（２２０ｎｍ），ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ)^＋２１３
【０２６５】
製法２
２，３−ジクロロベンゾ［ｇ］キノキサリン
【化１８】

１ｇ（４．７２ミリモル）の１，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］キノキサリン−２，３−ジオンを、２ｍＬのオキシ塩化リン中還流下で、５時間攪拌する。混合物を蒸発で濃縮し、高減圧で乾燥する。残渣に飽和Ｋ_２ＣＯ_３溶液を注意して加え、固体を濾別し、水洗して標記化合物を褐色固体で得る（１．００ｇ、８５％）。ｍｐ２３９〜２４２℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^−１）：１２００、１１０９、９９８、８８６、７４８
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．７８（ｓ、２Ｈ）、８．３１−８．２８（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．７３（ｍ、２Ｈ）
【０２６６】
製法３
２−クロロ−３−（プロパルジルアミノ）ベンゾ［ｇ］キノキサリン
【化１９】

１５ｍＬのジオキサン中の２，３−ジクロロベンゾ［ｇ］キノキサリン（０．６３４ｇ、２．５５ミリモル）、プロパルジルアミン（０．２１ｍＬ、３．０５ミリモル）およびＴＥＡ（０．５３ｍＬ、３．８３ミリモル）の混合物を、４．５時間加熱還流する。得られる混合物を減圧下で蒸発した後、粗生成物をクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２）に付して、標記化合物を黄色固体で得る（０．４９６ｇ、７３％）。ｍｐ１６９−１７２℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^−１）：３４１２、３２８３、３２３５、１５７０、１５０８、１３３５
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１６−８．０６（ｍ、３Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．４８（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｄｄ、Ｊ＝６．１、２．５、２Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ９７．８％（２２０ｎｍ），ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ)^＋２６８
【０２６７】
製法４
４−クロロ−１−メチルベンゾ［ｇ］イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン
【化２０】

２−クロロ−３−（プロパルジルアミノ）ベンゾ［ｇ］キノキサリン（０．４２０ｇ、１．５７ミリモル）を、４ｍＬの濃Ｈ_２ＳＯ_４で処理し、混合物を８０℃で１時間攪拌し、ＲＴに冷却し、氷水に注ぐ。混合物を水性ＮａＯＨで用心深く中和し、得られる沈殿物を濾別し、水洗し、減圧乾燥して標記化合物をベージュ色固体で得る（０．１２４ｇ、３０％）。ｍｐ２２１〜２２３℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^−１）：１５３８、１４７９、１４５６、１３９８、１１０１、９１９
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、７．６９−７．５９（ｍ、３Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ１００％（２２０ｎｍ），ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ)^＋２６８
【０２６８】
製法５
３−ヨード−２−ナフトエ酸
【化２１】

ビーカーの３−アミノ−２−ナフトエ酸（６．０１ｇ、純度８０％、２５．６９ミリモル）に、濃ＨＣｌ（１０．０ｍＬ）／水（１５．０ｍＬ）溶液を加える。得られるピンク色ペーストを１７分間攪拌した後、０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）およびＮａＮＯ_２（２．５４ｇ、３６．８１ミリモル）の溶液で滴下処理する（８分かけて）。１分後に、褐色反応混合物を、ＫＩ（１０．０ｇ、６０．２４ミリモル）の冷却（０℃）水（１０．０ｍＬ）溶液で滴下処理する（１２分かけて）。
【０２６９】
冷却浴を取除き、水（１５ｍＬ）を加え、反応混合物をＲＴで１０分間攪拌し、９５℃で６５分間加熱する。次いでこれを水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出する。有機層を水（５０ｍＬ）および塩水で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧蒸発する。得られる粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（サンプルをシリカゲルメッシュで装填、ＥｔＯＡｃ）に付して、標記化合物をヨウ素着色毛立ち固体（重量〜６．５０ｇ）で得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δ＝２．５０）：１３．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．６７−７．６０（ｍ、２Ｈ）
【０２７０】
製法６
メチル・３−ヨード−２−ナフトエート
【化２２】

３−ヨード−２−ナフトエ酸（製法５）（６．５０ｇ）に、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４（２ｍＬ）を加え、得られる不均一混合物を１３ｈ還流する。反応混合物をＲＴに冷却せしめ、次いでＮａＨＣＯ_３（６．０ｇ）で中和し、揮発成分を減圧除去する。
【０２７１】
残渣を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）間に分配する。有機層をＮａ_２S_２Ｏ_３溶液（４．２ｇ＋５０ｍＬの水）および塩水で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧蒸発する。得られる粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（サンプルをシリカゲルメッシュで装填、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、標記化合物を明黄色固体で得る（５．５０ｇ、２ステップコンバイン収率６９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δ＝２．５０）：８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．６９−７．６２（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）
（ＤＣｌ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ)^＋＝３１３．０
元素分析（Ｃ_１２Ｈ_９ＩＯ_２として）
計算値：Ｃ４６．１８、Ｈ２．９１
実測値：Ｃ４６．２８、Ｈ２．８５
【０２７２】
製法７
４−メチル−１−（４−トルエンスルホニル）ピラゾール
【化２３】

４−メチルピラゾール（４．００ｇ、４８．７２ミリモル）およびピリジン（６．０ｍＬ、７４．１８ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液に、ｐ−ＴｓＣｌ（９．８１ｇ、５１．４６ミリモル）を数分で、分けて加える。反応混合物を９５分間攪拌し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３溶液［飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）の混合物］および水（６０ｍＬ）で洗う。
【０２７３】
有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧蒸発する。得られる粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（サンプルをシリカゲルメッシュで装填、ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、標記化合物を白色固体で得る（１０．８８ｇ、９５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ＝７．２６）：７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．４０、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ)^＋＝２３６．７
元素分析（Ｃ_１１Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_２Ｓとして）
計算値：Ｃ５５．９１、Ｈ５．１２、Ｎ１１．８６
実測値：Ｃ５５．８１、Ｈ４．９４、Ｎ１１．７６
【０２７４】
製法８
４−メチル−１−（４−トルエンスルホニル）−５−トリメチルスタニルピラゾール
【化２４】

４−メチル−１−（４−トルエンスルホニル）ピラゾール（製法７）（６．０１ｇ、２５．４３ミリモル）の冷却（−７８℃）ＴＨＦ（６０ｍＬ）半懸濁液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ／ペンタン）を１０分にわたって加える。混合物を１０分間撹拌後、これをＭｅ_３ＳｎＣｌ（２８．０ｍＬの１．０Ｍ／ＴＨＦ、２８．０ミリモル）で滴下処理する（２０分にわたって）。得られる混合物を４．３ｈｒ撹拌し、その間、浴を−５５℃まで加温し、次いでＲＴで７０分間保持する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および塩水で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧蒸発する。
【０２７５】
粗物質をフラッシュクロマトグラフィーに付して（サンプルをシリカゲルメッシュで装填、１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標記化合物を濃白色固体で得る（４．４０６ｇ、４３％）。上記製造７の非消費ピラゾールは、回収した（１．９５４ｇ、３３％）。
標記化合物の^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δ＝２．５０）：７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ；Ｊ＝４．５にてＳｎ−Ｈに基づく付随ピーク）、０．４５（ｓ、９Ｈ；Ｊ＝５９．８および５７．３にてＳｎ−Ｈに基づく付随ピーク）
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４００．９
【０２７６】
製法９
メチル・３−（４−メチル−１−（４−トルエンスルホニル）ピラゾール−５−イル）−２−ナフトエート
【化２５】

メチル・３−ヨード−２−ナフトエート（製法６）（２．０１７ｇ、６．４６３ミリモル）、４−メチル−１−（４−トルエンスルホニル）−５−トリメチルスタニルピラゾール（製法８）（２．８９５ｇ、７．２５４ミリモル）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（２３６ｍｇ、０．２５８ミリモル）、Ｐｈ_３Ａｓ（３１７．２ｍｇ、１．０３６ミリモル）およびＣｕＩ（１３０．７ｍｇ、０．６８６ミリモル）の混合物に、ＤＭＦ（２６．０ｍＬ）を加える。かかる不均一混合物に窒素を数分間吹き込んだ後、ＲＴで７分間および９０℃で１２ｈ撹拌する。
【０２７７】
揮発成分を減圧除去し、得られる粘稠残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付して（サンプルをシリカゲルメッシュで装填、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、標記化合物を黄色固体で得る（１．４８５ｇ、５５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δ＝２．５０）：８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．２、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．２、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２１．０
【０２７８】
製法１０
３−（４−メチルピラゾール−５−イル）−２−ナフトエ酸
【化２６】

メチル・３−（４−メチル−１−（４−トルエンスルホニル）ピラゾール−５−イル）−２−ナフトエート（製法９）（１．２４０ｇ、２．９４９ミリモル）に、ＴＨＦ（１２．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）およびＮａＯＨ溶液（７．５ｍＬの１．０Ｎ／Ｈ_２Ｏ）を加え、反応混合物を８０℃で４．２ｈ加熱する。次いでこれを水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ−ＨＣｌでｐＨ〜４．５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ×２）で抽出する。コンバイした有機層を塩水で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧蒸発する。
【０２７９】
得られる粗物質をフラッシュクロマトグラフィーに付して（サンプルをシリカゲルメッシュで装填、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、標記化合物を淡黄色固体で単離する（３０ｍｇ、４０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δ＝２．５０；１つの互変異性体が見られる）：１２．７０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２５２．９９
【０２８０】
製法１１
１−メチルベンゾ（ｇ）ピラゾロ（１，５−ｃ）キナゾリン−５−オン
【化２７】

３−（４−メチルピラゾール−５−イル）−２−ナフトエ酸（製法１０）（２５７ｍｇ、１．０１９ミリモル）のＣ_６Ｈ_６（１０．０ｍＬ）懸濁液に、Ｅｔ_３Ｎ（３００μＬ、２．１５２ミリモル）および（ＰｈＯ）_２ＰＯＮ_３（４４０μＬ、２．０６４ミリモル）を加え、混合物を５０℃で２ｈ加熱する。揮発成分を減圧除去し、得られる黄色固体をｏ−ジクロロベンゼン（８．０ｍＬ）に溶解し、１５０℃で４ｈ加熱する。後者の加熱中、懸濁液の形成に付随してガスが徐々に発生する。
【０２８１】
反応混合物をＲＴに冷却せしめ、沈澱物を濾別し、多量のエーテルで洗って、標記化合物を毛羽立った明黄色固体で得る（１７０．８ｍｇ、６７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δ＝２．５０）：１１．８６（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ａｐｐ、ｔ、Ｊ＝７．２１、１Ｈ）、７．４９（ａｐｐ、ｔ、Ｊ＝７．４８、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２５０．００
【０２８２】
製法１２
１−メチル−５−クロロベンゾ（ｇ）ピラゾロ（１，５−ｃ）キナゾリン
【化２８】

１−メチルベンゾ（ｇ）ピラゾロ（１，５−ｃ）キナゾリン−５−オン（製法１１）（１８４．７ｍｇ、０．７４１ミリモル）に、ＰｈＮＥｔ_２（１．５０ｍＬ）およびＰＯＣｌ_３（１５．０ｍＬ）を加え、得られる不均一混合物を４６ｈ加熱還流する。加熱中、懸濁液（出発物質）は徐々に溶解し始める。
【０２８３】
暗緑色反応混合物を濾過して、非消費の出発物質（１６．２ｍｇ、８．８％）を除去し、濾液を高減圧に付して、ＰＯＣｌ_３のほとんどを除去する。残渣を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）間に分配する。有機層を塩水で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧蒸発する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーに付して（サンプルをシリカゲルメッシュで装填、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標記クロリドをオフホワイト固体で得る（１５３ｍｇ、７７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δ＝２．５０）：８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．２９−８．２７（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．６５（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２６７．９８
【０２８４】
製法１３
メチル・３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフトエート
【化２９】

ＤＭＳＯ（６００ｍＬ）中の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（３０．０ｇ、０．１１８モル）およびメチル・３−ヨード−２−ナフトエート（製法６）（３３．５ｇ、０．１０７モル）の溶液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２．６２ｇ、０．２１ミリモル）およびＫＯＡｃ（３１．５１ｇ、０．３２１モル）を加える。混合物を脱気し、Ｎ_２でパージし、次いで８５℃で１８時間加熱する。褐色反応混合物をＲＴに冷却し、水（１．５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ、次いで５００ｍＬ×２）で抽出する。
【０２８５】
コンバインした有機層を塩水（５００ｍＬ×９）で洗い、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧蒸発する。得られる粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（２．０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）に付して、標記化合物を黄色固体で得る（１９．５ｇ、５８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、１２Ｈ）
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３１３．１６
【０２８６】
製法１４
メチル・３−（１−メチル−イミダゾール−５−イル）−２−ナフトエート
【化３０】

トルエン／ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ／３６ｍＬ）中のメチル・３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフトエート（製法１３）（１５．３７ｇ、４９．３ミリモル）および５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（９．０６ｇ、４９．３ミリモル）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１１．３７ｇ、９．８４ミリモル）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２０．９ｇ、１９７．２ミリモル）および水（１０６ｍＬ）を加える。混合物を脱気し、Ｎ_２でパージし、２０時間加熱還流する。次いでこれをＲＴに冷却し、ＨＣｌ（１．０Ｎ、１００ｍＬ）で中和し、減圧濃縮する。
【０２８７】
残渣を水（３００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１Ｌ）間に分配する。有機層を水（２Ｌ）および塩水で洗い、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧蒸発する。得られる粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）に付して、標記化合物を明黄色固体で得る（９．５ｇ、７２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２６７．１１
【０２８８】
製法１５
３−（１−メチル−イミダゾール−５−イル）−２−ナフトエ酸
【化３１】

ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：２、１２０ｍＬ）中のメチル・３−（１−メチル−イミダゾール−５−イル）−２−ナフトエート（製法１４）（８．５ｇ、３２ミリモル）の溶液を、水性ＮａＯＨ（１．０Ｎ、４８ｍＬ）で処理する。ＲＴで２０時間後、水性ＨＣｌ（１．０Ｎ、２０ｍＬ）で中和する。溶媒を減圧蒸発する。
【０２８９】
固体残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で処理し、再び蒸発する。得られる粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、標記化合物を淡黄色固体で得る（６．０ｇ、７４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２５３．１０
【０２９０】
製法１６
１，１−ジメチルエチル−３−（（１−メチルイミダゾール−５−イル）−２−ナフチル）カルバメート
【化３２】

２０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ中の３−（１−メチル−イミダゾール−５−イル）−２−ナフトエ酸（製法１５）（１．０ｇ、３．９５ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（１．１ｍＬ、７．９１ミリモル）の混合物に、ジフェニルホスホリルアジド（１．６３ｇ、５．９３ミリモル）を加える。８０℃で４０分後、混合物をＲＴに冷却する。
【０２９１】
スラリーをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で１回、塩水で３回洗う。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧蒸発する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０．５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に付して、標記化合物を淡黄色固体で得る（０．６７ｇ、５１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２４．１５
【０２９２】
製法１７
５−（３−アミノ−２−ナフチル）−１−メチルイミダゾール
【化３３】

ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１０、５０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル−３−（（１−メチルイミダゾール−５−イル）−２−ナフチル）カルバメート（製法１６）（１．０ｇ、２．９８ミリモル）の溶液を、ＲＴで１８時間撹拌する。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水性ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）および塩水で洗う。
【０２９３】
次いで有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧蒸発する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に付して、標記化合物を明黄色固体で得る（０．４９ｇ、７０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．６５（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｂ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２２４．０８
【０２９４】
製法１８
１−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｇ］イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−オン
【化３４】

ｏ−ジクロロベンゼン（２２ｍＬ）中の５−（３−アミノ−２−ナフチル）−１−メチルイミダゾール（製法１７）（０．４８ｇ、２．１４ミリモル）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．４２ｇ、２．５７ミリモル）の混合物を、１８０℃で５時間加熱する。
【０２９５】
懸濁液をＲＴに冷却し、濾過し、減圧乾燥して、標記化合物を明黄色固体で得る（０．２２ｇ、４２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．５７（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、３Ｈ）
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２５０．０８
【０２９６】
製法１９
１−メチル−４−クロロベンゾ（ｇ）イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン
【化３５】

１−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ（ｇ）イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−オン（製法１８）（２００ｍｇ、０．８０ミリモル）およびＰｈＮＥｔ_２（２．５ｍＬ、１．６ミリモル）の混合物に、ＰＯＣｌ_３（８ｍＬ）を加える。
【０２９７】
次いで混合物を４時間加熱還流する。冷却後、過剰のＰＯＣｌ_３を減圧除去する。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（１ｇ）で処理して酸を中和する。有機層を塩水で洗い、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧蒸発する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付して、標記化合物を明黄色固体で得る（０．１８ｇ、９０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、３Ｈ）
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２６８．０８
【０２９８】
下記実施例１２−１９は、本明細書記載の化合物を提供する。
実施例１２
１−メチル−４−メチルアミノベンゾ［ｇ］イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン
【化３６】

４ｍＬのＴＨＦ中の４−クロロ−１−メチルベンゾ［ｇ］イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン（０．０６３ｇ、０．２３６ミリモル）（実施例１１の製法４）の溶液に、ＭｅＮＨ_２（Ｈ_２Ｏ中４０％、０．１６ｍＬ、１．８８ミリモル）を加える。反応チューブを密封し、混合物を８０℃で１８時間撹拌する。次いで冷却した混合物をＥｔＯＡｃに溶かし、水および塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発する。
【０２９９】
得られる残渣を、ｉ−ＰｒＯＨで再結晶して、実施例１２化合物をベージュ色針状晶で得る。ｍｐ２０１〜２０２℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^−１）：３３２４、１５７５、１５５７、１４１１、１１２１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．７７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．５、１Ｈ）、７．４９−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、３．０６（ｄ、Ｊ＝４．６、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）
ＭＳ（^＋ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ２６３、ＨＰＬＣ：９９．５％（２３０ｎｍ）
ＨＲＭＳ（Ｃ_１６Ｈ_１４Ｎ_４として）
計算値：２６２．１２１９
実測値：２６２．１２２６
ＩＫＫ−１活性の抑制は、実施例２のアッセイを用いて測定し、ここで、実施例１２の化合物の抑制能力は、０．２３μＭのＩＣ_５０をもたらす。
【０３００】
実施例１３
１−メチル−４−（２−Ｎ−メチルアミノエチルアミノ）ベンゾ［ｇ］イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン塩酸塩
【化３７】

４ｍＬのＴＨＦ中の４−クロロ−１−メチルベンゾ［ｇ］イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン（０．０７５ｇ、０．２８１ミリモル）（実施例１１の製法４）の溶液に、Ｎ−メチルエチレンジアミン（０．２０ｍＬ、２．２５ミリモル）を加える。
【０３０１】
反応チューブを密封し、混合物を８０℃で１８時間撹拌する。次いで得られる冷却した混合物をＥｔＯＡｃに溶かし、水および塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発する。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝８：２）で精製して、１−メチル−４−（２−Ｎ−メチルアミノエチルアミノ）ベンゾ［ｇ］イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリンを得る。
【０３０２】
この固体をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨに溶解し、１Ｎ−ＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液を加えて、塩酸塩を形成し、これを濾別し、ＥｔＯＨで洗い、減圧乾燥して上記標記塩をオフホワイト固体で得る（０．０２５ｇ、２６％）。ｍｐ２６５〜２７５℃（分解）。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^−１）：３４４８、２９５８、２７８０、１６５６、１５３２、１４２０
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１３−８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．０１−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．５７（ｍ、３Ｈ）、４．２３−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）
ＭＳ（^＋ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ３０６
ＨＰＬＣ，９８．３％（２３０ｎｍ）
ＨＲＭＳ（Ｃ_１８Ｈ_１９Ｎ_５として）
計算値：３０６．１７１９
実測値：３０６．１７０８
ＩＫＫ−１活性の抑制は、実施例２のアッセイを用いて測定し、この場合、実施例１３の化合物の抑制能力は、０．３５μＭのＩＣ_５０をもたらす。
【０３０３】
実施例１４
１−メチル−４−メチルアミノベンゾ［ｇ］ピラゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化３８】

圧力チューブ中の４−メチル−１−（４−トルエンスルホニル）−５−トリメチルスタニルピラゾール（実施例１１の製法８）（２４．０ｍｇ、０．０８９６ミリモル）およびＭｅＮＨ_２（３．０ｍＬの２．０Ｍ／ＴＨＦ、６．０ミリモル）の混合物を、６０℃で５ｈ加熱する。反応混合物をＲＴに冷却後、これをＮａＨＣＯ_３（５７ｍｇ）および水（ピペットで２滴）で処理し、５分間撹拌する。シリカゲルを加え、揮発成分を減圧除去する。
【０３０４】
得られるシリカゲルメッシュをフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、標記化合物を明黄色固体で得る（２３．０ｍｇ、９８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δ＝２．５０）：８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、ｄＪ＝８．３、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０１、１Ｈ）、７．９２（ｑ、Ｊ＝４．７、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．４、１Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝４．７、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２６３．０２
ＩＫＫ−１活性の抑制は、実施例２のアッセイを用いて測定し、この場合、実施例１４の化合物の抑制能力は、０．６７μＭのＩＣ_５０をもたらす。
【０３０５】
実施例１５
１−メチル−４−（２−Ｎ−メチルアミノエチルアミノ）ベンゾ［ｇ］ピラゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化３９】

４−メチル−１−（４−トルエンスルホニル）−５−トリメチルスタニルピラゾール（実施例１１の製法８）（３０．５ｍｇ、０．１１４ミリモル）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）半懸濁液に、Ｎ−メチル−エチレンジアミン（２５０μＬ、２．８３６ミリモル）を急速に加える。
【０３０６】
反応混合物をＲＴで１ｈおよび７５℃で２．３ｈ撹拌する。反応混合物をＲＴに冷却後、これをＮａＨＣＯ_３（５７ｍｇ）および水（ピペット、２滴）で処理し、数分間撹拌する。過剰のジアミンを含む揮発成分を、減圧除去する。
【０３０７】
粗物質をフラッシュクロマトグラフィーに付して（サンプルをシリカゲルメッシュで装填、０〜１００％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、標記化合物を黄色ワックス状固体で得る（４３．４ｍｇ；この重量は理論収量より８．６ｍｇ多い）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δ＝２．５０）：８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、８．０２（ｓ、２Ｈ、シグナルオーバーラップ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝５．５、１Ｈ）、７．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、６．８、１．１、１Ｈ）、７．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、６．９、１．０、１Ｈ）、３．６６（ａｐｔ ｑ、Ｊ＝６．１、２Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝６．３、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｓ、１Ｈ）
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３０６．０５
【０３０８】
実施例１６
１−メチル−４−メチルアミノベンゾ［ｇ］イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン
【化４０】

１−メチル−４−クロロベンゾ（ｇ）イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン（実施例１１の製法１９）（１３０ｍｇ、０．４９ミリモル）およびＭｅＮＨ_２（２．０Ｍ／ＴＨＦ、１．５ｍＬ、２．９２ミリモル）の混合物を、圧力チューブ中８０℃で１８時間加熱する。反応混合物をＲＴに冷却後、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（５０ｍＬ）および塩水で洗う。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧蒸発する。
【０３０９】
粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に付して、標記化合物を淡白色固体で得る（５．２ｍｇ、４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、５．９５（ｂ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２６３．１４
ＩＫＫ−１活性の抑制は、実施例２のアッセイを用いて測定し、この場合、実施例１６の化合物の抑制能力は、０．８０μＭのＩＣ_５０をもたらす。
【０３１０】
実施例１７
１−メチル−４−（２−Ｎ−メチルアミノエチルアミノ）ベンゾ（ｇ）イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン
【化４１】

ＮＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２（３．２ｍＬ、４９ミリモル）中の１−メチル−４−クロロベンゾ（ｇ）イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン(実施例１１の製法１９）（１３０ｍｇ、０．４９ミリモル）の溶液を、６０℃で１８時間加熱する。溶媒を減圧蒸発する。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（２０ｍＬ）で洗う。
【０３１１】
有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ）に付して、標記化合物を淡白色体固体で得る（６．９ｍｇ、５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｂ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｂ、１Ｈ）
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２９２．１８
ＩＫＫ−１活性の抑制は、実施例２のアッセイを用いて測定し、この場合、実施例１７の化合物の抑制能力は、１．０μＭのＩＣ_５０をもたらす。
【０３１２】
実施例１８
１−メチル−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ベンゾ［ｇ］イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン
【化４２】

２ｍＬのＴＨＦ中の４−クロロ−１−メチルベンゾ［ｇ］イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン（０．０６０ｇ、０．２２５ミリモル）（実施例１１の製法４）の溶液に、２−アミノエタノール（０．１１ｍＬ、１．８０ミリモル）を加える。反応チューブを密封し、混合物を８０℃で１６時間撹拌する。
【０３１３】
次いで得られる冷却した混合物を、ＥｔＯＡｃに溶かし、水および塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発する。得られる残渣をｉ−ＰｒＯＨで再結晶して、実施例１８化合物を得る（０．０６２ｇ、９４％）。ｍｐ１８６〜１８８℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^−１）：３３７０、３１４７、１５４９、１４８５、１４１４
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．１０−８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、７．５１−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｔ、Ｊ＝５．２、１Ｈ）、３．７０−３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）
ＭＳ（^＋ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ２９３
ＨＰＬＣ：９８．８％（２３０ｎｍ）
ＩＫＫ−１活性の抑制は、実施例２のアッセイを用いて測定し、この場合、実施例１８の化合物の抑制能力は、０．８７μＭのＩＣ_５０をもたらす。
【０３１４】
実施例１９
１−メチル−４−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）ベンゾ［ｇ］イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン
【化４３】

５ｍＬのＴＨＦ中の４−クロロ−１−メチルベンゾ［ｇ］イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン（０．０５５ｇ、０．２０６ミリモル）（実施例１１の製法４）の溶液に、１−（２−アミノエチル）ピペリジン（０．２４ｍＬ、１．６５ミリモル）を加える。反応チューブを密封し、混合物を８０℃で１７時間撹拌する。
【０３１５】
次いで得られる冷却した混合物を、ＥｔＯＡｃに溶かし、水および塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発する。得られる残渣をｉ−ＰｒＯＨで再結晶して、実施例１９化合物を得る（０．０６３ｇ、８４％）。ｍｐ１７０〜１７２℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^−１）：３３００、２９３２、１５５７、１４３８、１４０８
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．０７−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．４９−７．３４（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｂｒ ｑ、Ｊ＝６．５、２Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６．５、２Ｈ）、２．４４（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、１．５４−１．３９（ｍ、６Ｈ）
ＭＳ（^＋ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ３６０
ＨＰＬＣ：９７．６％（２３０ｎｍ）
ＩＫＫ−１活性の抑制は、実施例２のアッセイを用いて測定し、この場合、実施例１９の化合物の抑制能力は、１．７μＭのＩＣ_５０をもたらす。
【０３１６】
本発明が関係する技術水準をより十分に説明するため、全ての特許、特許出願、公開されたＰＣＴ出願並びにこれらに引用された論説、書物、参考文献、参考マニュアルおよびアブストラクトの内容をそっくりそのまま、参考までに本明細書に導入する。
本発明の技術的範囲および精神から逸脱せずに、上述の発明の要旨に種々の変化を成しうるので、上記説明に含まれる、あるいは特許請求の範囲に規定される全ての要旨が、本発明の記述および例示と解されることが意図される。上記の教示に照らして、本発明の多くの改変およびバリエーションが可能である。
【図面の簡単な説明】
【０３１７】
【図１】コラーゲン−誘発関節炎のハツカネズミモデルの疾患発生率（％）に関する化合物６の効果を示すグラフである。
【図２】コラーゲン−誘発関節炎のハツカネズミモデルの各処置において、実験日数に対応する臨床スコアに基づく、全ハツカネズミの総臨床スコアの平均に関する化合物６の効果を示すグラフである。
【図３】疾患開始後の日数に対応する臨床スコアに基づく、コラーゲン−誘発関節炎のハツカネズミモデルの疾患発生率に関する化合物６の効果を示すグラフである。

Claims (50)

1. 炎症性もしくは免疫−関連疾患または障害を処置する方法であって、該処置を必要とする哺乳類に対し、上記炎症性もしくは免疫−関連疾患または障害の処置に有効な量のＩＫＫインヒビターを投与することから成る処置法。
2. ＩＫＫインヒビターを、生物学的活性物質の少なくとも１種と組合せて投与し、かつ該生物学的活性物質がi）薬物、ii）ホルモン、またはiii）合成化合物から選ばれる請求項１に記載の処置法。
3. ＩＫＫインヒビターが、ＩＫＫ活性を約２０〜１００％のレベルで抑制する請求項１に記載の処置法。
4. ＩＫＫインヒビターが、ＩＫＫ活性に対し約０．０１μＭ〜５０μＭのＩＣ_５０を有する請求項１に記載の処置法。
5. ＩＫＫインヒビターが、ＩＫＫ活性に対し約０．０１μＭ〜１μＭのＩＣ_５０を有する請求項１に記載の処置法。
6. ＩＫＫインヒビターが、ＩＫＫ−２を選択的に抑制する請求項１に記載の処置法。
7. ＩＫＫインヒビターが、ＩＫＫ−２の場合ＩＫＫ−１と比較して少なくとも約５倍またはそれ以上の選択度を有する請求項６に記載の処置法。
8. ＩＫＫインヒビターが、ＩＫＫ−２活性に対し約０．０１μＭ〜５μＭのＩＣ_５０を有する請求項１に記載の処置法。
9. ＩＫＫインヒビターが、ＩＫＫ−２活性に対し約０．０１μＭ〜１μＭのＩＣ_５０を有する請求項１に記載の処置法。
10. ＩＫＫインヒビターが、約１０〜１００％の生物学的利用能を有する請求項１に記載の処置法。
11. ＩＫＫインヒビターが、４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリンである請求項１に記載の処置法。
12. 疾患または障害が、炎症性疾患または障害である請求項１に記載の処置法。
13. 疾患または障害が、免疫−関連疾患または障害である請求項１に記載の処置法。
14. 炎症性もしくは免疫−関連疾患または障害が、関節炎、乾癬、鼻炎、炎症性腸疾患、肺疾患、アルツハイマー病、脳虚血、外傷性脳損傷、パーキンソン病、多発硬化症、アテローム硬化症、筋萎縮側索硬化症、クモ膜下出血、ぜん息、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞肺障害、全身性紅斑性狼瘡、および組織／器官移植拒絶からなる群から選ばれる請求項１に記載の処置法。
15. 請求項１に記載の炎症性もしくは免疫−関連疾患または障害を処置する方法であって、該処置を必要とする哺乳類に対し、ＩＫＫ触媒性活性を抑制するのに有効な量のＩＫＫインヒビターを投与することにより、ＩＫＫ触媒性活性を抑制することから成る処置法。
16. ＩＫＫインヒビターを、生物学的活性物質の少なくとも１種と組合せて投与し、かつ該生物学的活性物質がi）薬物、ii）ホルモン、またはiii）合成化合物から選ばれる請求項１５に記載の処置法。
17. ＩＫＫインヒビターが、ＩＫＫ活性を約２０〜１００％まで抑制する請求項１５に記載の処置法。
18. ＩＫＫインヒビターが、ＩＫＫ活性に対し約０．０１μＭ〜５０μＭのＩＣ_５０を有する請求項１５に記載の処置法。
19. ＩＫＫインヒビターが、ＩＫＫ活性に対し約０．０１μＭ〜１μＭのＩＣ_５０を有する請求項１５に記載の処置法。
20. ＩＫＫインヒビターが、ＩＫＫ−２を選択的に抑制する請求項１５に記載の処置法。
21. ＩＫＫインヒビターが、ＩＫＫ−２の場合ＩＫＫ−１と比較して少なくとも約５倍またはそれ以上の選択度を有する請求項２０に記載の処置法。
22. ＩＫＫインヒビターが、ＩＫＫ−２活性に対し約０．０１μＭ〜５μＭのＩＣ_５０を有する請求項１５に記載の処置法。
23. ＩＫＫインヒビターが、ＩＫＫ−２活性に対し約０．０１μＭ〜１μＭのＩＣ_５０を有する請求項１５に記載の処置法。
24. ＩＫＫインヒビターが、約１０〜１００％の生物学的利用能を有する請求項１５に記載の処置法。
25. ＩＫＫインヒビターが、４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリンである請求項１５に記載の処置法。
26. 炎症性もしくは免疫−関連疾患または障害が、関節炎、乾癬、鼻炎、炎症性腸疾患、肺疾患、アルツハイマー病、脳虚血、外傷性脳損傷、パーキンソン病、多発硬化症、アテローム硬化症、筋萎縮側索硬化症、クモ膜下出血、ぜん息、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞肺障害、全身性紅斑性狼瘡、および組織／器官移植拒絶からなる群から選ばれる請求項１５に記載の処置法。
27. 炎症性もしくは免疫−関連疾患または障害を処置する方法であって、該処置を必要とする哺乳類に対し、ＩκＢのホスホリル化を抑制するのに有効な量のＩＫＫインヒビターを投与することにより、ＩκＢのホスホリル化を抑制することから成る処置法。
28. ＩＫＫ触媒性活性および／またはＩκＢホスホリル化の抑制に付随するＮＦ−ｋＢ−依存遺伝子発現の賦活を抑制する方法であって、該抑制を必要とする哺乳類に対し、ＩＫＫ触媒性活性および／またはＩκＢホスホリル化を抑制するのに有効な量のＩＫＫインヒビターを投与することにより、ＮＦ−ｋＢ−依存遺伝子発現の賦活を抑制することから成る抑制法。
29. 炎症性もしくは免疫−関連疾患または障害を処置する方法であって、該処置を必要とする哺乳類に対し、ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）を抑制するのに有効な量のＩＫＫインヒビターを投与することから成り、ＩＫＫ抑制によって、
    i）ＩＫＫ触媒性活性の抑制、
    ii）ＩκＢのホスホリル化の抑制、または
    iii）ＮＦ−ｋＢ−依存遺伝子発現の抑制の１つ以上が生じる処置法。
30. 請求項１に記載の炎症性もしくは免疫−関連疾患または障害を処置する方法であって、該処置を必要とする哺乳類に対し、炎症性疾患または障害の処置に有効な量のＩＫＫインヒビターを投与することから成り、該ＩＫＫインヒビターは、
    i）ＩＫＫ活性を約２０〜１００％のレベルで抑制し；ii）ＩＫＫ−２を選択的に抑制し；iii）ＩＫＫ活性に対し約０．０１μＭ〜５０μＭのＩＣ_５０を有し；およびiv）約１０〜１００％の生物学的利用能を有することを特徴とする処置法。
31. 請求項１５に記載の炎症性もしくは免疫−関連疾患または障害を処置する方法であって、該処置を必要とする哺乳類に対し、ＩＫＫ触媒性活性を抑制するのに有効な量のＩＫＫインヒビターを投与することにより、ＩＫＫ触媒性活性を抑制することから成り、該ＩＫＫインヒビターは、i）ＩＫＫ活性を約２０〜１００％のレベルで抑制し；ii）ＩＫＫ−２を選択的に抑制し；iii）ＩＫＫ活性に対し約０．０１μＭ〜５０μＭのＩＣ_５０を有し；およびiv）約１０〜１００％の生物学的利用能を有することを特徴とする処置法。
32. 請求項２７に記載の炎症性もしくは免疫−関連疾患または障害を処置する方法であって、該処置を必要とする哺乳類に対し、ＩκＢのホスホリル化を抑制するのに有効な量のＩＫＫインヒビターを投与することにより、ＩκＢのホスホリル化を抑制することから成り、該ＩＫＫインヒビターは、i）ＩＫＫ活性を約２０〜１００％のレベルで抑制し；ii）ＩＫＫ−２を選択的に抑制し；iii）ＩＫＫ活性に対し約０．０１μＭ〜５０μＭのＩＣ_５０を有し；およびiv）約１０〜１００％の生物学的利用能を有することを特徴とする処置法。
33. 請求項２８に記載のＩＫＫ触媒性活性および／またはＩκＢの抑制に付随するＮＦ−ｋＢ−依存遺伝子発現の賦活を抑制する方法であって、該抑制を必要とする哺乳類に対し、ＩＫＫ触媒性活性および／またはＩκＢ−ホスホリル化を抑制するのに有効な量のＩＫＫインヒビターを投与することにより、ＮＦ−ｋＢ−依存遺伝子発現の賦活を抑制することから成り、該ＩＫＫインヒビターは、i）ＩＫＫ活性を約２０〜１００％のレベルで抑制し；ii）ＩＫＫ−２を選択的に抑制し；iii）ＩＫＫ活性に対し約０．０１μＭ〜５０μＭのＩＣ_５０を有し；およびiv）約１０〜１００％の生物学的利用能を有することを特徴とする抑制法。
34. 式：
    

    

    で示される４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリン化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
35. 請求項３４に記載の化合物、および医薬的に許容しうる担体、賦形剤または希釈剤から成る医薬組成物。
36. i）ＩＫＫインヒビターまたはその医薬的に許容しうる塩、
    ii）ＩＫＫインヒビターの希釈剤と、必要に応じて
    iii）生物学的活性物質の少なくとも１種、および
    iv）使用説明書
    を含有するキット。
37. ＩＫＫインヒビターが、４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリンである請求項３６に記載のキット。
38. 生物学的活性物質の少なくとも１種が、i）薬物、ii）ホルモン、またはiii）合成化合物から選ばれる請求項３６に記載のキット。
39. 炎症性もしくは免疫−関連疾患または障害を予防する方法であって、該予防を必要とする哺乳類に対し、上記炎症性もしくは免疫−関連疾患または障害の予防に有効な量のＩＫＫインヒビターを投与することから成る予防法。
40. ＩＫＫインヒビターを、生物学的活性物質の少なくとも１種と組合せて投与し、かつ該生物学的活性物質がi）薬物、ii）ホルモン、またはiii）合成化合物から選ばれる請求項３９に記載の予防法。
41. ＩＫＫインヒビターが、ＩＫＫ活性を約２０〜１００％まで抑制する請求項３９に記載の予防法。
42. ＩＫＫインヒビターが、ＩＫＫ活性に対し約０．０１μＭ〜５０μＭのＩＣ_５０を有する請求項３９に記載の予防法。
43. ＩＫＫインヒビターが、ＩＫＫ活性に対し約０．０１μＭ〜１μＭのＩＣ_５０を有する請求項３９に記載の予防法。
44. ＩＫＫインヒビターが、ＩＫＫ−２を選択的に抑制する請求項３９に記載の予防法。
45. ＩＫＫインヒビターが、ＩＫＫ−２の場合ＩＫＫ−１と比較して少なくとも約５倍またはそれ以上の選択度を有する請求項４４に記載の予防法。
46. ＩＫＫインヒビターが、ＩＫＫ−２活性に対し約０．０１μＭ〜５μＭのＩＣ_５０を有する請求項３９に記載の予防法。
47. ＩＫＫインヒビターが、ＩＫＫ−２活性に対し約０．０１μＭ〜１μＭのＩＣ_５０を有する請求項３９に記載の予防法。
48. ＩＫＫインヒビターが、約１０〜１００％の生物学的利用能を有する請求項３９に記載の予防法。
49. ＩＫＫインヒビターが、４（２’−アミノエチル）アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリンである請求項３９に記載の予防法。
50. 炎症性もしくは免疫−関連疾患または障害が、関節炎、乾癬、鼻炎、炎症性腸疾患、肺疾患、アルツハイマー病、脳虚血、外傷性脳損傷、パーキンソン病、多発硬化症、アテローム硬化症、筋萎縮側索硬化症、クモ膜下出血、ぜん息、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞肺障害、全身性紅斑性狼瘡、および組織／器官移植拒絶からなる群から選ばれる請求項３９に記載の予防法。

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