CN101406542A - 一种用于止嗽定喘祛痰的中药口服制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于止嗽定喘祛痰的中药口服制剂，特别涉及用麻黄，苦杏仁，石膏，甘草，葶苈子，罂粟壳，莱菔子制成的一种具有止嗽，定喘，祛痰作用的中药口服液制剂。

Description

一种用于止嗽定喘祛痰的中药口服制剂

技术领域：

本发明涉及一种中药制剂，特别涉及用麻黄，苦杏仁，石膏，甘草，葶苈子，罂粟壳，莱菔子制成的一种具有止嗽，定喘，祛痰作用的中药口服液制剂。

背景技术：

咳嗽是呼吸系统疾病的常见症状，在国内外均有较高的发病率，约为百分之二十，特别是近年来，随着社会老龄化以及环境污染的加剧，其发病率有不断上升的趋势。一般情况下，咳嗽是一种重要的反射性保护机制，通过咳嗽排出呼吸道内的痰液或异物，保持呼吸道的清洁和畅通，从而防止感染形成；但是如果咳嗽剧烈持续，不仅病人痛苦，而且易产生其它并发症，因此需要选择适当的镇咳药物来消除病因，缓解咳嗽。

引起咳嗽的原因主要有化学和物理两种因素，但有效的治疗药物十分有限。从药理机制来看，主要有中枢性和外周性两种镇咳药。中枢性镇咳药包括非依赖性镇咳药和依赖性镇咳药，非依赖性镇咳药又包括吗啡南类、速激肽受体拮抗剂、GABA受体激动剂、腺苷A₁受体激动剂、电压依赖性钙通道拮抗剂、钾通道开放剂、中枢和外周局部麻醉药等；依赖性镇咳药有吗啡及其衍生物、羟蒂巴酚、福尔可定、双氢可待因等。由于依赖性镇咳药有一定的依赖性，目前应用较少，临床上仅用可待因等几种依赖性小的药物作镇咳药。外周性镇咳药包括有局部麻醉药、缓和性的镇咳药、祛痰药、钙激活性钾通道开放药等，其品种发展很快，临床应用也十分广泛。标本兼治是咳嗽的治疗原则，即在止咳的同时，必须针对病因选用祛痰、健脾、清肝、养阴、补气、温肾等措施消除病因。

综上所述，寻找一种迅速、有效、方便、毒副作用低的止咳药，一直为人们所关注。

近年来，随着临床研究的深入，市场上也出现一些治疗咳嗽的中药制剂，但现有药物有些属于治标不治本，有些使用价格昂贵的成分，有些在应用过程中由于疗效不确切而中断使用，有些副作用严重。造成这些问题的大多与现行的中药新药研究通则有关。如对提取工艺的评价主要依据处方中君药的有效成分的转移率来确定，忽视了中医药理论认为的制剂的药性和药效是由处方中君、臣、佐、使等味药的相互作用，相互协同的结果；在现行的中药制剂质量标准中，仅靠君药中一种有效成分作为质控主要检测指标，难以对制剂的质量实行有效监控；同时在现行的中药新药研究通则中，对处方中成瘾药物的检查方法及用量限度未列入要求中，这可能造成成瘾药物的不规范使用，甚至滥用而引起严重的不良后果。因此，有些中药制剂生产工艺缺乏合理性和质量标准可控性差，从而影响其成品的质量和临床效果。

有鉴于此，本项研究从大量国内已上市销售的中成药品种中筛选组方合理、疗效确切的品种，充分利用现代制药新技术、新设备，研究改变剂型，以生产出剂型先进、安全有效、质量可控的中药新药。

本发明的中药制剂兼有依赖性和非依赖性两种镇咳作用，以非依赖性作用为主，依赖性作用为辅。本发明优选口服液制剂，通过使用现代制药新技术、新辅料、新设备，使传统中药和现代制药技术相结合，其制品具有吸收快、给药途径广、便于分剂量、刺激性小、生物利用度高等优点。同时考虑到方便糖尿病患者的服用，在制备过程中不添加蔗糖、蜂蜜等矫味剂。

本发明所提供的经过大量筛选、系统研究确定最佳生产工艺的止咳中药口服液制剂，迄今尚未见有相关报道。

发明内容：

本发明提供一种中药口服液制剂，该制剂由以下重量配比的中药原料制成：

麻黄(制)30-250克，苦杏仁30-250克，石膏30-250克，甘草30-250克，葶苈子30-250克，罂粟壳30-250克，莱菔子30-250克。

优选的是：

麻黄(制)60-125克，苦杏仁60-125克，石膏60-125克，甘草60-125克，葶苈子60-125克，罂粟壳60-125克，莱菔子60-125克。

最优选的是：

麻黄(制)90克，苦杏仁90克，石膏90克，甘草90克，葶苈子90克，罂粟壳90克，莱菔子90克。

上述配方组成可制成药物制剂1000剂。如制成口服液1000ml。

以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以千克为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。

本发明的中药制剂，是将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，根据需要加入药学上可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质，可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其它方式得到。本发明优选水提取工艺，其药物制剂优选为口服液。

本发明所述的提取方法，是在对水提法、半仿生法、减压水提法和挥发油单提法四种提取方法进行全面系统研究、筛选、比较后确定的。在提取方法的研究中，本发明综合处方中活性成分的提取率和提取物的药效学试验以及提取工艺的可操作性基础上得到的。本发明研究结果显示，减压水提法获得的提取物中活性成分含量较低，其药效学试验也显示药效也较弱，这可能与复方中有效成分的转移率较低有关；而半仿生提取法中要调节提取液的酸碱度，可能对提取仪器有损坏，并且操作比较烦琐；同时单提挥发油法操作步骤多，仪器设备要求较高，且后两种提取方法在提取物中活性成分的含量及药效学试验与水提醇沉工艺比较均没有显著优势。在选定水提法为最终提取工艺后，通过正交试验方案，对影响提取的主要因素，如加水量、浸泡时间、煎煮时间、煎煮次数及药效学试验进行了系统考察获得了最佳的提取工艺。最佳的提取工艺为：加8倍量的水，浸泡2小时，提取3次，每次1小时。

本发明的药物活性物质及其制剂的制备技术路线是：

将以上7味药材粉碎成粗粉，按处方比例称取药材粗粉，加水浸泡、煎煮、滤过、浓缩、醇沉、滤过、回收乙醇，得到本发明的药物活性物质。该活性物质与药学上可接受的载体组合，按照制剂学常规技术，即可制成本发明的中药制剂。

本发明的口服液的制备方法可以是：

将处方中的7味药材分别粉碎成粗粉，按处方比例称取药材粗粉，加8倍量的水浸泡2小时后，煎煮1小时，然后用相同的水量再煎煮2次，每次1小时。合并煎煮液，过滤，减压浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃)的清膏，放冷，加95％乙醇使含醇量达70％，静置48小时，过滤，回收乙醇至无醇味，加入适量食用防腐剂和药学上可接受的载体，再用蒸馏水稀释至全量，用枸橼酸调节pH值6.0～7.0，搅匀，冷藏静置48小时，离心后，灌封，灭菌，制成1000支，即得。

本发明的药物制剂在使用时，根据病人的情况按使用说明书确定用法用量。

本发明的中药制剂，在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本发明的药物活性物质0.1-1000mg，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的0.1-10％。

本发明还提供了所述中药制剂的质量控制方法，该方法包括，性状、鉴别、检查、含量测定等内容。在含量测定中本发明用处方君药中两种活性成分的合计量作为制剂的质控指标，能更有效地控制药品的质量；本发明在检查项中对处方中成瘾药物如罂粟壳建立了含量检查方法，并通过研究制订出含量上下限，达到既保证本制剂的药效，又避免对成瘾药物滥用的目的。具体是：

<性状>本品为橙红色的液体，气微香，味甘甜、微酸、涩。

<鉴别>①取本品20ml，用乙醚提取2次，每次20ml，弃去醚液，再用正丁醇提取3次，每次15ml，合并正丁醇液，用水洗涤3次，弃去水液，将正丁醇液置水浴上蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取甘草对照药材1g，加乙醚40ml，置水浴上加热回流1小时，过滤，药渣加甲醇30ml，置水浴上加热回流1小时，过滤，滤液蒸干，残渣加水30ml使溶解，水溶液用正丁醇提取3次，每次15ml，合并正丁醇液，用水洗涤3次，水洗液备用，将正丁醇液置水浴上蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为对照药材溶液。按照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶GF₂₅₄薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(4∶1∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯下(254nm)检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

②将①项下的水洗液，蒸干，加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取莱菔子对照药材1g，加乙醚30ml，置水浴上加热回流1小时，弃去乙醚液，药渣用乙醚10ml洗涤后挥干，加甲醇20ml，加热回流1小时，过滤，滤液蒸干，残渣加水30ml使溶解，水溶液用正丁醇提取3次，每次15ml，将正丁醇提取后的水溶液蒸干，加甲醇2ml使溶解，作为对照药材溶液。按照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-水(15∶40∶22∶10)5～10℃放置12小时的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以磷钼酸硫酸溶液(磷钼酸2g，加水20ml使溶解，再缓缓加入硫酸30ml，混匀)，在105℃加热约10分钟，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

<检查>罂粟壳限量检查

色谱条件与系统适用性：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.03mol/L醋酸钠(冰醋酸调pH＝3.50)-甲醇(70∶30)为流动相；流速为0.8ml/分钟；检测波长为238nm；柱温为40℃。理论板数按磷酸可待因峰计算应不低于3000。

对照品溶液的制备：取磷酸可待因对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含27.5μg的溶液，即得。

供试品溶液制备：精密吸取本品100ml，浓缩至约10ml，加0.5mol/LNaOH溶液10ml，浸泡30分钟，然后用三氯甲烷提取3次，每次50ml，合并三氯甲烷提取液，回收三氯甲烷至约15ml，定量移至分液漏斗中，再用适量的三氯甲烷洗涤容器，洗液并入分液漏斗中，用1％HCl溶液振摇提取3次，每次20ml，合并盐酸提取液，用10％NaOH溶液调节pH至10，再用三氯甲烷提取4次，每次20ml，合并三氯甲烷提取液，回收三氯甲烷至干，残渣用流动相分次溶解，定量移至10ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，即得。

测定法：分别吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

本品每1ml含罂粟壳以磷酸可待因(C₁₈H₂₁NO₃·H₃PO₄)计，不得多于3.5μg，不得少于1.0μg。

本发明的制剂其它检查项，均应符合合剂项下的有关规定(中国药典2005年版一部附录IJ)。

<含量测定>系方中君药麻黄中的主要活性成分盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的含量测定。

色谱条件与系统适用性：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.02mol/L磷酸二氢钾-乙腈(100∶4，磷酸调pH＝2.70，加0.1％三乙胺)为流动相；流速为1.5ml/分钟；检测波长为207nm；柱温为40℃。理论板数按盐酸麻黄碱峰计算应不低于3000。

对照品溶液的制备：取盐酸麻黄碱对照品、盐酸伪麻黄碱对照品适量，分别精密称定，加0.01mol/LHCl溶液，制成每1ml含盐酸麻黄碱83.2μg，盐酸伪麻黄碱60.0μg的溶液，即得。

供试品溶液的制备：精密吸取本品10ml，置250ml的圆底烧瓶中，加含NaCl 2g和NaOH 5g的水溶液120ml，用温火蒸馏至近干(约1.5小时)，用50ml1％HCl溶液收集蒸馏液，并浓缩至约20ml，置25ml容量瓶中，用10％NaOH调pH为4，再加蒸馏水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，用微孔滤膜(0.45μm)过滤，即得。

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

本发明制剂每1ml含麻黄以盐酸麻黄碱(C₁₀H₁₅NO·HCl)和盐酸伪麻黄碱(C₁₀H₁₅NO·HCl)总量计，不得少于0.35mg。

本发明还提供了所述中药制剂的药效学实验研究，以证明本发明的有益效果。

药效学试验分别以1.8、3.6、7.2g/kg·d三种不同剂量的本发明口服液制剂给小鼠和豚鼠灌胃给药，同时选择止嗽立效丸和桂龙咳喘宁胶囊作为两组阳性对照组药物，从止咳试验、抗炎试验、祛痰试验和平喘试验来综合评价本发明口服液的药效。结果显示，本发明提供的制剂具有较好的止咳、抗炎、祛痰和止喘作用，与生理盐水组比较p＜0.05，且该口服液制剂的药效和剂量之间存在依赖性关系，高剂量组的药效强于中、低剂量组。

具体实施方式：

以下通过实施例仅为进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

<实施例1>口服液的制备

取麻黄(制)90克，苦杏仁90克，石膏90克，甘草90克，葶苈子90克，罂粟壳90克，莱菔子90克。

将处方中的7味药材炮制后分别粉碎成粗粉，按处方比例称取药材粗粉，加8倍量的水浸泡2小时后，煎煮1小时，然后用相同的水量再煎煮2次，每次1小时。合并煎煮液，滤过，减压浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃)的清膏，放冷，加95％乙醇使含醇量达70％，静置48小时，滤过，回收乙醇至无醇味，加入适量食用防腐剂和药用载体，再用蒸馏水稀释至全量，用枸橼酸调节pH值6.0～7.0，搅匀，冷藏静置48小时，离心后，灌封，灭菌，制成1000支，即得。

<实施例2>口服液的制备

取麻黄(制)30克，苦杏仁30克，石膏30克，甘草30克，葶苈子30克，罂粟壳30克，莱菔子30克。

制备方法同实施例1。

<实施例3>口服液的制备

取麻黄(制)250克，苦杏仁250克，石膏250克，甘草250克，葶苈子250克，罂粟壳250克，莱菔子250克。

制备方法同实施例1。

<实施例4>口服液的制备

取麻黄(制)60克，苦杏仁60克，石膏60克，甘草60克，葶苈子60克，罂粟壳60克，莱菔子60克。

制备方法同实施例1。

<实施例5>口服液的制备

取麻黄(制)125克，苦杏仁125克，石膏125克，甘草125克，葶苈子125克，罂粟壳125克，莱菔子125克。

制备方法同实施例1。

<实施例6>药效学研究

试验材料与仪器：

动物：健康昆明种小鼠，18-22g，雌雄各半；豚鼠为国内常用的英国种；均由山西医科大学实验动物中心提供。

药物：口服液(本发明实施例1方法制备的药物)，每毫升清膏浓缩液相当于生药0.36g，分别稀释至每毫升清膏浓缩液相当于生药0.18g、0.09g。

1.镇咳作用：

取小鼠60只，雌雄各半，随机分为6组，分组方法及给药剂量见表1，各组小鼠分别灌胃给药3天，每天一次，每次0.2ml。末次给药1小时后，将各鼠分别放在倒置的烧杯内，把注有0.3ml浓氨水的棉球迅速放入烧杯，观察小鼠咳嗽潜伏期(从放入棉球至发生咳嗽的时间)和2分钟内的咳嗽次数。结果见表1。由表1可见，口服液低、中、高剂量组、止嗽立效丸组、桂龙咳喘宁胶囊组均可明显抑制氨水刺激所致小鼠咳嗽，与生理盐水组比较P＜0.05，但后四组之间无显著性差异(P＞0.05)，口服液低剂量组与后四组之间有显著性差别(p＜0.05)；止嗽立效丸组、口服液高、中剂量组能显著延长小鼠的咳嗽潜伏期，与生理盐水组比较P＜0.05，而口服液低剂量组、桂龙咳喘宁胶囊组与生理盐水组比较无明显差异(P＞0.05)。即止嗽立效口服液对浓氨水致咳小鼠的咳嗽潜伏期无延长作用，但能显著减少小鼠的咳嗽次数，其作用随剂量增加而加强。结果提示，本发明口服液具有镇咳作用。

表1对氨水致小鼠咳嗽的影响(X±SD)

F₁＝5.32 P₁＝0.0005 F₂＝42.27 P₂＜0.0001

注：a、与生理盐水组比较p＜0.05；b、与口服液高剂量组比较p＜0.05；c、与口服液中剂量组比较p＜0.05；d、与口服液低剂量组比较p＜0.05；e、与止嗽立效丸组比较p＜0.05；f、与桂龙咳喘宁组比较p＜0.05。

2.抗炎作用：

取小鼠60只，雌雄各半，随机分为6组，分组方法及给药剂量见表2，各组小鼠分别灌胃给药4天，每天一次，每次0.2ml，于末次给药后1小时，于每鼠左耳内测滴二甲苯20μl，15分钟后颈椎脱臼处死，用内径8mm打孔器分别在两耳同一部位打下圆耳片称重量，以(致炎耳重-未致炎耳重)/未致炎耳重，作为肿胀率。试验结果(肿胀率)见表2。结果提示，上述五个给药组对二甲苯所致小鼠耳朵炎症反应均具有明显的抑制作用，与生理盐水组比较P＜0.05，口服液中、低剂量组、桂龙咳喘宁胶囊组、止嗽立效丸组四组之间的抗炎抑制作用无明显差异(P＞0.05)，口服液高、中剂量组、桂龙咳喘宁胶囊组、止嗽立效丸组四组之间的抗炎抑制作用也无明显差异(P＞0.05)，但口服液低剂量组与高剂量组之间有显著差别(P＜0.05)。结果提示，本发明口服液具有抗炎作用。

表2对耳肿胀率的影响(X±SD)

F＝15.04  P＜0.0001

注：a、与生理盐水组比较p＜0.05；b、与口服液高剂量组比较p＜0.05；c、与口服液中剂量组比较p＜0.05；d、与口服液低剂量组比较p＜0.05；e、与止嗽立效丸组比较p＜0.05；f、与桂龙咳喘宁组比较p＜0.05。

3.祛痰作用：

取小鼠60只，雌雄各半，随机分为6组，分组方法及给药剂量见表3。各组小鼠分别灌胃给药4天，每天一次，每次0.2ml，于末次给药后30分钟，腹腔注射5％酚红液10ml/kg(约0.2ml)，30分钟后处死小鼠。分离气管并剪下，放入2ml生理盐水中，加1mol/LNaOH0.1ml，于546nm波长处测吸光度。按酚红液标准曲线计算酚红含量。实验结果(酚红浓度(μg/ml))见表3：

酚红标准曲线方程：A＝0.6202C-1.8866×10^-3  r＝0.9997

表3对气管酚红排泌量的影响(X±SD)

F＝6.65  P＜0.0001

注：a、与生理盐水组比较p＜0.05；b、与口服液高剂量组比较p＜0.05；c、与口服液中剂量组比较p＜0.05；d、与口服液低剂量组比较p＜0.05；e、与止嗽立效丸组比较p＜0.05；f、与桂龙咳喘宁组比较p＜0.05。

结果提示：本发明口服液可促进气管分泌，使气管酚红排泌量增加，对小鼠有化痰作用。中、高剂量组与生理盐水组比较均有显著性差异(p＜0.05)，但两者之间无显著性差异；阳性对照药物组止嗽立效丸组和桂龙咳喘宁胶囊组亦能使小鼠气管酚红排泌量增加，其化痰作用与本发明口服液中、高剂量组之间无显著性差异(p＞0.05)，且两者之间也无显著性差异；即除口服液低剂量组外，其它各组均有明显的祛痰作用，但这四组之间无显著性差异(P＞0.05)。

4.平喘作用：

取幼年豚鼠60只，随机分为6组，分组方法及给药剂量见表4，各组豚鼠分别灌胃给药7天，每天一次，每次1ml，于末次给药后1小时，各鼠分别置于玻璃烧瓶内，以400mmHg压力喷入0.1％磷酸组胺和2％氯化乙酰胆碱混合溶液(体积比1∶1)25秒，观察并记录豚鼠的引喘潜伏期(从喷雾开始到哮喘发作，呼吸极度困难，直到抽搐跌倒的时间)(表4)。结果提示：上述五个给药组均具有明显的平喘作用，与生理盐水组比较P＜0.05，口服液中剂量组和止嗽立效丸组之间无显著性差异(P＞0.05)，且口服液中剂量组和口服液高剂量组之间无显著性差异(P＞0.05)，口服液高剂量组、止嗽立效丸组、桂龙咳喘宁胶囊组三组之间有显著性差别(p＜0.05)。结果说明，本发明口服液具有较好的平喘作用，且其作用随剂量增加而加强。

表4对豚鼠平喘作用的影响(X±SD)

F＝155.45  P＜0.0001

注：a、与生理盐水组比较p＜0.05；b、与口服液高剂量组比较p＜0.05；c、与口服液中剂量组比较p＜0.05；d、与口服液低剂量组比较p＜0.05；e、与止嗽立效丸组比较p＜0.05；f、与桂龙咳喘宁组比较p＜0.05。

<实施例七>急性毒性试验研究

试验材料与仪器

试验动物：健康昆明种小鼠，18～22g，雌雄各半，由山西医科大学实验动物中心提供。饲养条件：室温：18～20℃，相对湿度：40～55％。每日光照时间12小时。

药物：口服液(本发明实施例1方法制备的药物)，使用时将本品减压浓缩至最大浓度，即3.6g生药/ml。

试验方法：取小鼠40只，体重18～22g，雌雄各半，随机分为2组，分别为生理盐水对照组(灌胃给予等量生理盐水)和给药组。试验前禁食不禁水12小时，按最大浓度(3.6g/ml)及小鼠灌胃可承受的最大体积量(40ml/kg)，在24小时内灌胃给药2次计，其累积灌胃量288g/kg，小鼠给药后连续观察7天，观察期间保证喂养条件不变，发现死亡小鼠及时进行剖检，7天后将剩余小鼠全部处死解剖检查。

试验结果

1.一般症状：在给药后及其观察期间，动物的精神状态良好，毛色光洁，活动自如，饮食量增加，眼、鼻、口腔无异常分泌物出现，排泄物正常，未出现不良反应和死亡情况。

2.体重变化：实验前，将小鼠编号，分别称其重量，处死前再分别称其体重，前后体重变化结果见表5：

表5小鼠体重变化表(X±SD)

与对照组比较p＜0.05

结果表明，给药后动物的体重继续增加，但给药组雌雄小鼠的增加量较少，其可能是由于灌胃给药量过大，适应时间短，使小鼠食欲不振造成的。

3.病理组织学变化：各组小鼠于给药7天后处死，剖检，肉眼观察各主要脏器如心、肝、脾、胃、肾、肺等同正常组相比均无异常变化，同时对所有小鼠的脏器进行了病理检查。结果显示给药组和对照组的雌雄小鼠均未见明显病理改变。

<实施例八>长期毒性试验研究

试验材料与仪器

动物：Wister大鼠，雌雄各半，由山西医科大学实验动物中心提供。

药物：口服液(本发明实施例1方法制备的药物)，浓度为0.36g生药/ml。

仪器及试剂：UV-240紫外分光光度计，电子天平、全自动生化仪(奥林吧斯AU-400)和血球仪(希森美康KX-20)，血液常规分析仪器及病理解剖和切片器材。

血液生化测定试剂盒：北京化工厂临床诊断试剂分厂生产。其它试剂均为市售试剂。

试验方法

取Wistar大鼠80只，随机分4组，雌雄动物分笼饲养，给药组分高、中、低3个剂量组，每天上午8～10时按动物体重灌服给药，每周称体重一次，按体重调整给药剂量，给药容积固定在20ml/kg，对照组给予等体积的生理盐水。

试验结果

一般症状：给药期间，各组大鼠活动情况正常，发育良好，毛发光泽，外表体征及粪便情况、摄食量等给药组与对照组均无明显改变，体重增长给药组与对照组比较未见明显差异，见表6、7。

表6本发明制剂对大鼠体重的影响

注：与对照组比较p＞0.05*：表示与同期的对照组比较p＜0.05

表7本发明制剂试验期大鼠食物利用率(g/100g)

注：与对照组比较p＞0.05

血液学检查：分别于给药28天及恢复期由腹主动脉采血测定红细胞、血红蛋白、红细胞容积、平均红细胞容积、平均红细胞血红蛋白、平均红细胞血红蛋白浓度、网织红细胞、白细胞、血小板及凝血时间。结果及各项指标与对照组比较均未见明显差别，见表8。

表8本发明制剂对大鼠血液学的影响

注：与对照组比较p＞0.05

血液生化学检查：分别于给药28天及恢复期由腹主动脉采血测定其丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、肌酐、γ-谷氨酰转移酶、尿素氮、总蛋白、白蛋白、血糖、总胆红素、总胆固醇、甘油三酯、Na⁺、K⁺、Cl^-和肌酸磷酸肌酶。结果及各项指标与对照组比较均未见明显差别，见表9。

表9本发明制剂对大鼠血液生化指标的影响

注：与对照组比较p＞0.05

剖检：取给药各组在28天后及恢复期末，肉眼检查脑、心、肝、脾、肺、胸腺、肾、肾上腺、睾丸、附睾、子宫、卵巢均未见异常现象。

脏器系数：取给药各组在28天后及恢复期末分别称取各组大鼠的脏器重量，计算其脏器系数。结果表明：各给药组大鼠的脑、心、肝、脾、肺、胸腺、肾、肾上腺、睾丸、附睾、子宫、卵巢均与对照组比较未见明显变化，见表10。

表10本发明制剂对大鼠脏器系数的影响

注：与对照组比较p＞0.05

组织学检查：取各给药组与对照组大鼠的脑、心、肝、脾、肺、胸腺、肾、肾上腺、睾丸、附睾、子宫、卵巢脏器，用10％福尔马林固定，石蜡切片，HE染色，光镜观察。结果表明，停药次日和停药后1周各给药组和对照组未见明显病理改变。

Claims (10)

1、一种治疗咳嗽的中药口服液制剂，其特征在于，所说制剂由以下重量配比的中药原料组成：

麻黄(制)30-250克，苦杏仁30-250克，石膏30-250克，甘草30-250克，葶苈子30-250克，罂粟壳30-250克，莱菔子30-250克。

2、权利要求1的制剂，其特征在于，所说制剂由以下重量配比的中药原料组成：麻黄(制)60-125克，苦杏仁60-125克，石膏60-125克，甘草60-125克，葶苈子60-125克，罂粟壳60-125克，莱菔子60-125克。

3、权利要求1的制剂，其特征在于，所说制剂由以下重量配比的中药原料组成：麻黄(制)90克，苦杏仁90克，石膏90克，甘草90克，葶苈子90克，罂粟壳90克，莱菔子90克。

4.权利要求1-3的任何一项制剂，是口服液制剂。

5、权利要求1的制剂，其特征在于，制备方法经过以下步骤：药材分别粉碎成粗粉，按比例称取药材粗粉，加8倍量的水浸泡2小时后，煎煮1小时，然后用相同的水量再煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，过滤，减压浓缩至相对密度为1.05-1.10(50℃)的清膏，放冷，加95％乙醇使含醇量达70％，静置48小时，过滤，回收乙醇至无醇味，加苯甲酸钠20g和吐温-80100ml，再用蒸馏水稀释至全量，用枸橼酸调节pH值6.0-7.0，搅匀，冷藏静置48小时，离心后，灌封，灭菌，制成1000支，即得。

6、权利要求1的制剂的制备方法，其特征在于，所说方法经过以下步骤：将所述7味药材粉碎成粗粉，按处方比例称取药材粗粉，加水煎煮，滤过，浓缩，加乙醇，静置，滤过，回收乙醇，得到本发明的药物活性物质；将该活性物质与药学上可接受的载体组合，按照制剂学常规技术即可制成本发明的中药制剂。

7、如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，口服液的制备经过以下步骤：

将药材分别粉碎成粗粉，按比例称取药材粗粉，加8倍量的水浸泡2小时后，煎煮1小时，然后用相同的水量再煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，过滤，减压浓缩至相对密度为1.05-1.10(50℃)的清膏，放冷，加95％乙醇使含醇量达70％，静置48小时，过滤，回收乙醇至无醇味，加苯甲酸钠20g和吐温-80100ml，再用蒸馏水稀释至全量，用枸橼酸调节pH值6.0-7.0，搅匀，冷藏静置48小时，离心后，灌封，灭菌，制成1000支，即得。

8.权利要求1的中药制剂在制备治疗小儿急性扁桃体炎的药物中的应用。

9、权利要求1的药物制剂的质量控制方法，其特征在于，所述方法规范为：性状、鉴别、检查、含量测定。

10，权利要求9所述质量控制方法，其特征在于，口服液的质量控制方法包括：

A、性状：本品为橙红色的液体，气微香，味甘甜、微酸、涩；

B、鉴别：

①取本品20ml，用乙醚提取2次，每次20ml，弃去醚液，再用正丁醇提取3次，每次15ml，合并正丁醇液，用水洗涤3次，弃去水液，将正丁醇液置水浴上蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取甘草对照药材1g，加乙醚40ml，置水浴上加热回流1小时，滤过，药渣加甲醇30ml，置水浴上加热回流1小时，过滤，滤液蒸干，残渣加水30ml使溶解，水溶液用正丁醇提取3次，每次15ml，合并正丁醇液，用水洗涤3次，水洗液备用，将正丁醇液置水浴上蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为对照药材溶液；按照中国药典2005年版一部附录VIB薄层色谱法试验，取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶GF₂₅₄薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(4∶1∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯下(254nm)检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

②取①项下的水洗液，蒸干，加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取莱菔子对照药材1g，加乙醚30ml，置水浴上加热回流1小时，弃去乙醚液，药渣用乙醚10ml洗涤后挥干，加甲醇20ml，加热回流1小时，过滤，滤液蒸干，残渣加水30ml使溶解，水溶液用正丁醇提取3次，每次15ml，将正丁醇提取后的水溶液蒸干，加甲醇2ml使溶解，作为对照药材溶液；按照中国药典2005年版一部附录VIB薄层色谱法进行试验，取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-水(15∶40∶22∶10)5～10℃放置12小时的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以磷钼酸硫酸溶液(磷钼酸2g，加水20ml使溶解，再缓缓加入硫酸30ml，混匀)，在105℃加热约10min，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

C、检查：

磷酸可待因限量：色谱条件与系统适用性实验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.03mol/L醋酸钠(冰醋酸调pH＝3.50)-甲醇(70∶30)为流动相；流速为0.8ml/分钟；检测波长为238nm；柱温为40℃；理论板数按磷酸可待因峰计算应不低于3000；

对照品溶液的制备：取磷酸可待因对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含27.5μg的溶液，即得；

供试品溶液的制备：精密吸取本品100ml，浓缩至约10ml，加0.5mol/LNaOH溶液10ml，浸泡30分钟，然后用三氯甲烷提取3次，每次50ml，合并三氯甲烷提取液，回收三氯甲烷至约15ml，定量移至分液漏斗中，再用适量的三氯甲烷洗涤容器，洗液并入分液漏斗中，用1％HCl溶液振摇提取3次，每次20ml，合并盐酸提取液，用10％NaOH溶液调节pH至10，再用三氯甲烷提取4次，每次20ml，合并三氯甲烷提取液，回收三氯甲烷至干，残渣用流动相分次溶解，定量移至10ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，即得；

测定法：分别吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本品每1ml含罂粟壳以磷酸可待因(C₁₈H₂₁NO₃·H₃PO₄)计，不得多于3.5μg，不得少于1.0μg；

其它：应符合中国药典2005年版一部附录IJ合剂项下的有关规定；

D、含量测定：

按照中国药典2005年版一部附录VID高效液相色谱法进行测定；

色谱条件与系统适用性实验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.02mol/L磷酸二氢钾-乙腈(100∶4，磷酸调pH＝2.70，加0.1％三乙胺)为流动相；流速为1.5ml/分钟；检测波长为207nm；柱温为40℃；理论板数按盐酸麻黄碱峰计算应不低于3000；

对照品溶液的制备：取盐酸麻黄碱对照品、盐酸伪麻黄碱对照品适量，分别精密称定，加0.01mol/LHCl溶液，制成每1ml含盐酸麻黄碱83.2μg，盐酸伪麻黄碱60.0μg的溶液，即得；

供试品溶液的制备：精密吸取本品10ml，置250ml的圆底烧瓶中，加含NaCl2g和NaOH 5g的水溶液120ml，用温火蒸馏至近干(约1.5小时)，用50ml 1％HCl溶液收集蒸馏液，并浓缩至约20ml，置25ml容量瓶中，用10％NaOH溶液调pH为4，再加蒸馏水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，即得；

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得；

本品每1ml含麻黄以盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱总量计，不得少于0.35mg。