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CN101405278A - 新颖的杂环NF-κB抑制剂 - Google Patents

新颖的杂环NF-κB抑制剂 Download PDF

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CN101405278A
CN101405278A CNA2007800092336A CN200780009233A CN101405278A CN 101405278 A CN101405278 A CN 101405278A CN A2007800092336 A CNA2007800092336 A CN A2007800092336A CN 200780009233 A CN200780009233 A CN 200780009233A CN 101405278 A CN101405278 A CN 101405278A
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halo
hydroxy alkylene
amino
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哈拉尔德·施米特
克里斯蒂娜·沃尔夫
斯蒂凡诺·彼格拉罗
安德烈亚斯·伍兹克
罗尔夫·卡尔尤斯
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4sc Corp
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Abstract

本发明涉及通式(Ih)化合物或其与酸或碱形成的药物可接受的盐，或其药物可接受的前药或其立体异构体，其中A是NR2'、S或O；R3a是H、OH、SH、NH2、－C(NR7)NR7' R8、－(CH2)p芳基、－(CH2)pNR7R8、－C(O)NR7R8、－N＝CR7R8、－NR7C(O)R8、烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、烃氧基、烃基氨基、羟基烃基氨基、卤素、芳基或杂芳基；R3是H、－C(O)NRaRb、卤素、烃基、卤代烃基、芳基、杂芳基、OH、SH、NR4’ OR5’、NH2、羟基烃基氨基、烃基氨基、烃氧基、环烃基、杂环烃基、羟基烃基或卤代烃氧基；X是NR2’、O或S；Z是N或CR2’。

Description

新颖的杂环NF-κB抑制剂
本发明涉及通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物或其立体异构体或其可能的与酸或碱形成的药物可接受的盐或这些化合物的药物可接受的前药。本发明的化合物能够用作药物并且尤其用于治疗与哺乳动物(尤其是人类)中细胞的异常和过度增殖有关的疾病。具体地，其用于治疗以T细胞过度增殖为特征的疾病。本发明涉及适于治疗能够通过调节真核生物中的细胞途径而治疗的疾病(例如癌症、免疫或炎性病症以及病毒性感染)的化合物，涉及制备这些化合物的方法，并且涉及其用途。
T细胞稳态对维持免疫耐受性是至关重要的。T细胞稳态的缺陷能够导致自身免疫病。自身免疫病包括大范围的临床上不同的实体，其共享病原学，被误导的、自导的免疫应答。这种免疫应答还能够是器官移植的结果。证据表明了T细胞活性在自身免疫病中的主要作用。测量T淋巴细胞中的增殖应答是广泛使用的测量免疫能力的测定方法(Killestein，J.et al.J.Neuroimmunol.133，217-24，2002)。
我们使用非放射性技术来测量体外T细胞增殖(Messele，T.et al.Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology 687-692，2000)。从由志愿捐赠者获得的人类血液中分离外周血单核细胞(PBMC)。使用HISTOPAQUE通过在ACCUSPIN管中的离心法分离出PBMC。用PHA刺激PBMC并用罗氏比色法BromUridin结合ELISA试剂盒测量细胞增殖。
通过多种信号途径，例如T细胞或TNF受体信号，控制免疫应答的调节(Chen，G.et al.Science 296，1634-1635，2002)。为了进一步表征我们在T细胞增殖试验中发现有活性的化合物的靶，我们测试了化合物抑制人类蛋白酶体的能力。
在胞质溶胶与胞核中主要的中性蛋白水解活性是蛋白酶体，其为具有多种肽酶活性的20S(700kDa)微粒。免疫系统使用通过泛激素-蛋白酶体途径的细胞蛋白的连续循环以筛选异常细胞内蛋白的出现(Dantuma，N.P.et al.Nat.Biotechnol.2000，18(5)，538-43；Goldberg，AL.et al.Nature357，375，1993)。泛激素-蛋白酶体途径对调节NF-κB活性起到至关重要的作用，其为造成抑制剂IκB-α降解的原因。为了被靶向以经蛋白酶体降解，IκB-α必须首先在丝氨酸残基32和36处经过选择性磷酸化作用，然后经过泛肽化(Chen，ZJ.et al.Cell 84，853-862，1996；Brown，K.et al.Science 267，1485，1995)。NF-κB是一种转录因子，其调节炎性应答中涉及一系列重要基因的转录(Baeuerle，PA.et al.Cell 87，1，13-20，1996)。蛋白酶体抑制剂阻碍IκB-α的降解和NF-κB的活化(Traeckner et al.EMBOJ.13，5433，1994)。
描述蛋白酶体抑制剂的文献已在综述中(Adams，J.et al.Ann.Rev.Med.Chem.31，279-288，1996)和专利US 6117887、US 5834487、WO00/004954、WO 00/04954、WO 00/170204、WO 00/33654、WO 00/64863、WO 00/114324、WO 99/15183、WO 99/37666中描述。
这里，我们描述具有蛋白酶体抑制活性的新颖的化学个体。
NF-κB(核因子-κB)是作为同型二聚体或异质二聚体的、在非活性配合物中位于细胞质中的rel家族真核转录因子。其主要作为由p50和p65亚单元组成的、与通常为IκB-α的IκB族的抑制蛋白相结合的异质二聚体存在(D.Thanos et al.Cell 80，529，1995)。NF-κB应答于不同刺激源而活化，所述刺激源包括炎性细胞因子、UV辐射、佛波酯、细菌和病毒感染。由于磷酸化作用和随后IκB-α蛋白被蛋白酶体的降解作用(P.A.Baeuerleet al.Annu.Rev.Immunol.12，141，1995)，刺激作用触发了NF-κB由IκB中的释放。一旦其被释放，NF-κB则转移至细胞核，在细胞核中其在特定κB位点与DNA结合，并且诱导多种基因的转录，这些基因编码涉及控制免疫和炎性应答的蛋白，包括白介素、TNF-α、NO-合酶以及环氧合酶2(S.Grimm et al.J.Biochem.290，297，1993)。因此，NF-κB被认为是免疫和炎性应答的早期调节剂并且与细胞增殖的控制以及多种人类疾病的发病机制有关，所述疾病例如类风湿关节炎(H.Beker et al.Clin.Exp.Immunol.99，325，1995)、局部缺血(A.Salminen et al.Biochem.Biophys.Res.Comm.212，939，1995)、动脉硬化(A.S.Baldwin，Annals Rev.Immunol.212，649，1996)以及AIDS。对NF-κB介导的基因转录的抑制作用能够通过对抑制蛋白IκB的磷酸化的抑制、对IκB降解的抑制、对NF-κB(p50/p65)核易位的抑制、对NF-κB-DNA结合或NF-κB介导的DNA转录的抑制而实现(J.C.Epinat et al.Oncogene 18，6896，1999)。
本发明涉及通式(Ia)化合物或其与酸或碱形成的药物可接受的盐或其药物可接受的前药或立体异构体。
其中
R独立地是氢、烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
R1独立地是烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
X是CO、CS或SO2；
Y是CO、CS或SO2；
Z是NR2’、S或O；
R2’是H、烃基、-C(O)NR7、-C(O)Re、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
Rc独立地是H、OH、SH、NROR1、NH2、烃基氨基、羟基烃基氨基、卤素、CONRdRe、烃氧基、烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
Rd是H、卤素、烃基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
R7、R7’独立地表示H、烃基、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
R8是H、NH2、烃基、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
Re独立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4’、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-C(O)NR7R8、-SO2-烃基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-卤代烃基、-NO2、-NR4’-SO2-卤代烃基、-NR4’-SO2-烃基、-NR4’-CO-烃基、-NR4’(CH2)p杂芳基、烃基、羟基烃基、环烃基、烃基氨基、芳基、羟基烃基氨基、烃氧基、烃硫基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’-苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基或杂芳基；
R4’、R4”、R5’独立地表示H、烃基、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、卤素、杂芳基或芳基
p是1至6；
q是1至6；
R2独立地是
Figure A20078000923300211
R5独立地是H、COR6、CO2R6、SOR6、SO2R6、SO3R6、烃基、环烃基、烃氧基、-NH2、烃基胺、-NR7COR6、卤素、-OH、-SH、烃硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
R6独立地是H、烃基、环烃基、氨基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、芳基或杂芳基；
其中
如果没有另外说明，烃基基团表示直链或支链的C1-C6烷基，优选1个至5个碳原子的直链或支链，直链或支链的C2-C6烯基或者直链或支链的C2-C6炔基，其可任选地被一个或多个取代基R’取代；
所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基部分可选自-CH3、-C2H5、-CH＝CH2、-C≡CH、-C3H7、-CH(CH3)2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-C6H13、-C(R”)3、-C2(R’)5、-CH2-C(R’)3、-C3(R’)7、-C2H4-C(R’)3、-C2H4-CH＝CH2、-CH＝CH-C2H5、-CH＝C(CH3)2、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2、-C2H4-C≡CH、-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-CH3、-C≡C-CH＝CH2、-CH＝CH-C≡CH、-C≡C-C≡CH、-C2H4-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-C3H6-CH＝CH2，-CH＝CH-C3H7、-C2H4-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH-C2H5、-CH2-CH＝CH-CH＝CH2、-CH＝CH-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH＝CH2、-CH＝CH-C(CH3)＝CH2、-CH2-CH＝C(CH3)2、C(CH3)＝C(CH3)2、-C3H6-C≡CH、-C≡C-C3H7、-C2H4-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-C≡CH、-CH2-C≡C-C≡CH、-C≡C-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-C≡C-CH3、-C≡C-C≡C-CH3、-C≡C-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH2-C≡CH、-C≡C-CH2-C≡CH、-C(CH3)＝CH-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH＝CH2、-CH＝CH-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH-C≡CH、-CH＝C(CH3)-C≡CH  、-C≡C-C(CH3)＝CH2、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-C4H8-CH＝CH2、-CH＝CH-C4H9、-C3H6-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH-C3H7、-C2H4-CH＝CH-C2H5、-CH2-C(CH3)＝C(CH3)2、-C2H4-CH＝C(CH3)2、-C4H8-C≡CH、-C≡C-C4H9、-C3H6-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C3H7、-C2H4-C≡C-C2H5；
R’独立地是H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O、-SO2NR”、-NR”-CO-卤代烃基、-NO2、-NR”-SO2-卤代烃基、-NR”-SO2-烃基、-SO2-烃基、-NR”-CO-烃基、-CN、烃基、环烃基、烃基氨基、烃氧基、-OH、-SH、烃硫基、羟基烃基、羟基烃基氨基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
R”独立地是H、卤代烃基、羟基烃基、烃基、环烃基、芳基或杂芳基；
环烃基基团表示含有3个至8个碳原子、优选4个至8个碳原子的非芳香环体系，其中所述环上的一个或多个碳原子可被E基团取代，E是O、S、SO、SO2、N或NR”，R”如上文所定义；所述C3-C8环烃基部分可选自-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-环-C7H13、-环-C8H15、吗啉-4-基、哌嗪基、1-烃基哌嗪-4-基；
烃氧基基团表示O-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；所述烃氧基基团优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或戊氧基；
烃硫基基团表示S-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
卤代烃基基团表示被1个至5个卤原子取代的烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；所述卤代烃基基团优选-C(R10)3、-CR10(R10’)2、-CR10(R10’)R10”、-C2(R10)5、-CH2-C(R10)3、-CH2-CR10(R10’)2、-CH2-CR10(R10’)R10”、-C3(R10)7或-C2H4-C(R10)3，其中R10、R10’、R10”代表F、Cl、Br或I，优选F；
羟基烃基基团表示HO-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
卤代烃氧基基团表示被1个至5个卤原子取代的烃氧基基团，所述烃基基团如上文所定义；所述卤代烃氧基基团优选-OC(R10)3、-OCR10(R10’)2、-OCR10(R10’)R10”、-OC2(R10)5、-OCH2-C(R10)3、-OCH2-CR10(R10’)2、-OCH2-CR10(R10’)R10”、-OC3(R10)7或-OC2H4-C(R10)3，其中R10、R10’、R10”代表F、Cl、Br或I，优选F；
羟基烃基氨基基团表示(HO-烃基)2-N-基团或HO-烃基-NH-基团，所述烃基基团如上文所定义；
烃基氨基基团表示HN-烃基或N-二烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
卤素基团是氯、溴、氟或碘；
芳基基团表示具有5个至15个碳原子的芳基，其可任选地被一个或多个取代基R’取代，其中R’如上文所定义；所述芳基优选苄基、苯基、-邻-C6H4-R’、-间-C6H4-R’、-对-C6H4-R’、1-萘基、2-萘基、1-蒽基或2-蒽基；
杂芳基基团表示含有至少一个选自O、N或S的杂原子的五元或六元杂环基团。该杂环基团可与其它芳环稠合。例如，该基团可选自噻二唑、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、苯并噁唑-2-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并异噁唑-3-基、苯并异噁唑-4-基、苯并异噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、苯并异噻唑-3-基、苯并异噻唑-4-基、苯并异噻唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1-咪唑基、2-咪唑基、1，2，5-噻二唑-4-基、4-咪唑基、苯并咪唑-4-基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2，4-二甲氧基-6-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，3，5-三唑-6-基、2，4-二甲氧基-1，3，5-三唑-6-基、1H-四唑-2-基、1H-四唑-3-基、四唑基、吖啶基、呋咱、吲唑基、吩嗪基、咔唑基、吩噁嗪、中氮茚、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-异氮杂茚基、3-异氮杂茚基、4-异氮杂茚基、5-异氮杂茚基、6-异氮杂茚基、7-异氮杂茚基、2-二氢吲哚基、3-二氢吲哚基、4-二氢吲哚基、5-二氢吲哚基、6-二氢吲哚基、7-二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、苯并三唑-1-基、苯并三唑-4-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6-基、苯并三唑-7-基、苯并三嗪、苯并[b]苯硫基、苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基、苯并咪唑-7-基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢-异喹啉基、嘌呤、2，3-二氮杂萘、蝶啶、硫代四氮茚、硫代三氮茚、异噻唑并吡嗪、异噻唑并嘧啶、吡唑并三嗪、吡唑并嘧啶、四氢噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮、吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪、2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-2-基、2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-3-基、2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-5-基、2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-6-基、2，6-二甲氧基嘧啶-3-基、2，6-二甲氧基嘧啶-4-基、咪唑并哒嗪、咪唑并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、三唑并三嗪、三唑并吡啶、三唑并吡嗪、三唑并嘧啶或4-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基、1-呋[2，3-c]吡啶-4-基、1-呋[2，3-c]吡啶-5-基、1-呋[2，3-c]吡啶-3-基或者三唑并哒嗪基团。该杂环基团可被一个或多个取代基R’取代，其中R’如上文所定义。
本发明涉及通式(Ib)化合物或其与酸或碱形成的药物可接受的盐或其药物可接受的前药或立体异构体。
其中
R1是-C(O)R7、-C(O)CHR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、-R7C(O)R8或-C(S)R7；
R9独立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4’、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-C(O)NR7R8、-SO2-烃基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-卤代烃基、-NO2、-NR4’-SO2-卤代烃基、-NR4’-SO2-烃基、-NR4’-CO-烃基、-NR4’(CH2)p杂芳基、烃基、羟基烃基、环烃基、烃基氨基、芳基、羟基烃基氨基、烃氧基、烃硫基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’-苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基、-(CH2)pNR7COR8或杂芳基；
R4是H、烃基、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
或者R1和R4及与其连接的X形成3元至8元的、饱和或至少部分不饱和的单环或多环的环体系，其中至少一个环原子是选自O、N、S的杂原子，并且所述环任选地具有一个或多个取代基R9；
X是N或CR2’；
Y是CO、CS或SO2；
Z是NR2”、S或O；
R2”是H、烃基、-C(O)NR7、-C(O)Re、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
R2’是H、烃基、-C(O)NR4’、-C(O)R4’、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
R4’、R4”、R5’独立地表示H、烃基、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、卤素、杂芳基或芳基；
p是1至6；
q是1至6；
Ra独立地是H、OH、SH、NH2、烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、烃氧基、烃基氨基、羟基烃基氨基、卤素、芳基或杂芳基；
Rb独立地是H、OH、SH、NH2、烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、烃氧基、烃基氨基、羟基烃基氨基、卤素、芳基或杂芳基；
Rc独立地是H、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、烃基氨基、羟基烃基氨基、卤素、CONRdRe、烃氧基、烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
Rd是H、卤素、烃基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
R7、R7’独立地表示H、烃基、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
R8是H、NH2、烃基、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
Re独立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4’、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-C(O)NR7R8、-SO2-烃基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-卤代烃基、-NO2、-NR4’-SO2-卤代烃基、-NR4’-SO2-烃基、-NR4’-CO-烃基、-NR4’(CH2)p杂芳基、烃基、羟基烃基、环烃基、烃基氨基、羟基烃基氨基、烃氧基、烃硫基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基、芳基或杂芳基；
R2独立地是
Figure A20078000923300271
A是N、O或CR2’；
R5独立地是H、SOR7、SO2R7、SO3R7、-C(O)R7、-C(O)CHR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、-R7C(O)R8、-C(S)R7、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R7’、烃基、环烃基、烃氧基、-NH2、烃基氨基、羟基烃基氨基、卤素、-OH、-SH、烃硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
n是0至2；
其中
如果没有另外说明，烃基基团表示直链或支链的C1-C6烷基，优选1个至5个碳原子的直链或支链，直链或支链的C2-C6烯基或者直链或支链的C2-C6炔基，其可任选地被一个或多个取代基R’取代；
所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基部分可选自-CH3、-C2H5、-CH＝CH2、-C≡CH、-C3H7、-CH(CH3)2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-C6H13、-C(R”)3、-C2(R’)5、-CH2-C(R’)3、-C3(R’)7、-C2H4-C(R’)3、-C2H4-CH＝CH2、-CH＝CH-C2H5、-CH＝C(CH3)2、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2、-C2H4-C≡CH、-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-CH3、-C≡C-CH＝CH2、-CH＝CH-C≡CH、-C≡C-C≡CH、-C2H4-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-C3H6-CH＝CH2、-CH＝CH-C3H7、-C2H4-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH-C2H5、-CH2-CH＝CH-CH＝CH2、-CH＝CH-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH＝CH2、-CH＝CH-C(CH3)＝CH2、-CH2-CH＝C(CH3)2、C(CH3)＝C(CH3)2、-C3H6-C≡CH、-C≡C-C3H7、-C2H4-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-C≡CH、-CH2-C≡C-C≡CH、-C≡C-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-C≡C-CH3、-C≡C-C≡C-CH3、-C≡C-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH2-C≡CH、-C≡C-CH2-C≡CH、-C(CH3)＝CH-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH＝CH2、-CH＝CH-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH-C≡CH、-CH＝C(CH3)-C≡CH、-C≡C-C(CH3)＝CH2、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-C4H8-CH＝CH2、-CH＝CH-C4H9、-C3H6-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH-C3H7、-C2H4-CH＝CH-C2H5、-CH2-C(CH3)＝C(CH3)2、-C2H4-CH＝C(CH3)2、-C4H8-C≡CH、-C≡C-C4H9、-C3H6-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C3H7、-C2H4-C≡C-C2H5；
R’独立地是H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O、-SO2NR”、-NR”-CO-卤代烃基、-NO2、-NR”-SO2-卤代烃基、-NR”-SO2-烃基、-SO2-烃基、-NR”-CO-烃基、-CN、烃基、环烃基、烃基氨基、烃氧基、-OH、-SH、烃硫基、羟基烃基、羟基烃基氨基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
R”独立地是H、卤代烃基、羟基烃基、烃基、环烃基、芳基或杂芳基；
环烃基基团表示含有3个至8个碳原子、优选4个至8个碳原子的非芳香环体系，其中所述环上的一个或多个碳原子可被E基团取代，E是O、S、SO、SO2、N或NR”，R”如上文所定义；所述C3-C8环烃基部分可选自-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-环-C7H13、-环-C8H15、吗啉-4-基、哌嗪基、1-烃基哌嗪-4-基；
烃氧基基团表示O-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；所述烃氧基基团优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或戊氧基；
烃硫基基团表示S-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
卤代烃基基团表示被1个至5个卤原子取代的烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；所述卤代烃基基团优选-C(R10)3、-CR10(R10’)2、-CR10(R10’)R10”、-C2(R10)5、-CH2-C(R10)3、-CH2-CR10(R10’)2、-CH2-CR10(R10’)R10”、-C3(R10)7或-C2H4-C(R10)3，其中R10、R10’、R10”代表F、Cl、Br或I，优选F；
羟基烃基基团表示HO-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
卤代烃氧基基团表示被1个至5个卤原子取代的烃氧基基团，所述烃基基团如上文所定义；所述卤代烃氧基基团优选-OC(R10)3、-OCR10(R10’)2、-OCR10(R10’)R10”、-OC2(R10)5、-OCH2-C(R10)3、-OCH2-CR10(R10’)2、-OCH2-CR10(R10’)R10”、-OC3(R10)7或-OC2H4-C(R10)3，其中R10、R10′、R10”代表F、Cl、Br或I，优选F；
羟基烃基氨基基团表示(HO-烃基)2-N-基团或HO-烃基-NH-基团，所述烃基基团如上文所定义；
烃基氨基基团表示HN-烃基或N-二烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
卤素基团是氯、溴、氟或碘；
芳基基团表示具有5个至15个碳原子的芳基，其可任选地被一个或多个取代基R’取代，其中R’如上文所定义；所述芳基优选苄基、苯基、-邻-C6H4-R’、-间-C6H4-R’、-对-C6H4-R’、1-萘基、2-萘基、1-蒽基或2-蒽基；
杂芳基基团表示含有至少一个选自O、N或S的杂原子的五元或六元杂环基团。该杂环基团可与其它芳环稠合。例如，该基团可选自噻二唑、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、苯并噁唑-2-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并异噁唑-3-基、苯并异噁唑-4-基、苯并异噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、苯并异噻唑-3-基、苯并异噻唑-4-基、苯并异噻唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1-咪唑基、2-咪唑基、1，2，5-噻二唑-4-基、4-咪唑基、苯并咪唑-4-基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2，4-二甲氧基-6-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，3，5-三唑-6-基、2，4-二甲氧基-1，3，5-三唑-6-基、1H-四唑-2-基、1H-四唑-3-基、四唑基、吖啶基、呋咱、吲唑基、吩嗪基、咔唑基、吩噁嗪、中氮茚、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-异氮杂茚基、3-异氮杂茚基、4-异氮杂茚基、5-异氮杂茚基、6-异氮杂茚基、7-异氮杂茚基、2-二氢吲哚基、3-二氢吲哚基、4-二氢吲哚基、5-二氢吲哚基、6-二氢吲哚基、7-二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、苯并三唑-1-基、苯并三唑-4-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6-基、苯并三唑-7-基、苯并三嗪、苯并[b]苯硫基、苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基、苯并咪唑-7-基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢-异喹啉基、嘌呤、2，3-二氮杂萘、蝶啶、硫代四氮茚、硫代三氮茚、异噻唑并吡嗪、异噻唑并嘧啶、吡唑并三嗪、吡唑并嘧啶、四氢-噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮、吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪、咪唑并哒嗪、咪唑并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、三唑并三嗪、2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-2-基、2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-3-基、2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-5-基、2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-6-基、2，6-二甲氧基嘧啶-3-基、2，6-二甲氧基嘧啶-4-基、三唑并吡啶、三唑并吡嗪、三唑并嘧啶、4-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基、1-呋[2，3-c]吡啶-4-基、1-呋[2，3-c]吡啶-5-基、1-呋[2，3-c]吡啶-3-基或者三唑并哒嗪基团。该杂环基团可被一个或多个取代基R’取代，其中R’如上文所定义。
本发明涉及通式(Ic)化合物或其与酸或碱形成的药物可接受的盐或其药物可接受的前药或立体异构体。
Figure A20078000923300301
其中
R1独立地表示H、烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
X是CO、CS或SO2；
Y是CO、CS或SO2；
Z是NR2”、S或O；
R2”是H、烃基、-C(O)NR7、-C(O)Re、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
R4’、R4”、R5’独立地表示H、烃基、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、卤素、杂芳基或芳基；
p是1至6；
q是1至6；
m是0至4；
r是0或1；
t是0或1；
s是0或1；
Rb独立地是H、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、烃基氨基、羟基烃基氨基、卤素、CONRdRe、烃氧基、烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
Rc独立地是H、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、烃基氨基、羟基烃基氨基、卤素、CONRdRe、烃氧基、烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
Rd是H、卤素、烃基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
R7、R7’独立地表示H、烃基、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
R8是H、NH2、烃基、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
Re独立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4’、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-C(O)NR7R8、-SO2-烃基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-卤代烃基、-NO2、-NR4’-SO2-卤代烃基、-NR4’-SO2-烃基、-NR4’-CO-烃基、-NR4’(CH2)p杂芳基、烃基、羟基烃基、环烃基、烃基氨基、羟基烃基氨基、烃氧基、烃硫基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基、芳基或杂芳基；
R3独立地是H、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、羟基烃基氨基、烃基氨基、卤素、CONRdRe、烃氧基、烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
如果没有另外说明，烃基基团表示直链或支链的C1-C6烷基，优选1个至5个碳原子的直链或支链，直链或支链的C2-C6烯基或者直链或支链的C2-C6炔基，其可任选地被一个或多个取代基R’取代；
所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基部分可选自-CH3、-C2H5、-CH＝CH2、-C≡CH、-C3H7、-CH(CH3)2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-C6H13、-C(R”)3、-C2(R’)5、-CH2-C(R’)3、-C3(R’)7、-C2H4-C(R’)3、-C2H4-CH＝CH2、-CH＝CH-C2H5、-CH＝C(CH3)2、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2、-C2H4-C≡CH、-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-CH3、-C≡C-CH＝CH2、-CH＝CH-C≡CH、-C≡C-C≡CH、-C2H4-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-C3H6-CH＝CH2、-CH＝CH-C3H7、-C2H4-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH-C2H5、-CH2-CH＝CH-CH＝CH2、-CH＝CH-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH＝CH2、-CH＝CH-C(CH3)＝CH2、-CH2-CH＝C(CH3)2、C(CH3)＝C(CH3)2、-C3H6-C≡CH、-C≡C-C3H7、-C2H4-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-C≡CH、-CH2-C≡C-C≡CH、-C≡C-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-C≡C-CH3、-C≡C-C≡C-CH3、-C≡C-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH2-C≡CH、-C≡C-CH2-C≡CH、-C(CH3)＝CH-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH＝CH2、-CH＝CH-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH-C≡CH、-CH＝C(CH3)-C≡CH  、-C≡C-C(CH3)＝CH2、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-C4H8-CH＝CH2、-CH＝CH-C4H9、-C3H6-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH-C3H7、-C2H4-CH＝CH-C2H5、-CH2-C(CH3)＝C(CH3)2、-C2H4-CH＝C(CH3)2、-C4H8-C≡CH、-C≡C-C4H9、-C3H6-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C3H7、-C2H4-C≡C-C2H5；
R’独立地是H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O、-SO2NR”、-NR”-CO-卤代烃基、-NO2、-NR”-SO2-卤代烃基、-NR”-SO2-烃基、-SO2-烃基、-NR”-CO-烃基、-CN、烃基、环烃基、烃基氨基、烃氧基、-OH、-SH、烃硫基、羟基烃基、羟基烃基氨基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
R”独立地是H、卤代烃基、羟基烃基、烃基、环烃基、芳基或杂芳基；
环烃基基团表示含有3个至8个碳原子、优选4个至8个碳原子的非芳香环体系，其中所述环上的一个或多个碳原子可被E基团取代，E是O、S、SO、SO2、N或NR”，R”如上文所定义；所述C3-C8环烃基部分可选自-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-环-C7H13、-环-C8H15、吗啉-4-基、哌嗪基、1-烃基哌嗪-4-基；
烃氧基基团表示O-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；所述烃氧基基团优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或戊氧基；
烃硫基基团表示S-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
卤代烃基基团表示被1个至5个卤原子取代的烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；所述卤代烃基基团优选-C(R10)3、-CR10(R10’)2、-CR10(R10’)R10”、-C2(R10)5、-CH2-C(R10)3、-CH2-CR10(R10’)2、-CH2-CR10(R10’)R10”、-C3(R10)7或-C2H4-C(R10)3，其中R10、R10’、R10”代表F、Cl、Br或I，优选F；
羟基烃基基团表示HO-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
卤代烃氧基基团表示被1个至5个卤原子取代的烃氧基基团，所述烃基基团如上文所定义；所述卤代烃氧基基团优选-OC(R10)3、-OCR10(R10’)2、-OCR10(R10’)R10”、-OC2(R10)5、-OCH2-C(R10)3、-OCH2-CR10(R10’)2、-OCH2-CR10(R10’)R10”、-OC3(R10)7或-OC2H4-C(R10)3，其中R10、R10’、R10”代表F、Cl、Br或I，优选F；
羟基烃基氨基基团表示(HO-烃基)2-N-基团或HO-烃基-NH-基团，所述烃基基团如上文所定义；
烃基氨基基团表示HN-烃基或N-二烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
卤素基团是氯、溴、氟或碘；
芳基基团表示具有5个至15个碳原子的芳基，其可任选地被一个或多个取代基R’取代，其中R’如上文所定义；所述芳基优选苄基、苯基、-邻-C6H4-R’、-间-C6H4-R’、-对-C6H4-R’、1-萘基、2-萘基、1-蒽基或2-蒽基；
杂芳基基团表示含有至少一个选自O、N或S的杂原子的五元或六元杂环基团。该杂环基团可与其它芳环稠合。例如，该基团可选自噻二唑、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、苯并噁唑-2-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并异噁唑-3-基、苯并异噁唑-4-基、苯并异噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、苯并异噻唑-3-基、苯并异噻唑-4-基、苯并异噻唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1-咪唑基、2-咪唑基、1，2，5-噻二唑-4-基、4-咪唑基、苯并咪唑-4-基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2，4-二甲氧基-6-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，3，5-三唑-6-基、2，4-二甲氧基-1，3，5-三唑-6-基、1H-四唑-2-基、1H-四唑-3-基、四唑基、吖啶基、呋咱、吲唑基、吩嗪基、咔唑基、吩噁嗪、中氮茚、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-异氮杂茚基、3-异氮杂茚基、4-异氮杂茚基、5-异氮杂茚基、6-异氮杂茚基、7-异氮杂茚基、2-二氢吲哚基、3-二氢吲哚基、4-二氢吲哚基、5-二氢吲哚基、6-二氢吲哚基、7-二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、苯并三唑-1-基、苯并三唑-4-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6-基、苯并三唑-7-基、苯并三嗪、苯并[b]苯硫基、苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基、苯并咪唑-7-基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢-噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮、吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪、四氢异喹啉基、嘌呤、2，3-二氮杂萘、蝶啶、硫代四氮茚、硫代三氮茚、异噻唑并吡嗪、异噻唑并嘧啶、吡唑并三嗪、吡唑并嘧啶、咪唑并哒嗪、咪唑并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、三唑并三嗪、三唑并吡啶、三唑并吡嗪、三唑并嘧啶、2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-2-基、2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-3-基、2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-5-基、2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-6-基、2，6-二甲氧基嘧啶-3-基、2，6-二甲氧基嘧啶-4-基、4-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基、1-呋[2，3-c]吡啶-4-基、1-呋[2，3-c]吡啶-5-基、1-呋[2，3-c]吡啶-3-基或者三唑并哒嗪基团。该杂环基团可被一个或多个取代基R’取代，其中R’如上文所定义。
本发明还涉及通式(III)化合物或其与酸或碱形成的药物可接受的盐或其药物可接受的前药或立体异构体。
Figure A20078000923300351
其中
R1是-C(O)R7a、-C(O)CHR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、-R7C(O)R8或-C(S)R7b；
R2是H、烃基、环烃基、杂环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基，
或者R1和R2及与其连接的N原子或C原子一起形成3元至8元的、饱和或至少部分不饱和的单环或多环的环体系，其中所述环上的至少一个或多个碳原子是选自O、N或S的杂原子，并且所述环可被一个或多个取代基R9取代；
R4a是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、卤素、杂芳基或芳基；
R3是H、-C(O)NRaRb、卤素、烃基、卤代烃基、芳基、杂芳基、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、羟基烃基氨基、烃基氨基、烃氧基、环烃基、杂环烃基、羟基烃基或卤代烃氧基；
R4是H、OH、SH、NH2、烃氧基、卤代烃氧基、卤素、烃基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、环烃基、杂环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
R5是卤素、烃基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、环烃基、杂环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
Ra是H、卤素、烃基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、环烃基、杂环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
Rb独立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4’、-SO2NR4’、-NR4’R5、-C(O)NR7R8、-SO2-烃基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-卤代烃基、-NO2、-NR4’-SO2-卤代烃基、-NR4’-SO2-烃基、-NR4’-CO-烃基、-NR4’(CH2)p杂芳基、烃基、环烃基、烃基氨基、烃氧基、烃硫基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基、羟基烃基、羟基-环烃基、羟基烃基氨基、杂环烃基、芳基或杂芳基；
R4’、R4”、R5’独立地是H、卤素、烃基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、卤代烃基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、环烃基、杂环烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
R7、R7’、R8独立地是H、卤素、烃基、环烃基、杂环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、芳基氨基、杂芳基或芳基；
R7a是环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、杂芳基或芳基；
R7b是H、卤素、烃基、环烃基、杂环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、杂芳基或芳基；
A是CO或SO2；
X是NR2’、O或S；
Z是N或CR2’；
R2’是H、烃基、-C(O)NR7、-C(O)Rb、环烃基、杂环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
p是1至6；
q是1至6；
R9独立地表示H、-CN、-OH、-SH、烃氧基、烃硫基、-CO2R4’、-C(O)R4a、-C(O)NR7R8、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-SO2-烃基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-卤代烃基、-NO2、-NR4’-SO2-卤代烃基、-NR4’-SO2-烃基、-NR4’-CO-烃基、-NR4’(CH2)p杂芳基、烃基、羟基烃基、环烃基、卤素、卤代烃基、烃基氨基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基、羟基环烃基、羟基烃基氨基、卤代烃氧基、杂环烃基、-(CH2)pNR7COR8、芳基或杂芳基；
其中
如果没有另外说明，C1-C6烷基基团表示直链或支链的C1-C6烷基，优选1个至5个碳原子的直链或支链，其可任选地被一个或多个取代基R’取代；
如果没有另外说明，C2-C6烯基基团表示直链或支链的C2-C6烯基，优选2个至6个碳原子的直链或支链，其可任选地被一个或多个取代基R’取代；
如果没有另外说明，烃基基团表示直链或支链的C1-C6烷基，优选1个至6个碳原子的直链或支链，直链或支链的C2-C6烯基或者直链或支链的C2-C6炔基基团，其可任选地被一个或多个取代基R’取代；
R’独立地是H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O、-SO2NR”、-NR”-CO-卤代烃基、-NO2、-NR”-SO2-卤代烃基、-NR”-SO2-烃基、-SO2-烃基、-NR”-CO-烃基、-CN、烃基、环烃基、烃基氨基、烃氧基、-OH、-SH、烃硫基、羟基烃基、羟基烃基氨基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
R”独立地是H、卤代烃基、羟基烃基、烃基、环烃基、芳基或杂芳基；
环烃基基团表示含有3个至8个碳原子、优选4个至8个碳原子的非芳香环体系，其中所述环上的一个或多个碳原子可被如上文所定义的R’基团取代；所述C3-C8环烃基部分可选自-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-环-C7H13、-环-C8H15；
杂环烃基表示含有2个至10个碳原子和至少一个选自O、N或S的杂原子的非芳香环体系，其中所述环上的一个或多个碳原子可被如上文所定义的R’基团取代；优选的杂环烃基基团是吗啉-4-基、哌嗪基、1-烃基哌嗪-4-基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环庚烷-1-基；
烃氧基基团表示O-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；所述烃氧基基团优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或戊氧基；
烃硫基基团表示S-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
卤代烃基基团表示被1个至5个卤原子取代的烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；所述卤代烃基基团优选-C(R10)3、-CR10(R10’)2、-CR10(R10’)R10”、-C2(R10)5、-CH2-C(R10)3、-CH2-CR10(R10’)2、-CH2-CR10(R10’)R10”、-C3(R10)7或-C2H4-C(R10)3，其中R10、R10’、R10”代表F、Cl、Br或I，优选F；
羟基烃基基团表示HO-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
卤代烃氧基基团表示被1个至5个卤原子取代的烃氧基基团，所述烃基基团如上文所定义；所述卤代烃氧基基团优选-OC(R10)3、-OCR10(R10’)2、-OCR10(R10’)R10”、-OC2(R10)5、-OCH2-C(R10)3、-OCH2-CR10(R10’)2、-OCH2-CR10(R10’)R10”、-OC3(R10)7或-OC2H4-C(R10)3，其中R10、R10’、R10”代表F、Cl、Br或I，优选F；
羟基烃基氨基基团表示(HO-烃基)2-N-基团或HO-烃基-NH-基团，所述烃基基团如上文所定义；
烃基氨基基团表示HN-烃基或N-二烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
卤素基团是氟、氯、溴或碘；
芳基基团表示具有5个至15个碳原子的芳基，其可任选地被一个或多个取代基R’取代，其中R’如上文所定义；所述芳基优选苄基、苯基、-邻-C6H4-R’、-间-C6H4-R’、-对-C6H4-R’、1-萘基、2-萘基、1-蒽基或2-蒽基，R’如上文所定义；
芳基氨基基团表示HN-芳基或N-二芳基基团，所述芳基基团如上文所定义；
杂芳基基团表示含有至少一个选自O、N或S的杂原子的五元或六元杂环基团。该杂环基团可与其它芳环稠合。例如，该基团可选自噻二唑、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、苯并噁唑-2-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并异噁唑-3-基、苯并异噁唑-4-基、苯并异噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、苯并异噻唑-3-基、苯并异噻唑-4-基、苯并异噻唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1-咪唑基、2-咪唑基、1，2，5-噻二唑-4-基、4-咪唑基、苯并咪唑-4-基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2，4-二甲氧基-6-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，3，5-三唑-6-基、2，4-二甲氧基-1，3，5-三唑-6-基、1H-四唑-2-基、1H-四唑-3-基、四唑基、吖啶基、呋咱、吲唑基、吩嗪基、咔唑基、吩噁嗪、中氮茚、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-异氮杂茚基、3-异氮杂茚基、4-异氮杂茚基、5-异氮杂茚基、6-异氮杂茚基、7-异氮杂茚基、2-二氢吲哚基、3-二氢吲哚基、4-二氢吲哚基、5-二氢吲哚基、6-二氢吲哚基、7-二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、苯并三唑-1-基、苯并三唑-4-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6-基、苯并三唑-7-基、苯并三嗪、苯并[b]苯硫基、苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基、苯并咪唑-7-基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢-噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮、吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪、2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-2-基、2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-3-基、2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-5-基、2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-6-基、2，6-二甲氧基嘧啶-3-基、2，6-二甲氧基嘧啶-4-基、四氢异喹啉基、嘌呤、2，3-二氮杂萘、蝶啶、硫代四氮茚、硫代基三氮茚、异噻唑并吡嗪、异噻唑并嘧啶、吡唑并三嗪、吡唑并嘧啶、咪唑并哒嗪、咪唑并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、三唑并三嗪、三唑并吡啶、三唑并吡嗪、三唑并嘧啶、4-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基、1-呋[2，3-c]吡啶-4-基、1-呋[2，3-c]吡啶-5-基、1-呋[2，3-c]吡啶-3-基或者三唑并哒嗪基团。该杂环基团可被一个或多个取代基R’取代，其中R’如上文所定义。
以下化合物由通式(III)中被排除：
Figure A20078000923300401
其中
R1独立地表示氢、烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烃基或取代的芳基烃基；
R2独立地表示-NR3R4、
Figure A20078000923300411
R3独立地表示烃基、环烃基、烃氧基、烃基胺、-OH、-SH、烃硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基，
R4独立地表示烃基、环烃基、烃氧基、烃基胺、烃硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
R5独立地表示H、COR6、CO2R6、SOR6、SO2R6、SO3R6、烃基、环烃基、烃氧基、-NH2、烃基胺、-NR7COR6、卤素、-OH、-SH、烃硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
R6独立地表示H、烃基、环烃基、-NH2、烃基胺、芳基或杂芳基；
R7独立地表示H、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、-SH、烃硫基、羟基烃基、芳基或杂芳基；
p是0或1；
q是0或1；
X是CO或SO2。
本发明还涉及通式(Ih)化合物或其与酸或碱形成的药物可接受的盐或其药物可接受的前药或立体异构体，
Figure A20078000923300412
其中
A是NR2’、S或O；
t是0至4；
r是0或1；
R2a独立地是H、OH、SH、NH2、烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、烃氧基、烃基氨基、羟基烃基氨基、卤素、芳基或杂芳基；
R3a是H、OH、SH、NH2、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、烃氧基、烃基氨基、羟基烃基氨基、卤素、芳基或杂芳基；
Rd是H、卤素、烃基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
R1是-C(O)R7a、-C(O)CHR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、-R7C(O)R8或-C(S)R7b；
R2是H、烃基、环烃基、杂环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基或杂芳基；
或者R1和R2及与其连接的N原子或C原子一起形成3元至8元的、饱和或至少部分不饱和的单环或多环的环体系，其中所述环上的至少一个或多个碳原子是选自O、N或S的杂原子，并且所述环可被一个或多个取代基R9取代；
R4a是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、卤素、杂芳基或芳基；
R3是H、-C(O)NRaRb、卤素、烃基、卤代烃基、芳基、杂芳基、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、羟基烃基氨基、烃基氨基、烃氧基、环烃基、杂环烃基、羟基烃基或卤代烃氧基；
Ra是H、卤素、烃基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、环烃基、杂环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
Rb独立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4’、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-C(O)NR7R8、-SO2-烃基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-卤代烃基、-NO2、-NR4’-SO2-卤代烃基、-NR4’-SO2-烃基、-NR4’-CO-烃基、-NR4’(CH2)p杂芳基、烃基、环烃基、烃基氨基、烃氧基、烃硫基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基、羟基烃基、羟基-环烃基、羟基烃基氨基、杂环烃基、芳基或杂芳基；
R4’、R4”、R5’独立地是H、卤素、烃基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、卤代烃基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、环烃基、杂环烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
R7、R7’、R8独立地是H、卤素、烃基、环烃基、杂环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、芳基氨基、杂芳基或芳基；
R7a是环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、杂芳基或芳基；
R7b是H、卤素、烃基、环烃基、杂环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、杂芳基或芳基；
X是NR2’、O或S；
Z是N或CR2’；
R2’是H、烃基、-C(O)NR7、-C(O)Rb、环烃基、杂环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
p是1至6；
q是1至6；
R9独立地表示H、-CN、-OH、-SH、烃氧基、烃硫基、-CO2R4’、-C(O)R4a、-C(O)NR7R8、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-SO2-烃基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-卤代烃基、-NO2、-NR4’-SO2-卤代烃基、-NR4’-SO2-烃基、-NR4’-CO-烃基、-NR4’(CH2)p杂芳基、烃基、羟基烃基、环烃基、卤素、卤代烃基、烃基氨基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基、羟基环烃基、羟基烃基氨基、卤代烃氧基、杂环烃基、-(CH2)pNR7COR8、芳基或杂芳基；
其中
如果没有另外说明，C1-C6烷基基团表示直链或支链的C1-C6烷基，优选1个至5个碳原子的直链或支链，其可任选地被一个或多个取代基R’取代；
如果没有另外说明，C2-C6烯基基团表示直链或支链的C2-C6烯基，优选2个至6个碳原子的直链或支链，其可任选地被一个或多个取代基R’取代；
如果没有另外说明，烃基基团表示直链或支链的C1-C6烷基，优选1个至6个碳原子的直链或支链，直链或支链的C2-C6烯基或者直链或支链的C2-C6炔基基团，其可任选地被一个或多个取代基R’取代；
R’独立地是H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O、-SO2NR”、-NR”-CO-卤代烃基、-NO2、-NR”-SO2-卤代烃基、-NR”-SO2-烃基、-SO2-烃基、-NR”-CO-烃基、-CN、烃基、环烃基、烃基氨基、烃氧基、-OH、-SH、烃硫基、羟基烃基、羟基烃基氨基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
R”独立地是H、卤代烃基、羟基烃基、烃基、环烃基、芳基或杂芳基；
环烃基基团表示含有3个至8个碳原子、优选4个至8个碳原子的非芳香环体系，其中所述环上的一个或多个碳原子可被R’基团取代，R’如上文所定义；所述C3-C8环烃基部分可选自-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-环-C7H13、-环-C8H15；
杂环烃基表示含有2个至10个碳原子和至少一个选自O、N或S的杂原子的非芳香环体系，其中所述环上的一个或多个碳原子可被如上文所定义的R’基团取代；优选的杂环烃基基团是吗啉-4-基、哌嗪基、1-烃基哌嗪-4-基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环庚烷-1-基；
烃氧基基团表示O-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；所述烃氧基基团优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或戊氧基；
烃硫基基团表示S-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
卤代烃基基团表示被1个至5个卤原子取代的烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；所述卤代烃基基团优选-C(R10)3、-CR10(R10’)2、-CR10(R10’)R10”、-C2(R10)5、-CH2-C(R10)3、-CH2-CR10(R10’)2、-CH2-CR10(R10’)R10”、-C3(R10)7或-C2H4-C(R10)3，其中R10、R10’、R10”代表F、Cl、Br或I，优选F；
羟基烃基基团表示HO-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
卤代烃氧基基团表示被1个至5个卤原子取代的烃氧基基团，所述烃基基团如上文所定义；所述卤代烃氧基基团优选-OC(R10)3、-OCR10(R10’)2、-OCR10(R10’)R10”、-OC2(R10)5、-OCH2C(R10)3、-OCH2CR10(R10’)2、-OCH2CR10(R10’)R10”、-OC3(R10)7或-OC2H4C(R10)3，其中R10、R10’、R10”代表F、Cl、Br或I，优选F；
羟基烃基氨基基团表示(HO-烃基)2-N-基团或HO-烃基-NH-基团，所述烃基基团如上文所定义；
烃基氨基基团表示HN-烃基或N-二烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
卤素基团是氟、氯、溴或碘；
芳基基团表示具有5个至15个碳原子的芳基，其可任选地被一个或多个取代基R’取代，其中R’如上文所定义；所述芳基优选苄基、苯基、-邻-C6H4-R’、-间-C6H4-R’、-对-C6H4-R’、1-萘基、2-萘基、1-蒽基或2-蒽基，R’如上文所定义；
芳基氨基基团表示HN-芳基或N-二芳基基团，所述芳基基团如上文所定义；
杂芳基基团表示含有至少一个选自O、N或S的杂原子的五元或六元杂环基团。该杂环基团可与其它芳环稠合。例如，该基团可选自噻二唑、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、苯并噁唑-2-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并异噁唑-3-基、苯并异噁唑-4-基、苯并异噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、苯并异噻唑-3-基、苯并异噻唑-4-基、苯并异噻唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1-咪唑基、2-咪唑基、1，2，5-噻二唑-4-基、4-咪唑基、苯并咪唑-4-基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2，4-二甲氧基-6-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，3，5-三唑-6-基、2，4-二甲氧基-1，3，5-三唑-6-基、1H-四唑-2-基、1H-四唑-3-基、四唑基、吖啶基、呋咱、吲唑基、吩嗪基、咔唑基、吩噁嗪、中氮茚、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-异氮杂茚基、3-异氮杂茚基、4-异氮杂茚基、5-异氮杂茚基、6-异氮杂茚基、7-异氮杂茚基、2-二氢吲哚基、3-二氢吲哚基、4-二氢吲哚基、5-二氢吲哚基、6-二氢吲哚基、7-二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、苯并三唑-1-基、苯并三唑-4-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6-基、苯并三唑-7-基、苯并三嗪、苯并[b]苯硫基、苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基、苯并咪唑-7-基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢-噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮、吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪、2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-2-基、2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-3-基、2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-5-基、2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-6-基、2，6-二甲氧基嘧啶-3-基、2，6-二甲氧基嘧啶-4-基、四氢异喹啉基、嘌呤、2，3-二氮杂萘、蝶啶、硫代四氮茚、硫代三氮茚、异噻唑并吡嗪、异噻唑并嘧啶、吡唑并三嗪、吡唑并嘧啶、咪唑并哒嗪、咪唑并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、三唑并三嗪、三唑并吡啶、三唑并吡嗪、三唑并嘧啶、4-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基、1-呋[2，3-c]吡啶-4-基、1-呋[2，3-c]吡啶-5-基、1-呋[2，3-c]吡啶-3-基、以及三唑并哒嗪基团。该杂环基团可被一个或多个取代基R’取代，其中R’如上文所定义。
以下化合物由通式(Ih)中被排除：
Figure A20078000923300471
其中
R1独立地表示氢、烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烃基或取代的芳基烃基；
R2独立地表示-NR3R4、
Figure A20078000923300472
R3独立地表示烃基、环烃基、烃氧基、烃基胺、-OH、-SH、烃硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
R4独立地表示烃基、环烃基、烃氧基、烃基胺、烃硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
R5独立地表示H、COR6、CO2R6、SOR6、SO2R6、SO3R6、烃基、环烃基、烃氧基、-NH2、烃基胺、-NR7COR6、卤素、-OH、-SH、烃硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
R6独立地表示H、烃基、环烃基、-NH2、烃基胺、芳基或杂芳基；
R7独立地表示H、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、-SH、烃硫基、羟基烃基、芳基或杂芳基；
p是0或1；
q是0或1；
X是CO或SO2。
在通式(Ih)中优选单独的或组合的以下取代基：
X优选S或O，更优选S。
R3a优选H。
在优选的实施方案中，Z是CR2’且R1和R2及与其连接的C原子形成6元饱和环。在另一优选的实施方案中，Z是N且R1和R2及与其连接的N原子形成6元饱和环。
R9优选杂芳基、芳基或苄基，更优选杂芳基。R9还更优选噻吩并嘧啶、喹唑啉、嘌呤、吡唑并嘧啶或三唑嘧啶。甚至更优选地，R9是噻吩并嘧啶。
t优选0。
r优选1。
R2a优选OH、烃基、芳基或杂芳基、更优选烃基、尤其是甲基。
本发明还涉及通式(II)化合物或其与酸或碱形成的药物可接受的盐或其药物可接受的前药或立体异构体，
Figure A20078000923300481
其中
R1是-C(O)R7、-C(O)CHR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、-R7C(O)R8或-C(S)R7；
R2是H、烃基、环烃基、杂环烃基、卤代烃基、羟基烃基、烃基氨基、羟基烃基氨基或杂芳基；
或者R1和R2及与其连接的N原子或C原子一起形成3元至8元的、饱和或至少部分不饱和的单环或多环的环体系，其中所述环上的至少一个或多个碳原子是选自O、N或S的杂原子，并且所述环可被一个或多个取代基R9取代；
R3是H、-C(O)NRaRb、卤素、烃基、卤代烃基、芳基、杂芳基、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、羟基烃基氨基、烃基氨基、烃氧基、环烃基、杂环烃基、羟基烃基或卤代烃氧基；
Ra是H、卤素、烃基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、环烃基、杂环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
Rb独立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4’、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-C(O)NR7R8、-SO2-烃基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-卤代烃基、-NO2、-NR4’-SO2-卤代烃基、-NR4’-SO2-烃基、-NR4’-CO-烃基、-NR4’(CH2)p杂环、烃基、环烃基、烃基氨基、烃氧基、烃硫基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基、羟基烃基、羟基烃基氨基、芳基、杂环烃基或杂芳基；
R6是卤素、-C(O)R7、-C(O)CHR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、-R7C(O)R8、-C(S)R7、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R7’、烃基、环烃基、杂环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
R7、R7’、R8独立地是H、卤素、烃基、环烃基、杂环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、-NH芳基、杂芳基或芳基；
A是CO或SO2；
X是NR2’、O或S；
Y是N、CR2’或者如果Y是O则不存在R6；
Z是N或CR2’；如果Z是CH则X是O或NR2’
R2’是H、烃基、-C(O)NR2、-C(O)Rb、环烃基、杂环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
n是0至2；
p是1至6；
q是1至6；
R9独立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4a、-C(O)NR7R8、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-SO2-烃基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-卤代烃基、-NO2、-NR4’-SO2-卤代烃基、-NR4’-SO2-烃基、-NR4’-CO-烃基、-NR4’(CH2)p杂芳基、烃基、环烃基、杂环烃基、烃基氨基、烃氧基、烃硫基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、羟基烃基氨基、羟基烃基、羟基环烃基、芳基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基、-(CH2)pNR7COR8或杂芳基；
R4’、R4”、R5’独立地是H、卤素、烃基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、环烃基、杂环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
R4a是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、卤素、杂芳基或芳基；
其中
如果没有另外说明，C1-C6烷基基团表示直链或支链的C1-C6烷基，优选1个至5个碳原子的直链或支链，其可任选地被一个或多个取代基R’取代；
如果没有另外说明，C2-C6烯基基团表示直链或支链的C2-C6烯基，优选2个至6个碳原子的直链或支链，其可任选地被一个或多个取代基R’取代；
如果没有另外说明，烃基基团表示直链或支链的C1-C6烷基，优选1个至6个碳原子的直链或支链，直链或支链的C2-C6烯基或者直链或支链的C2-C6炔基基团，其可任选地被一个或多个取代基R’取代；
R’独立地是H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O、-SO2NR”、-NR”-CO-卤代烃基、-NO2、-NR”-SO2-卤代烃基、-NR”-SO2-烃基、-SO2-烃基、-NR”-CO-烃基、-CN、烃基、环烃基、烃基氨基、烃氧基、-OH、-SH、烃硫基、羟基烃基、羟基烃基氨基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
R”独立地是H、卤代烃基、羟基烃基、烃基、环烃基、芳基或杂芳基；
杂环表示杂环烃基基团或杂芳基基团；
环烃基基团表示含有3个至8个碳原子、优选4个至8个碳原子的非芳香环体系，其中所述环上的一个或多个碳原子可被R’基团取代，R’如上文所定义；所述C3-C8环烃基部分可选自-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-环-C7H13、-环-C8H15；
杂环烃基表示含有2个至10个碳原子和至少一个选自O、N或S的杂原子的非芳香环体系，其中所述环上的一个或多个碳原子可被如上文所定义的R’基团取代；优选的杂环烃基基团是吗啉-4-基、哌嗪基、1-烃基哌嗪-4-基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环庚烷-1-基；
烃氧基基团表示O-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；所述烃氧基基团优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或戊氧基；
烃硫基基团表示S-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
卤代烃基基团表示被1个至5个卤原子取代的烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；所述卤代烃基基团优选-C(R10)3、-CR10(R10’)2、-CR10(R10’)R10”、-C2(R10)5、-CH2-C(R10)3、-CH2-CR10(R10’)2、-CH2-CR10(R10’)R10”、-C3(R10)7或-C2H4-C(R10)3，其中R10、R10”、R10”代表F、Cl、Br或I，优选F；
羟基烃基基团表示HO-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
卤代烃氧基基团表示被1个至5个卤原子取代的烃氧基基团，所述烃基基团如上文所定义；所述卤代烃氧基优选-OC(R10)3、-OCR10(R10’)2、-OCR10(R10’)R10”、-OC2(R10)5、-OCH2C(R10)3、-OCH2CR10(R10’)2、-OCH2CR10(R10’)R10”、-OC3(R10)7或-OC2H4C(R10)3，其中R10、R10’、R10”代表F、Cl、Br或I，优选F；
羟基烃基氨基基团表示(HO-烃基)2-N-基团或HO-烃基-NH-基团，所述烃基基团如上文所定义；
烃基氨基基团表示HN-烃基或N-二烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
卤素基团是氟、氯、溴或碘；
芳基基团表示具有5个至15个碳原子的芳基，其可任选地被一个或多个取代基R’取代，其中R’如上文所定义；所述芳基优选苄基、苯基、-邻-C6H4-R’、-间-C6H4-R’、-对-C6H4-R’、1-萘基、2-萘基、1-蒽基或2-蒽基，R’如上文所定义；
杂芳基基团表示含有至少一个选自O、N或S的杂原子的五元或六元杂环基团。该杂环基团可与其它芳环稠合。例如，该基团可选自噻二唑、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、苯并噁唑-2-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并异噁唑-3-基、苯并异噁唑-4-基、苯并异噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、苯并异噻唑-3-基、苯并异噻唑-4-基、苯并异噻唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1-咪唑基、2-咪唑基、1，2，5-噻二唑-4-基、4-咪唑基、苯并咪唑-4-基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2，4-二甲氧基-6-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，3，5-三唑-6-基、2，4-二甲氧基-1，3，5-三唑-6-基、1H-四唑-2-基、1H-四唑-3-基、四唑基、吖啶基、呋咱、吲唑基、吩嗪基、咔唑基、吩噁嗪、中氮茚、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-异氮杂茚基、3-异氮杂茚基、4-异氮杂茚基、5-异氮杂茚基、6-异氮杂茚基、7-异氮杂茚基、2-二氢吲哚基、3-二氢吲哚基、4-二氢吲哚基、5-二氢吲哚基、6-二氢吲哚基、7-二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、苯并三唑-1-基、苯并三唑-4-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6-基、苯并三唑-7-基、苯并三嗪、苯并[b]苯硫基、苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基、苯并咪唑-7-基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢-噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮、吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪、2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-2-基、2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-3-基、2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-5-基、2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-6-基、2，6-二甲氧基嘧啶-3-基、2，6-二甲氧基嘧啶-4-基、四氢异喹啉基、嘌呤、2，3-二氮杂萘、蝶啶、硫代四氮茚、硫代三氮茚、异噻唑并吡嗪、异噻唑并嘧啶、吡唑并三嗪、吡唑并嘧啶、咪唑并哒嗪、咪唑并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、三唑并三嗪、三唑并吡啶、三唑并吡嗪、三唑并嘧啶、4-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基、1-呋[2，3-c]吡啶-4-基、1-呋[2，3-c]吡啶-5-基、1-呋[2，3-c]吡啶-3-基或者三唑并哒嗪基团。该杂环基团可被一个或多个取代基R’取代，其中R’如上文所定义。
在本发明的优选实施方案中，通式(Ia)化合物中，Z是S，Y是CO，X是CO，R是H，Rc是H且R1是芳基、苄基或杂芳基，R2是
Figure A20078000923300531
且R5任选地是取代的芳基、苄基或杂芳基。
在本发明的优选实施方案中，通式(Ia)化合物中，Z是O，Y是CO，X是CO，R是H，Rc是H且R1是芳基、苄基或杂芳基，R2是
Figure A20078000923300532
且R5任选地是取代的芳基、苄基或杂芳基。
在本发明的优选实施方案中，通式(Ib)化合物中，Z是S，Y是CO，X与R1和R4一起形成哌啶环，Ra和Rb是H，Rc是H或甲基，R2是
Figure A20078000923300533
且R5任选地是取代的芳基、苄基或杂芳基。
在本发明的优选实施方案中，通式(Ib)化合物中，Z是O，Y是CO，X与R1和R4一起形成哌啶环，Ra和Rb是H，Rc是H或甲基，R2是
Figure A20078000923300534
且R5任选地是取代的芳基、苄基或杂芳基。
在另一优选实施方案中，通式(Ic)化合物中，r是1，Y是CO，Z是O，t是0，s是1，X是CO，Rc是H、甲基、乙基、甲氧基、烃基氨基、吗啉基、N-甲基哌嗪、CF3或OCF，R2是
Figure A20078000923300535
且R5任选地是取代的芳基、苄基或杂芳基。
在另一优选实施方案中，通式(Ic)化合物中，r是1，Y是CO，Z是S，t是0，s是0，Rc是H、甲基、乙基、甲氧基、烃基氨基、吗啉基、N-甲基哌嗪、CF3或OCF，R2是
Figure A20078000923300536
且R5任选地是取代的芳基、苄基或杂芳基。
在另一优选实施方案中，通式(Ic)化合物中，r是1，Y是CO，Z是S，t是0，s是1，X是CO，Rc是H、甲基、乙基、甲氧基、烃基氨基、吗啉基、N-甲基哌嗪、CF3或OCF，R2是
Figure A20078000923300541
且R5任选地是取代的芳基、苄基或杂芳基。
在另一优选实施方案中，通式(Ic)化合物中，r是1，Y是CO，Z是O，t是0，s是0，Rc是H、甲基、乙基、甲氧基、烃基氨基、吗啉基、N-甲基哌嗪、CF3或OCF，R2是
Figure A20078000923300542
且R5任选地是取代的芳基、苄基或杂芳基。
通式(III)化合物中，本发明的优选实施方案为通式(IIIa)化合物
R3、R4、R5、R7a和Z如上文所定义。
优选地，R3是H、Me、OMe、CF3、OCF3、Cl、OH或SH，更优选H、Me、OMe、CF3、OCF3，还更优选H。
优选地，Z是N。
优选地，R4是H。
优选地，R7a是芳基或杂芳基，更优选芳基，还更优选苯基。进一步优选地，R7a被一个或两个取代基R’取代，更优选被一个取代基R’取代。在特别优选的实施方案中，R7a是2-三氟甲氧基苯基。在另一特别优选的实施方案中，R7a是2-甲氧基苯基。在另一特别优选的实施方案中，R7a是2-氯苯基。并且还在另一特别优选的实施方案中，R7a是2-甲基苯基。
优选地，R5是芳基或杂芳基，更优选杂芳基。所述杂芳基优选含有2个氮原子并且特别优选2-咪唑基或2-苯并咪唑基，还更优选2-苯并咪唑基。在另一优选的实施方案中，所述杂芳基含有1个氮原子和1个硫原子并且特别优选2-噻唑基或2-苯并噻唑基，还更优选2-苯并噻唑基。所述杂芳基进一步优选被1至4个取代基R’取代，更优选被1个或2个取代基R’取代。在特别优选的实施方案中，R5是5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基。在另一特别优选的实施方案中，R5是5，6-二甲基-1H-苯并噻唑-2-基。
优选地，R’是-SO2-烃基、-NO2、卤素、-CO2H、-OH、卤代烃氧基、烃氧基或烃基。R’特别优选：甲磺酰基、硝基、氟、氯、溴、羧基、羟基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基或三氟乙基。
在一优选的实施方案中，X是O。在另一优选的实施方案中，X是S。还在另一优选的实施方案中，X是NR2’。
在通式(IIIa)化合物的优选实施方案中，R3是H、甲基、甲氧基、CF3或OCF3；R4、R5、R7a如以上所定义；X是NR2’、O或S；并且Z如以上所定义。
通式(III)化合物中，本发明的另一优选实施方案为通式(IIIa)化合物，R7a＝-NH-芳基。
通式(III)化合物中，本发明的另一优选实施方案为通式(IIIb)化合物，
Figure A20078000923300551
其中
R3是H、甲基、甲氧基、CF3或OCF3；R5如以上所定义；X是NR2’、O或S；如果Z是N则X是NR2’、O或S；如果Z是CR2’则X是O；Y’是O或NR2’、R2’如上文所定义。
通式(III)化合物中，本发明的另一优选实施方案为通式(IIIc)化合物，
Figure A20078000923300561
其中
R11、R12独立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4’、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-SO2-烃基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-卤代烃基、-NO2、-NR4’-SO2-卤代烃基、-NR4’-SO2-烃基、-NR4’-CO-烃基、-NR4’(CH2)p杂芳基、烃基、环烃基、烃基氨基、烃氧基、烃硫基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基羟基烃基、羟基环烃基、羟基烃基氨基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基、芳基烃基或杂环；R4’、R4”、R5’如上文所定义；R3是H、甲基、甲氧基、CF3或OCF3；X是NR2’、O或S；R4如上文所定义；
R7和R7’如上文所定义；R11’、R12’独立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4’、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-SO2-烃基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-卤代烃基、-NO2、-NR4’-SO2-卤代烃基、-NR4’-SO2-烃基、-NR4’-CO-烃基、-NR4’(CH2)p杂芳基、烃基、环烃基、烃基氨基、烃氧基、烃硫基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基羟基烃基、羟基环烃基、羟基烃基氨基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基、芳基烃基或杂环；并且R4’、R4”、R5’如上文所定义。
通式(III)化合物中，本发明更优选的实施方案为通式(IIId)化合物，
Figure A20078000923300571
其中
R3是H、甲基、甲氧基、CF3或OCF3；X是NR2’、O或S；R4如上文所定义；R7和R7’如上文所定义；Y”和R11’、R12’如以上通式(IIIc)中所定义；Y’是O或NR2’并且R2’如上文所定义。
通式(III)化合物中，本发明另一更优选的实施方案为通式(IIIe)化合物，
其中
R3、R4和R5如上文所定义；X是O或S；R11和R12如以上通式(IIIc)中所定义；并且如果Z是N，X是NR2’、O或S；如果Z是CH，X是O。
通式(III)化合物中，本发明另一更优选的实施方案为通式(IIIf)化合物，
Figure A20078000923300581
其中
Z是N或CH；R3是H、甲基、甲氧基、CF3或OCF3；X是NR2’、O或S；R4如上文所定义；R7和R7’如上文所定义；R2’如上文所定义；Y”和R11、R11’、R12、R12’如以上通式(IIIc)中所定义。
本发明优选的实施方案为通式(Iha)化合物，
Figure A20078000923300582
其中
R1是COR7a；
R2和R3a是H；
A是NH；
R7如上文所定义；
Z是N；
X是NR2’、O或S；
R3是H、甲基、乙基、甲氧基、胺、烃基胺、吗啉基、N-甲基哌嗪、CF3或OCF3；
t是0；
r是1；并且
R2a任选地是取代的芳基、苄基或杂芳基。
通式(Ih)化合物中，本发明另一优选的实施方案为通式(Iha)化合物，其中R7a任选地是取代的芳基、苄基或杂芳基。
通式(Ih)化合物中，本发明另一优选的实施方案为通式(Ihb)化合物，
Figure A20078000923300591
其中
R3a是H；
A是NH；
X是NR2’、O或S；
Y’是O或NR2’；
R2’如上文所定义；
R3是H、甲基、乙基、甲氧基、胺、烃基胺、吗啉基、N-甲基哌嗪、CF3或OCF3；
t是0；
r是1；并且
R2a任选地是取代的芳基、苄基或杂芳基。
在通式(Ihb)中，优选单独的或组合的以下取代基：
Z优选CR2’。
Y’优选NR2’。在一优选的实施方案中，Y’的NR2’中的R2’优选是取代或未取代的杂芳基。在另一优选的实施方案中，Y’的NR2’中的R2’是芳基。还在另一优选的实施方案中，Y’的NR2’中的R2’是苄基。在更优选的实施方案中，Y’的NR2’中的R2’是嘧啶或三嗪。在另一更优选的实施方案中，Y’的NR2’中的R2’是取代的或未取代的双环杂芳基，更优选噻吩并嘧啶、喹唑啉、嘌呤、吡唑并嘧啶或三唑并嘧啶，还更优选噻吩并嘧啶。
在优选的实施方案中，X是S。在另一优选的实施方案中，X是O。还在另一优选的实施方案中，X是NR2’。
R3优选H。
R2a优选芳基或杂芳基，更优选苯基。
通式(Ih)化合物中，本发明另一更优选的实施方案为通式(Ihe)化合物，
Figure A20078000923300601
其中
R3a是H；A是NH；X是NR2’、O或S；
R11和R12独立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4’、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-SO2-烃基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-卤代烃基、-NO2、-NR4’-SO2-卤代烃基、-NR4’-SO2-烃基、-NR4’-CO-烃基、-NR4’(CH2)p杂芳基、烃基、环烃基、烃基氨基、烃氧基、烃硫基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基羟基烃基、羟基环烃基、羟基烃基氨基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基、芳基烃基或杂环；
R4’、R4”、R5’如上文所定义；
R2’如上文所定义；
R3是H、甲基、乙基、甲氧基、胺、烃基胺、吗啉基、N-甲基哌嗪、CF3或OCF3；
t是0；
r是1；并且
R2a任选地是取代的芳基、苄基或杂芳基。
在通式(Ihe)中，优选单独的或组合的以下取代基：
Z优选CR2’。
在优选的实施方案中，X是S。在另一优选的实施方案中，X是O。还在另一优选的实施方案中，X是NR2’。
R11优选-H、-CN、-OH、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基，更优选-CN。
R12优选H。
R2a优选芳基或杂芳基，更优选苯基。
在通式(II)化合物中，本发明优选的实施方案为通式(IIa)化合物，
Figure A20078000923300611
其中
R1和R2如上文所定义；Z如上文所定义；X是O或S；R3是H、甲基、甲氧基、CF3或OCF3；R11和R12如以上通式(IIIc)中所定义。
在通式(II)化合物中，本发明更优选的实施方案为通式(IIb)化合物，
Figure A20078000923300621
其中
R1和R2如上文所定义；Z如上文所定义；X是O或S；R3是H、甲基、甲氧基、CF3或OCF3。
在通式(II)化合物中，本发明另一更优选的实施方案为通式(IIc)化合物，
Figure A20078000923300622
其中
X是O或S；R3是H、甲基、甲氧基、CF3或OCF3；Y’是NR2’。
在通式(II)化合物中，本发明另一更优选的实施方案为通式(IId)化合物，
Figure A20078000923300631
其中
Z如上文所定义；R3是H、甲基、甲氧基、CF3或OCF3；R11、R11’以及R12、R12’如上文所定义。
此外，本发明提供制备本发明化合物的方法，例如通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物的制备方法。
可通过多种方法获得通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物。
能够通过文献中描述的多种方法制备哌啶-4-基-噻唑-4-羧基甲酰胺。一个这样的实例为如Houben-Weyl，2002，730中所述的合适的2，5-二氢噻唑的氧化。二氢噻唑也能够通过相同参考文献中所述的方法合成，或通过You，S.，Razavi，H.，Kelly，J.W.Angew.Chem.2003，115，87或Katritzky，AR.，Cai，C，Suzuki，K.，Singh，SK.J.Org.Chem.2004，69，811-814以及这两篇论文的参考文献中所述的方法合成。另外的方法在Yasuchika，S.et al.Heterocycles，Vol.57，No.5，2002中描述。
在杂环上带有更多取代基的通式(II)、(Ic)和(III)化合物能够通过以下文献中所述的方法获得：Organic Syntheses、Coll，Vol.9，p.155；以及Vol.74，p.229；J.Org.Chem.，1975，Vol.40，No.10，1521；J.Am.Chem.Soc.96：19/1974年9月18日；J.Org.Chem.，1990，55，4484-4487；ChemischeBerichte 1968，101(1)，302-307；Agricultural Chemistry and Biotechnology，2002，45(1)，37-42。
通式(III)的取代的苯并咪唑取代基的一种可能的合成方法在Synthesis，2006，4，597-602中描述。
通式(IIIa、c和IIa、b)化合物的一种可能的合成方法(参见方案1)包括在经典的酰胺偶联条件下，例如HBTU、iPr2NEt、DMF、0℃至室温下，使通式(V)化合物与通式(VI)化合物反应以获得中间体(VII)。该步骤的另一选择可以是(V)和与(VI)相应的酰氯反应以得到(VII)。在第二步骤，将化合物(VII)用1M NaOH溶液皂化，几乎定量地得到预期的酸(VIII)。该步骤也能够在酸性条件下实现。最后，与上述步骤1类似地，另一酰胺偶联步骤(与伯胺或仲胺)完成类型(IIIa、c和IIa、和b)化合物的合成。
Figure A20078000923300641
方案1类型(IIIa、c)和(IIa、b)衍生物的合成
涉及结构(IIIb、d、e、f)化合物和结构(IIc、d)化合物能够按照方案2中所示的方法合成。在这里，杂环(IX)与溴代化合物(X)通过亲和取代反应得到双环酯(XI)，然后该双环酯在标准的且公知的条件下皂化为酸(XII)，用另一如以上方案1所述的偶联步骤完成该合成。
Figure A20078000923300651
方案2类型(IIIb、d、e、f)和(IIc、d)的衍生物的合成，其中Z＝N
如果Z＝CH，按照方案3概述的方案能够容易地合成结构为(IIIb、d、e、f)和(IIc、d)类型的化合物，其中，通过环化缩合步骤将杂环(XIII)转化为化合物(XV)。皂化反应后，将(XVI)与胺偶联得到所需产品(IIIb、d、e、f)或(IIc、d)。
Figure A20078000923300661
方案3类型(IIIb、d、e、f)和(IIc、d)的衍生物的合成，Z＝CH
在噻唑环的2位带有哌啶-4-基取代基的本发明化合物能够例如通过如以下的方案制备。在WO 2004/058750中部分地描述了该合成路线。
Figure A20078000923300662
2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)噻唑-4-羧酸能够在DMF中通过与HBTU、DIPEA偶联而被转化为合适的R1酰胺。不同的R1胺是可商购的或能够容易地合成。Boc保护基能够在标准条件下除去，例如在0℃下用TFA处理2小时至3小时或在二噁烷中用4N HCl处理2小时至3小时。然后，脱保护的哌啶基衍生物HCl盐能够如下被转化为相应的酰胺、脲和N-杂环类似物。
脲取代的哌啶基化合物能够通过在DIPEA存在下与可商购的异氰酸酯偶联而合成。杂环取代的哌啶基化合物能够通过标准方法合成，例如在碱存在下与相应的氯代杂环偶联。或者，杂环取代的哌啶基化合物能够通过钯介导的交叉偶联而获得。作为更多的选择，羟基吡啶衍生物能够通过HBTU偶联方法与哌啶基化合物偶联。
在噻唑环的2位带有哌啶-4-基取代基的本发明化合物的另一路线如以下方案所示。
Figure A20078000923300671
能够在标准条件下除去Boc保护基，例如在0℃下用TFA处理2小时至3小时或在二噁烷中用4N HCl处理2小时至3小时。然后，脱保护的哌啶基衍生物HCl盐能够通过如上所述的多种方法转化为相应的N杂环类似物。
对于以上的通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物，术语“立体异构体”是指顺/反或E/Z异构。更具体地，存在于本发明化合物的各种取代基中的可能的双键可以是E或Z构型。这些纯的或不纯的几何异构体单独地或以混合物形式形成通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物的完整部分。术语“立体异构体”还包括由分子中的一种或多种对称轴和/或对称中心的存在产生的并导致偏振光束旋转的、单独的或作为混合物的全部异构体形式。更具体地，其包括纯的或作为混合物形式的对映异构体和非对映异构体。
根据本发明而使用的通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物能够与无机酸或有机酸或碱形成盐。药物可接受的盐的实例包括但不限于无毒的无机盐或有机盐，例如衍生自乙酸的乙酸盐、衍生自乌头酸的乌头酸盐、衍生自抗坏血酸的抗坏血酸盐、衍生自苯甲酸酸的苯甲酸盐、衍生自肉桂酸的肉桂酸盐、衍生自柠檬酸的柠檬酸盐、衍生自双羟萘酸的双羟萘酸盐、衍生自庚酸的庚酸盐、衍生自甲酸的甲酸盐、衍生自富马酸的富马酸盐、衍生自谷氨酸的谷氨酸盐、衍生自羟基乙酸的羟乙酸盐、衍生自盐酸的氯化物、衍生自氢溴酸的溴化物、衍生自乳酸的乳酸盐、衍生自马来酸的马来酸盐、衍生自甲磺酸的甲磺酸盐、衍生自萘-2-磺酸的萘-2-磺酸盐、衍生自硝酸的硝酸盐、衍生自高氯酸的高氯酸盐、衍生自磷酸的磷酸盐、衍生自邻苯二甲酸的邻苯二甲酸盐、衍生自水杨酸的水杨酸盐、衍生自山梨酸的山梨酸盐、衍生自硬脂酸的硬脂酸盐、衍生自琥珀酸的琥珀酸盐、衍生自硫酸的硫酸盐、衍生自酒石酸的酒石酸盐、衍生自对-甲苯磺酸的对-甲苯磺酸盐以及其它。这样的盐能够通过本领域技术人员公知的并且在现有技术中描述的方法产生。
不被视为药物可接受的其它的盐，例如衍生自草酸的草酸盐，可适于作为产生通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物或其药物可接受的盐或其药物可接受的前药或其立体异构体的中间体。
如上所示，本发明包含药物可接受的盐，还包含允许通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物适当分离或结晶的盐，例如与手性胺所得的盐。
以上的通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物还包括这些化合物的前药。本文使用的术语“前药”是指这样的化合物：一旦被给予患者时，其自身不是药物活性的(“前药”)，但在体内，即在化合物给予的对象内，其化学地和/或生物地转化为其药物活性的形式(通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物)。前药包括，例如，本发明的化合物，其中，羟基、胺或巯基基团与当给予患者时分解而形成羟基、胺或巯基的任一基团相结合。因此，前药的典型实例包括但不限于本发明化合物的醇、巯基和胺官能团的乙酸盐/酯、甲酸盐/酯和苯甲酸盐/酯衍生物。此外，对于羧酸(-COOH)的情况，可使用酯，例如甲酯、乙酯、双酯等。酯可以是自身活性的和/或是可在人体的体内条件下水解的。
本发明的化合物和由其制备的药物通常用于治疗细胞增殖病症、用于治疗或预防免疫疾病和疾病状况(例如炎性疾病、神经免疫性疾病、自身免疫性疾病或其它)。
本发明化合物可用于治疗由恶性细胞增殖引起的疾病，例如实体瘤、白血病和淋巴瘤。因此，本发明化合物与由其制备的药物通常用于调节细胞活化、细胞增殖、细胞存活、细胞分化、细胞周期、细胞成熟和细胞死亡或者用于诱导代谢中的系统变化，例如糖、脂质或蛋白代谢中的变化。其还能够用于维持细胞产生，包括在由于例如毒剂、辐射、免疫疗法、生长缺陷、营养不良、吸收不良、免疫调节异常、贫血等造成的细胞耗尽或细胞破坏之后的血细胞生长和产生(促造血作用)，或者用于提供组织产生与降解的治疗性控制以及细胞与组织维护与血细胞稳态的治疗性修正。
这些疾病和疾病状况包括但不限于癌症，例如血液肿瘤(例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤)或实体瘤的(例如乳腺、前列腺、肝、膀胱、肺、食道、胃、结肠直肠、泌尿生殖器、胃肠、皮肤、胰腺、脑部、子宫、结肠、头与颈部、宫颈和卵巢、黑素瘤、星形细胞瘤、小细胞肺癌、胶质瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌、如卡波西肉瘤和骨肉瘤的肉瘤)或用于治疗通过抑制一种或多种激酶和/或磷酸酶而治疗或减轻的疾病。本发明的化合物和由其制备的药物特别可用于治疗前列腺癌、黑素瘤、卵巢癌和多发性骨髓瘤。
本发明中的“治疗”意指完全或部分治愈疾病或缓解疾病或阻止给定疾病的进展。
因此，在一实施方案中，本发明涉及通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物或其药物可接受的盐或药物可接受的前药或立体异构体，如果需要，与合适的佐剂和添加剂在产生用于治疗或预防以角化细胞和/或T细胞的过度增殖为特征的疾病的药剂中的用途，所述疾病尤其是炎性病症和免疫病症，优选地选自阿狄森氏病、斑秃、强直性脊柱炎、溶血性贫血、恶性贫血、口疮、口疮性口炎、关节炎、动脉硬化性病症、骨关节炎、类风湿关节炎、aspermiogenese、支气管哮喘、自身免疫性哮喘、自身免疫性溶血病、黑奇特氏病、伯克氏病、炎症性肠病、伯基特淋巴瘤、克罗恩病、脉络膜炎、溃疡性结肠炎、乳糜泻、冷球蛋白血症、疱疹样皮炎、皮肌炎、胰岛素依赖的I型糖尿病、青少年糖尿病、特发性尿崩症、胰岛素依赖型糖尿病、自身免疫性脱髓鞘病、杜普伊特伦挛缩、脑脊髓炎、变应性脑脊髓炎、晶状体过敏性眼内炎、变应性肠炎、自身免疫性肠病综合征、麻风结节性红斑、特发性面神经麻痹、慢性疲劳综合征、风湿性发热(febris rheumatica)、肾小球性肾炎、古德帕斯彻综合征、格雷夫斯病、黑-里二氏疾病、桥本病、桥本甲状腺炎、突发性听力缺失、神经性听力损失、慢性肝炎、何杰金病、阵发性血红蛋白尿、性腺功能减退症、局部性回肠炎、虹膜炎、白细胞减少症、白血球过多症、播散性红斑狼疮、系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、恶性淋巴肉芽肿、传染性单核细胞增多症、重症肌无力、横贯性脊髓炎、原发性特发性粘液性水肿、肾变病、交感性眼炎、肉芽肿性睾丸炎、胰腺炎、天疱疮、寻常天疱疮、结节性多动脉炎、原发性慢性多关节炎、多发性肌炎、急性多发性神经根炎、牛皮癣、紫癜、坏疽性脓皮症、奎尔万甲状腺炎、莱特尔综合征、肉样瘤病、共济失调硬化症、进行性系统性硬化症、巩膜炎、韧带硬化、多发性硬化症、播散性硬化症、获得性脾萎缩、由抗精子抗体导致的不育症、血小板减少、原发性血小板减少性紫癜、胸腺瘤、急性前眼色素层炎、白癜风、诸如斯耶格伦综合征的与AIDS、HIV、SCID和爱泼斯坦-巴尔病毒相关的疾病、与病毒(AIDS或EBV)相关的B细胞淋巴瘤、诸如利什曼原虫的寄生虫病、以及诸如同种异体移植物移植后的病毒感染的免疫抑制性疾病状态、AIDS、癌症、慢性活动性肝炎糖尿病、毒性休克综合征或食物中毒。
本发明的化合物与由其制备的药物尤其可用于治疗自身免疫病和炎性疾病，例如类风湿关节炎、多发性硬化、炎性肠病(尤其是结肠炎和克罗恩病)、炎性皮肤病(尤其是神经性皮炎和牛皮癣)以及红斑狼疮。
此外，本发明涉及治疗或预防疾病的方法，其包括将有效量的(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物或其药物可接受的盐或药物可接受的前药或立体异构体给药。
本发明还提供药物组合物，其包含游离形式或药物可接受的盐与药物可接受的前药形式的通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物以及为此的药物可接受的稀释剂或载体。
在优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物或其药物可接受的盐或药物可接受的前药或立体异构体，如果需要，与合适的佐剂和添加剂在产生用于治疗或预防其中T细胞起作用的皮肤病的药物中的用途，所述皮肤病尤其优选地选自牛皮癣、特应性皮炎、斑秃、全部脱发、次全秃(alopecia subtotalis)、全身脱毛、弥散性脱发(alopecia diffusa)、皮肤红斑狼疮、扁平苔癣、皮肌炎、特应性湿疹、局限性硬皮病、sklerodermia、牛皮癣、头部牛皮癣(psoriasis capitis)、滴状牛皮癣、反常性牛皮癣(psoriasis inverse)、蛇形斑秃、雄激素性秃发、过敏性接触性湿疹、刺激性接触性湿疹、接触性湿疹、寻常天疱疮、叶状天疱疮、增殖性天疱疮、瘢痕性粘膜类天疱疮(scarring mucosalpemphigoid)、大疱性类天疱疮、粘液性类天疱疮(mucous pemphigoid)、皮炎、疱疹样皮炎杜林病(dermatitis herpetiformis duhring)、荨麻疹、脂性渐进性坏死、结节性红斑、维达尔苔癣(lichen vidal)、单纯痒疹、结节性痒疹、急性痒疹、线状IgA皮肤病、多形性日光皮肤病、太阳红斑、硬化萎缩苔癣、皮肤疹、药疹、慢性进行性紫癜、出汗障碍性湿疹、湿疹、固定型药疹、光变应性皮肤反应、eriorale单纯苔癣(lichen simplexeriorale)、皮炎和“移植物抗宿主病”、痤疮、红斑痤疮、瘢痕化、瘢痕瘤以及白癜风。
此外，本发明的化合物能够用于治疗由器官和/或身体的部分的缺血和/或再灌注损伤引起的疾病，所述器官和/或身体的部分选自心脏、脑、外周肢体、肾脏、肝脏、脾脏或肺，和/或其中所述内皮功能障碍与选自诸如心肌梗塞的梗塞、严重肢体缺血的疾病有关，和/或其中所述内皮功能障碍与选自缺血性疾病、心肌梗塞或器官缺血性疾病的疾病有关，所述缺血性疾病例如周围动脉闭塞性疾病，如严重的腿部局部缺血；所述器官如肾脏、脾脏、脑、肺。
本发明的化合物还能够用于预防和治疗神经系统疾病或病症(与脑或神经系统有关的疾病或病症)，包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森氏症、克-雅二氏病、路易体痴呆、肌萎缩侧索硬化、中风、癫痫、多发性硬化、重症肌无力、杭廷顿舞蹈病、唐氏综合征、神经性聋以及美尼尔病。其它神经系统疾病和病症对于本领域技术人员是显而易见的并且包括在用于本发明的定义中。本发明的化合物及由其制备的药物特别可用于治疗中风、再灌注损伤和阿尔茨海默病。
本发明的化合物还能够用于人和动物中由原生动物感染引起的疾病。这类牲畜或人致病性原生动物优选顶复门或肉鞭虫门的细胞内活性寄生虫，尤其是锥虫属、疟原虫、利什曼原虫、巴贝虫和泰勒虫、隐孢子虫属、肉孢子虫科、阿米巴虫、球虫类和毛滴虫目。这些活性物质或相应的药物特别适于治疗由镰状疟原虫引起的热带疟疾、由间日疟原虫或卵形疟原虫引起的间日疟以及治疗由三日疟原虫引起的三日疟。其还适于治疗由鼠弓形体引起的弓形体病、由例如贝氏等孢子球虫引起的球虫病、由猪-人肉孢子虫引起的肠肉孢子虫病、由溶组织内阿米巴引起的痢疾、由小球隐孢子虫引起的隐孢子虫病、由克氏锥虫引起的查加斯病、由布氏罗德西亚锥虫或布氏冈比亚锥虫引起的昏睡病、表皮的和内脏的以及其它形式的利什曼病。其还适于治疗感染牲畜致病性原生动物的动物，所述牲畜致病性原生动物例如，引起牛二梨浆贝虫病的病原体，小泰累尔梨浆虫；在非洲引起家畜非洲锥虫病的病原体，刚果锥虫刚果亚种或活动锥虫间日亚种、布氏锥虫指名亚种；引起苏拉病的布氏锥虫伊氏亚种；引起家畜和水牛中得克萨斯热的病原体，二联巴贝虫；引起欧洲牛巴贝斯虫病以及狗、猫和绵羊的巴贝斯虫病的病原体，牛巴贝虫；引起绵羊、家畜和猪的肉孢子虫病的病原体，绵羊犬住肉孢子虫和Sarcocystis ovifelis；引起家畜和鸟类隐孢子虫病的病原体，隐孢子虫属；引起兔、家畜、绵羊、山羊、猪和鸟类中、尤其是鸡和火鸡中的球虫病的病原体，艾美球虫属和等孢子球虫属。本发明化合物尤其优选用于治疗球虫病或疟疾感染，或者用于制备用于治疗这些疾病的药物或饲料。该治疗可以是预防性的或治疗性的。在治疗疟疾时，本发明化合物可与其它抗疟疾试剂结合。
本发明的化合物还能够用于预防和/或治疗由细菌和病毒等等引起的感染性疾病，包括哺乳动物中的、包括人类中的机会性感染。所述方法包括以有效预防和/或治疗所述感染性疾病和/或机会性感染的量给予哺乳动物至少一种通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物和/或其药物可接受的盐。
所述感染性疾病可选自AIDS、泡状棘球蚴病(AHD，包虫病)、阿米巴病(溶组织内阿米巴感染)、血管圆线虫属感染、异尖线虫病、炭疽、巴贝斯虫病(巴贝虫感染)、小袋纤毛虫感染(纤毛虫病)、拜林蛔虫感染(浣熊蛔虫)、裂体吸虫属(裂体吸虫病)、人酵母菌感染(酵母病)、Boreliosis、肉毒杆菌中毒、布雷纳德腹泻(Brainerd Diarrhea)、布氏菌病、BSE(牛海绵样脑病)、念珠菌病、毛细腺虫病(毛细线虫属感染)、CFS(慢性疲劳综合征)、查加斯病(美洲锥虫病)、水痘(水痘-带状疱疹病毒)、肺炎衣原体感染、霍乱、慢性疲劳综合征、CJD(克-雅二氏病)、支睾吸虫病(支睾吸虫属感染)、CLM(皮肤幼虫移行症，钩虫感染)、球孢子菌病、结膜炎、柯萨基病毒A16(手足口病)、隐球菌病、隐孢子虫属感染(隐孢子虫病)、库蚊(西尼罗病毒带菌者)、皮肤幼虫移行症(CLM)、圆孢球虫病(圆孢球虫感染)、囊虫病(神经囊虫病)、巨细胞病毒感染(CMV)、登革/登革热、复孔绦虫属感染(狗和猫的跳蚤绦虫)、埃博拉病毒出血热、包虫病(泡状棘球蚴病)、脑炎、结肠内阿米巴感染、不相称内阿米巴感染、哈特曼内阿米巴感染、溶组织内阿米巴感染(阿米巴病)、波氏内阿米巴感染、蛲虫病(蛲虫感染)、肠道病毒感染(非脊髓灰质炎)、爱泼斯坦-巴尔病毒感染、大肠杆菌感染、经食物传播的感染、口蹄疫、真菌性皮炎、肠胃炎、A族链球菌病、B族链球菌病、由葡萄球菌(金黄色葡萄球菌和其它葡萄球菌种)感染引起的疾病、由铜绿假单胞菌和其它假单胞菌种感染引起的疾病、洋葱伯克霍尔德菌感染、汉森病(麻风病)、汉坦病毒肺综合征、头虱侵染(虱病)、幽门螺旋杆菌感染、血液病、亨德拉病毒感染、肝炎、带状疱疹(Herpes Zoster)(带状疱疹(Shingles))、HIV感染、人埃利希体病、人副流感病毒感染、流行性感冒、等孢子球虫病(等孢子球虫属感染)、拉沙热、利什曼病、黑热病(黑热病，利什曼原虫感染)、麻风病、虱(体虱、头虱、阴虱)、莱姆病、马尔堡出血热、麻疹、脑膜炎、蚊传播的疾病、鸟分枝杆菌复合物(MAC)感染、耐格里属感染、医院内感染、非病原性肠内阿米巴感染、盘尾丝虫病(河盲)、后睾吸虫病(后睾吸虫属感染)、微小病毒感染、瘟疫、PCP(间质性浆细胞肺炎)、脊髓灰质炎、Q热、狂犬病、呼吸道合胞病毒(RSV)感染、风湿热、立夫特山谷热、河盲(盘尾丝虫病)、轮状病毒感染、蛔虫感染、沙门菌病、肠炎沙门菌、疥疮、志贺菌病、带状疱疹、昏睡病、天花、链球菌感染、绦虫(Tapeworm)感染(绦虫(Taenia)感染)、破伤风、中毒性休克综合征、肺结核、溃疡(消化性溃疡病)、山谷热、副溶血性弧菌感染、创伤弧菌感染、病毒性出血热、疣、水传播的传染性疾病、西尼罗病毒感染(西尼罗脑炎)、百日咳、黄热病。本发明的化合物及由其制备的药物特别用于治疗病毒病，例如乙型肝炎、丙型肝炎、流感病毒感染(尤其是甲型流感病毒感染)、AIDS(HIV感染)以及人乳头状瘤病毒感染。
本发明的化合物及由其制备的药物还特别用于治疗动脉粥样硬化。
本发明的化合物及由其制备的药物还特别地用于治疗骨质疏松。
在一实施方案中，本发明涉及本发明的化合物或组合物在制备用于治疗或预防以细胞过度增殖为特征的疾病的药物中的用途。
在一实施方案中，本发明涉及本发明的化合物或组合物在制备用于治疗或预防由器官和/或身体的部分的局部缺血和/或再灌注损伤引起的疾病的药剂中的用途，所述器官和/或身体的部分选自心脏、脑、外周肢体、肾脏、肝脏、脾脏和肺，和/或其中所述内皮功能障碍与选自诸如心肌梗塞的梗塞、严重肢体缺血的疾病有关，和/或其中所述内皮功能障碍与选自缺血性疾病、心肌梗塞或器官缺血性疾病等疾病有关。
在一实施方案中，本发明涉及本发明的化合物或组合物在制备用于治疗或预防神经系统疾病或病症的药剂中用途，所述神经系统疾病或病症选自阿尔茨海默病、帕金森氏症、克-雅二氏病、路易体痴呆、肌萎缩侧索硬化、中风、癫痫、多发性硬化、重症肌无力、杭廷顿舞蹈病、唐氏综合征、神经性聋以及美尼尔病。
通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物及其药物可接受的盐能够本身作为治疗剂、以相互的混合物形式或以药物制剂形式对动物，优选哺乳动物，且具体为人类、狗和鸡进行给药，所述药物制剂允许肠内或肠外使用，并且包含有效剂量的至少一种通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物或其盐作为活性成分，加上通常的药物无害的赋形剂和添加剂。通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物还能够以其盐的形式给药，所述盐可通过使单各自的化合物与生理上可接受的酸和碱反应而获得。
含有本发明通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物的药物的生产及其应用可按照公知的制药方法进行。
当用于治疗的本发明的通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物可以未加工化合物的形式进行给药时，优选与一种或多种佐剂、赋形剂、载体、缓冲液、稀释剂、和/或其它常规的药物助剂一起，任选地，以在药物组合物中生理可接受的盐的形式引入该活性成分。所述化合物的这样的盐可以是无水的或溶剂化的。
在优选的实施方案中，本发明提供含有本发明通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物或其药物可接受的盐或其药物可接受的前药或其立体异构体，连同其一种或多种药物可接受的载体，以及任选地，其它治疗和/或预防成分的药物。载体必须是“可接受的”意指与制剂中的其它成分是相容的并且对其受体无害。
本发明的药物可以是适于口服、直肠、支气管、经鼻、局部、口腔、舌下、经皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、肌内、腹膜内静脉内、动脉内、大脑内、眼内注射或注入)给药的药物，或是适于通过吸入法或吹入法给药，包括粉剂和液体烟雾剂给药，或通过缓释体系给药的形式的药物。缓释体系的合适的实例包括含有本发明化合物的固体疏水性聚合物半透性基质，所述基质可以是定形制品的形式，例如膜或微胶囊。
因此，本发明的化合物连同常规的佐剂、载体或稀释剂可置入药物形式及其单位剂量。这样的形式包括固体形式，尤其是片剂、填充胶囊、粉剂和丸剂的形式；和液体形式，尤其是含水或不含水的溶液、悬浮液、乳液、酏剂以及填充相同物质的胶囊，其均可用于口服、直肠给药的栓剂和用于肠胃外的无菌可注射溶液。这样的药物及其单位剂型可包含常规比例的常规成分，含有或不含额外的活性化合物或要素，并且这样的单位剂型可包含与要使用的每日计划剂量范围相对应的任何合适的有效剂量的活性成分。
本发明可用的化合物能够以多种口服或肠胃外剂型给药。对于本领域技术人员显而易见地，以下剂型可包括本发明通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物或其药物可接受的盐或立体异构体作为活性组分。
为了由通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物制备药剂，药物可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散粒剂。固体载体能够是一种或多种物质，其还可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、药片崩解剂或封装材料。
在粉剂中，所述载体是在与磨碎的活性组分形成的混合物中的磨碎的固体。在片剂中，所述活性组分与具有必要粘合能力的载体以合适的比例混合并被压缩呈所需的形状和尺寸。合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点石蜡、可可油等。术语“制剂”旨在包括活性化合物以及作为提供胶囊的载体的封装材料的制剂，其中含有或不含载体的所述活性组分被载体环绕并因此与其结合。同样，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂能够作为适于口服给药的固体形式使用。
为了制备栓剂，首先将诸如脂肪酸甘油酯混合物或可可油的低熔点石蜡熔化，然后将所述活性组分在其中均匀分散，例如通过搅拌。然后将熔融的均匀混合物倾入方便尺寸的模具中，冷却并因此而固化。适于阴道给药的组合物可呈现为阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫体或喷雾剂，其中除了活性成分还含有如本领域公知的合适的载体。液体制剂包括溶液、混悬液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射的液体制剂能够配制为在聚乙二醇溶液的水溶液中的溶液。
因此，本发明的通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物可以配制为用于肠胃外给药(例如通过注射，如弹丸注射或持续灌注)并且可呈现为在安瓿、预装注射器、小容量灌注中或与添加的防腐剂在多剂量容器中的单位剂型。所述组合物可采取诸如在油性载体或水性载体中的混悬液、溶液或乳液形式，并且可包含诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配方试剂。或者，所述活性成分可以粉剂形式在使用前用合适的载体，例如无菌的、无热原的水配制，所述粉剂通过无菌固体的无菌分离或通过从溶液中冻干而获得。
能够通过将活性组分溶于水然后根据需要加入适当的着色剂、香料、稳定剂和增稠剂而制备适于口服的水溶液。能够通过将磨碎的活性组分连同粘性材料分散于水中而制备适于口服的水混悬液，所述粘性材料例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它公知的悬浮剂。
还包括固体形式的制剂，计划在使用前不久将其转化为用于口服给药的液体形式的制剂。这样的液体形式包括溶液、混悬液和乳液。除了活性组分，这些制剂还可包含着色剂、香料、稳定剂、缓冲剂、人造的和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
在本发明的一实施方案中，将所述药物局部应用或全身应用或通过该两种途径结合应用。
在本发明的特别优选的实施方案中，将所述药物局部应用。这样减少了可能的副作用并将必要的治疗限制在那些感染的区域。
优选地，将所述药物制备为软膏、凝胶、石膏、乳剂、洗剂、泡沫、混合相或两亲的乳液体系(油/水-水/油混合相)的乳膏、脂质体、传递体、糊剂或粉剂等形式。
例如，软膏和乳膏可用水性或油性的碱并添加合适的增稠剂和/或胶凝剂而配制。洗剂可用水性或油性的碱配制并且通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适于在口中局部给药的组合物包括：锭剂，其在通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶的香味基质中包含活性剂；芳香熏剂，其在诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶的惰性基质中包含活性成分；以及口腔洗剂，其在合适的液态载体中包含活成分。
通过常规方法，例如用滴管、移液管或喷雾器，将溶液或混悬液直接施用于鼻腔。可以单剂量或多剂量形式提供所述组合物。对于滴管或移液管的多剂量形式的情况，这可以由患者给予合适的、预先设定体积的溶液或混悬液而实现。对于喷雾器的情况，这可通过例如计量雾化喷雾泵(metering atomising spray pump)的方法而实现。
对呼吸道的给药也可以通过气雾剂的方法实现，其中用合适的推进剂在加压包装中提供所述活性组分，所述推进剂例如含氯氟烃(CFC)，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。所述气雾剂还可便利地含有表面活性剂，例如卵磷脂。药物剂量可通过提供计量阀而控制。
或者，可以干粉形式提供所述活性成分，所述干粉例如所述化合物在合适的粉末基质中的粉末混合物，所述粉末基质例如乳糖、淀粉、诸如羟丙基甲基纤维素的淀粉衍生物以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。便利地，所述粉末载体会在鼻腔内形成凝胶。所述粉末组合物可以单位剂型存在，例如在诸如明胶的胶囊或药筒中，或存在于泡罩包装中，粉末可通过吸入器的方式由该泡罩包装给药。
在包括鼻内组合物的计划对呼吸道给药的组合物中，所述化合物通常具有较小的粒径，例如5微米或更小的数量级。这样的粒径可通过本领域公知的方法获得，例如通过微粉化。
在需要时，可使用适应于提供活性成分缓释的组合物。
药物制剂优选为单位剂量形式。在这样的形式中，制剂被细分为含有合适量的活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是封装的制剂，该包装含有分立的制剂量，例如在药瓶或安瓿中封装的片剂、胶囊和粉剂。单位剂量形式自身还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或者其可以是封装形式的、合适数量的任意这些剂量形式。组合物优选用于口服给药的片剂或胶囊以及用于静脉内给药和持续灌注的液体。
配药和给药技术的更多细节可见于最新版本的Remington’sPharmaceutical Sciences(雷明顿制药学)(Maack Publishing Co.Easton，Pa.)。
药物组合物还可包含两种或多种通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ih)、(II)或(III)化合物或其药理上可接受的盐以及其它治疗活性的物质。
因此，本发明的化合物能够以单独的一种化合物的形式使用或与其它活性化合物组合使用，例如与已公知可用于治疗前述疾病的药物组合使用，从而在后一情况下，注意到了有益的附加放大效应。对人类给药的合适的量可以是5mg至500mg。
能够使用制药上惰性的无机赋形剂或有机赋形剂制备所述药物制剂。例如，能够使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等来制备丸剂、片剂、包衣的片剂和硬明胶胶囊。用于软明胶胶囊和栓剂的赋形剂为例如脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然或硬化油等。适于生产溶液剂和糖浆剂的适当赋形剂是例如水、蔗糖、转化糖、葡萄糖、多元醇等。适于生产注射溶液剂的适当赋形剂是例如水、醇、甘油、多元醇或植物油。
所述剂量可在很宽范围内变化，并应在每种个体情况下的适应个体的疾病状态。对上述用途，适合的剂量将根据给药方式、待治疗的具体疾病状态及所需效果而改变。然而，通常在约1mg/kg至100mg/kg动物体重、优选1mg/kg至50mg/kg动物体重的剂量速率可得到满意的效果。通常，适用于大型哺乳动物例如人的剂量速率约为10mg/天至3g/天的数量级，很方便地每天给药一次、以分开剂量每天给药2至4次，或以缓释形式给药。
通常，在口服给药情况下，每一人类个体约10mg至5000mg、优选50mg至500mg的日剂量是合适的。在其它给药方式的情况下，日剂量也为类似的范围。对于局部输送，取决于皮肤的渗透性、疾病的类型和严重性以及取决于制剂类型和施用频率，药物内不同浓度的活性化合物可足以通过局部应用引起治疗效果。优选地，在本发明的药物中的活性化合物或其药物可接受的盐或生理功能性衍生物或其立体异构体的浓度为1μmol/l至100mmol/l。
包含以下的实施例和图以说明本发明优选的实施方案。本领域技术人员应理解，以下实施例中公开的技术代表本发明者发现的、在本发明的实践中运行良好的技术，并因此能够视为其实践的优选方式。然而根据本公开内容，本领域技术人员理解，在公开的具体实施方案中能够作出很多改变而不偏离如附加的权利要求中陈述的本发明的精神和范围。所有引用的参考文献都以参考的方式引入本文。
实施例
缩写词：min，分钟；h，小时；r.t.，室温；t-，叔-。
NMR谱：Bruker Avance 300MHz。使用残留溶剂峰作为内标(DMSO-d6，δH＝2.49；CD3OD，δH＝3.31；CDCl3，δH＝7.26；CD3CN，δH＝1.93；(CD3)2CO，δH＝2.05)，在300MHz(1H-NMR)分别记录谱图。
分析LC/ESI-MS：2x Waters 600多溶剂输送系统。50μl进样圈。色谱柱，Chromolith Speed ROD RP18e(Merck，Darmstadt)，50×4.6mm，带有2μm预滤器(Merck)。洗脱液A，H2O+0.1％HCO2H；洗脱液B，MeCN。梯度，5min内5％B至100％B；流速，3ml/min。带有电喷雾源的WatersLCZ单四级杆质谱仪。MS方法，MS8minPM-80-800-20V；正/负离子模式扫描，1s内m/z 80至800；毛细管，3.5kV；锥电压，20V；倍增器电压，400V；探头和去溶剂化气体温度分别为120℃和350℃。Waters2487双λ吸光度检测器，设置为254nm。
制备HPLC-MS：带有制备泵头的Waters 600多溶剂输送系统。2000μl或5000μl进样圈。色谱柱，Waters X-Terra RP18，7μm，19×150mm，带有7μm，19×10mm的X-Terra RP18保护柱；在20ml/min的流速下使用，或者YMC ODS-A，
Figure A20078000923300801
40×150mm，带有7μm，19×10mm的X-TerraRP18保护柱；在50ml/min的流速下使用。补充溶剂：MeCN-H2O-HCO2H80∶20∶0.05(v∶v∶v)。洗脱液A，H2O+0.1％HCO2H；洗脱液B，MeCN。适应于样品，采用5％至100％洗脱液B的不同线型梯度。注射体积：500μl-2000μl，取决于样品。带有电喷雾源的Waters ZQ单四级杆质谱仪。正离子或负离子模式扫描，1s内m/z 80至800；毛细管，3.5kV或3.0kV；锥电压，20V；倍增器电压，400V；探头和去溶剂化气体温度分别为120℃和350℃。带有质量引发碎片收集的(mass-triggered fraction collection)Waters碎片收集器II。Waters 996光二极管阵列检测器。
4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
将哌啶-1，4-二羧酸单叔丁酯(1.0eq，21.8mmol)在惰性条件下溶解于35ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺中。加入O，N-二甲基-羟胺盐酸盐(1.03eq，22.5mmol)、苯并三唑-1-醇一水合物(1.03eq，22.5mmol)和三乙胺(1.5eq，32.7mmol)。将反应混合物冷至0℃，在10分钟的时间内加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq，21.8mmol)然后将混合物在0℃下剧烈搅拌1h并在r.t.剧烈搅拌18h。
真空除去溶剂并将残余物悬浮于400ml乙酸乙酯中。将有机层用100ml 1M柠檬酸、碳酸钠水溶液萃取3次并用100ml盐水萃取2次，用MgSO4干燥并过滤。除去溶剂并通过蒸馏纯化残余物，得到80％的收率。
4-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在惰性气氛下将4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0eq，16.4mmol)溶解于100ml干燥的四氢呋喃中。在-50℃下于1h的时间内向该溶液中逐滴加入氢化铝锂(3.0eq，49.6mmol)在70ml干燥四氢呋喃中的悬浮液。在添加混合物期间，温度保持在-50℃，然后允许其在3h内升温至0℃。
将该混合物冷至-78℃并用100ml 1M柠檬酸小心淬灭。将该混合物升温至r.t.并用400ml乙酸乙酯稀释。分离各相并将水相用70ml乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用100ml 1M柠檬酸、碳酸钠水溶液萃取3次并用100ml盐水萃取2次，用MgSO4干燥并过滤。除去溶剂并通过蒸馏纯化残余物，得到85％的收率。
4-(4-乙氧羰基-4，5-二氢-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在惰性条件下将4-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0eq，13mmol)溶解于40ml甲苯。向该溶液中加入L-半胱氨酸乙酯盐酸盐(1.6eq，21mmol)和三乙胺(1.6eq，21mmol)。将该混合物回流14h。用迪安-斯脱克分水器除去产生的水。
除去溶剂并将残余物溶解于100ml乙酸乙酯。将有机层用50ml 1M柠檬酸、碳酸氢钾水溶液萃取3次并用50ml盐水萃取2次，用MgSO4干燥并过滤。除去溶剂并通过硅胶色谱法使用PE/EA 4∶1的梯度来纯化残余物。收率：75％。
4-(4-乙氧羰基-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在惰性条件下将4-(4-乙氧羰基-4，5-二氢-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0eq，8.7mmol)溶解于160ml甲苯。向该溶液中加入MnO2(15.0eq，130mmol)。将反应在搅拌下加热至70℃维持5h。用硅藻土过滤该混合物并用30ml甲苯和乙酸乙酯洗涤滤剂3次。真空蒸馏合并的有机层。通过硅胶色谱法使用DCM/MeOH 95∶5的梯度来纯化残余物。收率：30％。
C-端官能化
在惰性气体下将4-(4-乙氧羰基-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0eq，2.9mmol)溶解于40ml二噁烷。在搅拌下经10min逐滴加入1.5ml 2NNaOH水溶液。然后在室温下搅拌该混合物2h。
用2N HCl中和该反应并在真空下蒸发溶剂。将残余物溶解于50ml乙酸乙酯。将有机层用10ml 1M柠檬酸和水萃取3次，用MgSO4干燥并过滤。除去溶剂并真空干燥残余物。收率：95％。
在惰性条件下将4-(4-羧基-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1eq)溶解于干燥的二甲基乙酰胺(0.03mmol/ml)。向该溶液中加入芳基胺或烃基胺(1eq)、二异丙基乙胺(2eq)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(2eq)。将反应混合物在r.t.下搅拌12h。
真空除去溶剂并将残余物溶解于乙酸乙酯。将有机层用1M柠檬酸、碳酸氢钾水溶液萃取3次并用盐水萃取2次，用MgSO4干燥并过滤。除去溶剂并通过硅胶色谱法使用DCM/MeOH 95∶5的梯度来纯化残余物。收率：40％至80％。
N-端官能化
在惰性条件下用4M HCl/二噁烷处理N保护的底物(浓度为在1mLHCl/二噁烷中0.03mmol底物)并在r.t.下搅拌2h。
真空除去溶剂，在没有进一步纯化的情况下得到游离胺的HCl盐。
在惰性条件下将该游离胺化合物(1eq)溶解于干燥的二甲基乙酰胺(0.03mmol/ml)。向该溶液中按顺序加入芳基羧酸或烃基羧酸(1eq)、二异丙基乙胺(2eq)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(2eq)，并将反应混合物在r.t.下搅拌12h。
真空除去溶剂并将残余物溶解于乙酸乙酯。将有机层用1M柠檬酸、碳酸氢钾水溶液萃取3次并用盐水萃取2次，用MgSO4干燥并过滤。除去溶剂并通过硅胶色谱法使用DCM/MeOH 95∶5的梯度来纯化残余物。收率：40％至80％。
类型(III)和(II)化合物的通用合成方法
类型(IIIa)、(IIIc)、(IIa)和(IIb)化合物的合成操作
将7.3×10-4mol苯甲酸衍生物(VI)溶解于5ml DMF中并加入1eq.Hünig’s碱，将反应混合物搅拌数分钟，然后加入1eq.HBTU并在r.t.下再搅拌2min。然后加入1eq.2-氨基-噻唑-4-羧酸乙酯，在相同温度下将该混合物搅拌过夜。接着，通过过滤除去溶剂并将残余物再次溶解于5ml二噁烷中，然后用0.5ml 1M NaOH溶液处理。反应完全后，用1M HCl溶液将pH降至1-2，过滤沉淀的产物(VII)并真空干燥。对于下一步骤，将中间体(VII)溶解于3ml DMF并加入1eq.Hünig’s碱，将反应混合物搅拌数分钟，然后加入1eq.HBTU并在r.t.下再搅拌2min。然后加入1eq.的胺组分，在相同温度下将该混合物搅拌过夜。接着，通过过滤除去溶剂并将粗产品再次溶解于10ml乙酸乙酯中，用10ml柠檬酸(1M溶液)、10ml饱和NaHCO3溶液和10ml水洗涤2次。然后将有机相蒸发并用MgSO4干燥残余物。除去溶剂，然后通过如上所述的制备HPLC完成最终的纯化。
作为第一步骤的第二种变化，能够使用1.1eq.Hünig’s碱使(VI)的相应酰氯衍生物与2-氨基-噻唑-4-羧酸乙酯(1∶1)发生反应。
类型(IIIb、d、e、f)和(IIc、d)化合物的合成操作
将6.3×10-4mol 2-溴-噻唑-4-羧酸乙酯(X)以及2.2eq.各种哌嗪(IX)溶解于10ml THF，使其回流过夜。然后真空除去溶剂并通过pTLC(PE/EE2/1)纯化残余物。
以如上所述的类型(IIIa)和(IIIc)化合物的合成步骤完成反应的第二步和第三步。
对于Z＝CH的类型(IIIb、d、e、f和IIc、d)化合物的合成方案，参见WO 2004/058750。
本发明的通式(Ia)的示例性化合物包括，但不限于以下：
  化合物 名称  质量   LC/(+)-ESI-MS：   生物活性1)
  74   4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧酸(7-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-5-基)-酰胺  619   620[M+H]+   ++
  75   4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧酸(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-酰胺  601   602[M+H]+   ++
  76   4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧酸(5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-基)-酰胺  615   616[M+H]+   ++
  77   4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺  577   578[M+H]+   +++
  78   4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧酸异丙酰胺  509   510[M+H]+   +
  79   4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧酸(2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺  627   628[M+H]+   +++
  80   4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺  573   574[M+H]+   +
  81   4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧酸(3，4，5-三甲氧基-苯基)-酰胺  633   634[M+H]+   ++
  114   4-(4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-羰基)-苯基氰  568   569[M+H]+   +
  134   4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧酸苯基酰胺  543   544[M+H]+   +
  142   4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧酸(3-氟-苯基)-酰胺  561   562[M+H]+   ++
  143   4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺  561   562[M+H]+   +
1)生物数据是指由NF-κB炎症测试获得的结果。
[“+”表示50％至80％抑制，“++”表示80％至90％并且“+++”表示90％至100％抑制]
本发明的通式(Ib)的示例性化合物包括，但不限于以下：
  化合物   名称  质量   LC/(+)-ESI-MS：   生物活性1)
  103   2-{5-甲基-2-[1-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-1-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮  640   641[M+H]+   ++
  128   1-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-{5-甲基-2-[1-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-乙酮  606   607[M+H]+   +++
1)生物数据是指由NF-κB炎症测试获得的结果。
[“+”表示50％至80％抑制，“++”表示80％至90％并且“+++”表示90％至100％抑制]
本发明的通式(Ic)的示例性化合物包括，但不限于以下：
 化合物 名称  质量   LC/(+)-ESI-MS：   生物活性1)
 150   [1-(5-氯-2-甲基氨基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-{2-[1-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮  654   655[M+H]+   ++
 160   1-{4-[4-(6，7-二羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-2-(4-氟-苯基)-乙酮  495   496[M+H]+   +
 161   1-{4-[4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-2-(4-氟-苯基)-乙酮  523   524[M+H]+   +
 163   1-{4-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-2-(4-氟-苯基)-乙酮  463   464[M+H]+   +
 232   1-{4-[4-(6，7-二甲氧基-3-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-2-(4-氟-苯基)-乙酮  537   538[M+H]+   +
 233   1-{4-[4-(6，7-二羟基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-2-(4-氟-苯基)-乙酮  509   510[M+H]+   +
 234   1-{4-[4-(6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-2-(4-氟-苯基)-乙酮  537   538[M+H]+   +
 235   1-(4-{4-[1-(5-氯-2-甲基氨基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酮  602   603[M+H]+  +
1)生物数据是指由NF-κB炎症测试获得的结果。
[“+”表示50％至80％抑制，“++”表示80％至90％并且“+++”表示90％至100％抑制]
本发明的通式(II)的示例性化合物包括，但不限于以下：
  化合物 名称 质量 LC/(+)-ESI-MS： 生物活性1)
  3   N-{4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺   494   495[M+H]+   ++
  5   N-[5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺   478   479[M+H]+   +
  15   2-甲氧基-N-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-苯甲酰胺   490   491[M+H]+   +++
  16   3-氟-4-三氟甲基-N-(1-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}哌啶-4-基甲基)-苯甲酰胺   643   644[M+H]+   ++
  17   3-环戊基-N-(1-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-4-基甲基)-丙酰胺   577   578[M+H]+   ++
  18   2-三氟甲氧基-N-(1-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-4-基甲基)-苯甲酰胺   641   642[M+H]+   ++
  19   4-氰基-N-(1-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-4-基甲基)-苯甲酰胺   582   583[M+H]+   ++
  20   [4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-基}-甲酮   569   570[M+H]+   ++
  21   {2-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-基}-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   585   586[M+H]+   +
  22   {2-[4-(2-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-基}-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   599   600[M+H]+   +++
  23   {2-[4-(4-溴-苄基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-基}-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮  593   594[M+H]+   +++
  24   {2-[4-(3-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-基}-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮  599   600[M+H]+   +++
  32   2-三氟甲氧基-N-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-苯甲酰胺  544   545[M+H]+   +++
  33   3-环戊基-N-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-丙酰胺  480   481[M+H]+   +++
  34   3-氟-4-三氟甲基-N-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-苯甲酰胺  546   547[M+H]+   +++
  37   3-环戊基-1-(4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌嗪-1-基)-丙-1-酮  549   550[M+H]+   +++
  38   {2-[4-(2-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-基}-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮  559   560[M+H]+   +++
  39   {2-[4-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-基}-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮  613   614[M+H]+   +++
  41   N-{4-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺  544   545[M+H]+   +++
  44   N-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺  506   507[M+H]+   ++
  55   1-(2-三氟甲氧基-苯基)-3-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-脲  559   560[M+H]+   +++
  58   N-[4-(4-二苯甲基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺  566   567[M+H]+   ++
  59   {2-[4-(3，5-Bis-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-基}-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮  665   666[M+H]+   +
  60   {2-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-基}-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮  615   616[M+H]+   +++
  61   4-(4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌嗪-1-羰基)-苯基氰  554   555[M+H]+   +++
  62   4-(4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌嗪-1-基甲基)-苯基氰  540   541[M+H]+   +++
 63   4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯   525   526[M+H]+   ++
 64   (2-哌嗪-1-基-噻唑-4-基)-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   425   426[M+H]+   +
 65   {2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-基}-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   531   532[M+H]+   ++
 66   1-[4-(4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮   543   544[M+H]+   ++
 67   [4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-基}-甲酮   569   570[M+H]+   +
 68   [2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   501   502[M+H]+   +
 69   {2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-基}-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   519   520[M+H]+   ++
 71   (4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-甲酮   537   538[M+H]+   +++
 72   [2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   515   516[M+H]+   +++
 99   3-氟-4-三氟甲基-N-(1-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-4-基甲基)-苯甲酰胺   642   643[M+H]+   +
 100   3-环戊基-N-(1-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-4-基甲基)-丙酰胺   576   577[M+H]+   +
 101   2-三氟甲氧基-N-(1-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-4-基甲基)-苯甲酰胺   640   641[M+H]+   +
 102   4-氰基-N-(1-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-4-基甲基)-苯甲酰胺   581   582[M+H]+   +
 241   {2-[1-(2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-噁唑-4-基}-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   576   577[M+H+]   ++
 242   {2-[1-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-噁唑-4-基}-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮   577   578[M+H+]   ++
 243   {2-[1-(2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-噁唑-4-基}-[4-(5-三氟甲基-苯并三唑-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮  616   617[M+H+]   ++
 244   {2-[1-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-噁唑-4-基}-[4-(5-三氟甲基-苯并三唑-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮  617   618[M+H+]   ++
 245   4-(4-{4-[4-(5-三氟甲基-苯并三唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌嗪-1-基-甲基)-苯基氰  580   581[M+H]+   ++
 246   (2-吗啉-4-基-唑-4-基)-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮  410   411[M+H]+   +
1)生物数据是指由NF-κB炎症测试获得的结果。
[“+”表示50％至80％抑制，“++”表示80％至90％并且“+++”表示90％至100％抑制]
本发明的通式(III)的示例性化合物包括，但不限于以下：
  化合物 名称  质量   LC/(+)-ESI-MS：   生物活性1)
  1   2-吗啉-4-基-噻唑-4-羧酸(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺  357   358[M+H]+   +
  2   2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-噻唑-4-羧酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺  462   463[M+H]+   +
  4   2-(2-氟-苯甲酰氨基)-噻唑-4-羧酸(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺  409   410[M+H]+   +
  6   N-{4-[N′-(1H-苯并咪唑-2-基)-胍基羰基]-噻唑-2-基}-3，4-二氟-苯甲酰胺  441   442[M+H]+   ++
  7   N-{4-[N′-(1H-苯并咪唑-2-基)-胍基羰基]-噻唑-2-基}-4-氟-苯甲酰胺  423   424[M+H]+   ++
  8   N-{4-[N′-(1H-苯并咪唑-2-基)-胍基羰基]-噁唑-2-基}-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺  473   474[M+H]+   +++
  9   2-(2-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-噻唑-4-羧酸(4-二甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-酰胺  453   454[M+H]+   +
  10   N-{4-[N′-(1H-苯并咪唑-2-基)-胍基羰基]-噻唑-2-基}-4-溴-苯甲酰胺  483   484[M+H]+   ++
  11   N-{4-[N′-(1H-苯并咪唑-2-基)-胍基羰基]-噻唑-2-基}-2-甲氧基-苯甲酰胺  435   436[M+H]+   ++
  12   N-{4-[N′-(1H-苯并咪唑-2-基)-胍基羰基]-噻唑-2-基}-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺  489   490[M+H]+   +++
  13   N-(1H-苯并咪唑-2-基)-N′-{2-[4-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-羰基}-胍  558   559[M+H]+   +
  14   N-(1H-苯并咪唑-2-基)-N′-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-2-基)-噻唑-4-羰基]-胍  420   421[M+H]+   +
  25   2-(2-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-噻唑-4-羧酸(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺  475   476[M+H]+   +++
  26   2-(3-氟-4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-唑-4-羧酸乙基酯  536   537[M+H]+   +++
  27   N-{4-[N′-(1H-苯并咪唑-2-基)-胍基羰基]-噁唑-2-基}-3-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺  475   476[M+H]+   +++
  30   N-(1H-苯并咪唑-2-基)-N′-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-羰基]-胍  460   461[M+H]+   +++
  31   2-(2-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-噻唑-4-羧酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺  447   448[M+H]+   +++
  36   N-(1H-苯并咪唑-2-基)-N’-{2-[1-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-羰基}-胍  557   558[M+H]+   +++
  40   2-(2-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-唑-4-羧酸(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺  459   460[M+H]+   +++
  42   2-(2-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-噻唑-4-羧酸[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺  562   563[M+H]+   +++
  43   2-(2-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-噻唑-4-羧酸(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺  492   493[M+H]+   +++
  45   N-{4-[N′-(1H-苯并咪唑-2-基)-胍基羰基]-噻唑-2-基}-2-环己基-苯甲酰胺  487   488[M+H]+   +++
  46   2-(2-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-噻唑-4-羧酸(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺  461   462[M+H]+   +++
  47   2-(2-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-噻唑-4-羧酸[5-(丙烷-1-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺  553   554[M+H]+   +++
  49   N-(1H-苯并咪唑-2-基)-N′-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-羰基)-胍  371   372[M+H]+   +++
  51   N-{4-[N′-(1H-苯并咪唑-2-基)-胍基羰基]-噻唑-2-基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺  473   474[M+H]+   +++
  52   2-[1-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-羧酸[5-(丙烷-1-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺  621   622[M+H]+   +++
 53   N-{4-[N′-(1H-苯并咪唑-2-基)-胍基羰基]-噻唑-2-基}-2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺  491   492[M+H]+   +++
 54   1-{4-[N′-(1H-苯并咪唑-2-基)-胍基羰基]-噻唑-2-基}-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲  504   505[M+H]+   +++
 56   N-{4-[N′-(1H-苯并咪唑-2-基)-胍基羰基]-噻唑-2-基}-3-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺  491   492[M+H]+   +++
 57   N-{4-[N′-(1H-苯并咪唑-2-基)-胍基羰基]-噻唑-2-基}-2，6-二氟-苯甲酰胺  441   442[M+H]+   +++
 91   N-(1H-苯并咪唑-2-基)-N′-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-羰基)-胍  371   372[M+H]+   +
 250   N-(1H-苯并咪唑-2-基)-N′-{2-[1-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-羰基}-胍  484   485[M+H]+   ++
 251   N-苯并噻唑-2-基-N′-{2-[1-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-羰基}-胍  501   502[M+H]+   ++
 252   N-(1H-苯并咪唑-2-基)-N′-{2-[4-(4-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-羰基}-胍  485   485[M+H]+   +++
 253   N-{2-[4-(4-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-羰基}-N′-(4-甲基-噻唑-2-基)-胍  466   467[M+H]+   ++
 254   N-(4-甲基-噻唑-2-基)-N′-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-羰基)-胍  352   353[M+H]+   +
 255   N-(1H-苯并咪唑-2-基)-N′-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-羰基)-胍  371   372[M+H]+   +++
 256   N-苯并噻唑-2-基-N′-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-羰基)-胍  388   389[M+H]+   +++
 257   N-(1H-苯并咪唑-2-基)-N′-(2-吗啉-4-基-唑-4-羰基)-胍  355   356[M+H]+   ++
 258   N-苯并噁唑-2-基-N′-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-羰基)-胍  372   373[M+H]+   ++
 259   N-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-羰基)-N′-(5-硝基-苯并噁唑-2-基)-胍  417   418[M+H]+   ++
 260   N-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-N′-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-羰基)-胍  386   387[M+H]+   +
 261   N-(5-氯-苯并噁唑-2-基)-N′-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-羰基)-胍  406   407[M+H]+   ++
 262   N-{2-[1-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-羰基}-N′-(4-甲基-噻唑-2-基)-胍  465   466[M+H]+   +
 263   N-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-N′-{2-[1-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-羰基}-胍   591   592[M+H]+   +++
 264   N-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-N′-{2-[1-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-羰基}-胍   625   626[M+H]+   ++
 265   2-吗啉-4-基-噻唑-4-羧酸[4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基]-酰胺   490   491[M+H]+
 266   2-吗啉-4-基-噻唑-4-羧酸(5-苯并噻唑-2-基-吡啶-2-基)-酰胺   423   424[M+H]+
 267   2-吗啉-4-基-噻唑-4-羧酸(4-苯并噻唑-2-基-2-氟-苯基)-酰胺   440   441[M+H]+
 268   2-吗啉-4-基-噻唑-4-羧酸(4-苯并噻唑-2-基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺   506   507[M+H]+
 269   2-(1-呋[2，3-c]吡啶-4-基-哌啶-4-基)-噻唑-4-羧酸(5-苯甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺   548   549[M+H]+
 270   2-[1-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-羧酸(5-苯甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺   570   571[M+H]+
 271   2-[1-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-羧酸(5-氟-苯并噻唑-2-基)-酰胺   501   502[M+H]+
 272   2-[1-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-羧酸(5-苯甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺   546   547[M+H+]   ++
 273   2-(1-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-哌啶-4-基)-噻唑-4-羧酸(5-苯甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺   565   566[M+H+]   ++
 274   2-[1-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-羧酸(5-苯甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺   570   571[M+H+]   +++
 275   2-[1-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-羧酸(5-苯甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺   577   578[M+H+] ++
 276   2-[1-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-羧酸(5-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺   486   487[M+H]+   +
 277   2-[1-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-羧酸(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺   476   477[M+H]+   ++
 278   2-[1-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-羧酸(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺   510   511[M+H]+   ++
1)生物数据是指由NF-κB炎症测试获得的结果。
[“+”表示50％至80％抑制，“++”表示80％至90％并且“+++”表示90％至100％抑制]
本发明的通式(Ih)的示例性化合物包括，但不限于以下：
 化合物 名称 质量   LC/(+)-ESI-MS：[M+H]+   生物活性
279   2-(1-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-N-(6-(噻吩-3-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺 575 576 +
280   2-(1-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-N-(6-(噻吩-3-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺 571 572 +++
281   2-(1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)哌啶-4-基)-N-(6-(噻吩-3-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺 576 577 +++
282   N-(6-苯甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)噻唑-4-甲酰胺 569 570 +++
283   N-(5-乙酰基苯并[d]噻唑-2-基)-2-(1-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)噻唑-4-甲酰胺 520 521 +++
284   N-(5-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-(1-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)噻唑-4-甲酰胺 630 631 +
285   N-(5-(4-羟基-3-甲氧基苯甲酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-(1-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)噻唑-4-甲酰胺 628 629 +
286   N-(6-苯甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-(噻吩-2-基磺酰基)哌啶-4-基)噻唑-4-甲酰胺 577 578 ++
287   N-(5-苯甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)噻唑-4-甲酰胺 619 620 +++
288   N-(5-(3-甲氧基苯甲酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-(1-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)噻唑-4-甲酰胺 612 613 +
289   2-(1-(7H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基)-N-(6-苯甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺 549 550 +++
290   N-(6-苯甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-(2，6-二氯吡啶-4-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)噻唑-4-甲酰胺 619 620 +++
291   N-(6-苯甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-(4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)噻唑-4-甲酰胺 533 534 +
292   N-(5-苯甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)哌啶-4-基)噻唑-4-甲酰胺 570 571 +++
293   N-(6-苯甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)噻唑-4-甲酰胺 565 566 ++
294   N-(6-苯甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)噻唑-4-甲酰胺 577 578 ++
295   N-(5-苯甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)噻唑-4-甲酰胺 546 547 ++
296   2-(1-([1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-基)-N-(5-苯甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺 549 550 +++
297   N-(5-苯甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-(2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-基)噻唑-4-甲酰胺 562 563 +++
298   4-{4-[4-(5-苯甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲基酯 620 621 +
299   甲基7-(4-(4-(5-苯甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸酯 607 608 ++
1)生物数据是指由NF-κB炎症测试获得的结果。
[“+”表示30μM至100μM的EC50，“++”表示10μM至30μM的EC50并且“+++”表示小于10μM的EC50]
本发明的通式(IIIa)的示例性化合物包括，但不限于以下：
  化合物 名称 质量   LC/(+/-)-ESI-MS：[M+H]+([M-H]-) 生物活性1)
  300   2-(异烟酰胺基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺   459   460 +
  301   2-肉桂酰胺基-N-(6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺   484   485 +
  302   2-(呋喃-2-甲酰氨基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺   448   449 +
  303   N-(5，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(呋喃-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺   381   382 +
  304   N-(5，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(异烟酰胺基)噻唑-4-甲酰胺   392   393 +
  305   2-肉桂酰胺基-N-(5，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺   417   418 +
  306   乙基2-(2-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯   519   518[M-H]- +++
  307   乙基2-(2-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰氨基)苯并[d]噻唑-6-羧酸酯   536   535[M-H]- ++
  308   2-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(6-(苯基硫基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺   506   505[M-H]- +
  309   N-(5-苯甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2-氯苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺   501   500[M-H]- ++
  310   乙基2-(2-(2-氯苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰氨基)苯并[d]噻唑-6-羧酸酯   486   485[M-H]- +
  311   2-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺   482   481[M-H]- ++
  312   2-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺   444   443[M-H]- ++
  313   2-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺   428   427[M-H]- +++
  314   2-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(6-硝基苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺   459   458[M-H]- ++
  315   2-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(6-乙氧基苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺   458   457[M-H]- +
  316   2-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(6-羟基苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺   430   429[M-H]- ++
  317   2-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺  444   443[M-H]- ++
  318   2-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺  428   427[M-H]- +
  319   2-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺  432   431[M-H]- +++
  320   2-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺  448   447[M-H]- +
  321   N-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-(2-氯苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺  493   492[M-H]- +
  322   2-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺  448   447[M-H]- +++
  323   2-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(5，6-二甲基苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺  442   441[M-H]- ++
  324   2-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺  498   497[M-H]- +++
  325   2-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺  492   491[M-H]- +
  326   N-(5，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-(噻吩-2-基)环己烷甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺 479 478[M-H]- +
  327   N-(5，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-苯基环丙酰氨基)噻唑-4-甲酰胺  431   430[M-H]- +
  328   N-(5，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2，5-二甲基噻吩-3-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺 425 424[M-H]- +
  329   N-(5，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(四氢呋喃-3-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺  385   386 +
  330   N-(5，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺 463 462[M-H]- +
  331   N-(5，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)噻唑-4-甲酰胺 372 373 +
  332   N-(5，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-(吗啉基甲基)呋喃-2-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺 480 479[M-H]- +
 333   2-(2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰氨基)苯并[d]噻唑-6-羧酸  454   453[M-H]- +++
 334   2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-N-(6-(苯基硫基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺  501   502 ++
 335   N-(4-(5，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-基)噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-甲酰胺 449 448[M-H]- +++
 336   N-(5，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2-吗啉基异烟酰胺基)噻唑-4-甲酰胺  477   476[M-H]- +
 337   乙基2-(2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰氨基)苯并[d]噻唑-6-羧酸酯  482   481[M-H]- +
 338   N-(5-苯甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺  496   495[M-H]- +++
 339   2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺  494   493[M-H]- +++
 340   2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-N-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺  478   477[M-H]- +
 341   2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-N-(4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺  440   441 +++
 342   2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-N-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺  424   423[M-H]- +
 343   2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-N-(6-硝基苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺  455   454[M-H]- +
 344   N-(6-乙氧基苯并[d]噻唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺  454   453[M-H]- +
 345   叔丁基4-(5，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-基氨基甲酸酯  387   388 +
 346   N-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺  461   462 +++
 347   N-(5-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺  491   492 +++
 348   N-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺  465   466 +++
 349   N-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺  475   476 +++
 350   N-(5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺  492   493 +++
 351   N-(5-甲基-7-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺 531 532 +
 352   N-(6-苯甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺 551 552 +
 353   N-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺   461   462 +++
 354   N-(6-羟基苯并[d]噻唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺   426   425[M-H]- +++
 355   2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-N-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺   424   425 +++
 356   N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺   428   429 +++
 357   N-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺   488   487[M-H]- +++
 358   N-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺   444   445 +++
 359   N-(4-氯苯并[d]噻唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺   444   445 +++
 360   N-(5，6-二甲基苯并[d]噻唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺   438   439 +++
 361   2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺   494   495 +++
 362   2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺   488   489 +++
 363   2-{[2-(2-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-苯并噻唑-6-羧酸乙基酯   536   537 ++
 364   N-(6-羟基苯并[d]噻唑-2-基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺   480   481 ++
 365   N-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺   498   499 ++
 366   N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺   482   483 +++
 367   N-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺   542   543 +++
 368   N-(7-氯苯并[d]噻唑-2-基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺   498   499 +
  369   N-(6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺 542 541[M-H]- ++
  370   N-(6-硝基苯并[d]噻唑-2-基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺  509   510 +
  371   N-(5-硝基苯并[d]噻唑-2-基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺  509   510 +
  372   N-(5-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺  494   495 +
  373   N-(7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺  494   495 +
  374   N-(5-乙氧基苯并[d]噻唑-2-基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺  508   509 +
  375   2-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)-N-(5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺  532   533 +
  376   2-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)-N-(5-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺  548   549 +
  377   N-(5-氟苯并[d]噻唑-2-基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺  482   481[M-H]- +
1)生物数据是指由NF-κB炎症测试获得的结果。
[“+”表示30μM至100μM的EC50，“++”表示10μM至30μM的EC50并且“+++”表示小于10μM的EC50]
蛋白酶体测定：
使用Tecan超级酶标仪(Tecan Ultra plate reader)与作为底物的Suc-LLVT-AMC(Bachem)测定20S蛋白酶体(Immatics，Tübingen)的糜蛋白酶活性。在黑色96孔聚丙烯板的孔中，将2μl溶解于DMSO的各种抑制剂与50μl底物溶液(20℃下pH 7.5的25mM HEPES、0.5mM EDTA和Suc-LLVT-AMC)(以合适的浓度)混合，然后通过添加150μl蛋白酶体溶液(20℃下pH 7.5的25mM HEPES中的1.3μg/ml 20S蛋白酶体、0.5mM EDTA、0.033％(w/v)SDS)引发反应。在30℃下用荧光光谱法(激发波长：360nm；发射波长：465nm)跟踪底物水解20min，然后计算初速度并且表达为每秒钟相对荧光单位(RFU)的变化。
为了测定IC50值(50％抑制所需的抑制剂浓度)，使用至少4种不同的抑制剂浓度。每一数据点记录3次。用合适的程序拟合曲线。
T淋巴细胞增殖测定：
对受激外周血单核细胞(PBMC)的抑制作用。
通过ACCUSPINTM系统-1077管的帮助，从健康志愿者的血液中分离PBMC，将其洗涤并以106细胞/ml再次悬浮于含有10％胎牛血清和2mM谷氨酰胺的达氏修正依氏培养基(Dulbecco’s modifiedEagle′s medium)中。在待测化合物或空白载体存在下，用2μg/ml植物血球凝集素刺激细胞72小时。孵育期结束前4h，加入5-溴-2’-去氧尿苷(BrdU)以标记增殖细胞。孵育后，通过离心法分离细胞并除去培养上清液。用酶连接的免疫吸附剂测试来量化结合的BrdU。为了测定IC50值(50％抑制所需的抑制剂浓度)，使用至少4种不同的抑制剂浓度。每一数据点记录3次。用合适的程序拟合曲线。
基于在T淋巴细胞增殖测试中获得的结果，本发明的化合物适于治疗炎性疾病或与T细胞相关的疾病。
对NF-κB诱导的发炎的抑制：
为了测定化合物的消炎活性，使用来自Cell Culture Service GmBH的
Figure A20078000923301002
NINA即时测试。该测试基于在96孔平底板中预接种的重组A549-NF-κB-SEAP报道细胞。由于SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)的转染报道基因是在NF-κB-应答要素的转录控制下，该指针的表达在TNF-α刺激下而活化。能够通过化学发光的底物
Figure A20078000923301003
检测SEAP向培养液清液中的分泌。抑制NF-κB活性的待测化合物显示出降低的SEAP活性和降低的发光读数。
在37℃、5％CO2和90％相对湿度下再活化18h后，在用2ng/mlTNF-α刺激前，将细胞用0.01μM高至100μM的待测化合物孵育4.5h。在用TNF-α刺激22h后，使内源性磷酸酶灭活并提供
Figure A20078000923301004
底物40min。然后通过使用Tecan超级板读数器测量以相对发光值(RLU)表示的发光来量化SEAP活性。每一数据点记录4次并且通过拟合函数和微软ExcelSolver计算EC50值。

Claims (19)

1.通式(Ih)化合物或其与酸或碱形成的药物可接受的盐或其药物可接受的前药或其立体异构体，
Figure A2007800092330002C1
其中
A是NR2’、S或O；
t是0至4；
r是0或1；
R2a独立地是H、OH、SH、NH2、烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、烃氧基、烃基氨基、羟基烃基氨基、卤素、芳基或杂芳基；
R3a是H、OH、SH、NH2、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、烃氧基、烃基氨基、羟基烃基氨基、卤素、芳基或杂芳基；
Rd是H、卤素、烃基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
R1是-C(O)R7a、-C(O)CHR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、-R7C(O)R8或-C(S)R7b；
R2是H、烃基、环烃基、杂环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基或杂芳基、
或者R1和R2及与其连接的N原子或C原子一起形成3元至8元的、饱和或至少部分不饱和的单环或多环的环体系，其中所述环上的至少一个或多个碳原子是选自O、N、S的杂原子，并且所述环能被一个或多个R9取代；
R3是H、-C(O)NRaRb、卤素、烃基、卤代烃基、芳基、杂芳基、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、羟基烃基氨基、烃基氨基、烃氧基、环烃基、杂环烃基、羟基烃基或卤代烃氧基；
Ra是H、卤素、烃基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、芳基、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、环烃基、杂环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基或杂芳基；
Rb独立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4’、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-C(O)NR7R8、-SO2-烃基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-卤代烃基、-NO2、-NR4’-SO2-卤代烃基、-NR4’-SO2-烃基、-NR4’-CO-烃基、-NR4’(CH2)p杂芳基、烃基、环烃基、烃基氨基、烃氧基、烃硫基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’-苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基、羟基烃基、羟基-环烃基、羟基烃基氨基、杂环烃基、芳基或杂芳基；
R4’、R4”、R5’独立地是H、卤素、烃基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、卤代烃基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、环烃基、杂环烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
R7、R7’、R8独立地是H、卤素、烃基、环烃基、杂环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、芳基氨基、杂芳基或芳基；
R7a是环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、杂芳基或芳基；
R7b是H、卤素、烃基、环烃基、杂环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、杂芳基或芳基；
X是NR2’、O或S；
Z是N或CR2’；
R2’是H、烃基、-C(O)NR7、-C(O)Rb、环烃基、杂环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
p是1至6；
q是1至6；
R9独立地表示H、-CN、-OH、-SH、烃氧基、烃硫基、-CO2R4’、-C(O)R4a、-C(O)NR7R8、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-SO2-烃基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-卤代烃基、-NO2、-NR4’-SO2-卤代烃基、-NR4’-SO2-烃基、-NR4’-CO-烃基、-NR4’(CH2)p杂芳基、烃基、羟基烃基、环烃基、卤素、卤代烃基、烃基氨基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’-苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基、羟基环烃基、羟基烃基氨基、卤代烃氧基、杂环烃基、-(CH2)pNR7COR8、芳基或杂芳基；
R4a是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、卤素、杂芳基或芳基；
其中
如果没有另外说明，C1-C6烷基基团表示直链或支链的C1-C6烷基，其能任选地被一个或多个取代基R’取代；
R’独立地是H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O、-SO2NR”、-NR”-CO-卤代烃基、-NO2、-NR”-SO2-卤代烃基、-NR”-SO2-烃基、-SO2-烃基、-NR”-CO-烃基、-CN、烃基、环烃基、烃基氨基、烃氧基、-OH、-SH、烃硫基、羟基烃基、羟基烃基氨基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
R”独立地是H、卤代烃基、羟基烃基、烃基、环烃基、芳基或杂芳基；
如果没有另外说明，C2-C6烯基基团表示直链或支链的C2-C6烯基，其能任选地被一个或多个取代基R’取代；
如果没有另外说明，烃基基团表示直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基或者直链或支链的C2-C6炔基基团，其能任选地被一个或多个取代基R’取代；R’如上文所定义；
环烃基基团表示含有3个至8个碳原子的非芳香环体系，其中所述环上的一个或多个碳原子能被一个或多个取代基R’取代；R’如上文所定义；
杂环烃基表示含有2个至10个碳原子和至少一个选自O、N或S的杂原子的非芳香环体系，其中所述环上的一个或多个碳原子能被如上文所定义的R’基团取代；
烃氧基基团表示O-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
烃硫基基团表示S-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
卤代烃基基团表示被1个至5个卤原子取代的烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
羟基烃基基团表示HO-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
卤代烃氧基基团表示被1个至5个卤原子取代的烃氧基基团，所述烃基基团如上文所定义；
羟基烃基氨基基团表示(HO-烃基)2-N-基团或HO-烃基-NH-基团，所述烃基基团如上文所定义；
烃基氨基基团表示HN-烃基或N-二烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
卤素基团是氟、氯、溴或碘；
芳基基团表示具有5个至15个碳原子的芳香基团，其能任选地被一个或多个取代基R’取代，其中R’如上文所定义；
芳基氨基基团表示HN-芳基或N-二芳基基团，所述芳基基团如上文所定义；
杂芳基基团表示含有至少一个选自O、N或S的杂原子的五元至十元芳香杂环基团，其中所述杂环基团可与另一环稠合并且所述杂环基团或所述稠合环均能独立地被一个或多个取代基R’取代，其中R’如上文所定义；
前提条件是排除以下化合物
其中
R1独立地表示氢、烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烃基或取代的芳基烃基；
R2独立地表示-NR3R4、
Figure A2007800092330006C1
R3独立地表示烃基、环烃基、烃氧基、烃基胺、-OH、-SH、烃硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
R4独立地表示烃基、环烃基、烃氧基、烃基胺、烃硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
R5独立地表示H、COR6、CO2R6、SOR6、SO2R6、SO3R6、烃基、环烃基、烃氧基、-NH2、烃基胺、-NR7COR6、卤素、-OH、-SH、烃硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
R6独立地表示H、烃基、环烃基、-NH2、烃基胺、芳基或杂芳基；
R7独立地表示H、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、-SH、烃硫基、羟基烃基、芳基或杂芳基；
p是0或1；
q是0或1；
X是CO或SO2。
2.通式(Ia)化合物或其与酸或碱形成的药物可接受的盐或其药物可接受的前药或其立体异构体，
Figure A2007800092330006C2
R独立地是氢、烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
R1独立地是烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
X是CO、CS或SO2；
Y是CO、CS或SO2；
Z是NR2’、S或O；
R2’是H、烃基、-C(O)NR7、-C(O)Re、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
Rc独立地是H、OH、SH、NROR1、NH2、烃基氨基、羟基烃基氨基、卤素、CONRdRe、烃氧基、烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
Rd是H、卤素、烃基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
R7、R7’独立地表示H、烃基、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
R8是H、NH2、烃基、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
Re独立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4’、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-C(O)NR7R8、-SO2-烃基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-卤代烃基、-NO2、-NR4’-SO2-卤代烃基、-NR4’-SO2-烃基、-NR4’-CO-烃基、-NR4’(CH2)p杂芳基、烃基、羟基烃基、环烃基、烃基氨基、芳基、羟基烃基氨基、烃氧基、烃硫基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’-苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基或杂芳基；
R4’、R4”、R5’独立地表示H、烃基、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、卤素、杂芳基或芳基；
p是1至6；
q是1至6；
R2独立地是
R5独立地是H、COR6、CO2R6、SOR6、SO2R6、SO3R6、烃基、环烃基、烃氧基、-NH2、烃基胺、-NR7COR6、卤素、-OH、-SH、烃硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
R6独立地是H、烃基、环烃基、氨基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、芳基或杂芳基；
其中
如果没有另外说明，烃基基团表示直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基或者直链或支链的C2-C6炔基，其能被一个或多个取代基R’取代；R’如上文所定义；
R’独立地是H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O、-SO2NR”、-NR”-CO-卤代烃基、-NO2、-NR”-SO2-卤代烃基、-NR”-SO2-烃基、-SO2-烃基、-NR”-CO-烃基、-CN、烃基、环烃基、烃基氨基、烃氧基、-OH、-SH、烃硫基、羟基烃基、羟基烃基氨基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
R”独立地是H、卤代烃基、羟基烃基、烃基、环烃基、芳基或杂芳基；
环烃基基团表示含有3个至8个碳原子的非芳香环体系，其中所述环上的一个或多个碳原子能被基团E取代，E是O、S、SO、SO2、N或NR”，R”如上文所定义；
烃氧基基团表示O-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
烃硫基基团表示S-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
卤代烃基基团表示被1个至5个卤原子取代的烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
羟基烃基基团表示HO-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
卤代烃氧基基团表示被1个至5个卤原子取代的烃氧基基团，所述烃基基团如上文所定义；
羟基烃基氨基基团表示(HO-烃基)2-N-基团或HO-烃基-NH-基团，所述烃基基团如上文所定义；
烃基氨基基团表示HN-烃基或N-二烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
卤素基团是氟、氯、溴或碘；
芳基基团表示具有5个至15个碳原子的芳香基团，其能被一个或多个取代基R’取代，其中R’如上文所定义；
杂芳基基团表示含有至少一个选自O、N或S的杂原子的五元至十元芳香杂环基团，其中所述杂环基团可与另一环稠合并且所述杂环基团或所述稠合环均能独立地被一个或多个取代基R’取代，其中R’如上文所定义。
3.通式(Ib)化合物或其与酸或碱形成的药物可接受的盐或其药物可接受的前药或其立体异构体，
Figure A2007800092330009C1
其中
R1是-C(O)R7、-C(O)CHR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、-R7C(O)R8或-C(S)R7；
R9独立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4’、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-C(O)NR7R8、-SO2-烃基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-卤代烃基、-NO2、-NR4’-SO2-卤代烃基、-NR4’-SO2-烃基、-NR4’-CO-烃基、-NR4’(CH2)p杂芳基、杂芳基、羟基烃基、环烃基、烃基氨基、芳基、羟基烃基氨基、烃氧基、烃硫基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基、-(CH2)pNR7COR8或烃基；
R4是H、烃基、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
或者R1和R4及与其连接的X一起形成3元至8元的、饱和或至少部分不饱和的单环或多环的环体系，其中至少一个环原子是选自O、N或S的杂原子，并且所述环任选地具有一个或多个取代基R9；
X是N或CR2’；
Y是CO、CS或SO2；
Z是NR2”、S或O；
R2”是H、烃基、-C(O)NR7、-C(O)Re、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
R2’是H、烃基、-C(O)NR4’、-C(O)R4’、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
R4’、R4”、R5’独立地表示H、烃基、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、卤素、杂芳基或芳基；
p是1至6；
q是1至6；
Ra独立地是H、OH、SH、NH2、烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、烃氧基、烃基氨基、羟基烃基氨基、卤素、芳基或杂芳基；
Rb独立地是H、OH、SH、NH2、烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、烃氧基、烃基氨基、羟基烃基氨基、卤素、芳基或杂芳基；
Rc独立地是H、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、烃基氨基、羟基烃基氨基、卤素、CONRdRe、烃氧基、烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
Rd是H、卤素、烃基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
R7、R7’独立地表示H、烃基、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
R8是H、NH2、烃基、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
Re独立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4’、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-C(O)NR7R8、-SO2-烃基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-卤代烃基、-NO2、-NR4’-SO2-卤代烃基、-NR4’-SO2-烃基、-NR4’-CO-烃基、-NR4’(CH2)p杂芳基、烃基、羟基烃基、环烃基、烃基氨基、羟基烃基氨基、烃氧基、烃硫基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’-苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基、芳基或杂芳基；
R2独立地是
Figure A2007800092330011C1
A是N、O或CR2’；
R5独立地是H、SOR7、SO2R7、SO3R7、-C(O)R7、-C(O)CHR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、-R7C(O)R8、-C(S)R7、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R7’、烃基、环烃基、烃氧基、-NH2、烃基氨基、羟基烃基氨基、卤素、-OH、-SH、烃硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
n是0至2；
其中
如果没有另外说明，烃基基团表示直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基或者直链或支链的C2-C6炔基基团，其能被一个或多个取代基R’取代；R’如上文所定义；
R’独立地是H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O、-SO2NR”、-NR”-CO-卤代烃基、-NO2、-NR”-SO2-卤代烃基、-NR”-SO2-烃基、-SO2-烃基、-NR”-CO-烃基、-CN、烃基、环烃基、烃基氨基、烃氧基、-OH、-SH、烃硫基、羟基烃基、羟基烃基氨基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
R”独立地是H、卤代烃基、羟基烃基、烃基、环烃基、芳基或杂芳基；
环烃基基团表示含有3个至8个碳原子的非芳香环体系，其中所述环上的一个或多个碳原子能被E基团取代，E是O、S、SO、SO2、N或NR”，R”如上文所定义；
烃氧基基团表示O-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；；
烃硫基基团表示S-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
卤代烃基基团表示被1个至5个卤原子取代的烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
羟基烃基基团表示HO-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
卤代烃氧基基团表示被1个至5个卤原子取代的烃氧基基团，所述烃基基团如上文所定义；
羟基烃基氨基基团表示(HO-烃基)2-N-基团或HO-烃基-NH-基团，所述烃基基团如上文所定义；
烃基氨基基团表示HN-烃基或N-二烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
卤素基团是氟、氯、溴或碘；
芳基基团表示具有5个至15个碳原子的芳基，其能被一个或多个取代基R’取代，其中R’如上文所定义；
杂芳基基团表示含有至少一个选自O、N、S的杂原子的五元至十元芳香杂环基团，其中所述杂环基团可与另一环稠合并且所述杂环基团或所述稠合环均能独立地被一个或多个取代基R’取代，其中R’如上文所定义。
4.通式(Ic)化合物或其与酸或碱形成的药物可接受的盐或其药物可接受的前药或其立体异构体，
Figure A2007800092330012C1
其中
R1独立地表示H、烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
X是CO、CS或SO2；
Y是CO、CS或SO2；
Z是NR2”、S或O；
R2”是H、烃基、-C(O)NR7、-C(O)Re、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
R4’、R4”、R5’独立地表示H、烃基、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、卤素、杂芳基或芳基；
p是1至6；
q是1至6；
m是0至4；
r是0或1；
t是0或1；
s是0或1；
Rb独立地是H、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、烃基氨基、羟基烃基氨基、卤素、CONRdRe、烃氧基、烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
Rc独立地是H、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、烃基氨基、羟基烃基氨基、卤素、CONRdRe、烃氧基、烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
Rd是H、卤素、烃基、-C(NR7)NR7’R8、-(CH2)p芳基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N＝CR7R8、-NR7C(O)R8、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
R7、R7’独立地表示H、烃基、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
R8是H、NH2、烃基、环烃基、卤代烃基、羟基烃基、羟基烃基氨基、烃基氨基、杂芳基或芳基；
Re独立地表示H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4’、-C(O)R4’、-SO2NR4’、-NR4’R5’、-C(O)NR7R8、-SO2-烃基、-SO2R4’、SO3R4’、-N＝CR4’R5’、-NR4’C(O)R4”、-NR4’-CO-卤代烃基、-NO2、-NR4’-SO2-卤代烃基、-NR4’-SO2-烃基、-NR4’-CO-烃基、-NR4’(CH2)p杂芳基、烃基、羟基烃基、环烃基、烃基氨基、羟基烃基氨基、烃氧基、烃硫基、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基、-C(NR4”)NR4’-苯并噻唑基、-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基、芳基或杂芳基；
R3独立地是H、OH、SH、NR4’OR5’、NH2、羟基烃基氨基、烃基氨基、卤素、CONRdRe、烃氧基、烃基、环烃基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
其中
如果没有另外说明，烃基基团表示直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C2-C6烯基或者直链或支链的C2-C6炔基基团，其能被一个或多个取代基R’取代；R’如上文所定义；
R’独立地是H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O、-SO2NR”、-NR”-CO-卤代烃基、-NO2、-NR”-SO2-卤代烃基、-NR”-SO2-烃基、-SO2-烃基、-NR”-CO-烃基、-CN、烃基、环烃基、烃基氨基、烃氧基、-OH、-SH、烃硫基、羟基烃基、羟基烃基氨基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、芳基或杂芳基；
R”独立地是H、卤代烃基、羟基烃基、烃基、环烃基、芳基或杂芳基；
环烃基基团表示含有3个至8个碳原子的非芳香环体系，其中所述环上的一个或多个碳原子能被E基团取代，E是O、S、SO、SO2、N或NR”，R”如上文所定义；
烃氧基基团表示O-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；；
烃硫基基团表示S-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
卤代烃基基团表示被1个至5个卤原子取代的烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
羟基烃基基团表示HO-烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
卤代烃氧基基团表示被1个至5个卤原子取代的烃氧基基团，所述烃基基团如上文所定义；
羟基烃基氨基基团表示(HO-烃基)2-N-基团或HO-烃基-NH-基团，所述烃基基团如上文所定义；
烃基氨基基团表示HN-烃基或N-二烃基基团，所述烃基基团如上文所定义；
卤素基团是氟、氯、溴或碘；
芳基基团表示具有5个至15个碳原子的芳基，其能被一个或多个取代基R’取代，其中R’如上文所定义；
杂芳基基团表示含有至少一个选自O、N、S的杂原子的五元至十元芳香杂环基团，其中所述杂环基团可与另一环稠合并且所述杂环基团或所述稠合环均能独立地被一个或多个取代基R’取代，其中R’如上文所定义。
5.用作药物的权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物。
6.组合物，其包含权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物以及药物可接受的载体或稀释剂。
7.权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物或权利要求6所述的组合物，其用于治疗或预防以细胞过度增殖为特征的疾病。
8.权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物或权利要求6所述的组合物，其用于治疗或预防由器官和/或身体的部分的局部缺血和/或再灌注损伤引起的疾病，所述器官和/或身体的部分选自心脏、脑、外周肢体、肾脏、肝脏、脾脏和肺，和/或其中所述内皮功能障碍与选自诸如心肌梗塞的梗塞、严重肢体缺血的疾病有关，和/或其中所述内皮功能障碍与选自缺血性疾病、心肌梗塞、器官缺血性疾病等疾病有关。
9.权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物或权利要求6所述的组合物，其用于治疗或预防神经系统疾病或病症，所述神经系统疾病或病症选自阿尔茨海默病、帕金森氏症、克-雅二氏病、路易体痴呆、肌萎缩侧索硬化、中风、癫痫、多发性硬化、重症肌无力、杭廷顿舞蹈病、唐氏综合征、神经性聋以及美尼尔病。
10.如权利要求7所述的化合物或组合物，其中所述疾病选自牛皮癣、特应性皮炎、斑秃、全部脱发、次全秃、全身脱毛、弥散性脱发(alopeciadiffusa)、皮肤红斑狼疮、扁平苔癣、皮肌炎、特应性湿疹、局限性硬皮病、sklerodermia、牛皮癣、头部牛皮癣(psoriasis capitis)、滴状牛皮癣、反常性牛皮癣(psoriasis inverse)、蛇形斑秃、雄激素性秃发、过敏性接触性湿疹、刺激性接触性湿疹、接触性湿疹、寻常天疱疮、叶状天疱疮、增殖性天疱疮、瘢痕性粘膜类天疱疮(scarring mucosal pemphigoid)、大疱性类天疱疮、粘液性类天疱疮(mucous pemphigoid)、皮炎、疱疹样皮炎杜林病(dermatitis herpetiformis duhring)、荨麻疹、脂性渐进性坏死、结节性红斑、维达尔苔癣(lichen vidal)、单纯痒疹、结节性痒疹、急性痒疹、线状IgA皮肤病、多形性日光皮肤病、太阳红斑、硬化萎缩苔癣、皮肤疹、药疹、慢性进行性紫癜、出汗障碍性湿疹、湿疹、固定型药疹、光变应性皮肤反应、eriorale单纯苔癣(lichen simplex eriorale)、皮炎和“移植物抗宿主病”、痤疮、红斑痤疮、瘢痕化、瘢痕瘤、白癜风、光化性角化症、诸如表皮松解性角化过度症、持久性豆状角化过度症、毛发角化症或鱼鳞病的角化过度症。
11.如权利要求7所述的化合物或组合物，其中所述疾病选自血液肿瘤或实体瘤。
12.如权利要求11所述的化合物或组合物，其中所述疾病选自前列腺癌、黑素瘤、卵巢癌或多发性骨髓瘤。
13.权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物或权利要求6所述的组合物，其用于治疗或预防自身免疫病或炎性疾病。
14.如权利要求13所述的化合物或组合物，其中所述疾病是类风湿关节炎、多发性硬化、炎性肠病、炎性皮肤病或红斑狼疮。
15.权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物或权利要求6所述的组合物，其用于治疗或预防中风、再灌注损伤和阿尔茨海默病。
16.权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物或权利要求6所述的组合物，其用于治疗或预防病毒病。
17.如权利要求16所述的化合物或组合物，其中所述病毒病是乙型肝炎、丙型肝炎、流感病毒感染、AIDS(HIV感染)以及人乳头状瘤病毒感染。
18.权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物或权利要求6所述的组合物，其用于治疗或预防动脉粥样硬化。
19.权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物或权利要求6所述的组合物，其用于治疗或预防骨质疏松。
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