CN101401775B - 被动靶向夜用和日用皮肤美白功效纳米乳及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及被动靶向夜用和日用皮肤美白功效纳米乳及其制备方法。本发明应用被动靶向透皮传递给药系统(TDDS)一纳米乳作为皮肤美白或增白功效成分的载体，并利用皮肤美白功效成分各自不同的理化特性、作用机制及实际效果，特别是首先一些美白功效成分的作用优势，提供一种相互匹配的夜用和日用两种联合应用的皮肤美白功效纳米乳系统。这两种联用纳米乳系统不仅球形颗粒的粒径极小、纳米级颗粒分布极其均匀、被动靶向作用明显、透皮吸收好、穿透能力强，且纳米乳质地极其均匀、细腻、润滑、光泽，涂抹面部或皮肤十分舒适、又无刺激性，加上纳米清淡黄色、外观漂亮、晶莹剔透、清澈透明、且微带乳光、胶而不粘、浓而不稠、油而不腻，稳定性良好。

Description

被动靶向夜用和日用皮肤美白功效纳米乳及其制备方法

技术领域

本发明涉及医学美容保健产品和化妆品制剂技术，特别指一种可成功应用于人体医学美容中的皮肤美白和皮肤色素沉着抑制及淡化或减轻皮肤色斑等方面的被动靶向夜用和日用皮肤美白功效纳米乳及其制备方法。

背景技术

(一)关于皮肤美白功效成分的背景技术：按不同作用原理，可将目前皮肤美白剂分为：酪氨酸酶活性抑制剂、黑素细胞毒性剂、影响黑素代谢剂(黑素运输阻断剂)、遮光剂(防晒剂)、还原剂、化学剥脱剂、内皮素拮抗剂等。其中，酪氨酸酶活性抑制剂主要有：含汞化合物(如氯化亚汞、氯化氨基汞等)、对苯二酚(氢醌)、熊果苷(对苯二酚葡萄糖苷)、曲酸(曲菌酶)、壬二酸(杜鹃花酸)等。黑素细胞毒性剂主要有：四异棕榈酸酯、油溶性甘草提取物、氢醌等。影响黑素代谢剂(黑素运输阻断剂)：如维生素A酸、亚油酸等。遮光剂(防晒剂)主要有起屏蔽紫外线作用的有无机防晒剂和有机防晒剂两种。无机防晒剂都是不透光物质，可将紫外线及可见光反射或散射出去，主要有二氧化钛(TiO₂)、氧化锌(ZnO)等，并经过表面处理降低光催化活性，并能与油脂基质类混合。有机防晒剂通常为透光物质，可选择性吸收有害紫外线并将光能转变为分子内能，主要有对氨基苯甲酸酯类(PABA)、邻氨基苯甲酸酯类、水杨酸酯类、二苯甲酮类、二苯甲酰甲烷类、对甲氧基肉桂酸酯类、苯并咪唑类、苄基樟脑类等。黑素还原剂主要有VC、VE及其衍生物等。化学剥脱剂主要有果酸(也称为α羟酸)、三氯醋酸、石炭酸、油酸或亚油酸等。内皮素拮抗剂主要是植物中抽提物(甘草黄酮等)，具有拮抗内皮素的致黑素作用。天然植物美白成分主要是含有黄酮类、多酚类天然物质。其它新型美白成分包括烟酰胺、N-乙酰葡萄糖胺、丝素蛋白、胎盘提取物等。其它新型酪氨酸酶抑制剂包括2，5-羟基苯甲酸(GA)的烷基酯、捕获黑色素单体的复合物、活化蛋白酶受体2(PAR-2)抑制剂、不饱和脂肪酸等。

(二)皮肤增白或美白的透皮吸收技术现状：有利于促皮肤功效成分透皮吸收的天然制剂，如添加萜类：包括单萜、倍半萜、三萜类化合物；精油：包括薄荷油、丁香油、迷迭香油、玫瑰油、茉莉油、熏衣草油、月桂油等；生物碱；内酯；其它：如薄荷醇及冰片等。还有添加一些有利于促皮肤增白祛斑功效成分透皮吸收的合成制剂，如有机酸及其酯类：包括脂肪酸、脂肪酸酯、氨基酸酯、内酰胺酯、胆碱酯等；吡咯烷酮类；磷脂和磷酸盐类；酰胺类；酶类等。其中过去最常用的有二甲基亚砜、十四烷基硫酸钠、月桂氮唑酮、月桂酸、可可脂、松节油、鲨烷等，而月桂氮唑酮已成为一些新的促透皮剂的参照物。这些促透皮吸收合成制剂的可能机制是通过溶解皮肤表面的脂质、使表皮蛋白质变性、同时，通过对功效成分增溶或助溶等方式，以增加其穿过皮肤角质层屏障的通透性和它们在表皮各层中的扩散及分布，从而达到促进功效成分透皮吸收的目的。而月桂氮唑酮促透皮吸收的机制还可能与角化层间质的脂质发生作用，以增加其流动性、减少天然功效成分和生物活性物质的扩散阻力等。尽管这些促皮渗透剂在促进皮肤美白或增白的功效成分透皮吸收方面发挥一定的作用，但因上述皮肤增白功效成分来源不同，其理化特性也不相同，有水溶性，有脂溶性，有醇溶性，还有些是水油双溶或双不溶性，因此，解决上述促皮肤渗透剂与皮肤美白或增白功效成分之间的溶解性和稳定性都非常困难；而且，有些皮肤美白或增白功效成分的分子量小，有些皮肤美白或增白功效成分的分子量大，分子结构和形态也差异明显，单靠上述促皮肤渗透剂的被动透皮效应，仍不足于使皮肤美白或增白的功效成分顺利地透皮吸收并发挥最大的生物学作用，有些功效成分甚至仍无法透皮吸收和发挥其应有的生物学作用。特别是随着上述促皮肤渗透剂大多数是化学合成或半合成制剂，如使用浓度的加大或使用过于频繁，不仅使产品的成本增加，而且，还将会使皮肤的过敏率和刺激性加大，毒副作用更加明显；同时皮肤美白或增白的功效物质大多均对热、对PH值、对光照、对氧化反应敏感，因此，即使上述促皮肤渗透剂能促进功效成分透皮吸收，但由于皮肤美白或增白功效成分的不稳定性，在具体配制产品的实施过程中又容易使这些功效成分失活而无法发挥其相应的作用。脂质体是一种较好的促功效成分透皮吸收的载体，它是由脂质双分子层膜包封而成的中空球状体，直径约在100-1000nm之间，因其组成成分和结构与生物膜和细胞膜极相似，较易使皮肤美白或增白功效成分透过皮肤角质层屏障进入皮下。虽然，脂质体作为皮肤美白或增白功效成分的载体系统确有利于发挥其生物学效应，且在皮肤美白或增白美容保健化妆品方面表现较好的应用前景，但它作为载体制剂，尚存在一些问题仍有待克服和解决：如脂质体在制备过程中，使用有机溶剂过多，特别是三氯甲烷(氯仿)、甲醇等有机溶剂使用过多，不仅造成成本升高，且对制备者健康影响很大，同时造成严重的环境污染等；脂质体的制备以磷脂(大豆磷脂和卵黄磷脂)和胆固醇为主，磷脂(大豆磷脂和卵黄磷脂)价格昂贵，不仅大大增加产品成本，使成品成本价格较高，而且，它在制备过程中的溶解十分困难，费时、费事、费力，操作起来也十分麻烦。

现有技术中存在的缺陷和不足：

虽然目前皮肤美白功效成分和皮肤美白化妆品的种类繁多，有些确实也有一定的皮肤增白或美白作用和效果，但它们在实际应用上却存在着诸多不足和缺陷：①危害大：如使用含汞类化合物(氯化汞、氯化氨基汞或碘化汞等)的美白化妆品的危害性极大。因为汞是对人体危害性很大的有毒重金属，很容易被正常皮肤所吸收，并能迅速在皮肤组织及细胞内积聚，不仅可引起皮肤色素过度沉着和致敏及面颈部接触性皮炎，而且还可对全身发生潜在的危害，轻者可引起头疼、失眠、乏力、倦怠、记忆力下降、体重下降、贫血、脱发、口炎等，重者可发生肌肉、骨骼、肾脏、心脏、中枢神经系统损伤等，甚至危及全身代谢和生命活动。②副作用大：如使用含对苯二酚(氢醌)类的美白化妆品的毒性较大，因传统且有效的美白祛斑成分氢醌不仅其理化性质极不稳定，很容易在空气中氧化变色，且有较强的细胞毒性，能使黑素细胞发生破坏，引起皮肤永久性白斑。而且，因氢醌为对苯二酚属于苯环类化合物，不排除具有一定的致癌、致畸、致基因突变性。如使用含曲酸和过氧化氢的美白化妆品所引起的副作用较大。因曲酸不仅其稳定性较差，易氧化分解和使制剂颜色加深，且因它分子结构式中的吡喃是与苯一样的方向性化合物，理论上讲具有和苯一样的致癌性；不仅如此，曲酸结构中的羟基和过氧化氢也可诱导或积累大量游离自由基，其过氧化反应及其产物具有一定的致基因突变和致癌的可能性。③刺激性大：如使用含维甲酸和果酸的美白化妆品的刺激性很大。因为维他命A酸(Tretinoin)又称维A酸或维甲酸和果酸也称α-羟酸如添加浓度过大、使用周期过长，很容易造成对皮肤组织的刺激性、酸过敏、光毒性、接触性皮炎、甚至引起基因突变等。而且维甲酸和果酸的应用浓度掌握不好、使用方法不妥，还会发生直接皮肤灼伤(如出现皮肤充血、水肿、潮红、灼痛、流水、起鳞屑等)和间接皮肤灼伤(主要是指日光对治疗区皮肤的刺激，增加皮肤对紫外线的吸收及皮肤对紫外线的防御能力)。④稳定性差：无论是氢醌、曲酸，还是维生素C及酚类化合物等，由于其理化性质均不稳定，尤其是对光照、氧气、酸碱度(PH)、温度等外界环境影响因素的耐受性较差，使其功效成分含量和作用等均明显下降。而且，还是由于其理化性质均不稳定，很容易使其功效成分被氧化或自氧化而使产品颜色不断加深，而严重影响产品的外观及内在品质。⑤透皮吸收差：通常应用的皮肤美白功效成分和皮肤增白活性物质大多为水溶性，即使有些醇溶性的或者是油溶性的，但由于皮肤表皮严密的屏障结构，加上美白功效成分固有的理化特性，决定了其透皮吸收作用和效果一般或很难透皮吸收，因此其皮肤美白效果自然有限；⑥组方欠合理：目前一些皮肤美白制剂或产品存在配方欠合理、甚至不合理的现象，如将熊果苷与维生素C同用，但没有考虑到PH值的影响。通常熊果苷使用的最佳PH值在6.0以上，而加入维生素C使整体PH值降低至6.0以下，从而影响这两种功效成分应有功效的发挥；另外，添加的功效成分协同性较差，影响其功效成分的优势发挥。⑦效果不明显：目前使用的很多美白功效成分，无论是化学合成或半合成或经过改性，还是从天然植物提取或从动物脏器分离，虽然离体试验有一定的效果，但在实际使用时其皮肤增白或美白效果均很一般，特别是有些来自于天然植物或草药的提取物，虽然副作用较小，但其作用效果有限，有些甚至没有太大作用。即使是使用左旋维生素C，其使用浓度需要达到10％以上才能有一定效果。⑧国家化妆品法规禁用：如氯化氨基汞，对苯二酚(氢醌)，过氧化氢(双氧水)等原料在美容化妆品中禁用；曲酸、果酸在美容化妆品中时其添加的浓度或剂量具有非常严格的限制；⑨剂型落后:目前皮肤美白化妆品仍采用传统工艺生产的膏剂、霜剂、乳剂、凝胶剂、精华素等剂型，其稳定性一般，透皮吸收很难，加上载药量不足，疗效较差。⑩功效成分的结构和浓度：功效成分结构和浓度与其疗效有关，但目前使用美白功效成分尚未充分意识到这些问题。如熊果苷的应用目前仍大多采用β-熊果苷，但有研究证实，α-熊果苷应用的实际效果更加明显；单纯维生素C的皮肤和口服应用效果有限，但左旋维生素C及其衍生物则皮肤外用有一定效果。皮肤美白制剂中单位体积中美白功效成分的浓度或剂量也至关重要，美白功效成分只有在足够浓度或剂量时才能发挥作用，而一般传统剂型的制备技术很难达到具有一定疗效的载药量(功效成分剂量和溶解性)。

发明内容

本发明的目的是针对背景技术中存在的缺点和问题加以改进、创新，提供一种新型被动靶向夜用和日用皮肤美白功效纳米乳及制备方法。

本发明夜用皮肤美白功效纳米乳的配方组成及用量：

肉豆蔻酸异丙酯2.0-8.0g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯10-50g，聚甘油脂肪酸酯2-20g，三重蒸馏水20-50g，香精0.01-0.05g，维生素E阿魏酸酯1.0-6.0g，曲酸二棕榈酸酯0.5-5.0g，积雪草苷0.1-3.0g，辅酶Q₁₀0.1-5.0g，L-抗坏血酸-2-葡萄糖苷1.0-6.0g，烟酰胺1.0-6.0g，β-树莓酮葡萄糖苷1.0-6.0g，α-熊果苷1.0-7.0g，β-熊果苷1.0-7.0g，半胱氨酸0.1-5.0mg，AR级氢氧化钠0.2-1.0g，柠檬酸0.2-2.0g，最终精确用量共计100g。

本发明日用皮肤美白功效纳米乳的配方组成及用量：

肉豆蔻酸异丙酯5.0-20.0g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯15.0-40.0g，聚甘油脂肪酸酯5.0-15.0g，三重蒸馏水20.0-45.0g，维生素E1.5-5.5g，阿魏酸异辛酯1.5-5.5g，黄芩苷0.2-2.0g，光甘草定应用液3.0-8.0g，L-抗坏血酸-2-葡萄糖苷2.0-6.0g，维生素PP因子2.0-6.0g，N-乙酰葡萄糖胺1.0-6.0g，β-树莓酮葡萄糖苷2.0-6.0g，苯乙基间苯二酚0.1-1.5g，乙二胺四乙酸二钠0.1-1.5g，柠檬酸0.1-1.5g，氢氧化钠0.1-1.5g，共计100g。

本发明夜用皮肤美白功效纳米乳的最佳各原料的重量配比是：

肉豆蔻酸异丙酯4.992g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯30g，聚甘油脂肪酸酯10g，三重蒸馏水33.15g，香精0.01g，维生素E阿魏酸酯1.998g，曲酸二棕榈酸酯2.0g，积雪草苷0.5g，辅酶Q₁₀0.5g，L-抗坏血酸-2-葡萄糖苷3.297g，烟酰胺3.080g，β-树莓酮葡萄糖苷3.080g，α-熊果苷3.080g，β-熊果苷3.080g，半胱氨酸2.0mg，AR级氢氧化钠0.688g，柠檬酸0.543g，最终精确用量共计100g。

本发明日用皮肤美白功效纳米乳的最佳各原料的重量配比是：

肉豆蔻酸异丙酯10.71g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯24.27g，聚甘油脂肪酸酯8.09g，三重蒸馏水31.78g，维生素E2.81g，阿魏酸异辛酯2.64g，黄芩苷0.50g，光甘草定应用液5.068g，L-抗坏血酸-2-葡萄糖苷2.7g，维生素PP因子3.074g，N-乙酰葡萄糖胺3.02g，β-树莓酮葡萄糖苷3.074g，苯乙基间苯二酚0.98g，乙二胺四乙酸二钠0.169g，柠檬酸0.676g，氢氧化钠0.439g，共计100g。

本发明夜用皮肤美白功效纳米乳的制备方法是：

1)按夜用型纳米乳原料配比，将氢氧化钠和柠檬酸，置于容器中，再加入三重蒸馏水进行充分溶解后，依次加入L-抗坏血酸2-葡萄糖苷，完全溶解后，再依次容解并加入β-树莓酮葡萄糖苷、烟酰胺、α-熊果苷、β-熊果苷和半胱氨酸；以上物质可以置于CQ-10超声震荡器中进行超声震荡加速溶解；并测定该溶液pH值为6.2±0.2，用彩色记号笔标记为水相(I)；

2)将肉豆蔻酸异丙酯，置于另一个容器中，再分别称取维生素E阿魏酸酯、曲酸二棕榈酸酯、积雪草苷、辅酶Q₁₀和香精，分别加入至已盛有肉豆蔻酸异丙酯的容器中，充分混合溶解，并用记号笔标记为油相(II)；

3)再将辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(S):聚甘油脂肪酸酯

的比例，分别取辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯，并将两者置于第三个容器中，并将此容器迅速置于液体快速混合器上，打开液体快速混合器，充分混合均匀，使之形成乳化剂/助乳化剂(S/C)混合物，3-5min后，关闭液体快速混合器，取下容器，并用记号笔标记为S/C混合物(III)；

4)再按照油相(II):S/C(III):水相(I)＝10％：40％：50％的比例，先分别取水相(I)、S/C混合物(III)置于第四个容器中；

5)将上述水相(I)、S/C混合物(III)两液相混合后，再在室温25℃条件下或者自然室温中，将其放入超声振荡器中震荡并超声2min左右，或者在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌器，以200rpm·min^-1的转速磁力搅拌2min，然后，再在此容器中直接加入油相(II)，并将整个体系在超声振荡器中超声20min左右，或者在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌器，以200rpm·min^-1的转速磁力搅拌20min；

6)关闭超声振荡器或者定时恒温磁力搅拌器，取其观察外观如是微淡黄色，清亮透明，流体性和分散性好，有明显可见乳光，即为夜用皮肤美白功效纳米乳；

7)将夜用皮肤美白功效纳米乳迅速分装于不同规格的避光玻璃容器之中，加盖，消毒，包装，并置于干燥、通风、阴凉的室温之中保存即可。

本发明日用皮肤美白功效纳米乳的制备方法是：

1)按日用型纳米乳原料配比，将乙二胺四乙酸二钠置于容器中，再加入三重蒸馏水进行充分溶解后，再依次加入柠檬酸和NaOH充分溶解后，依次加入N-乙酰葡萄糖胺，L-抗坏血酸2-葡糖苷，完全溶解后，再依次加入β-树莓酮葡萄糖苷，维生素PP因子，以上物质的溶解可以置于CQ-10超声震荡器中进行超声震荡加速溶解；再慢慢加入光甘草定应用液，待完全溶解后，测定该溶液pH值为4.7±0.2，用彩色记号笔标记为水相(I)；

2)将肉豆蔻酸异丙酯，置于另一个容器中，取维生素E加入肉豆蔻酸异丙酯中，置于超声振荡器中震荡超声进行混匀，再加入黄芩苷、苯乙基间苯二酚，也置于超声振荡器中震荡超声使之完全溶解，并用记号笔标记为油相(II)；

3)再将辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(S)：聚甘油脂肪酸酯的比例，分别取辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯，并将两者置于第三个容器中，加盖，并将此容器迅速置于液体快速混合器上，打开液体快速混合器，充分混合均匀，使之形成乳化剂/助乳化剂(S/C)混合物，3-5min后，关闭液体快速混合器，加入阿魏酸异辛酯，按上述方法进行混匀，并用记号笔标记为S/C混合物(III)；

4)按照油相(II):S/C(III):水相(I)＝15％：35％：50％的比例，先分别取水相(I)、S/C混合物(III)置于第四个容器中；

5)将上述水相(I)、S/C混合物(III)两液相充分混合后，再在室温25℃条件下或者自然室温中，将其放入超声振荡器中震荡并超声2min左右，或者在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌器，以200rpm·min^-1的转速磁力搅拌5min，然后，再在此容器中直接加入油相(II)，并将整个体系在超声振荡器中超声10min左右，或者在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌器，以200rpm·min^-1的转速磁力搅拌20min；

6)关闭超声振荡器或者定时恒温磁力搅拌器，取其观察外观如是微淡黄色，清亮透明，流体性和分散性好，有明显可见乳光，即为日用皮肤美白功效纳米乳；

7)将此日用皮肤美白功效纳米乳迅速分装于不同规格的避光玻璃容器之中，加盖，消毒，包装，并置于干燥、通风、阴凉的室温之中保存即可。

本发明的有益效果：

本发明应用新型被动靶向透皮传递给药系统(TDDS)—纳米乳作为皮肤美白或增白功效成分的载体，并利用皮肤美白功效成分各自不同的理化特性、作用机制及实际效果，特别是首先一些新型美白功效成分的作用优势，研制出了相互匹配的夜用和日用两种联合应用的皮肤美白功效纳米乳系统。这两种联用纳米乳系统不仅球形颗粒的粒径极小、纳米级颗粒分布极其均匀、被动靶向作用明显、透皮吸收好、穿透能力强，美白功效成分的分散性、增溶性、包容性、包裹性、缓释性、控释性、流动性、稳定性、感官性等均显示良好，且纳米乳质地极其均匀、细腻、润滑、光泽，涂抹面部或皮肤十分舒适、又无刺激性，加上纳米清淡黄色、外观漂亮、晶莹剔透、清澈透明、且微带乳光、胶而不粘、浓而不稠、油而不腻，稳定性良好。

与目前国际国内同类产品或技术相比，本发明所带来的有益效果具体表现为：①无危害性：无论是夜用、还是日用皮肤美白功效纳米乳，均未使用任何含汞类化合物(氯化汞、氯化氨基汞或碘化汞等)等危害性极大的所谓皮肤增白添加剂，取而代之的是使用一些螯合剂(EDTA-Na₂)及含巯基化合物(半胱氨酸等)和抗氧化剂(辅酶Q10)无任何危害性的物质，因此实际使用无危害性。②无明显毒副作用:无论是夜用还是日用皮肤美白功效纳米乳，均未使用含对苯二酚(氢醌)等细胞毒性较大的皮肤增白添加剂，而是使用一些具有同样作用功效的无细胞毒性的皮肤美白功效成分(如德国生产的Symwhite-377等经过批准全球可使用)；同时，夜用和日用皮肤美白功效纳米乳也未使用含有曲酸和过氧化氢等毒副作用明显(有可能诱导癌变等副作用)的美白功效成分或添加剂，取而代之的是理化性质稳定、效果显著、毒性作用极小的曲酸二棕榈酸酯和天然积雪草苷等，因此实际应用时，无毒副作用。③无刺激性：无论是夜用、还是日用皮肤美白功效纳米乳，均未使用含有维甲酸和羟基酸及果酸等对皮肤刺激性很大的化学剥脱剂，取而代之的是使用法国生产的植物提取物Labrasol和Oleique等原料，虽具有自然、潜在性的角质溶解和隐性剥脱，但皮肤无潮红、无灼痛、无刺激性。④稳定性好：本发明采用的新型纳米乳体系本身具有对热稳定性，即使是高速离心，其油相和水相均不会出现分离现象，较传统乳剂和膏霜剂更加稳定，而且，无论是夜用还是日用皮肤美白功效纳米乳，均未使用含有氢醌、曲酸、维生素C、酚类化合物等理化性质均不稳定，尤其是对光照、氧气、酸碱度(PH)、温度等外界环境影响因素耐受性较差的美白功效成分，而取而代之的是一些理化性质相对稳定的美白功效成分(维生素C葡萄糖苷、维生素E阿魏酸、曲酸二棕榈酸酯、阿魏酸异辛酯等)，并通过纳米乳载体的匹配，使其稳定性更好。⑤透皮吸收好：本发明采用的新型空白纳米乳的粒径在0-80nm之间(主要分布在30-40nm的范围内)，具有极其微小的粒径，即使添加了各种不同类型的美白功效成分或添加剂，其粒径也在100nm左右(主要分布在80-90nm的范围内)，具有粒径微小，分布均匀，易于透皮吸收的特点；同时，本发明采用的新型空白纳米乳体系本身具有溶解表皮角质层的作用，能使皮肤屏障功能减弱，加上该体系还能扩大表皮细胞间隙的作用，能使表皮棘细胞连接丝断裂，有利于皮肤美白功效成分的透皮吸收；而且，本发明的美白功效纳米乳具有增溶作用，使美白功效成分在单位体积内的功效成分含量大大提高，从而使其在皮肤表面上应用时迅速形成高浓度美白功效成分储库，这些美白功效成分按照高浓度梯度形成被动靶向作用，加快透皮渗透和吸收；⑥组方科学合理：本发明的新型皮肤美白功效纳米乳的组方从移除已形成在表皮角质层的黑素颗粒或黑素小体出发，同时进行与皮肤黑素形成相关的“三酶一素”(酪氨酸酶、多巴色素互变酶、二羟基吲哚羧酸氧化及内皮素)活性的同步抑制、黑素颗粒合成与转运的限制及阻碍、氧化型黑素颗粒的抗氧化还原、酪氨酸酶活性激动剂铜离子等金属的络合、紫外线氧化损伤的防护等，加上夜用和日用交替使用，美白功效成分加强和联合应用，成分相互交叉和互补，协同和增效；特别通过相关缓冲体系及其衍生物的使用，使其美白功效成分的生物利用度更高，优势互补更加明显，组方更加科学和合理。⑦效果明显：正是由于本发明的纳米乳体系设计先进、组方更加科学和合理、加上美白功效成分特别是一些新型高效美白剂的应用，并在本发明纳米乳体系的协同作用下，美白功效成分的透皮吸收明显提高，而且，美白功效成分结构、浓度与其疗效有关，如α-熊果苷和β-熊果苷联合应用效果更好，维生素C葡萄糖苷较单纯维生素C效果显著；维生素E阿魏酸较单纯维生素E作用更优越；烟酰胺联合N-乙酰葡萄糖胺较单纯烟酰胺或单纯N-乙酰葡萄糖效果更加明显；除此之外，皮肤美白制剂中单位体积中美白功效成分的浓度或剂量也至关重要，美白功效成分只有在足够浓度或剂量时才能发挥作用，而一般传统剂型的制备技术很难达到具有一定疗效的载药量(功效成分剂量和溶解性)，而本发明的皮肤美白功效纳米乳均具备这些特点和优点。因此与目前国际上同类主流产品(包括一些大品牌的主流产品)相比较，不仅皮肤美白的机制明确，而且美白起效时间更短，维持时间更长。如国际上美白产品通常8周为一个疗程，本发明产品仅四周为一个疗程；国际上美白产品通常4周起效，本发明产品仅2周起效；不仅表现出良好的皮肤增白效果(白度增加)，而且皮肤美白效果也很明显(白皙、光亮、湿润等)；⑧安全性更好:本发明的新型美白功效纳米乳无论夜用和日用产品，不仅未含国际或国内化妆品法规明文禁用的氯化氨基汞、对苯二酚(氢醌)、过氧化氢(双氧水)等有毒原料，也未添加国际或国内化妆品法规明文限用的曲酸、果酸、三氯醋酸等有害物质，甚至连一些对皮肤可能出现刺激性的防腐剂、渗透剂、乳化剂或表面活性剂、助乳化剂或助表面活性剂等都未加入，因此使其实际应用的皮肤刺激性更小，安全性更好。⑨剂型先进和前沿：本发明的目前皮肤美白化妆品采用的是新型药物靶向载体--纳米乳载体系统较目前采用的传统工艺生产的膏剂、霜剂、乳剂、凝胶剂、精华素等剂型的肉眼感官性更好，稳定性更佳，透皮吸收更强，使用感觉更舒适，实际效果更显著；而且，由于本发明工艺简单，操作方便，制备容易，无需特殊仪器设备和提供能量，常温下即可生产和配制，既不破坏所添加的美白功效成分的含量及其生物活性，又不改变纳米乳载体系统的特性，既不污染空气和环境，又能节省时间和能源，还能降低成本和消耗，且容易推广和应用。

本发明要重点解决如下一些技术问题：①安全性问题：首先考虑采用一些具有天然或接近天然特性、且更加安全的皮肤美白功效成分，如熊果苷、维生素E阿魏酸酯、L-抗坏血酸-2-葡萄糖苷、烟酰胺、N-乙酰葡萄糖胺、β-树莓酮葡萄糖苷、阿魏酸异辛酯、黄芩苷、光甘草定、Symwhite-377等，取代那些国家在美白化妆品中禁用或甚用的危害大，毒性大，刺激性大，副作用大，稳定性差等原料，如曲酸、含汞化合物、对苯二酚(氢醌)及其衍生物、维生素C等。②有效性问题:首先按照皮肤美白的若干原则(如对已形成皮肤色素的移除、氧化黑素的还原与分解、酪氨酸酶活性的抑制、酪氨酸酶辅基中金属离子的络合或螯合、内皮素拮抗、黑素颗粒或黑素小体合成的抑制、形成黑素颗粒或黑素小体运输的阻断、预防黑素形成的防晒等)进行组方，同时按照这些配方最佳浓度和剂量设计最适合用量，并采用柠檬酸盐缓冲体系对纳米乳体系中的PH值进行平衡调节和限定，加上选择合适的基质和载体系统，以确保制剂的有效性。③皮肤美白功效成分的透皮吸收和稳定性问题：首先考虑采用以最佳的油相(肉豆蔻酸异丙酯)、水相(三重蒸馏水)、乳化剂(辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯)、助乳化剂(聚甘油脂肪酸酯)配制成热力学稳定的空白纳米乳体系，同时以此稳定体系配伍已确定的皮肤美白功效成分形成的皮肤美白纳米乳可维持整个纳米乳体系和美白功效成分的稳定性和作用持久性；而且以肉豆蔻酸异丙酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、三重蒸馏水等形成的纳米乳体系不仅分子颗粒及粒径极小、分散均匀性和流动性极好，且其特有的理化特性和作用机制对皮肤表层进行自然、隐性、非红、无痛、无刺激性、浅表性剥脱，以减弱表皮的特有的屏障功能，有利于皮肤美白功效成分的快速渗透和有效吸收。虽然纳米乳剂型和技术具有许多技术特点和应用优势，且在国际医药卫生学界作为一种新型靶向药物载体系统已逐步开始应用，并取得了显著的应用效果，但这种新型的纳米乳剂型和技术过去一直是在医药卫生领域中应用，在美容化妆品及皮肤美白行业仍是一种新兴产业和技术成果，工艺流程和技术方法仍有许多工作要做。④共济协同和联合增效的问题：过去纳米乳技术和制剂作为被动靶向载体制剂系统，主要应用于单体药物或者单一成分的配制和组方，而将此纳米乳技术在皮肤增白或美白产品中进行应用，并需要将诸多协同增效成分与纳米乳体系进行复合配制，这在其研究开发和推广应用上存在一定难度，且存在许多技术上疑难问题和挑战性，包括皮肤美白纳米乳的配方设计，纳米乳体系中基础成分和美白功效成分的选择及原料之间的配伍性和稳定性，多种美白功效成分的溶解性及与纳米乳体系的匹配和合理性，美白功效成分的共济协同和联合增效等，特别是增加类似于SymWhite377这样的高效皮肤美白功效成分，并按这些组成部分相互之间的共济协同和联合增效进行配方确定，以确保维持皮肤美白单体功效成分发挥应用生物学作用的基础上，表现出更为有效的共济协同和联合增效等作用优势。然而，美白功效成分的种类越多，添加浓度或剂量添加越大，对纳米乳体系的形成和稳定性影响越大，甚至对纳米乳分子的颗粒的粒径大小等也有明显影响，因此，在形成更为有效的共济协同和联合增效等作用优势外，纳米乳体系及皮肤美白功效成分与纳米乳体系的有机结合和良好配伍技术及稳定性也至关重要，需进行大量实验和研究解决。⑤被动靶向问题：纳米乳的强增溶性和高饱和度使皮肤美白功效成分得以在纳米乳体系中达到最大限度溶解，而这种强增溶性和高饱和度又是使皮肤美白功效成分形成皮肤储库和浓度梯度和被动靶向渗透和吸收的基础，因此解决美白功效成分在纳米乳体系中的强增溶性和高饱和度问题是外用皮肤美白纳米乳形成靶向性的关键因素。⑥双联制剂的皮肤美白功效组合应用问题:皮肤美白化妆品按照其添加功效成分中是否含有光敏性将其分为日用和夜用两种。含熊果苷及类似结构的美白功效成分具有美白和光敏作用通常要求最好是晚上使用，而含有防晒剂及类似结构的美白功效成分具有防晒和抗敏作用通常要求最好是白天使用。强化或提高皮肤美白功效，降低光敏或过敏反应等是当今美白化妆品的主流和方向，应在其应用技术和使用方法上进一步突破。

本发明的技术原理：

皮肤美白功效纳米乳配制原理是：将肉豆蔻酸异丙酯(IPM)作为油相，法国天然植物提取的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)作为乳化剂，聚甘油脂肪酸酯(Plurol Oleique)为助乳化剂，蒸馏水作为水相。由于乳化剂辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯有助于油相肉豆蔻酸异丙酯和水相蒸馏水的相互交融并形成乳滴，而助乳化剂聚甘油脂肪酸酯也是皮肤美白或增白外用纳米乳形成的重要条件。特别是由于聚甘油脂肪酸酯与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯各自特殊的理化特性，使助乳化剂聚甘油脂肪酸酯可以插入到与乳化剂辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的界膜中，形成复合凝聚膜，提高膜的凝固性和柔顺性，并可增加与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的溶解度，且进一步降低界面张力，有利于形成更加稳定的皮肤美白或增白外用纳米乳。辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯常受溶解度的限制，而聚甘油脂肪酸酯能使辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的溶解度增大，乳滴更容易进一步分散，特别是辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯在肉豆蔻酸异丙酯和蒸馏水相界面进一步大量吸附，使两者在连续相内的浓度降低，界面张力重新成为正值，使之逐步形成稳定的皮肤外用美白或增白纳米乳。由于通过乳化剂和助乳化剂能够使油相和水相交融并形成纳米乳滴，而且助乳化剂可以插入到乳化剂的界膜中，使之形成复合凝聚膜，提高膜的凝固性和柔顺性，并可增加乳化剂的溶解度，进一步降低界面张力，有利于纳米乳形成后更加稳定。考虑到乳化剂受溶解度的限制，而助乳化剂能使乳化剂的溶解度增大，乳滴更易分散，特别是乳化剂及助乳化剂在油相和水相界面进一步大量吸附，使两者在连续相内的浓度降低，界面张力重新成为正值，使之逐步形成更加稳定的纳米乳。与此同时设法通过将油溶性美白功效成分溶解于油相肉豆蔻酸异丙酯之中，而将水溶性美白功效成分溶解于水相之中，并在辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯形成的S/C混合物和蒸馏水等成分的作用和参与下，自然形成皮肤外用美白纳米乳。

不同的美白功效成分具有不同的理化特性和作用，而且，实际添加浓度也有差异。一般地说，处方的基本成分是油相、水相、乳化剂(表面活性剂)、助乳化剂(助表面活性剂)，处方中的美白功效成分是按照皮肤美白纳米乳组方原则及其依据进行设计。进行美白纳米乳配制时，可按照其功效成分的溶解性，先分别将其溶解在相应的相液中。当油相、乳化剂、助乳化剂确定了之后，可通过伪三相图找出纳米乳区域，从而确定它们各自的用量。在油相、水相、乳化剂、助乳化剂四个组分中，一般可将乳化剂及其用量固定，油相、水相、助乳化剂三个组分占正三角形的三个顶点，在恒温制作相图。通常的做法是：将一定组成的油相、乳化剂、助乳化剂混合溶液用水相进行滴定。每次加水相时用滴管进行滴定，同时进行搅拌，然后仔细观察是否是透明的纳米乳或是混浊的纳米乳。在加入水相使纳米乳达到完全平衡后，纳米乳应该是透明、澄清、流动、且带有乳光的液体。当然也可将乳化剂和助乳化剂混合溶液作为正三角形的一个顶点，则油相和水相作为正三角形的另外两个顶点组成伪三相图。

本发明的组方原则：

一是能显著抑制酪氨酸酶活性，影响黑素细胞中黑素的生成和转运、减少皮肤色素沉着的形成；二是具有较高的使用安全性，且对人体皮肤刺激性小，无明显副作用；三是皮肤美白效果比较稳定和持久。同时用于皮肤美白的美容化妆品中还应重点坚持如下几个原则：(1)产品的合法性：绝对不添加国际上或国家法规禁用的美白功效成分，如氯化氨基汞，虽美白效果很好，但对机体各个系统、特别是生命重要器官等具有明显的蓄积毒性和长期危害，因此汞制剂是皮肤美容化妆品中违禁品；氢醌最早使用，虽美白效果较好，但在使用过程中出现强烈的刺激性和可疑的致癌性，以及皮肤色素不均匀分布等己被限制或禁止用于皮肤美白化妆品；曲酸也是曾经允许使用过的美白剂，但有报道说它有致癌性，在发达国家也限制了它的使用及皮质类固醇激素。(2)使用的安全性：对所使用和添加的美白功效成分务必高度重视其对皮肤应用的感官刺激性、理化刺激性、光敏反应刺激性、免疫反应刺激性等，即要注意所使用原料或功效成分具有明显刺激性异味，避免使用过于剧烈的化学剥脱剂，高度慎重使用具有光敏反应的美白添加剂，尽量不用具有免疫变态反应的功效成分或活性物质，确保产品使用的高度安全性。(3)对皮肤的疗效性：美白疗效性是衡量产品质量的重要指标之一，也是未来产品推广应用的关键因素，因此良好的美白产品必须具备相应疗效。然而皮肤美白不单纯是要使皮肤增白，且还需要使皮肤更加光泽和细腻，只有使皮肤更加白皙、光亮、细腻、光滑，这样才能称之为真正意义上的皮肤美白。因此皮肤美白产品对皮肤疗效性也应同时注重这几个方面效果。(4)产品的创新性：创新是科学的精髓、科技的核心、成果的灵魂，更是产品竞争力的关键因素，也是企业发展的真正动力。因此无论是在新产品的概念、剂型、配方、制备工艺和操作技术、应用方法等方面需要积极创新。皮肤美白纳米乳，展现了世界现代高新技术的魅力和特色，且由我们首先提出，这是概念上创新；采用国际上最新流行的被动靶向药物载体系统-纳米乳技术用于皮肤美容，并制备出皮肤美白纳米乳剂型，也是我们最新提出，这是剂型上创新；将具有柔性、自然、隐性浅表性表皮角质性剥脱以去除已形成或沉积的皮肤黑素，然后采用抗氧化清除自由基，还原氧化型黑素，抑制酪氨酸酶活性，控制黑素细胞形成黑素小体及其转运，促进黑素细胞凋亡，预防紫外线诱导黑素代谢增强等共济协同、联合增效配方组成，这是配方组成上创新；利用纳米乳体系中的四大液相将不同来源、不同理化特性的美白功效成分有机配伍，并在无需特殊仪器设备和自然常温下进行配制，不仅保持其产品的稳定性和良好外观感官，且大大减少环境污染和能源消耗及降低生产成本等，这是在制备工艺和操作技术的创新；另外，在实际应用中，我们首先提出并强调皮肤美白纳米乳的双联疗法方案，即应用时可根据年龄及面部肤色深浅，科学选择或决定是否采用双联疗法，这是在应用方法方面的创新。

本发明皮肤美白纳米乳的作用机制：

第一，利用空白纳米乳体系中的基质成分(肉豆蔻酸异丙酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酸酯、聚甘油脂肪酸脂、三重蒸馏水)促进角阮细胞的代谢，使表皮棘细胞层之上，特别是老化角质层发生自然隐性剥脱，从而加速表皮各层黑素颗粒的排泄和剥离，使已形成并沉积在皮肤表面的黑素颗粒或黑素小体自然去除，同时可使原来晒伤晒黑的死皮及灰暗的老化角质层更新，使皮肤逐渐达到增白和光亮，甚至可使原有色斑变淡或减轻；同时，这种柔和的自然隐性剥脱，还能使皮肤对美白功效成分特有的屏障功能减弱，从而使皮肤美白功效成分通过透皮渗透吸收的通道扩增或打开、美白功效成分透皮渗透和吸收的速率提高。第二，利用纳米乳所形成的均匀性超微分子粒径的靶向载体给药系统，使皮肤美白功效成分维生素E阿魏酸酯、L-抗坏血酸-2-葡萄糖苷、烟酰胺、β-树莓酮葡萄糖苷、熊果苷(α-熊果苷和β-熊果苷)等易于通过皮肤渗透吸收，提高应用局部表皮组织或细胞中美白功效成分的浓度；同时，利用纳米乳中所含超饱和状态美白功效成分高载量特性，使皮肤表皮面迅速形成美白功效成分梯度浓度及美白功效成分表皮储库，发挥对黑素细胞和黑素颗粒的皮肤靶向连续反应性，从而发挥其皮肤美白的生物学作用。第三，利用小分子抗氧化剂或自由基清除剂维生素E、L-抗坏血酸-2-葡萄糖苷等氧化还原反应，使通过氧化反应所形成并沉积在皮肤表面的氧化型黑素颗粒或黑素小体部分还原，加速表皮内黑素颗粒的分解；同时，还原黑素各代谢中间体，阻断多巴至黑素的氧化反应过程，并通过小分子抗氧化剂或自由基清除剂的氧化还原反应，抑制或减轻因自由基催化及氧化反应导致的多巴反应增强，使表皮黑素生成和积累得以控制和减少。第四，酪氨酸酶是促进在黑色素细胞中生成黑色素的关键，利用能有效抑制黑素细胞内酪氨酸酶活性的抑制剂，阻断多巴、多巴醌及多巴色素的合成，以阻断黑素颗粒的形成；同时，通过能与酪氨酸酶直接结合的美白功效成分(β-树莓酮葡萄糖苷、SymWhite377等)，降低酪氨酸酶的催化活性，以减少皮肤色素生成和沉积，从而使皮肤增白。第五，利用黑素细胞增殖抑制剂熊果苷(α-熊果苷和β-熊果苷)、曲酸二棕榈酸异丙酯等有效控制黑素细胞的增殖活性，而皮肤黑素正是在表皮基底层黑素细胞中由苯丙氨酸或酪氨酸经氧化等一系列生化反应生成的，因此抑制黑素细胞的增殖活性，可抑制黑素的生成，从而产生皮肤美白的效果。第六，利用能够干扰和有效阻碍黑素小体在皮肤黑素细胞与角质形成细胞之间传递的美白功效成分(烟酰胺和N-乙酰葡萄糖胺等)，可以使已形成的黑素颗粒无法转运至皮肤表面，或很难在皮肤表层沉积，从而，可有效预防或者阻止在皮肤表面形成黑色素沉着，具有皮肤美白的作用。第七，利用能预防或减轻紫外线及其产物损伤、预防或减轻紫外线诱导黑素细胞代谢增强或影响黑素小体分布的功效成分(黄芩苷等)可有效预防或者阻止在皮肤表面形成黑色素沉着，特别是预防或减轻由长波紫外线(UVA)导致产生的黑色素，并抑制或减轻由于紫外线照射所导致的自由基生成增加及对酪氨酸酶激活反应促使黑素形成增加的双重作用，具有皮肤美白的作用。第八，利用“三酶一素”抑制剂(光甘草定等)能抑制黑色素合成过程中“三酶一素”(即酪氨酸酶、多巴色素互变酶和DHICA氧化酶及内皮素)的活性及内皮素拮抗剂(光甘草定、维生素E阿魏酸酯等)对黑色素细胞分化和酪氨酸酶活性的激活抑制作用、特别是内皮素拮抗剂抑制紫外照射产生的内皮素对黑素细胞分化和酪氨酸酶激活作用。第九，利用酪氨酸酶活性中心铜离子辅基络合剂(乙二胺四乙酸二钠EDTA-Na₂、曲酸双棕榈酸酯)螯合酪氨酸酶两个亚基上结合的四个铜离子，使酪氨酸酶活性中心结构改变，酪氨酸酶活性抑制，从而减少其对酪氨酸形成多巴、多巴色素的催化反应，起到皮肤增白或美白作用，减少皮肤色素沉着。第十，添加或适当提高抗氧化剂以阻止活性氧簇的产生，或阻止其进一步链式氧化反应所导致的美白功效成分含量或浓度衰减和颜色进行性加深，维持皮肤美白纳米乳体系稳定。添加的抗氧化剂的作用主要表现在如下几个方面：发挥还原剂的作用，如抗坏血酸能先于美白功效成分被氧化，从而保持美白功效成分的稳定性；发挥氧化阻滞剂作用，如添加的维生素E可阻止其进一步链式氧化反应或自氧化反应进行；发挥协同剂作用，如添加的柠檬酸能增强抗氧化剂的效能；发挥螯合剂作用，如添加的EDTA-Na₂能阻止某些金属离子对美白功效成分自氧化反应中链反应的催化作用。第十一，夜用皮肤美白功效纳米乳通过严格控制PH值在6.0有利于发挥熊果苷和维生素C葡萄糖苷的生物学作用；而日用皮肤美白功效纳米乳由于未有添加熊果苷可进一步降低其PH值，将其严格控制PH值在5.0，以减缓皮肤美白功效成分的衰减和颜色不断加深。因为，在酸性条件下降低PH值，有利于控制美白功效成分及纳米乳体系的自氧化反应、抑制颜色的进一步加深。

本发明的主要技术构思：

根据上述列举的技术原理，本发明在技术构思方面将主要从夜用皮肤美白功效纳米乳的制备、日用皮肤美白功效纳米乳的制备两个大部分进行设计。

第一大部分：夜用皮肤美白纳米乳的制备：主要包括：①夜用皮肤美白空白纳米乳体系中四个液相的选择和确定：首先选择并确定夜用皮肤美白空白纳米乳四个体系中油相、水相、乳化剂或表面活性剂相、助乳化剂或助表面活性剂，即选择并确定肉豆蔻酸异丙酯作为油相，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯作为乳化剂或表面活性剂，聚甘油脂肪酸酯为助乳化剂或助表面活性剂，三重蒸馏水作为水相；②夜用皮肤美白纳米乳体系中功效成分的选择和确定，即按照“三酶一素”(酪氨酸酶抑制、多巴色素互变酶、二羟基吲哚羧酸氧化酶、内皮素)抑制、黑素细胞生长抑制、黑素颗粒或黑素小体合成调控、黑素颗粒或黑素小体转运限制、氧化型黑素还原、铜离子络合等皮肤美白原理，选择并确定维生素E阿魏酸酯、L-抗坏血酸-2-葡萄糖苷、烟酰胺、β-树莓酮葡萄糖苷、熊果苷(α-熊果苷和β-熊果苷均可)、曲酸双棕榈酸酯、半胱氨酸等作为美白功效成分；③夜用皮肤美白功效纳米乳的配方组成部分确定：肉豆蔻酸异丙酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、三重蒸馏水、香精、维生素E阿魏酸酯、L-抗坏血酸-2-葡萄糖苷(AA2G^TM)、烟酰胺、β-树莓酮葡萄糖苷、熊果苷(α-熊果苷和β-熊果苷)、曲酸双棕榈酸酯、半胱氨酸、辅酶Q10、月桂氮卓酮渗透剂、及柠檬酸缓冲体系的夜用皮肤美白纳米乳完整体系。

第二大部分：日用皮肤美白纳米乳的制备：主要包括：①日用皮肤美白空白纳米乳体系中四个液相的选择和确定：首先选择并确定日用皮肤美白空白纳米乳四个体系中油相、水相、乳化剂或表面活性剂相、助乳化剂或助表面活性剂，即选择并确定肉豆蔻酸异丙酯作为油相，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯作为乳化剂或表面活性剂，聚甘油脂肪酸酯为助乳化剂或助表面活性剂，三重蒸馏水作为水相；②日用皮肤美白纳米乳体系中功效成分的选择和确定，即重点对日光中紫外线照射损伤的防护(遮光防晒)、“三酶一素”(酪氨酸酶、多巴色素互变酶、二羟基吲哚羧酸氧化酶、内皮素)的抑制、黑素细胞生长和增殖的抑制、黑素颗粒或黑素小体的合成与分泌的调控、黑素颗粒或黑素小体的转运限制、氧化型黑素颗粒或黑素小体的还原、酪氨酸酶活性中心铜离子的络合等皮肤美白防晒原理，选择并确定天然中药提取物单体—黄芩苷、芦丁、维生素E、阿魏酸异辛酯、L-抗坏血酸-2-葡萄糖苷、N-乙酰葡萄糖胺、维生素PP因子、德国高效美白剂苯乙基间苯二酚(Symwhite-377)、β-树莓酮葡萄糖苷、光甘草定、EDTA-Na₂等作为皮肤美白防晒功效成分；③日用皮肤美白功效纳米乳的配方组成部分确定：肉豆蔻酸异丙酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、三重蒸馏水、香精、黄芩苷、芦丁、维生素E、阿魏酸异辛酯、L-抗坏血酸-2-葡萄糖苷、N-乙酰葡萄糖胺、维生素PP因子、德国高效美白剂Symwhite-377、β-树莓酮葡萄糖苷、光甘草定、EDTA-Na₂的日用皮肤美白纳米乳完整体系。

本发明的主要技术创新点：

第一，纳米乳液作为新型透皮传递给药系统(TDDS)属热力学稳定系统，在皮肤增白或美白方面应用尚属首创，特别是将日用和夜用美白功效纳米乳按照不同功效作用和理化特性联合应用，且利用最佳纳米乳体系包容和包裹具有共济协同和联合增效作用的皮肤美白功效成分，使产品应用的安全性和有效性在同类产品中应名列前茅。第二，纳米乳液作为两种互不相溶的液体按一定的比例，在表面活性剂和助表面活性剂的共同作用下自然形成热力学稳定的、各向同性的、流动性好、清澈透明、晶莹剔透的、有细微黄色的、略带乳光的分散体系，具有良好的感官性，且实际使用舒适性极佳。第三，纳米乳的分子粒径微小、空白纳米粒径均<80nm，而功效纳米乳粒径仅约为100nm左右，而且，纳米乳微颗粒呈卵圆形、分布也非常均匀，因此，其对皮肤渗透作用快、吸收效果好。第四，纳米乳的组成成份简单明了，主要包括油相、水相、表面活性剂和助表面活性剂四个相。通过这四个相液及亲水亲油平衡值不同，可根据需要得到水包油型纳米乳液(O/W)、油包水型纳米乳液(W/O)以及双连续型纳米乳液。因其剂型调整和转换十分方便，因此可在实际应用中或根据季节、皮肤类型及功效成分的理化特性，配制不同的纳米乳。第五，纳米乳制备工艺简练、技术操作简单，省时省事；且整个制备过程不需特殊仪器和设备，省力省钱；而且，进行纳米乳配制可在常温条件下自发形成纳米乳体系，不需要电力和其它能源，既可节约能源和成本，又不污染环境。第六，纳米乳体系具有增溶作用，能够大大提高单位体积溶媒中的美白功效成分的浓度和剂量，不管是水溶性的美白功效成分，还是油溶性的美白功效成分，在纳米乳液中都可以达到最大限度增溶量。第七，美白功效成分在纳米乳体系中的大剂量增溶，使美白功效成分在纳米乳的微小液滴内的浓度可以达到很高，这对于美白功效成分快速通过表面活性剂分子组成的界面膜，从而，使其在面部皮肤上应用时，迅速形成美白功效成分储库，并使之按照梯度渗透规则，形成由高到低、由外向内的被动靶向作用和缓释控释效应，达到高效释放和显著疗效。而且，皮肤美白功效成分增溶在水包油型纳米乳液的小液滴中，避免了与连续相的接触，可以保护那些易于水解的美白功效成分在到达作用部位之前不被分解或水解。第八，纳米乳可在摄氏25℃左右的温度条件下配制，因此对于保护不耐热皮肤美白功效成分的活性及含量、特别是保护诸胎盘美白因子、肽类、酶类、细胞生长因子类等活性物质具有重要价值。第九，纳米乳本身还有一定抗菌作用，不需添加化学防腐剂就能预防产品变质，且能对皮肤表面存在的某些微生物有一定抑杀作用。第十，纳米乳最大的特点是它的促皮肤渗透和吸收作用。其可能机制主要是：①增加皮肤表皮角质层脂质双层流动性、破坏角质层水性通道、经毛囊吸收等途径，有效克服角质层对药物的屏障作用，从而将皮肤美白功效成分送入真皮内；②纳米乳结构的独特性，使其对脂溶性和水溶性皮肤美白功效成分均能产生显著的增溶效应，从而形成皮肤美白功效成分过饱和系统，大大增加皮肤内外药物的浓度梯度，从而提高皮肤美白功效成分的透过量；③纳米乳中的某些基质成份能作为皮肤美白功效成分渗透促进剂，这些基质成份通过改变角质层的结构从而促进透皮吸收，例如肉豆蔻酸异丙酯常作为纳米乳中的油相，但同时它也是一种透皮吸收促渗剂，能大大促进制剂的透皮效率，纳米乳中的表面活性剂和助表面活性剂成份也能影响皮肤角质层屏障从而增加皮肤美白功效成分的渗透；④纳米乳可以通过强有力的水合作用扩大角质细胞间的连接从而产生一个透皮渗透的快速通道，并且也可以使真皮中的胶原纤维束在一定程度上松解，因此，纳米乳能快速并且大量的皮肤美白功效成分穿透角质层屏障，迅速渗透进皮肤的真皮组织，从而发挥其良好的生物学效应及优势。第十一，我们研制的皮肤美白纳米乳采用法国从天然植物中提取的辛酸癸酸聚乙二醇甘油脂和聚甘油脂肪酸酯，且它们与纯净水相所占纳米乳体系近90％的比例，因此，胶而不粘，油而不腻，浓而不稠，特别是它们对皮肤的刺激性小，安全性好，副作用少，毒性作用无，而且具有无损伤、无潮红、无知觉的表皮角质层自然隐性剥脱。第十二，我们研制的皮肤美白纳米乳采用法国从天然植物中提取的辛酸癸酸聚乙二醇甘油脂和聚甘油脂肪酸酯还具有轻微、浅表的皮肤表皮剥脱作用，因此具有较好的去除已形成的皮肤色素沉着的效果。但由于这种表皮剥脱作用，仅发生在表皮棘细胞层之上，因此，其表皮剥脱作用是精确的、自然的、缓慢的、表浅的、无感觉性的、不发红的。第十三，我们研制的皮肤美白纳米乳在处方上也具有明显的特点和优势，如在进行该产品的配方设计时，同时考虑了：①削弱皮肤屏障功能以促进皮肤美功效成分的透皮渗透和吸收；②对黑素细胞内酪氨酸酶活性的抑制作用；③对酪氨酸酶结构上的辅基铜离子的络合；④对黑素小体和黑素颗粒形成的抑制作用；⑤对黑素小体和黑素颗粒分泌和向皮肤表面运输或转运的抑制作用；⑥对已形成的氧化型黑素小体和黑素颗粒的剥脱移去；⑦对己形成的氧化型黑素的还原作用；⑧对三酶一素反应的同步抑制；⑨对紫外线照射和损伤的防护。第十四，在美白功效成分的选择和应用上，也采用一些作用持久，副作用少，刺激性小，且具有明显共济协同，联合增效的美白功效成分。如维生素E，我们选择的是维生素E阿魏酸酯，它不仅保留了维生素E的所有生物学功能，而且，还加上了阿魏酸优良的皮肤抗氧化、防晒和酪氨酸酶活性抑制作用；如维生素C，我们选择的是L-抗坏血酸-2-葡萄糖苷(AA-2G)，它不仅保留了维生素C的所有生物学功能，而且较维生素C的性质更加稳定，作用更加高效持久，透皮吸收和缓释控释效果更好；还有熊果苷应用方面，我们选择的是α-熊果苷，它是β-熊果苷的差向异构体，其氧苷键在空间的方向与β-熊果苷的方向相比正好相反。因此α-熊果苷其化学性质和疗效也比β-熊果苷效果更为稳定和持久；而且，α-熊果苷在很低浓度下就能抑制酪氨酸酶活性，且抑制效果更明显。第十五，在维持皮肤美白功效成分及美白功效纳米乳体系稳定性方面采用添加或适当提高抗氧化剂含量以阻止活性氧簇的产生，或阻止其进一步链式氧化反应。如添加抗坏血酸及其衍生物具有发挥还原剂的作用，能先于美白功效成分被氧化，从而保持美白功效成分的稳定性；如添加维生素E及衍生物具有发挥氧化阻滞剂作用，可阻止其进一步链式氧化反应或自氧化反应进行；如添加柠檬酸具有发挥协同剂作用，能增强抗氧化剂效能；如添加EDTA-Na2和半胱氨酸具有发挥螯合剂作用，能阻止金属离子对美白功效成分及纳米乳体系自氧化反应中链反应的催化作用等。第十六，本发明设计添加的相应抗氧化剂不仅具有维持美白功效成分及纳米乳体系稳定性的作用，且能够增加美白纳米乳美白功效和作用的效果，特别是通过调整夜用和日用美白功效纳米乳整个体系的酸碱度(PH值)，不仅能充分发挥美白功效成分的效能，还能有效维持系统稳定。

本发明实施时的主要注意事项：

①产品配制所用容器须按规定清洗和消毒，最好用强酸浸泡后水冲，再清水洗净，后用蒸馏水浸泡晾干，并置于烘箱高温消毒干燥后备用；另在进行产品配制时所用容器均要防止含有杂质或金属离子及微生物等污染；②在进行产品配制时，务必高度注意原料质量和来源。在最后确定配方原料和制备方法后，原则上不再更换原料来源，以免影响产品质量、稳定性和使用效果；③在进行产品配制时，纳米乳体系中油相、水相、乳化剂/助乳化剂的添加顺序虽无关紧要，但其添加剂量要求准确无误，且无论是夜用还是日用皮肤美白功效纳米乳，水相或水相配制过程中各种水溶性或油溶性美白功效成分或添加剂原料加入的顺序不能出错，且一定要等上一种加入的原料充分溶解后才能再加入下一种原料，以免出现浑浊，影响整个纳米乳体系的配制；④在配制美白功效纳米乳时需要选择和确定S/C质量比(km值)，而确定S/C质量比(km值)1、2、3、4，是需要进行滴定水油两相的二元液试验并通过伪三元相图分析后才能最后确定，只有在确定并计算出得到最大的纳米乳区域的km值，才是较为理想的km值。因此，实际在进行美白功效纳米乳配制时必须经过这样的试验和最大纳米乳区域的分析和计算。本发明采用绘制伪三元相图法进行纳米乳的制备，选择将水相和油相按比例混合制备成二元液，同时用S/C混合液作为滴定液对二元液进行滴定，这样在滴定过程中只需观察一次相变过程，降低了用水相或油相作为滴定液进行滴定时出现两次相变而产生的误差，还可大大缩短配制的时间和准确性。不过，本发明已通过科学试验确定Km值为3，但在实际进行产品配制时，表面活性剂(S)和助表面活性剂

按此比例仍须在进行混合后还要再充分混匀，以免影响配制效果和质量；⑤油相肉豆蔻异丙酯(IPM)在溶解脂溶性美白功效成分或添加剂时(包括维生素E)的溶解速度通常较慢，为提高工作效率或溶解速度，在有条件的情况下，可采用超声进行震荡以加速功效成分或添加剂的溶解，切记不要采用高温溶解的方法，以免破坏功效成分；⑥由于液态溶液的比重或密度不同的关系，在进行产品配制时，所选配制容器的容量一定要稍大于实际配制的产品量，如配制1000g产品，需要选择1500-2000mL的配制容器，这样，既便于各成分充分混合和溶解，也便于超声震荡或者搅拌混匀，而不至于往外溢出。⑦由于本发明的产品本身具有一定的抑制细菌生长的特点，因此，产品配方中未有另外添加防腐剂，故在进行产品配制时，除配制容器必须进行严格清洗和消毒外，具体配制时也应严格按照操作规程，尽可能在无菌条件下并按照无菌操作要求进行操作，避免产品纳米乳产品受到污染，影响产品质量。⑧本发明的产品务必要避光包装、并尽可能置于阴凉、干燥、通风、避光处保存。另外，产品平时使用后，无须置于低温或冰箱保存，但务必加盖密封严实，放置于自然室温即可。⑨由于本发明采用较多的美白功效成分或辅助添加剂，这些添加的功效成分可能是油溶或水溶或醇溶或水油兼溶，因此，实际配制时，应根据各自功效成分溶解特性，先将固体或液体功效成分溶于同相之中，必要时(在油相或水相溶解度不够时)甚至需要先将某些成分溶解在表面活性剂中一部分。但通常功效成分属水溶性，则先将它溶于水相之中；如功效成分属油溶性，则先将它溶于油相之中；如功效成分属醇溶性，则先将它溶于醇剂之中，再分别溶于油相或水相或乳化剂/助乳化剂体系之中，之后，再按本发明设计的各项比例进行纳米乳配制。⑩本发明中主要美白功效成分的合理匹配和共溶十分关键，而且，选择表面活性剂/助表面活性剂(S/C)体系不仅需要与各功效成分相互匹配。无色、无味、无臭、透明、且高度安全、对皮肤无刺激性的S/C体系最好。而且S/C的添加比例非常重要，理论上虽然添加的S/C较多时纳米乳才更加稳定，保存时间也会更长，但如果过量添加S/C，不仅会增加纳米乳的配制成本，而且，还会使其对皮肤的刺激性大大增加，因此，在实际进行美白纳米乳配制时，应掌握和控制好S/C的用量，原则上其添加量以确保能维持纳米乳相对稳定的最低剂量为宜。因配方和配制中功效成分添加量会影响纳米乳的形成和稳定性，因此，如功效成分添加后纳米乳各液相时再次出现浑浊或不溶解时，仍可先根据伪三相图进行估算，在纳米乳配制过程的最后搅拌阶段，采用水相滴定或者醇滴定，或乳化剂/助乳化剂混合物滴定，或乳化剂或助乳化剂单独滴定，直至纳米乳完全澄清和透明为止。

附图说明

图1是本发明夜用皮肤美白功效纳米乳制备工艺流程及技术路线

图2是本发明日用皮肤美白功效纳米乳制备工艺流程及技术路线

具体实施方式

本发明皮肤美白空白纳米乳的主要制备原料:肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、聚甘油脂肪酸酯(Plurol Oleique CC497)、三重蒸馏水。②夜用美白功效纳米乳中主要功效成分:维生素E阿魏酸酯、曲酸二棕榈酸酯、积雪草苷、辅助酶Q10、L-抗坏血酸-2-葡萄糖苷(AA2G^TM)、烟酰胺、β-树莓酮葡萄糖苷、α-熊果苷、β-熊果苷、半胱氨酸。③日用美白功效纳米乳中主要功效成分：维生素E、阿魏酸异辛酯、黄芩苷、光甘草定应用液、L-抗坏血酸-2-葡萄糖苷(AA2G^TM)、N-乙酰葡萄糖胺、维生素PP因子、β-树莓酮葡萄糖苷(树莓苷)、苯乙基间苯二酚(Symwhite-377)；④辅助成分：香精、EDTA-Na₂、氢氧化钠(AR)、柠檬酸等。

本发明配制主要器材及软件：

分析天平、药物天平、液体快速混合器、定时恒温磁力搅拌器、超声震荡仪、石英管玻璃双重蒸馏水器、一定规格的容器、烧瓶、烧杯、吸管、滴定管等。另外，还有分析软件Origin 7.0图形分析系统(美国Microcal公司)。

本发明配方组成及用量：

外用美白空白纳米乳配方组成及用量(以配制100g为例)：蒸馏水35-45g(最终精确用量40g)，肉豆蔻酸异丙酯10-20g(最终精确用量15g)，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)30-36g(最终精确用量33.75g)，聚甘油脂肪酸酯(PlurolOleique CC497)10-13g(最终精确用量11.25g)，最终精确用量共计100g。

实施例一：夜用皮肤美白功效纳米乳(以配制100g为例)

1、用分析天平分别准确称取0.688g氢氧化钠和0.543g柠檬酸，置于经过洗消过的100mL三角烧瓶之中，再加入33.15g三重蒸馏水进行充分溶解后，称取并依次加入3.297g L-抗坏血酸2-葡萄糖苷，完全溶解后，再依次加入3.080gβ-树莓酮葡萄糖苷、3.080g烟酰胺、3.080gα-熊果苷、3.080gβ-熊果苷和2.0mg半胱氨酸(*β-树莓酮葡萄糖苷、烟酰胺、α-熊果苷、β-熊果苷和半胱氨酸需要依次溶解后再分别加入，而不能同时加入)；以上物质的溶解可以置于CQ-10超声震荡器中进行超声震荡加速溶解；待完全溶解后，测定该溶液pH值为6.2±0.2，如有偏差，则调整PH到这个范围之内。用彩色记号笔清楚地标记为水相(I)50g，并将此溶液作为水相。

2、用分析天平准确称取4.992g重量的肉豆蔻酸异丙酯，置于另一个经过洗消过的25mL三角烧瓶之中；再分别称取1.998g维生素E阿魏酸酯、2.0g曲酸二棕榈酸酯、0.5g积雪草苷、0.5g辅酶Q₁₀和0.01g香精，分别加入至已盛有4.992g肉豆蔻酸异丙酯的25mL三角烧瓶之中，充分混合，使之完全溶解，并用记号笔清楚标记为油相(II)10g。

3、按照事先已设计好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(S)：聚甘油脂肪酸酯(C)＝3:1的比例，分别准确称取30g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和10g聚甘油脂肪酸酯，并将两者置于第三个经过洗消过的50mL洁净三角烧瓶之中；加盖，并将此三角烧瓶迅速置于液体快速混合器上，打开液体快速混合器，并将其调至II档，充分混合均匀，使之形成乳化剂/助乳化剂(S/C)混合物，3-5min后，关闭液体快速混合器，取下三角烧瓶，并用记号笔清楚标记为S/C混合物(III)40g。

4、按照油相(II)：S/C(III):水相(I)＝10％：40％：50％的比例，分别取水相(I)50g、S/C混合物(III)40g置于第四个经洗消过的200mL洁净三角烧瓶之中。

5、将上述水相(I)、S/C混合物(III)两液相混合后，再在室温25℃条件下或者自然室温中，将其放入超声振荡器中震荡并超声2min左右，或者在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌器，以200rpm·min^-1的转速磁力搅拌2min，然后，再在此容器中直接加入油相(II)10g，并将整个体系在超声振荡器中超声20min左右，或者在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌器，以200rpm·min^-1的转速磁力搅拌20min。

6、关闭超声振荡器或者定时恒温磁力搅拌器，取下200mL三角烧瓶，观察其外观如是微淡黄色、清亮透明、流体性和分散性好、有明显可见乳光者，即为皮肤外用的100g夜用皮肤美白功效纳米乳。

7、将此100g夜用皮肤美白功效纳米乳迅速分装于不同规格的避光玻璃容器之中，加盖，消毒，包装，并置于干燥、通风、阴凉的室温之中保存即可。

8、按照国际或国内或企业相关标准和要求，从上述分装产品中随机抽样，并进行国家有关部门要求的相关系统检测，待判断或评价其符合国家相关规定和标准后，即可作为产品上市销售。

实施例二：日用皮肤美白功效纳米乳(以配制100g为例)

1、用分析天平分别准确称取乙二胺四乙酸二钠(EDTA-Na₂)0.169g置于经过洗消过的100mL三角烧瓶之中，再加入31.78g三重蒸馏水进行充分溶解后，再依次加入0.676g柠檬酸和0.439gNaOH充分溶解后，称取并依次加入3.02g N-乙酰葡萄糖胺，2.7g L-抗坏血酸2-葡糖苷，完全溶解后，再依次加入3.074gβ-树莓酮葡萄糖苷，3.074g维生素PP因子，以上物质的溶解可以置于CQ-10超声震荡器中进行超声震荡加速溶解；再慢慢加入光甘草定应用液5.068g，待完全溶解后，测定该溶液pH值为4.7±0.2，如有偏差，则调整PH到这个范围之内。用彩色记号笔清楚地标记为水相(I)50g，并将此溶液作为水相。

2、用分析天平准确称取10.71g肉豆蔻酸异丙酯，置于另一个经过洗消过的50mL三角烧瓶之中，称取2.81g维生素E加入10.71g肉豆蔻酸异丙酯中，置于超声振荡器中震荡超声进行混匀，再加入0.50g黄芩苷、0.98g苯乙基间苯二酚(Symwhite-377)，也置于超声振荡器中震荡超声使之完全溶解，并用记号笔清楚标记为油相(II)15g。

3、按照事先已设计好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(S):聚甘油脂肪酸酯(C)＝3:1的比例，分别准确称取24.27g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和8.09g聚甘油脂肪酸酯，并将两者置于第三个经过洗消过的50mL洁净三角烧瓶之中；加盖，并将此三角烧瓶迅速置于液体快速混合器上，打开液体快速混合器，并将其调至II档，充分混合均匀，使之形成乳化剂/助乳化剂(S/C)混合物，3-5min后，关闭液体快速混合器，加入2.64g阿魏酸异辛酯，按上述方法进行混匀。取下三角烧瓶，并用记号笔清楚标记为S/C混合物(III)35g。

4、按照油相(II)：S/C(III):水相(I)＝15％：35％：50％的比例，先分别取水相(I)50g、S/C混合物(III)35g置于第四个经洗消过的200mL洁净三角烧瓶之中。

5、将上述水相(I)、S/C混合物(III)两液相充分混合后，再在室温25℃条件下或者自然室温中，将其放入超声振荡器中震荡并超声2min左右，或者在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌器，以200rpm·min^-1的转速磁力搅拌5min，然后，再在此容器中直接加入油相(II)15g，并将整个体系在超声振荡器中超声10min左右，或者在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌器，以200rpm·min^-1的转速磁力搅拌20min。

6、关闭超声振荡器或者定时恒温磁力搅拌器，取下200mL三角烧瓶，观察其外观如是微淡黄色、清亮透明、流体性和分散性好、有明显可见乳光者，即为皮肤外用的100g日用皮肤美白功效纳米乳。

7、将此100g日用皮肤美白功效纳米乳迅速分装于不同规格的避光玻璃容器之中，加盖，消毒，包装，并置于干燥、通风、阴凉的室温之中保存即可。

8、按照国际或国内或企业相关标准和要求，从上述分装产品中随机抽样，并进行国家有关部门要求的相关系统检测，待判断或评价其符合国家相关规定和标准后，即可作为产品上市销售。

本发明所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行的描述，并非对本发明构思和范围进行限定，在不脱离本发明设计思想的前题下，本领域中工程技术人员和学者对本发明的技术方案作出的各种变型和改进，均应落入本发明的保护范围，本发明请求保护的技术内容，已经全部记载在权利要求书中。

Claims (4)

1.一种被动靶向夜用和日用皮肤美白功效纳米乳，其特征在于夜用皮肤美白功效纳米乳的配方组成及用量：

肉豆蔻酸异丙酯2.0-8.0g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯10-50g、聚甘油脂肪酸酯2-20g、三重蒸馏水20-50g、香精0.01-0.05g、维生素E阿魏酸酯1.0-6.0g、曲酸二棕榈酸酯0.5-5.0g、积雪草苷0.1-3.0g、辅酶Q₁₀ 0.1-5.0g、L-抗坏血酸-2-葡萄糖苷1.0-6.0g、烟酰胺1.0-6.0g、β-树莓酮葡萄糖苷1.0-6.0g、α-熊果苷1.0-7.0g、β-熊果苷1.0-7.0g、半胱氨酸0.1-5.0mg、AR级氢氧化钠0.2-1.0g、柠檬酸0.2-2.0g；

日用皮肤美白功效纳米乳的配方组成及用量：

肉豆蔻酸异丙酯5.0-20.0g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯15.0-40.0g、聚甘油脂肪酸酯5.0-15.0g、三重蒸馏水20.0-45.0g、维生素E 1.5-5.5g、阿魏酸异辛酯1.5-5.5g、黄芩苷0.2-2.0g、光甘草定应用液3.0-8.0g、L-抗坏血酸-2-葡萄糖苷2.0-6.0g、维生素PP因子2.0-6.0g、N-乙酰葡萄糖胺1.0-6.0g、β-树莓酮葡萄糖苷2.0-6.0g、苯乙基间苯二酚0.1-1.5g、乙二胺四乙酸二钠0.1-1.5g、柠檬酸0.1-1.5g，氢氧化钠0.1-1.5g。

2.根据权利要求1所述的被动靶向夜用和日用皮肤美白功效纳米乳，其中夜用皮肤美白功效纳米乳的最佳各原料的重量配比是：

肉豆蔻酸异丙酯4.992g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯30g、聚甘油脂肪酸酯10g、三重蒸馏水33.15g、香精0.01g、维生素E阿魏酸酯1.998g、曲酸二棕榈酸酯2.0g、积雪草苷0.5g、辅酶Q₁₀ 0.5g、L-抗坏血酸-2-葡萄糖苷3.297g、烟酰胺3.080g、β-树莓酮葡萄糖苷3.080g、α-熊果苷3.080g、β-熊果苷3.080g、半胱氨酸2.0mg、AR级氢氧化钠0.688g、柠檬酸0.543g；

日用皮肤美白功效纳米乳的最佳各原料的重量配比是：

肉豆蔻酸异丙酯10.71g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯24.27g、聚甘油脂肪酸酯8.09g、三重蒸馏水31.78g、维生素E2.81g、阿魏酸异辛酯2.64g、黄芩苷0.50g、光甘草定应用液5.068g、L-抗坏血酸-2-葡萄糖苷2.7g、维生素PP因子3.074g、N-乙酰葡萄糖胺3.02g、β-树莓酮葡萄糖苷3.074g、苯乙基间苯二酚0.98g、乙二胺四乙酸二钠0.169g、柠檬酸0.676g，氢氧化钠0.439g。

3.根据权利要求1所述夜用皮肤美白功效纳米乳的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)按夜用型纳米乳原料配比，将AR级氢氧化钠和柠檬酸，置于容器中，再加入三重蒸馏水进行充分溶解后，依次加入L-抗坏血酸2-葡萄糖苷，完全溶解后，再依次溶解并加入β-树莓酮葡萄糖苷、烟酰胺、α-熊果苷、β-熊果苷和半胱氨酸；以上物质置于CQ-10超声震荡器中进行超声震荡加速溶解；并测定该溶液pH值为6.2±0.2，用彩色记号笔标记为水相(I)；

2)将肉豆蔻酸异丙酯，置于另一个容器中，再分别称取维生素E阿魏酸酯、曲酸二棕榈酸酯、积雪草苷、辅酶Q₁₀和香精，分别加入至已盛有肉豆蔻酸异丙酯的容器中，充分混合溶解，并用记号笔标记为油相(II)；

3)再将辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(S)∶聚甘油脂肪酸酯(C)＝3∶1的比例，分别取辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯，并将两者置于第三个容器中，并将此容器迅速置于液体快速混合器上，打开液体快速混合器，充分混合均匀，使之形成乳化剂/助乳化剂(S/C)混合物，3-5min后，关闭液体快速混合器，取下容器，并用记号笔标记为S/C混合物(III)；

4)再按照油相(II)∶S/C(III)∶水相(I)＝10％∶40％∶50％的比例，先分别取水相(I)、S/C混合物(III)置于第四个容器中；

5)将上述水相(I)、S/C混合物(III)两液相混合后，再在室温25℃条件下或者自然室温中，将其放入超声振荡器中震荡并超声2min，或者在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌器，以200rpm·min^-1的转速磁力搅拌2min，然后，再在此容器中直接加入油相(II)，并将整个体系在超声振荡器中超声20min，或者在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌器，以200rpm·min^-1的转速磁力搅拌20min；

6)关闭超声振荡器或者定时恒温磁力搅拌器，取下容器，观察其外观微淡黄色、清亮透明、流体性和分散性好、有明显可见乳光，即为夜用皮肤美白功效纳米乳；

7)将夜用皮肤美白功效纳米乳迅速分装于不同规格的避光玻璃容器之中，加盖，消毒，包装，并置于干燥、通风、阴凉的室温之中保存即可。

4.根据权利要求1所述日用皮肤美白功效纳米乳的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)按日用型纳米乳原料配比，将乙二胺四乙酸二钠置于容器中，再加入三重蒸馏水进行充分溶解后，再依次加入柠檬酸和氢氧化钠充分溶解后，依次加入N-乙酰葡萄糖胺，L-抗坏血酸-2-葡糖苷，完全溶解后，再依次加入β-树莓酮葡萄糖苷，维生素PP因子，以上物质的溶解置于CQ-10超声震荡器中进行超声震荡加速溶解；再慢慢加入光甘草定应用液，待完全溶解后，测定该溶液pH值为4.7±0.2，用彩色记号笔标记为水相(I)；

2)将肉豆蔻酸异丙酯，置于另一个容器中，取维生素E加入肉豆蔻酸异丙酯中，置于超声振荡器中震荡超声进行混匀，再加入黄芩苷、苯乙基间苯二酚，也置于超声振荡器中震荡超声使之完全溶解，并用记号笔标记为油相(II)；

3)再将辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(S)∶聚甘油脂肪酸酯(C)＝3∶1的比例，分别取辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯，并将两者置于第三个容器中，加盖，并将此容器迅速置于液体快速混合器上，打开液体快速混合器，充分混合均匀，使之形成乳化剂/助乳化剂(S/C)混合物，3-5min后，关闭液体快速混合器，加入阿魏酸异辛酯，按上述方法进行混匀，并用记号笔标记为S/C混合物(III)；

4)按照油相(II)∶S/C(III)∶水相(I)＝15％∶35％∶50％的比例，先分别取水相(I)、S/C混合物(III)置于第四个容器中；

5)将上述水相(I)、S/C混合物(III)两液相充分混合后，再在室温25℃条件下或者自然室温中，将其放入超声振荡器中震荡并超声2min，或者在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌器，以200rpm·min^-1的转速磁力搅拌5min，然后，再在此容器中直接加入油相(II)，并将整个体系在超声振荡器中超声10min，或者在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌器，以200rpm·min^-1的转速磁力搅拌20min；

6)关闭超声振荡器或者定时恒温磁力搅拌器，取下容器，观察其外观微淡黄色、清亮透明、流体性和分散性好、有明显可见乳光，即为日用皮肤美白功效纳米乳；

7)将此日用皮肤美白功效纳米乳迅速分装于不同规格的避光玻璃容器之中，加盖，消毒，包装，并置于干燥、通风、阴凉的室温之中保存即可。

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