CN101391966B - 全保护的2-氨基-6-羟基-4-甲基-8-羰基癸酸的立体选择性制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种全保护的2-氨基-6-羟基-4-甲基-8-羰基癸酸的立体选择性制备方法，其特征在于以谷氨酸衍生物为原料，由Evans手性辅基控制的不对称烷基化引入4-位手性中心，经辅基脱除、磺酸酯还原消除、硅醚保护基脱除得烯丙醇衍生物；再由Sharpless不对称环氧化反应立体选择性地引入6-位手性中心；又经环氧醇的卤代、卤代环氧醇开环、格氏反应延长碳链、氧化、甲酯化反应制得全保护的2-氨基-6-羟基-4-甲基-8-羰基癸酸。
Description
技术领域
本发明涉及一种氨基酸的制备方法，特别是涉及一种全保护的 2-氨基-6-羟基-4-甲基-8-羰基癸酸的立体选择性制备方法。
背景技术
2-氨基-6-羟基-4-甲基-8-羰基癸酸(AHMOD)是广泛出现于peptaibol类化合物中结构复杂的氨基酸，是此类生物活性肽中的重要组份之一(参见文献：(a)Degenkolb，T.et al.J.Pept.Sci.2003，9，666；(b)Iida，A.et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，3393；(c)Whitmore，L.et al.Eur.Biophys.J.2004，33，233；(d)Toniolo，C.et al.Cell Mol.Life Sci.2001，58，1179.)。由于含有多个官能团及数个手性中心，因此其化学合成极其困难。根据文献检索，有一篇文献(El-Hadrami，M.E.et al.Tetrahedron Lett.1991，32，3985)报道了该氨基酸的制备方法：该路线以(S)-3-溴-2-甲基-1-丙醇为手性原料，引入末端双键后又经数步反应，然后在末端双键上进行环氧化、环氧开环、延长碳链后得最终产物。
但是该制备方法存在着显而易见的缺点：使用的手性原料过于昂贵，环氧化反应没有立体选择性，并由此导致后续反应中环氧开环得到的也是一对非对映体的混合物。关于该氨基酸的立体选择性制备方法迄今尚未见有报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种全新的全保护的2-氨基-6-羟基-4-甲基-8-羰基癸酸的立体选择性制备方法，以弥补现有技术的上述不足。
本发明的目的可以通过以下方法来实现：
以谷氨酸衍生物为原料，由Evans手性辅基控制的不对称烷基化引入4-位手性中心，经辅基脱除、磺酸酯还原消除、硅醚保护基脱除得到烯丙醇衍生物；再由Sharpless不对称环氧化反应立体选择性地引入6-位手性中心；又经环氧醇的卤代、卤代环氧醇开环、延长碳链、氧化、甲酯化反应制得全保护的2-氨基-6-羟基-4-甲基-8-羰基癸酸。
本发明的优点是原料廉价易得，手性中心的引入有良好的立体选择性，是制备全保护的2-氨基-6-羟基-4-甲基-8-羰基癸酸的有效方法。
具体实施方式
本发明的全保护的2-氨基-6-羟基-4-甲基-8-羰基癸酸的制备方法，可以通过(2S，4S，S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-6-苄氧基-4-甲基-8-羰基癸酸甲酯的制备来具体说明，包括以下步骤：
1、谷氨酸衍生物引入Evans手性辅基，共分为四步进行，具体步骤如下所示：
第一步，谷氨酸还原为谷氨醇：
0.33mol的N-叔丁氧羰基谷氨酸-γ-苄酯(图中化合物I)溶于1600ml无水四氢呋喃并以冰盐浴降温。加入56ml三乙胺，然后缓缓滴入氯甲酸乙酯35ml。30min后将冰盐浴改为冰浴，并继续搅拌30min后，滴加硼氢化钠(37g)的甲醇(300ml)溶液。反应液于0℃搅拌1h后，加入1mol/L硫酸氢钾调pH至约为6。减压浓缩蒸除有机溶剂，水层以乙酸乙酯萃取。合并萃取液并依次以1mol/L硫酸氢钾、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥浓缩后即得到化合物II。将粗产品以乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色固体71.62g，收率为67.3％。
第二步，羟基与氨基进行丙叉保护：
取化合物II71.62g溶于220ml丙酮和220ml2，2-二甲氧基丙烷的混合溶剂中并搅拌至全溶，加入2.11g一水合对甲苯磺酸并继续搅拌24h。薄层色谱(TLC)显示原料消失后，将有机溶剂减压蒸除。所得残余物溶于乙酸乙酯并依次以饱和碳酸氢钠、盐水洗涤。有机层干燥浓缩后进行柱层析得丙叉化合物III71.27g。
第三步，酯水解：
第二步中制得的化合物III71.27g溶于750ml甲醇并降温至0℃。缓慢加入150ml4mol/L的NaOH溶液，然后于室温下搅拌4h。TLC显示水解反应完成后，减压蒸除甲醇，残余液体以乙醚洗至无苄醇后以1mol/L盐酸调pH值至2。乙酸乙酯萃取，盐水洗2次后减压浓缩得浅黄色油状物，即得到化合物IV55.69g，从化合物II算起，两步收率为92％。
第四步，连接Evans手性辅基：
第三步中所得羧酸(IV)58.73g(214.87mmol)溶于1100ml无水四氢呋喃并以冰盐浴降温，30min后加入三乙胺91ml、新蒸特戊酰氯29ml。反应液于0℃搅拌2h后加入(R)-4-苄基-2-噁唑烷酮36.17g。反应体系保持0℃2h后自然升至室温并继续搅拌20h。抽滤去除生成的白色沉淀并以乙酸乙酯淋洗滤饼。滤液浓缩至近干，所得残余物溶于乙酸乙酯并依次以0.5mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤。有机层干燥浓缩即得化合物V的粗产品。以乙酸乙酯-乙醚-石油醚重结晶，得白色粉末76.37g，收率为86.5％。
化合物V的波谱学数据如下：1H NMR(CDCl3，600MHz，major rotamer)δ1.46(brs，12H，Boc+丙叉)，1.58 and 1.64(s each，total 3H，丙叉)，1.94-2.08(brm，2H，Glu-H3)，2.74-2.81(m，1H，PhCHaHb)，2.85-3.10(brm，2H，Glu-H2)，3.30-3.33(m，1H，PhCHaHb)，3.75(d，J＝9.0Hz，1H，Glu-H5a)，3.91 and 4.08-4.12(brm，total 1H，H-4)，3.96(dd，J＝9.0，5.7Hz，1H，Glu-H5b)，4.15-4.23(m，2H，Oxa-H3)，4.68-4.72(m，1H，Oxa-H4)，7.22-7.35(m，5H，Ar H)；13H NMR(CDCl3，150MHz，one main rotamer)δ24.3(丙叉)，27.7(Glu-C3)，28.4((CH3)3COC＝O)，31.9(Glu-C2)，38.1(PhCH2)，55.3(Oxa-C4)，56.0(Glu-C4)，66.3(Oxa-C3)，67.3(Glu-C5)，80.1((CH3)3 COC＝O)，93.5(丙叉季碳)，127.2，128.9，129.4，135.5(Ar C)，152.7(C＝O)，153.7(C＝O)，172.6(Glu C-1).
在本部分的第一步中，可以使用具有如下结构的其它谷氨酸衍生物来代替化合物I，
式中，R1＝C1～C15的脂肪烷基或芳基。
当R1＝C4～C15的脂肪烷基或芳基，其第一、二、三、四步操作与I完全相同，4步操作后得到的产物同样为V；当R1＝C1～C3的脂肪烷基时，其第一、二、四步的操作与I相同，只是在第三步中水解反应完成、减压蒸除甲醇后可不必用乙醚洗涤而直接以盐酸调pH值，然后萃取浓缩得化合物IV。
2、Evans手性辅基控制的不对称烷基化引入4-位手性中心：
化合物V8.65g(20mmol)溶于无水四氢呋喃并降温至-78℃。30min后缓缓注入六甲基二硅烷胺钠的四氢呋喃溶液(2.0mol/L)10ml并在-78℃继续搅拌30min，然后加入60mmol的亲电体VI。该反应液于-78℃避光搅拌8h，TLC显示反应结束后，加饱和氯化铵淬灭反应。反应液以300ml乙醚稀释并依次以10％硫代硫酸钠、盐水洗涤。有机层干燥浓缩柱层析可得不对称烷基化的产物VII，立体选择性为7：1～23：1。
化合物VII的波谱学数据：1H NMR(CDCl3，600MHz，mixture of rotamers)δ0.05(s，6H)，0.89(s，9H)，1.42(s，9H)，1.45(s，3H)，1.51(s，3H)，1.73-1.78(m，1H)，1.93-1.97(m，1H)，2.25-2.30(m，1H)，2.48-2.51(m，1H)，2.75(dd，J＝13.2，10.2Hz，1H)，3.26(dd，J＝13.5，3.3Hz，1H)，3.59-3.63(m，1H)，3.66(d，J＝9.0Hz，1H)，3.91(dd，J＝8.7，5.7Hz，1H)，4.03-4.06(m，1H)，4.10-4.14(m，3H)，4.27(t，J＝8.4Hz，1H)，4.77-4.80(m，1H)，5.62-5.67(m，2H)，7.22-7.25(m，2H)，7.31-7.34(m，3H)；13C NMR(CDCl3，150MHz，mixture of rotamers)δ-5.2，18.4，24.4，25.9，28.4，35.4，35.7，38.7，39.7，54.8，55.4，63.6，66.3，68.4，80.1，93.6，126.9，127.1，128.8，129.4，132.4，135.8，153.3，153.4，175.1；HRESIMS calcd for C33H52N2O7NaSi 639.3442[M+Na]+，found 639.3452.
在本步中，还可以使用具有如下结构的亲电体来代替化合物VI。
式中，X为卤素或磺酸酯、R为硅醚或芳基醚或酰基。
其投料比、操作步骤与VI完全相同，反应的立体选择性也大体相仿。
3、烯丙醇衍生物的制备，从化合物VII开始共分三步进行，具体步骤如下所示：
第一步，脱除辅基：
10mmol的化合物VII溶于100ml无水乙醚并降温至0℃，然后分批加入30mmol的四氢锂铝。反应体系保持0℃，30min后自然升至室温。TLC显示原料消失后，依次加水1ml、15％氢氧化钠1ml、水2ml。加入适量无水硫酸镁并搅拌15min后抽滤。以乙醚淋洗滤饼，合并滤液，浓缩柱层析得相应的伯醇，即化合物VIII。
第二步，还原消除磺酸酯：
10mmol化合物VIII溶于100ml无水二氯甲烷并以冰浴降温至0℃。依次加入三乙胺40mmol、对甲苯磺酰氯20mmol、4，4—二甲氨基吡啶2mmol。反应体系保持0℃1h后自然升至室温并继续搅拌12h。TLC显示原料消失后，以100ml二氯甲烷稀释反应液，然后依次以饱和碳酸氢钠、10％柠檬酸、饱和食盐水洗涤。有机层干燥浓缩柱层析得所需磺酸酯。取1.0mmol的该磺酸酯溶于10ml无水乙醚并降温至0℃，然后小心分批加入1mmol的四氢锂铝。反应体系保持0℃30min后自然升至室温并继续搅拌2h。依次加水0.1ml、15％NaOH0.1ml、水0.2ml。加入适量无水硫酸镁并搅拌15min后抽滤。以乙醚淋洗滤饼，合并后的滤液以饱和碳酸氢钠、10％柠檬酸、盐水洗涤后干燥浓缩即得化合物IX的粗产品。
第三步，脱除硅醚保护基：
第二步所得化合物IX的粗产品2mmol溶于5ml四氢呋喃，然后加入2ml四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.0mol/L)并于室温下搅拌2h。加2ml饱和氯化铵淬灭反应，以80ml乙酸乙酯稀释反应液，然后以饱和食盐水洗涤三次。有机层干燥浓缩柱层析即得烯丙醇衍生物X。
化合物X的波谱学数据：1H NMR(CDCl3，600MHz，major rotamer)δ0.97(d，J＝6.6Hz，3H，5-Me)，1.31-1.36(m，1H，H-6a)，1.45-1.59(brm，overlapped，total 17H，Boc+丙叉Me+H-4a+H-5)，1.77-1.86(m，1H，H-6b)，2.04-2.07(m，1H，H-4b)，3.72-3.96(brm，overlapped，total 3H，H-7+H-8)，4.08-4.10(m，2H，H-1)，5.66-5.76(m，2H，CH＝CH)；13H NMR(CDCl3，150MHz，one main rotamer)δ21.3(5-Me)，24.5(丙叉Me)，27.7(丙叉Me)，28.4((CH3)3COC＝O)，30.2(C-5)，38.5(C-6)，38.6(C-4)，56.2(C-7)，63.9(C-1)，66.6(C-8)，80.2((CH3)3 COC＝O)，93.0(丙叉季碳)，130.5，131.4(CH＝CH)，152.0((CH3)3COC＝O)；HRESIMS calcd for C17H31NO4Na336.2151[M+Na]+，found 336.2136.
4、Sharpless不对称环氧化引入6-位手性中心，其具体步骤如下所示：
250mL三口瓶中加入～2g经活化的4
分子筛粉末。加入100mL反应用溶剂并在室温下搅拌10min后置于低温反应器中。15min后，在氩气保护下向其中加入催化剂。反应液于低温下继续搅拌15min后加入氧化剂。30min后，缓缓加入7.84g(25mmol)化合物X。反应体系在低温下搅拌一定时间后，TLC显示原料消失。抽滤，所得滤液以饱和食盐水洗2次后干燥浓缩柱层析可得环氧醇(以下简称化合物XI)。收率为90.5％。
化合物XI的波谱学数据：1H NMR(CDCl3，600MHz，mixture of rotamers)δ1.04(d，J＝6.6Hz，3H，5-CH3)，1.04(brm，2H)，1.48(brs，12H，Boc+丙叉Me)，1.54and1.42(s，3H，丙叉Me)，1.65-1.67(m，2H)，1.83(brm，1H)，2.87-2.91(m，1H，环氧H)，3.00(brm，1H，环氧H)，3.64-3.96(brm，overlaped，5H，CHX，X＝O or N)；13H NMR(CDCl3，150 MHz，one main rotamer)δ21.7，24.5，27.7，28.4，29.5，38.6，40.3，55.3，56.6，58.3，61.8，67.3，80.2，93.1，152.3.
上述的Sharpless不对称环氧化反应中，所用催化剂由摩尔比为1：0.5～1：2(优选1：1.5)的烷氧基钛(IV)与酒石酸酯混合物组成；催化剂与底物的摩尔用量比率为1％～30％(优选10％)；氧化剂为叔丁基过氧化氢或枯基过氧化氢或三苯甲基过氧化氢，其与底物的摩尔用量比为1：1～5：1(氧化剂种类优选叔丁基过氧化氢，氧化剂与底物摩尔用量比优选2：1)；所用溶剂为甲苯或二氯甲烷，优选二氯甲烷；反应温度为-40～0℃，优选-20℃；反应时间为2～70小时。
5、环氧醇的卤代，其具体步骤如下所示：
4.04g(15.4mmol)三苯基磷溶于二氯甲烷并降温至0℃后依次加入咪唑1.62g(23.7mmol)、碘3.92g(15.4mmol)，搅拌至全溶。环氧醇XI 3.91g(11.9mmol)溶于30mL二氯甲烷并缓缓滴入上述混合液中，并在0℃避光搅拌2h。TLC显示原料消失后，以乙醚稀释反应液，并依次以20％硫代硫酸钠、饱和食盐水洗涤。有机层干燥浓缩柱层析得碘代环氧醇XII 5.15g，收率98.8％。
化合物XII的波谱学数据：1H NMR(CDCl3，600MHz)δ1.05(d，J＝6.0Hz，3H，5-Me)，1.37-1.42 and 1.55-1.83(m，total 8H)，1.43(brs，12H，Boc+丙叉CH3×2)，2.84-2.89(m，1H，环氧H)，2.96-2.97(m，1H，环氧H)，3.01-3.07(m，1H，CH2I)，3.22-3.28(m，1H，CH2I)，3.73(d，J＝7.8Hz，1H)，3.81 and 3.94-3.96(brm，overlapped，total 2H)；13H NMR(CDCl3，150MHz，one mainrotamer)δ 5.1，21.1，24.5，27.8，28.6，29.4，38.4，41.5，55.1，58.0，61.6，67.7，80.0，93.6，152.1.
6、卤代环氧醇的开环，其具体步骤如下所示：
将1.33g(3.0mmol)化合物XII溶于有机溶剂，然后加入开环试剂。原料消失后，将反应液浓缩柱层析即可得卤代环氧醇的开环产物。
此处所述的有机溶剂为甲醇、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或其组合；开环试剂为锌粉、烷基锂、二异丙基胺基锂中的一种或其组合。据所用溶剂及开环试剂的不同，开环后所得产物的形式有两种：当有机溶剂为四氢呋喃、开环试剂为正丁基锂时，开环后的转化形式为炔丙醇衍生物；当有机溶剂为甲醇、开环试剂为锌粉时，开环后的转化形式为烯丙醇的衍生物。在第二种情况下，产物为(S)-tert-butyl4-((2S，4S)-4-hydroxy-2-methylhex-5-enyl)-2，2-dimethyloxazolidine-3-carboxylate(以下简称化合物XIII)，收率80.6％。
化合物XIII的波谱学数据：1H NMR(CDCl3，600MHz)δ0.98(br，3H，Me)，1.37-1.85(brs+brm，overlaped，total 20H)，3.71(d，J＝7.8Hz，1H)，3.83 and 3.98(brm，total 1H)，3.92-3.95(m，1H)，4.18-4.24(m，1H)，5.07-5.13(m，1H)，5.23(d，J＝17.4Hz，1H)，5.78-5.87(m，1H)；13CNMR(CDCl3，150MHz，one main rotamer)δ21.3，23.2，26.9，27.8，28.4，40.3，56.2，67.6，70.7，71.8，80.1，93.1，114.2，141.0，152.3.
7、卤代环氧醇开环后延长碳链，分为两步进行，具体如下：
第一步，末端烯烃的硼氢化-氧化反应：
化合物XIII 3.77g(12mmol)溶于50ml无水N，N—二甲基甲酰胺并降温至0℃，然后分批加入923mg氢化钠。加毕撤去冰水浴并在室温下搅拌30min。再次将反应体系以冰水浴降温至0℃并搅拌30min后，加入苄基溴3.6ml、四丁基碘化铵888mg。加毕在0℃搅拌20min，然后升至室温并继续搅拌2h。TLC显示原料消失后小心加少许冰水淬灭至无气泡产生，然后以400mL乙醚稀释反应液。有机层以水、饱和食盐水洗涤后，干燥浓缩柱层析得无色油状物，将其溶于20mL无水四氢呋喃并以冰浴降温。向其中缓缓加入甲硼烷的四氢呋喃(1.0 mol/L)溶液，加毕使之自然升至室温并继续搅拌。TLC显示原料消失后，将反应液降至0℃，小心加入pH＝9.2的磷酸缓冲液至pH值约为9。加入15ml30％的H2O2，然后使之自然升到室温并继续搅拌过夜。以乙酸乙酯对反应液萃取，合并萃取液，饱和食盐水洗涤后干燥浓缩柱层析，得伯醇XIV，收率为44％。
第二步，格氏反应延长碳链：
草酰氯660μl溶于50ml无水二氯甲烷并降温至-78℃，在3min内缓缓滴加1.1ml二甲基亚砜。加完5min后，再滴入1.63g(3.9mmol)化合物XIV的二氯甲烷溶液。反应体系于-78℃搅拌2h后加入3ml三乙胺并逐渐升至室温。加入80ml 10％的硫酸氢钠溶液，并以乙醚萃取。合并萃取液，以水、饱和食盐水洗涤。有机层浓缩得无色油状物，即为氧化产物醛，低温干燥备用。
向30mL无水乙醚中加入活化过的镁粉446mg并以氩气置换反应器内的空气。氩气保护下加入1.2ml新蒸的溴乙烷，然后加入1小粒碘。反应放热，自发回流。稍后对其加热，保持微沸状态。1h后停止搅拌，在氩气保护下将上清液以双面针转移到上述醛的无水乙醚溶液中。反应液保持0℃ 30min后使之自然升至室温。TLC显示原料消失后，加入饱和氯化铵淬灭残余的格氏试剂。加入乙酸乙酯稀释，以饱和食盐水洗涤后干燥浓缩柱层析得化合物XV，两步收率70％。
化合物XV的波谱学数据：1H NMR(CDCl3，600 MHz，mixture of rotamers anddiastereoisomers)δ0.92(d，J＝7.5Hz，3H，CH3)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)，1.37-1.80(brs+brm，24H)，3.65-3.97(brm，5H，CHX，X＝O or N)，4.44-4.64(m，2H，PhCH 2O)，7.29-7.35(m，5H，Ar H)；13C NMR(CDCl3，150MHz，mixture of rotamers and diastereoisomers)δ10.1，21.0，23.2，24.5，27.7，28.4，28.6，30.4，38.8，39.7，42.4，55.6，67.2，67.5，69.8，70.9，79.6，93.6，127.9，128.1，128.4，138.1，151.6；ESI-MS m/z＝449.3，found450.4[M+H]+.
8、延长碳链后氧化、甲酯化，具体步骤如下：
1.10g(2.4mmol)化合物XV溶于25mL丙酮并降温至0℃，缓缓加入新配制的琼斯氧化试剂(～2.67mol/L)2.7ml，反应液保持0℃ 30min后自然升至室温并继续搅拌10h后将反应液降温至0℃，加亚硫酸氢钠至呈蓝绿色，然后加10ml水，以乙醚萃取。有机层盐水洗涤后干燥浓缩得相应羧酸(2S，4S，6S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-6-苄氧基-4-甲基-8-羰基癸酸(XVI)，将之溶于20mL乙醚并冰浴，然后在搅拌下缓缓加入重氮甲烷的乙醚溶液。TLC显示20min后原料消失。小心滴加醋酸至反应液的黄色褪去。加入乙醚稀释反应液，并依次以水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤。乙醚层干燥浓缩柱层析即可得到(2S，4S，6S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-6-苄氧基-4-甲基-8-羰基癸酸甲酯(化合物XVII)，收率78.7％。
化合物XVII的波谱学数据：1H NMR(CDCl3，600MHz)δ0.96(d，J＝6.6Hz，3H，4-CH3)，1.05(t，J＝7.2Hz，3H，H-10)，1.33-1.38(m，1H，H-5a)，1.44(s，9H，Boc)，1.49-1.58(m，3H，H-5b+H-3)，1.68-1.74(m，IH，H-4)，2.449(q，J＝7.2Hz，1H，H-9a)，2.453(q，J＝7.2Hz，1H，H-9b)，2.49(dd，J＝15.6，5.4Hz，1H，H-7a)，2.75(dd，J＝16.2Hz，1H，H-7b)，3.71(s，3H，CO2Me)，3.98(quintet，J＝6.2Hz，1H，H-6)，4.30(dt，J＝9.6，3.8Hz，1H，H-2)，4.45(d，J＝11.4Hz，1H，PhCHaHbO)，4.50(d，J＝11.4Hz，1H，PhCHaHbO)，4.74(d，J＝9.0Hz，1H，NH)，7.29-7.37(m，5H，Ar H)；13C NMR(CDCl3，150 MHz)δ7.6(C-10)，19.6(4-Me)，26.1(C-4)，28.3(CH3)3COC＝O)，37.3(C-9)，39.3(C-3)，42.6(C-5)，47.4(C-7)，51.5(C-2)，52.2(CO2 Me)，71.4(PhCH2O)，73.2(C-6)，79.8((CH3)3 COC＝O)，127.8(Ar CH)，128.0(Ar CH)，128.4(Ar CH)，138.2(Ar C)，155.6((CH3)3COC＝O)，173.8(C-1)，210.2(C-8).
Claims (3)
1.一种全保护的2-氨基-6-羟基-4-甲基-8-羰基癸酸的立体选择性制备方法，其特征在于以结构如式(IA)所示的谷氨酸衍生物为原料，
式中R1为C1～C15的脂肪烷基或芳基；(IA)
使用结构如式(IB)所示的亲电体由Evans手性辅基控制的不对称烷基化引入4-位手性中心，
经辅基脱除、磺酸酯还原消除、硅醚保护基脱除得到烯丙醇衍生物；再由Sharpless不对称环氧化反应立体选择性地引入6-位手性中心；又经环氧醇的卤代、卤代环氧醇开环得到烯丙醇或炔丙醇衍生物、并通过格氏反应延长碳链、氧化、甲酯化反应制得全保护的2-氨基-6-羟基-4-甲基-8-羰基癸酸。
2.如权利要求1所述的全保护的2-氨基-6-羟基-4-甲基-8-羰基癸酸的立体选择性制备方法，其特征在于所述的Sharpless不对称环氧化反应所用催化剂由摩尔比为1∶0.5～1∶2的烷氧基钛(IV)与酒石酸酯混合物组成；催化剂的摩尔用量为底物的1％～30％；氧化剂为叔丁基过氧化氢或枯基过氧化氢或三苯甲基过氧化氢，其与底物的摩尔用量比为1∶1～5∶1；所用溶剂为甲苯或二氯甲烷；反应温度为-40～0℃；反应时间为2～70小时。
3.如权利要求1所述的全保护的2-氨基-6-羟基-4-甲基-8-羰基癸酸的立体选择性制备方法，其特征在于完成卤代环氧醇开环所用试剂为锌粉、烷基锂、二异丙基胺基锂中的一种或其组合。
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| Akira Iida.PEPTIDIC IMMUNOSUPPRESSANTS FROM THE FUNGUS TRICHODERMA POLYSPORUM.《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》.1999,第9卷第3393-3396页. |
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| Medicinal Chemistry Letters》.1999,第9卷第3393-3396页. * |
| Mestata El Hadrami.SYNTHESIS OF (2S,4S,6S)-2-AMINO-6.HYDROXY-4-METHYL-8-OXODECANCIC ACID AND (4S,E)-4-METHYLHEX-2-ENOIC ACID CONSTITUENTS OF LEUCINOSTATINES’Mestafa.《Tetrahedron Letters》.1991,第32卷(第32期),第3985-3988页. * |
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