CN101389331A - 基于吲哚满酮的氨基酸衍生物的蛋白激酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
吡咯基－吲哚满酮的氨基酸衍生物及其酰胺或酯衍生物具有作为蛋白激酶抑制剂的增强的和意外的药物特性，并用于治疗异常蛋白激酶活性相关的疾病，如癌症。
Description
发明领域
本发明涉及蛋白激酶抑制剂及其用于治疗异常蛋白激酶活性相关的疾病(如癌症和炎症)的用途。更具体地讲，本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的吡咯基-吲哚满酮的氨基酸衍生物和其酰胺或酯衍生物及其药学上可接受的盐。
发明背景
蛋白激酶是催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基的羟基磷酸化的酶。细胞生活的很多方面(例如细胞生长、分化、增殖、细胞周期和存活)依赖蛋白激酶活性。此外，异常蛋白激酶活性与疾病(如癌症和炎症)的宿主相关。因此，相当多工作涉及识别调节蛋白激酶活性的方式。尤其是现已作出很多尝试，识别作为蛋白激酶抑制剂的小分子。
已证明数种吡咯基-吲哚满酮衍生物有作为蛋白激酶的抑制剂的优良活性(Larid等人FASEB J.16，681，2002；Smolich等人Blood，97，1413，2001；Mendel等人Clinical Cancer Res.9，327，2003；Sun等人J.Med.Chem.46，1116，2003)。这些化合物的临床应用前景广阔，但由于较差水溶性和/或其他药物性质部分受到削弱。
因此，需要一类同时具有抑制活性和增强药物特性的改性吡咯基-吲哚满酮衍生物。
发明概述
本发明一方面涉及一种具有由式I表示的以下结构的化合物：
在式I中，R1选自氢、卤基、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)卤代烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、酰胺、磺酰胺、氰基、取代或未取代的(C6-C10)芳基；R2选自氢、卤基、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)卤代烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C8)烷氧基烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C6-C10)芳基氨基；R3选自氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基和酰胺；R4选自氢和(C1-C6)烷基；并且R5为α或β氨基酸或通过α或β氨基连接到式(I)的羰基以形成酰胺键的α或β氨基酰胺基；或其药学上可接受的盐或前药，或者它可作为前药。在一个优选的实施方案中，R5由以下结构表示：
在以上结构中，R6为天然或非天然产生氨基酸或其相应酰胺衍生物的侧链，所述酰胺衍生物具有由NR8R9表示的酰胺氮；其中R8和R9独立选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)二羟基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羧酸、(C1-C6)烷基膦酸、(C1-C6)烷基磺酸、(C1-C6)羟基烷基羧酸、(C1-C6)烷基酰胺、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)杂环烷基、(C6-C8)芳基、(C5-C8)杂芳基、(C3-C8)环烷基羧酸，或者R8和R9与N一起形成未取代或用一个或多个羟基、酮、醚和羧酸取代的(C5-C8)杂环；R7选自羟基、(C1-C6)O-烷基、(C3-C8)O-环烷基，和NR8R9；并且n为0或1。在第一亚属中，R5为α氨基酸，其中α氨基连接到式I的羰基，以形成酰胺键。第一亚属内的优选种类由以下结构表示：
在第二亚属中，R5为α氨基酰胺，其中α氨基连接到式I的羰基，以形成酰胺键。第二亚属内的优选种类由以下结构表示：
在第三亚属中，R5为β氨基酸，其中β氨基连接到式I的羰基，以形成酰胺键。第三亚属内的优选种类由以下结构表示：
在第四亚属中，R5为β氨基酰胺，其中β氨基连接到式I的羰基，以形成酰胺键。第四亚属内的优选种类由以下结构表示：
本发明的另一方面涉及用式I的化合物或盐调节蛋白激酶催化活性的方法。在一种优选的方法中，蛋白激酶选自由VEGF和PDGF组成的受体。
效用：
本发明提供能够控制和/或调节不限于VEGFR和/或PDGFR的蛋白激酶活性的化合物。因此，本发明提供治疗与这些激酶异常活动相关的疾病的治疗方法。这些疾病包括但不限于实体瘤(如成胶质细胞瘤、黑素瘤和卡波西肉瘤)及卵巢癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌和鳞状细胞癌。此外，VEGFR/PDGFR抑制剂可用于治疗再狭窄和糖尿病性视网膜病。
本发明还涉及通过受体调节途径抑制血管发生和血管生成，包括包含VEGF受体和/或PDGF受体的途径。因此，本发明提供治疗癌症和包括血管无控形成的其他疾病的治疗方法。
合成方案：
合成原料HATU酯(1-1)的一般方案显示于方案1中。
方案1
步骤1：
将5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮(1.62g，10.2mmol)、5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(1.96g，10.7mmol)、吡咯烷(12滴)和无水乙醇的混合物加热到回流3小时。将混合物冷却到25℃，并通过过滤收集固体。将固体与乙醇(30mL)在72℃搅拌30分钟。将混合物冷却到25℃，再次通过过滤收集固体，用乙醇(6mL)洗涤，在真空下干燥过夜，得到橙色固体(Z)-5-((5-氟-2-氧代二氢亚吲哚-3-基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(3.094g，96％)。LC-ESIMS观察[M+H]+301(计算C16H13FN2O3300.09).
步骤2：
使(Z)-5-((5-氟-2-氧代二氢亚吲哚-3-基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(3.094g，10.3mmol)悬浮于DMF(15mL)，并搅拌5分钟。然后加入DIEA(2.7mL，15.5mmol)，并将混合物搅拌10分钟。加入HATU(3.91g，10.28mmol)，并在25℃搅拌反应混合物到反应完成。LC/MS检测反应完成。除去大部分DMF，使残余物悬浮于ACN，并搅拌另外40分钟。由过滤收集固体，用ACN洗涤，并在高真空下干燥过夜。得到5-((5-氟-2-氧代二氢亚吲哚-3-基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(Z)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基酯(3.97g，92％)。LC-ESIMS观察[M+H]+419(计算C21H15FN6O3418.12).
实施例1-23：一般方案：
方案2
原料HATU酯(1-1)的合成显示于方案1中。为了制备游离羧酸1-2，将未保护的氨基酸(1.0当量)加入到1-1(1.0当量)和DIEA(1.5当量)在DMF中的溶液，如方案2所示。在25℃搅拌溶液过夜后，LC-MS显示1-2生成完全，无原料剩余。在下一步直接用此溶液制备酰胺1-3。这样，将胺(2当量)、HATU(1.0mmol)和DIEA(1当量)加入到溶液中。在25℃搅拌2小时后，根据LC-MS分析发现反应完全。使反应溶液直接经过制备HPLC，以得到纯酰胺产物1-3，随后由LC-MS和NMR谱表征分析。
实施例1.制备5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
由52mg原料(活性酯1-1)进行制备HPLC，得到50mg标题化合物(96％)。LC-MS：单峰在254nm，MH+计算C22H25FN4O3：413，获得值：413。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13.68(s，1H)，10.89(s，1H)，7.76(dd，J＝2.4Hz，9.6Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.68(t，J＝5.6Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.84(dd，J＝4.4Hz，8.4Hz，1H)，3.31(m，1H)，3.16(m，2H)，3.05(s，3H)，2.84(s，3H)，2.41(s，3H)，2.39(s，3H)，1.03(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例2.5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-甲基-3-(吗啉-4-基)-3-氧代-丙基)-酰胺
由52mg原料(活性酯)进行制备HPLC，得到56mg标题化合物(98％)。LC-MS：单峰在254nm，MH+计算C24H27F2N4O4：455，获得值：455。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13.68(s，1H)，10.89(s，1H)，7.75(dd，J＝2.4Hz，9.2Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.67(t，J＝5.6Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.83(dd，J＝4.8Hz，8.4Hz，1H)，3.55(m，7H)，3.41(m，1H)，3.35(m，1H)，3.22(m，1H)，3.12(m，1H)，2.42(s，3H)，2.40(s，3H)，1.04(d，J＝7.2Hz，3H).
实施例3.3-({5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基}-氨基)-丁酸
由28mg原料(活性酯)进行制备HPLC，得到14mg标题化合物(56％)。LC-MS：单峰在254nm，MH+计算C20H20FN3O4：386，获得值：386。
1H-NM R(DMSO-d6，400MHz)，δ 13.66(s，1H)，12.21(s，1H)，10.89(s，1H)，7.76(dd，J＝2.4Hz，J＝9.6Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.83(dd，J＝4.8Hz，J＝8.4Hz，1H)，4.29(m，1H)，4.05(m，1H)，3.31(d，J＝9.6Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.38(s，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例4.5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-酰胺
由58mg原料(活性酯)进行制备HPLC，得到42mg标题化合物(78％)。LC-MS：单峰在254nm，MH+计算C22H25FN4O3：413，获得值：413。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ 13.66(s，1H)，10.87(s，1H)，7.75(dd，J＝2.4Hz，J＝9.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.82(dd，J＝4.8Hz，J＝8.4Hz，1H)，4.29(m，1H)，3.01(s，3H)，2.82(s，3H)，2.58(m，1H)，2.42(m，1H)，2.41(s，3H)，2.39(s，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例5.5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(1-甲基-3-(吗啉-4-基)-3-氧代-丙基)-酰胺
由48mg原料(活性酯)进行制备HPLC，得到43mg标题化合物(73％)。LC-MS：单峰在254nm，MH+计算C24H27FN4O4：455，获得值：455。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ 13.59(s，1H)，10.79(s，1H)，7.67(dd，J＝2.4Hz，J＝9.6Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，6.85(m，1H)，6.76(dd，J＝4.8Hz，J＝8.4Hz，1H)，4.23(m，1H)，3.60-3.30(m，10H)，2.35(s，3H)，2.32(s，3H)，1.11(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例6.5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸((S)-1-二甲基氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-酰胺
由50mg原料(活性酯)进行制备HPLC，得到42mg标题化合物(84％)。LC-MS：单峰在254nm，MH+计算C21H23FN4O4：415，获得值：415。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ 13.71(s，1H)，10.91(s，1H)，7.76(dd，J＝2.4Hz，J＝9.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.84(s，1H)，6.83(dd，J＝4.8Hz，J＝8.4Hz，1H)，4.97(m，1H)，3.67(m，1H)，3.56(m，1H)，3.11(s，3H)，2.87(s，3H)，2.45(s，3H)，2.43(s，3H).
实施例7.5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸((S)-1-羟甲基-2-(吗啉-4-基)-2-氧代-乙基)-酰胺
由50mg原料(活性酯)进行制备HPLC，得到51mg标题化合物(93％)。LC-MS：单峰在254nm，MH+计算C23H25FN4O5：457，获得值：457。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ 13.71(s，1H)，10.90(s，1H)，7.77(dd，J＝2.4Hz，J＝9.6Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(m，1H)，6.83(dd，J＝4.8Hz，J＝8.4Hz，1H)，4.97(m，1H)，3.80-3.40(m，11H)，2.45(s，3H)，2.43(s，3H).
实施例8：5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸((R)-1-二甲基氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-酰胺
由63mg原料(活性酯)进行制备HPLC，得到40mg标题化合物(64％)。LC-MS：单峰在254nm，MH+计算C21H23FN4O4：415，获得值：415。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ 13.71(s，1H)，10.91(s，1H)，7.77(dd，J＝2.4Hz，J＝9.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.84(dd，J＝4.8Hz，J＝8.4Hz，1H)，4.98(dd，J＝6.0Hz，J＝14.0Hz，1H)，3.67(dd，J＝6.4Hz，J＝14.8Hz，1H)，3.58(dd，J＝6.4Hz，J＝14.4Hz，1H)，3.11(s，3H)，2.87(s，3H)，2.46(s，3H)，2.44(s，3H).
实施例9：5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸((R)-1-羟甲基-2-(吗啉-4-基)-2-氧代-乙基)-酰胺
由63mg原料(活性酯)进行制备HPLC，得到32mg标题化合物(47％)。LC-MS：单峰在254nm，MH+计算C23H25FN4O5：457，获得值：457。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ 13.71(s，1H)，10.90(s，1H)，7.76(dd，J＝2.4Hz，9.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.83(dd，J＝4.8Hz，8.4Hz，1H)，4.96(dd，J＝6.4Hz，J＝14.4Hz，1H)，3.74(dd，J＝6.4Hz，J＝14.4Hz，1H)，3.65-3.30(m，9H)，2.46(s，3H)，2.43(s，3H).
实施例10：(S)-2-({5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基}-氨基)-N＊1＊，N＊1＊，N＊4＊，N＊4＊-四甲基-琥珀酰胺
由42mg原料(活性酯)进行制备HPLC，得到30mg标题化合物(73％)。LC-MS：单峰在254nm，MH+计算C24H28FN5O4：470，获得值：470。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ 13.69(s，1H)，10.89(s，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(dd，J＝2.0Hz，9.2Hz，1H)，7.70(s，1H)，6.93(m，1H)，6.83(dd，J＝4.8Hz，8.4Hz，1H)，5.26(m，1H)，3.08(s，3H)，2.98(s，3H)，2.84(s，3H)，2.80(s，3H)，2.55(m，2H)，2.40(s，3H)，2.37(s，3H).
实施例11：5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸[(S)-1-(吗啉-4-羰基)-3-(吗啉-4-基)-3-氧代-丙基]-酰胺
由56mg原料(活性酯)进行制备HPLC，得到70mg标题化合物(97％)。LC-MS：单峰在254nm，MH+计算C28H32FN5O6：554，获得值：554。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ 13.68(s，1H)，10.91(s，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(dd，J＝2.4Hz，9.2Hz，1H)，7.71(s，1H)，6.93(m，1H)，6.83(dd，J＝4.8Hz，8.4Hz，1H)，5.28(m，1H)，3.75(m，2H)，3.70-2.50(m，16H)，2.41(s，3H)，2.38(s，3H).
实施例12：(S)-2-({5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基}-氨基)-戊二酸双(二甲基酰胺)
由75mg原料(活性酯)进行制备HPLC，得到60mg标题化合物(78％)。LC-MS：单峰在254nm，MH+计算C25H30FN5O4：484，获得值：484。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ 13.69(s，1H)，10.88(s，1H)，7.75(dd，J＝2.4Hz，9.6Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.84(dd，J＝4.8Hz，8.4Hz，1H)，4.88(m，1H)，3.13(s，3H)，2.94(s，3H)，2.86(s，3H)，2.82(s，3H)，2.44(s，3H)，2.42(s，3H)，2.34(m，2H)，1.95(m，1H)，1.74(m，1H).
实施例13：5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸[(S)-1-(吗啉-4-羰基)-4-(吗啉-4-基)-4-氧代-丁基]-酰胺
由75mg原料(活性酯)进行制备HPLC，得到82mg标题化合物(94％)。LC-MS：单峰在254nm，MH+计算C29H34FN5O6：568，获得值：568。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ 13.70(s，1H)，10.91(s，1H)，8.30(m，1H)，7.78(m，1H)，7.72(s，1H)，6.92(m，1H)，6.84(m，1H)，4.90(m，1H)，3.80-3.35(m，9H)，3.13(m，7H)，2.45(s，3H)，2.43(s，3H)，2.56-2.35(m，2H)，1.97(m，1H)，1.76(m，1H).
实施例14：(S)-4-二甲基氨基甲酰基-2-({5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基}-氨基)-丁酸
由50mg原料(活性酯)进行制备HPLC，得到44mg标题化合物(81％)。LC-MS：单峰在254nm，MH+计算C23H25FN4O5：457，获得值：457。
实施例15：(S)-2-({5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基}-氨基)-5-吗啉-4-基-5-氧代-戊酸
由50mg原料(活性酯)进行制备HPLC，得到40mg标题化合物(67％)。LC-MS：单峰在254nm，MH+计算C25H27FN4O6：499，获得值：499。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ 13.69(s，1H)，12.55(s，1H)，10.89(s，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝2.4Hz，J＝9.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，6.93(m，1H)，6.84(dd，J＝4.8Hz，8.4Hz，1H)，4.36(m，1H)，3.53(m，4H)，3.42(m，4H)，3.31(m，2H)，2.44(s，3H)，2.42(s，3H)，2.08(m，1H)，1.93(m，1H).
实施例16：(R)-2-({5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基}-氨基)-5-吗啉-4-基-5-氧代-戊酸
由37mg原料(活性酯)进行制备HPLC，得到37mg标题化合物(84％)。LC-MS：单峰在254nm，MH+计算C25H27FN4O6：499，获得值：499。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ 13.69(s，1H)，12.57(s，1H)，10.90(s，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝2.8Hz，9.2Hz，1H)，7.72(s，1H)，6.92(m，1H)，6.84(dd，J＝4.8Hz，8.4Hz，1H)，4.37(m，1H)，3.53(m，3H)，3.43(m，4H)，3.31(m，3H)，2.45(s，3H)，2.42(s，3H)，2.08(m，1H)，1.93(m，1H).
实施例17：(R)-2-({5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基}-氨基)-戊二酸双(二甲基酰胺)
由60mg原料(活性酯)进行制备HPLC，得到28mg标题化合物(41％)。LC-MS：单峰在254nm，MH+计算C25H30FN5O4：484，获得值：484。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ 13.69(s，1H)，10.90(s，1H)，7.76(dd，J＝2.4Hz，9.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，6.93(m，1H)，6.84(dd，J＝4.8Hz，8.4Hz，1H)，4.88(m，1H)，3.13(s，3H)，2.93(s，3H)，2.86(s，3H)，2.82(s，3H)，2.44(s，3H)，2.42(s，3H)，2.50-2.30(m，2H)，1.95(m，1H)，1.74(m，1H).
实施例18：5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸[(R)-1-(吗啉-4-羰基)-4-(吗啉-4-基)-4-氧代-丁基]-酰胺
由60mg原料(活性酯)进行制备HPLC，得到30mg标题化合物(38％)。LC-MS：单峰在254nm，MH+计算C29H34FN5O6：568，获得值：568。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ 13.70(s，1H)，10.91(s，1H)，7.77(m，2H)，7.72(s，1H)，6.93(m，1H)，6.83(m，1H)，4.91(m，1H)，3.90-3.35(m，16H)，2.45(s，3H)，2.42(s，3H)，2.50-2.30(m，2H)，1.98(m，1H)，1.77(m，1H).
实施例19：5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸((1S，2S)-1-二甲基氨基甲酰基-2-羟基-丙基)-酰胺
由122mg原料(活性酯)进行制备HPLC，得到84mg标题化合物(67％)。LC-MS：单峰在254nm，MH+计算C22H25FN4O4：429，获得值：429。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ 13.69(s，1H)，10.89(s，1H)，7.75(m，1H)，7.70(s，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.83(dd，J＝4.8Hz，8.4Hz，1H)，4.81(t，J＝4.4Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.12(s，3H)，2.86(s，3H)，2.42(s，3H)，2.39(s，3H)，1.12(d，J＝4.8Hz，3H).
实施例20：5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸((1R，2R)-1-二甲基氨基甲酰基-2-羟基-丙基)-酰胺
由122mg原料(活性酯)进行制备HPLC，得到78mg标题化合物(62％)。LC-MS：单峰在254nm，MH+计算C22H25FN4O4：429，获得值：429。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ 13.70(s，1H)，10.90(s，1H)，7.77(m，1H)，7.71(s，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.84(dd，J＝4.8Hz，8.4Hz，1H)，4.82(t，J＝8.0Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.13(s，3H)，2.87(s，3H)，2.43(s，3H)，2.40(s，3H)，1.15(d，J＝2.8Hz，3H).
实施例21：5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸((1R，2S)-1-二甲基氨基甲酰基-2-羟基-丙基)-酰胺
由122mg原料(活性酯)进行制备HPLC，得到90mg标题化合物(72％)。LC-MS：单峰在254nm，MH+计算C22H25FN4O4：429，获得值：429。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ 13.73(s，1H)，10.91(s，1H)，7.77(dd，J＝2.4Hz，6.4Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.84(dd，J＝4.8Hz，8.4Hz，1H)，4.85(m，1H)，3.97(m，1H)，3.12(s，3H)，2.87(s，3H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H)，1.10(d，J＝5.6Hz，3H).
实施例22：5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸((1S，2R)-1-二甲基氨基甲酰基-2-羟基-丙基)-酰胺
由122mg原料(活性酯)进行制备HPLC，得到90mg标题化合物(72％)。LC-MS：单峰在254nm，MH+计算C22H25FN4O4：429，获得值：429。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ 13.73(s，1H)，10.91(s，1H)，7.76(dd，J＝2.8Hz，6.8Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.84(dd，J＝4.8Hz，8.4Hz，1H)，4.85(m，1H)，3.98(m，1H)，3.12(s，3H)，2.86(s，3H)，2.48(s，3H)，2.45(s，3H)，1.10(d，J＝6.0Hz，3H).
实施例23：5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺
由66mg原料(活性酯)进行制备HPLC，得到27mg标题化合物(46％)。LC-MS：单峰在254nm，MH+计算C20H21FN4O3：385，获得值：385。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ 13.71(s，1H)，10.90(s，1H)，7.76(dd，J＝2.4Hz，J＝9.6Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.55(t，J＝5.6Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.84(dd，J＝4.4Hz，8.4Hz，1H)，4.08(d，J＝5.6Hz，2H)，3.00(s，3H)，2.87(s，3H)，2.49(s，3H)，2.46(s，3H).
VEGFR生化测定
化合物的生化活性由Upstate Ltd，Dundee，United Kingdom根据以下步骤测定。以25μl最终反应体积，用8mM MOPS pH7.0、0.2mMEDTA、0.33mg/ml髓鞘碱性蛋白、10mM乙酸镁和[γ-33P-ATP](比活度约500cpm/pmol，浓度根据需要)培育KDR(h)(5-10mU)。反应通过加入MgATP混合物引发。在室温培育40分钟后，通过加入5μl 3％磷酸溶液停止反应。然后将10μl反应物点到P30滤垫上，在75mM磷酸中洗涤5分钟，洗涤三次，并在干燥和闪烁计数前在甲醇中洗涤一次。
细胞测定：HUVEC：VEGF诱导的增殖
在HUVEC细胞的VEGF诱导增殖中测定化合物的细胞活性。在37℃和5％CO2下将HUVEC细胞(Cambrex，CC-2517)保持在EGM(Cambrex，CC-3124)中。将HUVEC细胞在EGM中以密度5000个细胞/孔(96孔板)平板接种。在细胞附着后(1小时)，由EBM(Cambrex，CC-3129)+0.1％FBS(ATTC，30-2020)置换EGM培养基，并将细胞在37℃培养20小时。由EBM+1％FBS置换培养基，将化合物按序列在DMSO中稀释，并加到细胞，达到0-5,000nM和1％DMSO最终浓度。在37℃预培育1小时后，用10ng/ml VEGF(Sigma，V7259)刺激细胞，并在37℃培育45小时。通过BrdU DNA结合4小时测定细胞增殖，用1M H2SO4停止反应，由ELISA(Roche试剂盒，16472229)定量测定BrdU标签。用690nm参比波长在450nm测定吸光度。
Claims (31)
1.一种由以下式I表示的化合物：
其中：
R1选自氢、卤基、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)卤代烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、酰胺、磺酰胺、氰基、取代或未取代的(C6-C10)芳基；
R2选自氢、卤基、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)卤代烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C8)烷氧基烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C6-C10)芳基氨基；
R3选自氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基和酰胺；
R4选自氢和(C1-C6)烷基；并且
R5为α或β氨基酸或通过α或β氨基连接到式(I)的羰基以形成酰胺键的α或β氨基酰胺基；
或其药学上可接受的盐或前药，或者它可作为前药。
2.权利要求1的化合物，其中R5由以下结构表示：
其中：
R6为天然或非天然产生氨基酸或其相应酰胺衍生物的侧链，所述酰胺衍生物具有由NR8R9表示的酰胺氮；其中R8和R9独立选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)二羟基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羧酸、(C1-C6)烷基膦酸、(C1-C6)烷基磺酸、(C1-C6)羟基烷基羧酸、(C1-C6)烷基酰胺、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)杂环烷基、(C6-C8)芳基、(C5-C8)杂芳基、(C3-C8)环烷基羧酸，或者R8和R9与N一起形成未取代或用一个或多个羟基、酮、醚和羧酸取代的(C5-C8)杂环；
R7选自羟基、(C1-C6)O-烷基、(C3-C8)O-环烷基，和NR8R9；并且
n为0或1。
3.权利要求2的化合物，其中R5为α氨基酸，其中α氨基连接到式I的羰基，以形成酰胺键。
4.权利要求2的化合物，其中R5为α氨基酰胺，其中α氨基连接到式I的羰基，以形成酰胺键。
5.权利要求2的化合物，其中R5为β氨基酸，其中β氨基连接到式I的羰基，以形成酰胺键。
6.权利要求2的化合物，其中R5为β氨基酰胺，其中β氨基连接到式I的羰基，以形成酰胺键。
7.权利要求3的化合物，所述化合物具有以下结构：
8.权利要求3的化合物，所述化合物具有以下结构：
9.权利要求3的化合物，所述化合物具有以下结构：
10.权利要求4的化合物，所述化合物具有以下结构：
11.权利要求4的化合物，所述化合物具有以下结构：
12.权利要求4的化合物，所述化合物具有以下结构：
13.权利要求4的化合物，所述化合物具有以下结构：
14.权利要求4的化合物，所述化合物具有以下结构：
15.权利要求4的化合物，所述化合物具有以下结构：
16.权利要求4的化合物，所述化合物具有以下结构：
17.权利要求4的化合物，所述化合物具有以下结构：
18.权利要求4的化合物，所述化合物具有以下结构：
19.权利要求4的化合物，所述化合物具有以下结构：
20.权利要求4的化合物，所述化合物具有以下结构：
21.权利要求4的化合物，所述化合物具有以下结构：
22.权利要求4的化合物，所述化合物具有以下结构：
23.权利要求4的化合物，所述化合物具有以下结构：
24.权利要求4的化合物，所述化合物具有以下结构：
25.权利要求5的化合物，所述化合物具有以下结构：
26.权利要求6的化合物，所述化合物具有以下结构：
27.权利要求6的化合物，所述化合物具有以下结构：
28.权利要求6的化合物，所述化合物具有以下结构：
29.权利要求6的化合物，所述化合物具有以下结构：
30.一种用权利要求1-29中任一项的化合物或盐调节蛋白激酶催化活性的方法。
31.权利要求30的方法，其中所述蛋白激酶选自由VEGFR和PDGFR组成的受体。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113717159A (zh) * | 2021-09-16 | 2021-11-30 | 中国药科大学 | 吲哚酮类化合物及其药物组合物、制备方法及用途 |
Families Citing this family (4)
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| PL2274303T3 (pl) * | 2008-03-31 | 2013-03-29 | Teva Pharma | Sposoby otrzymywania sunitynibu i jego soli |
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Family Cites Families (6)
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| WO2005058309A1 (en) * | 2003-12-16 | 2005-06-30 | Leo Pharma A/S | Novel therapeutic use of indolinone derivatives |
| KR20080017058A (ko) * | 2005-05-26 | 2008-02-25 | 더 스크립스 리서치 인스티튜트 | 향상된 인돌리논계 단백질 키나제 억제제 |
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