[go: up one dir, main page]

CN101370501A - 新的氮杂环基取代的芳基噻吩并嘧啶酮类、其制备方法以及其作为药物的用途 - Google Patents

新的氮杂环基取代的芳基噻吩并嘧啶酮类、其制备方法以及其作为药物的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101370501A
CN101370501A CNA2007800029667A CN200780002966A CN101370501A CN 101370501 A CN101370501 A CN 101370501A CN A2007800029667 A CNA2007800029667 A CN A2007800029667A CN 200780002966 A CN200780002966 A CN 200780002966A CN 101370501 A CN101370501 A CN 101370501A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
chemical compound
alkoxyl
ring
independently
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800029667A
Other languages
English (en)
Inventor
L·施温克
S·施滕格林
M·戈塞尔
G·黑斯勒
T·哈克
P·伦宁格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Sanofi Aventis SpA
Original Assignee
Sanofi Aventis SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis SpA filed Critical Sanofi Aventis SpA
Publication of CN101370501A publication Critical patent/CN101370501A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/99—Enzyme inactivation by chemical treatment

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的氮杂环基取代的芳基噻吩并嘧啶酮类和它们的衍生物、以及它们的生理学可耐受盐和生理功能衍生物、它们的制备、包含至少一种本发明的氮杂环基取代的芳基噻吩并嘧啶酮或其衍生物的药物、以及本发明的氮杂环基取代的芳基噻吩并嘧啶酮类和它们的衍生物作为MCH拮抗剂的用途。

Description

新的氮杂环基取代的芳基噻吩并嘧啶酮类、其制备方法以及其作为药物的用途
本发明涉及氮杂环基取代的芳基噻吩并嘧啶酮类和它们的衍生物、以及它们的生理学可耐受的盐和生理功能衍生物、它们的制备、包含至少一种本发明的氮杂环基取代的芳基噻吩并嘧啶酮或其衍生物的药物、和本发明的氮杂环基取代的芳基噻吩并嘧啶酮类及其衍生物作为药物的用途。
其整体结构与本申请中所述的氮杂环基取代的芳基噻吩并嘧啶酮类和其衍生物相似并具有药理学作用的化合物在现有技术中已经进行了描述。例如，WO2005/042541描述了作为MCH R1拮抗剂用于治疗肥胖、糖尿病、抑郁和焦虑状态的3-(4-氨基苯基)噻吩并嘧啶-4-酮衍生物。WO03/033476公开了具有MCH R1拮抗作用的用于治疗肥胖的二环嘧啶酮衍生物，并且WO 03/033480公开了适于作MCH R1拮抗剂的内酰胺衍生物。
具有MCH拮抗作用的用于治疗肥胖的其它化合物描述在现有技术(例如:WO2005047293、WO2004092181、WO2005103039、WO2004024702、WO2001021577、WO2003035624、WO2002089729、WO2002006245、WO2002002744、WO2002057233、WO2003045313、WO2003097047、WO2002010146、WO2003087044)中。
本发明的目的是提供致使哺乳动物体重减少并适于预防和治疗肥胖和糖尿病以及其各种后遗症的化合物。
令人惊奇地是，发现了调节MCH受体活性的一系列化合物。具体而言，所述化合物因拮抗MCH1R而引人注意。
因此，本发明涉及式I化合物，
Figure A200780002966D00221
其中，各含义如下
R1、R1’、R1”、R1’”
相互独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R3)(R4)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R5)(R6)、N(R7)CO(R8)、N(R9)SO2(R10)、CO(R11)、(C(R12)(R13))x-O(R14)；
优选是H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-炔基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、CO(C1-C6)-烷基；
特别优选是H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基；
极特别优选是H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；
其中优选至少两个、特别优选至少三个或所有R1、R1’、R1”和R1”’基团为H；
R3、R4、R5、R6、R7、R9
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R3和R4、R5和R6
相互独立地与它们所键合的氮原子一起任选形成5-6元环，除了该氮原子外，所述环还可以包含来自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1个其它杂原子；
R8、R10、R11
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基、芳基；优选相互独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R12、R13
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基，优选相互独立地是H；
R14 是H、(C1-C6)-烷基、芳基；优选相互独立地是H、(C1-C6)-烷基；
x 是0、1、2、3、4、5、6；
R2 是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x’-O(R26)；
优选是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基；
特别优选是H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基；
极特别优选是H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；
尤其极特别优选是H；
R15、R16、R17、R18、R19、R21
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或
R15和R16、R17和R18
相互独立并与它们所键合的氮原子一起任选形成5-6元环，除了该氮原子外，所述环还可以包含来自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1个其它杂原子；
R20、R22、R23
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基、芳基；优选相互独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R24、R25
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R26 是H、(C1-C6)-烷基、芳基；优选是H、(C1-C6)-烷基；
x’是0、1、2、3、4、5、6；
R27 是H、(C1-C6)-烷基，优选是H；
X 是S、O、C(R30)＝C(R30’)；优选是S、O；特别优选是S；
R30、R30’
相互独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基，其任选被F、Cl、Br、O(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基所取代；
优选是H、F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基；
特别优选是H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；
极特别优选是H；
A 是键或含有1-8个成员的连接体(linker)，其中所述成员选自O、S、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34’)、亚环烷基(优选亚环丙基)、C≡C，得到化学上合理的基团；
优选是键或含有1-6个成员的连接体，其中所述成员选自O、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34’)、C≡C，得到化学上合理的基团；
特别优选是键或含有1-5个成员的连接体，其中所述成员选自O、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡C，得到化学上合理的基团；极特别优选是键或含有1-5个成员的连接体，其中所述成员选自O、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡C，得到化学上合理的基团，其中所述连接体不含O-CO或CO-O基团；
R31、R34、R34’
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R32、R33
相互独立地是H、(C1-C6)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基；
B 是H、N(R35)(R36)、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元单-、二-、三-或螺环，所述环可以包含0-4个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述环系还可以被一个或多个下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3或S-(C1-C6)-烷基；
优选是H、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元单-、二-或螺环，所述环可以包含0-4个选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述环系还可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3；
特别优选是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元单-、二-或螺环，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-3个杂原子，其中所述环系还可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3；极特别优选是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元单-、二-或螺环，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-3个杂原子，其中所述环系还可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、羟基、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3；
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R38和R39、R42和R43
相互独立地与它们所键合的氮原子一起任选形成5-6元环，除了该氮原子外，所述环还可以包含来自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1个其它杂原子；其中
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43
优选相互独立地是H、(C1-C8)-烷基；
Q 是含有一个氮原子和选自N、O和S的0-3个其它杂原子的饱和或部分饱和的单-、二-、三-或螺环结构，其中所述结构的环可以是螺合、稠合或桥连的，并且其中所述环系可以被一个或多个下列取代基所取代:F、OH、CF3、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45)(R46))p-R48，其中Q总共包含至少两个N原子；
Q优选通过基团Q的环氮原子连接至基团
Figure A200780002966D00261
上；
R44是H、(C1-C8)-烷基；
R45、R46
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基、OH、(C3-C8)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；优选是H、(C1-C6)-烷基；特别优选是H；
o、p相互独立地是0、1、2、3、4、5、6；优选是0、1、2、3、4；
R47、R48
相互独立地是OH、F、O-(C1-C8)-烷基、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、CO2(R55)、SO2Me、CN、含有选自N、O和S的0-3个杂原子的3-10元环系，其可以被一个或多个下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO(R56)、氧代、OH；
R49、R50、R51、R52、R55、R56
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R49和R50
与它们所键合的氮原子一起任选形成5-6元环，除了该氮原子外，所述环还可以包含来自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1个其它杂原子；
R53、R54
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-O(C1-C8)-烷基；或者R53和R54与它们所键合的氮原子一起形成4-10元单-、二-或螺环，除了该氮原子外，所述环还包含选自N、O和S的0-3个其它杂原子，并且还可以被一个或多个下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-烷基；
R53优选是:
H、(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(C1-C8)-烷基、CO-O(C1-C8)-烷基、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)；
R54优选是:
(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基；
或者
R53和R54优选与它们所键合的氮原子一起形成4-10元单-、二-或螺环，除了该氮原子外，所述环还可以包含选自氧、氮和硫的0-3个其它杂原子，其中该杂环体系还可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、CON(R65)(R66)、羟基、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-烷基、N(R69)(R70)或SO2(C1-C6)-烷基；
R53、R54极特别优选为:
(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；或者R53和R54与它们所键合的氮原子一起形成4-10元单-、二-或螺环，除了该氮原子外，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-2个其它杂原子，其中该杂环体系还可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、羟基、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基；
R58、R59
相互独立地是H、(C1-C6)-烷基、OH；
R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71相互独立地是H、(C1-C6)-烷基；
或者
R69和R70
与它们所键合的氮原子一起任选形成5-6元环，除了该氮原子外，所述环还可以包含来自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1个其它杂原子；
q、r相互独立地是0、1、2、3、4、5、6；
R60、R63
相互独立地是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元单-、二-或螺环，所述环可以包含来自N、O和S的一个或多个杂原子，并且该3-12元环还可以包含取代基例如:F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-烷基和COOH；
优选是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元单-、二-或螺环，所述环可以包含来自N、O和S的一个或多个杂原子，并且该3-12元环还可以包含取代基例如:F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和SO2(C1-C6)-烷基；
R72、R73、R74、R76、R77、R78
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R72和R73、R76和R77
相互独立地与它们所键合的氮原子一起任选形成5-6元环，除了该氮原子外，所述环还可以包含来自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1个其它杂原子；
当Q是含有一个氮原子和另外氮原子的单环饱和6-7元环结构，其中所述基团Q通过基团Q的环氮原子连接至基团上时；
B是非芳香环，其中B的其它含义如同上面所提到的B的含义；
并且
当Q是含有一个氮原子并且不含其它杂原子的单环饱和5-7元环结构，其中所述环结构被取代基(C(R45)(R46))o-R47所取代，
其中
R47是N(R53)(R54)，且
所述基团Q通过基团Q的环氮原子连接至基团
Figure A200780002966D00302
上时；
B不是未取代的苯基环。
与类似结构的化合物相比，式I化合物在水性介质中显著地展现出提高的溶解性，同时具有高活性。本发明的优选化合物特别因其对hERG通道的低阻断而引人注目。与现有技术的化合物相比，本发明的优选化合物还具有提高的代谢稳定性。
在取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R27’、R28、R28’、R29、R29’、R30、R30’、R31、R32、R33、R34、R34’、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43′、R44、R45、R46、R47、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R76、R77和R78中的烷基、烯基和炔基可以是直链、支链和/或任选被取代基例如(C1-C4)-烷氧基或卤素所取代的。当烷基、烯基和炔基基团是另一基团的部分时，例如是烷氧基基团的部分(例如(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基))，上面所述也是适用的。适当的卤素是氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴，特别优选氟。
烷基基团的示例是:甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基。其中包括这些基团的正-异构体和支链异构体例如异丙基、异丁基、异戊基、仲丁基、叔丁基、新戊基、3，3-二甲基丁基等。除非另外说明，术语烷基另外还包括未取代的或任选被一个或多个其它基团(例如1、2、3或4个相同或不同基团例如(C1-C4)-烷氧基或卤素)取代的烷基基团。被卤素取代的烷基基团的示例是氟化的烷基基团例如CF3、CHF2、CH2F、3-氟丙-1-基、2，2，1，1-四氟乙基。此外，另外的取代基可以出现在烷基基团的任何期望的位置。除非另外说明，烷基基团优选是未取代的。
在本申请中，环烷基意指环烷基和环烷基烷基(被环烷基取代的烷基)，其中环烷基含有至少3个碳原子。环烷基基团的示例是:环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。在适当时，多环体系也是合适的，例如萘烷基、降莰烷基、莰烷基或金刚烷基。环烷基基团可以是未取代的或者任选被一个或多个上面对烷基基团列举的其它基团所取代。除非另外说明，环烷基基团优选是未取代的。
烯基和炔基基团的示例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、2-丁炔基或3-丁炔基。
在本申请中，环烯基意指环烯基基团和环烯基烷基基团(被环烯基取代的烷基)，其包含至少3个碳原子。环烯基的示例是:环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
烯基基团和环烯基基团可以在直链或支链中含有一至三个共轭或非共轭双键(即烷二烯基和烷三烯基基团)，优选含有一个双键。上面所述对炔基基团的三键也适用。烯基和炔基基团可以是未取代的或任选被一个或多个上面对烷基基团所列举的其它基团所取代。除非另外说明，烯基和炔基基团优选是未取代的。
在本发明中芳基指衍生自不含环杂原子的单环或二环芳香化合物的基团。当芳基指非单环体系时，第二个环还可以是饱和形式(全氢形式)或部分不饱和形式(例如二氢形式或四氢形式)，当上述各形式是已知的并是稳定的时。本发明中术语芳基还包括例如其中两个环都是芳香性的二环基团以及其中只有一个环是芳香性的二环基团。芳基的示例是:苯基、萘基、茚满基、1，2-二氢萘基、1，4-二氢萘基、茚基或1，2，3，4-四氢萘基。除非另外说明，芳基基团优选是未取代的。芳基特别优选是苯基或萘基。
杂芳基基团意指由含有环杂原子(优选N、O或S)的单环或二环芳香化合物衍生的基团。在其它方面，对芳基基团的说明适用于杂芳基基团。
“三环”指含有通过不止一个键连接在一起的3个环的结构。此类体系的示例为具有3个环的稠合体系和具有稠合环系的螺环。
在本申请中，多环基团(二-、三-或螺环结构)指衍生自螺烷、稠环体系或桥环体系的基团。螺烷是仅有一个共用碳原子的二环，并且这两个环的环平面互相垂直。在稠环体系中，两个环以含有两个共用原子的方式连接在一起。该类型连接涉及“单边稠合”。桥环体系是在两个不相邻的环原子之间具有碳原子和/或杂原子桥的环系。
在本发明中，“化学上合理的基团”指在室温和大气压下稳定的基团。在本发明中，在式I化合物的基团A的定义中的“化学上合理的基团”优选指不含有在基团的个体成员之间的杂原子-杂原子键的基团。
在本申请中，“非芳香的”环优选指饱和或部分不饱和环。就此而论，符合本申请的部分不饱和环含有一个或，在适当时，数个双键，但是部分不饱和环是非芳香性的。在本申请中术语“非芳香的”还包括“非芳香杂”环。
式I化合物可以含有一个或多个不对称中心。因此，式I化合物可以以其外消旋物、对映体富集的混合物、纯对映体、非对映体和非对映体混合物的形式存在。本发明包括式I化合物的所有这些异构形式。这些异构形式可以通过已知方法获得，即使在某些情况下没有特别描述。
由于药学上可接受的盐在水中的溶解性大于最初的或碱性化合物的溶解性，所以它们特别适于医药应用。这些盐必须含有药学上可接受的阴离子或阳离子。本发明化合物的适当的药学上可接受的酸加成盐是无机酸和有机酸的盐，所述无机酸例如为盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸；所述有机酸例如为乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、羟乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸。适当的药学上可接受的碱盐是铵盐、碱金属盐(例如钠和钾盐)、碱土金属盐(例如镁和钙盐)以及氨基丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
与药学上不可接受的阴离子例如三氟乙酸根所成的盐作为制备或纯化药学上可接受的盐的有用中间体和/或用于非治疗(例如体外)应用，其同样属于本发明的范围内。
文中所用的术语“生理功能衍生物”指本发明式I化合物的任何生理学耐受的衍生物，例如酯，其一旦给药至哺乳动物例如人类能够形成(直接或间接)式I化合物或其活性代谢物。
生理功能衍生物还包括本发明化合物的前药，例如在H.Okada等人，化学和药学公报(Chem.Pharm.Bull.)1994，42，57-61中所述。所述前药可以在体内代谢成本发明化合物。这些前药本身可以是活性的或非活性的。
本发明的化合物还可以以不同的多晶型物存在，例如以无定形的和晶状的多晶型物存在。本发明的化合物的所有多晶型物属于本发明的范围并是本发明的另一方面。
在下文中所有的“式I化合物”的称谓指如上所述的式I化合物和它们的盐、溶剂合物以及如文中所述的生理功能衍生物。
如果基团或取代基可以在式I化合物中出现不止一次，它们都相互独立地具有上面所述的含义，并可以是相同或不同的。
在化合物I中的符号优选相互独立地具有下面含义；
当Q是含有一个氮原子和另外氮原子的单环饱和6-7元环结构，其中所述基团Q通过基团Q的环氮原子连接至基团
Figure A200780002966D00341
上时；
B是非芳香环，其中B的其它含义如同上面所述的B的含义；
并且
当Q是含有一个氮原子并且不含其它杂原子的单环饱和5-7元环结构，其中所述环结构被取代基(C(R45)(R46))o-R47取代，
其中
R47是N(R53)(R54)，且
所述基团Q通过基团Q的环氮原子连接至基团
Figure A200780002966D00342
上时；
B不是未取代的苯基环。
R1、R1’、R1”、R1”’
相互独立地是H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-炔基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、CO(C1-C6)-烷基；
特别优选是H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基；
极特别优选是H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；
其中优选至少两个、特别优选至少三个或所有R1、R1’、R1”和R1”’基团为H。
R2 是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基；
特别优选是H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基；
极特别优选是H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；
尤其极特别优选是H。
R27是H。
X 是S、O；特别优选是S；
A 是键或含有1-6个成员的连接体，其中所述成员选自O、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34’)、C≡C，得到化学上合理的基团；
特别优选是键或含有1-5个成员的连接体，其中所述成员选自O、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡C，得到化学上合理的基团；极特别优选是键或含有1-5个成员的连接体，其中所述成员选自O、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡C，得到化学上合理的基团，其中所述连接体不含有O-CO基团；
尤其优选是键或含有1-5个成员的连接体，其中所述成员选自O、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34’)、C≡C，得到化学上合理的基团；其中所述连接体不含O-CO或CO-O基团；
尤其特别优选是键或选自下列的组件:O、CH2、CO、O-CH2、CHOH、CH2-CH2、CH＝CH、C(CH3)＝CH、C≡C、CH2-O、N(CH3)CO、NH-CO、CH2-O-CH2、O-CH＝CH、C(OH)(CH3)-CH2-CH2、C(OH)(CH3)-C≡C；
尤其极特别优选是选自下列的组件:O、CH2、CO、O-CH2、CHOH、CH2-CH2、CH＝CH、C(CH3)＝CH、C≡C、CH2-O、N(CH3)CO、NH-CO、CH2-O-CH2、O-CH＝CH、C(OH)(CH3)-CH2-CH2、C(OH)(CH3)-C≡C；其中
R31、R34、R34’
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R32、R33
相互独立地是H、(C1-C6)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基。
在本发明的一个实施方案中，A是:
A 含有1-8个成员的连接体，其中所述成员选自O、S、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34’)、亚环烷基(优选亚环丙基)、C≡C，得到化学上合理的基团；
优选含有1-6个成员的连接体，其中所述成员选自O、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34’)、C≡C，得到化学上合理的基团；
特别优选是含有1-5个成员的连接体，其中所述成员选自O、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡C，得到化学上合理的基团；
极特别优选是含有1-5个成员的连接体，其中所述成员选自O、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡C，得到化学上合理的基团，其中所述连接体不含O-CO基团；
尤其优选是键或选自下列的组件:O、CH2、CO、O-CH2、CHOH、CH2-CH2、CH＝CH、C(CH3)＝CH、C≡C、CH2-O、N(CH3)CO、NH-CO、CH2-O-CH2、O-CH＝CH、C(OH)(CH3)-CH2-CH2、C(OH)(CH3)-C≡C；
其中基团R31、R32、R33、R34和R34’具有上面所述含义。
B 是H、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元单-、二-或螺环，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-4个杂原子，其中所述环系还可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3；或者其中所述环系可以通过＝C(R43′)连接至A；
特别优选是H、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元单-、二-或螺环，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-3个杂原子，其中所述环系还可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3；或者其中所述环系可以通过＝C(R43′)连接至A；
极特别优选是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元单-、二-或螺环，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-3个杂原子，其中所述环系还可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、羟基、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3；其中
R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R38和R39、R42和R43
相互独立地与它们所键合的氮原子一起任选形成5-6元环，除了该氮原子外，所述环还可以包含选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1个其它杂原子。
在一优选实施方案中，B是:
B H、N(R35)(R36)、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元单-、二-、三-或螺环非芳香环，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-4个杂原子，其中所述环系还可以被一个或多个下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3或S-(C1-C6)-烷基；或者其中所述环系可以通过＝C(R43′)连接至A；
优选H、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元单-、二-或螺环非芳香环，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-4个杂原子，其中所述环系还可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3；或者其中所述环系可以通过＝C(R43′)连接至A；
特别优选是羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元单-、二-或螺环非芳香环，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-3个杂原子，其中所述环系还可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3；
极特别优选是(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元单-、二-或螺环非芳香环，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-3个杂原子，其中所述环系还可以被下列取代基所取代:F、Cl、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、羟基、N(R41)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3；
尤其优选羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、选自以下的3-6元非芳香单环:
Figure A200780002966D00391
其中所述环系还可以被下列取代基所取代:甲基、乙基、OH、氧代；
尤其特别优选是羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、选自以下的3-6元非芳香单环:
Figure A200780002966D00392
其中所述环系还可以被下列取代基所取代:甲基、乙基、OH、氧代；
其中
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R38和R39、R42和R43
相互独立地与它们所键合的氮原子一起任选形成5-6元环，除了该氮原子外，所述环还可以包含来自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1个其它杂原子；其中
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43
优选相互独立地是H、(C1-C8)-烷基；
Q 是含有一个氮原子和选自N、O和S的0-3个其它杂原子的饱和或部分饱和的单-、二-、三-或螺环结构，其中所述结构的环可以是螺合、稠合或桥连的，并且其中所述环系可以被一个或多个下列取代基所取代:F、OH、CF3、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45)(R46))p-R48，其中Q总共包含至少两个N原子；
Q优选通过基团Q的环氮原子连接至基团
Figure A200780002966D00401
上；
R44是H、(C1-C8)-烷基；
R45、R46
相互独立地是H、(C1-C6)-烷基；特别优选是H；
o、p相互独立地是0、1、2、3、4；
R47、R48
相互独立地是OH、F、O-(C1-C8)-烷基、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、CO2(R55)、SO2Me、CN、含有选自N、O和S的0-3个杂原子的3-10元环系，其可以被一个或多个下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO(R56)、氧代、OH；
R49、R50、R51、R52、R55、R56
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R49和R50
与它们所键合的氮原子一起任选形成5-6元环，除了该氮原子外，所述环还可以包含来自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1个其它杂原子；
R53 是H、(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(C1-C8)-烷基、CO-O(C1-C8)-烷基、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)；
R54 是(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基；
或者
R53和R54优选与它们所键合的氮原子一起形成4-10元单-、二-或螺环，除了该氮原子外，所述环还可以包含选自氧、氮和硫的0-3个其它杂原子，其中该杂环体系还可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、CON(R65)(R66)、羟基、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-烷基、N(R69)(R70)或SO2(C1-C6)-烷基；
R53、R54极特别优选为:
(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；或者R53和R54与它们所键合的氮原子一起形成4-10元单-、二-或螺环，除了该氮原子外，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-2个其它杂原子，其中该杂环体系还可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、羟基、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基；
R58、R59
相互独立地是H、(C1-C6)-烷基、OH；
R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R69、R70、R71
相互独立地是H、(C1-C6)-烷基；
或者
R69和R70
与它们所键合的氮原子一起任选形成5-6元环，除了该氮原子外，所述环还可以包含来自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1个其它杂原子；
q、r相互独立地是0、1、2、3、4、5、6；
R60 是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元单-、二-或螺环，所述环可以包含来自N、O和S的一个或多个杂原子，并且该3-12元环还被下列基团所取代:F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-烷基和COOH；
优选是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元单-、二-或螺环，所述环可以包含来自N、O和S的一个或多个杂原子，并且该3-12元环还可以包含取代基例如:F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和SO2(C1-C6)-烷基；
R72、R73、R74、R76、R77、R78
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R72和R73、R76和R77
相互独立地与它们所键合的氮原子一起任选形成5-6元环，除了该氮原子外，所述环还可以包含来自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1个其它杂原子。
在一优选实施方案中，Q是:
Q具有以下通式的基团:
Figure A200780002966D00431
其中环D具有下列含义:
包含组件N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))的饱和单环5-7元氮杂环；包含组件N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))的饱和6-11元氮杂二环或螺环；
Q优选是:
Figure A200780002966D00441
其中，除了R53和R54，上述基团可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基团Q优选不含有其它取代基；
Q特别优选是:
Figure A200780002966D00451
其中，除了R53和R54，上述基团可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基团Q优选不含有其它取代基；
Q特别优选是:
其中，除了R53和R54，上述基团可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基团Q优选不含有其它取代基；
Q极特别优选是:
Figure A200780002966D00462
其中，除了R53，上述基团可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基团Q优选不含有其它取代基；
在更极特别优选的实施方案中，Q具有下面含义:
其中，除了R53和R54，上述基团可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基团Q优选不含有其它取代基；
在更极特别优选的实施方案中，Q具有下面含义:
Figure A200780002966D00471
其中，除了R53，上述基团可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基团Q优选不含有其它取代基；
其中基团R45、R53、R54和o具有上面所述含义。
在上述情况中
当Q是含有一个氮原子和另外氮原子的单环饱和6-7元环结构，其中所述基团Q通过基团Q的环氮原子连接至基团
Figure A200780002966D00472
上时；
B 是具有上面B所述含义的非芳香环；
并且
当Q 是含有一个氮原子并且不含其它杂原子的单环饱和5-7元环结构，其中所述环结构被取代基(C(R45)(R46))o-R47取代，
其中
R47是N(R53)(R54)，且
基团Q通过基团Q的环氮原子连接至基团
Figure A200780002966D00473
上时；
B 不是未取代的苯基环。
在一优选实施方案中，本发明涉及其中X具有X或O的含义的通式I化合物。
在更优选实施方案中，本发明涉及通式Ia化合物
Figure A200780002966D00481
其中
Q 是具有以下通式的基团:
Figure A200780002966D00482
其中环D具有下列含义:
包含组件N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))的饱和单环5-7元氮杂环；包含组件N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))的饱和6-11元氮杂二环或螺环；
Q优选是:
Figure A200780002966D00491
其中，除了R53和R54，上述基团可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基团Q优选不含有其它取代基；
Q特别优选是:
Figure A200780002966D00501
其中，除了R53和R54，上述基团可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基团Q优选不含有其它取代基；
Q特别优选是:
Figure A200780002966D00502
其中，除了R53和R54，上述基团可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基团Q优选不含有其它取代基；
Q极特别优选是:
Figure A200780002966D00511
其中，除了R53，上述基团可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基团Q优选不含有其它取代基；
R45是H、(C1-C6)-烷基；优选是H；
o 是0、1、2、3、4、5、6；优选0、1、2；特别优选是0、1；极特别优选是0；
R53、R54
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-O(C1-C8)-烷基；或者R53和R54与它们所键合的氮原子一起形成4-10元单-、二-或螺环，除了该氮原子外，所述环包含选自N、O和S的0-3个其它杂原子，并且还可以被一个或多个下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-烷基；
R53优选是:
H、(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(C1-C8)-烷基、CO-O(C1-C8)-烷基、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)；
R54优选是:
(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基；
或者
R53和R54优选与它们所键合的氮原子一起形成4-10元单-、二-或螺环，除了该氮原子外，所述环还可以包含选自氧、氮和硫的0-3个其它杂原子，其中该杂环体系还可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、CON(R65)(R66)、羟基、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-烷基、N(R69)(R70)或SO2(C1-C6)-烷基；
R53、R54极特别优选为:
(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；或者R53和R54与它们所键合的氮原子一起形成4-10元单-、二-或螺环，除了该氮原子外，所述环还可以包含选自氧、氮和硫的0-2个其它杂原子，其中该杂环体系还可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、羟基、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基；
R58、R59
相互独立地是H、(C1-C6)-烷基、OH；
R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71
相互独立地是H、(C1-C6)-烷基；
或者
R69和R70
与它们所键合的氮原子一起任选形成5-6元环，除了该氮原子外，所述环还可以包含来自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1个其它杂原子；
q、r相互独立地是0、1、2、3、4、5、6；
R60、R63
相互独立地是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元单-、二-或螺环，所述环可以包含选自N、O和S的一个或多个杂原子，并且该3-12元环还可以包含取代基例如:F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-烷基和COOH；
优选是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元单-、二-或螺环，所述环可以包含选自N、O和S的1-3个杂原子，并且该3-12元环还可以包含取代基例如:F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和SO2(C1-C6)-烷基；
R72、R73、R74、R76、R77、R78
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R72和R73、R76和R77
相互独立地与它们所键合的氮原子一起任选形成5-6元环，除了该氮原子外，所述环还可以包含来自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1个其它杂原子。
在通式Ia化合物中的基团R2和B特别优选具有以下含义:
R2 是H、F、Cl、Br、O-(C1-C6)-烷基，优选是H、F、Cl、(C1-C6)-烷基；特别优选是H；且
B 是H、N(R35)(R36)、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元单-、二-、三-或螺环非芳香环，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-4个杂原子，其中所述环系还可以被一个或多个下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3或S-(C1-C6)-烷基；或者其中所述环系可以通过＝C(R43′)连接至A；
优选是H、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元单-、二-或螺环非芳香环，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-4个杂原子，其中所述环系还可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3；或者其中所述环系可以通过＝C(R43′)连接至A；
特别优选是羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元单-、二-或螺环非芳香环，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-3个杂原子，其中所述环系还可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、氧代、CO(R37)、羟基、N(R41)CO(C1-C6)-烷基或者SO2CH3；
极特别优选是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元单-、二-或螺环，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-3个杂原子，其中所述环系还可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、羟基、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3；
尤其优选羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、选自以下的3-6元非芳香单环:
Figure A200780002966D00551
其中所述环系还可以被下列取代基所取代:甲基、乙基、OH、氧代；
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43′
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R38和R39、R42和R43
相互独立地与它们所键合的氮原子一起任选形成5-6元环，除了该氮原子外，所述环还可以包含来自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1个其它杂原子；其中
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43′
优选相互独立地是H、(C1-C8)-烷基；
其中式Ia化合物中的其它基团具有上面所述的含义。
通式I的本发明化合物可以用类似于本领域技术人员已知的方法制备。制备通式I的本发明化合物的适当方法以示例的方式在下面进行描述(具体参见，方法A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W、X、Y、Z、AA、BA和流程1至10)。
制备其中R27是H的通式I的本发明化合物的反应序列包括下列步骤:
i)使通式(II)的芳香邻-氨基甲酸酯与二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，得到相应的通式(III)的缩醛胺:
Figure A200780002966D00561
ii)使得到的缩醛胺(III)与取代的芳香伯胺反应，得到稠合的嘧啶酮，和
iii)在适当时进行进一步反应，
得到式I化合物:
在式II、III和IV化合物中所用的符号具有在通式I中的上面所述含义。
根据通式I化合物的取代模式，所需化合物可以在步骤ii)的反应后直接获得，或者在适当时，必须进一步反应(步骤iii)，以获得所需的通式I化合物。完成上述方法的各个步骤的适当的反应条件对本领域技术人员而言是公知的。
通过下述和在流程和方法、以及实施例中以示例方式的描述，可使本领域技术人员知道上述步骤的优选实施方案、以及在这些步骤中应用的起始物质的制备。
本发明另外涉及式I化合物和它们的药物组合物作为MCH受体配体的用途。本发明的MCH受体配体特别适于作为MCH1R活性的调节剂。
MCH在调节能量平衡中的作用已经很好地被描述(Qu，D.等人，自然(Nature)1996，380，243-7；Shimada，M.等人，自然1998，396，670-4；Chen，Y等人，内分泌学(Endocrinology)2002，143，2469-77；内分泌学2003，144，4831-40；综述:G.Hervieu，治疗靶点的专家观点(Expert Opin.Ther.Targets)2003，7，495-511；Shi，Y.，肽(Peptides)2004，25，1605-11)。
还有迹象表明，MCH拮抗剂可能对中枢相关病症例如焦虑状态、抑郁的具有有益影响(Borowsky，B.等人，自然医学(Nature Medicine)2002，8，825-30；综述:G.Hervieu，治疗靶点的专家观点2003，7，495-511；Chaki，S.等人，药物开发研究(Drug Dev.Res.)2005，65，278-290；Dyck，B.，药物开发研究2005，65，291-300)。
该类化合物特别适于治疗和/或预防
1.-肥胖
2.糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括其相关后遗症的预防。
与上述相关的具体方面是:
-高血糖症，
-胰岛素抵抗的改善，
-葡萄糖耐受的改善，
-胰腺β细胞的保护
-大血管和微血管病症的预防
3.血脂异常及其后遗症，例如动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病等等，尤其是那些特征为下列因素的一种或多种的疾病(但不限于此):
-高血浆甘油三酯浓度、高餐后血浆甘油三酯浓度
-低HDL胆固醇浓度
4.与代谢综合征相关的许多其他疾病，如:
-血栓形成、高凝固的和血栓形成前的阶段(动脉和静脉)
-高血压
-心脏衰竭，例如(但不限于)心肌梗塞、高血压心脏病或心肌病后的心脏衰竭
5.精神病适应征，如:
-抑郁
-焦虑状态
-昼夜节律紊乱
-情感障碍
-精神分裂症
-成瘾性障碍
制剂
达到所需生物学作用所必需的式I化合物的量取决于很多因素，例如所选的特定化合物、预期的用途、给药方式和患者的临床病症。日剂量通常为每天每千克体重0.001mg至100mg(一般为0.01至50mg)，例如0.1-10mg/kg/天。静脉给药剂量可为例如0.001mg至1.0mg/kg，其适于以每分钟每千克体重10ng至100ng输注给药。用于这些目的的适当输注溶液可每毫升含有例如0.1ng至10mg，通常为每毫升含有1ng至10mg。单剂量可含有例如1mg至10g的活性成分。因此，注射用的安瓿剂可含有例如1mg至100mg，并且可口服给药的单剂量制剂，例如片剂或胶囊剂，可含有例如0.05至1000mg，通常含有0.5至600mg。对于上述病症的治疗而言，式I化合物可以以化合物本身使用，但是它们优选为使用可接受载体的药物组合物的形式。当然，载体必须在与组合物的其他成分相容的意义上是可接受的并且对患者的健康无害。载体可以是固体或液体或两者皆可，并且优选与所述化合物配制成单剂量，例如作为片剂，所述单剂量可以包含重量为0.05％到95％的活性成分。也可以存在其它药物活性物质，包括其它式I化合物。本发明的药物组合物可以通过已知的药学方法之一来进行制备，所述方法基本上包括将成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂相混合。
本发明的药物组合物是那些适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)、胃肠外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)给药的药物组合物，但是最适合的给药方式在每个单独的病例中取决于需要治疗的病症的性质和严重程度以及每个病例中所用式I化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也在本发明的范围内。优选耐酸和耐胃液的制剂。适当的耐胃液的包衣材料包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和异丁烯酸与异丁烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于口服给药的适当的药物制剂可以以独立单位例如胶囊剂、扁囊剂、可吮吸片剂或片剂的形式存在，其各自包含规定量的式I化合物；可以为散剂或颗粒剂形式；可以为水或非水液体中的溶液剂或混悬剂形式；或可以为水包油或油包水型乳剂形式。如已经提到的，这些组合物可以通过任何合适的药学方法制备，所述方法包括使活性成分和载体(可含有一种或多种另外的成分)混合的步骤。通常通过将活性成分与液体和/或微粉化固体载体混合均一和均匀来制备组合物，如果需要的话，随后使产物成型。因此，例如可以通过将化合物粉末或颗粒根据需要与一种或多种另外的成分一起压制或模压来制备片剂。压制片可以通过在合适的机器中将自由流动形式的化合物，例如粉末或颗粒根据需要与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂一起压片来进行制备。模压片剂可以通过在合适的机器中将粉末形式的并用惰性液体稀释剂湿润的化合物模压来进行制备。
适合经口(舌下)给药的药物组合物包括可吸吮片剂和软锭剂(pastilles)，所述可吸吮片剂包含至少一种式I化合物和矫味剂，矫味剂通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；所述软锭剂包含位于惰性基质(如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶)中的化合物。
适合胃肠外给药的药物组合物优选包含至少一种式I化合物的无菌含水制剂，该制剂优选与目标受试者的血液等渗。尽管给药也可以通过皮下、肌内或皮内注射给药，但优选将这些制剂静脉内给药。可以优选通过将化合物和水混合并且将得到的溶液灭菌以及使它和血液等渗来制备这些制剂。可注射的本发明的组合物通常包含重量为0.1％至5％的活性化合物。
适于直肠给药的药物组合物优选为单剂量栓剂形式。这些栓剂可以通过将至少一种式I化合物与一种或多种常规的固体载体(例如可可脂)混合，并且使得到的混合物成形来进行制备。
适于局部应用于皮肤的药物组合物优选为软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油剂的形式。可使用的载体有凡士林、羊毛脂、聚乙二醇类、醇类以及两种或多种这些物质的组合。活性成分通常以组合物重量的0.1％至15％的浓度存在，例如0.5％-2％。
也可经皮给药。适于经皮使用的药物组合物可以是单独的贴剂形式，该贴剂适合长期与患者表皮紧密接触。这类贴剂适当地包含位于水溶液中的活性化合物，根据需要，可以将该溶液缓冲、溶解和/或分散在粘合剂中或分散在聚合物中。适当的活性成分的浓度约为1％至35％，优选约3％至15％。对于活性化合物而言，通过例如药学研究(PharmaceuticalResearch)，2(6)：318(1986)中所描述的电转运或离子电渗疗法进行释放也是可行的。
式I化合物的对脂代谢具有显著有益作用，它们特别适于哺乳动物减重和在减重后维持降低的体重，并可作为厌食剂。所述化合物作为选择性MCH1R拮抗剂因其低毒性、对代谢酶作用小以及几乎没有副作用而十分突出。特别是，本发明的优选化合物对hERG通道低阻滞。此外，优选的式I化合物在水性体系中可显著溶解，因此特别适于药物开发。此外，用可很好耐受的载体口服给药后，在体内试验中可以达到药理学效力。
所述化合物可以单独应用或者与其它具有减重或厌食活性的成分联合应用。其它这类具有厌食活性的成分例如在Rote Liste，第01章中在减重剂/食欲抑制剂下提及，并且还可以包括:增加生物体能量周转并因此导致体重减轻的活性成分，或者那些以下述方式影响有机物总代谢的活性成分，所述方式为:增加的热量摄取不导致脂库增大，以及正常热量摄取导致生物体的脂库减少。所述化合物适于预防，特别是治疗，超重或肥胖。所述化合物另外适于预防，特别是治疗，II型糖尿病、动脉粥样硬化，并适于使脂类代谢正常化以及治疗高血压。
与其它药物联合
本发明化合物可以单独给药或与一种或多种其它药理活性物质联合给药，所述其它药理学活性物质对代谢紊乱或通常与其相关的疾病具有例如有益作用。该类药物的实例是
1.降血糖、抗糖尿病药物，
2.用于治疗血脂异常的活性成分，
3.抗动脉粥样硬化药物，
4.减肥药物，
5.抗炎活性成分，
6.用于治疗恶性肿瘤的活性成分，
7.抗血栓形成的活性成分，
8.用于治疗高血压的活性成分，
9.用于治疗心脏衰竭的活性成分以及
10.用于治疗和/或预防由糖尿病引起的或与糖尿病相关的并发症的活性成分，
11.用于治疗神经变性疾病的活性成分，
12.用于治疗中枢神经系统病症的活性成分，
13.用于治疗药物、尼古丁和酒精成瘾的活性成分，
14.镇痛剂
特别是为了使效力协同增强，可以将它们与本发明的式I化合物组合。可以通过分别将活性成分给药至患者或以其中多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式进行活性成分的联合给药。
适于组合产品的活性成分的示例如下所列:
Rote Liste 2006(第12章)中所提及的所有抗糖尿病药；Rote Liste 2006(第1章)中提及的所有减重物质/食欲抑制剂；Rote Liste 2006(第58章)中所提及的所有降脂物质。下文提及的活性成分中的大多数在USAN的USP词典和国际药物名称(International Drug Names)、US药典、Rockville 2001中有公开。
抗糖尿病药包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如
Figure A200780002966D00621
(参见www.lantus.com)或
Figure A200780002966D00622
(HMR 1964)或WO2005005477(诺和诺德公司(Novo Nordisk))中所述的那些、速效胰岛素(参见US 6,221,633)、可吸入胰岛素，例如
Figure A200780002966D00623
或口服胰岛素，例如IN-105(Nobex)或Oral-lynTM(杰雷克斯生物技术公司(Generex Biotechnology))，GLP-1衍生物，例如艾塞那肽(Exenatide)、利拉糖肽(Liraglutide)或下述文献中所公开的那些:诺和诺德A/S公司(Novo Nordisk A/S)的WO 98/08871或WO2005027978、西兰公司(Zealand)的WO 01/04156、博福-益普生公司(Beaufour-Ipsen)的WO 00/34331、乙酸普兰林肽(Symlin；安琳药品公司(AmylinPharmaceuticals))，以及口服有效的降血糖的活性成分。
这类活性成分优选包括:
磺脲类，
双胍类(biguanidines)，
氯茴苯酸类，
噁二唑烷二酮类，
噻唑烷二酮类，
糖苷酶抑制剂，
糖原磷酸化酶的抑制剂，
胰高血糖素拮抗剂，
葡萄糖激酶活化剂，
果糖-1，6-二磷酸酶的抑制剂，
葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的调节剂，
谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)的抑制剂，
GLP-1激动剂，钾通道开放剂，例如诺和诺德A/S公司(Novo NordiskA/S)在WO 97/26265和WO 99/03861中所公开的那些，
二肽基肽酶IV(DPP-IV)的抑制剂，
胰岛素敏化剂，
糖异生和/或糖原分解的刺激中所涉及的肝酶抑制剂，
葡萄糖吸收、葡萄糖转运和葡萄糖重吸收的调节剂，
11β-HSD1的抑制剂，
蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)的抑制剂，
钠/葡萄糖协同转运蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的调节剂，
改变脂类代谢的化合物，如抗高血脂的活性成分和降血脂的(antilipidemic)活性成分，
降低食物摄取量的化合物，
增加产热的化合物，
PPAR和RXR调节剂以及
作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀或L-659699联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝、替奎安、帕马苷、FM-VP4(二氢谷固醇/菜油甾醇抗坏血酸基磷酸酯；富比士医学科技公司(Forbes Medi-Tech)，WO2005042692)、MD-0727(微生物公司(Microbia Inc)，WO2005021497)或在WO2002066464(日本味之素株式会社(Kotobuki Pharmaceutical Co.Ltd.))、WO2005062824(默克公司(Merck & Co.))或WO2005061451和WO2005061452(阿斯利康公司(AstraZeneca AB))中所述的化合物联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与PPARγ激动剂，例如罗西格列酮、吡格列酮、JTT-501、Gl 262570、R-483或CS-011(利格列酮(rivoglitazone))联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与PPARα激动剂，例如GW9578、GW-590735、K-111、LY-674、KRP-101或DRF-10945联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与混合型PPARα/γ激动剂，例如莫格他唑(muraglitazar)、替格他唑(tesaglitazar)、那威他唑(naveglitazar)、LY-510929、ONO-5129、E-3030或如WO00/64888、WO00/64876、WO03/020269、WO2004075891、WO2004076402、WO2004075815、WO2004076447、WO2004076428、WO2004076401、WO2004076426、WO2004076427、WO2006018118、WO2006018115和WO2006018116所述的或者J.P.Berger等人，药理科学动态(TRENDS inPharmacological Sciences)28(5)，244-251，2005中所述的化合物联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与PPARδ激动剂，例如GW-501516或如WO2005097762、WO2005097786、WO2005097763和WO2006029699中所述的化合物联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与美他格列森(Metaglidasen)或MBX-2044或其它部分PPARγ激动剂/拮抗剂联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与贝特类物质(fibrate)，例如非诺贝特、氯贝特或苯扎贝特联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与MTP抑制剂，例如英普他派、BMS-201038、R-103757或在WO2005085226中所述的物质联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与CETP抑制剂，例如托塞匹布(Torcetrapib)或JTT-705联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与胆酸吸收抑制剂(参见例如US 6,245,744、US 6,221,897或WO00/61568)，例如HMR 1741或在DE 10 2005 033099.1和DE 10 2005 033100.9中所述的那些化合物联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与聚合物胆汁酸吸收剂，例如消胆胺、考来维仑联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与LDL受体诱导剂(参见，US 6,342,512)，例如HMR1171、HMR1586或在WO2005097738中所述的那些物质联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与Omacor(ω-3脂肪酸；高浓度的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的乙酯)联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与ACAT抑制剂，例如阿伐麦布联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与抗氧化剂，例如OPC-14117、普罗布考、生育酚、抗坏血酸、β-胡萝卜素或硒联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与维生素，例如维生素B6或维生素B12联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与脂蛋白脂酶调节剂，例如艾溴利平(ibrolipim)(NO-1886)联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与ATP-柠檬酸酯裂合酶抑制剂，例如SB-204990联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与角鲨烯合成酶抑制剂，例如BMS-188494或如WO2005077907中所述的物质联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂，例如吉卡宾(gemcabene)(CI-1027)联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与HM74A受体激动剂，例如烟酸联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与脂酶抑制剂，例如奥利司他或西利司他(ATL-962)联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与胰岛素联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与磺酰脲类，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与双胍，例如甲福明联合给药。
在另一个实施方案中，将至少一种式I化合物与氯茴苯酸，例如瑞格列奈或那格列奈联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与噻唑烷二酮，例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或Dr.Reddy′s Research Foundation在WO 97/41097中所公开的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与α-糖苷酶抑制剂，例如米格列醇或阿卡波糖联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与作用于β细胞ATP-依赖性钾通道的活性成分，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与一种以上上述化合物联合给药，例如与磺酰脲类和甲福明、磺酰脲类和阿卡波糖、瑞格列奈和甲福明、胰岛素和磺酰脲类、胰岛素和甲福明、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与影响肝葡萄糖产生的物质，例如糖原磷酸化酶的抑制剂，例如PSN-357或FR-258900或在WO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31或WO2005067932中所述的那些化合物联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与胰高血糖素受体拮抗剂，例如A-770077、NNC-25-2504或如WO2004100875或WO2005065680中所述的化合物联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与葡萄糖激酶的活化剂，例如RO-4389620、LY-2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50或例如在WO2004072031、WO2004072066、WO 05103021、WO06016178、WO 00058293、WO 00183465、WO 00183478、WO 00185706、WO 00185707、WO 01044216、GB 02385328、WO 02008209、WO02014312、WO 0246173、WO 0248106、DE 10259786、WO 03095438、US 04067939、WO 04052869、EP 1532980、WO 03055482、WO 04002481、WO 05049019、WO 05066145、WO 05123132、WO 03080585、WO03097824、WO 04081001、WO 05063738、WO 05090332、WO04063194、WO 01020327、WO 03000262、WO 03000267、WO 03015774、WO 04045614、WO 04046139、WO 05044801、WO 05054200、WO05054233、WO 05056530、WO 05080359、WO 05080360或WO 05121110中所述的化合物联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与糖异生的抑制剂，例如FR-225654联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与果糖-1，6-二磷酸酶(FBPase)的抑制剂，例如CS-917联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的调节剂，例如KST-48(D.-O.Lee等人:Arzneim.-Forsch.DrugRes.54(12)，835(2004))联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)的抑制剂，例如在WO2004101528中所述的物质联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与二肽基肽酶IV(DPP-IV)的抑制剂，例如维格列汀(vildagliptin)(LAF-237)、西格列汀(sitagliptin)(MK-0431)、沙格列汀(Saxagliptin)(BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964X或如WO2003074500、WO2003106456、WO200450658、WO2005058901、WO2005012312、WO2005/012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE 10 2005 012874.2或DE 10 2005 012873.4中所述的物质联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与11-β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)的抑制剂，例如BVT-2733或例如在WO200190090-94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470-71、WO2004089896、WO2005016877或WO2005097759中所述的物质联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)的抑制剂，例如在WO200119830-31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/或DE 10 2004060542.4中所述的化合物联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与钠/葡萄糖协同转运蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的调节剂，例如KGA-2727、T-1095、SGL-0010、AVE 2268和SAR7226或例如WO2004007517、WO200452903、WO200452902、WO2005121161、PCT/EP2005/005959、WO2005085237、JP2004359630或A.L.Handlon在治疗专利的专家观点(Expert Opin.Ther.Patents)(2005)15(11)，1531-1540中所述的化合物联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与GPR40调节剂联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与激素敏感性脂酶(HSL)的抑制剂，例如在WO01/17981、WO01/66531、WO2004035550、WO2005073199或WO03/051842中所述的化合物联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与乙酰基-CoA羧化酶(ACC)的抑制剂，例如在WO199946262、WO200372197、WO2003072197或WO2005044814中所述的化合物联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)的抑制剂，例如在WO2004074288中所述的化合物联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)的抑制剂，如在US2005222220、WO2005085230、WO2005111018、PCT/EP2005/005346、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727或WO2004046117中所述的化合物联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与蛋白激酶Cβ(PKCβ)的抑制剂，例如芦布妥林(Ruboxistaurin)联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与内皮素-A受体拮抗剂，例如阿伏生坦(Avosentan)(SPP-301)联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与“I-κB激酶”的抑制剂(IKK抑制剂)，例如在WO2001000610、WO2001030774、WO2004022553或WO2005097129中所述的化合物联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与糖皮质激素受体的调节剂，例如如WO2005090336中所述的化合物联合给药。
在另一个实施方案中，将至少一种式I化合物与CART调节剂(见“可卡因-苯丙胺-调节的转录对小鼠能量代谢、焦虑和胃排空的影响(Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism，anxiety and gastric emptying in mice)”，Asakawa，A.等人:激素和代谢研究(Hormone and Metabolic Researc)(2001)，33(9)，554-558)；
NPY拮抗剂，例如{4-[(4-氨基-喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}萘-1-磺酰胺盐酸盐(CGP 71683A)；
肽YY 3-36(PYY3-36)或类似化合物，例如CJC-1682(通过Cys34与人血清白蛋白轭合的PYY3-36)、CJC-1643(在体内与血清白蛋白轭合的PYY3-36的衍生物)或在WO2005080424中所述的物质；
大麻素受体1拮抗剂(例如利莫那班、SR147778或例如在EP 0656354、WO 00/15609、WO 02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509或WO2005077897中所述的化合物)；
MC4激动剂(例如[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-2-甲酰胺；(WO 01/91752))或LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141或在WO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159、WO2004072076或WO2004072077中所述的化合物；
阿立新受体拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A)或例如在WO200196302、WO200185693、WO2004085403或WO2005075458中所述的化合物)；
组胺H3受体激动剂(例如ABT-834、ABT-239、3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-丙-1-酮草酸盐(WO 00/63208)或在WO200064884、WO2005082893、FR2870846、WO2005037810和Celanire，S.等人.当今药物发现(Drug Discovery Today)2005，10，1613-1627中所述的物质)；
CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))；
CRF BP拮抗剂(例如尿皮质素(urocortin))；
尿皮质素激动剂；
β3 激动剂(例如，1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇盐酸盐(WO 01/83451))；
MSH(促黑色素细胞激素)激动剂；
MCH(黑色素浓缩激素)受体拮抗剂(例如，NGD-4715、AMG-076、NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、GW-803430或在WO2003/15769、WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002002744、WO2003004027或FR2868780中所述的化合物)；
CCK-A激动剂(例如，{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525)、SR-146131(WO 0244150)或SSR-125180)；
血清素再吸收抑制剂(例如右芬氟拉明)；
混合型血清素能-和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)；
5-HT 受体激动剂，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111)；
5-HT2C受体激动剂(例如，APD-356、BVT-933或在WO200077010、WO20077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304或WO2005082859中所述的化合物)；
5-HT6受体拮抗剂，例如在WO2005058858中所述的化合物；
铃蟾肽受体激动剂(BRS-3激动剂)；
促生长激素神经肽受体拮抗剂；
生长激素(例如人生长激素或AOD-9604)；
生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙基氨基-乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔-丁酯(WO 01/85695))；
生长激素促分泌素受体拮抗剂(人生长激素释放肽(ghrelin)拮抗剂)例如，A-778193或在WO2005030734中所述的化合物；
TRH激动剂(参见例如EP 0 462 884)；
解偶联蛋白2或3调节剂；
瘦素激动剂(见例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.作为可能的肥胖治疗方法的瘦素激动剂(Leptin agonists as a potential approach to the treatment ofobesity)。未来药物(Drugs of the Future)(2001)，26(9)，873-881)；
DA激动剂(溴隐亭或多普瑞新(Doprexin))；
脂酶/淀粉酶抑制剂(例如在WO 00/40569中所述的化合物)；
二酰基甘油O-酰基转移酶(DGAT)抑制剂，例如在US2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492或WO2005013907中所述的化合物，
脂肪酸合酶(FAS)抑制剂，例如C75或在WO2004005277中所述的那些化合物；
泌酸调节肽；
油酰-雌酮
或甲状腺激素受体激动剂，例如KB-2115或在WO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421或WO2005092316中所述的化合物联合给药。
在一个实施方案中，另外的活性成分是瘦素；见例如“瘦素治疗用途的展望(Perspectives in the therapeutic use of leptin)”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，药物疗法的专家观点(ExpertOpinion on Pharmacotherapy)(2001)，2(10)，1615-1622。
在一个实施方案中，另外的活性成分是右苯丙胺或苯丙胺。
在一个实施方案中，另外的活性成分是芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一个实施方案中，另外的活性成分是西布曲明。
在一个实施方案中，另外的活性成分是马吲哚或芬特明。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与填充剂(bulking agents)联合给药，优选不可溶填充剂(见例如，豆角胶/(Zunft H J等人，用于治疗高胆固醇血症的角豆胶浆制剂(Carob pulp preparation fortreatment of hypercholesterolemia)，治疗进展(ADVANCES IN THERAPY)(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)。Caromax是一种得自诺维营养剂和食品添加剂有限公司(Nutrinova，Nutrition Specialties & Food IngredientsGmbH)，Industriepark 
Figure A200780002966D0073093841QIETU
，65926 Frankfurt/Main的含有豆角胶的产品)。可以将式I化合物和在一种制剂中给药或将它们分别给药，从而与联用。在这种联合中还可以将以食品的形式给药，例如，在面点产品或早餐棒(muesli bar)中给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，例如在WO2003/077949或WO2005012485中所述的化合物联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与例如在WO2004094429中所述的NAR-1(烟酸受体)激动剂联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与例如在US2005/143448中所述的CB2(大麻素受体)激动剂联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与例如在WO2005101979中所述的H1(组胺受体1)激动剂联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与如WO2006017504中所述的安非他酮联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与例如WO2005107806或WO2004094429中所述的阿片样物质拮抗剂联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与中性肽链内切酶抑制剂，例如在WO200202513、WO2002/06492、WO 2002040008、WO2002040022或WO2002047670中所述的物质联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与例如在WO2002047670中所述的NPY(神经肽Y)调节剂联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与例如在WO2003092694中所述的钠/氢交换蛋白的抑制剂联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与例如在WO2005090336中所述的糖皮质激素受体调节剂联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与例如在WO2004094429中所述的烟碱受体激动剂联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与例如在WO2002053140中所述的NRI(去甲肾上腺素再吸收抑制剂)联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与MOA(E-β-甲氧基丙烯酸酯)，例如施格琳(Segeline)或例如在WO2002053140中所述的物质联合给药。
在一个实施方案中，将至少一种式I化合物与抗血栓形成活性成分，例如氯吡格雷联合给药。
Figure A200780002966D00741
Figure A200780002966D00751
Figure A200780002966D00761
Figure A200780002966D00771
Figure A200780002966D00781
在一个实施方案中，将式I化合物与对冠状动脉循环和血管系统起作用的药物(例如ACE抑制剂(例如雷米普利))、作用于血管紧张素-肾素系统的药物、钙拮抗剂、β-阻滞剂等联合给药。
在一个实施方案中，将式I化合物与具有抗炎作用的药物联合给药。
在一个实施方案中，将式I化合物与用于癌症治疗和癌症预防的药物联合给药。
应当理解，本发明的化合物与一种或多种上述化合物以及任选的一种或多种其它药理学活性物质的每一种适宜组合都在本发明的保护范围内。
试验模型
本发明的化合物作为活性药物成分的适应性可以用不同试验模型进行测试。这些试验模型以示例方式在下面进行描述。
在体外对MCH受体的影响；测定MCH1R拮抗剂的功能IC50值
人MCH受体的cDNA的克隆、表达人MCH受体的重组HEK293细胞系的制备以及该重组细胞系的功能测定用类似于Audinot等人，(生物化学杂志(J.Biol.Chem.)276，13554-13562，2001)所述的方法进行。但是，与参考方法不同之处在于使用来自EDGE生物系统公司(EDGE Biosystems)(USA)的质粒pEAK8构建表达载体。用于转染的宿主是转化的HEK细胞系，即“PEAK稳定细胞”(同样来自EDGE生物系统公司)。在来自分子仪器(Molecular Devices)(USA)的FLIPR仪器的协助下，采用仪器生产商的方案，在本发明的配体存在下并在加入激动剂(MCH)后进行细胞钙流量的功能性测定。在100μM、优选10μM、特别优选1μM、极特别优选100nM并非常极特别优选10nM浓度下，本发明化合物显示显著抑制(>30％)由激动剂诱导的信号。
除了功能活性外，还可以根据Audinot等人，(英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)2001，133，371-378)测定对MCH1R的亲和力。本发明的优选化合物显示出小于1μM、特别优选小于100nM、极特别优选小于10nM并非常极特别优选小于1nM的IC50。
雌性NMRI小鼠的牛奶摄入
在雌性NMRI小鼠中进行厌食作用测试。在中止喂食24小时后，将测试物质腹膜内或优选口服管饲施用。使动物单独居住，可自由接触饮用水，在将产物施用后30分钟，供给炼乳。每半小时测定炼乳消耗，测定持续7小时，观察动物的一般情况。将测定的炼乳消耗与溶媒处理的对照动物进行比较。
溶媒本身对食物摄入没有影响。用于上述施用的优选的可耐受溶媒例如是羟乙基纤维素(0.5％水溶液)或Solutol HS15(5％在羟乙基纤维素(0.5％水溶液)中)。
雌性Wistar大鼠的食物和水摄入
作为在NMRI小鼠中测试厌食作用的替代方法，还可以类似地使用重量约220-250g的雌性Wistar大鼠。在开始研究前，使动物习惯实验环境。在一个实施方案中，动物可自由接触食物和水直到开始实验。在另一个实施方案中，在给药前使动物的进食中止24小时。为了对测试物质进行研究，使动物单独居住，并可自由接触食物和水。使用计算机辅助系统(TSE饮水和进食监控仪(TSE Drinking & Feeding Monitor))每30分钟测定食物摄入量和水摄入量，持续测定22小时。将测得的食物和水消耗与溶媒处理的对照动物进行比较。
饮食诱导的肥胖小鼠和标准喂养的小鼠的体重增加
对于这些研究，将5周龄(断奶年龄)的雄性C57BL6J小鼠用标准维持饮食或者高脂(因而高能量)饮食喂养。12周后，正常喂养的苗条小鼠通常达到约25g的体重，而脂肪-喂养的小鼠达到约35g的体重。使动物单独居住，并分别测定食物摄入和水摄入。在实验期间允许自由接触食物和水。
将测试物质在溶媒中口服给药，并总是与平行进行的溶媒对照比较来测试。溶媒本身对食物摄入没有影响，并通常是羟乙基纤维素(0.5％水溶液)或Solutol HS15(5％在羟乙基纤维素(0.5％水溶液)中)。每一饮食诱导的肥胖小鼠组都有相应的苗条小鼠组。
通过分别重新称量所提供的食物和水，在第一周每天测定饮食消耗和水消耗，然后每周测定一次。每天测定体重。
在处理前和处理末期采取血样，以测定血清参数，这些参数可以提供关于中间代谢变化的信息。另外，通过阻抗测量(TOBEC法)可以测定活体动物的体脂含量。
微核试验(体外)
微核试验(体外)的目的是测定测试化合物在被或不被S9肝匀浆代谢激活情况下，是否能够在各种细胞系或原始培养物中诱使微核(小的膜结合DNA片断)形成。通过动粒的免疫标记或者通过FISH(荧光原位杂交)法染色DNA片断，测试系统可以区分测试化合物的致畸变和非整倍性效力。
简述:将细胞在96孔微孔板上用测试化合物处理。处理时间在代谢激活情况下通常是3小时，或者在不被代谢激活情况下通常是24小时。处理结束后24小时，将细胞分离、固定并染色。并根据相对细胞生长评价测试化合物的细胞毒性，相对细胞生长以与阴性对照相比的生长百分比表示，或者以与阴性对照相比的群体倍增的倍增时间表示。最高测试浓度应当显示有不少于30％的存活细胞，或者应当是观察到化合物沉淀的浓度。在每一浓度应当一式两份进行测定。该实验的准确详细描述可见于Kirsch-Volders等人，(突变研究(Mutation Res.)2003，540，153-163)。
评价:染色体结构或数目损伤以三个可分析的测试浓度下的1000个细胞的集合中的含有微核的细胞数的增加进行报告。认为下列情况中测试是阳性的:
a)与阴性对照(溶剂或未处理的)相比，含有微核的细胞数的增加是显著的，或
b)与阴性对照相比，微核数与浓度依赖地增加至生物学相关范围。
与阴性对照相比，阳性对照必须呈现明确的统计学上的显著作用。
本发明的优选化合物在微核试验中是阴性的。
AMES II试验
AMES II试验的目的是考察测试化合物是否具有诱变效力。
简述:在加入S9肝匀浆代谢激活或在没有加入S9肝匀浆代谢激活的情况下，在384孔微孔板中用各种浓度的测试物质处理用于探测移码突变的混合菌株(混合菌株，6种不同的鼠伤寒沙门菌(Salmonella typhimurium)菌株，在每种情况中在组氨酸操纵子中有错义点突变)和鼠伤寒沙门菌菌株TA98(该实验的准确描述见于文献:P.Gee，D.M.Maron，B.N.Ames；美国国家科学院学报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)1994，91，11606和Flückiger-Isler等人，突变研究2004，558，181以及引用文献)。
致突变的测试化合物引起回复突变，因此恢复内源性组氨酸生物合成的功能。因此，突变的细菌能够分裂并扩增为菌落。
评价:如果存在因细菌突变而增加的细菌生长，则酶消化在生长培养基中。结果，培养基的pH降低，加入的指示剂(溴甲酚紫)的颜色从浅紫色变为黄色。如果其中每种浓度下观察到的颜色变化的板孔的数目与对照相比显著增加，则认为该测试是阳性的。
本发明的优选化合物在AMES II试验中是阴性的。
细胞毒性试验
a)LDH释放
LDH(乳酸脱氢酶)释放试验的目的是考察化合物是否损伤细胞壁的完整性以及因此可以引发的细胞死亡。
简述:用比色法测定由于细胞损伤从细胞溶胶进入细胞上清液的LDH活性。所述细胞用测试化合物处理。根据生产商的资料，取出五十微升培养上清液，并与反应溶液(LDH试剂盒，罗氏(Roche)，Mannheim)混合。LDH催化乳酸盐转化为丙酮酸盐。在此过程中，NAD+被还原为NADH/H+。在加入的心肌黄酶的影响下，后者接着将同样加入的黄色四唑鎓盐还原为红色的甲。
评价:通过测定在492nM的吸收将甲
Figure A200780002966D0082094150QIETU
定量(例如使用TECANSPECTRAFluor Plus)。
本发明的优选化合物显示在低于10μM浓度下LDH活性没有显著增加。特别优选的化合物显示在低于50μM浓度下LDH活性没有增加。甚至更优选的化合物显示在低于250μM浓度下LDH活性没有增加。
b)胞内ATP含量
本试验的目的是测定胞内ATP的总含量，胞内ATP的总含量是能量水平的量度，并因此是细胞生存力的量度。
简述:在微孔板的孔中将100μL细胞培养基与100μL CellTiter-Glo试剂混合(按照生产商的说明:普洛麦格技术通报(Promega TechnicalBulletin)228期，CellTiter-Glo发光细胞生存力实验(CellTiter-GloLuminesent Cell Viability Assay))。将培养物在室温振摇2分钟，然后孵育10分钟，直到发光信号稳定。
评价:记录发光，累积一秒(例如用TECAN SPECTRAFluor Plus)
本发明的优选化合物显示在低于10μM浓度下ATP水平没有显著降低。特别优选的化合物显示在低于50μM浓度下ATP水平没有降低。甚至更优选的化合物显示在低于250μM浓度下ATP水平没有降低。
c)中性红摄取
本试验的目的是测定进入活细胞的溶酶体/核内体和液泡中的中性红(NR)的摄取量，其是细胞数目和生存力的定量量度。
简述:将细胞用150μL预热的磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤，并与100μL
NR培养基在37℃、含有7.5％二氧化碳的潮湿气氛下孵育3小时。孵育后，除去NR培养基，并将细胞用150μL PBS洗涤。除去PBS，随后准确加入150μL乙醇/冰醋酸溶液。振摇10分钟后，染料被从细胞中提取出来，得到均匀的染料溶液。该实验的准确描述见于文献(E.Borenfreund，J.A.Puerner，毒理学快报(Toxicol.Lett.)1985，24(2-3)，119-124)中。
评价:用微孔板读数器在540nM测定染料溶液的吸收，以区别乙醇/冰醋酸溶液的吸收。
HERG通道阻滞
本试验的目的是测定测试化合物阻滞心脏hERG通道的浓度范围。hERG通道的阻滞对人心脏中的Ikr电流负责，其与潜在的致命性心律失常有关。
为了表达编码hERG通道的cDNA，将其克隆进pCDNA3载体(英杰公司(Invitrogen))中。利用脂质体转染试剂(lipofectamine)(吉百科/BRL公司(GIBCO/BRL)，Grand Island，NY)将中国仓鼠卵母细胞(CHO，美国典型培养保藏中心(American Type Culture Collection)，Rockville，MD)用hERG cDNA转染，并用G418(吉百科/BRL公司，Grand Island，NY；500μg/mL)选择。将hERG通道稳定表达的CHO细胞在HAM F-12培养基中、在95％空气/5％二氧化碳的气氛下培养，所述HAM F-12培养基中补加有10％天然牛血清、1X青霉素/链霉素和500μg/mL G418。
在实验前18-24小时，将选择的用于膜片钳实验的细胞接种在塑料支持物上。利用Axopatch 200B放大器(艾克森仪器公司(Axon Instruments)，Foster City，CA)，通过膜片钳技术的全细胞变通方法在室温下记录HERG通道电流。电极(3-6兆欧姆电阻)由TW150F玻璃毛细管(世界精密仪器公司(World Precision Instruments)，Sarasota，FL)制备并用吸管溶液(120mM天冬氨酸钾、20mM KCl、4mM Na2ATP、5mM HEPES、1mMMgCl2；用KOH调至pH 7.2)填充。hERG通道电流被正电压脉冲(20mV)和随后的负脉冲(-40mV)诱导，并记录用于后面的分析。用对照溶液(130mM NaCl、5mM KCl、2.8mM NaOAc、1mM MgCl2、10mMHEPES；10mM葡萄糖、1mM CaCl2；用NaOH调至pH 7.4)冲洗的细胞的hERG通道电流一稳定，就使细胞用溶于上述对照溶液的测试化合物(通过稀释测试化合物的10或100mM DMSO溶液制得，因此DMSO含量不超过0.1％)充满。持续记录电流，直到不再变化。随着测试化合物的浓度增加，重复上述相同过程。对于每一浓度和每一细胞，以皮安(pA)为单位测定hERG电流的最大波幅。在相同细胞中，将以pA为单位的测试化合物的每一浓度的最大波幅与纯对照溶液的相比，并以对照值的％计算。
评价:在表达hERG通道的3-5个CHO细胞中在不同浓度下对测试化合物进行测试。采用非线性最小二乘法回归(GraphPAD软件，San Diego，CA)得到IC50。
一般选择性
为了使不希望的副作用的风险最小化，需要将活性药物成分对生物学重要功能单位(例如受体、离子通道和酶；例如，参见Whitebread，S.等人；当今药物发现2005，10，1421-33和Rolland，C.等人；药物化学杂志(J.Med.Chem.)2005，48，6563-6574)的非选择性作用保持尽可能小。在大量体外试验系统中的一般选择性试验可以由各种专门机构(例如Cerep，Panlabs)完成。
就与其它蛋白质的亲和力而言，式I的本发明化合物作为选择性MCH1R拮抗剂显示出至少30、优选100、更优选300并甚至更优选1000的选择性因子。此类蛋白质的示例是5-羟色胺受体亚型(例如5-HT2a受体)、毒蕈碱受体亚型(例如M1受体)、肾上腺素能受体亚型(例如ARα1a)、钠和钙通道(例如L-型钙通道)。
水性体系中的溶解性
对于(重现性的)药理作用而言，物质在水性溶剂体系中的足够的溶解性是重要的先决条件。可以用各种方法测定在水性体系中的溶解性。适当的示例是溶液沉淀法(“动力学溶解度”)和研究直到达到平衡状态的固体样品的溶解的方法(“热力学溶解度”)
a)动力学溶解度
将测试化合物的DMSO溶液(2.5mM；0.5μL)吸量至96孔微孔板中的200μL水性测试溶液(例如磷酸盐缓冲液，10x，1M，西格玛(Sigma)，调至10mM，pH 7.4)中，在测试化合物的6.25μM的得到的理论浓度下采用比浊计(例如Nephelostar Galaxy，BMG Labtech)测定浊度。然后通过再加入DMSO溶液(2.5mM；0.5μL)使测试化合物在水性测试溶液中的浓度升至理论上为12.5μM，重新测量浊度。再加入DMSO溶液(1μL，2.5mM；0.5μL，10mM；然后9x 1μL，10mM，得到理论浓度25μM、50μM、100μM、150μM、200μM、250μM、300μM、350μM、400μM、450μM和500μM)并在之间测定浊度，完成测量。
评价:将由比浊计测得的浊度值对测试化合物在水性测试溶液中的理论浓度作图。在某一理论浓度下一检测到显著浊度(例如超过水性测试溶液对照值的5倍)，就将低于该浓度的浓度水平定为测试化合物在该测试溶液中的溶解极限。因此，最大的可能测定范围以<6.25μM、6.25-500μM和>500μM的值出现。
本发明的优选化合物显示出在磷酸盐缓冲液(pH7.4)的动力学溶解度为至少12.5μM、更优选至少50μM并甚至更优选至少250μM。
b)热力学溶解度
由测试化合物在DMSO中的系列稀释液(500μM、100μM、50μM、10μM和1μM)的由HPLC UV测定得到的积分的UV吸收，显示出与校准线的浓度线性相关。将测试化合物(500μg)与水性测试溶液(250μL)在一密闭容器(容量:1.5mL)中振摇16小时(Eppendorf thermoshaker，1400rpm，25℃，遮盖以避光保护)。然后将样品在最大转速离心，最后过滤上清液。过滤的上清液的样品通过HPLC UV测定(参见上述)直接分析。另一样品在稀释(1体积的上清液，39体积的测试溶液)后分析。
评价:根据构建的校准线，由得到的上清液样品的积分UV吸收计算未稀释的上清液中的测试化合物浓度，并定为测试化合物在各个水性测试溶液中的溶解度。
水性测试溶液的示例是去离子水或各种pH值(例如pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8、pH 7.4、pH 9.0)的磷酸盐缓冲水溶液，其可以由商售溶液(磷酸盐缓冲溶液，10x，西格玛(Sigma))采用标准方法通过稀释并用磷酸或氢氧化钠溶液进行调节而制备。
本发明的优选化合物显示在磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中的溶解度为至少12.5μM、更优选至少50μM并甚至更优选至少250μM。
通透性
通透性试验在用Becton Dickinson滤器(24孔、无涂层)培养(高葡萄糖含量的DMEM/Glutamax I/Gibco、HEPES 25mM、1％ NEAA、10％ FBS、40μg/mL庆大霉素；37℃环境温度；95％湿度和10％ CO2含量)21天的CACO-2/TC7细胞中进行。通透性在20μM测试化合物浓度(1％ DMSO在HBSS中)、pH梯度(顶侧:pH 6.5和0.5％ BSA；底侧:pH 7.4和5％ BSA)条件下测试。用LCMS/MS进行分析。该测试系统的进一步描述和本实验方法的参考资料见于Balimane，P.V.；当今药物发现2005，10(5)，335-343。
CYP酶的抑制
用重组酶(得自贝克顿迪金逊公司(Becton Dickinson))和荧光底物(BD/Gentest)如生产商所推荐那样(参见网页http://www.bdbiosciences.com)测定CYP酶的抑制。该试验系统的进一步描述和该实验方法的参考资料见于Zlokarnik，G.；当今药物发现2005，10(21)，1443-1450。
代谢稳定性
通过将测试化合物(5μM)与肝微粒体组分(含有0.1％ w/v BSA的1mg/mL蛋白质；1mM NADPH、0.5％ DMSO)在37℃下孵育，测定代谢稳定性。用LCMS/MS在孵育的第0和20分钟时进行分析。该试验系统的进一步描述和该实验方法的参考资料见于Plant，N.；当今药物发现2004，9(7)，328-336和Lau，Y.Y.等人，药物研究(Pharmaceutical Res.)2002，19(11)，1606-1610。
实施例
下面详述的实施例和制备方法用于阐明本发明，而不是限制本发明。
式I的本发明化合物基本上可以通过已知反应制备。例如，所述化合物可根据下面的通用反应流程获得。
Figure A200780002966D00871
流程1
本发明的其它化合物可以通过例如下面流程中描述的另外的路线获得。
Figure A200780002966D00882
流程2
此外，其它实施例可如下面流程所述获得。
Figure A200780002966D00883
流程3
此外，其它实施例可如下面流程所述获得。
Figure A200780002966D00891
流程4
此外，其它实施例可如下面流程所述获得。
流程5
此外，其它实施例可如下面流程所述获得。
流程6
此外，其它实施例可如下面流程所述获得。
Figure A200780002966D00911
流程7
此外，其它实施例可如下面流程所述获得。
流程8
此外，其它实施例可如下面流程所述获得。
Figure A200780002966D00921
流程9
此外，其它实施例可如下面流程所述获得。
Figure A200780002966D00922
流程10
所使用的通用方法的描述以示例的方式描述在下列位置:
方法A1、B、C和D在实施例1中；
方法A2、E、F和G在实施例2中；
方法H、I、J、K、L、M、N根据表1；
方法O在实施例19中；
方法P在实施例21中；
方法Q在实施例24中；
方法R在实施例66中；
方法S、T和U在实施例69中；
方法V和W在实施例74中；
方法X在实施例75中；
方法Y在实施例76中；
方法Z在实施例79中；
方法AA在实施例85中；
方法BA在实施例93中。
一般说明
a)绘制结构式的方式
为了简明起见，在给出的实施例的结构式中仅绘出非氢原子。
b)盐形式
本发明的许多化合物是碱，并可与适当的强酸形成盐。在用使用含有三氟乙酸的流动相的HPLC色谱纯化后，化合物尤其可能以三氟乙酸盐存在。通过例如使用碳酸钠溶液简单处理所述盐的溶液，可以将这些三氟乙酸盐转化为所示的游离碱。
c)鉴定数据的单位
表示分子量的单位是“g/mol”。在质谱中观察到的峰以分子离子摩尔质量与该分子离子的电荷的整数商表示(m/z)。
实施例1
6-(4-氯苯基)-3-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-2-甲基苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780002966D00941
方法A1
将5-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基亚甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(100mg)、[1-(4-氨基-3-甲基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺(68mg)和苯酚(29mg)的混合物在80℃加热2小时。将粗产物通过制备型HPLC纯化。
(另外还可选择用少量乙酸乙酯稀释反应混合物并通过过滤分离结晶产物)。以这种方式得到分子量为465.02(C25H25ClN4OS)的产物；MS(ESI):465(M+H+).
方法B
5-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基亚甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯
将3-氨基-5-(4-氯苯基)噻吩-2-甲酸甲酯(5.0g)的DMF(30mL)溶液与二甲氧基甲基二甲基胺(5mL)混合并搅拌36小时。将反应溶液在水和乙酸乙酯之间分配。有机相经硫酸镁干燥并浓缩。以这种方式得到分子量为322.82(C15H15ClN2O2S)的产物；MS(ESI):323(M+H+).
方法C
[1-(4-氨基-3-甲基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺
将二甲基-[1-(3-甲基-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]胺(200mg)和钯(10％在炭上，10mg)的甲醇(10mL)混悬液在氢气气氛、大气压下剧烈搅拌5小时。然后抽滤除去催化剂，并浓缩滤液。以这种方式得到分子量为219.33(C13H21N3)的产物；MS(ESI):220(M+H+).
方法D
二甲基-[1-(3-甲基-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]胺
将4-氟-2-甲基-1-硝基苯(13.6g)、二甲基吡咯烷-3-基胺(10.0g)、碳酸钾(12g)和DMF(100mL)的混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相干燥并浓缩。以这种方式得到分子量为249.32(C13H19N3O2)的产物；MS(ESI):250(M+H+).
实施例2
7-丁氧基-3-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-2-甲基苯基]-3H-喹唑啉-4-酮
Figure A200780002966D00951
方法A2
将2-氨基-4-丁氧基苯甲酸(70mg)、[(R)-1-(4-氨基-3-甲基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺(73.4mg)、三氟甲磺酸镱(III)(2.1mg)和原甲酸三乙酯(49.6mg)的混合物在100℃加热7小时。将粗产物直接通过制备型HPLC纯化。以这种方式得到分子量为420.56(C25H32N4O2)的产物；MS(ESI):421(M+H+).
4-丁氧基-2-(二甲基氨基亚甲基氨基)苯甲酸甲酯
使2-氨基-4-丁氧基苯甲酸甲酯与二甲氧基甲基二甲基胺按照方法B反应。以这种方式得到分子量为278.35(C15H22N2O3)的产物；MS(ESI):279(M+H+).
方法E
2-氨基-4-丁氧基苯甲酸甲酯
将2-氨基-4-丁氧基苯甲酸(2.0g)、亚硫酰氯(1.2g)和甲醇(33mL)的混合物在回流下煮沸24小时。将反应溶液用MTBE稀释，并用氢氧化钠溶液洗涤。将有机相干燥并浓缩。以这种方式得到分子量为223.27(C12H17NO3)的产物；MS(ESI):224(M+H+).
2-氨基-4-丁氧基苯甲酸
将4-丁氧基-2-硝基苯甲酸按照方法C1氢化。以这种方式得到分子量为209.25(C11H15NO3)的产物；MS(ESI):210(M+H+).
方法F
4-丁氧基-2-硝基苯甲酸
在100℃下，将高锰酸钾(9.8g)分次加入到4-丁氧基-1-甲基-2-硝基苯(13.0g)、吡啶(100mL)和水(100mL)中。每1.5小时后加入相同量的高锰酸钾，加不止四次。将冷却的反应混合物抽滤除去固体，并将滤液在水和MTBE之间分配。酸化水相，并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥并浓缩。以这种方式得到分子量为239.23(C11H13NO5)的产物；MS(ESI):240(M+H+).
方法G
4-丁氧基-1-甲基-2-硝基苯
将4-甲基-3-硝基苯酚(10.0g)、丁基溴(9.4g)、碳酸钠(6.9g)和DMF(50mL)的混合物在80℃加热7小时。将冷却的反应溶液用MTBE稀释，并用水和氢氧化钠溶液洗涤，各洗涤两次。将有机相干燥并浓缩。以这种方式得到分子量为209.25(C11H15NO3)的产物；MS(ESI):210(M+H+).
根据方法A1或A2由适当的酯和适当的苯胺获得表1中的示例性化合物。
                    表1
Figure A200780002966D00971
Figure A200780002966D00981
适当的氨基甲酸与二甲氧基甲基二甲基胺反应得到下列化合物:
5-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基亚甲基氨基)-呋喃-2-甲酸甲酯；
2-(二甲基氨基亚甲基氨基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯；
5-丁氧基-2-(二甲基氨基亚甲基氨基)-苯甲酸甲酯；
4′-氯-4-(二甲基氨基亚甲基氨基)-联苯-3-甲酸甲酯；
3-(二甲基氨基亚甲基氨基)-5-(5-氟吡啶-2-基)-噻吩-2-甲酸甲酯。
方法H
3-氨基-5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸甲酯
将偶氮二甲酸二叔丁酯(8.98g)加入到3-(4-氯苯基)-3-氧代丙腈(5.0g)、羟基乙酸乙酯(4.06g)、三苯基膦(10.2g)和THF(100mL)的混合物中。15小时后，加入氢化钠(55％在油中；3.4g)。5小时后，将反应混合物小心地用水进行水解，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐酸洗涤，干燥并浓缩。用制备型HPLC纯化残留物。用甲醇钠在甲醇中处理制备所述甲酯。以这种方式得到分子量为251.67(C12H10ClNO3)的产物；MS(ESI):252(M+H+).
2-氨基-5-丁氧基苯甲酸甲酯
将5-丁氧基-2-硝基苯甲酸甲酯按照方法C还原。以这种方式得到分子量为223.27(C12H17NO3)的产物；MS(ESI):224(M+H+).
方法I
5-丁氧基-2-硝基苯甲酸甲酯
将氢化钠(302.4mg)加入到1-丁醇(0.634mL)的DMF(15mL)溶液中。搅拌反应混合物直到不再有CO2冒出，然后加入5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(1.15g)，并将混合物在室温搅拌过夜。然后将反应物与乙酸乙酯混合，用10％碳酸氢钠溶液和10％柠檬酸溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化。以这种方式得到分子量为253.26(C12H15NO5)的产物；MS(ESI):254(M+H+).
5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯
将5-氟-2-硝基苯甲酸按照方法E酯化。以这种方式得到分子量为199.14(C8H6FNO4)的产物；MS(ESI):200(M+H+).
3-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-6-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮
使[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺与之前用甲醇淋洗的5-丁氧基-2-[2-甲基丙-(Z)-亚基氨基]苯甲酸甲酯按照方法A1反应。残留的甲醇导致转醚化反应，得到所述产物。
方法J
4-氨基-4′-氯联苯-3-甲酸甲酯
将2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(460.1mg)的脱气甲苯溶液与四(三苯基膦)合钯(0)(62.4mg)混合，并在室温搅拌10分钟。然后加入4-氯苯基硼酸(344mg)的乙醇(0.76mL)溶液和2M碳酸钠溶液(1.34mL)，将反应混合物在100℃加热过夜。然后将反应物与乙酸乙酯和水混合。将水相用乙酸乙酯萃取数次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化。以这种方式得到分子量为261.71(C14H12ClNO2)的产物；MS(ESI):262(M+H+).
方法K
3-氨基-5-(5-氟吡啶-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯
将3-叔丁氧羰基氨基-5-(5-氟吡啶-2-基)-噻吩-2-甲酸甲酯(80mg)的二氯甲烷(1.35mL)溶液与三氟乙酸(0.15mL)混合，并在室温搅拌过夜。然后在真空中除去溶剂，将残留物再次溶解在二氯甲烷中，并用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，用水洗涤一次。将二氯甲烷相经硫酸钠干燥，并浓缩。以这种方式得到分子量为252.27(C11H9FN2O2S)的产物；MS(ESI):253(M+H+).
方法L
3-叔丁氧羰基氨基-5-(5-氟吡啶-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯
将酸酯钯(II)(20mg)加入到5-溴-3-叔丁氧羰基氨基噻吩-2-甲酸甲酯(300mg)、2-溴-5-氟吡啶(235.5mg)、双联频哪醇硼酸酯(bis(pinacolato)diboron)(462.2mg)、四氟硼酸三-叔丁基鏻(77.64mg)和碳酸铯(871.9mg)的二氧六环/水(6mL/1.5mL)溶液中。将该溶液在90℃加热3小时。然后将反应溶液与乙酸乙酯和水混合。将水相用乙酸乙酯萃取数次。将合并的有机相经硫酸钠并浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化。以这种方式得到分子量为352.39(C16H17FN2O4S)的产物；MS(ESI):353(M+H+).
方法M
5-溴-3-叔丁氧羰基氨基噻吩-2-甲酸甲酯
在-78℃下、经烘干并用氩气冲洗的烧瓶中，将1.6M正丁基锂的己烷溶液(7.4mL)加入到二异丙胺(1.27g)的THF(18mL)溶液中。将该溶液温热至0℃，并在该温度下搅拌10分钟。然后将反应溶液再冷却至-78℃，并加入3-叔丁氧羰基氨基噻吩-2-甲酸甲酯(0.93g)的THF(10mL)溶液。将混合物在-78℃搅拌30分钟。然后向反应溶液中加1，2-二溴四氟乙烷(5.61g)，将其在-78℃再搅拌1小时。加入饱和氯化铵溶液后，使溶液升至室温。将反应溶液用乙酸乙酯萃取两次，然后将合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物用硅胶色谱法纯化。以这种方式得到分子量为336.21(C11H14BrNO4S)的产物；MS(ESI):335，337(M+H+).
方法N
3-叔丁氧羰基氨基噻吩-2-甲酸甲酯
将二碳酸二叔丁酯(41.6g)和4-二甲基氨基吡啶(0.77g)加入到3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(20g)在二氯甲烷(350mL)中的混合物中。将反应物在室温搅拌1小时，然后在真空中除去溶剂。将残留物用乙酸乙酯溶解，并用饱和碳酸氢钠溶液、10％强度的柠檬酸溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。然后将乙酸乙酯相经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物用硅胶色谱法纯化。以这种方式得到分子量为257.31(C11H15NO4S)的产物；MS(ESI):158(M-Boc+H+).
下列苯胺类按照方法D和C1由适当的4-氟硝基苯类和适当的胺类制备:
[(R)-1-(4-氨基-3-甲基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺；
[(R)-1-(4-氨基-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺；
[(R)-1-(4-氨基-3-氟苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺(由2-氯-1，3-二氟-4-硝基苯和二甲基-(R)-吡咯烷-3-基胺制备)；
[(R)-1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺；
4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯胺；
[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺；
[1-(4-氨基-3-氟苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺(由2-氯-1，3-二氟-4-硝基苯和二甲基吡咯烷-3-基-胺制备)；
4-((3aS，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基)苯胺；
[1-(4-氨基-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺；
4-(3-二甲基氨基甲基吡咯烷-1-基)-2-甲基苯胺；
(3aS，6aS)-1-(4-氨基-2-氟苯基)六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5-甲酸叔丁酯；
4-(7-甲基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)苯胺
(3R)-4-[1，3’]联吡咯烷-1’-基-3-甲基苯胺。
[(R)-1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-(2-甲磺酰基乙基)甲基胺
使[(R)-1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]-(2-甲磺酰基乙基)甲基胺脱氯并在方法C1条件下将硝基基团还原为胺。粗产物通过制备型HPLC纯化。以这种方式得到分子量为297.42(C14H23N3O2S)的产物；MS(ESI):298(M+H+).
[(R)-1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]-(2-甲磺酰基乙基)甲基胺
将[(R)-1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]甲基胺(384mg)、甲磺酰基乙烯(318mg)和甲醇(5mL)的混合物在室温搅拌12小时。蒸发去挥发物，并将残留物用制备型HPLC纯化。以这种方式得到分子量为361.85(C14H20ClN3O4S)的产物；MS(ESI):362(M+H+).
[(R)-1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]甲基胺
将[(R)-1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯按照方法K脱保护(deblock)。以这种方式得到分子量为255.71(C11H14ClN3O2)的产物；MS(ESI):256(M+H+).
[(R)-1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯由2-氯-1-氟-4-硝基苯和甲基-(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯按照方法D制得。
(R)-[1，3’]联吡咯烷
在0℃，将甲磺酰氯加入到(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(40g)和吡啶(17.4g)在二氯甲烷(400mL)中的混合物中。将反应混合物在该温度下搅拌15分钟，然后在50℃加热8小时。随后将反应混合物与乙酸乙酯和水混合，并将乙酸乙酯相用稀HCl溶液洗涤。将乙酸乙酯相经硫酸钠干燥，并在真空中除去溶剂。将以该方式获得的(R)-3-甲磺酰氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯溶解在吡咯烷(18.2mL)中，并将反应混合物加热至100℃。然后将反应混合物与乙酸乙酯和水混合。将乙酸乙酯相用水洗涤数次。有机相经硫酸钠干燥，并在真空中除去溶剂。
将(R)-[1，3’]联吡咯烷-1’-甲酸叔丁酯按照方法K脱保护。以这种方式得到分子量为140.13(C8H16N2)的产物；MS(ESI):141(M+H+).
实施例19
7-丁氧基-3-[2-氟-4-((R)-3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-3H-喹唑啉-4-酮
Figure A200780002966D01031
使{(R)-1-[4-(7-丁氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-3-氟苯基]吡咯烷-3-基}甲基氨基甲酸叔丁酯按照方法K处理。以这种方式得到分子量为410.50(C23H27FN4O2)的产物；MS(ESI):411(M+H+).
{(R)-1-[4-(7-丁氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-3-氟苯基]吡咯烷-3-基}甲基氨基甲酸叔丁酯
使2-氨基-4-丁氧基苯甲酸与[(R)-1-(4-氨基-3-氟苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯按照方法A2反应。以这种方式得到分子量为510.61(C28H35FN4O4)的产物；MS(ESI):511(M+H+).
[(R)-1-(4-氨基-3-氟苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
使[(R)-1-(3-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯在方法C1条件下氢化。以这种方式得到分子量为309.39(C16H24FN3O2)的产物；MS(ESI):310(M+H+).
方法O
[(R)-1-(3-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将氢化钠(0.6g)分次加入到[(R)-1-(3-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(4.09g)的DMF(10mL)溶液中。气体不再产生后，滴加加入碘甲烷(2.37mL)。12小时后，将混合物在水和乙酸乙酯/己烷(1:1)之间分配，将有机相干燥并浓缩。以这种方式得到分子量为339.37(C16H22FN3O4)的产物；MS(ESI):340(M+H+).
[(R)-1-(3-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯由1，3-二氟-4-硝基苯和(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯按照方法D制得。
实施例20
6-(4-氯苯基)-3-((3aS，6aS)-3-氟-4-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基-苯基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780002966D01041
将(3aS，6aS)-1-{4-[6-(4-氯苯基)-4-氧代-4H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-3-基]-2-氟苯基}六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5-甲酸叔丁酯按照方法K处理。以这种方式得到分子量为466.97(C24H20ClFN4OS)的产物；MS(ESI):467(M+H+).
实施例21
6-(3-羟基-丁-1-炔基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780002966D01051
方法P
将6-溴-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(33.6mg)、双(三叔丁基膦)合钯(4.1mg)、碘化亚铜(1.5mg)加入到预烘干和并通有氩气的烧瓶中，并加入3-甲基-1-丁炔(28.0mg)、吗啉(0.469mL)的二氧六环/水(0.47mL/0.011mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后在真空中除去溶剂，并将残留物再次溶解在乙酸乙酯和水中。将水相用乙酸乙酯萃取数次。将合并的有机相经硫酸钠并浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化。以这种方式得到分子量为408.52(C22H24N4OS)的产物；MS(ESI):409(M+H+).
在表2中的化合物用类似的方法合成。
6-溴-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
除了另外加入异丙醇外，使5-溴-3-(二甲基氨基亚甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯与4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯胺按照方法A1反应。以这种方式得到分子量为419.34(C18H19BrN4OS)的产物；MS(ESI):419，421(M+H+).
                      表2
Figure A200780002966D01061
实施例24
6-(1-羟基环戊基乙炔基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780002966D01062
方法Q
将6-溴-3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(50.3mg)、三苯基膦(6.3mg)、1-乙炔基环戊醇(66.1mg)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(4.2mg)加入到预烘干并通有氩气的烧瓶中的NMP(1.5mL)中，并加入碘化亚铜(4.6mg)。将反应混合物在85℃搅拌4小时。然后在真空中除去溶剂，并将残留物再次溶解在乙酸乙酯和水中。将水相冷冻干燥。粗产物通过制备型HPLC纯化。以这种方式得到分子量为448.59(C25H28N4O2S)的产物；MS(ESI):449(M+H+).
表3中的化合物用类似的方法合成。
                    表3
Figure A200780002966D01063
Figure A200780002966D01071
实施例29
6-环丙基乙炔基-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780002966D01072
使5-环丙基乙炔基-3-(二甲基氨基亚甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯与4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯胺按照方法A1反应。以这种方式得到分子量为404.53(C23H24N4OS)的产物；MS(ESI):405(M+H+).
5-环丙基乙炔基-3-(二甲基氨基亚甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯
使3-氨基-5-环丙基乙炔基噻吩-2-甲酸甲酯按照方法B反应。以这种方式得到分子量为276.35(C14H16N2O2S)的产物；MS(ESI):277(M+H+).
3-氨基-5-环丙基乙炔基噻吩-2-甲酸甲酯
将氯化锡(11.8g)加入到5-环丙基乙炔基-3-硝基噻吩-2-甲酸甲酯(6.26g)的乙醇(250ml)溶液中，并将反应混合物加热回流4小时。然后在真空中除去溶剂，并将残留物再次溶解于乙酸乙酯中，并用饱和酒石酸钾钠(Rochelle salt)溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥并在真空中除去溶剂。以这种方式得到分子量为221.27(C11H11NO2S)的产物；MS(ESI):222(M+H+).
5-环丙基乙炔基-3-硝基噻吩-2-甲酸甲酯
使5-溴-3-硝基噻吩-2-甲酸甲酯与乙炔基环丙烷按照方法Q反应。以这种方式得到分子量为251.26(C11H9NO4S)的产物；MS(ESI):252(M+H+).
实施例30
3-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-6-(3-羟基丁-1-炔基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780002966D01081
使6-溴-3-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮与丁-3-炔-2-醇按照方法P反应。以这种方式得到分子量为408.52(C22H24N4O2S)的产物；MS(ESI):409(M+H+).
表4中的化合物用类似的方法制备。
6-溴-3-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
使5-溴-3-(二甲基氨基亚甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯与[(R)-1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺按照方法A1反应。以这种方式得到分子量为418.05(C18H19BrN4OS)的产物；MS(ESI):419(M+H+).
                      表4
Figure A200780002966D01082
Figure A200780002966D01091
实施例44
6-环丙基乙炔基-3-{4-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯基}-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780002966D01101
使5-环丙基乙炔基-3-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯与4-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯胺按照方法A1反应。以这种方式得到分子量为496.64(C25H28N4O3S2)的产物；MS(ESI):497(M+H+).
4-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯胺
1-(2-甲磺酰基-乙基)-4-(4-硝基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷按照方法C1还原。以这种方式得到分子量为297.2(C14H23N3O2S)的产物；MS(ESI):298(M+H+).
1-(2-甲磺酰基-乙基)-4-(4-硝基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷
将1-(4-硝基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷(4.90g)、甲磺酰基乙烯(2.35g)和甲醇(50mL)的混合物在室温搅拌2小时。在真空中除去挥发物。以这种方式得到分子量为327.40(C14H21N3O4S)的产物；MS(ESI):328(M+H+).
1-(4-硝基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷
使4-(4-硝基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯按照方法K反应。以这种方式得到分子量为221.26(C11H15N3O2)的产物；MS(ESI):222(M+H+).
4-(4-硝基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
使[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯与1-氟-4-硝基-苯按照方法D在60℃反应。以这种方式得到分子量为321.38(C16H23N3O4)的产物；MS(ESI):322(M+H+).
实施例45
6-环丙基乙炔基-3-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780002966D01111
使5-环丙基乙炔基-3-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯与[(R)-1-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺按照方法A1反应。以这种方式得到分子量为404.53(C23H24N4OS)的产物；MS(ESI):405(M+H+).
表5中的化合物用类似的方法合成。
                        表5
Figure A200780002966D01112
前体如下获得:由相应的炔与5-溴-3-硝基-噻吩-2-甲酸甲酯按照方法Q反应，随后按照方法C2还原硝基基团，并按照方法B进一步反应(类似于实施例29)。
实施例50
6-(2-环丙基乙基)-3-(4-{(R)-3-[(2-甲磺酰基乙基)甲基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
使5-(2-环丙基乙基)-3-(二甲基氨基亚甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯与[(R)-1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-(2-甲磺酰基乙基)甲基胺按照方法A1反应。以这种方式得到分子量为500.57(C25H32N4O3S2)的产物；MS(ESI):501(M+H+).
5-(2-环丙基乙基)-3-二甲基氨基亚甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯
使3-氨基-5-(2-环丙基乙基)噻吩-2-甲酸甲酯按照方法B反应。以这种方式得到分子量为280.39(C14H20N2O2S)的产物；MS(ESI):281(M+H+).
3-氨基-5-(2-环丙基乙基)噻吩-2-甲酸甲酯
方法C3
在氢气气氛、大气压下，将5-环丙基乙炔基-3-硝基噻吩-2-甲酸甲酯(1.0g)和钯(5％在炭上)(170mg)的甲醇(50mL)混悬液剧烈搅拌5小时。然后通过硅藻土过滤除去催化剂，并在真空中除去溶剂。以这种方式得到分子量为225.31(C11H15NO2S)的产物；MS(ESI):226(M+H+).
表6中的化合物用类似的方法制备。
                       表6
Figure A200780002966D01122
Figure A200780002966D01131
前体如下获得:由相应的炔与5-溴-3-硝基-噻吩-2-甲酸甲酯按照方法Q反应，随后按照方法C3还原硝基基团，并按照方法B进一步反应(类似于实施例50)。
实施例65
3-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-6-哌啶-1-基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
将6-溴-3-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(40mg)和哌啶(492mg)混合物在100℃加热2天。然后加入水和乙酸乙酯，用水将有机相洗涤两次。将乙酸乙酯相经硫酸钠干燥，并在真空中除去溶剂。将残留物用制备型HPLC纯化。以这种方式得到分子量为423.58(C23H29N5OS)的产物；MS(ESI):424(M+H+).
实施例66
3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-6-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780002966D01142
方法R
在手套箱中，将6-溴-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(100mg)、碳酸铯(116.6mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物(0.25mg)加入到烘干的管中。向其中加入2-吡咯烷酮(24.4mg)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)氧杂蒽(0.27mg)的二氧六环(2.5mL)混合物。将反应物在100℃搅拌22小时。然后将生成的沉淀过滤。以这种方式得到分子量为423.53(C22H25N5O2S)的产物；MS(ESI):424(M+H+).
在表7中的化合物用类似的方法合成。
                      表7
Figure A200780002966D01151
1-乙基-咪唑烷-2-酮
将1-乙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮按照方法C1氢化。以这种方式得到分子量为114.15(C5H10N2O)的产物；MS(ESI):115(M+H+).
1-乙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮根据下面参考文献制得:O.Wong等人，杂环(heterocycles)1987，26(12)，3153-8.
实施例69
3-[4-(4-甲基全氢-1，4-二氮杂革-1-基)苯基]-6-(吡咯烷-1-羰基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
方法S
将HATU(39.9mg)、HOAt(13.6mg)和三乙胺(0.028mL)加入到3-[4-(4-甲基全氢-1，4-二氮杂
Figure A200780002966D0115094905QIETU
-1-基)苯基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲酸(38.5mg)和吡咯烷(7.2mg)的NMP(1mL)混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将该混合物与乙酸乙酯和水混合。将水相用乙酸乙酯萃取数次。将合并的有机相经硫酸钠，并在真空中除去溶剂。粗产物通过制备型HPLC纯化。以这种方式得到分子量为437.56(C23H27N5O2S)的产物；MS(ESI):438(M+H+).
3-[4-(4-甲基全氢-1，4-二氮杂
Figure A200780002966D0116094932QIETU
-1-基)苯基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[3，2-d]-嘧啶-6-甲酸
方法T
将2M LiOH溶液(1.2mL)加入到3-[4-(4-甲基全氢-1，4-二氮杂
Figure A200780002966D0116094940QIETU
-1-基)苯基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(477.8mg)的THF(5mL)和水(5mL)溶液中，并将混合物在室温搅拌5小时。然后在真空中除去溶剂，并将粗产物通过制备型HPLC纯化。以这种方式得到分子量为384.45(C19H20N4O3S)的产物；MS(ESI):385(M+H+).
3-[4-(4-甲基全氢-1，4-二氮杂
Figure A200780002966D0116094948QIETU
-1-基)苯基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[3，2-d]-嘧啶-6-甲酸甲酯
方法U
将双(三苯基膦)氯化钯(II)(84.2mg)和三乙胺(0.25mL)加入到6-溴-3-[4-(4-甲基全氢-1，4-二氮杂-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(503.2mg)的甲醇(15mL)和乙腈(15mL)混合物中。将反应混合物在5barCO压力下、在60℃搅拌24h。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，并在真空中除去溶剂。粗产物通过制备型HPLC纯化。以这种方式得到分子量为398.48(C20H22N4O3S)的产物；MS(ESI):399(M+H+).
表8中的实施例用类似的方法制备。
                     表8
Figure A200780002966D01171
实施例74
6-((Z)-2-乙氧基乙烯基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780002966D01172
方法V
将乙氧基乙炔(85mg)和氢化三丁基锡(236mg)的正庚烷(2mL)溶液在80℃搅拌5小时。将溶液浓缩。加入6-溴-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(85mg)、四(三苯基膦)合钯(0)(12mg)和DMF(1mL)，将该混合物在80℃搅拌2小时。除去溶剂。粗产物通过制备型HPLC纯化。以这种方式得到分子量为410.54(C22H26N4O2S.C2HF3O2)的产物；MS(ESI):411(M+H+).
实施例75
6-(2-乙氧基乙基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮.
Figure A200780002966D01181
将6-((Z)-2-乙氧基乙烯基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮按照方法C1还原。以这种方式得到分子量为412.56(C22H28N4O2S)的产物；MS(ESI):413(M+H+).
实施例76
6-环戊烷羰基-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780002966D01182
使5-环戊烷羰基-3-(二甲基氨基亚甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯和4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯胺按照方法A1反应。以这种方式得到分子量为436.58(C24H28N4O2S)的产物；MS(ESI):437(M+H+).
5-环戊烷羰基-3-(二甲基氨基亚甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯
使3-氨基-5-环戊烷羰基噻吩-2-甲酸甲酯和二甲氧基甲基二甲基胺按照方法B反应。以这种方式得到分子量为308.40(C15H20N2O3S)的产物；MS(ESI):309(M+H+).
3-氨基-5-环戊烷羰基噻吩-2-甲酸甲酯
方法X
将碳酸钾(2.275g)加入到5-环戊烷羰基-3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.150g)的甲醇(17mL)溶液中，并将混合物在室温搅拌2小时。加入水和乙酸乙酯。分离出有机相，并将水相用乙酸乙酯再萃取两次。合并的有机相经硫酸镁干燥并浓缩。以这种方式得到分子量为253.32(C12H15NO3S)的产物；MS(ESI):254(M+H+).
5-环戊烷羰基-3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯
使3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯和环戊烷甲酸甲氧基甲基酰胺按照方法M反应。以这种方式得到分子量为349.33(C14H14F3NO4S)的产物；MS(ESI):350(M+H+).
实施例77
6-(环戊基羟基甲基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780002966D01191
方法Y
将硼氢化钠(100mg)分次加入到6-环戊烷羰基-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(180mg)的甲醇(30mL)溶液中。1小时后，加入甲醇(150mL)，并在真空中除去溶剂。加入碳酸氢钠溶液和二氯甲烷。分离出有机相，并将水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相经硫酸镁干燥并浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化。以这种方式得到分子量为438.60(C24H30N4O2S)的产物；MS(ESI):439(M+H+).
实施例78
3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-6-(四氢吡喃-4-羰基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780002966D01201
使3-(二甲基氨基亚甲基氨基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻吩-2-甲酸甲酯和4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯胺按照方法A1反应。以这种方式得到分子量为452.58(C24H28N4O3S)的产物；MS(ESI):453(M+H+).
3-(二甲基氨基亚甲基氨基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻吩-2-甲酸甲酯
使3-氨基-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻吩-2-甲酸甲酯和二甲氧基甲基二甲基胺按照方法B反应。以这种方式得到分子量为324.40(C15H20N2O4S)的产物；MS(ESI):325(M+H+).
3-氨基-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻吩-2-甲酸甲酯
使5-(四氢吡喃-4-羰基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯和碳酸钾按照方法X反应。以这种方式得到分子量为269.32(C12H15NO4S)的产物；MS(ESI):270(M+H+).
5-(四氢吡喃-4-羰基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯
使3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯和四氢吡喃-4-甲酸甲氧基甲基酰胺按照方法M反应。以这种方式得到分子量为365.33(C14H14F3NO5S)的产物；MS(ESI):366(M+H+).
实施例79
3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-6-乙烯基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780002966D01211
方法Z
将6-溴-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(300mg)、乙烯基三丁基锡(339mg)和四(三苯基膦)合钯(0)(41mg)的DMF(2mL)溶液在80℃搅拌30分钟。然后将反应溶液与乙酸乙酯和水混合。将水相用乙酸乙酯萃取数次。合并的有机相经硫酸镁并浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化。以这种方式得到分子量为366.49(C20H22N4OS)的产物；MS(ESI):367(M+H+).
实施例80
6-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780002966D01212
使3-(二甲基氨基亚甲基氨基)-5-(4-羟基四氢吡喃-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯和4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯胺按照方法A1反应。以这种方式得到分子量为440.57(C23H28N4O3S)的产物；MS(ESI):441(M+H+).
3-(二甲基氨基亚甲基氨基)-5-(4-羟基四氢吡喃-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯
使3-氨基-5-(4-羟基四氢吡喃-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯和二甲氧基甲基二甲基胺按照方法B反应。以这种方式得到分子量为312.39(C14H20N2O4S)的产物；MS(ESI):313(M+H+).
3-氨基-5-(4-羟基四氢吡喃-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯
使5-(四氢吡喃-4-羰基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯和碳酸钾按照方法X反应。以这种方式得到分子量为257.31(C11H15NO4S)的产物；MS(ESI):258(M+H+).
5-(四氢吡喃-4-羰基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯
使3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯和四氢吡喃酮按照方法M反应。以这种方式得到分子量为353.32(C13H14F3NO5S)的产物；MS(ESI):354(M+H+).
实施例81
6-(3-羟基-2-甲基四氢呋喃-3-基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780002966D01221
使3-(二甲基氨基亚甲基氨基)-5-(3-羟基-2-甲基四氢呋喃-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯和4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯胺按照方法A1反应。以这种方式得到分子量为440.57(C23H28N4O3S)的产物；MS(ESI):441(M+H+).
3-(二甲基氨基亚甲基氨基)-5-(3-羟基-2-甲基四氢呋喃-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯
使3-氨基-5-(3-羟基-2-甲基四氢呋喃-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯和二甲氧基甲基二甲基胺按照方法B反应。以这种方式得到分子量为312.39(C14H20N2O4S)的产物；MS(ESI):313(M+H+).
3-氨基-5-(3-羟基-2-甲基四氢呋喃-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯
使5-(3-羟基-2-甲基四氢呋喃-3-基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯和碳酸钾按照方法X反应。以这种方式得到分子量为257.31(C11H15NO4S)的产物；MS(ESI):258(M+H+).
5-(3-羟基-2-甲基四氢呋喃-3-基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯
使3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯和2-甲基二氢呋喃-3-酮按照方法M反应。以这种方式得到分子量为353.32(C13H14F3NO5S)的产物；MS(ESI):354(M+H+).
实施例82
6-[羟基(四氢吡喃-4-基)甲基]-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
使3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-6-(四氢吡喃-4-羰基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮和硼氢化钠按照方法Y反应。以这种方式得到分子量为454.60(C24H30N4O3S)的产物；MS(ESI):455(M+H+).
实施例83
6-异丁酰基-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780002966D01241
使3-(二甲基氨基亚甲基氨基)-5-异丁酰基噻吩-2-甲酸甲酯和4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯胺按照方法A1反应。以这种方式得到分子量为410.54(C22H26N4O2S)的产物；MS(ESI):411(M+H+).
3-(二甲基氨基亚甲基氨基)-5-异丁酰基噻吩-2-甲酸甲酯
使3-氨基-5-异丁酰基噻吩-2-甲酸甲酯和二甲氧基甲基二甲基胺按照方法B反应。以这种方式得到分子量为382.36(C13H18N2O3S)的产物；MS(ESI):383(M+H+).
3-氨基-5-异丁酰基噻吩-2-甲酸甲酯
使5-异丁酰基-3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯和碳酸钾按照方法X反应。以这种方式得到分子量为227.28(C10H13NO3S)的产物；MS(ESI):228(M+H+).
5-异丁酰基-3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯
使3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯和N-甲氧基-N-甲基异丁酰胺按照方法M反应。以这种方式得到分子量为323.29(C12H12F3NO4S)的产物；MS(ESI):324(M+H+).
实施例84
6-(1-羟基-2-甲基丙基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780002966D01251
使6-异丁酰基-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮和硼氢化钠按照方法Y反应。以这种方式得到分子量为412.56(C22H28N4O2S)的产物；MS(ESI):411(M+H+).
实施例85
3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-6-(四氢-吡喃-4-亚基甲基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780002966D01252
方法AA
将对甲苯磺酸(200mg)加入到6-[羟基(四氢吡喃-4-基)甲基]-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(114mg)的甲苯(5mL)混悬液中，并将混合物加热回流30小时。冷却后，加入1N NaOH(50mL)，将混合物用二氯甲烷萃取，并经硫酸镁干燥。粗产物通过制备型HPLC纯化。以这种方式得到分子量为436.58(C24H28N4O2S)的产物；MS(ESI):437(M+H+).
实施例86
3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-6-(四氢吡喃-4-基甲基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
将3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-6-(四氢吡喃-4-亚基甲基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮按照方法C1还原。以这种方式得到分子量为438.60(C24H30N4O2S)的产物；MS(ESI):439(M+H+).
实施例87
3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-6-(2-甲基-2，5-二氢呋喃-3-基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780002966D01262
使6-(3-羟基-2-甲基四氢呋喃-3-基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮和对甲苯磺酸按照方法AA反应。以这种方式得到分子量为422.55(C23H26N4O2S)的产物；MS(ESI):423(M+H+).
实施例88
3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-6-(2-甲基-4，5-二氢呋喃-3-基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780002966D01263
使6-(3-羟基-2-甲基四氢呋喃-3-基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮和对甲苯磺酸按照方法AA反应。以这种方式得到分子量为422.55(C23H26N4O2S)的产物；MS(ESI):423(M+H+).
实施例89
6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780002966D01271
使6-[羟基(四氢吡喃-4-基)甲基]-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮和对甲苯磺酸按照方法AA反应。以这种方式得到分子量为436.58(C24H28N4O2S)的产物；MS(ESI):437(M+H+).
实施例90
3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-6-(2-甲基丙烯基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
使6-(1-羟基-2-甲基丙基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮和对甲苯磺酸按照方法AA反应。粗产物通过制备型HPLC纯化。以这种方式得到分子量为394.54(C22H26N4OS)的产物；MS(ESI):395(M+H+).
实施例91
6-异丁基-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780002966D01281
将3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-6-(2-甲基丙烯基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮按照方法C1还原。以这种方式得到分子量为396.56(C22H28N4OS)的产物；MS(ESI):397(M+H+).
实施例92
3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-6-(2-甲基四氢呋喃-3-基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780002966D01282
将3-[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-6-(2-甲基-4，5-二氢呋喃-3-基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮按照方法C1还原。以这种方式得到分子量为424.57(C23H28N4O2S)的产物；MS(ESI):425(M+H+).
实施例93
3-[4-(4-甲基全氢-1，4-二氮杂
Figure A200780002966D0128095157QIETU
-1-基)苯基]-6-哌啶-1-基甲基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780002966D01291
方法BA
将三乙酰氧基硼氢化钠(143.8mg)加入到3-[4-(4-甲基全氢-1，4-二氮杂-1-基)苯基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(50mg)和哌啶(11.6mg)的二氯甲烷(5mL)混合物中。将反应混合物在室温搅拌2小时。然后加入水。将水相用二氯甲烷萃取数次。将合并的有机相经硫酸钠，并在真空中除去溶剂。粗产物通过制备型HPLC纯化。以这种方式得到分子量为437.22(C24H31N5OS)的产物；MS(ESI):438(M+H+).
3-[4-(4-甲基全氢-1，4-二氮杂
Figure A200780002966D0129095229QIETU
-1-基)苯基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛
使3-(二甲基氨基亚甲基氨基)-5-甲酰基噻吩-2-甲酸甲酯与4-(4-甲基全氢-1，4-二氮杂
Figure A200780002966D0129095236QIETU
-1-基)苯胺按照方法A1反应。以这种方式得到分子量为368.46(C19H20N4O2S)的产物；MS(ESI):369(M+H+).
3-(二甲基氨基亚甲基氨基)-5-甲酰基噻吩-2-甲酸甲酯
使3-氨基-5-甲酰基噻吩-2-甲酸甲酯和二甲氧基甲基二甲基胺按照方法B反应。以这种方式得到分子量为308.40(C15H20N2O3S)的产物；MS(ESI):309(M+H+).
3-氨基-5-甲酰基噻吩-2-甲酸甲酯
将5-甲酰基-3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯按照方法X脱保护。以这种方式得到分子量为185.01(C7H7NO3S)的产物；MS(ESI):186(M+H+).
5-甲酰基-3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯
在-78℃，将1.6M n-BuLi的己烷溶液(12mL)滴加至二异丙胺(2.9mL)的THF(30mL)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后冷却至-78℃，加入3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.5g)的THF(15mL)溶液。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后加入1-甲酰基哌啶(4g)，并将混合物在该温度再搅拌1.5小时。然后，加入饱和氯化铵溶液，并使反应混合物升至室温。将水相用乙酸乙酯萃取数次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，并在真空中除去溶剂。以这种方式得到分子量为281.0(C9H6F3NO4S)的产物；MS(ESI):282(M+H+).
该反应也可应用于boc保护的化合物。
实施例94
3-[4-(4-甲基全氢-1，4-二氮杂
Figure A200780002966D0130095257QIETU
-1-基)苯基]-6-吡咯烷-1-基甲基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780002966D01301
使3-[4-(4-甲基全氢-1，4-二氮杂-1-基)苯基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛与吡咯烷按照方法BA反应。以这种方式得到分子量为423.58(C23H29N5OS)的产物；MS(ESI):424(M+H+).
实施例95
3-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-丙氧基甲基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780002966D01311
将3-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-羟基甲基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(50.0mg)、氢化钠(5.24mg)和DMF(1mL)的混合物在0℃搅拌15分钟。然后加入1-溴丙烷(22.0mg)，将溶液温热至室温，并搅拌2小时。加入水和乙酸乙酯，将水相用乙酸乙酯萃取数次。合并的有机相经硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。粗产物通过制备型HPLC纯化。以这种方式得到分子量为412.55(C22H28N4O2S)的产物；MS(ESI):413(M+H+).
3-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-羟基甲基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
在室温下，将6-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-3-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(1.4g)和1M四-N-丁基氟化铵的THF(2.7mL)溶液在THF(20.0mL)中的混合物搅拌3小时。在真空中除去溶剂，并将粗产物通过制备型HPLC纯化。以这种方式得到分子量为370.47(C19H22N4O2S)的产物；MS(ESI):371(M+H+).
6-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-3-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
使5-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-3-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯与[1-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺按照方法A1反应。以这种方式得到分子量为608.87(C35H40N4O2SSi)的产物；MS(ESI):609(M+H+).
5-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-3-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯
使3-氨基-5-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-噻吩-2-甲酸甲酯按照方法B反应。以这种方式得到分子量为480.70(C26H32N2O3SSi)的产物；MS(ESI):481(M+H+).
3-氨基-5-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-噻吩-2-甲酸甲酯
使3-叔丁氧羰基氨基-5-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-噻吩-2-甲酸甲酯按照方法K脱保护。以这种方式得到分子量为425.62(C23H27NO3SSi)的产物；MS(ESI):426(M+H+).
3-叔丁氧羰基氨基-5-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-噻吩-2-甲酸甲酯
在10分钟内，将叔丁基二苯基氯硅烷(1.66g)的二氯甲烷(5mL)溶液加入到3-叔丁氧羰基氨基-5-羟基甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(1.42g)、DIPEA(1.26
mL)、DMAP(30.21mg)和二氯甲烷(25mL)的混合物中。将混合物在室温搅拌6小时。加入二氯甲烷，并用饱和氯化铵溶液和水洗涤。将合并的有机相经硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。以这种方式得到分子量为525.74(C28H35NO5SSi)的产物；MS(ESI):426(M-BOC+H+).
3-叔丁氧羰基氨基-5-羟基甲基-噻吩-2-甲酸甲酯
在0℃，向3-叔丁氧羰基氨基-5-甲酰基-噻吩-2-甲酸甲酯(1.49g)的乙醇/水(95mL/95mL)混悬液中，加入硼氢化钠(105.8mg)。将反应混合物在该温度下搅拌1小时。然后加入乙酸乙酯和水。将水相用乙酸乙酯萃取数次，合并的有机相经硫酸钠干燥，并在真空中除去溶剂。以这种方式得到分子量为287.33(C12H17NO5S)的产物；MS(ESI):288(M+H+).
实施例96
6-环丙基甲氧基甲基-3-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780002966D01331
将3-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-羟基甲基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(20.0mg)和叔丁醇钾(7.65mg)在DMF(0.3mL)中的混合物在0℃搅拌5分钟。然后加入环丙基甲基溴(11.28mg)。将溶液温热至室温并搅拌2小时。然后加入乙酸乙酯和水。将水相用乙酸乙酯萃取数次，合并的有机相经硫酸钠干燥，并在真空中除去溶剂。粗产物通过制备型HPLC纯化。以这种方式得到分子量为424.56(C23H28N4O2S)的产物；MS(ESI):425(M+H+).
实施例97
6-环丁基甲氧基甲基-3-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780002966D01332
实施例97用类似于实施例96的方法采用(溴甲基)环丁烷制得。以这种方式得到分子量为438.59(C24H30N4O2S)的产物；MS(ESI):439(M+H+).
表9总结了由上述钙制动(immobilisation)实验得到的结果
           表9
 
实施例编号 IC50/μM 实施例编号 IC50/μM 实施例编号 IC50/μM
26 1.10 44 0.74 63 0.24
30 0.38 45 0.11 65 1.33
32 1.35 47 0.23 74 2.95
38 0.44 49 0.18 76 8.74
39 0.92 50 0.32 77 9.03
40 0.66 57 2.09 95 0.34
42 0.18 61 0.56 96 0.60

Claims (37)

1.式I化合物和其药学上可接受的盐，
Figure A200780002966C00021
其中，各含义如下
R1、R1’、R1”、R1”’
相互独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R3)(R4)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R5)(R6)、N(R7)CO(R8)、N(R9)SO2(R10)、CO(R11)、(C(R12)(R13))x-O(R14)；
R3、R4、R5、R6、R7、R9
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R3和R4、R5和R6
相互独立地与它们所键合的氮原子一起任选形成5-6元环，除了该氮原子外，所述环还可以包含来自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1个其它杂原子；
R8、R10、R11
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R12、R13
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R14是H、(C1-C6)-烷基、芳基；
x是0、1、2、3、4、5、6；
R2是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x’-O(R26)；
R15、R16、R17、R18、R19、R21
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R15和R16、R17和R18
相互独立并与它们所键合的氮原子一起任选形成5-6元环，除了该氮原子外，所述环还可以包含来自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1个其它杂原子；
R20、R22、R23
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R24、R25
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R26是H、(C1-C6)-烷基、芳基；
x’是0、1、2、3、4、5、6；
R27是H、(C1-C6)-烷基；
X是S、O、C(R30)＝C(R30’)；
R30、R30’
相互独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基，其任选被F、Cl、Br、O(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基所取代；
A是键或含有1-8个成员的连接体，其中所述成员选自O、S、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34’)、亚环丙基、C≡C，得到化学上合理的基团；
R31、R34、R34’
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R32、R33
相互独立地是H、(C1-C6)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基；
B是H、N(R35)(R36)、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元单-、二-、三-或螺环，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-4个杂原子，其中所述环系还可以被一个或多个下列取代基所取代：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3或S-(C1-C6)-烷基；或者其中所述环系可以通过＝C(R43′)连接至A；
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43′
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R38和R39、R42和R43
相互独立地与它们所键合的氮原子一起任选形成5-6元环，除了该氮原子外，所述环还可以包含来自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1个其它杂原子；
Q是含有一个氮原子和选自N、O和S的0-3个其它杂原子的饱和或部分饱和的单-、二-、三-或螺环结构，其中所述结构的环可以是螺合、稠合或桥连的，并且其中所述环系可以被一个或多个下列取代基所取代：F、OH、CF3、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45)(R46))p-R48，其中Q总共包含至少两个N原子；
R44是H、(C1-C8)-烷基；
R45、R46
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基、OH、(C3-C8)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；
o、p相互独立地是0、1、2、3、4、5、6；
R47、R48
相互独立地是OH、F、O-(C1-C8)-烷基、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、CO2(R55)、SO2Me、CN、含有选自N、O和S的0-3个杂原子的3-10元环系，其可以被一个或多个下列取代基所取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO(R56)、氧代、OH；
R49、R50、R51、R52、R55、R56
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R49和R50
与它们所键合的氮原子一起任选形成5-6元环，除了该氮原子外，所述环还可以包含来自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1个其它杂原子；
R53、R54
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-O(C1-C8)-烷基；或者R53和R54与它们所键合的氮原子一起形成4-10元单-、二-或螺环，除了该氮原子外，所述环包含选自N、O和S的0-3个其它杂原子，并且还可以被一个或多个下列取代基所取代：F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-烷基；
R58、R59
相互独立地是H、(C1-C6)-烷基、OH；
R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71
相互独立地是H、(C1-C6)-烷基；
或者
R69和R70
与它们所键合的氮原子一起任选形成5-6元环，除了该氮原子外，所述环还可以包含来自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1个其它杂原子；
q、r相互独立地是0、1、2、3、4、5、6；
R60、R63
相互独立地是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元单-、二-或螺环，所述环可以包含来自N、O和S的一个或多个杂原子，并且该3-12元环还可以包含取代基例如：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-烷基和COOH；
R72、R73、R74、R76、R77、R78
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R72和R73、R76和R77
相互独立地与它们所键合的氮原子一起任选形成5-6元环，除了该氮原子外，所述环还可以包含来自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1个其它杂原子；
当Q是含有一个氮原子和另外氮原子的单环饱和6-7元环结构，其中
所述基团Q通过基团Q的环氮原子连接至基团
Figure A200780002966C00071
上时；
B是非芳香环，其中B的其它含义如同上面所提到的B的含义；
并且
当Q是含有一个氮原子并且不含其它杂原子的单环饱和5-7元环结构，其中所述环结构被取代基(C(R45)(R46))o-R47所取代，其中
R47是N(R53)(R54)，且
所述基团Q通过基团Q的环氮原子连接至基团上时；
B不是未取代的苯基环。
2.如权利要求1中所述的化合物，其中B具有以下含义：
B是H、N(R35)(R36)、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元单-、二-、三-或螺环非芳香环，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-4个杂原子，其中所述环系还可以被一个或多个下列取代基所取代：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3或S-(C1-C6)-烷基；或者其中所述环系可以通过＝C(R43′)连接至A。
3.如权利要求1中所述的化合物，其中B具有以下含义：
B是H、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元单-、二-或螺环非芳香环，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-4个杂原子，其中所述环系还可以被下列取代基所取代：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3；或者其中所述环系可以通过＝C(R43′)连接至A。
4.如权利要求1中所述的化合物，其中B具有以下含义：
B 是羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元单-、二-或螺环非芳香环，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-3个杂原子，其中所述环系还可以被下列取代基所取代：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3。
5.如权利要求1中所述的化合物，其中B具有以下含义：
B 是(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元单-、二-或螺环非芳香环，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-3个杂原子，其中所述环系还可以被下列取代基所取代：F、Cl、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、羟基、N(R41)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3。
6.如权利要求1-5的任意一项中所述的化合物，其中Q是：
Q 具有以下通式的基团：
                          
Figure A200780002966C00091
其中环D具有下列含义：
包含组件N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))的饱和单环5-7元氮杂环；包含组件N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))的饱和6-11元氮杂二环或螺环；
R45 是H、(C1-C6)-烷基；优选是H；
o 是0、1、2、3、4、5、6。
7.如权利要求1-6的任意一项中所述的化合物，其中Q具有以下含义：
Figure A200780002966C00101
其中，除了R53和R54，上述基团可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基。
8.如权利要求1-7的任意一项中所述的化合物，其中Q具有以下含义：
其中，除了R53和R54，上述基团可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基。
9.如权利要求1-8的任意一项中所述的化合物，其中Q具有以下含义：
Figure A200780002966C00112
其中，除了R53，上述基团可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基。
10.如权利要求1-8的任意一项中所述的化合物，其中Q具有以下含义：
Figure A200780002966C00121
其中，除了R53和R54，上述基团可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基。
11.如权利要求1-8的任意一项中所述的化合物，其中Q具有以下含义：
Figure A200780002966C00122
其中，除了R53和R54，上述基团可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基。
12.如权利要求1-11的任意一项中所述的化合物，其中含义如下：
R53是H、(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(C1-C8)-烷基、CO-O(C1-C8)-烷基、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)；
R54是(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基；
或者
R53和R54与它们所键合的氮原子一起形成4-10元单-、二-或螺环，除了该氮原子外，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-3个其它杂原子，其中该杂环体系还可以被下列取代基所取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、CON(R65)(R66)、羟基、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-烷基、N(R69)(R70)或SO2(C1-C6)-烷基。
13.如权利要求1-12的任意一项中所述的化合物，其中含义如下：
R53、R54相互独立地是(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；或者R53和R54与它们所键合的氮原子一起形成4-10元单-、二-或螺环，除了该氮原子外，所述环可以包含选自氧、氮和硫的0-2个其它杂原子，其中该杂环体系还可以被下列取代基所取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、羟基、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基。
14.如权利要求1-13的任意一项中所述的化合物，其中含义如下：
R60、R63
相互独立地是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元单-、二-或螺环，所述环可以包含来自N、O和S的一个或多个杂原子，并且该3-12元环还可以包含取代基例如：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和SO2(C1-C6)-烷基。
15.如权利要求1-14的任意一项中所述的化合物，其中含义如下：
A是键或含有1-6个成员的连接体，其中所述成员选自O、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34’)、C≡C，得到化学上合理的基团；
R31、R34、R34’
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R32、R33
相互独立地是H、(C1-C6)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基。
16.如权利要求1-15的任意一项中所述的化合物，其中R2具有如下含义：
R2是H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基。
17.如权利要求1-16的任意一项中所述的化合物，其中X具有如下含义：
X是S或O。
18.如权利要求1-16的任意一项中所述的化合物，其中X是S。
19.如权利要求1-18的任意一项中所述的化合物，其中含义如下：
R1、R1’、R1”、R1”’
相互独立地是H、F、Cl、OH、CN、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；
R2是H；
R27是H、(C1-C6)-烷基；
X是S、O、C(R30)＝C(R30’)；
R30、R30’
相互独立地是H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；
A是键或含有1-5个成员的连接体，其中所述成员选自O、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34’)、C≡C，得到化学上合理的基团；其中所述连接体不含O-CO或CO-O基团；
R31、R34、R34’
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R32、R33
相互独立地是H、(C1-C6)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基；
B 是H、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-7元单环非芳香环，所述环可以包含选自氧和氮的0-2个杂原子，其中所述环系还可以被下列取代基所取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、羟基；
R37是H、(C1-C8)-烷基；
Q 选自
Figure A200780002966C00161
R53、R54
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-O(C1-C8)-烷基；或者R53和R54与它们所键合的氮原子一起形成4-10元单-、二-或螺环，除了该氮原子外，所述环包含选自N、O和S的0-2个其它杂原子，并且还可以被一个或多个下列取代基所取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、羟基、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基；
R58、R59
相互独立地是H、(C1-C6)-烷基、OH；
R57、R61、R62、R64、R67
相互独立地是H、(C1-C6)-烷基；
q、r相互独立地是0、1、2；
R60、R63
相互独立地是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元单-、二-或螺环，所述环可以包含来自N、O和S的1-3个杂原子，并且该3-12元环还可以包含取代基例如：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和SO2(C1-C6)-烷基；
R72、R73、R74、R76、R77
相互独立地是H、(C1-C8)-烷基。
20.如权利要求1-19的任意一项中所述的化合物，其中含义如下：
R1、R1’、R1”、R1”’
相互独立地是H、F、Cl、O-甲基、甲基；
R2是H；
R27是H；
X是S、O、C(R30)＝C(R30’)；
R30、R30’是H；
A是键或选自下列的组件：O、CH2、CO、O-CH2、CHOH、CH2-CH2、CH＝CH、C(CH3)＝CH、C≡C、CH2-O、N(CH3)CO、NH-CO、CH2-O-CH2、O-CH＝CH、C(OH)(CH3)-CH2-CH2、C(OH)(CH3)-C≡C；
B是羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、选自以下的3-6元非芳香单环：
Figure A200780002966C00181
其中所述环系还可以被下列取代基所取代：甲基、乙基、OH、氧代。
21.如权利要求19或20中所述的化合物，其中X是S。
22.制备如权利要求1-21的任意一项中所述的其中R27是H的式I化合物的方法，该方法包括以下步骤：
i)使通式(II)的芳香邻-氨基甲酸酯与二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，得到相应的通式(III)的缩醛胺：
Figure A200780002966C00182
ii)使得到的缩醛胺(III)与取代的芳香伯胺反应，得到稠合的嘧啶酮，和
iii)在适当时进一步反应，
得到式I化合物：
Figure A200780002966C00191
23.药物，该药物包含如权利要求1-21的一项或多项中所述的或者如权利要求22所述的方法制备的一种或多种式I化合物。
24.药物，该药物包含如权利要求1-21的一项或多项中所述的或者如权利要求22所述的方法制备的一种或多种式I化合物和一种或多种活性成分，所述活性成分对代谢紊乱或与其相关的病症具有有益作用。
25.药物，该药物包含如权利要求1-21的一项或多项中所述的或者如权利要求22所述的方法制备的一种或多种式I化合物和一种或多种抗糖尿病药。
26.药物，该药物包含如权利要求1-21的一项或多项中所述的或者如权利要求22所述的方法制备的一种或多种式I化合物和一种或多种脂质调节剂。
27.药物，该药物包含如权利要求1-21的一项或多项中所述的或者如权利要求22所述的方法制备的一种或多种式I化合物和一种或多种治肥胖药。
28.如权利要求1-21的一项或多项中所述的或者如权利要求22所述的方法制备的式I化合物在治疗和/或预防脂肪酸代谢病症和葡萄糖利用病症中的用途。
29.如权利要求1-21的一项或多项中所述的或者如权利要求22所述的方法制备的式I化合物在治疗和/或预防其中涉及胰岛素抵抗的病症中的用途。
30.如权利要求1-21的一项或多项中所述的或者如权利要求22所述的方法制备的式I化合物在治疗和/或预防糖尿病和与其相关的后遗症中的用途。
31.如权利要求1-21的一项或多项中所述的或者如权利要求22所述的方法制备的式I化合物在治疗和/或预防血脂异常和其后遗症中的用途。
32.如权利要求1-21的一项或多项中所述的或者如权利要求22所述的方法制备的式I化合物在治疗和/或预防与代谢综合征相关的疾病中的用途。
33.如权利要求1-21的一项或多项中所述的或者如权利要求22所述的方法制备的式I化合物在治疗和/或预防肥胖和与其相关的后遗症中的用途。
34.如权利要求1-21的一项或多项中所述的或者如权利要求22所述的方法制备的化合物以及至少一种其它活性成分在治疗和/或预防脂肪酸代谢病症和葡萄糖利用病症中的用途。
35.如权利要求1-21的一项或多项中所述的或者如权利要求22所述的方法制备的化合物以及至少一种其它活性成分在治疗和/或预防其中涉及胰岛素抵抗的病症中的用途。
36.如权利要求1-21的一项或多项中所述的或者如权利要求22所述的方法制备的化合物以及至少一种其它活性成分在治疗和/或预防肥胖中的用途。
37.制备包含如权利要求1-21的一项或多项中所述的或者如权利要求22所述的方法制备的一种或多种化合物的药物的方法，该方法包括将所述活性成分与药学上的适宜载体混合，以及将该混合物转变为适于给药的形式。
CNA2007800029667A 2006-02-15 2007-02-13 新的氮杂环基取代的芳基噻吩并嘧啶酮类、其制备方法以及其作为药物的用途 Pending CN101370501A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006007046.1 2006-02-15
DE102006007046 2006-02-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101370501A true CN101370501A (zh) 2009-02-18

Family

ID=38024410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800029667A Pending CN101370501A (zh) 2006-02-15 2007-02-13 新的氮杂环基取代的芳基噻吩并嘧啶酮类、其制备方法以及其作为药物的用途

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8828991B2 (zh)
EP (1) EP1986646A1 (zh)
JP (1) JP2009526792A (zh)
KR (1) KR20080095879A (zh)
CN (1) CN101370501A (zh)
AR (1) AR059521A1 (zh)
AU (1) AU2007214708A1 (zh)
BR (1) BRPI0707869A2 (zh)
CA (1) CA2636605A1 (zh)
IL (1) IL193341A0 (zh)
TW (1) TW200800920A (zh)
UY (1) UY30163A1 (zh)
WO (1) WO2007093363A1 (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7728031B2 (en) * 2006-02-24 2010-06-01 Abbott Laboratories Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives
JP5665540B2 (ja) 2007-09-11 2015-02-04 アッヴィ・インコーポレイテッド オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロールｎ−オキシド
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
CN102316892B (zh) 2009-02-12 2014-06-04 西马生物医学计划公司 心肌营养素-1用于治疗代谢病的用途
WO2010147234A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Diarylamide-spirodiamine derivative
US8450350B2 (en) 2010-05-05 2013-05-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Triazoles as inhibitors of fatty acid synthase
WO2011140190A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Infinity Pharmaceuticals Tetrazolones as inhibitors of fatty acid synthase
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
HUP1100241A3 (en) 2011-05-06 2013-12-30 Richter Gedeon Nyrt Oxetane substituted pyrimidones
US8933079B2 (en) * 2012-03-07 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridone and pyridazinone derivatives as anti-obesity agents

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0124627D0 (en) * 2001-10-15 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
BR0214199A (pt) * 2001-11-13 2005-01-04 Emisphere Tech Inc Composições de fenóxi amina para liberar agentes ativos, forma de unidade de dosagem e método de administração
DE10238865A1 (de) * 2002-08-24 2004-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue Carbonsäureamid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2508681A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 7Tm Pharma A/S Quinoline compounds for use in mch receptor related disorders
DE10306250A1 (de) * 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2005042541A1 (en) * 2003-10-23 2005-05-12 Glaxo Group Limited 3-(4-aminophenyl) thienopyrimid-4-one derivatives as mch r1 antagonists for the treatment of obesity, diabetes, depression and anxiety
WO2005103039A1 (en) * 2004-04-15 2005-11-03 Neurocrine Biosciences, Inc. 2- (3-aminopyrrolidin-1-yl) pyridines as melanin-concentrating hormone receptor an tagonists

Also Published As

Publication number Publication date
UY30163A1 (es) 2007-09-28
AU2007214708A1 (en) 2007-08-23
WO2007093363A1 (en) 2007-08-23
TW200800920A (en) 2008-01-01
AR059521A1 (es) 2008-04-09
US8828991B2 (en) 2014-09-09
KR20080095879A (ko) 2008-10-29
IL193341A0 (en) 2009-05-04
CA2636605A1 (en) 2007-08-23
US20090082339A1 (en) 2009-03-26
BRPI0707869A2 (pt) 2011-05-10
JP2009526792A (ja) 2009-07-23
EP1986646A1 (en) 2008-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5175228B2 (ja) 新規なアザシクリル置換アリールジヒドロイソキノリノン、それらの製造方法及び薬剤としてそれらの使用
US8673917B2 (en) 2-heteroaryl-pyrrolo [3,4-C]pyrrole derivatives, and use thereof as SCD inhibitors
US8003677B2 (en) 2-heteroaryl-pyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and their use as SCD inhibitors
US8828991B2 (en) Azacyclyl-substituted arylthienopyrimidinones, process for their preparation and their use as medicaments
EP1987006B1 (en) Novel aminoalcohol-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments
EP1987042B1 (en) Novel amino alcohol-substituted arylthienopyrimidinones, process for their preparation and their use as medicaments
CN101291932A (zh) 作为脂肪酶和磷脂酶抑制剂的三唑并吡啶衍生物
CN101646655A (zh) 作为脂肪酶和磷脂酶抑制剂的咪唑烷甲酰胺衍生物
CN101784528A (zh) 阿唑络林衍生物、其制备方法、包含这些化合物的药物和其用途
MX2008010119A (en) Novel azacycly-substituted arylthienopyrimidinones, process for their preparation and their use as medicaments
HK1125363A (zh) 作为脂肪酶和磷脂酶抑制剂的三唑并吡啶衍生物
MX2008010121A (en) Novel aminoalcohol-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments
HK1141027A (zh) 作为脂肪酶和磷脂酶抑制剂的咪唑烷甲酰胺衍生物
HK1129665A (zh) 新的氨基醇取代的芳基噻吩并嘧啶酮、其制备方法以及其作为药物的用途
HK1129565A (zh) 新的氮杂环基取代的芳基噻吩并嘧啶酮类、其制备方法以及其作为药物的用途
MX2008010064A (en) Novel amino alcohol-substituted arylthienopyrimidinones, process for their preparation and their use as medicaments
HK1129663A (zh) 新的氨基醇取代的芳基二氢异喹啉酮类、其制备方法以及其作为药物的用途
HK1129664A (zh) 氮杂环基-取代的芳基二氢异喹啉酮、它们的制备方法和它们作为药物的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1129565

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20090218

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1129565

Country of ref document: HK