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CN101356160A - 作为辣椒素受体拮抗剂的三取代的喹唑啉酮衍生物 - Google Patents

作为辣椒素受体拮抗剂的三取代的喹唑啉酮衍生物 Download PDF

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CN101356160A
CN101356160A CNA2006800503894A CN200680050389A CN101356160A CN 101356160 A CN101356160 A CN 101356160A CN A2006800503894 A CNA2006800503894 A CN A2006800503894A CN 200680050389 A CN200680050389 A CN 200680050389A CN 101356160 A CN101356160 A CN 101356160A
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CN
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alkyl
hydroxyl
group
phenyl
propyl
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CNA2006800503894A
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G·巴莱
A·J·卡尚
E·K·齐亚杜莱维奇
C·T·布雷恩
T·J·里奇
D·贝蒂
K·J·巴拉
A·布鲁尔
G·休斯
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Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
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Abstract

本发明涉及游离形式或盐形式的式(I)的喹唑啉酮化合物，在式(I)中，R2、R3、R5、R6、R7和R8如说明书和权利要求中所定义，本发明还涉及它们的制备方法以及它们作为药物的用途，特别是在治疗通过给予TRPV1拮抗剂可以改善的疾病中的用途。

Description

作为辣椒素受体拮抗剂的三取代的喹唑啉酮衍生物
本发明涉及作为辣椒素受体拮抗剂的喹唑啉酮衍生物、制备它们的方法、它们作为药物的用途以及含有它们的药用组合物。
第一方面，本发明提供了游离形式或盐形式的式(I)的喹唑啉酮化合物：
其中：
为单键或双键；
R2选自：
(a)C1-C8烷基、C3-C6环烷基、(C1-C6烷基)氨基或二-(C1-C6烷基)氨基；
或
(b)NH2、羟基C1-C6烷基氨基-、氨基C1-C6烷基氨基、C2-C6链烯基、二(三氟甲基)C1-C6烷基、R9-O-(C1-C6烷基)-(其中烷基链任选被三氟甲基取代)、(NC)-C1-C6烷基-、(R10R11N-)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)-SO2-(C1-C6烷基)-，其中R9、R10和R11彼此独立为H或C1-C6烷基；任选被1、2或3个彼此独立选自下列基团的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氰基或基团-(C＝O)-R2a，其中R2a为C1-C6烷基；或5、6或7-元含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的饱和的或不饱和的杂环，该环直接与喹唑啉酮环相连或通过-C1-C6烷基-与其相连，并任选被1、2或3个选自下列基团的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氰基、卤素、R10R11N-、R9-O-(C＝O)-、-(C＝O)-N-R10R11、＝O和苯基；
R3选自：
(a’)：
任选被1、2或3个彼此独立选自下列基团的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氰基或基团-C(＝O)-R3a，其中R3a为C1-C6烷基；或
(b’)：
C1-C6烷基、(NC)-C1-C6烷基-、R9-O-(C1-C6烷基)-、R9-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-、R10R11N-(C1-C6烷基)-、R10R11N-(C＝O)-(C1-C6烷基)-或(C1-C6烷基)-SO2-(C1-C6烷基)-，其中R9、R10和R11彼此独立为H或C1-C6烷基；或
未取代的苯基、任选被1或2个选自下列基团的取代基取代的苯基：-(C1-C6烷氧基)-、R10R11N-、R10R11N-(C1-C6烷基)-、-SO2-(C1-C6烷基)、R9-O-(C＝O)-，其中R9、R10和R11如上文所定义，或被卤素取代的苯基或5-或6-元含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子并任选另外被卤素取代的饱和的或不饱和的杂环，或被3或4个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、羟基和C1-C6烷基；或
含有3、4、5或6碳原子的环烷基环，它直接与喹唑啉酮环相连或通过-C1-C6烷基-与其相连，并且它任选被1或2个选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氰基、卤素、R10R11N-、R9-O-(C＝O)-、-(C＝O)-N-R10R11和苯基；或
苄基或苯基(C1-C6烷基)-、苯氧基-(C1-C6烷基)-或苯基(C＝O)-(C1-C6烷基)-，任选被1、2或3个选自下列基团的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氰基、卤素、R10R11N-、R9-O-(C＝O)-、-(C＝O)-N-R10R11和苯基；或
5、6或7-元含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的饱和的或不饱和的杂环，它直接与喹唑啉酮环相连或通过-C1-C6烷基-与其相连，并且任选被1、2或3个选自下列基团的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氰基、卤素、R10R11N-、R9-O-(C＝O)-、-(C＝O)-N-R10R11、＝O和苯基；或
9-或10-元含有0、1、2或3个选自N、O和S的杂原子的芳族或杂环稠合环，它直接与喹唑啉酮环相连或通过-C1-C6烷基-与其相连，并且任选被1、2、3或4个选自下列基团的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氰基、卤素、R10R11N-、R9-O-(C＝O)-、-(C＝O)-N-R10R11和苯基；
R7为羟基、酯化羟基、醚化羟基、氨基、(C1-C6烷基)氨基、基团
Figure A20068005038900091
或基团
Figure A20068005038900092
其中R7a为C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷基或基团
Figure A20068005038900093
其中R7b为苄基或苯基乙基；并且
R5、R6和R8彼此独立为氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、羟基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、-C(＝O)H、苯基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基羰基氨基)C1-C6烷氧基或(C1-C6烷基羰基氨基)C1-C6烷氧基、(氨基)C1-C6烷氧基、(二甲基氨基)C1-C6烷氧基或(C1-C6烷氧基羰基)C1-C6烷氧基，并且R8还可以适当地为羟基取代的(C3-C6环烷基)C1-C6烷基、羟基取代的苯基C1-C6烷基、羟基取代的杂芳基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基或杂芳基C1-C6烷基，
前提是在式(I)中，当R2选自(a)组时，R3选自(b’)组，当R2选自(b)组时，R3选自(a’)组，并且不包括基团定义如下的化合物：R7为羟基，R5、R6和R8彼此独立为氢，R2为异丙基，R3为在2-位上被Cl或CN取代的吡啶-5-基。
另一方面，本发明也提供了式(I)化合物，其中R2为苯基C1-C6烷基氧基羰基氨基C1-C6烷基。
如果式I化合物中存在至少一个不对称碳原子，则此类化合物可以以光学活性形式存在，或者以光学异构体混合物的形式存在，例如以外消旋混合物的形式存在。所有的光学异构体及其混合物包括外消旋混合物均为本发明的一部分。
式I化合物可以用作辣椒素受体拮抗剂，也就是说，它们具有人类辣椒素受体拮抗活性，更特别的是，它们对于TRPV1受体具有拮抗作用。所以，它们可以用于治疗辣椒素受体的活性在其中起作用或者与辣椒素受体活性有关的疾病和病症。
在式I化合物中，在遵循上述条件的情况下，某些取代基可能是优选的，它们可以是独立的、集合的或为任何组合或亚组合形式。
优选为双键；
在某些实施方案中，在式I化合物中，R2可以优选为C1-C8烷基或环烷基，更优选为C1-C6烷基，例如C1-C4烷基。特别优选R2为异丙基。在另一个实施方案中，R2可以优选为NH2或C2-C6链烯基，例如C2-C4链烯基，如异丙烯基。当R2为上述杂环时，它优选为含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环；该杂环的优选的取代基为C1-C6烷基，例如C1-C4烷基，如甲基；当该杂环通过C1-C6烷基与喹唑啉酮环相连时，优选C1-C4烷基，例如丙基、乙基，最优选为甲基。适当的杂环的实例包括吡啶、呋喃、异噁唑、吡咯烷酮、咪唑、噻吩、吗啉、吡嗪、吡咯、哌啶和噻唑。
当R2为苯基C1-C6烷基氧基羰基氨基C1-C6烷基时，它适当地为1-苄基氧基羰基氨基乙基。
优选R2为异丙基、乙基、叔-丁基、羟基异丙基、二甲基氨基或2-异丙烯基，特别是异丙基。
当R3为C1-C6烷基、(NC)-C1-C6烷基-、R9-O-(C1-C6烷基)-、R9-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-、R10R11N-(C1-C6烷基)-、R10R11N-(C＝O)-(C1-C6烷基)-或(C1-C6烷基)-SO2-(C1-C6烷基)-时，其中R9、R10和R11彼此独立为H或C1-C6烷基，它可以优选为下列基团之一：
C1-C6烷基，例如C1-C4烷基，如异丙基、丙基、甲基丁基；
(NC)-C1-C6烷基-，例如(NC)-C1-C4烷基，如乙腈；
R9-O-(C1-C6烷基)，例如R9-O-(C1-C4烷基)，如羟基乙基、甲氧基乙基；
R10R11N-(C1-C6烷基)-，例如R10R11N-(C1-C4烷基)-，如二甲基氨基乙基、甲基氨基乙基；
R10R11N-(C＝O)-(C1-C6烷基)-，例如R10R11N-(C＝O)-(C1-C4烷基)，如二甲基乙酰胺；
R9-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-，例如R9-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)-，如羟基乙氧基乙基；
(C1-C6烷基)-SO2-(C1-C6烷基)-，例如(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)-，如甲基磺酰基乙基；
当R3为未取代的苯基或为上述取代的苯基时，它可以优选为下列基团之一：
未取代的苯基；
C1-C6烷氧基苯基，例如C1-C4烷氧基苯基，如甲氧基苯基；或
上述被卤素取代的苯基；例如被卤素(例如氯)取代的苯基，被R10R11N-(C1-C6烷基)-(例如R10R11N-(C1-C4烷基)-，如二甲基氨基甲基)取代的苯基，或者被选自下列基团的取代基取代3或4次的苯基：卤素(例如氯和氟)、羟基、甲氧基、三氟甲基和甲基；
被5-或6-元饱和的或不饱和的并含有1、2或3个的选自N、O和S杂原子的杂环(例如噁唑)取代的苯基，或
被卤代苯基取代的苯基，例如氟-联苯基；
当R3为如上文所定义的环烷基时，它可以优选为下列基团之一：
直接与喹唑啉酮环相连的C3-C6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
通过C1-C6烷基与喹唑啉酮环相连的C3-C6环烷基，例如C1-C4烷基，如丙基、异丙基、乙基，特别是甲基；
取代的C3-C6环烷基，它具有例如选自-(C＝O)OR9的单一取代基，例如-(C＝O)OC1-C6烷基，例如-(C＝O)OC1-C4烷基，如-(C＝O)OMe，特别是-(C＝O)OEt；
当R3为苄基或苯基(C1-C6烷基)-、苯氧基-(C1-C6烷基)-或苯基(C＝O)-(C1-C6烷基)-时，它们均如上文所定义，则它可以优选为下列基团之一：
苄基；
被1或2个选自C1-C6烷基(例如C1-C4烷基，如甲基)、C1-C6烷氧基(例如C1-C4烷氧基，如甲氧基)的取代基取代的苄基；
苯乙基；
苯丙基；
苯基(C＝O)-(C1-C6烷基)-，例如苯基(C＝O)-(C1-C4烷基)-，例如-CH2-(C＝O)-Ph；
当R3为如上文所定义的5、6或7-元饱和的或不饱和的杂环，它可以优选为下列基团之一：
i)直接与喹唑啉酮环相连的5-或6-元饱和的或不饱和的杂环；
ii)通过甲基或乙基连接基与喹唑啉酮环相连的5-或6-元饱和的或不饱和的杂环；
iii)直接与喹唑啉酮环相连或者通过甲基或乙基连接基与喹唑啉酮环相连的5-或6-元饱和的或不饱和的杂环，它含有1或2个选自N、O和S的杂原子；
iv)上述i)-iii)中任何取代基还含有选自下列的取代基：氰基、C1-C6烷基(例如C1-C4烷基，如乙基，特别是甲基)、卤素(例如氟，特别是氯)、卤代苯基(例如氟-、特别是氯代苯基)、R9-O-(C＝O)-(例如C(O)OMe，特别是C(O)OEt)或＝O；
v)上述i)-iv)中任一项，其中所述5-或6-元饱和的或不饱和的杂环选自吡啶、呋喃、异噁唑、吡咯烷酮、咪唑、噻吩、吗啉、吡嗪、吡咯、哌啶和噻唑；
当R3为上述9-或10-元芳族或杂环稠合环时，它可以优选为下列基团之一：
i)含有0、1或2个选自N、O和S的杂原子的9-或10-元芳族或杂环稠合环；
ii)直接与喹唑啉酮环相连的i)的9-或10-元芳族或杂环稠合环；
iii)通过甲基或乙基连接基与喹唑啉酮环相连的i)的9-或10-元芳族或杂环稠合环；
iv)任选被选自卤素(例如氟，优选氯)或羟基取代基取代的ii)或iii)的9-或10-元芳族或杂环稠合环；
v)ii)、iii)或iv)的9-或10-元芳族或杂环稠合环，选自萘、苯并噻唑、苯并间二氧杂环戊烯和喹啉；
并且当R3选自(a’)组时，它优选为被下列基团取代的苯基：氯、溴、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基或(C3-C6环烷基)C1-C4烷氧基；
当R3为取代的苯基，取代基优选为4-氯、4-氯-3-氟、4-甲基、4-甲基羰基、4-碘、4-乙基、4-氯-2-氟、4-氰基-3-甲氧基、4-氯-3-羟基、4-氯-3-丙氧基、4-氯-3-甲氧基甲基、4-氯-3-羟基甲基或4-氰基。
当R3为取代的吡啶基时，所述吡啶基优选为3-取代的并且取代基优选为2-氯、2-溴、2-三氟甲基、2-氰基、2-氯-3-甲基、2-氯-3-羟基、2-氰基-3-甲氧基、2，3-二氯、2-三氟甲基-3-甲基、2-三氟甲基-3-甲氧基、2-氰基-3-甲基、2-氯-3-碘或2-甲基。
优选R3为苯基、吡啶基或嘧啶基，其中每一个环被1或2个下列基团取代：卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基羰基、氰基或羟基，或R3为吲唑基或1-氧代-茚满-5-基。
R5优选为氢或羟基，最优选为氢。
R6优选为氢或羟基，最优选为氢。
R7优选为羟基或氨基，最优选为羟基。
R8适当地为氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、羟基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、-C(＝O)H、苯基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基羰基氨基)C1-C6烷氧基或(C1-C6烷基羰基氨基)C1-C6烷氧基、(氨基)C1-C6烷氧基、(二甲基氨基)C1-C6烷氧基或(C1-C6烷氧基羰基)C1-C6烷氧基。
R8也适当地为：
-氢、-苯基；
-羟基取代的C1-C6烷基，例如1-羟基丙基、1-羟基乙基、1-羟基-2-甲基-丙基、1-羟基丁基、1-羟基-2-甲基-丙基、1-羟基-2，2-二甲基-丙基、羟基甲基或1-羟基-1-甲基-乙基；
-羟基取代的(C3-C6环烷基)C1-C6烷基，其中环烷基选自环丙基、环丁基和环己基，其中羟基取代的烷基适当地为1-羟基甲基；
-羟基取代的苯基C1-C6烷基，例如1-羟基苯基乙基或1-羟基苄基；
-羟基取代的杂芳基C1-C6烷基，例如1-羟基-2-或3-吡啶基甲基；
-C1-C6烷基羰基，例如乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基或甲基羰基；
-C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基，例如甲氧基乙氧基；或
-杂芳基C1-C6烷基，例如2-吡啶基甲基。
R8最优选为氢或羟基取代的C1-C6烷基，例如羟基甲基、1-羟基乙基或1-羟基丙基。
“C1-C8烷基”代表直链或支链C1至C6-烷基；“C1-C6烷基”代表直链或支链C1至C6-烷基；“C1-C4烷基”代表直链或支链C1至C6-烷基；例如，甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基或叔-丁基。
“C2-C6链烯基”代表直链或支链C2至C6-链烯基，例如，乙烯基、正-丙烯基或异丙烯基。
“C1-C6烷氧基”代表直链或支链C1至C6-烷基-氧基，例如，甲氧基、乙氧基、正-丙氧基或异丙氧基。
“卤代”代表卤素，它可以是I、Br、Cl或F。
“酯化的羟基”代表酰氧基，优选C1-C6烷酰基氧基，优选C1-C4烷酰基氧基。
“醚化的羟基”代表C1-C6烷氧基，优选C1-C4烷氧基。
“杂芳基”代表适当的含有一或多个氮、氧和硫原子的芳族环5-6元芳族环，例如吡啶基或嘧啶基(pyrmidiyl)。
本发明的喹唑啉酮化合物以游离形式或盐形式存在。可以理解本发明包括式(I)化合物的游离形式或盐形式。
根据可选择的方面，本发明提供了制备式(II)中间体化合物的方法，其中R1为H或适当的保护基团，R2如上所述。
Figure A20068005038900151
式(II)化合物用于制备本发明化合物或WO2005120510中所述的化合物，这些化合物在此整体引入本发明作为参考。
式(II)化合物可以通过流程1中所述的一系列氧化和还原/酰化步骤自式(III)化合物制备：
Figure A20068005038900152
其中R1为适当的保护基团。
流程1
Figure A20068005038900161
WO2005120510描述了式(II)化合物(其中R1为H)通过上述方法自式(III)化合物(其中R1为H)的合成。本发明者已经发现：当式(II)化合物在OH位置上被适当的保护基团保护时，化合物(II)的总收率得到提高。
适当的保护基团包括那些选自下列的基团：C1-6烷基(例如甲基)、C1-6芳烷基(例如苄基)、C1-6烷氧基C1-6烷基(例如甲氧基甲基或甲氧基乙氧基甲基)、C1-6芳烷氧基C1-6烷基(例如苄氧基甲基)、C1-6三烷基甲硅烷基烷氧基C1-6烷基、四氢吡喃基、C1-6三烷基甲硅烷基(例如三异丙基甲硅烷基或叔-丁基二甲基甲硅烷基)或二芳基C1-6烷基甲硅烷基(例如叔-丁基二苯基甲硅烷基)。
式(III)化合物可以通过标准保护方法自相应的化合物(其中R1为H)制备。
根据流程，氧化步骤可以直接在甲基进行或者在衍生化的二烷基氨基乙烯基衍生物上进行。氧化可以在标准条件下采用任何适当的氧化剂(例如KMnO4)进行。在标准条件下采用Bredereck试剂(叔-丁氧基二(二甲基氨基)甲烷)处理，可以自相应的甲基衍生物制备衍生化的二烷基氨基乙烯基衍生物。还原可以在标准条件下采用任何适当的还原剂(例如金属，如铁、锌或锡)进行，酰化可以在标准条件下采用任何适当的酰化试剂(例如R2COCl)进行。
通过本领域技术人员熟知的标准去保护方法，可以自式(II)化合物的保护形式制备其中R1为H的式(II)化合物。或者，式(II)化合物的保护形式可以用于下一步骤以制备本发明化合物或类似的方法但没有去保护步骤，随后在最后的步骤中去保护。
所以，本发明提供了制备式(II)化合物的方法，其中R1为H或适当的保护基团，R2选自：
(a)C1-C8烷基、C3-C6环烷基、(C1-C6烷基)氨基或二-(C1-C6烷基)氨基；
或
(b)NH2、羟基C1-C6烷基氨基-、氨基C1-C6烷基氨基、C2-C6链烯基、二(三氟甲基)C1-C6烷基、R9-O-(C1-C6烷基)-(其中烷基链任选被三氟甲基取代)、(NC)-C1-C6烷基-、(R10R11N-)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)-SO2-(C1-C6烷基)-，其中R9、R10和R11彼此独立为H或C1-C6烷基；任选被1、2或3个独立选自下列基团的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氰基或基团-(C＝O)-R2a，其中R2a为C1-C6烷基；或5、6或7-元饱和的或不饱和的含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的杂环，它直接与喹唑啉酮环相连或通过-C1-C6烷基-与其相连，并且任选被1、2或3个选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氰基、卤素、R10R11N-、R9-O-(C＝O)-、-(C＝O)-N-R10R11、＝O和苯基；
上述式(II)化合物通过下面的系列步骤自式(III)化合物制备：
a)采用适当的氧化剂氧化，采用适当的还原剂还原，并采用适当的酰化剂酰化；或者
b)采用适当的还原剂还原，采用适当的酰化剂酰化，并采用适当的氧化剂氧化；或者
c)采用适当的试剂将甲基转化为二烷基氨基乙烯基，采用适当的氧化剂氧化，采用适当的还原剂还原，并采用适当的酰化剂酰化；或者
d)采用适当的还原剂还原，采用适当的酰化剂酰化，采用适当的试剂将甲基转化为二烷基氨基乙烯基，并采用适当的氧化剂氧化，最后在标准条件下任选将保护基团去保护。
本发明也提供了制备如上文所定义的式(I)化合物的方法，如下面反应流程中所述。
下面流程2可以用于制备宽范围的本发明化合物，但是采用其中R2为异丙基，R5、R6和R8均为氢且R7为羟基的化合物举例说明。
流程2：
Figure A20068005038900181
下面流程3可以用于制备宽范围的本发明化合物，但是采用其中R3为氯代苯基，R5、R6和R8均为氢且R7为羟基的化合物举例说明。
流程3：
其它式I化合物可以根据上述相似方法制备。
下面流程4可以用于制备宽范围的本发明化合物，但是采用其中R3为被R取代的苯基，R5、R6和R8均为氢且R7为羟基的化合物举例说明。
流程4：
Figure A20068005038900191
下面流程5可以用于制备宽范围的本发明化合物，但是采用其中R3为被R取代的苯基，R5、R6和R8均为氢且R7为羟基的化合物举例说明。
R2N取代的且R3取代的喹唑啉酮。
流程5
Figure A20068005038900192
流程6适用于宽范围的取代基，但是采用R3为被R取代的苯基，R5、R6和R8均为氢且R7为羟基举例说明，用于描述R2和R3为取代的喹唑啉酮的合成：
流程6：
流程7适用于宽范围的取代基，但是采用R3为被R取代的苯基，R5、R6和R8均为氢且R7为羟基举例说明，用于描述R2和R3为取代的喹唑啉酮的合成：
流程7：
流程8适用于宽范围的取代基，但是采用R3为被R取代的苯基、R5和R6均为氢且R7为羟基举例说明，用于描述R2、R3和R8为取代的喹唑啉酮的合成：
流程8：
Figure A20068005038900211
随后的反应步骤包括醛的还原或与有机金属试剂反应。然后羟基烷基-或羟基芳基-化合物可以被氧化或还原。
流程9适用于宽范围的取代基，但是采用R3为被R取代的苯基、R5和R6均为氢且R7为羟基举例说明，用于描述R2、R3和R8为取代的喹唑啉酮的合成：
流程9：
Figure A20068005038900212
采用8-碘-化合物的随后的步骤包括钯介导的交叉偶合反应。
根据已知的方法处理上述方法中的反应混合物并将如此获得的化合物纯化。
酸加成盐可以根据已知的方法自游离碱制备，反之亦然。
光学纯的式(I)化合物可以自相应的外消旋物通过已知的方法获得，例如，手性填料的HPLC。或者，可以采用光学纯的原料。
立体异构混合物(例如，非对映异构体混合物)可以根据众所周知的方法采用适当的分离手段分离为其相应的异构体。非对映异构体混合物可以例如通过分步结晶、色谱、溶剂分配以及类似的方法分离为其单一的非对映异构体。所述分离可以在原料化合物阶段上进行，或者在式(I)化合物自身上进行。对映异构体可以通过形成非对映异构体盐进行分离，例如，通过与对映体纯的手性酸形成盐进行，或者通过色谱的方法，例如通过HPLC方法，采用具有手性配体的色谱底物。
在任何其它根据需要进行的方法步骤中，不应该参加反应的原料化合物的官能团可以以未保护的形式存在，或者可以加以保护，例如，采用下面所述的一或多个保护基团保护。然后根据本文所述方法之一全部或部分除去保护基团。
保护基团可以已经存在于前体中，它可以保护相关的官能团对抗不需要的继发反应。保护基团的特征在于，在例如生理条件下的相似条件下，通常通过溶剂分解、还原、光解或也可以通过酶的活性，它们可以容易地(即不需要继发反应)除去，并且它们在终产物中不存在。技术人员知道或者可以容易地确认哪一类保护基团适用于上下文中所述的反应。
此类官能团被保护基团的保护、保护基团本身及其除去反应描述于例如标准参考著作中，例如J.F.W.McOmie，有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)，Plenum Press，London andNY(1973)；T.W.Greene，有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)，Wiley，NY(1981)；肽(The Peptides)，第3卷，E.Gross和J.Meienhofer编辑，学术出版社(Academic Press)，伦敦和NY(1981)；有机化学方法(Methoden der organischen Chemie)，Houben Weyl，第4版，第15/1卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart(1974)；H.D.Jakubke和H.Jescheit，氨基酸，肽，蛋白质(Aminosauren，Peptide，Proteine)，VerlagChemie，Weinheim，Deerfield Beach和Basel(1982)；和Jochen Lehmann，碳水合物化学：单糖类及衍生物(Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate)，Georg Thieme Verlag.，Stuttgart(1974)。
本文中所述的所有的方法步骤均可以在已知的反应条件下进行，优选那些特别指明的条件，在无或者通常有溶剂或稀释剂存在下，优选例如对使用的反应物为惰性并能够溶剂它们的溶剂或稀释剂；在无或有催化剂、缩合剂或中和剂存在下，例如离子交换剂，通常为阳离子交换剂，例如H+形式的离子交换剂，离子交换剂取决于反应的类型和/或待还原的反应物；正常或升高的温度，例如，在-100℃至约190℃的范围内，优选约-80℃至约150℃，例如，-80℃至60℃、于室温下，于-20℃至40℃或于使用的溶剂的沸点；在大气压下或者在适当压力的密闭容器中，和/或在惰性环境中，例如在氩气或氮气环境中。
本发明的另一方面涉及具有有益的药理学活性的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，所以，它们可以用作药物。具体讲，式(I)化合物具有人类辣椒素受体拮抗活性。更具体讲，式(I)化合物对TRPV1受体具有活性，这可以通过如下的它们抑制辣椒胺的性能和/或TRPV1离子通道的低pH激活加以证明：
转染的用于表达人类、大鼠或豚鼠TRPV1受体的中国仓鼠卵巢-K1(CHO-K1)细胞在极限必需培养基(MEM)α培养基中生长，该培养基不含核苷，补充胎牛血清(10％)、2mM L-谷氨酰胺、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素和350-700μg/mL遗传霉素。所有的试剂均由Invitrogen提供。细胞在T-175烧瓶中或透明底部96-或384-孔板上生长，维持在湿度为90％、5％CO2和95％空气的37℃恒温箱中。该细胞每周传代2次，并在约80％汇合时收集细胞用于实验，以每孔35,000-40,000个细胞涂布于观察板上，每孔含有100μL培养基，使其生长过夜。
钙动员分析
在进行分析的当天，将培养基吸出，细胞采用10mM N-2-(羟基乙基哌嗪-N′-[2-乙磺酸](HEPES)缓冲的Hank氏平衡盐溶液(HBSS)(pH 7.4)洗涤。然后将细胞与荧光敏感性-钙结合染料(通常为fluo-4/AM(得自Molecular Probes))一起培养，该染料在含有普流尼克(pluronic)F-127以及有或无丙磺舒的HEPES缓冲的HBSS中制备。为进行pH分析，省略HEPES，将HBSS的pH调节至7.4。洗涤后，将细胞与实验化合物(在HBSS中制备，pH 7.4)一起培养，一式两份。通过加入约为EC80浓度的辣椒胺或者加入低pH缓冲溶液[60mM 2-[N-吗啉代]乙磺酸(MES)的HBSS溶液]使得最终pH为5.5以刺激TRPV1受体。在荧光读板仪(通常为MolecularDevices Flexstation)中观察细胞响应。拮抗剂存在下的响应值以对辣椒胺或低pH响应的对照的百分比计算，并将其对拮抗剂的浓度作图。通过对S形对数曲线进行非线性回归分析估算IC50值(抑制对pH 5.5或辣椒胺响应达50％的拮抗剂的浓度)。将由至少三次独立实验获得的值进行平均(均值和均值的标准误)。
钙动员分析的具体实例如下所示：
在进行辣椒胺分析的当天，吸出培养基，细胞采用100μL的10mMN-2-(羟基乙基哌嗪-N′-[2-乙磺酸](HEPES)缓冲的Hank氏平衡盐溶液(HBSS)(pH 7.4)洗涤。然后将细胞与2.3μM的钙结合染料fluo-4/AM(得自Molecular Probes)一起培养40-60分钟，该染料在含有0.01％普流尼克F-127和2mM丙磺舒的HEPES缓冲的HBSS中制备。为进行pH分析，省略HEPES，将HBSS的pH调节至7.4。采用100μL分析缓冲液洗涤后，将细胞与100μL实验化合物(在HBSS中制备，pH 7.4)一起培养10分钟，一式两份。然后将板置于Molecular Devices Flexstation中。TRPV1受体采用辣椒胺或低pH刺激。为了实验化合物可能存在的拮抗作用，采用辣椒胺的浓度为0.05μM的约EC80浓度。为进行pH实验，将低pH缓冲溶液[60mM 2-[N-吗啉代]乙磺酸(MES)的HBSS溶液]加至分析孔中以使得最终pH为5.5。
为了测定拮抗剂的IC50值(抑制对pH 5.5或辣椒胺的响应值达50％的拮抗剂的浓度)，以一式两份测定至少10个拮抗剂浓度。拮抗剂存在下的响应值以对辣椒胺或低pH响应的对照的百分比计算，并将其对拮抗剂的浓度作图。采用Activity-Base软件(v5.0.10)或Microcal Origin(v7.03)通过对S形对数曲线进行非线性回归分析估算IC50。将由至少三次独立实验获得的值进行平均(均值和均值的标准误)。
本发明成分用于预防和治疗其中人类VR1激活作用或参与其中的疾病或病症，所以所述疾病可以通过调节(优选拮抗)VR1受体而加以治疗。此类疾病包括特别是急性或慢性躯体或内脏疼痛、炎性或阻塞性呼吸道疾病、尿失禁或膀胱活动过度、炎性皮肤疾病、胃肠道炎性疾病、糖尿病、肥胖以及与肥胖相关的疾病、精神疾病和接触VR1激动剂后遗症的治疗。
本发明成分特别用于治疗或预防与炎性成分有关的慢性疼痛，例如类风湿性关节炎；骨和关节疼痛(骨关节炎)；术后或外伤疼痛，包括牙痛，例如第三臼齿拔出后疼痛，乳房切除术后疼痛以及与扭伤或骨折相关的疼痛；肌肉骨骼疼痛，例如纤维肌痛(fibromyalgia)；肌筋膜疼痛综合征(myofascial pain syndromes)；头痛，包括偏头痛、急性或慢性紧张性头痛、丛集性头痛、颞下颌疼痛和上颌窦疼痛；耳痛；会阴切开术疼痛；烧伤以及特别是与之相关的初期痛觉过敏；深层和内脏痛，例如心脏疼痛、肌肉疼痛、眼部疼痛、口面疼痛、腹部疼痛、妇科疼痛(例如痛经)和分娩疼痛；痔疮；与泌尿生殖道有关的疼痛，例如膀胱炎和慢性阴部疼痛(vulvadynia)；与神经损伤和/或影响神经系统的疾病有关的慢性疼痛，例如与下列疾病有关的神经性疼痛：疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、化疗诱导的神经病、截肢(“假性肢痛”)、神经卡压和臂丛撕裂、下背痛、坐骨神经痛和强直性脊柱炎、交感反射性营养不良和其它慢性神经损伤；复杂性区域疼痛综合征；舌痛症或灼口综合征；中枢神经系统疼痛，例如脊髓或脑干损伤引起的疼痛，多重硬化症或中风；痛风；伤疤痛；与癌症有关的疼痛，通常是指癌症疼痛；与病毒(例如HIV)诱导的神经病、酒精和麻醉剂成瘾有关的疼痛；与太阳或UV灼伤、暴露于VR1激动剂(例如辣椒胺、酸、催泪毒气、热毒或胡椒喷雾剂)、蛇、蜘蛛或昆虫咬伤和水母蛰伤有关的疼痛或其它症状。
本发明治疗的胃肠道疾病包括那些与下列疾病有关的疾病：胃肠道超敏，内脏疼痛和/或运动原响应改变(包括电解质/水分泌)，例如功能性肠病和功能性胃肠道疾病，包括肠易激性综合征(IBS)、功能性消化不良、烧心、非-侵蚀性返流病、假性肠梗阻、功能性腹胀和功能性腹痛；与内脏超敏有关的其它疾病，包括胃-食管返流病和呕吐、食道炎、术后内脏痛、术后肠梗阻、内脏平滑肌痉挛、溃疡性结肠炎、克隆病、溃疡、慢性便秘、腹泻、早饱症、上腹痛、恶心、呕吐、胃肠气症、肛门失禁、大便急迫(faecal urgency)和直肠超敏、胃轻瘫(例如糖尿病性胃轻瘫)、胰腺炎和先天性巨结肠症。
本发明待治疗的尿失禁(“UI”)或膀胱活动过度为广义术语，它包括下列疾病和症状：急性UI、紧张性UI、急性/紧张性混和UI、神经性UI、膀胱逼尿肌反射亢进(神经性逼尿肌活动过度)、逼尿肌不稳定(先天性逼尿肌活动过度)、膀胱顺应性降低、输尿管括约肌无力、尿道出口阻塞、间质性膀胱炎、肾炎、葡萄膜炎、尿急(sensory urgency)、尿急(motor urgency)、夜尿和与膀胱有关的内脏痛。
本发明成分也用作治疗下列疾病的药物：反应过度；炎性或阻塞性呼吸道疾病，包括哮喘；炎性呼吸道疾病，例如慢性阻塞性肺部或呼吸道疾病(COPD或COAD)；成人呼吸窘迫综合征(ARDS)；慢性支气管炎；肺尘症，例如铝尘肺、炭尘肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、硅肺、烟尘肺、棉尘肺；鼻炎，包括过敏性鼻炎，例如季节性鼻炎和常年性鼻炎，和非过敏性鼻炎；咳嗽，先天性或与呼吸道疾病(例如COPD)有关的咳嗽，哮喘、囊性纤维化、癌症或胃肠道障碍，例如胃-食管返流。
本发明成分也可以有益地治疗下列疾病：炎性皮肤疾病，例如银屑病和湿疹，或非特异性瘙痒；接触性皮炎和超敏反应；自身免疫性或炎性疾病，包括克隆病，溃疡性结肠炎和格林-巴利综合征；多发性化学物质过敏症(multiple chemical sensitivity)，神经疾病如焦虑、恐慌症、抑郁、精神分裂症、认知疾病、帕金森病和阿尔茨海默病；脱发；糖尿病；肥胖和与肥胖有关的疾病；作为抗痉挛药物，例如治疗胃肠道或子宫痉挛；治疗败血症性休克，例如作为抗血容量减少药物和/或抗低血压药物；脑水肿。
对于上述的适应症，适当的剂量当然决定于，例如，使用的化合物、宿主、给药方式以及待治疗疾病的性质和严重程度。然而，通常来讲，日剂量为每日约0.05至约150(优选约0.1至约100)mg/kg动物体重即可在动物中达到满意的效果。在大型哺乳动物例如人类中，指定的日剂量的范围为约0.5至约5,000mg(优选约1至约500mg)式(I)化合物，可以方便地以例如分剂量(每日4次)的形式或者以缓释的形式给予。
本发明成分在体内可以单独给药或者与其它药物成分(例如在其中人类VR1激活起作用或参与其中的疾病和病症的治疗中有效的药物)联合给药。适当的联合产品包括本发明化合物以及选自下列各组或单一成分的化合物：
多巴胺D2拮抗剂，例如多潘立酮、灭吐灵和依托必利；
5HT4受体激动剂，例如西沙比利、西尼必利、莫沙必利、伦扎必利、普卡比利、替加色罗以及描述于下列专利文献中的化合物：WO2005068461(Aryx)(例如AT-7505)、US 2005228014和WO2005080389(Theravance)(例如TDI-2749)、US 2006100426、US2006100236、US 2006135764、US 20060183901、WO 200610827、WO2006094063、WO 2006090224、WO 2006090279、US 2005277671、WO2005092882、WO 2005073222、JP 2005104896、JP 2005082508、WO2005021539、JP 2004277319、JP 2004277318、WO 2004026869和EP1362857；
5HT3激动剂，例如pumosetrag；
CCKA受体拮抗剂，例如氯谷胺和右氯谷胺；
胃动素受体激动剂，例如胃动素、atilmotilin、红霉素、阿兰西那(alemcinal)、米坦西诺(mitemcinal)、KOS-2187和描述于WO 2005060693中的化合物；
μ-阿片拮抗剂，例如爱维莫潘和甲基纳曲酮；
阿片激动剂，例如阿西马朵林、洛哌丁胺和可待因；
CRF-1受体拮抗剂，如GSK876008和描述于下列专利文献中的化合物：WO 2004069257，WO 9940089，US 6844351，WO 2005013997，WO2005014557，WO 2005023806，WO 2005026126，WO 2005028480，WO2005044793，WO 2005051954，WO 2005051954，WO 2005115399，WO2005028480，WO 2005023806，WO 2006044958，US 20060211710和WO2006108698；
谷氨酸盐受体拮抗剂，例如AZD9272和描述于WO 9902497、WO2000020001、WO 200304758和WO 2005030723中的化合物；
神经激肽受体拮抗剂，例如卡索匹坦(casopitant)、奈帕坦特(nepadutrent)、沙瑞度坦、DNK-333、SLV-317、SLV321、SLV317和描述于EP 96-810237中的化合物；
5HT3受体拮抗剂，例如阿洛司琼、西兰司琼、雷莫司琼、阿扎司琼、昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼和DDP225；
组胺H2拮抗剂，例如法莫替丁、西咪替丁、雷尼替丁和尼扎替丁；
组胺H4拮抗剂，例如JNJ7777120、JNJ10191584和描述于下列专利文献中的化合物：US 2006111416、WO 2006050965、WO 2005092066、WO 2005054239、US 2005070550、US 2005070527和EP 1505064；
质子泵抑制剂，例如奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、潘托拉唑、埃索美拉唑、revaprazan、soraprazan和AGN201904；
氯离子通道激活剂，例如鲁比前列酮(lubiprostone)；
鸟苷酸环化酶激活剂，例如利那洛肽(linaclotide)；
毒蕈碱受体拮抗剂，例如达非那新、索非那新、阿托品、双环维林、丁溴东莨菪碱(hycosine butylbromide)、丙胺太林、奥昔布宁、西托溴铵、匹维溴铵和奥替溴铵；
解痉药，例如美贝维林、tiropramide、阿尔维林和薄荷油；
刺激性泻药，例如比沙可啶；
渗透性泻药，例如含有山梨醇的活性炭、乳果糖、氢氧化镁和磷酸盐缓冲盐液；
粪便软化剂，例如番泻叶浓缩物、液体石蜡和落花生油；
吸收剂和纤维补充剂，例如容积性纤维泻药(bulk fibre laxatives)，如麸、甲基纤维素、卵叶车前草果壳和苹婆(sterculia)；
蚁酸，例如蚁酸铝、镁和钙，西甲硅油(simeticone)和含有海藻酸的制剂；
GI松弛剂，例如考来烯胺树脂；
铋化合物，例如次水杨酸铋；
辣椒素受体拮抗剂，例如公开于下列专利文献中的化合物：WO2002076946、WO 2004033435、WO 2005121116和WO 2005120510；
抗惊厥药，例如卡马西平、奥卡西平(oxcarbemazepine)、拉莫三嗪、加巴喷丁和普瑞巴林；
NSAIDS，例如，阿司匹林、acetometaphen、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、氟比洛芬、消炎痛、piricoxam、酮洛芬、舒林酸和双氟尼酸；
COX-2抑制剂，例如塞来昔布、罗非昔布、罗美昔布(lumiracoxib)、戊地昔布(valdecoxib)、依托昔布(etoricoxib)和描述于WO 2004048314中的化合物；
阿片类制剂，例如吗啡、丁丙诺啡、海洛因、双氢可待因、芬太尼和哌替啶；
GABAb调节剂，例如外消旋和(R)-巴氯芬、AZD3355、XP19986以及描述于WO 2006001750和WO 2004000856中的化合物；
CB受体配体，例如描述于WO 2002042248和WO 2003066603中的化合物；
钙通道阻断剂，例如齐考诺肽(ziconotide)、AGI0-003、PD-217014以及描述于WO 2006038594、WO 2006030211和WO 2005068448中的化合物；
钠通道阻断剂，例如拉莫三嗪和描述于下列专利文献中的化合物：WO2006023757、WO 2005097136、JP 2005206590和WO 2005047270；
三环类抗抑郁药，例如氯米帕明、阿莫沙平、nortripyline、阿米替林、丙咪嗪、去甲丙米嗪、多虑平、曲米帕明和普罗替林(protripyline)；
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，例如氟西汀、帕罗昔丁、西酞普兰、舍曲林、氟伏沙明、度洛西汀；
抗焦虑药，例如米那普仑、噻萘普汀、MCI-225和dextofisopam；
CGRP拮抗剂，例如olcegepant和cizolirtine；
5HT1d拮抗剂，例如阿莫曲坦、依利曲坦、夫罗曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦、舒马曲坦和佐米曲普坦(zolmatriptan)；以及
缓激肽受体拮抗剂，例如描述于WO 2000075107、WO 2002092556和WO 20050851298中的化合物。
根据本发明，用于联合成分的分别给药和以固定组合(即在单一制剂组合物中包含至少两种组合成分)给药的药物组合物可以以常规方法制备，并且是那些适于哺乳动物(包括人类)的胃肠(如口服或直肠)给药以及肠胃外给药的药物组合物，该组合物中含有治疗有效量的至少一种药理活性组合成分或者还包括一种或多种药学上可接受的载体，特别是那些适于肠内或肠胃外使用的载体。
药用组合物含有例如约0.1％至约99.9％(优选约20％至约60％)的活性成分。用于胃肠或胃肠外给药的联合治疗的药物制剂为例如单位剂型，例如片剂(包括糖衣片)、胶囊、栓剂和安瓿。它们可以根据众所周知的方法制备，例如，通过传统的混和、制粒、包糖衣、溶解或冷冻干燥方法制备。可以理解，在每一个剂型的单个剂量中所含有的每个组合成分的单位含量自身不需要构成有效量，因为通过给予多个剂量单位可以达到必需的有效量。
本发明的另一方面包括新的组合物，它包括药学上可接受的载体或稀释剂以及治疗有效量的游离形式或盐形式的式(I)化合物。
根据前述，本发明也提供：
(1)用作辣椒素受体阻断剂的游离形式或盐形式的式(I)化合物，例如，用于上面所列出的任何具体适应症；
(2)游离形式或盐形式的式(I)化合物用于治疗其中辣椒素受体起作用或与其相关的疾病或病症；
(3)在需要的患者中治疗上面所列出的任何具体适应症的方法，它包括给予治疗有效量的游离形式或盐形式的式(I)化合物；
(4)治疗或预防其中辣椒素受体起作用或与其相关的疾病或病症的方法，它包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的游离形式或盐形式的式(I)化合物；
(5)游离形式或盐形式的式(I)化合物在生产治疗或预防其中辣椒素受体起作用或与其相关的疾病或病症的药物中的用途；
(6)上面所述的方法，它包括联合给予(例如，同时或按顺序给予)治疗有效量的辣椒素受体拮抗剂(例如，游离形式或盐形式的式(I)化合物)和第二种药物，所述第二种药物为例如在上面所列出的任何具体适应症中所使用的药物；和
(7)包括治疗有效量的游离形式或盐形式的式(I)化合物和第二种药物的联合产品，所述第二种药物为例如在上面所列出的任何具体适应症中所使用的药物。
在下面实施例中采用下列缩写，下面实施例并非要以任何方式限定本发明的范围。
本发明通过下列实施例加以说明。
下列实施例采用本文中所述的方法制备。
Figure A20068005038900311
Figure A20068005038900312
Figure A20068005038900321
Figure A20068005038900331
Figure A20068005038900341
Figure A20068005038900351
Figure A20068005038900361
Figure A20068005038900371
Figure A20068005038900401
Figure A20068005038900411
Figure A20068005038900421
Figure A20068005038900431
缩写：
BEMP：2-叔-丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢-1，3，2-二氮杂磷杂苯(1，3，2-diaza phophorine)；BOP-Cl：双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯；n-BuLi：正丁基锂；t-BuOH：叔-丁醇；t-BuOK：叔丁醇钾；DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCM：二氯甲烷；DMAP：4-二甲基氨基吡啶；DMF：二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；DPPP：1，3-双(二苯基膦)丙烷；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；Et2O：乙醚；Et3SiH：三乙基硅烷；HMDS：六甲基二硅氮烷；HOBt：1-羟基苯并三唑一水合物；HPLC：高效液相色谱；IPA：异丙醇；MeOH：甲醇；NEt3：三乙胺；PS-EDCl：聚合物负载的N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃；TIPSCl：三丙基甲硅烷基氯化物。
具体实施例的制备-通用实验条件
LCMS在Agilent 1100LC系统上记录，采用Phenomenex Gemini C183.0×50mm，3μM分析柱，采用5-95％乙腈+0.1％NH3的水溶液+0.1％NH3洗脱2.5分钟，阴离子电喷雾离子化，或者采用5-95％乙腈+0.1％TFA的水溶液+0.1％TFA洗脱2.5分钟，阳离子电喷雾离子化。用于LCMS实验的洗脱液的流速为1ml min-1。[M+H]+是指单同位素分子量。制备性手性HPLC采用Chiralpak-AD、Chiralcel-OD或Chiralcel-OJ25cm×20mm，10μM半制备柱，采用等度正-己烷∶EtOH洗脱，通常向洗脱液中加入0.1％TFA以提高选择性。分离的对映体对可以分别指定为ent1(保留时间较短者)和ent2(保留时间较长者)。微波反应采用PersonalChemistry Emrys OptimiserTM微波反应器进行。
中间体的制备：
中间体A 2-氯-3-(4-氯代苯基)-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮
Figure A20068005038900441
A1)N-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-2-硝基-苯甲酰胺：
Figure A20068005038900442
将4-甲氧基-2-硝基-苯甲酸(2.5g，12.68mmol)和磺酰氯(4.6ml，63.2mmol)在甲苯(100ml)中的悬浮液于90℃搅拌1小时。冷却至室温后，真空除去溶剂，将得到的固体采用4-氯-苯胺(0.153g，1.19mmol)的THF(100ml)溶液处理，然后于室温下搅拌过夜。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机部分，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到目标化合物，为棕色固体。(MH+307)。
A2)2-氨基-N-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺：
Figure A20068005038900451
将N-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-2-硝基-苯甲酰胺(A1)(2.5g，8.15mmol)和铁(1.9g，315目，32.6mmol)在冰乙酸(100ml)中的悬浮液于60℃搅拌20分钟。冷却至室温后，将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并真空浓缩得到目标化合物，为浅灰白色固体。(MH+277)。
A3)3-(4-氯-苯基)-7-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮：
将2-氨基-N-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(A2)(0.1g，0.36mmol)的THF(4ml)悬浮液采用光气(510μl的20％w/v光气甲苯溶液，1.04mmol)处理，然后在Personal Chemistry EmrysTM Optimizer微波反应器中采用微波辐射于100℃加热90分钟。将得到的悬浮液过滤得到目标化合物，为白色固体。(MH+303.2)。
A4)2-氯-3-(4-氯代苯基)-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮：
Figure A20068005038900453
将3-(4-氯-苯基)-7-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(A3)(0.4g，1.32mmol)在磷酰氯(20ml)中的悬浮液在Personal Chemistry EmrysTM Optimizer微波反应器中采用微波辐射于120℃加热30分钟，随后于150℃加热60分钟。将得到的混合物真空浓缩，将得到的粗品产物采用无水乙醚研磨得到目标化合物，为米色固体。(MH+321.1)。
中间体B 2-甲基-5-三异丙基硅烷基氧基-苯胺
Figure A20068005038900461
B1)三异丙基-(4-甲基-3-硝基-苯氧基)-硅烷
Figure A20068005038900462
向4-甲基-3-硝基苯酚(10g，65.2mmol)的DMF(30ml)溶液中加入咪唑(8.89g，130mmol)。将该溶液冷却(0℃)，采用三异丙基甲硅烷基氯化物(13.9ml，65.2mmol)的DMF(10ml)溶液处理，于室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(100ml)中，采用乙醚(2×100ml)萃取。合并有机萃取物，采用水(100ml)、柠檬酸(100ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到目标化合物，为黄色油状物。粗品产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
B2)2-甲基-5-三异丙基硅烷基氧基-苯胺
Figure A20068005038900463
向三异丙基-(4-甲基-3-硝基-苯氧基)-硅烷(B1)(5g，16.15mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入氯化锡(II)(18.22g，80.7mmol)，将得到的混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，采用碳酸氢钠溶液将pH调节至pH7-8。形成乳浊液，将其真空过滤，产物用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合并有机部分，采用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到目标化合物，为棕色油状物。该粗品产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
中间体C 2-异丁酰基氨基-4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲酸
C1)N-(2-甲基-5-三异丙基硅烷基氧基-苯基)-异丁酰胺：
Figure A20068005038900472
将2-甲基-5-三异丙基硅烷基氧基-苯胺(B2)(80g，0.286mol)的DCM(500ml)溶液采用TEA(43.8ml，0.315mol)处理，然后30分钟内滴加异丁酰氯(33ml，0.315mol)。将得到的混合物搅拌过夜，然后用水(2×200ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品产物溶于最小体积的沸腾的正-己烷中，然后将其于室温下放置2天。将得到的产物的悬浮液过滤并用冷的正-己烷洗涤，得到目标产物，为无色结晶固体。
C2)2-异丁酰基氨基-4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲酸：
Figure A20068005038900473
1小时内，向N-(2-甲基-5-三异丙基硅烷基氧基-苯基)-异丁酰胺(C1)(5g，14.3mmol)在2-甲基丙-2-醇/水(140ml的1∶1混合物)中的热溶液中小心地分次加入高锰酸钾(11.3g，71.5mmol)。将反应混合物冷却至室温并搅拌过夜。然后将混合物在乙酸乙酯(100ml)和2M HCl(100ml)之间分配，搅拌20分钟，然后分离。水相再用乙酸乙酯(2×70ml)萃取，将合并的有机部分用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到目标化合物。(MH+380.4)。
中间体D
4-氯-2-二甲基氨基甲基-苯胺：
Figure A20068005038900481
D1)(5-氯-2-硝基-苄基)-二甲基-胺：
Figure A20068005038900482
将5-氯-2-硝基-苯甲醛(1g，5.38mmol)的THF(10ml)溶液采用2M二甲基胺的THF(2.69ml，5.38mmol)溶液处理。将该溶液冷却(0℃)，然后小心地加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.59g，7.54mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用水(50ml)稀释。将产物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)，将合并的有机部分用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到目标化合物，为黄色油状物。(MH+215)。
D2)4-氯-2-二甲基氨基甲基-苯胺：
Figure A20068005038900483
根据2-甲基-5-三异丙基硅烷基氧基-苯胺(B2)的相似方法制备该化合物，但是采用(5-氯-2-硝基-苄基)-二甲基-胺(D1)替换三异丙基-(4-甲基-3-硝基-苯氧基)-硅烷(B1)。
中间体E
4-氯-3-二甲基氨基甲基-苯胺：
Figure A20068005038900484
根据4-氯-2-二甲基氨基甲基-苯胺(中间体D)的相似方法制备该化合物，但是采用2-氯-5-硝基-苯甲醛代替5-氯-2-硝基-苯甲醛。
中间体F
2-氯-3-甲基-5-吡啶-3-基胺：
Figure A20068005038900491
将2-氯-3-甲基-5-硝基-吡啶(1.0g，5.8mmol)和氯化锡(II)二水合物(6.5g，29.0mmol)的混合物在EtOH(50ml)中回流2小时。将反应混合物真空浓缩，然后在CH2Cl2和2M NaOH之间分配。有机部分用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。有机相真空浓缩得到目标化合物。(400MHz CDCl3)1H nmrδH  7.72(1H，d)，6.90(1H，d)，3.63(2H，br s)，2.30(3H，s)。
中间体G
5-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基胺：
Figure A20068005038900492
G1)3-甲基-5-硝基-2-三氟甲基-吡啶：
Figure A20068005038900493
向2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(2.0g，11.6mmol)和铜粉(4.4g，69.6mmol)在二甲基乙酰胺(20ml)的混合物中加入二溴二氟甲烷(5ml，54.8mmol)。将反应混合物于100℃加热18小时。反应混合物用EtOAc稀释并过滤。滤液用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用异-己烷∶EtOAc(50∶1-25∶1)作为洗脱液洗脱，得到目标化合物。(400MHz CDCl3)1H nmr δH 9.32(1H，d)，8.49(1H，d)，2.69(3H，s)。
G2)5-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基胺：
Figure A20068005038900501
根据中间体F的相似方法制备该目标化合物，但是采用3-甲基-5-硝基-2-三氟甲基-吡啶(G1)代替2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶。1H nmr δH(400MHzCDCl3)7.93(1H，d)，6.83(1H，d)，3.95(1H，bs)，2.40(3H，s)。
中间体H
5-甲氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基胺：
根据5-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基胺(中间体G)的相似方法制备该目标中间体，但是采用2-氯-3-甲氧基-5-硝基-吡啶代替2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶。1H nmr δH(400MHz CDCl3)7.70(1H，d)，6.60(1H，d)，4.04(1H，br s)，3.89(3H，s)。
中间体I
5-氨基-3-甲基-吡啶-2-甲腈：
Figure A20068005038900503
I1)3-甲基-5-硝基-吡啶-2-甲腈：
Figure A20068005038900504
将2-氯-3-甲基-5-硝基-吡啶(1.0g，5.8mmol)和氰化铜(I)在二甲基乙酰胺(4ml)中的混合物在微波反应器中采用微波于200℃加热2小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，然后过滤以除去不溶物。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。经硅胶快速色谱纯化，采用异-己烷∶EtOAc(10∶1)作为洗脱液洗脱，得到目标化合物。1H nmr δH(400MHzCDCl3)9.37(1H，d)，8.51(1H，d)，2.73(3H，s)。
I2)5-氨基-3-甲基-吡啶-2-甲腈：
Figure A20068005038900511
根据中间体F的相似方法制备该目标化合物，但是采用3-甲基-5-硝基-吡啶-2-甲腈(I1)代替2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶。1H nmr δH(400MHzCDClX)7.98(1H，d)，6.82(1H，d)，4.14(2H，br s)，2.47(3H，s)。
中间体J
5-氨基-3-甲氧基-吡啶-2-甲腈：
根据US 2004/0077605 A1(第281页)的相似方法制备该目标中间体，采用3-甲氧基吡啶作为原料。(400MHz CDCl3)1H nmr δH7.72(1H，d)，6.50(1H，d)，4.27(2H，br s)，3.92(3H，s)。
中间体K
5-氨基-3-甲氧基-吡啶-2-甲腈：
Figure A20068005038900513
K1)2-氯-3-碘-5-硝基-吡啶：
Figure A20068005038900514
将2-羟基-3-碘-5-硝基吡啶(2.0g，7.52mmol)于室温下加至POCl3(0.7ml，7.52mmol)和喹啉(0.44ml，3.76mmol)的混合物中。将反应混合物于120℃加热2小时。然后将反应混合物冷却至96℃，通过小心地滴加水(32ml)淬灭。将反应混合物冷却至室温并过滤。将收集的固体溶于EtOAc并干燥(MgSO4)，然后真空浓缩得到目标化合物。
K2)5-氨基-3-甲氧基-吡啶-2-甲腈：
Figure A20068005038900521
根据中间体F的相似方法制备该目标中间体，但是采用2-氯-3-碘-5-硝基-吡啶(K1)代替2-氯-3-甲基-5-硝基-吡啶。
中间体L
4-氯-3-丙氧基-苯胺：
Figure A20068005038900522
L1)1-氯-4-硝基-2-丙氧基-苯：
将2-氯-5-硝基-苯酚(500mg，2.89mmol)、1-溴丙烷(355mg，2.89mmol)和碳酸钾(593mg，4.34mmol)的混合物在2-丁酮(10ml)中于40℃加热2小时。反应混合物用1N NaOH(20ml)稀释，用CH2Cl2(2×40ml)萃取。将有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩得到目标化合物。
L2)4-氯-3-丙氧基-苯胺：
Figure A20068005038900531
向1-氯-4-硝基-2-丙氧基-苯(L1)(500mg，2.33mmol)的冰乙酸(30ml)溶液中加入铁粉(384mg，6.98mmol)。将反应混合物于60℃加热2小时。将反应混合物真空浓缩，用水(60ml)稀释，用EtOAc(3×50ml)萃取。合并有机萃取物，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到目标化合物。[M+H]+186。
中间体M
3-(4-氯-3-氯代甲基-苯基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮：
M1)(5-氨基-2-氯-苯基)-甲醇：
Figure A20068005038900533
根据中间体F的相似方法制备该目标中间体，但是采用(2-氯-5-硝基-苯基)-甲醇代替2-氯-3-甲基-5-硝基-吡啶。
M2)3-(4-氯-3-氯代甲基-苯基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮：
Figure A20068005038900534
根据实施例4的相似方法制备该目标中间体，但是采用(5-氨基-2-氯-苯基)-甲醇(M1)代替4-氯-3-氟-苯胺，得到该目标化合物。
中间体N
2-吡啶锂：
Figure A20068005038900541
于-78℃，5分钟内向2-溴吡啶(30.5μl，0.32mmol)的无水Et2O(10ml)中滴加n-BuLi(128μl，0.32mmol；2.5M的己烷液)。将该橙色溶液于-78℃搅拌10分钟，然后用作进行随后反应的溶液。
中间体O
3-吡啶锂：
Figure A20068005038900542
根据中间体N的相似方法制备该目标化合物，但是采用3-溴吡啶代替2-溴吡啶。
中间体P
2-氨基-N-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺：
Figure A20068005038900543
P1)4-甲氧基-2-硝基-苯甲酰氯：
Figure A20068005038900544
向含有DMF(2滴)的4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(8.0g，40.5mmol)的CH2Cl2(250ml)悬浮液中滴加草酰氯(3.8ml，44.6mmol)。将该悬浮液于室温下搅拌2小时。真空除去反应溶剂得到目标化合物，为白色固体。
P2)N-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-2-硝基-苯甲酰胺：
Figure A20068005038900551
于室温下，向4-甲氧基-2-硝基-苯甲酰氯(P1)(8.8g，40.8mmol)的THF(200ml)溶液中加入4-氯代苯胺(5.73g，44.9mmol)。将反应混合物于室温下搅拌18小时。真空除去反应溶剂得到目标化合物。
P3)2-氨基-N-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺：
Figure A20068005038900552
向N-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-2-硝基-苯甲酰胺(P2)(7.8g，25.4mmol)的EtOH(125ml)悬浮液中加入氯化锡(II)二水合物(28.7g，127mmol)。将反应混合物于室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(350ml)中，采用饱和的碳酸氢钠溶液将其碱化至pH7。将该悬浮液静置，弃去上清液，用EtOAc(2×200ml)萃取。合并有机部分，干燥(MgSO4)并真空浓缩至干，得到目标化合物。[M+H]+277。
中间体Q
2-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-4-甲氧基-苯甲酸：
Figure A20068005038900553
向2-氨基-4-甲氧基-苯甲酸(500mg，2.9mmol)和三乙胺(560μl，4mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中滴加新戊酰氯(370μl，4mmol)。将反应混合物于室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中(10ml)，分离有机层并干燥(MgSO4)。真空浓缩。得到目标化合物。[M+H]+252。
中间体R
2-(-2-羟基-2-甲基-丙酰基氨基)-4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲酸：
R1)2，2，2-三氟-N-(2-甲基-5-三异丙基硅烷基氧基-苯基)-乙酰胺：
Figure A20068005038900562
于室温下向2-甲基-5-三异丙基硅烷基氧基-苯胺(B2)(7.35g，26.3mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入吡啶(2.29g，29.0mmol)。在冰浴中将反应混合物冷却至0℃，滴加三氟乙酸酐(6.09g，29.0mmol)。在搅拌下于1小时内将反应混合物温热至室温。将反应混合物用水稀释，用CH2Cl2萃取。有机相采用0.1M HCl水溶液、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空浓缩，然后经硅胶快速色谱纯化，采用异-己烷∶EtOAc(10∶1)作为洗脱液洗脱，得到目标化合物。(400MHz CDCl3)1H nmr δH 7.64(1H，br s)，7.52(1H，d)，7.07(1H，d)，6.72(1H，d of d)，2.23(3H，s)，1.29(3H，m)，1.10 18H，d)。
R2)2-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲酸：
Figure A20068005038900563
向在冰浴中冷却至0℃的2，2，2-三氟-N-(2-甲基-5-三异丙基硅烷基氧基-苯基)-乙酰胺(8.0g，21.3mmol)(R1)的t-BuOH(125ml)和水(100ml)溶液中分次加入KMnO4(16.8g，107mmol)。反应混合物温热至室温并搅拌16小时。反应混合物采用2M HCl(200ml)萃取，于室温下搅拌10分钟。用EtOAc(400ml)稀释，通过celiteTM(滤器代理商(filter agent))过滤。分离有机相，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空除去溶剂得到目标化合物。(400MHz CDCl3)1H nmr δH 12.15(1H，s)，8.29(1H，d)，8.10(1H，d)，6.78(1H，dd)，1.35(3H，m)，1.15(18H，d)。
R3)2-氨基-4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲酸：
Figure A20068005038900571
于室温下，向2-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲酸(6.60g，16.3mmol)(R2)的MeOH(50ml)溶液中加入10％的K2CO3水溶液(10ml)。将反应混合物于室温下搅拌16小时。加入另外的10％K2CO3水溶液(20ml)，将反应混合物于50℃加热6小时。采用2M HCl将该溶液中和至pH 7，用EtOAc萃取。有机部分用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空除去溶剂得到目标化合物。(400MHz CDCl3)1H nmr δH 7.82(1H，d)，6.24(1H，d of d)，6.15(1H，d)，1.30(3H，s)，1.12(18H，d)。
R4)2-(2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰基氨基)-4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲酸：
Figure A20068005038900572
向2-氨基-4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲酸(550mg，1.78mmol)(R3)的无水吡啶(5ml)溶液中滴加1-氯代羰基-1-甲基乙基乙酸酯(293mg，1.78mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液。将反应混合物于室温下搅拌30分钟。将反应混合物在CH2Cl2和1M HCl之间分配。有机部分用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空浓缩，然后经硅胶快速色谱纯化，采用异-己烷∶EtOAc(2∶1)作为洗脱液洗脱。(400MHz CDCl3)1H nmr δH 12.52(1H，s)，8.40(1H，d)，8.00(1H，d)，6.61(1H，dd)，2.20(3H，s)，1.75(6H，s)，1.33(3H，m)，1.13(18H，d)。
R5)2-(2-羟基-2-甲基-丙酰基氨基)-4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲酸：
Figure A20068005038900581
向2-(2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰基氨基)-4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲酸(300mg，0.69mmol)(R4)的MeOH(10ml)溶液中加入K2CO3(284mg，2.06mmol)，将反应混合物于室温下搅拌2小时。将反应混合物在EtOAc和1MHCl之间分配。有机部分用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，粗品产物采用异-己烷∶EtOAc(3∶1)研磨得到目标化合物。[M+H]+396。
中间体S
2-氨基-N-(4-氰基-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺：
Figure A20068005038900582
S1)4-甲氧基-2-硝基-苯甲酰氯：
Figure A20068005038900583
向4-甲氧基-2-硝基-苯甲酸(10.0g，51mmol)的CH2Cl2(500ml)溶液中滴加草酰氯(4.8ml，54mmol)，随后加入DMF(1ml)。将反应混合物于室温下搅拌1小时。真空除去反应溶剂，得到目标化合物。
S2)N-(4-氰基-苯基)-4-甲氧基-2-硝基-苯甲酰胺：
Figure A20068005038900591
向冷却至0℃的4-甲氧基-2-硝基-苯甲酰氯(5.11g，23.7mmol)(S1)的CH2Cl2(200ml)溶液中加入4-氨基苄腈(2.94g，24.9mmol)，随后加入三乙胺(6.9ml，50mmol)。将反应混合物于室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。将残留物溶于EtOAc，用2M HCl、水洗涤，随后用饱和的NaHCO3溶液洗涤。
S3)2-氨基-N-(4-氰基-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺：
Figure A20068005038900592
向N-(4-氰基-苯基)-4-甲氧基-2-硝基-苯甲酰胺(S2)(6.57g，22mmol)的MeOH(250ml)溶液中加入甲酸铵(13.86g，220mmol)，随后加入10％披钯炭。将反应混合物加热至回流，然后于室温下搅拌1小时。反应混合物通过CeliteTM(滤器代理商)过滤并真空浓缩。将残留物溶于EtOAc，用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。采用IsoluteTM SCX(阳离子交换)柱(cartridge)纯化，采用2N NH3/MeOH洗脱得到目标化合物。
中间体T
N-(4-氯-苯基)-2-(2-甲基-丙烯酰基氨基)-4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲 酰胺：
Figure A20068005038900593
T1)4-羟基-2-硝基-苯甲酸：
Figure A20068005038900601
将4-甲氧基-2-硝基-苯甲酸(10g，50.72mmol)在48％HBr水溶液(100ml)和冰乙酸(100ml)中的溶液于130℃加热16小时。然后将反应混合物于150℃加热6小时。将反应混合物真空部分浓缩，过滤并溶于EtOAc。采用饱和的NaHCO3(100ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)。真空浓缩得到目标化合物，为白色固体。
T2)4-羟基-2-硝基-苯甲酰氯：
Figure A20068005038900602
根据中间体S1的相似方法制备该目标化合物，但是采用4-羟基-2-硝基-苯甲酸(T1)代替4-甲氧基-2-硝基-苯甲酸。反应混合物真空浓缩，并作为粗品用于下一步骤。
T3)N-(4-氯-苯基)-4-羟基-2-硝基-苯甲酰胺：E-11961-127DB
Figure A20068005038900603
向4-氯苯胺(2.1g，16.4mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液中缓慢加入4-羟基-2-硝基-苯甲酰氯(3.3g，16.4mmol)(T2)的CH2Cl2溶液。加入三乙胺(1.66g，16.4mmol)，将反应混合物于室温下搅拌1小时。反应混合物用CH2Cl2和水稀释，然后通过CeliteTM(滤器代理商)过滤。有机部分用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空浓缩得到目标化合物。
T4)N-(4-氯-苯基)-2-硝基-4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲酰胺：
于室温下，向N-(4-氯-苯基)-4-羟基-2-硝基-苯甲酰胺(2.4g，8.2mmol)(T3)和咪唑(1.12g，16.4mmol)的无水DMF(20ml)溶液中缓慢加入TIPSCl(1.58g，8.2mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2小时。将反应混合物在Et2O和0.5M HCl之间分配。有机部分用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空浓缩，经硅胶快速色谱纯化，采用异-己烷∶EtOAc(10∶1)作为洗脱液，得到目标化合物。(400MHz CDCl3)1H nmr δH 7.58(2H，d)，7.51(1H，d)，7.47(1H，d)，7.37(1H，d)，7.20(1H，dd)，1.32(3H，m)，1.14(18H，d)。
T5)2-氨基-N-(4-氯-苯基)-4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲酰胺：
Figure A20068005038900612
向N-(4-氯-苯基)-2-硝基-4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲酰胺(1.2g，2.68mmol)(T4)的EtOH(50ml)溶液中加入氯化锡(II)二水合物(3.0g，13.4mmol)。将反应混合物回流2小时。真空除去溶剂，将残留物在CH2Cl2和2M NaOH之间分配。有机部分用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空浓缩，经快速层析纯化，采用异-己烷∶EtOAc(10∶1)作为洗脱液。(400MHzCDCl3)1H nmr δH 7.62(1H，s)，7.51(2H，d)，7.34(3H，m)，6.27(1H，dd)，6.22(1H，d)，5.61(2h，s)，1.29(3H，m)，1.13(18H，d)。
T6)N-(4-氯-苯基)-2-(2-甲基-丙烯酰基氨基)-4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲酰胺：
Figure A20068005038900621
向2-氨基-N-(4-氯-苯基)-4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲酰胺(100mg，0.24mmol)(T5)和三乙胺(48mg，0.48mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中滴加甲基丙烯酰氯(37mg，0.36mmol)。将反应混合物于室温下搅拌30分钟。反应混合物用CH2Cl2稀释，用1M HCl、水、饱和的NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空浓缩得到目标化合物。(400MHz CDCl3)1H nmrδH11.60(1H，s)，8.40(1H，d)，7.77(1H，s)，7.53(3H，m)，7.38(2H，d)，6.64(1H，dd)，6.00(1H，s)，5.51(1H，s)，2.10(3H，s)，1.32(3H，m)，1.13(18H，d)。
中间体U
2-异丁酰基氨基-6-甲氧基-苯甲酸：
Figure A20068005038900622
根据中间体Q的相似方法制备该目标中间体，但是采用2-氨基-6-甲氧基-苯甲酸代替2-氨基-4-甲氧基-苯甲酸，采用异丁酰氯代替新戊酰氯。
中间体V
2-氨基-N-(4-氯-苯基)-4，6-二甲氧基-苯甲酰胺：
Figure A20068005038900623
V1)2-氨基-4，6-二甲氧基-苯甲酸：
Figure A20068005038900631
向2，4-二甲氧基-6-硝基-苯甲酸(4.0g，17.62mmol)的MeOH(40ml)和DMF(4ml)溶液中加入10％披钯炭(0.8g)。将反应混合物于室温下催化氢化(0.35巴)24小时。将反应混合物通过CeliteTM(滤器代理商)过滤，将滤液真空浓缩至干，得到目标化合物。[M+H]198。
V2)5，7-二甲氧基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮：
Figure A20068005038900632
向在氮气下冷却至0℃的2-氨基-4，6-二甲氧基-苯甲酸(4.0g，20.3mmol)(V1)的THF(60ml)溶液中加入三光气(1.8g，6.1mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌2小时。将反应混合物缓慢倒入冰-水混合物(70ml)中，然后过滤并用水洗涤，得到目标化合物。[M+H]+224。
V3)2-氨基-N-(4-氯-苯基)-4，6-二甲氧基-苯甲酰胺：
Figure A20068005038900633
向5，7-二甲氧基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(500mg，2.2mmol)(V2)的二甲基乙酰胺(5ml)溶液中加入DMAP(26.8mg，0.22mmol)，随后加入4-氯代苯胺(711mg，5.6mmol)。将反应混合物于110℃加热16小时。反应混合物用水(50ml)稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空浓缩并高真空干燥16小时，得到目标化合物。[M+H]+307。
中间体W
4-羟基-2-异丁酰基氨基-5-甲氧基-苯甲酸：
Figure A20068005038900641
W1)2-氨基-4-羟基-5-甲氧基-苯甲酸：
将含有10％披钯炭(0.5g)的4-苄基-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸(5.0g，16.48mmol)的MeOH(100ml)溶液于室温下催化氢化(0.35巴)24小时。反应混合物通过CeliteTM(滤器代理商)过滤，用MeOH洗涤。将滤液真空浓缩至干，得到目标化合物。[M+H]+184。
W2)4-羟基-2-异丁酰基氨基-5-甲氧基-苯甲酸：
Figure A20068005038900643
根据中间体Q的相似方法制备该目标中间体，但是采用2-氨基-4-羟基-5-甲氧基-苯甲酸(W1)代替2-氨基-4-甲氧基-苯甲酸。
实施例化合物的制备
实施例1
3-(4-氯-苯基)-2-二乙基氨基-7-羟基-3H-喹唑啉-4-酮
1a)3-(4-氯-苯基)-2-二乙基氨基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮：
Figure A20068005038900644
将2-氯-3-(4-氯代苯基)-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(中间体A)(0.113g，0.353mmol)在二乙胺(1.5ml)和THF(0.5ml)中的悬浮液在PersonalChemistry EmrysTM Optimizer微波反应器中采用微波辐射于150℃加热2小时。反应混合物用饱和的碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯稀释并搅拌直到所有的固体溶解。分离有机层，水溶液部分用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并真空浓缩得到粗品产物，将其自乙酸乙酯重结晶以除去未反应的原料。固体经硅胶快速色谱进一步纯化，采用溶剂梯度洗脱：二氯甲烷∶乙酸乙酯(100∶0，体积比)改变至二氯甲烷∶乙酸乙酯(90∶10，体积比)，得到目标化合物。
1b)3-(4-氯-苯基)-2-二乙基氨基-7-羟基-3H-喹唑啉-4-酮：
将3-(4-氯-苯基)-2-二乙基氨基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(0.057g，0.161mmol)的HBr(4ml的47％水溶液)溶液于130℃加热5小时，然后将其冷却至室温过夜。将粗品悬浮液倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗品残留物经硅胶快速层析纯化，采用溶剂梯度洗脱：二氯甲烷∶乙酸乙酯(95∶5，体积比)改变至二氯甲烷∶乙酸乙酯(50∶50，体积比)，得到目标化合物，为白色结晶固体。(MH+344.2)。
实施例2
{(R)-1-[3-(4-氯-苯基)-7-羟基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-氨基 甲酸苄基酯
2a)[(R)-1-(2-甲基-5-三异丙基硅烷基氧基-苯基氨基甲酰基)-乙基}-氨基甲酸苄基酯：
Figure A20068005038900652
向(R)-2-苄氧基羰基氨基-丙酸(3.19g，14.3mmol)的DCM(200ml)溶液中加入聚合物负载的EDCl(20.7g，28.6mmol)，随后加入HOBt(2.18g，14.3mmol)。将混合物轻轻搅拌30分钟，然后采用2-甲基-5-三异丙基硅烷基氧基-苯胺(中间体B)(4g，14.3mmol)的DCM(10ml)溶液处理。将反应混合物轻轻搅拌3天，然后过滤以除去聚合物负载的树脂。将该树脂采用DCM(100ml)和MeOH(100ml)洗涤，滤液真空浓缩。将粗品残留物溶于DCM(100ml)，用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到目标化合物，为黑红色油状物。(MH+485.5)。
2b)2-((R)-2-苄氧基羰基氨基-丙酰基氨基)-4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲酸：
Figure A20068005038900661
根据2-异丁酰基氨基-4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲酸(中间体C)的相似方法制备该化合物，但是采用[(R)-1-(2-甲基-5-三异丙基硅烷基氧基-苯基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯(2a)代替N-(2-甲基-5-三异丙基硅烷基氧基-苯基)-异丁酰胺(C1)。
2c){(R)-1-[3-(4-氯-苯基)-4-氧代-7-三异丙基硅烷基氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-氨基甲酸苄基酯：
Figure A20068005038900662
将2-((R)-2-苄氧基羰基氨基-丙酰基氨基)-4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲酸(0.105g，0.204mmol)和4-氯-苯胺(31.2mg，0.244mmol)在MeCN(3ml)中采用三氯化磷(71.1μl，0.816mmol)处理，然后在Personal ChemistryEmrysTM Optimizer微波反应器中采用微波辐射于100℃加热60分钟。于室温下放置2天后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到白色固体。将该固体用己烷洗涤并过滤，得到目标化合物。
实施例3
3-(4-氯-苯基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮
3a)2-异丁酰基氨基-4-硝基-苯甲酸：
Figure A20068005038900671
向冷却(0℃)的2-氨基-4-硝基-苯甲酸(25g，0.137mol)的DCM(500ml)溶液中加入TEA(42.0ml，0.302mol)，随后滴加异丁酰氯(173ml，0.166mol)。于室温下搅拌过夜，反应混合物用碳酸氢钠溶液(200ml)、氯化铵溶液(200ml)和盐水(200ml)洗涤。将有机部分干燥(MgSO4)并真空浓缩得到粗品产物，将其经快速硅胶色谱纯化，采用溶剂梯度洗脱：乙酸乙酯∶甲醇(100∶0，体积比)改变至乙酸乙酯∶甲醇(90∶10，体积比)。将得到的固体溶于乙酸乙酯(50ml)，用1M HCl(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到目标化合物。(MH+253.0)。
3b)3-(4-氯-苯基)-2-异丙基-7-硝基-3H-喹唑啉-4-酮：
Figure A20068005038900672
在搅拌下，将2-异丁酰基氨基-4-硝基-苯甲酸(21.3g，0.085mol)的MeCN(290ml)溶液采用4-氯-苯胺(12.96g，0.10mol)处理，随后再用MeCN(100ml)处理。于室温下搅拌30分钟后，15分钟内滴加三氯化磷(22ml，0.25mol)，将反应混合物加热至70℃90分钟。真空除去溶剂，将残留物在乙酸乙酯(300ml)和饱和的碳酸氢钠溶液(200ml)之间分配。分离有机部分，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残留物用异丙基醚(100ml)洗涤并过滤，得到目标化合物。(MH+344.20)。
3c)7-氨基-3-(4-氯-苯基)-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮
Figure A20068005038900681
将3-(4-氯-苯基)-2-异丙基-7-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(26.04g，0.076mol)在冰乙酸(775ml)中采用铁粉(19.05g，0.34mol)处理，于60℃搅拌1小时。冷却至室温后，加入2M HCl淬灭任何剩余的铁粉。真空除去溶剂，将1∶1的水∶2M HCl(500ml)加至得到的残留物中。将混合物用乙酸乙酯(3×500ml)萃取，将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并真空浓缩。残留物用异丙基醚(100ml)洗涤并过滤，得到目标化合物。(MH+300.2)。
3d)3-(4-氯-苯基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮
Figure A20068005038900682
向冷却(0℃)的7-氨基-3-(4-氯-苯基)-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(18.57g，0.059mol)在浓硫酸/水(59ml的2∶3混合物)中的混合物中滴加亚硝酸钠(6.07g，0.089mol)的水(16.7ml)溶液，保证温度不会超过5℃。将混合物搅拌45分钟，然后采用浓硫酸/水(71ml酸/46ml水)缓慢处理。将反应混合物搅拌并加热至150℃2小时，然后使其冷却至室温。加入NaOH(71g在300ml水中)溶液以中和该混合物，将其用乙酸乙酯萃取(3×250ml)。合并有机萃取物，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残留物用异丙基醚(100ml)洗涤并过滤，得到目标化合物。(MH+301)。
实施例4
3-(4-氯-3-氟-苯基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮
将2-异丁酰基氨基-4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲酸(中间体C)(0.5g，1.32mmol)和4-氯-3-氟-苯胺(0.21g，1.45mmol)的MeCN(4ml)溶液采用三氯化磷(0.23ml，2.6mmol)处理，然后在Personal Chemistry EmrysTMOptimizer微波反应器中采用微波辐射于100℃加热80分钟。于室温下放置2天后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到白色固体。将该固体用己烷洗涤并过滤，得到目标化合物。[MH+333.3]。
实施例5-30
这些化合物的名称为：
3-(6-氯-吡啶-3-基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例5)，
3-(6-溴-吡啶-3-基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮，(400MHzDMSO)1H nmrδH(400MHz CDCl3)10.6(1H，s)，8.6(1H，s)，8.1(1H，d)，7.9(1H)，7.75(1H，d)，7.0-6.9(2H，m)，2.55-2.4(1H，m)，1.15-1.05(6H，m)；(实施例6)，
7-羟基-2-异丙基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮(实施例7)，
7-羟基-2-异丙基-3-对-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例8)，
5-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-吡啶-2-甲腈(实施例9)，
3-(4-乙酰基-苯基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-(实施例10)，
7-羟基-3-(4-碘-苯基)-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例11)，
4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(实施例12)，
3-(2-氯-嘧啶-5-基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例13)，
3-(4-乙基-苯基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例14)，
3-(4-氯-苯基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例15)，
羟基-3-(1H-吲唑-6-基)-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例16)，
3-(4-氯-2-氟-苯基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例17)，
3-(6-氯-5-甲基-吡啶-3-基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例18)，
3-(6-氯-5-甲氧基-吡啶-3-基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例19)，
4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-2-甲氧基-苄腈(4-碘-苯基)-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例20)，
3-(4-氯-3-羟基-苯基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例21)，
3-(5，6-二氯代-吡啶-3-基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例22)，
7-羟基-2-异丙基-3-(5-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮(实施例23)，
7-羟基-2-异丙基-3-(5-甲氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮(实施例24)，
5-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-3-甲基-吡啶-2-甲腈(实施例25)，
5-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-3-甲氧基-吡啶-2-甲腈(实施例26)，
3-(6-氯-5-碘-吡啶-基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例27)，
3-(4-氯-3-丙氧基-苯基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例28)，
7-羟基-2-异丙基-3-(1-氧代-茚满-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮(实施例29)，
7-羟基-2-异丙基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮；1H nmrδH(400MHz DMSO)10.6(1H，s)，8.5(1H，d)，7.95(1H，d)，7.85(1H，dd)，7.45(1H，d)，7.0-6.9(2H，m)，2.6(3H，s)，1.2-1.0(7H，m)(实施例30)。
它们可以根据实施例4的相似方法制备，但是采用适当的胺代替4-氯-3-氟-苯胺。不能得自商业的那些化合物描述于中间体部分的制备中。
实施例31：
实施例31a
3-(4-氯-3-甲氧基甲基-苯基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮：
向3-(4-氯-3-氯代甲基-苯基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(中间体M)(100mg，0.28mmol)中加入1∶1的MeOH∶1N NaOH(10ml)。将反应混合物于室温下搅拌16小时，得到为主要产物的目标化合物。[M+H]+359。
实施例31b
3-(4-氯-3-羟基甲基-苯基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮
根据制备31a的方法制备该目标化合物，得到的目标化合物为次要产物。[M+H]+345.
实施例32
(+/-)-4-[7-羟基-8-(1-羟基-丙基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-苄 腈：
a)4-(8-甲酰基-7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈：SAF502-NX-2E-12588-107DB
Figure A20068005038900711
将4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(实施例12)(0.5g，1.64mmol)、六亚甲基四胺(1.63g，11.6mmol)和冰乙酸(20ml)的混合物于120℃加热2小时。将反应混合物真空浓缩，加入5M HCl(20ml)，将反应混合物回流1小时。将混合的反应物冷却至室温，然后倒入冰中。将该溶液/悬浮液用EtOAc萃取，用水洗涤，随后用饱和的NaHCO3溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空浓缩得到目标化合物。[M+H]+334。
b)(+/-)-4-[7-羟基-8-(1-羟基-丙基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-苄腈：
Figure A20068005038900712
于0℃，向4-(8-甲酰基-7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(32a)(0.3g，0.90mmol)的无水THF(20ml)溶液中加入乙基溴化镁(1.35ml，1M的THF溶液)。反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取。有机部分用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空浓缩并经硅胶快速色谱纯化，采用异-己烷∶EtOAc(4∶1)为洗脱液，得到目标化合物。[M+H]+364。
实施例33-56
这些化合物的名称为：
(+/-)-5-[7-羟基-8-(1-羟基-乙基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-吡啶-2-甲腈(实施例33)，
(+/-)-5-[7-羟基-8-(羟基-丙基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-吡啶-2-甲腈(实施例34)，
(+/-)-5-[7-羟基-8-(1-羟基-2-甲基-丙基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-吡啶-2-甲腈(实施例35)，
(+/-)-7-羟基-8-(1-羟基-2-甲基-丙基)-2-异丙基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮，(400MHz DMSO)1H nmr δH 10.75(1H，s)，9.0(1H，s)，8.4(1H，d)，8.2(1H，d)，7.9(1H，d)，7.0(1H，d)，6.5(1H，m)，5.25(1H，m)，2.45(1H，m)，2.15(1H，m)，1.15(6H，d)，0.95(3H，d)，0.9(3H，d)；(实施例36)，
(+/-)-7-羟基-8-(1-羟基-丁基)-2-异丙基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮(实施例37)，
(+/-)-8-(环丙基-羟基-甲基)-7-羟基-2-异丙基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮(实施例38)，
(+/-)-4-[7-羟基-8-(1-羟基-2-甲基-丙基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-苄腈(实施例39)，
(+/-)-7-羟基-8-(1-羟基-3-甲基-丁基)-2-异丙基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮(实施例40)，
(+/-)-8-(环丁基-羟基-甲基)-7-羟基-2-异丙基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮，(500MHz DMSO)1H nmrδH 10.65(1H，br)，8.96(1H，m)，8.38(1H，m)，8.20(1H，d)，7.89(1H，d)，7.011H，8.70)，6.44(1H，br)，5.46(1H，m)，2.86(1H，m)，2.48(1H，m)，1.99(2H，m)，1.80(2H，m)，1.99-1.75(2H，m)，1.15(6H，m)；(实施例41)，
(+/-)-4-[7-羟基-8-(1-羟基-3-甲基-丁基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-苄腈(实施例42)，
(+/-)-7-羟基-8-(1-羟基-2，2-二甲基-丙基)-2-异丙基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮(实施例43)，
(+/-)-3-(4-氯-苯基)-7-羟基-8-(1-羟基-2-苯基-乙基)-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例44)，
(+/-)-5-[7-羟基-8-(1-羟基-丁基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-吡啶-2-甲腈(实施例45)，
(+/-)-5-[7-羟基-8-(1-羟基-2-甲基-丙基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈(实施例46)，
(+/-)-5-[7-羟基-8-(1-羟基-3-甲基-丁基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-吡啶-2-甲腈(实施例47)，
(+/-)-8-(环己基-羟基-甲基)-7-羟基-2-异丙基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮，400MHz(DMSO)10.7(1H，s)，9.0(1H，q)，8.4(1H，m)，8.2(1H，d)，7.9(1H，d)，7.0(1H，d)，6.45(1H，bs)，5.3(1H，s)，2.45(1H，m)，1.9(2H，m)，1.7(4H，m)，1.45(1H，m)，1.25(3H，m)，1.1(6H，d)；(实施例48)，
(+/-)-3-(4-氯-苯基)-8-(环己基-羟基-甲基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例49)，
(+/-)-5-[8-(环丁基-羟基-甲基)-7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-吡啶-2-甲腈(实施例50)，
(+/-)-5-[7-羟基-8-(1-羟基-2，2-二甲基-丙基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-吡啶-2-甲腈(实施例51)，
(+/-)-7-羟基-8-(1-羟基-2-甲基-丙基)-2-异丙基-3-对-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例52)，
(+/-)-7-羟基-8-(1-羟基-2-甲基-丙基)-2-异丙基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮(实施例53)，
(+/-)-5-[7-羟基-8-(1-羟基-2-甲基-丙基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-3-甲氧基-吡啶-2-甲腈(实施例54)，
(+/-)-3-(4-氯-苯基)-7-羟基-8-(1-羟基-乙基)-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例55)，
(+/-)-4-[7-羟基-8-(1-羟基-乙基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-苄腈(实施例56)，
它们根据实施例32的相似方法制备，但是采用适当的喹唑啉酮代替4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(实施例12)，随后在相似的条件下采用适当的Grignard试剂处理形成的醛。
实施例57：
实施例57a
4-[7-羟基-8-(1-羟基-丙基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-苄腈：(ent1)
Figure A20068005038900741
目标化合物通过(+/-)-4-[7-羟基-8-(1-羟基-丙基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-苄腈(32)的制备手性HPLC制备。[M+H]+364。
实施例57b
4-[7-羟基-8-(1-羟基-丙基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-苄腈：(ent 2)
Figure A20068005038900742
目标化合物通过(+/-)-4-[7-羟基-8-(1-羟基-丙基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-苄腈(30)的制备手性HPLC制备。[M+H]+364。
实施例58-79
这些化合物的名称为：
4-[7-羟基-8-(1-羟基-2-甲基-丙基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-苄腈(ent 1)(实施例58)，
4-[7-羟基-8-(1-羟基-2-甲基-丙基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-苄腈(ent 2)(实施例59)，
7-羟基-8-(1-羟基-2-甲基-丙基)-2-异丙基-3-对-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(ent 1)(实施例60)，
7-羟基-8-(1-羟基-2-甲基-丙基)-2-异丙基-3-对-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(ent 2)(实施例61)，
5-[7-羟基-8-(1-羟基-2，2-二甲基-丙基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-吡啶-2-甲腈(ent 1)(实施例62)，
5-[7-羟基-8-(1-羟基-2，2-二甲基-丙基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-吡啶-2-甲腈(ent 2)(实施例63)，
5-[8-(环丁基-羟基-甲基)-7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-吡啶2-甲腈(ent 1)(实施例64)，
5-[8-(环丁基-羟基-甲基)-7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-吡啶-2-甲腈(ent 2)(实施例65)，
5-[7-羟基-8-(1-羟基-3-甲基-丁基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-吡啶-2-甲腈(ent 1)(实施例66)，
5-[7-羟基-8-(1-羟基-3-甲基-丁基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-吡啶2-甲腈(ent 2)(实施例67)，
5-[7-羟基-8-(1-羟基-2-甲基-丙基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈(ent 1)(实施例68)，
5-[7-羟基-8-(1-羟基-2-甲基-丙基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈(ent 2)(实施例69)，
5-[7-羟基-8-(1-羟基-丁基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-吡啶-2-甲腈(ent 1)(实施例70)，
5-[7-羟基-8-(1-羟基-丁基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-吡啶-2-甲腈(ent 2)(实施例71)，
8-(环丁基-羟基-甲基)-7-羟基-2-异丙基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮(ent 1)(实施例72)，
8-(环丁基-羟基-甲基)-7-羟基-2-异丙基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮(ent 2)(实施例73)，
7-羟基-8-(1-羟基-3-甲基-丁基)-2-异丙基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮(ent 1)(实施例74)，
7-羟基-8-(1-羟基-3-甲基-丁基)-2-异丙基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮(ent 2)(实施例75)，
7-羟基-8-(1-羟基-2-甲基-丙基)-2-异丙基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮(ent 1)(实施例76)，
7-羟基-8-(1-羟基-2-甲基-丙基)-2-异丙基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮(ent 2)(实施例77)，
7-羟基-8-(1-羟基-丁基)-2-异丙基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮(ent 1)(实施例78)，
7-羟基-8-(1-羟基-丁基)-2-异丙基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮(ent 2)(实施例79)，
它们根据实施例57的相似方法制备。
实施例80
7-羟基-8-羟基甲基-2-异丙基-3-对-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮：
a)7-羟基-2-异丙基-4-氧代-3-对-甲苯基-3，4-二氢-喹唑啉-8-甲醛：
根据实施例32a的相似方法制备该目标化合物，但是采用7-羟基-2-异丙基-3-对-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例8)代替4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(实施例12)。[M+H]+323。
b)7-羟基-8-羟基甲基-2-异丙基-3-对-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
Figure A20068005038900771
向7-羟基-2-异丙基-4-氧代-3-对-甲苯基-3，4-二氢-喹唑啉-8-甲醛(100mg，0.29mmol)(80a)的MeOH(5ml)悬浮液中加入NaBH4(11mg，0.29mmol)。将反应混合物于室温下搅拌16小时。反应混合物采用10％柠檬酸溶液淬灭，用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。经硅胶快速色谱纯化，采用异-己烷∶EtOAc(2∶1to 4∶1)作为洗脱液，得到目标化合物。[M+H]+325。
实施例81
3-(4-氯-苯基)-7-羟基-8-羟基甲基-2-异丙基-3H-喹唑啉-酮：
根据制备80的相似方法制备该目标化合物，但是采用3-(4-氯-苯基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例15)代替7-羟基-2-异丙基-3-对-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例8)。[M+H]+345。
实施例82
4-(7-羟基-8-羟基甲基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈：
根据制备80的相似方法制备该目标化合物，但是采用4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(实施例12)代替7-羟基-2-异丙基-3-对-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例8)。[M+H]+336。
实施例83
5-(7-羟基-8-羟基甲基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-吡啶-2-甲腈：
根据制备80的相似方法制备该目标化合物，但是采用5-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-吡啶-2-甲腈(实施例9)代替7-羟基-2-异丙基-3-对-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例8)。[M+H]+337。
实施例84
4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-8-丙酰基-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈：
向4-[7-羟基-8-(1-羟基-丙基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-苄腈(32b)(118mg，0.32mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入氯代铬酸吡啶(104mg，0.49mmol)。将反应混合物于室温下搅拌16小时。反应混合物用Et2O(20ml)稀释，搅拌5分钟。混合物过滤并真空浓缩。经硅胶快速色谱纯化，采用异-己烷∶EtOAc(3∶1)洗脱，得到目标化合物。[M+H]+362。
实施例85-88
这些化合物名称为：
5-(8-丁酰基-7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-吡啶-2-甲腈(实施例85)，
5-[7-羟基-2-异丙基-8-(3-甲基-丁酰基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-吡啶-2-甲腈(实施例86)，
4-(7-羟基-8-异丁酰基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(实施例87)，
7-羟基-8-异丁酰基-2-异丙基-3-对-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例88)，
它们根据实施例84的相似方法制备，但是采用适当的8-(羟基烷基)取代的喹唑啉酮代替4-[7-羟基-8-(1-羟基-丙基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-苄腈(32b)。
实施例89
(+/-)-3-(4-氯-苯基)-7-羟基-8-(羟基-苯基-甲基)-2-异丙基-3H-喹唑啉-4- 酮：
a)3-(4-氯-苯基)-7-羟基-2-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-8-甲醛：
Figure A20068005038900781
根据实施例32a的相似方法制备该目标化合物，但是采用3-(4-氯-苯基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例15)代替4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(实施例12)。[M+H]+343。
b)(+/-)-3-(4-氯-苯基)-7-羟基-8-(羟基-苯基-甲基)-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮：QBA906-NX-1E-15985-082KB
Figure A20068005038900791
于-78℃、氮气环境中，向3-(4-氯-苯基)-7-羟基-2-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-8-甲醛(89a)(70mg，0.20mmol)的无水THF∶Et2O(5ml∶10ml)溶液中滴加苯基锂(0.22ml，0.45mmol；2M的Et2O溶液)。将反应混合物温热至室温，用EtOAc萃取(2×20ml)。合并有机部分，用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)。真空浓缩，然后经硅胶快速色谱纯化，采用异-己烷∶EtOAc(5∶2)洗脱得到目标化合物。[M+H]+421。
实施例90
(+/-)-3-(4-氯-苯基)-7-羟基-8-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-2-异丙基-3H-喹唑 啉-4-酮：
根据实施例89b的相似方法制备该目标化合物，但是采用2-吡啶锂(中间体N)代替苯基锂。[M+H]+422。
实施例91
(+/-)-3-(4-氯-苯基)-7-羟基-8-(羟基-吡啶-3-基-甲基)-2-异丙基-3H-喹唑 啉-4-酮：
根据实施例89b的相似方法制备该目标化合物，但是采用3-吡啶锂(中间体O)代替苯基锂。[M+H]+433。
实施例92
(+/-)-3-(4-氯-苯基)-7-羟基-8-(1-羟基-2-吡啶-2-基-乙基)-2-异丙基-3H- 喹唑啉-酮：
于0℃，向二异丙基胺(94μl，0.67mmol)的无水Et2O(10ml)溶液中滴加n-BuLi(268μl，0.67mmol；2.5M的己烷液)。将反应混合物于0℃搅拌20分钟，然后滴加2-甲基吡啶(63μl，0.64mmol)的无水Et2O(3ml)溶液。将反应混合物于0℃搅拌1小时，然后于-78℃、氮气环境中加入3-(4-氯-苯基)-7-羟基-2-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-8-甲醛(89a)(100mg，0.29mmol)的无水THF(5ml)溶液。将反应混合物于-78℃搅拌2小时，然后采用饱和的NH4Cl溶液(20ml)处理，将其温热至室温。产物用EtOAc萃取(3×20ml)，合并有机部分，用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)。真空浓缩，然后经硅胶快速色谱纯化，采用异-己烷∶EtOAc(2∶1)洗脱，得到目标化合物。[M+H]+435。
实施例93
4-(8-乙酰基-7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈：
a)4-(7-羟基-8-碘-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈：
Figure A20068005038900801
向冷却至0℃的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(实施例12)(5.0g，16.4mmol)的CH2Cl2(300ml)悬浮液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(4.42g，19.7mmol)。将反应混合物于0℃搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，分离下层的有机相，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。将有机相真空浓缩得到目标化合物。[M+H]+432。
b)4-(8-乙酰基-7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈：
Figure A20068005038900802
向4-(7-羟基-8-碘-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(93a)(1.0g，2.3mmol)的DMF(13ml)溶液中加入DPPP(210mg，0.5mmol)、碳酸钾(368mg，2.80mmol)，随后加入丁基乙烯基醚(1.5ml)和水(2ml)。加入乙酸靶(II)(52mg，0.23mmol)，将反应混合物在微波中于80℃加热1小时。加入另外的DPPP(210mg，0.5mmol)、碳酸钾(368mg，2.80mmol)、丁基乙烯基醚(1.5ml)和乙酸靶(II)(52mg，0.23mmol)。将反应混合物在微波中于80℃加热1小时。将反应混合物倒入水中(100ml)，用EtOAc萃取(2×100ml)。合并萃取液，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。真空浓缩，然后经硅胶快速色谱纯化，采用异-己烷∶EtOAc(4∶1)洗脱，得到目标化合物。[M+H]+348。
实施例94
3-(4-氯-苯基)-7-羟基-8-碘-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮：
于0℃、氮气环境中，向4-(8-乙酰基-7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(93b)(100mg，0.29mmol)的无水THF(5ml)溶液中加入甲基溴化镁(192μl，0.58mmol；3M的Et2O溶液)。将反应混合物于0℃搅拌2小时。反应混合物用饱和的NH4Cl溶液淬灭，用Et2O稀释并过滤。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。粗品产物自MeOH中重结晶，得到目标化合物。[M+H]+364。
实施例95
8-乙酰基-3-(4-氯-苯基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮：
根据实施例93的相似方法制备该目标化合物，但是采用3-(4-氯-苯基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例15)代替4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(实施例12)。[M+H]+35。
实施例96
4-(7-羟基-2-异丙基-8-甲氧基甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)苄腈：
a)4-[8-甲酰基-2-异丙基-7-(4-甲氧基-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3- 基]-苄腈：
于室温下、氮气环境中，向4-(8-甲酰基-7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(1.90g，5.7mmol)(32a)的DMF(40ml)溶液中分次加入K2CO3(2.4g，17.1mmol)，随后加入4-甲氧基苄基溴(1.64ml，11.4mmol)。将反应混合物于室温下搅拌16小时。反应混合物用水(150ml)稀释，用CH2Cl2萃取(2×80ml)。合并有机部分，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。用EtOAc(40ml)研磨并过滤，得到目标化合物。[M+H]+454。
b)4-[8-羟基甲基-2-异丙基-7-(4-甲氧基-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-苄腈：
根据(80b)的相似方法制备该目标化合物，但是采用4-[8-甲酰基-2-异丙基-7-(4-甲氧基-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-苄腈(96a)代替7-羟基-2-异丙基-4-氧代-3-对-甲苯基-3，4-二氢-喹唑啉-8-甲醛(80a)。[M+H]+456。
c)4-[2-异丙基-7-(4-甲氧基-苄氧基)-8-甲氧基甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-苄腈：
Figure A20068005038900822
向4-[8-羟基甲基-2-异丙基-7-(4-甲氧基-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-苄腈(96b)(200mg，0.44mmol)的无水THF(10ml)溶液中加入NaH(26mg，0.66mmol；60％的矿物油分散液)。将反应混合物于室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，加入MeI(60μl，0.97mmol)。反应混合物温热至室温并搅拌16小时。加入另外的NaH(13.2mg，0.33mmol)，将反应混合物于室温下搅拌15分钟，然后于室温下加入MeI(30μl，0.49mmol)。将反应混合物于室温下搅拌5小时。反应混合物用MeOH(10ml)淬灭，真空浓缩并在EtOAc(20ml)和水(20ml)之间分配。分离有机层并干燥(MgSO4)。真空浓缩，然后经硅胶快速色谱纯化，采用CH2Cl2∶MeOH(99∶1)洗脱，得到目标化合物。[M+H]+470。
d)4-(7-羟基-2-异丙基-8-甲氧基甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)苄腈：
Figure A20068005038900831
将4-[2-异丙基-7-(4-甲氧基-苄氧基)-8-甲氧基甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-苄腈(148mg，0.32mmol)(96c)溶于5％TFA/CH2Cl2(5ml)，将反应混合物于室温下、氮气环境中搅拌72小时。反应混合物用饱和的NaHCO3溶液(10ml)中和，用CH2Cl2(2×20ml)萃取。合并有机萃取物，盐水洗涤并干燥(MgSO4)。真空浓缩，然后经硅胶快速色谱纯化，采用异-己烷∶EtOAc(3∶1)洗脱，得到目标化合物。[M+H]+350。
实施例97
7-羟基-2-异丙基-8-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-3-对-甲苯基-3H-喹唑啉-4- 酮：
向微波瓶中加入7-羟基-8-羟基甲基-2-异丙基-3-对-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(100mg，0.31mmol)(80b)和2-甲氧基乙醇(3ml)。将反应混合物在微波中于130℃加热15分钟。反应混合物真空浓缩并经硅胶快速色谱纯化，采用异-己烷∶EtOAc(5∶1)洗脱，得到目标化合物。[M+H]+383。
实施例98
7-羟基-2-异丙基-8-甲氧基甲基-3-对-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮：
向微波瓶中加入7-羟基-8-羟基甲基-2-异丙基-3-对-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(100mg，0.31mmol)(80b)和无水MeOH(3ml)。将反应混合物在微波中于130℃加热10分钟。反应混合物真空浓缩并经硅胶快速色谱纯化，采用异-己烷∶EtOAc(5∶1)洗脱，得到目标化合物。[M+H]+339。
实施例99
4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-8-苯基-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈：
向4-(7-羟基-8-碘-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(50mg，0.12mmol)(93a)的甲苯(1ml)溶液中加入K2CO3(48mg，0.35mmol)的水(1ml)溶液。加入苯基硼酸(21.2mg，0.17mmol)，随后加入四(三苯膦)钯(0)(6.7mg，0.0058mmol)。将反应混合物在微波中于100℃加热30分钟。反应混合物用EtOAc和水稀释。分离有机相，用水洗涤，干燥(MgSO4)。真空浓缩，然后经硅胶快速色谱纯化，采用异-己烷∶EtOAc(4∶1至2∶1)洗脱。用MeOH研磨，过滤形成的固体，得到目标化合物。(400MHz CDCl3)1H nmr δH8.22(1H，d)；7.87(2H，d)；7.38-7.57(5H，m)；7.19(1H，d)；5.93(1H，s)；2.50(1H，m)；1.02(6H，d)。
实施例100
4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-8-丙基-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈：
向(+/-)-4-[7-羟基-8-(1-羟基-丙基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-苄腈(243mg，0.69mmol)(32b)的无水CH2Cl2(3ml)溶液中加入Et3SiH(170μl，1.06mmol)。将溶液冷却至0℃，采用TFA(1.24ml，16.7mmol)处理。将反应混合物在微波中于100℃加热10分钟。反应混合物用饱和的NaHCO3溶液中和，用CH2Cl2(2×20ml)萃取。合并有机部分，用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)。反应混合物真空浓缩并经硅胶快速色谱纯化，采用异-己烷∶EtOAc(3∶1)洗脱，得到目标化合物。[M+H]+348。
实施例101
3-(4-氯-苯基)-7-羟基-2-异丙基-8-吡啶-2-基甲基-3H-喹唑啉-4-酮：
根据制备100的相似方法制备目标化合物，但是采用(+/-)-3-(4-氯-苯基)-7-羟基-8-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(90)代替(+/-)-4-[7-羟基-8-(1-羟基-丙基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-苄腈(32b)。[M+H]+406。
实施例102
3-(4-氯-苯基)-2-乙基-7-羟基-3H-喹唑啉-4-酮：
a)3-(4-氯-苯基)-2-乙基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮：
Figure A20068005038900851
将2-氨基-N-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(中间体P)(500mg，0.36mmol)悬浮于原丙酸三乙基酯(7ml)中，在微波中于100℃加热3小时。将反应混合物在微波中于140℃再加热2小时。反应混合物于室温下放置72小时。过滤分离结晶化合物。[M+H]315。
b)3-(4-氯-苯基)-2-乙基-7-羟基-3H-喹唑啉-4-酮：
Figure A20068005038900852
将3-(4-氯-苯基)-2-乙基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(102a)(50mg，0.16mmol)在48％HBr水溶液(3ml)中的悬浮液在微波中于120℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并用水洗涤(2×5ml)，得到目标化合物。[M+H]+301。
实施例103
2-叔-丁基-3-(4-氯-苯基)-7-羟基-3H-喹唑啉-4-酮：
a)2-叔-丁基-3-(4-氯-苯基)-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮：
根据制备4的相似方法制备该目标中间体，但是采用2-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-4-甲氧基-苯甲酸(中间体Q)代替中间体C2，采用4-氯代苯胺代替4-氯-3-氟-苯胺。[M+H]+343。
b)2-叔-丁基-3-(4-氯-苯基)-7-羟基-3H-喹唑啉-4-酮：
Figure A20068005038900861
根据制备102b的相似方法制备该目标化合物，但是采用2-叔-丁基-3-(4-氯-苯基)-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(103a)代替3-(4-氯-苯基)-2-乙基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(102a)。[M+H]+329。
实施例104
3-(4-氯-苯基)-7-羟基-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮：
根据制备4的相似方法制备该目标化合物，但是采用2-(2-羟基-2-甲基-丙酰基氨基)-4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲酸(中间体R)代替2-异丁酰基氨基-4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲酸(中间体C)，采用4-氯代苯胺代替4-氯-3-氟-苯胺。[M+H]+331。
实施例105
4-(2-二乙基氨基-7-羟基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈：
a)4-(7-甲氧基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苄腈：
Figure A20068005038900862
向2-氨基-N-(4-氰基-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(500mg，1.87mmol)(中间体S)的CH2Cl2溶液中加入三光气(556mg，1.87mmol)。将反应混合物在微波中于100℃加热1小时。将反应混合物冷却，过滤，固体用CH2Cl2洗涤并干燥，得到目标化合物。没有质量离子。
b)4-(2-二乙基氨基-7-甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈：
向4-(7-甲氧基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-苄腈(293mg，1mmol)(105a)的MeCN(10ml)悬浮液中加入BOP-Cl(331mg，1.3mmol)，随后加入DBU(226μl，1.5mmol)和二乙胺(522μl，5mmol)。将反应混合物在微波中于80℃加热2小时。将反应混合物冷却，真空浓缩，残留物悬浮于EtOAc中。过滤，用EtOAc洗涤，滤液干燥(MgSO4)并真空浓缩。经硅胶快速色谱纯化，采用异-己烷∶EtOAc(10∶1至4∶1)洗脱，得到目标化合物。没有质量离子。
c)4-(2-二乙基氨基-7-羟基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈：
Figure A20068005038900872
向4-(2-二乙基氨基-7-甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(260mg，0.75mmol)(105b)的DMF(7ml)溶液中加入甲醇钠(122mg，2.25mmol)和1-十二烷硫醇(612μl，2.55mmol)。将反应混合物于100℃加热1小时，然后冷却，用水稀释。用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩。经硅胶快速色谱纯化，采用异-己烷∶EtOAc(10∶1 to 4∶1)洗脱，得到目标化合物。[M+H]+335。
实施例106
3-(4-氯-苯基)-7-羟基-2-异丙烯基-3H-喹唑啉-4-酮：
向N-(4-氯-苯基)-2-(2-甲基-丙烯酰基氨基)-4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲酰胺(100mg，0.21mmol)(中间体T)的EtOH(1ml)溶液中加入浓H2SO4(～4滴)，将反应混合物在微波中于100℃加热30分钟。将反应混合物在CH2Cl2和水之间分配，然后使其通过IsoluteTM相分离器。真空浓缩并经硅胶快速色谱纯化，采用异-己烷∶EtOAc(2∶1)洗脱，得到目标化合物。[M+H]+313。
实施例107
3-(4-氯-苯基)-2-异丙基-5-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮：
根据制备4的相似方法制备该目标化合物，但是采用2-异丁酰基氨基-6-甲氧基-苯甲酸(中间体U)代替中间体C2，采用4-氯代苯胺代替4-氯-3-氟-苯胺。[M+H]329。
实施例108
3-(4-氯-苯基)-5，7-二羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮：
a)3-(4-氯-苯基)-2-异丙基-5，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮：
将2-氨基-N-(4-氯-苯基)-4，6-二甲氧基-苯甲酰胺(700mg，2.29mmol)(中间体 V)的1，1，1-三甲氧基-2-甲基丙烷(5ml)溶液于回流下加热4小时。将反应混合物真空蒸发，通过反相(C18)色谱纯化，采用含有0.1％TFA的MeCN∶H2O洗脱。再经硅胶快速色谱纯化，采用异-己烷∶EtOAc(2∶1)洗脱，得到目标化合物。[M+H]+359。
b)3-(4-氯-苯基)-5，7-二羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮：
Figure A20068005038900882
于0℃、氮气环境中，向3-(4-氯-苯基)-2-异丙基-5，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(84mg，0.24mmol)(108a)的无水CH2Cl2(5ml)溶液中加入BBr3。将反应混合物温热至室温，搅拌4天。将反应混合物冷却至0℃，加入饱和的NaHCO3。用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空浓缩并经反相色谱(C18)纯化，采用含有0.1％TFA的MeCN∶H2O洗脱，得到目标化合物。[M+H]+331。
实施例109
3-(4-氯-苯基)-7-羟基-2-异丙基-6-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮：
根据实施例4制备该目标化合物，但是采用4-羟基-2-异丁酰基氨基-5-甲氧基-苯甲酸(中间体W)代替中间体C2，采用4-氯代苯胺代替4-氯-3-氟-苯胺，得到目标化合物。[M+H]+345。
实施例110
3-(4-氯-苯基)-6，7-二羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮：
将3-(4-氯-苯基)-7-羟基-2-异丙基-6-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(109)(100mg，0.29mmol)在48％HBr水溶液(1.5ml)和冰乙酸(1.5ml)中的溶液在微波中于100℃加热1小时，随后于130℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，然后采用1M NaOH溶液处理至pH 6-7。用EtOAc(3×10ml)萃取，合并有机相，用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。自(1∶1)MeCN∶H2O(4ml)中重结晶，得到目标化合物。[M+H]+331。
实施例111
4-(7-氨基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈：
根据实施例3的相似方法制备该目标化合物，但是采用4-氨基苄腈代替4-氯代苯胺。[M+H]+305。
下列化合物，即：
2-氨基-3-(4-氯-苯基)-7-羟基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例111)
3-(4-氯-苯基)-7-羟基-2-吡咯烷-1-基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例112)
3-(4-氯-苯基)-7-羟基-2-吗啉-4-基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例113)
3-(4-氯-苯基)-7-羟基-2-(2-羟基-乙基氨基)-3H-喹唑啉-4-酮(实施例114)
2-(2-氨基-乙基氨基)-3-(4-氯-苯基)-7-羟基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例115)
5-(2-二甲基氨基-7-羟基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-吡啶-2-甲腈(实施例116)
3-(4-氯-苄基)-2-二甲基氨基-7-羟基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例117)
2-二甲基氨基-7-羟基-3-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮，
可以根据3-(4-氯-苯基)-2-二乙基氨基-7-羟基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例1)的相似方法制备，但是采用适当的胺代替二乙胺。
这些实施例中的某些实施例也需要采用可选择的原料代替2-氯-3-(4-氯代苯基)-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(中间体A)，所述原料可以根据中间体A的相似方法在步骤A1中采用适当的苯胺/烷基胺制备。
下列化合物，即：
3-(4-氯-苯基)-7-羟基-2-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮(实施例118)
3-(4-氯-苯基)-7-羟基-2-(1-羟基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮(实施例119)
3-(4-氯-苯基)-7-羟基-2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮(实施例120)
3-(4-氯-苯基)-7-羟基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基甲基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮(实施例121)
[3-(4-氯-苯基)-7-羟基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙腈(实施例122)
3-(4-氯-苯基)-7-羟基-2-甲氧基甲基-3H-喹唑啉-4-酮，
3-(4-氯-苯基)-2-二甲基氨基甲基-7-羟基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例123)
2-(1-氨基-乙基)-3-(4-氯-苯基)-7-羟基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例124)
3-(4-氯-苯基)-2-呋喃-2-基甲基-7-羟基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例125)
3-(4-氯-苯基)-7-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(实施例126)
2，3-双-(4-氯-苯基)-7-羟基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例127)
可以根据{(R)-1-[3-(4-氯-苯基)-7-羟基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-氨基甲酸苄基酯(实施例2)的相似方法制备，但是采用适当的酸代替(R)-2-苄氧基羰基氨基-丙酸(3.19g，14.3mmol)。可以采用例如试剂如三异丙基甲硅烷基氯化物保护含有游离羟基的化合物，如三异丙基-(4-甲基-3-硝基-苯氧基)-硅烷(B1)的制备中所述。
下列化合物，即：
3-(4-氯-3-二甲基氨基甲基-苯基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例128)
3-(4-氯-2-氟-5-羟基-苯基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例129)
3-(4-氯-2，5-二甲氧基-苯基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例130)
3-(4-氯-2-氟-3-甲基-6-三氟甲基-苯基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例131)
3-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基]-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例132)
7-羟基-2-异丙基-3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮(实施例133)
3-(5-氯-苯并噻唑-2-基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例134)
3-(5-氯-噻唑-2-基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例135)
7-羟基-2-异丙基-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-3H-喹唑啉-4-酮(实施例136)
7-羟基-2-异丙基-3-丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例137)
7-羟基-2，3-二异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例138)
7-羟基-3-(2-羟基-乙基)-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例139)
7-羟基-3-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例140)
7-羟基-2-异丙基-3-(2-甲基氨基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮(实施例141)
3-呋喃-3-基甲基-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例142)
7-羟基-2-异丙基-3-吡啶-4-基甲基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例143)
7-羟基-2-异丙基-3-吡啶-3-基甲基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例144)
7-羟基-2-异丙基-3-吡咯烷-1-基甲基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例145)
7-羟基-2-异丙基-3-(1-苯基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮(实施例146)
7-羟基-2-异丙基-3-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(实施例147)
7-羟基-2-异丙基-3-(2-氧代-2-苯基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮(实施例148)
1-[2-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-乙基]-吡咯-2，5-二酮(实施例149)
3-(2-氯-苄基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例150)
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基甲基-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例151)
7-羟基-2-异丙基-3-萘-1-基甲基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例152)
3-(4-叔-丁基-苄基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例153)
3-苯并噻唑-2-基甲基-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例154)
3-环丙基甲基-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例155)
3-环丁基甲基-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例156)
7-羟基-2-异丙基-3-异噁唑-3-基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例157)
3-环戊基-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例158)
7-羟基-2-异丙基-3-吡啶-4-基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例159)
7-羟基-2-异丙基-3-吡啶-2-基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例160)
7-羟基-2-异丙基-3-吡嗪-2-基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例161)
7-羟基-2-异丙基-3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮(实施例162)
3-环己基-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例163)
7-羟基-2-异丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(实施例164)
7-羟基-2-异丙基-3-(3-甲氧基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(实施例165)
7-羟基-2-异丙基-3-(2-甲氧基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(实施例166)
7-羟基-2-异丙基-3-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(实施例167)
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例168)
7-羟基-3-(3-羟基-萘-2-基)-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例169)
7-羟基-2-异丙基-3-萘-1-基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例170)
7-羟基-2-异丙基-3-异喹啉-1-基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例171)
7-羟基-2-异丙基-3-喹啉-8-基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例172)
3-苯并噻唑-6-基-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例173)
4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苯甲酸甲酯(实施例174)
2-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-噻吩-3-甲酸甲酯(实施例175)和
2-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-环戊烷甲酸乙酯(实施例176)
可以根据3-(4-氯-3-氟-苯基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例4)的相似方法制备，但是采用适当的苯胺代替4-氯-3-氟-苯胺。其中某些化合物也可以根据3-(4-氯-苯基)-7-羟基-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(实施例3)的相似方法制备，但是采用适当的苯胺代替4-氯-苯胺(步骤1b)。那些不能得自商业的描述于中间体制备部分。

Claims (10)

1.游离形式或盐形式的下式的喹唑啉酮化合物：
Figure A2006800503890002C1
其中：
Figure A2006800503890002C2
为单键或双键；
R2选自：
(a)C1-C8烷基、C3-C6环烷基、(C1-C6烷基)氨基或二-(C1-C6烷基)氨基；
或
(b)NH2、羟基C1-C6烷基氨基-、氨基C1-C6烷基氨基、C2-C6链烯基、二(三氟甲基)C1-C6烷基、其中烷基链任选被三氟甲基取代的R9-O-(C1-C6烷基)-、(NC)-C1-C6烷基-、(R10R11N-)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)-SO2-(C1-C6烷基)-，其中R9、R10和R11彼此独立为H或C1-C6烷基；任选被1、2或3个彼此独立选自下列基团的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氰基或基团-(C＝O)-R2a，其中R2a为C1-C6烷基；或5、6或7-元含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的饱和的或不饱和的杂环，该环直接与喹唑啉酮环相连或通过-C1-C6烷基-与其相连，并任选被1、2或3个选自下列基团的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氰基、卤素、R10R11N-、R9-O-(C＝O)-、-(C＝O)-N-R10R11、＝O和苯基；
R3选自
(a’)：
被1、2或3个彼此独立选自下列基团的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氰基或基团-C(＝O)-R3a，其中R3a为C1-C6烷基；或
(b’)：
C1-C6烷基、(NC)-C1-C6烷基-、R9-O-(C1-C6烷基)-、R9-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-、R10R11N-(C1-C6烷基)-、R10R11N-(C＝O)-(C1-C6烷基)-或(C1-C6烷基)-SO2-(C1-C6烷基)-，其中R9、R10和R11彼此独立为H或C1-C6烷基；或
未取代的苯基、被1或2个选自下列基团的取代基取代的苯基：-(C1-C6烷氧基)-、R10R11N-、R10R11N-(C1-C6烷基)-、-SO2-(C1-C6烷基)、R9-O-(C＝O)-，其中R9、R10和R11如上文所定义，或被卤素取代的苯基或5-或6-元含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子并任选含有其它选自卤素的取代基的饱和的或不饱和的杂环，或被3或4个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、羟基和C1-C6烷基；或
含有3、4、5或6个碳原子的环烷基环，该环直接与喹唑啉酮环相连或通过-C1-C6烷基-与其相连，并且它任选被1或2个选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氰基、卤素、R10R11N-、R9-O-(C＝O)-、-(C＝O)-N-R10R11和苯基；或
苄基或苯基(C1-C6烷基)-、苯氧基-(C1-C6烷基)-或苯基(C＝O)-(C1-C6烷基)-，任选被1、2或3个选自下列基团的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氰基、卤素、R10R11N-、R9-O-(C＝O)-、-(C＝O)-N-R10R11和苯基；或
5、6或7-元含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的饱和的或不饱和的杂环，该环直接与喹唑啉酮环相连或通过-C1-C6烷基-与其相连，并且任选被1、2或3个选自下列基团的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氰基、卤素、R10R11N-、R9-O-(C＝O)-、-(C＝O)-N-R10R11、＝O和苯基；或
9-或10-元含有0、1、2或3个选自N、O和S的杂原子的芳族或杂环稠合环，该环直接与喹唑啉酮环相连或通过-C1-C6烷基-与其相连，并且任选被1、2、3或4个选自下列基团的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氰基、卤素、R10R11N-、R9-O-(C＝O)-、-(C＝O)-N-R10R11和苯基；
R7为羟基、酯化羟基、醚化羟基、氨基、(C1-C6烷基)氨基、基团
Figure A2006800503890004C1
或基团
Figure A2006800503890004C2
其中R7a为C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷基或基团
Figure A2006800503890004C3
其中R7b为苄基或苯乙基；并且
R5、R6和R8彼此独立为氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、羟基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、-C(＝O)H、苯基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基羰基氨基)C1-C6烷氧基或(C1-C6烷基羰基氨基)C1-C6烷氧基、(氨基)C1-C6烷氧基、(二甲基氨基)C1-C6烷氧基或(C1-C6烷氧基羰基)C1-C6烷氧基，并且R8另外为适当的羟基取代的(C3-C6环烷基)C1-C6烷基、羟基取代的苯基C1-C6烷基、羟基取代的杂芳基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基或杂芳基C1-C6烷基，
前提是在式(I)中，当R2选自(a)组时，R3选自(b’)组，当R2选自(b)组时，R3选自(a’)组，并且不包括基团定义如下的化合物：R7为羟基，R5、R6和R8彼此独立为氢，R2为异丙基，R3为在2-位上被Cl或CN取代的吡啶-5-基。
2.权利要求1的化合物，其中R2为异丙基、乙基、叔-丁基、羟基异丙基、二甲基氨基或2-异丙烯基。
3.权利要求1-2中任一项的化合物，其中R3为苯基、吡啶基或嘧啶基，其中每一个环被1或2个下列基团取代：卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基羰基、氰基或羟基，或R3为吲唑基或1-氧代-茚满-5-基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R5和R6为氢。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R7为羟基或氨基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R8为氢或羟基取代的C1-C6烷基。
7.权利要求1-6中任一项所定义的式(I)化合物在生产用于治疗或预防其中辣椒素受体的激活起作用或与其相关的疾病或病症的药物中的用途。
8.用于治疗或预防其中辣椒素受体的激活起作用或与其相关的疾病或病症的方法，该方法包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求1-6中任一项所定义的式(I)喹唑啉酮化合物。
9.药用组合物，该药用组合物含有权利要求1-6中任一项所定义的游离形式或可药用盐形式的化合物以及可药用载体或稀释剂。
10.制备式(II)化合物的方法：
Figure A2006800503890005C1
其中R1为H或适当的保护基团，R2选自：
(a)C1-C8烷基、C3-C6环烷基、(C1-C6烷基)氨基或二-(C1-C6烷基)氨基；
或
(b)NH2、羟基C1-C6烷基氨基-、氨基C1-C6烷基氨基、C2-C6链烯基、二(三氟甲基)C1-C6烷基、其中烷基链任选被三氟甲基取代的R9-O-(C1-C6烷基)-、(NC)-C1-C6烷基-、(R10R11N-)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)-SO2-(C1-C6烷基)-，其中R9、R10和R11彼此独立为H或C1-C6烷基；任选被1、2或3个彼此独立选自下列基团的取代基取代的苯基：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氰基或基团-(C＝O)-R2a，其中R2a为C1-C6烷基；或5、6或7-元含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的饱和的或不饱和的杂环，该环直接与喹唑啉酮环相连或通过-C1-C6烷基-与其相连，并任选被1、2或3个选自下列基团的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氰基、卤素、R10R11N-、R9-O-(C＝O)-、-(C＝O)-N-R10R11、＝O和苯基；
该化合物自式(III)化合物
通过下列系列步骤之一制备：
a)采用适当的氧化剂氧化，采用适当的还原剂还原，并采用适当的酰化剂酰化；或者
b)采用适当的还原剂还原，采用适当的酰化剂酰化，并采用适当的氧化剂氧化；或者
c)采用适当的试剂将甲基转化为二烷基氨基乙烯基，采用适当的氧化剂氧化，采用适当的还原剂还原，并采用适当的酰化剂酰化；或者
d)采用适当的还原剂还原，采用适当的酰化剂酰化，采用适当的试剂将甲基转化为二烷基氨基乙烯基，并采用适当的氧化剂氧化，随后在标准条件下任选将保护基团去保护。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104364237A (zh) * 2012-04-10 2015-02-18 安基生技制药股份有限公司 组蛋白去乙酰化酶(hdacs)抑制剂
CN105452235A (zh) * 2013-07-24 2016-03-30 诺华股份有限公司 取代的喹唑啉-4-酮衍生物
WO2022105792A1 (zh) * 2020-11-17 2022-05-27 苏州晶云药物科技股份有限公司 一种喹唑啉酮衍生物的新晶型及其制备方法
CN111568906B (zh) * 2019-02-15 2023-09-01 诺华股份有限公司 4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)-苄腈的配制品

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0412769D0 (en) 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
WO2008124532A1 (en) * 2007-04-05 2008-10-16 Cv Therapeutics, Inc. Quinazolinone derivatives as aldh-2 inhibitors
KR101619341B1 (ko) 2008-01-28 2016-05-11 (주)아모레퍼시픽 바닐로이드 수용체 길항체로서의 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이를 함유하는 약학 조성물
EP2307394B1 (en) 2008-07-02 2012-09-26 Amorepacific Corporation Sulphonamides as vanilloid receptor antagonist
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
WO2012066330A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Heptares Therapeutics Limited Compounds useful as a2a receptor inhibitors
JP6321685B2 (ja) * 2013-02-25 2018-05-09 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ２−アミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン誘導体、およびそのカテプシンｄ阻害剤としての使用
JP6816816B2 (ja) * 2017-02-23 2021-01-20 株式会社Ihi Ｏｈラジカル検出プローブ、ｏｈラジカル測定装置、および、ｏｈラジカル測定方法
AU2020222348B2 (en) 2019-02-15 2023-03-16 Bausch + Lomb Ireland Limited Methods for treating ocular surface pain
KR20220110554A (ko) 2019-12-10 2022-08-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규 메틸퀴나졸리논 유도체
CN116178282B (zh) * 2023-03-05 2024-08-23 重庆医科大学 2-(2-羟丙烷-2-基)喹唑啉-4(3h)酮类化合物的制备方法

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7865E (fr) * 1906-05-04 1907-11-14 Thomson Houston Ateliers Utilisation des vapeurs d'échappement des machines à vapeur
DE239090C (zh) * 1906-11-01
US3448109A (en) * 1966-08-01 1969-06-03 Boehringer Sohn Ingelheim Certain amino-substituted 2-methyl-3-phenyl-4(3h)-quinazolinones
BE793594A (fr) * 1972-01-03 1973-07-02 Pfizer Nouvelles 6,7-dimethoxyquinazolines utiles comme analgesiques et tranquillisants
JPS5516425B2 (zh) * 1972-09-19 1980-05-01
CH645632A5 (en) * 1977-01-01 1984-10-15 Thomae Gmbh Dr K Arylalkylamines
US4781750A (en) * 1985-08-27 1988-11-01 Rohm And Haas Company Herbicidally active enols
JPS62193605A (ja) * 1986-02-20 1987-08-25 Toray Ind Inc 半透性複合膜の製造方法
DD285232A5 (de) * 1989-06-19 1990-12-05 Veb Elektroinstallation Sondershausen,Dd Anschlussklemme
WO1992013535A1 (en) * 1991-02-06 1992-08-20 Research Corporation Technologies, Inc. Anticonvulsant substituted quinazolones
GB9208511D0 (en) * 1991-05-09 1992-06-03 Ici Plc Compounds
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
TW544448B (en) 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
GB9802251D0 (en) 1998-02-03 1998-04-01 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6500853B1 (en) * 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
DE19816983A1 (de) * 1998-04-17 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2345137A1 (en) 1998-10-02 2000-04-13 Novartis Ag Mglur5 antagonists for the treatment of pain and anxiety
GB9913079D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
US20040077605A1 (en) 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
GB0028702D0 (en) 2000-11-24 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds
PL363907A1 (en) 2001-03-26 2004-11-29 Novartis Ag Fused pyridine derivatives for use as vanilloid receptor antagonists for treating pain.
BR0209386A (pt) 2001-05-14 2004-07-06 Novartis Ag Derivados de sulfonamida
JP3894035B2 (ja) 2001-07-04 2007-03-14 東レ株式会社 炭素繊維強化基材、それからなるプリフォームおよび複合材料
TW200306839A (en) 2002-02-06 2003-12-01 Novartis Ag Quinazolinone derivatives and their use as CB agonists
US7381730B2 (en) * 2002-03-15 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3-arylquinazoline derivatives as selective estrogen receptor beta modulators
US6696468B2 (en) 2002-05-16 2004-02-24 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. (s)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor
SE0201940D0 (sv) 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab New combination II
WO2004005265A1 (en) * 2002-07-05 2004-01-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinazoline derivatives
DOP2003000703A (es) 2002-09-20 2004-03-31 Pfizer Compuestos de imidazopiradina como agonistas del receptor 5-ht4
GB0223730D0 (en) * 2002-10-11 2002-11-20 Novartis Ag Organic compounds
PE20040844A1 (es) 2002-11-26 2004-12-30 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados como inhibidores de la cox-2
DE60307512T2 (de) * 2002-12-13 2007-02-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 3h-chinazoline -4-on derivaten
GB0302876D0 (en) 2003-02-07 2003-03-12 Novartis Ag Organic compounds
JP2004277319A (ja) 2003-03-14 2004-10-07 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジニルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JP2004277318A (ja) 2003-03-14 2004-10-07 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １−（１−置換カルボニル−４−ピペリジニルメチル）ピペリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
EP1505064A1 (en) 2003-08-05 2005-02-09 Bayer HealthCare AG 2-Aminopyrimidine derivatives
CA2534785A1 (en) 2003-08-12 2005-02-17 Robin Douglas Clark Tetrahydroquinazoline derivatives as cfr antagonists
WO2005013997A1 (en) 2003-08-12 2005-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-substituted tetrahydroquinazolines as corticotropin releasing factor (cfr) antagonists
WO2005068448A1 (en) 2003-08-29 2005-07-28 Ionix Pharmaceuticals Limited Sulfonamides antagonising n-type calcium channels
EP1675858A2 (en) 2003-09-03 2006-07-05 Neurogen Corporation 5-aryl-pyrazolo [4,3-d] pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds
BRPI0414105B8 (pt) 2003-09-03 2021-05-25 Askat Inc compostos de benzimidazolona com atividade agonista do receptor 5-ht4
JP2005082508A (ja) 2003-09-05 2005-03-31 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−ｎ−（１−置換−４−ピペリジニル）ピリジン−３−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
AP2006003559A0 (en) 2003-09-05 2006-04-30 Neurogen Corp Ventis Pharmaceuticals Inc Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as CRF 1 receptor ligands
WO2005026126A1 (ja) 2003-09-09 2005-03-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｃｒｆ拮抗剤および二環式複素環化合物
GB0322612D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Novartis Ag Organic compounds
JP2005104896A (ja) 2003-09-30 2005-04-21 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノピリジン−３−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
AR045955A1 (es) 2003-09-30 2005-11-16 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos benzoimidazolicos
WO2005033088A1 (en) 2003-09-30 2005-04-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoxaline compounds
CA2543707A1 (en) 2003-10-31 2005-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
JP2007510741A (ja) 2003-11-10 2007-04-26 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ナトリウムチャンネル遮断薬としての置換トリアゾール類
US20070135454A1 (en) * 2003-11-14 2007-06-14 Tracy Bayliss Bicyclic pyrimidin-4(3h)-ones and analogues and derivatives thereof which modulate the function of the vanilloid-1-receptor(vr1)
CN1882327A (zh) 2003-11-19 2006-12-20 症变治疗公司 含磷的新的拟甲状腺素药
US7208596B2 (en) 2003-11-25 2007-04-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Processes for the preparation of pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines and intermediates thereof
WO2005054239A1 (en) 2003-12-05 2005-06-16 Bayer Healthcare Ag 2-aminopyrimidine derivatives
US7211568B2 (en) 2003-12-18 2007-05-01 Kosan Biosciences Incorporated 9-Desoxoerythromycin compounds as prokinetic agents
JP2005206590A (ja) 2003-12-25 2005-08-04 Mitsubishi Pharma Corp ナトリウムチャネルサイト２選択的阻害剤
ES2415830T3 (es) 2004-01-07 2013-07-29 Armetheon, Inc. Derivados de metoxipiperidina para la utilización en el tratamiento de los trastornos gastrointestinales y del sistema nervioso central
ATE388146T1 (de) 2004-01-29 2008-03-15 Pfizer 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3- carbonsäureamidderivate mit agonistischer wirkung am 5-ht4-rezeptor
TW200533348A (en) 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
WO2005092882A1 (en) 2004-03-01 2005-10-06 Pfizer Japan, Inc. 4-amino-5-halogeno-benzamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists for the treatment of gastrointestinal, cns, neurological and cardiovascular disorders
CN101022728B (zh) 2004-03-25 2012-08-08 詹森药业有限公司 咪唑化合物
US20080280873A1 (en) 2004-03-29 2008-11-13 Jun Liang Biaryl Substituted Pyrazinones as Sodium Channel Blockers
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
WO2005115399A2 (en) 2004-04-16 2005-12-08 Neurogen Corporation Imidazopyrazines, imidazopyridines, ans imidazopyrimidines as crf1 receptor ligands
GB0412768D0 (en) 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
GB0412769D0 (en) * 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
EP1758891A2 (en) 2004-06-15 2007-03-07 Pfizer Japan Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
SE0401653D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab New compounds
FR2872180A1 (fr) 2004-06-24 2005-12-30 Arjowiggins Papiers Couches So Papier revetu d'une composition pigmentee comportant de la silice imprimable par offset
WO2006023757A2 (en) 2004-08-19 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation Novel tricyclic, bicyclic, monocyclic, and acyclic amines as potent sodium channel blocking agents
GB0420424D0 (en) 2004-09-14 2004-10-20 Ionix Pharmaceuticals Ltd Therapeutic compounds
WO2006038594A1 (ja) 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
GB0519957D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Sb Pharmco Inc Chemical compound
WO2006052640A1 (en) 2004-11-05 2006-05-18 Theravance, Inc. 5-ht4 receptor agonist compounds
US7396933B2 (en) 2004-11-05 2008-07-08 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds
AU2005303893A1 (en) 2004-11-11 2006-05-18 Argenta Discovery Ltd Pyrimidine compounds as histamine modulators
US20060111416A1 (en) 2004-11-24 2006-05-25 Lane Charlotte A L Octahydropyrrolo[3,4-C]pyrrole derivatives
BRPI0519708A2 (pt) 2004-12-22 2009-03-10 Theravance Inc compostos de indazol-carboxamida
EP1848716A1 (en) 2005-02-17 2007-10-31 Theravance, Inc. Crystalline form of an indazole-carboxamide compound
EA012615B1 (ru) 2005-02-22 2009-10-30 Пфайзер Инк. Производные оксииндола в качестве агонистов 5-htрецептора
WO2006090224A1 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Pfizer Japan Inc. Benzisoxazole derivatives
KR20070107807A (ko) 2005-03-02 2007-11-07 세라밴스 인코포레이티드 5-ｈｔ4 수용체 아고니스트인 퀴놀리논 화합물
US20060211710A1 (en) 2005-03-17 2006-09-21 Pfizer Inc Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
GB0507626D0 (en) 2005-04-15 2005-05-25 Exxonmobil Chem Patents Inc Branched olefin compositions

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104364237A (zh) * 2012-04-10 2015-02-18 安基生技制药股份有限公司 组蛋白去乙酰化酶(hdacs)抑制剂
CN104364237B (zh) * 2012-04-10 2016-08-24 安基生技新药股份有限公司 组蛋白去乙酰化酶(hdacs)抑制剂
CN105452235A (zh) * 2013-07-24 2016-03-30 诺华股份有限公司 取代的喹唑啉-4-酮衍生物
CN105452235B (zh) * 2013-07-24 2019-08-09 诺华股份有限公司 取代的喹唑啉-4-酮衍生物
CN111568906B (zh) * 2019-02-15 2023-09-01 诺华股份有限公司 4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)-苄腈的配制品
WO2022105792A1 (zh) * 2020-11-17 2022-05-27 苏州晶云药物科技股份有限公司 一种喹唑啉酮衍生物的新晶型及其制备方法
CN116456986A (zh) * 2020-11-17 2023-07-18 苏州晶云药物科技股份有限公司 一种喹唑啉酮衍生物的新晶型及其制备方法

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