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KR20070107807A - 5-ｈｔ4 수용체 아고니스트인 퀴놀리논 화합물 - Google Patents

5-ｈｔ4 수용체 아고니스트인 퀴놀리논 화합물 Download PDF

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Publication number
KR20070107807A
KR20070107807A KR1020077022429A KR20077022429A KR20070107807A KR 20070107807 A KR20070107807 A KR 20070107807A KR 1020077022429 A KR1020077022429 A KR 1020077022429A KR 20077022429 A KR20077022429 A KR 20077022429A KR 20070107807 A KR20070107807 A KR 20070107807A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
oxo
alkyl
azabicyclo
isopropyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR1020077022429A
Other languages
English (en)
Inventor
아담 골드블럼
석기 최
폴 알. 패더리
롤랜드 젠드론
란 지앙
다니엘 디. 롱
다니엘 마퀴스
데릭 에스. 터너
Original Assignee
세라밴스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 세라밴스 인코포레이티드 filed Critical 세라밴스 인코포레이티드
Publication of KR20070107807A publication Critical patent/KR20070107807A/ko
Ceased legal-status Critical Current

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Abstract

본원 발명은 신규 퀴놀리논-카르복사미드 5-HT4 수용체 아고니스트 화합물을 제공한다. 또한, 본원 발명은 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 5-HT4 수용체 활성과 관련된 질병을 치료하기 위해 이러한 화합물을 사용하는 방법, 및 이러한 화합물의 제조 방법 및 이러한 화합물을 제조하는데 유용한 중간체를 제공한다.
퀴놀리논-카르복사미드, 5-HT4 수용체, 아고니스트

Description

5-ＨＴ4 수용체 아고니스트인 퀴놀리논 화합물{Quinolinone compounds as 5-HT4 receptor agonists}
본원 발명은 5-HT4 수용체 아고니스트(agonist)로 유용한 퀴놀리논-카르복사미드 화합물에 관한 것이다. 또한, 본원 발명은 그와 같은 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 5-HT4 수용체 활성에 의해 매개되는(mediated) 의학적 상태(medical condition)를 치료하기 위해 그와 같은 화합물을 사용하는 방법, 및 그와 같은 화합물을 제조하는데 유용한 제조 방법 및 중간체에 관한 것이다.
세로토닌(5-히드록시트립타민, 5-HT)은 몸 전체에 걸쳐, 중추 신경계와 말초 신경계 모두에서 광범위하게 분포하고 있는 신경 전달 물질(neurotransmitter)이다. 세로토닌 수용체의 7개 이상의 서브타입이 확인되었고, 이러한 여러 가지의 수용체와 세로토닌과의 상호작용은 다양한 생리 기능과 연결되어 있다. 따라서, 특정 5-HT 수용체 서브타입을 표적으로 하는 치료 약물을 개발함에 있어 실질적인 관심이 있어 왔다.
특히, 5-HT4 수용체의 특징 규명과 5-HT4 수용체와 상호작용하는 약제학적 약물의 동정이 최근 중요한 활동의 중심이 되고 있다(예를 들면, Langlois와 Fischmeister의 J. Med . Chem . 2003, 46, 319-344의 논문을 참조한다). 예를 들면, 5-HT4 수용체 아고니스트는 위장관의 감소된 운동성(reduced motility)으로 인한 질병의 치료에 유용하다. 그와 같은 질병으로는 과민성 장 증후군(irritable bowel syndrome, IBS), 만성 변비, 기능성 소화불량(functional dyspepsia), 위 배출 지연증(delayed gastric emptying), 위식도역류질환(gastroesophageal reflux disease, GERD), 위마비증, 수술후 장폐색증(post-operative ileus), 가성 장 폐색증(intestinal pseudo-obstruction), 및 약물로-유도된 통과 지연증(drug-induced delayed transit)을 포함한다. 또한, 소정의 5-HT4 수용체 아고니스트 화합물은 인식 장애(cognitive disorder), 행동 장애(behavioral disorder), 기분 장애(mood disorder), 및 자율기능 조절 장애(disorders of control of autonomic function)를 포함하는 중추 신경계 질환의 치료에 사용될 수 있다고 제안되고 있다.
5-HT4 수용체 활성을 조절하는 약제학적 약물의 잠재적인 광범위한 이용에도 불구하고, 현재 임상으로 사용되는 5-HT4 수용체 아고니스트 화합물은 거의 없다. 위장관의 운동성 질환의 치료를 위해 널리 사용되었던 물질인 시사프라이드는 보고된 바와 같이 심장 부작용으로 인하여, 판매 시장에서 회수되었다. 또 다른 물질인 프루칼로프라이드(prucalopride)의 마지막 단계의 임상 시도는 유보되었다.
따라서, 최소한의 부작용으로 목표로 하는 효과를 달성하는 신규 5-HT4 수용체 아고니스트에 대한 필요성이 있어 왔다. 다른 특징들 중에서도, 바람직한 약물 은 개선된 선택성, 역가(potency), 약동력학 특징, 및/또는 작용 지속기간을 지닐 것이다.
발명의 요약
본원 발명은 5-HT4 수용체 아고니스트 활성을 갖는 신규 화합물을 제공한다. 다른 특징 중에서도, 본원 발명의 화합물은 강력하고 선택적인 5-HT4 수용체 아고니스트인 것으로 발견되었다.
이에 따라, 본원 발명은 하기 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물 또는 그의 입체이성질체를 제공하는데:
Figure 112007070559816-PCT00001
상기에서
R1은 수소, 할로, 또는 C1 - 4알킬이고;
R2는 C3 - 4알킬 또는 C3 - 6시클로알킬이고;
a는 0 또는 1이고;
Z는 하기 식 (a)의 모이어티이고:
Figure 112007070559816-PCT00002
상기에서:
b는 1, 2 또는 3이고;
d는 0 또는 1이고;
X는 탄소이고 및 Q는 -A-, -A(CH2)2N(R4)-, 및 -S(O)2(CH2)2N(R4)-로부터 선택되고;
또는 X는 질소이고 및 Q는 -S(O)2CH2C(O)-, -SCH2C(O)-, -OC(O)-, -S(O)2-, -S(O)2(CH2)2-, -A(CH2)2-,
Figure 112007070559816-PCT00003
, 및
Figure 112007070559816-PCT00004
로부터 선택되고;
G는 W이고 및 c는 O이고, 이때 W는 -N{C(O)R9}-, -N{S(O)2R10}-, -N{C(O)OR12}-, -N{C(O)NR13R14}-, -N{S(O)2NR13R14}-, -N{R16}-, -S(O)2-, -0-, 및 -S-로부터 선택되고; G가 W일 때, c는 O이고, 및 b는 1인 경우, X는 탄소이고;
또는 G는 탄소이고, c는 1이고, 및 Y는 하기 식 (b)의 모이어티이고:
Figure 112007070559816-PCT00005
상기에서:
e는 O 또는 1이고;
W'는 -N(R8)C(O)R9, -N(R8)S(O)2R10, -S(R11)(O)2, -N(R8)C(O)OR12, -N(R8)C(O)NR13R14, -N(R8)S(O)2NR13R14, -C(O)NR13R14, -OC(O)NR13R14, -C(O)OR12, -OR15, 및 -N(R8)R16로부터 선택되고; X가 질소일 때, e는 O이고, 및 W'은 X에 결합된 탄소 원자에 붙어 있는 경우, W'은 -C(O)NR13R14 또는 -C(O)OR12이고;
A는 -S(O)2CH2C(O)N(R3)-, -N{C(O)R5}-, -N{C(O)NR6aR6b}-, -N{S(O)2C1 - 3알킬}-, -N{S(O)2NR6aR6b}-, -S(O)2N(R7a)-, 및 -0C(0)N(R7b)-로부터 선택되고;
R3과 R4는 독립적으로 C1 - 4알킬이고;
R5는 수소, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, C4 - 6시클로알킬, 또는 피리미딘-4-일이고;
R6a와 R6b는 독립적으로 수소, C5 - 6시클로알킬, 또는 C1 - 4알킬이고, 이때 C1 - 4알킬은 히드록시, C1 - 3알콕시, 또는 시아노로 선택적으로 치환되고;
R7a와 R7b는 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
R8은 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
R9는 수소, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 피리디닐, 또는 C1 - 4알킬이고
R10은 S(O)2C1 - 3알킬로 선택적으로 치환되거나 또는 1개 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환되는, C1 - 4알킬이고;
R11은 -NR13R14, 또는 C1 - 4알킬이고;
R12는 C1 - 4알킬이고;
R13, R14, 및 R15는 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
R16은 -(CH2)r-R17이고, 이때 r은 0, 1, 2, 또는 3이고;
R17은 수소, 히드록시, 시아노, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, -C(O)NR13R14, -CF3, 피롤릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 테트라히드로푸라닐, -N(R8)C(O)OR12, -OC(O)NR13R14, -N(R8)S(O)2CH3, -S(O)2NR13R14, 또는 2-옥소이미다졸리딘-1-일이고, 이때 C1 - 3알콕시는 히드록시로 선택적으로 치환되고; r이 0일 때, R17은 수소, C1 - 3알킬, 및 피리디닐로부터 선택되고; 및 r이 1일 때, R17은 수소이고 또는 R17은 -(CH2)r- 탄소 원자와 탄소-탄소 결합을 형성하고;
R18은 히드록시로 선택적으로 치환된 C1 - 3알킬이다.
또한, 본원 발명은 본원 발명의 화합물과 약제학적으로-허용가능한 캐리어(carrier)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본원 발명은 치료적 유효량의 본원 발명 화합물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 5-HT4 수용체 활성과 관련된 질병 또는 상태, 예를 들면 위장관의 감소된 운동성으로 인한 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본원 발명은 약제학적으로 허용가능한 캐리어와 본원 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물의 5-HT4 수용체 활성과 관련된 질병 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본원 발명의 화합물은 연구 도구로서, 즉 생물학적 시스템 또는 시료를 연구하기 위하여, 또는 다른 화합물의 활성을 연구하기 위한 연구 도구로서 사용될 수 있다. 따라서, 또 다른 방법 실시 형태에서, 본원 발명은 생물학적인 시스템 또는 시료를 연구하기 위한, 또는 신규 5-HT4 수용체 아고니스트를 개발하기 위한 연구 도구로서, 식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체를 사용하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 생물학적인 시스템 또는 시료를 본원 발명의 화합물과 접촉시키는 단계와 화합물에 의해 생물학적인 시스템 또는 시료에서 발생된 효과를 측정하는 단계를 포함한다.
독립된 및 명백한 실시 형태에서, 또한 본원 발명은 본원 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 합성 방법 및 본원 명세서에서 개시된 중간체를 제공한다.
또한, 본원 발명은 본원 명세서에서 개시된 바와 같이 의학적 치료에서 사용하기 위한 본원 발명의 화합물, 포유 동물에서 5-HT4 수용체 활성과 관련된 질병 또는 상태, 예를 들면 위장관의 감소된 운동성으로 인한 질병을 치료하기 위한 제제 또는 의약의 제조에서 본원 발명 화합물의 용도를 제공한다.
발명의 상세한 설명
본원 발명은 식 (I)의 신규 퀴놀리논-카르복사미드 5-HT4 수용체 아고니스트, 또는 그의 약제학적으로-허용가능한 염 또는 그의 용매화물 또는 그의 입체이성질체를 제공한다. 이러한 화합물은 한 개 이상의 키랄 센터를 포함할 수 있고, 이러한 키랄 센터 또는 키랄 센터들이 존재할 때, 달리 지적되지 않는다면, 본원 발명은 그 이성질체의 라세미체 혼합물, 순수한 입체이성질체, 및 입체이성질체가-풍부한 혼합물에 관한 것이다. 특정 입체이성질체가 제시될 때, 전체적인 조성물의 유용성이 다른 이성질체의 존재에 의해 제거되지 않고, 본원 명세서에서 달리 지적되지 않는다면, 소량의 상기 다른 이성질체가 본원 발명의 조성물에 존재할 수 있음을 당해 분야의 당업자들은 이해할 것이다.
또한, 본원 발명의 화합물은 다수의 염기성 그룹(예를 들면, 아미노기)을 포함하고 있으므로, 식 (I)의 화합물과 그의 중간체는 다양한 염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 염 형태가 본원 발명의 범위에 포함된다. 또한, 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 그의 염이 본원 발명의 범위에 포함된다.
대표적인 실시 형태
하기 치환체와 수치는 본원 발명의 대표적인 예와 다양한 실시 형태를 제공하기 위함이다. 이러한 대표적인 값은 실시 형태를 추가로 규정하기 위함이고, 다른 실시 형태를 배제하거나 또는 본원 발명의 범위를 제한하기 위함이 아니다. 이러한 면에서, 본원 명세서에서 특정 수치 또는 치환체가 바람직하다고 진술한 것은 특별히 규정하지 않는다면, 어떠한 방식으로든지 본원 발명의 다른 수치 또는 치환체를 배제하기 위함이 아니다.
특정 실시 형태에서, R1은 수소 또는 할로이다.
또 다른 특정 실시 형태에서, R1은 수소, 브로모, 플루오로, 또는 메틸이다. 또 다른 특정 실시 형태에서, R1은 수소이다.
특정 실시 형태에서, R2는 n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 세크-부틸, 터트-부틸, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이다.
또 다른 특정 실시 형태에서, R2는 C3 - 4알킬이다.
또 다른 특정 실시 형태에서, R2는 이소프로필이다.
특정 실시 형태에서, X는 탄소이다. 특정 실시 형태에서, X는 탄소이고 및 Q는 -A(CH2)2N(R4)-이고; 또는 X는 탄소이고 및 Q는 -A-이다. X가 탄소일 때, 대표적인 Q기는 -N{C(O)C1- 3알콕시}-, -N{C(O)NR6aR6b}-, -N{S(O)2C1 - 3알킬}-, 및 -S(O)2N(R7a)-와 같은, -N{C(O)R5}-, -N{C(O)NR6aR6b}-, -N{S(O)2C1 - 3알킬}-, 및 -S(O)2N(R7a)-를 포함한다.
또 다른 특정 실시 형태에서, X는 질소이다. 특정 실시 형태에서, X는 질소이고 및 Q는 -OC(O)-, -S(O)2-, -S(O)2(CH2)2-, -A(CH2)2-,
Figure 112007070559816-PCT00006
, 및
Figure 112007070559816-PCT00007
로부터 선택되고; 또는 X가 질소이고 및 Q는 -OC(O)-, -S(O)2-, -S(O)2(CH2)2- 및 -A(CH2)2-로부터 선택된다.
또 다른 실시 형태에서, X가 질소일 때, Q는 -OC(O)-, -S(O)2-, -S(O)2(CH2)2-, -S(O)2N(R7a)(CH2)2-, -N{C(O)R5}(CH2)2-, 및 -N{S(O)2C1 - 3알킬}(CH2)2-로부터 선택된다. X가 질소일 때, 대표적인 Q 모이어티는 -OC(O)-, -S(O)2-, -S(O)2(CH2)2-, -S(O)2N(CH3)(CH2)2-, -N{C(O)CH3}(CH2)2-, -N{C(O)OCH3}(CH2)2- 및 -N {S(O)2CH3}(CH2)2-를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, X가 질소일 때, Q는 -OC(O)-, -S(O)2-, -S(O)2(CH2)2-, -S(O)2N(R7a)(CH2)2-, -N{C(O)C1- 3알콕시}(CH2)2-, 및 -N{S(O)2C1 -3알킬}(CH2)2-로부터 선택된다.
특정 실시 형태에서, A는 -N{C(O)R5}-, -N{C(O)NR6aR6b}-, -N{S(O)2C1 - 3알킬}-, 및 -S(O)2N(R7a)-로부터 선택된다.
또 다른 특정 실시 형태에서, A는 -N{C(O)C1- 3알킬}-, -N{C(O)C1- 3알콕시}-, -N{C(O)NR6aR6b}-, -N{S(O)2C1 - 3알킬}-, 및 -S(O)2N(R7a)-로부터 선택된다.
또 다른 특정 실시 형태에서, A는 -N{C(O)CH3}-, -N{C(O)OCH3}-; -N{C(O)NH2}-, -N{C(O)NHCH3}-, -N{C(O)N(CH3)2}-, -N{S(O)2CH3}- , 및 -S(O)2N(CH3)-로부터 선택된다.
특정 실시 형태에서, G는 W이고 및 c는 0이고, 이때 W는 식 (I)에서 정의된 바와 같다. 또 다른 특정 실시 형태에서, G는 W이고, c는 0이고, b는 1이고, 및 X는 탄소이다.
특정 실시 형태에서, W는 -N{C(O)-테트라히드로푸란-2-일}-, -N{C(O)CH3}-, -N{C(O)CH2CH3}-, -N{S(O)2CH3}-, -N{S(O)2CH2CH3}-, -N{C(O)NH2}-, -N{C(O)NHCH3}-, -N{C(O)N(CH3)2}-, -N{CH3}-, -N{(CH2)2CN}-, -N{(CH2)2CH3}-, 및 -S(O)2-와 같은, -N{C(O)R9}-, -N{S(O)2R10}-, -N{C(O)NR13R14}-, -N{R16}-, 및 -S(O)2-로부터 선택된다. 또 다른 특정 실시 형태에서, W는 -S(O)2-, -N{C(O)R9}-, -N{S(O)2R10}-, -N{C(O)NR13R14}-, 및 -N{R16}-로부터 선택된다.
택일적으로, 또 다른 특정 실시 형태에서, G는 탄소이고, c는 1이고, 및 Y는 식 (b)의 모이어티이다. 또 다른 특정 실시 형태에서, G는 탄소이고, c는 1이고, X는 질소이고, 및 Y는 식 (b)의 모이어티이다.
특정 실시 형태에서, W'은 -N(CH3)C(O)CH3, -NHC(O)CH3, -N(CH3)C(O)H, -N(CH3)C(O)CH2CH3, -N(CH3)S(O)2CH3, -N(CH3)S(O)2CH2CH3, -S(O)2CH3, -N(CH3)C(O)NH2, -N(CH3)C(O)NHCH3, -N(CH3)C(O)N(CH3)2, -OH, -OCH3, -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2)2CN, 및 -N(CH3)(CH2)2CH3와 같은, -N(R8)C(O)R9, -N(R8)S(O)2R10, -S(R11)(O)2, -N(R8)C(O)NR13R14, -OR15, 및 -N(R8)R16로부터 선택된다. 또 다른 특정 실시 형태에서, W'은 -OR15 및 -N(R8)R16로부터 선택된다.
특정 실시 형태에서, R3과 R4는 메틸 또는 에틸과 같은, 독립적으로 C1 - 3알킬이다. 또 다른 특정 실시 형태에서, R3과 R4는 메틸이다.
특정 실시 형태에서, R5는 수소, 메틸, 또는 메톡시와 같은, 수소, C1 - 3알킬, 또는 C1 - 3알콕시이다. 다른 특정 실시 형태에서, R5는 메틸과 같은 C1 - 3알킬이고; 또는 R5는 메톡시와 같은 C1 - 3알콕시이다.
특정 실시 형태에서, R6a와 R6b는 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이고, 예를 들면, R6a와 R6b는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
특정 실시 형태에서, R7a와 R7b는 수소 또는 메틸과 같은, 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이다. 또 다른 특정 실시 형태에서, R7a와 R7b는 메틸이다.
특정 실시 형태에서, R8은 수소, 메틸, 또는 에틸과 같은, 수소 또는 C1 - 3알킬이다. 특정 실시 형태에서, R8은 수소이다. 또 다른 특정 실시 형태에서, R8은 메틸이다.
특정 실시 형태에서, R9는 테트라히드로푸라닐, 메틸, 또는 에틸이다.
특정 실시 형태에서, R10, R11, 및 R12는 독립적으로 메틸 또는 에틸이고; 또는 R10, R11, 및 R12는 메틸이다.
특정 실시 형태에서, R13과 R14는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 특정 실시 형태에서, R13과 R14는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
특정 실시 형태에서, R15는 수소 또는 메틸과 같은, 수소 또는 C1 - 3알킬이다. 특정 실시 형태에서, R15는 수소이다. 또 다른 특정 실시 형태에서, R15는 메틸이다.
특정 실시 형태에서, R16은 -(CH2)r-R17이고, 이때 r은 0, 또는 1, 또는 2이다. 다른 특정 실시 형태에서, r은 0이고; r은 1이고; 또는 r은 2이다.
특정 실시 형태에서, R17은 히드록시, 시아노, C1 - 3알킬, 및 C1 - 3알콕시로부터 선택된다. 다른 특정 실시 형태에서, R17은 히드록시, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 및 에톡시로부터 선택되고; 또는 R17은 시아노, 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된다.
특정 실시 형태에서, R18은 메틸 또는 에틸이고, 이때 메틸 또는 에틸은 히드록시로 선택적으로 치환된다.
특정 실시 형태에서, a는 0이고; 또는 a는 1이다.
특정 실시 형태에서, b는 1 또는 2이고; 또는 b는 1이고; 또는 b는 2이다.
특정 실시 형태에서, b는 1 또는 2이고, X는 탄소이고, G는 W이고, c는 0이고, 및 W는 -S(O)2-이다.
또 다른 특정 실시 형태에서, b는 2이고, G는 W이고 및 c는 0이고, 및 W는 -S(O)2-, -N{C(O)R9}-, -N{S(O)2R10}-, -N{C(O)NR13R14}-, 및 -N{R16}-로부터 선택된다.
특정 실시 형태에서, c는 0이고; 또는 c는 1이다.
특정 실시 형태에서, d는 0이다.
특정 실시 형태에서, e는 0이고; 또는 e는 1이다.
또한, 본원 발명은 R1이 수소 또는 할로이고, R2는 C3 - 4알킬이고, 및 d는 0이 되는 식 (I)의 화합물을 제공한다.
또한, 본원 발명은 X가 탄소이고 및 Q는 -A-이고; 또는 X가 질소이고 및 Q는 -OC(O)-, -S(O)2-, -S(O)2(CH2)2- 및 -A(CH2)2-로부터 선택되는, 식 (I)의 화합물을 제공한다.
또한, 본원 발명은 X가 탄소이고 및 Q는 -N{C(O)R5}-, -N{C(O)NR6aR6b}-, -N{S(O)2C1 - 3알킬}-, 및 -S(O)2N(R7a)-로부터 선택되거나; 또는 X가 질소이고 및 Q는 -OC(O)-, -S(O)2-, -S(O)2(CH2)2-, -S(O)2N(R7a)(CH2)2-, -N{C(O)R5}(CH2)2-, 및 -N{S(O)2C1 - 3알킬}(CH2)2-로부터 선택되는, 식 (I)의 화합물을 제공한다.
또한, 본원 발명은 G가 W이고 및 c가 0이고, 이때 W가 -N{C(O)R9}-, -N{S(O)2R10}-, -N{C(O)NR13R14}-, -N{R16}-, 및 -S(O)2-로부터 선택되고; 또는 G가 탄소이고, c가 1이고, 및 Y가 식 (b)의 모이어티이고, 이때 W'이 -N(R8)C(O)R9, -N(R8)S(O)2R10, -S(R11)(O)2, -N(R8)C(O)NR13R14, -OR15, 및 -N(R8)R16으로부터 선택되는 식 (I)의 화합물을 제공한다.
추가적으로, 본원 발명은 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체를 제공하는데, 이때 Z는
(i) 하기 식(c)의 모이어티:
Figure 112007070559816-PCT00008
상기:
X는 탄소이고 및 Q는 -A-이고;
또는 X는 질소이고 및 Q는 -OC(O)-, -S(O)2-, -S(O)2(CH2)2-, 및 -A(CH2)2-로부터 선택되고;
b는 1이고, X는 탄소이고, 및 W는 -S(O)2-이고;
또는 b는 2이고, X는 탄소 또는 질소이고, 및 W는 -S(O)2-, -N{C(O)R9}-, -N{S(O)2R10}-, -N{C(O)NR13R14}-, 및 -N{R16}-로부터 선택되고; 또는
(ii) 하기 식 (d)의 모이어티:
Figure 112007070559816-PCT00009
상기:
Q는 -OC(O)-, -S(O)2-, -S(O)2(CH2)2-, 및 -A(CH2)2-로부터 선택되고;
b는 1 또는 2이고; 및
W'은 -N(R8)C(O)R9, -N(R8)S(O)2R10, -S(R11)(O)2, -N(R8)C(O)NR13R14, -OR15, 및 -N(R8)R16으로부터 선택되고; 및
R8은 수소, 메틸, 또는 에틸이고;
R9는 테트라히드로푸라닐, 메틸, 또는 에틸이고;
R10은 메틸 또는 에틸이고;
R11은 메틸 또는 에틸이고;
R13과 R14는 독립적으로, 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R15는 수소 또는 메틸이고;
R16은 -(CH2)r-R17이고, 이때 r은 O, 1, 또는 2이고; 및
R17은 히드록시, 시아노, C1 - 3알킬, 및 C1 - 3알콕시로부터 선택된다.
또한, 본원 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물 또는 그의 입체이성질체를 제공하는데:
상기에서:
R1은 수소, 할로, 또는 C1 - 4알킬이고;
R2는 C3 - 4알킬 또는 C3 - 6시클로알킬이고;
a는 O 또는 1이고;
Z는 하기 식 (c)의 모이어티이고:
Figure 112007070559816-PCT00010
상기에서:
X는 탄소이고 및 Q는 -A-이고;
또는 X는 질소이고 및 Q는 -OC(O)-, -S(O)2-, -S(O)2(CH2)2-, 및 -A(CH2)2-로부터 선택되고;
b는 1이고, X는 탄소이고, 및 W는 -S(O)2-이고;
또는 b는 2이고, X는 탄소 또는 질소이고, 및 W는 -S(O)2-, -N{C(O)R9}-, -N{S(O)2R10}-, -N{C(O)NR13R14}-, 및 -N{R16}-으로부터 선택되고; 또는
Z는 하기 식 (d)의 모이어티이고:
Figure 112007070559816-PCT00011
상기에서:
Q는 -OC(O)-, -S(O)2-, -S(O)2(CH2)2-, 및 -A(CH2)2-로부터 선택되고;
b는 1 또는 2이고; 및
W'은 -N(R8)C(O)R9, -N(R8)S(O)2R10, -S(R11)(O)2, -N(R8)C(O)NR13R14, -OR15, 및 -N(R8)R16으로부터 선택되고; W'이 고리의 질소 원자에 결합된 탄소 원자에 붙게 될 때, W'은 -C(O)NR13R14이고; 및
A는 -S(O)2CH2C(O)N(R3)-, -N{C(O)R5}-, -N{C(O)NR6aR6b}-, -N{S(O)2C1 - 3알킬}-, -N{S(O)2NR6aR6b}-, -S(O)2N(R7a)-, 및 -0C(0)N(R7b)-로부터 선택되고;
R3은 C1 - 4알킬이고;
R5는 수소, C1 - 3알킬, 또는 C1 - 3알콕시이고;
R6a와 R6b는 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
R7a와 R7b는 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
R8은 수소, 메틸, 또는 에틸이고;
R9는 테트라히드로푸라닐, 메틸, 또는 에틸이고;
R10은 메틸 또는 에틸이고;
R11은 메틸 또는 에틸이고;
R13과 R14는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R15는 수소 또는 메틸이고;
R16은 -(CH2)r-R17이고, 상기 r은 0, 1, 또는 2이고; 및 R17은 히드록시, 시아노, C1 - 3알킬, 및 C1 - 3알콕시로부터 선택되고; r이 0일 때, R17은 C1 - 3알킬로부터 선택되고; 및 r이 1일 때, R17은 시아노 또는 C1 - 3알킬이다.
특정 실시 형태에서, Z는 식 (c)의 모이어티이다.
특정 실시 형태에서, Z는 식 (c)의 모이어티이고, 이때 X는 질소이고 및 Q는 -OC(O)-, -S(O)2-, -S(O)2(CH2)2-, -S(O)2N(R7a)(CH2)2-, -N{C(O)C1- 3알콕시}(CH2)2- 및 -N{S(O)2C1-3알킬}(CH2)2-로부터 선택되고; 또는 Z는 식 (c)의 모이어티이고, 이때 X는 질소이고 및 Q는 -OC(O)-, -S(O)2-, -S(O)2(CH2)2-, 및 -N{C(O)C1- 3알콕시}(CH2)2-로부터 선택된다.
다른 특정 실시 형태에서, Z는 식 (c)의 모이어티이고, 이때 X는 질소이고, b는 2이고, 및 Q는 -OC(O)-이고; Z는 식 (c)의 모이어티이고, 이때 X는 질소이고, b는 2이고, 및 Q는 -S(O)2-이고; 또는 Z는 식 (c)의 모이어티이고, 이때 X는 질소이고, b는 2이고, 및 Q는 -S(O)2(CH2)2-이다.
또 다른 특정 실시 형태에서, Z는 식 (c)의 모이어티이고, 이때 X는 질소이고, Q는 본원 명세서에서 정의된 바와 같고, b는 2이고, 및 W는 -N{C(0)R9}-, 및 -N{S(O)2R10}-으로부터 선택된다.
또 다른 특정 실시 형태에서, Z는 식 (c)의 모이어티이고, 이때 X는 탄소이고 및 Q는 -N{C(O)C1- 3알콕시}-, -N{C(O)NR6aR6b}-, -N{S(O)2C1 - 3알킬}-, 및 -S(O)2N(R7a)-로부터 선택된다.
다른 특정 실시 형태에서, Z는 식 (c)의 모이어티이고, 이때 X는 탄소이고 및 Q는 -N(C(O)C1- 3알콕시)-이고; Z는 식 (c)의 모이어티이고, 이때 X는 탄소이고 및 Q는 -N{C(O)NR6aR6b}-이고; 또는 Z는 식 (c)의 모이어티이고, 이때 X는 탄소이고 및 Q는 -N{S(O)2R10}-이다.
또 다른 특정 실시 형태에서, Z는 식 (c)의 모이어티이고, 이때 X는 탄소이고, Q는 본원 명세서에서 정의된 바와 같고, 및 W는 -S(O)2-이다.
특정 실시 형태에서, Z는 식 (d)의 모이어티이다.
또 다른 특정 실시 형태에서, Z는 식 (d)의 모이어티이고, 이때 Q는 -OC(O)- 및 -S(O)2-로부터 선택된다.
또 다른 특정 실시 형태에서, Z는 식 (d)의 모이어티이고, 이때 W'은 -OR15 및 -N(R8)R16으로부터 선택된다.
본원 명세서에서 표 1 내지 5에 열거되어 있는 화합물이 본원 발명의 범위에 포함된다.
본원 명세서에서 사용되는 화학 명명 사항이 실시예 28의 화합물에 대해 설명되는데:
Figure 112007070559816-PCT00012
이것은 엠디엘 인포메이션 시스템즈(MDL Information Systems), GmbH (독일, 프랑크푸르트)에 의해 제공되는 오토놈 소프트웨어(AutoNom software)에 따르면, 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 [(1R,3R,5S)-8-(2-{[2-(4-디메틸카르바모일피페라진-1-일)에틸]메탄술포닐-아미노}에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-아미드로 나타내어진다. (1S,3R,5R) 표시는 솔리드 웨지(solid wedge)와 점선 웨지(dashed wedge)로 표시되는 비시클릭 고리 시스템에 회합되어 있는 결합들의 상대적인 배열을 나타낸다. 택일적으로는, 화합물은 N-[(3-엔도)-8-(2-{[2-(4-디메틸카르바모일피페라진-1-일)에틸]메탄-술포닐아미노}에틸)-8-아자비시클로-[3.2.1]옥트-3-일]-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀린카르복사미드로 표시된다. 하기 화학명으로 열거된 본원 발명의 모든 화합물에서, 퀴놀리논-카르복사미드는 아자비시클로옥틸 기에 대해 엔도로 된다.
하기 화합물이 특별히 언급될 수 있다:
1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[3-(4-메탄술포닐피페라진-1-술포닐)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드;
1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[3-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-술포닐)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드;
1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 ((1S,3R,5R)-8-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-술포닐]프로필}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)아미드;
1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[3-(4-메틸피페라진-1-술포닐)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드;
1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 ((1S,3R,5R)-8-{2-[메탄술포닐-(1-프로필피페리딘-4-일)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)아미드;
1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 [(1S,3R,5R)-8-(3-{[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]메틸술파모일}프로필)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]아미드;
1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 ((1S,3R,5R)-8-{3-[(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)메틸술파모일]프로필}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)아미드;
1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 [(1S,3R,5R)-8-(3-{[1-(2-시아노에틸)피페리딘-4-일]메틸술파모일}프로필)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]아미드;
1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 ((1S,3R,5R)-8-{2-[(1,1-디옥소테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)메탄술포닐아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)아미드;
1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 ((1S,3R,5R)-8-{2-[1-(1,1-디옥소테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-3,3-디메틸우레이도]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)아미드;
(1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}에틸)카르밤산 메틸 에스테르;
1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 [(1S,3R,5R)-8-(2-{[2-(4-디메틸카르바모일피페라진-1-일)에틸]메탄술포닐아미노}에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]아미드;
1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 ((1S,3R,5R)-8-{2-[2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)에탄술포닐]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)아미드;
1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 [(1S,3R,5R)-8-(2-{2-[4-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페라진-1-일]에탄술포닐}에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]아미드;
1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 ((1S,3R,5R)-8-{2-[2-(4-에탄술포닐피페라진-1-일)에탄술포닐]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)아미드;
(1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오피란-4-일)-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}에틸)카르밤산 메틸 에스테르;
1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 ((1S,3R,5R)-8-{2-[1-(1,1-디옥소테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-3-메틸우레이도]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)아미드;
(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}에틸)-[2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일에틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
[2-(4-디메틸카르바모일피페라진-1-일)에틸]-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}에틸)카르밤산 메틸 에스테르;
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)에틸]-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}에틸)카르밤산 메틸 에스테르;
[2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)에틸]-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}에틸)카르밤산 메틸 에스테르;
(1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-(3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}프로필)카르밤산 메틸 에스테르;
((S)-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}에틸)카르밤산 메틸 에스테르;
1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[3-(메틸-{2-[4-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페라진-1-일]에틸}술파모일)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드;
1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 ((1S,3R,5R)-8-{3-[4-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페라진-1-술포닐]프로필}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)아미드;
1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[3-(4-아세틸피페라진-1-술포닐)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드;
4-메탄술포닐-피페라진-1-카르복시산 3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필 에스테르;
4-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페라진-1-카르복시산 3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필 에스테르;
4-아세틸-피페라진-1-카르복시산 3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필 에스테르; 및
4-히드록시피페리딘-1-카르복시산 3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필 에스테르.
정의
본원 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 기술할 때, 달리 지적되지 않는다면, 하기의 용어는 하기의 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 또는 이들의 조합이 될 수 있는 1가(monovalent) 포화된 탄화수소기를 의미한다. C1 - 4알킬기의 특정 값의 예로는, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필(n-Pr), 이소프로필(i-Pr), n-부틸(n-Bu), 세크-부틸, 이소부틸, 및 터트-부틸을 포함한다.
용어 "알킬렌"은 선형 또는 분지형 또는 이들의 조합이 될 수 있는 2가(divalent) 포화 탄화수소기를 의미한다. C2 - 5알킬렌의 특정 값의 예로는, 예를 들면, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 및 펜틸렌, 및 그 등가물을 포함한다.
용어 "알콕시"는 알킬이 상기와 같이 규정되는, 1가 -O-알킬기를 의미한다. 대표적인 알콕시기는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 및 그 등가물을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 또는 멀티시클릭(multicyclic)이 될 수 있는, 1가 포화 카르보시클릭기를 의미한다. 달리 지적되지 않는다면, 이러한 시클로알킬기는 통상적으로 3개 내지 10개 탄소 원자를 포함한다. 대표적인 C3 - 6시클로알킬기는 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 그 등가물을 포함한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다.
용어 "화합물"은 합성에 의해 제조되거나 또는 대사와 같은 소정의 다른 방식으로 제조되는 화합물을 의미한다.
용어 "치료적 유효량"은 치료를 필요로 하는 환자에게 투여되었을 때 치료 효과를 일으키기에 충분한 양을 의미한다.
용어 "치료"가 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 포유 동물(특히 인간)과 같은 환자에서 질병, 질환, 또는 의학적 상태의 치료를 의미하는 것으로, 다음을 포함한다:
(a) 질병, 질환, 또는 의학적 상태가 발생하는 것을 예방하고, 즉, 환자의 예방적 치료;
(b) 질병, 질환, 또는 의학적 상태를 호전시키고, 즉 환자의 질병, 질환 또는 의학적 상태를 제거하거나 또는 이들의 퇴행을 일으키고;
(c) 질병, 질환, 또는 의학적 상태를 억제하고, 즉 환자의 질병, 질환, 또는 의학적 상태의 진전을 늦추거나 멈추게 하고; 또는
(d) 환자의 질병, 질환, 또는 의학적 상태의 증상을 경감시킨다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 포유 동물과 같은 환자에게 투여하는데 허용가능한 산 또는 염기로부터 제조되는 염을 의미한다. 이와 같은 염은 약제학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산 및 약제학적으로 허용가능한 염기로부터 유래될 수 있다. 통상적으로, 본원 발명 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 산으로부터 제조된다.
약제학적으로 허용가능한 산으로부터 만들어지는 염은 아세트산염, 벤젠술폰산염, 벤조산염, 캠포술폰산염, 시트르산염, 에탄술폰산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루탐산염, 브롬화수소산염, 염화수소산염, 젖산염, 말레산염, 말산염, 만델산염, 메탄술폰산염, 점액산(mucic acid)염, 질산염, 판토텐산염, 인산염, 숙신산염, 황산염, 타르타르산염, p-톨루엔술폰산염, 시나포익산(xinafoic acid, (1-히드록시-2-나프토익산))염, 나프탈렌-1,5-디술폰산염 및 그 등가물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
용어 "용매화물"은 용질분자 하나 이상, 즉 본원 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및, 용매 분자 하나 이상에 의해 생성되는 복합체 또는 응집체를 의미한다. 그와 같은 용매화물은 통상적으로 용질과 용매의 실질적으로 고정된 몰 비율을 갖는 결정형 고체이다. 대표적인 용매는 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산, 및 그 등가물을 포함한다. 용매가 물일 때, 생성된 용매화물은 수화물이다.
용어 "또는 그의 입체이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물"은 식 (Ⅰ)의 화합물의 입체이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염의 용매화물과 같은, 염, 용매화물 및 입체이성질체에 가하는 모든 변경을 포함하는 것임은 이해될 것이다.
용어 "이탈기"는 친핵성 치환 반응과 같은, 치환 반응에서 또 다른 작용기 또는 원자에 의해 치환될 수 있는 작용기 또는 원자를 의미한다. 예를 들면, 대표적인 이탈기는 클로로, 브로모 및 아이오도 기와 같은 할로; 메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트, 노실레이트 및 그 등가물과 같은 술폰산 에스테르기; 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 및 그 등가물과 같은 아실옥시기를 포함한다.
용어 "아미노-보호기"는 아미노기의 질소에서 바람직하지 않은 반응을 차단하는데 적절한 보호기를 의미한다. 대표적인 아미노-보호기는 포르밀; 아실기, 예를 들면 아세틸과 같은 알카노일기; 터트-부톡시카르보닐(Boc)과 같은 알콕시카르보닐기; 벤질옥시카르보닐(Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)과 같은 아릴메톡시카르보닐기; 벤질(Bn), 트리틸(Tr), 및 1,1-디-(4'-메톡시페닐)메틸과 같은 아릴메틸기; 트리메틸실릴(TMS) 및 터트-부틸디메틸실릴(TBDMS)과 같은 실릴기 및 그 등가물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
용어 "히드록시 보호기"는 히드록시기의 바람직하지 않은 반응을 차단하는데 적절한 보호기를 의미한다. 대표적인 히드록시 보호기는 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 터트-부틸디메틸실릴(TBS) 및 그 등가물과 같은 트리(C1-6)알킬실릴기를 포함하는 실릴기; 포르밀, 아세틸 및 그 등가물과 같은 (C1 -6)알카노일기를 포함하는 에스테르(아실기); 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 9-플루오레닐메틸(Fm), 디페닐메틸(벤즈히드릴, DPM) 및 그 등가물과 같은 아릴메틸기를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 추가적으로, 또한, 두 개의 히드록시기가 예를 들면, 아세톤과 같은 케톤과의 반응에 의해 형성되는 프로프-2-일리딘과 같은 알킬리덴기로 보호될 수 있다.
일반적인 합성 방법
본원 발명의 화합물은 하기의 일반적인 방법과 절차를 사용하여, 쉽게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 비록 본원 발명의 특정 실시 형태가 하기의 반응식에서 설명되지만, 당해 분야의 당업자는 본원 발명의 모든 실시 형태는 본원 명세서에서 기술된 방법을 사용하여 또는 당해 분야의 당업자에게 알려져 있는 다른 방법, 시약 및 출발 물질을 사용함으로써 제조될 수 있음을 인식할 것이다. 또한, 대표적인 또는 바람직한 반응 조건(예를 들면, 반응 온도, 시간, 시약의 몰 비율, 용매, 압력 등)가 주어졌을 때, 또한, 달리 지적되지 않는다면 다른 반응 조건이 사용될 수 있음은 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 시약 또는 용매에 따라 변경시킬 수 있지만, 이러한 조건은 통상적인 최적화 절차에 의해 당해 분야의 당업자들에 의해 결정될 것이다.
추가적으로, 당해 분야의 당업자들에게 명백한 바와 같이, 통상적인 보호기는 소정의 작용기가 바람직하지 않은 반응을 하는 것을 차단하기 위해 필요할 수 있다. 특정 작용기를 위한 적절한 보호기 뿐만 아니라, 보호 및 탈보호를 위한 적절한 조건을 선택하는 것은 당해 분야의 당업자들에게 잘 알려져 있다. 예를 들면, 수많은 보호기, 및 이들의 도입과 제거는 T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 제3판, Wiley, New York, 1999과 본원 명세서에서 인용된 참조 문헌에서 기술되어 있다.
하기 반응식에서 나타내어진 치환체와 변형체들은 달리 지적되지 않는다면 본원 명세서에서 제공되는 정의를 따른다.
합성하는 하나의 방법에서, 식 (I)의 화합물은 반응식 A에서 설명되는 바에 따라 제조되는데:
<반응식 A>
Figure 112007070559816-PCT00013
반응식 A에서 보여지는 바와 같이, 식 (III)의 화합물은 L1이 예를 들면 클로로와 같은 할로, 또는 메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트, 노실레이트 및 그 등가물과 같은 술폰산 에스테르기인 식 (IV)의 화합물과 반응하여, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화물 또는 그의 입체이성질체를 제공한다.
L1이 클로로와 같은 할로 이탈기일 때, 반응은 통상적으로 식 (III)의 화합물을 약 1 내지 약 4 당량의 식 (IV)의 화합물과, N,N-디메틸포름아미드(DMF)와 같은 비활성 희석제에서, 예를 들면 N,N'-디이소프로필에틸아민 또는 1,8-디아자비시클로-[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 염기 약 3 내지 약 6 당량과 같은 초과량의 염기 존재 하에서, 소듐 아이오디드와 같은 촉매 존재하에서 접촉시킴으로써 수행된다. 또한, 적절한 비활성 희석제는 DMF, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올 및 그 등가물을 포함한다. 적절한 촉매는 예를 들면, 소듐 아이오디드, 포타슘 아이오디드, 및 테트라부틸암모늄 아이오디드를 포함한다. 통상적으로 반응은 약 15℃ 내지 약 90℃ 범위의 온도에서 약 4시간 내지 약 48시간 동안, 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 수행된다.
식 (I)의 생성물은 통상적인 방법에 의해 분리되고 정제될 수 있다. 예를 들면, 생성물은 감압 하에서 건조 상태로 농축되고, 약산 수용액에서 포집되고, HPLC 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.
택일적으로, X가 탄소이고 Q가 -A(CH2)2N(R4)- 및 -S(O)2(CH2)2N(R4)-로부터 선택되고; 또는 X가 질소이고 Q가 -S(O)2(CH2)2- 및 -A(CH2)2-로부터 선택되는, 식 (I)의 화합물은 하기 반응식 B에서 설명되는 바에 따라 제조되어, 식 (I-a)의 화합물을 제공할 수 있다.
<반응식 B>
Figure 112007070559816-PCT00014
반응식 B에서 보여지는 바와 같이, Q1이 -S(O)2- 및 -A-로부터 선택되는 식 (V)의 화합물은 D가 하기 식 (D1)의 모이어티;
Figure 112007070559816-PCT00015
및 하기 식 (D2)의 모이어티
Figure 112007070559816-PCT00016
로부터 선택되는 식 (VI)의 아민 화합물인 H-D와 반응하여, 식 (I-a)의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화물 또는 그의 입체이성질체를 제공한다.
중간체 화합물 (V)가 알데히드 수화물 형태로 보여지고 있지만, 중간체 (V)는 동등하게 알데히드 형태로 도시될 수 있음은 이해될 것이다.
반응식 B에서, 중간체 화합물 (V)은 식 (VI)의 아민과 환원적으로 커플링되어 식 (I-a)의 화합물을 제공한다. 통상적으로, 용액은 비활성 희석제에서 예를 들면 N,N'-디이소프로필에틸아민 또는 1,8-디아자비시클로-[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU)와 같은 염기 존재 하에서, 식 (VI)의 아민 약 1 내지 약 3 당량과 환원제에 의해 제조된다. 적절한 환원제로는 예를 들면, 탄소상 팔라듐과 같은 VIII 족(group) 금속 촉매, 또는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드, 소듐 시아노보로히드라이드, 리튬 시아노보로히드라이드, 및 그 등가물과 같은 보로히드라이드 존재 하에서, 수소를 포함한다. 적절한 비활성 희석제는 아세토니트릴, 디클로로메탄(DCM) 및 디클로로에탄과 같은 할로겐화된 탄화수소, 메탄올, 에탄올 및 이소프로필 알코올과 같은 알코올, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
중간체 (V)는 아민 혼합물에 천천히 첨가된다. 일반적으로, 이 반응은 약 0℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서, 약 10분 내지 약 12시간의 기간 동안 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 수행된다. 그런 다음, 반응 생성물은 추출, 재결정, 크로마토그래피 및 그 등가물과 같은 통상적인 방법을 사용하여 분리된다.
택일적으로, Q1이 -S(O)2-인 식 (I-a)의 화합물은 중간체 화합물(V-a)과
Figure 112007070559816-PCT00017
식 (VI)의 화합물을 반응시킴으로써, Q1이 -S(O)2-인 식 (I-a)의 화합물, 또는 그의 염 또는 그의 용매화물 또는 그의 입체이성질체를 제공하도록 제조할 수 있다. 통상적으로, 이 반응은 반응하는 아민이 염 형태로 제공되었을 때에는 N,N'-디이소프로필에틸아민 또는 소듐 히드록시드, 및 포타슘 히드록시드와 같은 무기 염기 존재 하에서, 또는 반응하는 아민이 중성 형태로 제공되었을 때에는 염기가 없는 상태에서 수행된다. 일반적으로, 이 반응은 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, DMF, 또는 물과 같은 비활성 희석제에서, 약 0℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서, 반응이 실질적으로 완료될 때까지 수행된다. 그런 다음, 반응 생성물은 추출, 재결정, 크로마토그래피 및 그 등가물과 같은 통상적인 방법을 사용하여 분리된다.
또한, 식 (I-a)의 화합물은 L2가 이탈기인 중간체 (V-b)와
Figure 112007070559816-PCT00018
식 (VI)의 화합물을 반응시킴으로써, 식 (I-a)의 화합물을 제공하도록 제조될 수 있다. 이 커플링 반응을 위한 통상적인 조건은 반응식 A에서 기술되어 있다.
택일적으로, X가 탄소이고 Q가 -A1- 및 -A1(CH2)2N(R4)-로부터 선택되거나; 또는 X가 질소이고 Q가 -A1(CH2)2-로부터 선택되고, 이때 A1이 -N{C(O)R5}-, -N{C(O)NR6aR6b}-, -N{S(O)2C1 - 3알킬}-, 및 -N{S(O)2NR6aR6b}-로부터 선택되는 식 (I)의 화합물은 하기 반응식 C에서 설명되는 바에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 C>
Figure 112007070559816-PCT00019
반응식 C에서 보여지는 바와 같이, E가 식 (E1)의 모이어티
Figure 112007070559816-PCT00020
및, D가 식 (D1)의 모이어티와 식 (D2)의 모이어티로부터 선택되는 식 -CH2CH2-D의 모이어티로부터 선택되는 식 (VII)의 화합물은 L3-Ra가 C1 - 4알킬이소시아네이트이거나, 또는 L3이 할로, p-니트로페놀, 또는 술폰산 에스테르기와 같은 이탈기이고, Ra가 -C(O)R5, -C(O)NR6aR6b, -S(O)2C1 - 3알킬, 또는 -S(O)2NR6aR6b인 식 (VIII)의 화합물과 반응하여, 식 (I-b)의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화물 또는 그의 입체이성질체를 제공한다.
통상적으로, 식 (VII)의 화합물은 화합물 (VIII) 약 1 내지 약 6 당량과, 디클로로메탄, 클로로포름, N-메틸피롤리디논, DMF, 또는 그 등가물과 같은 비활성 희석제에서, N,N'-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 포타슘 카보네이트, 소듐 히드록시드 및 그 등가물과 같은 염기 2 내지 3 당량 존재 하에서, 접촉된다. 통상적으로, 반응은 약 0℃ 내지 약 120℃ 온도에서, 약 10분 내지 약 24시간 동안 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 수행되어, 식 (I-b)의 화합물을 제공하게 된다.
식 (III)의 화합물은 반응식 D에서 설명되는 바와 같이 제조될 수 있다.
<반응식 D>
Figure 112007070559816-PCT00021
반응식 D에서, 치환된 퀴놀리논 카르복시산(1)은 P1이 아미노 보호기인 보호된 아미노트로판(2)과 반응하여, 보호된 중간체 (III-p)를 제공하고, 그런 다음 이것은 탈 보호되어 식 (III)의 화합물을 제공하게 된다.
치환된 퀴놀리논 카르복시산(1)은 문헌 Suzuki et al ., Heterocycles, 2000, 53, 2471-2485에서 보고되었고, 하기 실시예에서 기술된 바와 유사한 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
보호된 아미노트로판(2) 또는 아미노아자비시클로옥탄은 쉽게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, 보호기 P1이 Boc일 때, 보호된 트로판은 2,5-디메톡시 테트라히드로푸란과, 약 1 내지 2 당량 바람직하게는 약 1.5 당량의 벤질 아민과, 예를 들면 1.1 당량의 약간 초과량의 1,3-아세톤디카르복시산과 산성 수성 용액에서 소듐 히드로젠 포스페이트와 같은 완충제 존재 하에서 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 반응 혼합물은 약 60℃ 내지 약 100℃까지 가열되어, 소정의 카르복실화된 중간체의 탈탄산 반응을 완료하여, 통상적으로 N-벤질트로파논인 생성물인 8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온을 생성한다.
그 결과 생성된 N-벤질트로파논은 통상적으로, 예를 들면 1.1 당량의 약간 초과량의 디-터트-부틸 디카르보네이트(통상적으로 (Boc)2O)와, 수소 분위기하에서, 전이 금속 촉매 존재 하에서 반응하여, Boc 보호된 중간체인 3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복시산 터트-부틸 에스테르를 제공하게 된다. 반응은 통상적으로 실온에서 약 12시간 내지 약 72시간 동안 수행된다. 마지막으로, 3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복시산 터트-부틸 에스테르는 예를 들면 약 25 당량 이상의 상당한 초과량의 암모늄 포르메이트와, 메탄올과 같은 비활성 희석제에서, 전이 금속 촉매 존재 하에서 접촉하여, P1이 Boc인 중간체(2)를 높은 입체특이성을 갖는 엔도 배열(configuration)로, 예를 들면 엔도: 엑소 비율이 >99:1이 되도록 제공하게 된다. 반응은 통상적으로 실온에서 약 12시간 내지 약 72시간 동안 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 수행된다. 암모늄 포르메이트 시약을 부분 부분으로 첨가하는 것이 유리하다. 예를 들면, 3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복시산 터트-부틸 에스테르는 약 15 내지 약 25 당량의 암모늄 포르메이트의 최초 부분과 접촉된다. 약 12 시간 내지 약 36 시간의 간격이 지난 후에, 약 5 내지 약 10 당량의 암모늄 포르메이트 추가 부분이 첨가된다. 유사한 간격이 지난 후에, 연속적인 첨가가 반복될 수 있다. 생성물은 알칼리성 추출(alkaline extrction)과 같은 통상적인 방법에 의해 정제될 수 있다.
중간체 화합물 (III)은 치환된 퀴놀리논 카르복시산(1)과 보호된 아미노트로판(2)을, 반응식 A에서 아미드 결합 생성을 위해 기술된 조건과 유사한 조건 하에서 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 보호기 P1은 표준 방법에 의해 제거되어 중간체 화합물 (III)을 제공할 수 있다. 예를 들면, 보호기가 Boc일 때, 통상적으로 제거는, 트리플루오로아세트산과 같은 산 처리에 의하여, 중간체의 산 염을 제공하게 된다. 또 다른 예를 들면, 보호기 Cbz는 탄소상 팔라듐과 같은 적절한 금속 촉매에서 수소화 분해 반응에 의해 쉽게 제거된다.
식 (IV)의 중간체 화합물은 하기 반응식 E에서 설명되는 바에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 E>
Figure 112007070559816-PCT00022
반응식 E에서 보여지는 바와 같이, 식 (IV)의 화합물은 아민인 중간체 (4), (6), 또는 (8)과 이탈기로서 L4를 포함하는 중간체 (3), (5) 또는 (7)과 각각 반응시킴으로써, 식 (IV)의 화합물을 제공하게 된다. Q3과 Q4는 하기에서 정의된다.
예를 들면, X가 탄소이고 Q가 -S(O)2CH2C(O)N(R3)-, -S(O)2(CH2)2N(R4)-, -S(O)2N(R7a)-, -OC(O)N(R7b)-, 및 -A(CH2)2N(R4)-로부터 선택되는, 식 (IV)의 화합물은 반응식 E-(i)에 의해서, 즉 L1과 L4가 이탈기이고 Q3이 -S(O)2CH2C(O)-, -S(O)2(CH2)2-, -S(O)2-, -OC(O)-, 및 -A(CH2)2-로부터 선택되는 중간체 (3)와, Rb가 본원 명세서에서 규정된 바와 같은, R3, R4, R7a, 및 R7b로부터 선택되는 중간체 (4)와 반응시킴으로써 식 (IV)의 화합물을 제공하게 된다.
마차간지로, X가 질소이고 Q가 -S(O)2CH2C(O)-, -SCH2C(O)-, -S(O)2-, -S(O)2(CH2)2-, -OC(O)-, -A(CH2)2-,
Figure 112007070559816-PCT00023
, 및
Figure 112007070559816-PCT00024
로부터 선택되는 식 (IV)의 화합물은 반응식 E-(ii)에 의해, 즉 L1과 L4가 이탈기이고, Q4가 -S(O)2CH2C(O)-, -SCH2C(O)-, -S(O)2-, -S(O)2(CH2)2-, -OC(O)-, -A(CH2)2-,
Figure 112007070559816-PCT00025
및
Figure 112007070559816-PCT00026
으로부터 선택되는 중간체 (5)와 중간체 (6)를 반응시킴으로써 식 (IV)의 화합물을 제공하게 된다.
마찬가지로, X가 탄소이고 Q가 -A1- 이고 이때 -A1-이 -N{C(O)R5}-, -N{C(O)NR6aR6b}-, -N{S(O)2C1 - 3알킬}-, 및 -N{S(O)2NR6aR6b}-로부터 선택되는 식 (IV)의 화합물은 반응식 E-(iii)에 의해, 즉 L1과 L4가 이탈기인 중간체 (7)와 Ra가 -C(O)R5, -C(O)NR6aR6b, -S(O)2C1 - 3알킬, 또는 -S(O)2NR6aR6b인 중간체 화합물 (8)과 반응시킴으로써, 식 (IV)의 화합물을 제공하게 된다.
반응식 E의 반응은 통상적으로 상기 반응식 A에서 기술된 조건 하에서 수행되고, 본원 명세서에 있는 실시예에서 추가로 설명된다.
식 (V)의 화합물은 반응식 F에서 설명되어지는 바에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 F>
Figure 112007070559816-PCT00027
상기에서 디메톡시 아세탈 중간체 화합물 (9)(Q1이 -S(O)2- 및 -A-으로부터 선택됨)은 강산 수성 용액 예를 들면 3N 또는 6N HCl에서 가수분해되어, 식 (V)의 화합물을 제공하게 된다. 중간체 화합물 (V)이 알데히드 수화물 형태로 보여지지만, 이것은 동등하게는 알데히드 형태로 도시될 수 있다.
a가 0이고 Q1이 -N{C(O)R5}-, -N{C(O)NR6aR6b}-, -N{S(O)2C1 - 3알킬}-, 및 -N{S(O)2NR6aR6b}-으로부터 선택되는 중간체 (9)의 대표적인 화합물인 중간체 화합물 (9-a)은 반응식 G에서 설명되어지는 바에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 G>
Figure 112007070559816-PCT00028
반응식 G에서 보여지는 바와 같이, 중간체 (III)는 디메톡시아세트알데히드와 환원적으로 N-알킬레이션되어 식 (10)의 중간체를 제공하게 된다. 이 반응은 통상적으로, 중간체 (III)와, 약 1 내지 약 4 당량의 디메톡시아세트알데히드를, 비활성 희석제에서 N,N'-디이소프로필에틸아민과 같은 염기 존재 하에서, 환원제 약 1 내지 약 2 당량 존재 하에서 접촉시킴으로써 수행된다. 반응은 통상적으로, 실온에서 약 1 내지 약 2 시간 동안 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 수행된다. 적절한 비활성 희석제는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 및 그 등가물을 포함한다. 통상적인 환원제는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드, 소듐 보로히드라이드, 및 소듐 시아노보로히드라이드를 포함한다. 생성물 (10)은 표준 방법에 의해 분리된다.
그 다음에, 디메톡시 중간체 (10)는 예를 들면 3N 또는 6H HCl과 같은 강산 수성 용액에서 가수분해되어, 디히드록시에틸 중간체 (11)를 제공하게 된다. 반응은 통상적으로, 약 25℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 약 15분 내지 약 2 시간 동안 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 수행된다.
그 다음에, 중간체 (11)는 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈과 환원적으로 커플링되어, 중간체 (12)를 제공하게 된다. 통상적으로, 용액은 비활성 희석제에서 약 1 내지 약 2 당량의 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈과 환원제로부터 제조된다. 중간체 (11)는 아민 혼합물에 천천히 첨가된다. 반응은 통상적으로, 실온에서 약 15분 내지 약 2 시간 동안 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 수행된다.
마지막으로, 중간체 (12)는 식 (VIII)의 화합물과 반응하여 중간체 (9-a)를 제공하게 된다. 이 반응을 위한 통상적인 조건은 본원 명세서에서 반응식 C에서 기술되어 있다.
식 (VII)의 화합물은 반응식 H에서 보여지는 바에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 H>
Figure 112007070559816-PCT00029
디히드록시 아세탈 중간체 (11)와 중간체 (13) 또는 (14)를 환원적으로 커플링시킴으로써, 식 (VII)의 화합물을 제공하게 된다. 예를 들면, E가 식 (E1)의 모이어티인 식 (VII)의 화합물은 중간체 (11)와 중간체 (14)를 환원적으로 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. E가 식 -CH2CH2-D의 모이어티인 식 (VII)의 화합물은 중간체 (11)와 중간체 (13)를 환원적으로 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응을 위한 통상적인 조건은 반응식 B에서 기술되어 있다.
본원 출원에서 기술된 반응에서 사용된, 식 (VI)과 (VIII)의 화합물, 및 중간체 (3), (4), (5), (6), (7), (8), (13), 및 (14)는 상업적으로 입수가능하고 또는 통상적인 출발 물질로부터 표준 방법에 의해 쉽게 제조된다.
본원 발명의 대표적인 화합물 또는 중간체를 제조하기 위한 특정 반응 조건과 다른 방법에 대한 보다 상세한 내용이 하기 실시예에서 기술되어 있다.
이에 따라, 본원 발명은 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물 또는 그의 입체이성질체의 제조 방법을 제공하는데:
Figure 112007070559816-PCT00030
상기에서 R1, R2, a 및 Z는 식 (I)의 화합물을 위해 본원 명세서에서 정의된 바와 같고, 상기 제조 방법은
식 (III)의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 입체이성질체를
Figure 112007070559816-PCT00031
L1이 이탈기인 식 (IV)의 화합물과 반응시켜 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물 또는 그의 입체이성질체를 제공하는 단계를 포함한다.
Figure 112007070559816-PCT00032
또한, 본원 발명은 식 (I-a)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물 또는 그의 입체이성질체의 제조 방법을 제공하는데:
Figure 112007070559816-PCT00033
상기에서
Q1은 -S(O)2-, 및 -A-으로부터 선택되고; 및
D는 식 (D1)의 모이어티
Figure 112007070559816-PCT00034
및 식 (D2)의 모이어티로부터 선택되고
Figure 112007070559816-PCT00035
상기에서 R1, R2, R4, R18, A, Y, G, a, b, c, 및 d는 식 (I)의 화합물을 위해 본원 명세서에서 정의된 바와 같고, 상기 제조 방법은 식 (V)의 화합물을
Figure 112007070559816-PCT00036
식 (VI)의 화합물과 반응시켜 식 (I-a)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물 또는 그의 입체이성질체를 제공하는 단계를 포함한다.
Figure 112007070559816-PCT00037
따라서, 본원 발명은 식 (I-a)의 화합물을 추가로 제공한다.
또한, 본원 발명은 식 (I-b)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물 또는 그의 입체이성질체의 제조 방법을 제공하는데:
Figure 112007070559816-PCT00038
상기에서 Ra는 -C(O)R5, -C(0)NR6aR6b, -S(O)2C1 - 3알킬, 또는 -S(O)2NR6aR6b이고; 및 E는 식 (E1)의 모이어티
Figure 112007070559816-PCT00039
및, D가 식 (D1)의 모이어티
Figure 112007070559816-PCT00040
및 식 (D2)의 모이어티로부터 선택되는 식 -CH2CH2-D의 모이어티로부터 선택되고,
Figure 112007070559816-PCT00041
상기에서 R1, R2, R4, R5, R6a, R6b, R18, Y, G, a, b, c, 및 d는 식 (I)의 화합물을 위해 본원 명세서에서 정의된 바와 같고,
상기 제조 방법은 식 (VII)의 화합물을
Figure 112007070559816-PCT00042
L3-Ra가 C1 - 4알킬이소시아네이트이고, 또는 L3가 이탈기이고, 및 Ra가 -C(O)R5, -C(O)NR6aR6b, -S(O)2C1 - 3알킬, 또는 -S(O)2NR6aR6b인 식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 식 (I-b)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물 또는 그의 입체이성질체를 제공하는 단계를 포함한다.
Figure 112007070559816-PCT00043
또한, 본원 발명은 식 (I-b)의 화합물을 제공한다.
또한, 본원 발명은 본원 명세서에서 기술된 제조 방법의 생성물을 제공한다.
약제학적 조성물
본원 발명의 퀴놀리논-카르복사미드 화합물은 통상적으로 약제학적 조성물의 형태로 환자에게 투여된다. 그와 같은 약제학적 조성물은 경구, 직장, 질내(vaginal), 비강, 흡입, 국소(경피를 포함) 및 비경구 투여 방식을 포함하는, 소정의 허용가능한 투여 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
따라서, 본원 발명의 조성물의 한 실시 형태에서, 본원 발명은 약제학적으로 허용가능한 캐리어 또는 부형제와, 치료적 유효량의 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는, 약제학적 조성물에 관한 것이다. 선택적으로, 그와 같은 약제학적 조성물은 바람직하다면, 다른 치료제 및/또는 제제화제를 포함할 수 있다.
본원 발명의 약제학적 조성물은 통상적으로 치료적 유효량의 본원 발명의 화합물, 또는 약제학적으로-허용가능한 그의 염을 포함한다. 통상적으로, 그와 같은 약제학적 조성물은 활성 성분을 약 0.1 내지 약 95 중량％; 바람직하게는 약 5 내지 약 70 중량％; 및 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 60 중량％를 포함할 것이다.
소정의 통상적인 캐리어 또는 부형제가 본원 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 특정 캐리어 또는 부형제, 또는 캐리어 또는 부형제 조합의 선택은 특정 환자, 또는 의학적 상태의 형태, 또는 질병 상태를 치료하는데 사용되는 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 이러한 점에서, 특정 투여 방식에 적절한 약제학적 조성물의 제조방법은 약제학적 분야에 있는 당업자들의 이해력 범위 내에 있다. 또한, 그와 같은 조성물의 성분은 예를 들면 시그마, P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178로부터 상업적으로 입수가능하다. 추가적인 설명을 위해, 통상적인 제형 기법은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제20판, Lippincott Williams ＆ White, Baltimore, Maryland (2000); 및 H.C. Ansel et al ., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 제7판, Lippincott Williams ＆ White, Baltimore, Maryland (1999)에서 기술되어 있다.
약제학적으로 허용가능한 캐리어로 작용할 수 있는 대표적인 물질의 예는 하기 물질들을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다: (1) 락토오스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; (2) 콘 스타치 및 포테이토 스타치와 같은 스타치; (3) 미세결정 셀룰로오스, 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 유도체와 같은 셀룰로오스; (4) 분말형 트래거컨스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 코코아 버터 및 좌제용 왁스(suppository wax)와 같은 부형제; (9) 땅콩유, 면실유, 홍화씨유(safflower oil), 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 콩기름과 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 아가; (14) 마그네슘 히드록시드 및 알루미늄 히드록시드와 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열성 물질 무함유 물(pyrogen-free water); (17) 등장성 식염수(isotonic saline); (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) 포스페이트 완충 용액; 및 (21) 약제학적 조성물에 사용되는 다른 비-독성의 양립 가능한 물질을 포함한다.
본원 발명의 약제학적 조성물은 통상적으로 약제학적으로-허용가능한 캐리어 및 하나 이상의 선택적인 성분과, 본원 발명의 화합물을 완전히 및 직접적으로 혼합하거나 블렌딩함으로써 제조된다. 필요하다면 또는 바람직하다면, 그 결과 균일하게 블렌딩된 혼합물은 통상적인 방법 및 장비를 사용하여, 정제, 캡슐, 알약 및 그 등가물 형태로 만들거나 또는 충진시킬 수 있다.
본원 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게는 단일 투여 제형(unit dosage form)으로 포장된다. 용어 "단일 투여 제형"은 환자에게 투여하는데 적절한 물리적으로 분리된 단위, 즉 단독으로 또는 하나 이상의 부가적인 단위와 배합되어 목표로 하는 치료 효과를 만들어 내도록 계산된, 예정된 함량의 활성 성분을 포함하는 각각의 단위를 의미한다. 예를 들면, 그와 같은 단일 투여 제형은 캡슐, 정제, 알약 및 그 등가물이 될 수 있다.
바람직한 실시 형태에서, 본원 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여를 위해 적절하다. 경구 투여를 위해 적절한 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 알약, 로젠지, 교갑(cachet), 당의정(dragee), 분말, 과립 제형; 또는 수성 또는 비-수성 액체에서의 용액 또는 현탁액으로; 또는 수중유(oil-in-water) 또는 유중수(water-in-oil) 액제형 에멀젼; 또는 엘릭시르 또는 시럽; 및 그 등가물 제형으로 될 수 있고, 각각은 활성 성분으로서 예정된 함량으로 본원 발명의 화합물을 포함한다.
고형 투여 제형(예를 들면, 캡슐, 정제, 알약 및 그 등가물)으로 경구 투여를 위해 사용하고자 할 때, 통상적으로 본원 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 본원 발명의 화합물과, 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 약제학적으로 허용가능한 캐리어 하나 이상을 포함할 것이다. 선택적으로 또는 택일적으로, 그와 같은 고형 투여 제형은 또한 다음을 포함할 것이다: (1) 스타치, 미세결정 셀룰로오스, 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산과 같은 충진제 또는 증량제(extender); (2) 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아와 같은 결합제; (3) 글리세롤과 같은 습윤제; (4) 아가-아가(agar-agar), 칼슘 카보네이트, 포테이토 또는 타피오카 스타치, 알긴산, 소정의 실리케이트, 및/또는 소듐 카보네이트와 같은 분해제; (5) 파라핀과 같은 용액 지연제(solution retarding agent); (6) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 가속제(absorption accelerator); (7) 세틸 알코올 및/또는 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 보습제(wetting agent); (8) 카올린 및/또는 벤토나이트 클레이와 같은 흡수제; (9) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및/또는 이들의 혼합물과 같은 윤활제; (10) 착색제; 및 (11) 완충제.
또한, 이형제(Release agent), 보습제, 코팅제, 감미제, 향미제, 방부제 및 항산화제가 본원 발명의 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 항산화제의 예로는 (1) 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 소듐 비술페이트, 소듐 메타비술페이트, 소듐 술파이트 및 그 등가물과 같은 수(水)-가용성(water-soluble) 항산화제; (2) 아스코르빌 팔미테이트, 부틸기가 도입된 히드록시아니솔(BHA), 부틸기가 도입된 히드록시톨루엔(BHT), 레시친, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤, 및 그 등가물과 같은 유(油)-가용성(oil-soluble) 항산화제; 및 (3) 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 포스포릭산, 및 그 등가물과 같은 금속-킬레이트화제를 포함한다. 정제, 캡슐, 알약 및 그 등가물과 같은 코팅제는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릭 산-메타크릭산 에스테르 코폴리머, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리타이트(trimellitate)(CAT), 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스 (CMEC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 및 그 등가물과 같은, 장용 제피(enteric coating)를 위해 사용되는 것을 포함한다.
바람직하다면, 본원 발명의 약제학적 조성물은 또한 예를 들면, 다양한 비율의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 사용함으로써; 또는 다른 폴리머 매트릭스, 리포좀, 및/또는 마이크로스피어를 사용함으로써, 활성 성분의 서 방출성 또는 제어 방출성을 제공하도록 제제화될 수 있다.
또한, 본원 발명의 약제학적 조성물은 선택적으로 불투명화제(opacifying agent)를 포함할 수 있고, 상기 조성물이 지연된 방식으로 위장관 일부분에만, 또는 우위로 활성 성분을 방출하도록 하기 위해 제제화시킬 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩 조성물(embedding composition)의 예로는 폴리머성 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적절하다면, 상기-기술된 부형제 하나 이상과 함께 마이크로 캡슐 제형에 넣어질 수 있다.
경구 투여를 위해 적절한 액체 투여 제형은 설명을 위해, 약제학적으로-허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액제, 현탁제, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 그와 같은 액체 투여 제형은 통상적으로, 활성 성분과, 예를 들면 물 또는 기타 용매와 같은 비활성 희석제, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(예를 들면, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름과 같은 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르와 같은, 가용화제 및 유화제, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 현탁제는 활성 성분뿐만 아니라, 예를 들면 에톡시기가 도입된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트래거컨스와 같은 현탁제, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
택일적으로, 본원 발명의 약제학적 조성물은 흡입 투여를 위해 제제화된다. 흡입에 의한 투여를 위해 적절한 약제학적 조성물은 에어로졸 또는 분말 제형으로 될 것이다. 그와 같은 조성물은 일반적으로, 정량식 흡입기(metered-dose inhaler), 건조 분말 흡입기, 네불라이저와 같은 공지된 전달 장치, 또는 이와 유사한 전달 장치를 사용하여 투여된다.
가압된 내부 용기를 사용하여 흡입에 의해 투여될 때, 본원 발명의 약제학적 조성물은 통상적으로 활성 성분과, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 카본 디옥사이드 또는 다른 적절한 가스와 같은 적절한 추진제를 포함할 것이다.
또한, 약제학적 조성물은 본원 발명의 화합물과, 분말 흡입기에 사용하는데 적절한 분말을 포함하는 캡슐 또는 카트리지(예를 들면, 젤라틴으로 만들어짐) 제형으로 될 수 있다. 적절한 분말 기제는 예를 들면, 락토오스 또는 스타치를 포함한다.
또한, 본원 발명의 화합물은 공지된 경피용 전달 시스템 및 부형제를 사용하여 경피로 투여될 수 있다. 예를 들면, 본원 발명의 화합물은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 아자시클로알칸-2-온 및 그 등가물과 같은 투과 증진제(permeation enhancer)와 혼합되고, 패치 또는 유사한 전달 시스템에 넣어질 수 있다. 바람직하다면, 겔화제, 유화제 및 완충제를 포함하는 추가적인 부형제가 그와 같은 경피용 조성물에 사용될 수 있다.
유용성
본원 발명의 퀴놀리논-카르복사미드 화합물은 5-HT4 수용체 아고니스트이고 따라서, 5-HT4 수용체에 의해 매개되는(mediated) 의학적 상태 또는 5-HT4 수용체 활성과 관련되는(associated) 의학적 상태, 즉 5-HT4 수용체 아고니스트에 의한 치료에 의해 개선되는 의학적 상태를 치료하는데 유용할 것으로 기대된다. 그와 같은 의학적 상태는 과민성 장 증후군(IBS), 만성 변비, 기능성 소화불량, 위 배출 지연증, 위식도역류질환(GERD), 위마비증, 당뇨병성 위병증(diabetic gastropathy) 및 특발성 위병증(idiopathic gastropathy), 수술후 장폐색증, 가성 장 폐색증, 및 약물로-유도된 통과 지연증을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한, 소정의 5-HT4 수용체 아고니스트 화합물은 인식 장애, 행동 장애, 기분 장애, 및 자율기능 조절 장애를 포함하는 중추 신경계 질환의 치료에 사용될 수 있다고 제안되고 있다.
특히, 본원 발명의 화합물은 위장관(GI 관)의 운동성을 높이고, 따라서 인간을 포함하는 포유 동물에서 감소된 운동성에 의해 유발된 GI 관의 질병을 치료하는데 유용할 것으로 기대된다. 그와 같은 GI 운동성 질환으로는 만성 변비, 변비를 주증상으로 하는 과민성 장 증후군(constipation-predominant irritable bowel syndrome, C-IBS), 당뇨병성 위마비증(diabetic gastroparesis) 및 특발성 위마비증(idiopathic gastroparesis), 및 기능성 소화불량을 포함한다.
하나의 실시 형태에서, 본원 발명은 포유 동물에서 위장관의 운동성을 증가시키는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 약제학적으로 허용가능한 캐리어와 본원 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본원 발명은 포유 동물에서 위장관의 감소된 운동성으로 인한 질환을 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 약제학적으로 허용가능한 캐리어와 본원 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
GI 관의 감소된 운동성으로 인한 질환, 또는 5-HT4 수용체에 의해 매개되는 다른 상태를 치료하는데 사용될 때, 본원 발명의 화합물은 다른 투여 제형들이 사용될 수 있지만, 통상적으로 단일형 하루 투여량 또는 하루에 복합 투여량으로 및 경구로 투여될 것이다. 투여량 당 투여되는 활성 성분의 함량, 또는 하루 당 투여되는 전체 함량은 통상적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실질적인 화합물 및 그의 상대적인 활성, 개별적인 환자의 나이, 몸무게 및 반응도, 환자 증상의 심각성 및 그 등가물을 포함하는, 관련된 부수적인 상황을 고려하여, 의사에 의해 결정될 것이다.
GI 관의 감소된 운동성으로 인한 질환, 또는 5-HT4 수용체에 의해 매개되는 다른 질환들을 치료하기 위한 적절한 투여량은 활성 성분 약 0.0007 내지 약 1 mg/kg/일을 포함하여, 활성 성분 약 0.0007 내지 약 20 mg/kg/일 범위에 있을 것이다. 평균 70 kg 무게의 인간의 경우, 투여량은 하루 당 활성 성분 약 0.05 내지 약 70 mg 함량이 될 것이다.
본원 발명의 한 실시 형태에서, 본원 발명의 화합물은 만성 변비를 치료하는데 사용된다. 만성 변비를 치료하는데 사용될 때, 본원 발명의 화합물은 통상적으로 단일형 하루 투여량 또는 하루에 복합 투여량으로 및 경구로 투여될 것이다. 바람직하게는, 만성 변비를 치료하기 위한 투여량은 하루 당 약 0.05 내지 약 70 mg 범위에 있을 것이다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 본원 발명의 화합물은 과민성 장 증후군을 치료하는데 사용된다. 과민성 장 증후군을 치료하기 위해 사용될 때, 본원 발명의 화합물은 통상적으로 단일형 하루 투여량 또는 하루에 복합 투여량으로 및 경구로 투여될 것이다. 바람직하게는, 과민성 장 증후군을 치료하기 위한 투여량은 하루 당 약 0.05 내지 약 70 mg 범위에 있을 것이다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 본원 발명의 화합물은 당뇨병성 위마비증을 치료하는데 사용된다. 당뇨병성 위마비증을 치료하기 위해 사용될 때, 본원 발명의 화합물은 통상적으로 단일형 하루 투여량 또는 하루에 복합 투여량으로 및 경구로 투여될 것이다. 바람직하게는, 당뇨병성 위마비증을 치료하기 위한 투여량은 하루 당 약 0.05 내지 약 70 mg 범위에 있을 것이다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 본원 발명의 화합물은 기능성 소화불량을 치료하는데 사용된다. 기능성 소화불량을 치료하기 위해 사용될 때, 본원 발명의 화합물은 통상적으로 단일형 하루 투여량 또는 하루에 복합 투여량으로 및 경구로 투여될 것이다. 바람직하게는, 기능성 소화불량을 치료하기 위한 투여량은 하루 당 약 0.05 내지 약 70 mg 범위에 있을 것이다.
또한, 본원 발명은 5-HT4 수용체 활성과 관련된 질병 또는 상태를 갖는 포유 동물을 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 본원 발명의 화합물의 치료적 유효량 또는 본원 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원 발명의 화합물은 5-HT4 수용체 아고니스트이므로, 그와 같은 화합물은 5-HT4 수용체를 갖는 생물학적인 시스템 또는 시료를 조사하거나 또는 연구하기 위한 연구 도구로서, 또는 신규 5-HT4 수용체 아고니스트를 개발하기 위한 연구 도구로서 유용하다. 또한, 본원 발명의 화합물은 다른 5-HT 서브타입 수용체, 특히 5-HT3 수용체에 대한 결합에 비해, 5-HT4 수용체에 대한 결합 선택성을 나타내므로, 그와 같은 화합물은 생물학적인 시스템 또는 시료에서 5-HT4 수용체의 선택적 아고니즘(agonism)의 영향을 연구하는데 특히 유용하다. 5-HT4 수용체를 갖는 소정의 적절한 생물학적인 시스템 또는 시료는 생체 외 또는 생체 내에서 수행될 수 있는 연구에 사용될 수 있다. 그와 같은 연구를 위해 적절한 대표적인 생물학적인 시스템 또는 시료는 세포, 세포 추출물, 원형질막, 조직 시료, 포유 동물(마우스, 랫트, 기니아 피그, 토끼, 개, 돼지 등과 같은 포유 동물) 및 그 등가물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
본원 발명의 이러한 실시 형태에서, 5-HT4 수용체를 포함하는 생물학적인 시스템 또는 시료는 5-HT4 수용체에 작용하는(agonizing) 함량의 본원 발명의 화합물과 접촉된다. 그런 다음, 5-HT4 수용체에 작용하는(agonizing) 효과가 방사성 리간드 결합 어세이 및 기능 어세이(functional assay)와 같은, 통상적인 방법 및 장비를 사용하여 측정된다. 그와 같은 기능 어세이는 세포내 시클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)의 리간드-매개된 변화, 효소 아데닐일 시클라제(cAMP를 합성) 활성의 리간드-매개된 변화, GTP 유사체와 GDP 유사체의 수용체 촉매화된 교환을 통해 [35S]GTPγS(구아노신 5'-O-(γ-티오)트리포스페이트) 또는 GTP-Eu와 같은 구아노신 트리포스페이트(GTP) 유사체의 분리된 막 내로 결합에 대한 리간드-매개된 변화, 유리 상태의 세포내 칼슘 이온(예를 들면, 형광-연결된 이미지화 플레이트 판독기 또는 Molecular Devices, Inc.의 FLIPR®로 측정됨)의 리간드-매개된 변화, 및 미토젠 활성 단백질 키나제(mitogen activated protein kinase, MAPK) 활성의 측정을 포함한다. 본원 발명의 화합물은 상기 기술된 기능 어세이 중 어느 하나, 또는 이와 유사한 성질을 갖는 어세이에서 5-HT4 수용체 활성에 작용하거나 또는 증가시킬 수 있다. 본원 발명의 화합물의 5-HT4 수용체 작용 함량은 통상적으로 약 1 나노몰 내지 약 1000 나노몰 범위에 있을 것이다.
또한, 본원 발명의 화합물은 신규 5-HT4 수용체 아고니스트를 개발하기 위한 연구 도구로서 사용될 수 있다. 이러한 실시 형태에서, 테스트 화합물 또는 일 군의 테스트 화합물의 5-HT4 수용체 결합 또는 기능 데이터가 본원 발명 화합물의 5-HT4 수용체 결합 또는 기능 데이타와 비교되어, 만약 있다면 뛰어난 결합 또는 기능 활성을 갖는 테스트 화합물을 밝혀내게 된다. 본원 발명의 이러한 실시 형태는, 분리된 실시 형태로서, 관심있는 테스트 화합물을 확인하기 위하여 비교 데이타의 생성(적절한 어세이를 사용함) 및 테스트 데이타의 분석 모두를 포함한다.
다른 특징들 중에서, 본원 발명의 화합물은 5-HT4 수용체의 강력한 아고니스트이고, 방사성 리간드 결합 어세이에서 5-HT3 수용체 서브타입에 비해 5-HT4 수용체 서브타입에 대한 선택성을 갖는 것으로 발견되었다. 또한, 랫트 모델에서 테스트된 본원 발명의 화합물은 랫트 모델에서 통상적으로 우수한 약동력학 특징을 갖고 있다. 따라서, 본원 발명의 화합물은 경구 투여시에 생체 이용가능할 것으로 기대된다. 또한, 이러한 화합물은 통상적으로, hERG 심장 포타슘 채널을 발현하는 분리된 전체 세포를 사용한 생체 외 볼타지-클램프(voltage-clamp) 모델에서 포타슘 이온 채널의 억제에 있어 허용가능한 정도를 나타낸다고 보여 주었다. 볼타지-클램프 어세이는 약제학적 물질이 심장의 재분극 패턴을 변경시키는, 특히 심장 부정맥과 관련되는 소위 QT 연장(QT prolongation)을 일으키는 포텐셜을 평가하기 위한, 인정받는 임상전 방법이다(Cavero et al ., Opinion on Pharmacotherapy, 2000, 1, 947-13, Fermini et al ., Nature Reviews Drug Discovery, 2003, 2, 439-447). 따라서, 본원 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 허용가능한 심장 프로파일을 가질 것으로 기대된다.
이러한 특징 및 본원 발명 화합물의 용도는 당해 분야에서 당업자들에게 잘-알려진 다양한 생체외 어세이 및 생체내 어세이를 사용하여 입증될 수 있다. 대표적인 어세이가 하기 실시예에서 보다 상세하게 설명된다.
하기의 제제화는 본원 발명의 대표적인 약제학적 조성물을 설명한다.
제제 실시예 A
경구 투여를 위한 경질 젤라틴 캡슐은 하기와 같이 제조된다:
성분 함량
본원 발명의 화합물 50 mg
락토오스(분무-건조됨) 200 mg
마그네슘 스테아레이트 10 mg
대표적인 방법: 성분들을 완전히 블렌딩하고, 그런 다음 경질 젤라틴 캡슐에 충진한다(캡슐 1 개당 조성물 260 mg).
제제 실시예 B
경구 투여를 위한 경질 젤라틴 캡슐은 하기와 같이 제조된다:
성분 함량
본원 발명의 화합물 20 mg
스타치 89 mg
미세결정 셀룰로오스 89 mg
마그네슘 스테아레이트 2 mg
대표적인 방법: 성분들을 완전히 블렌딩하고, 그런 다음 제45호 메쉬 U.S. 체(No. 45 mesh U.S. sieve)를 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 충진한다(캡슐 1 개당 조성물 200 mg).
제제 실시예 C
경구 투여를 위한 캡슐은 하기와 같이 제조된다:
성분 함량
본원 발명의 화합물 10 mg
폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트 50 mg
스타치 분말 250 mg
대표적인 방법: 성분들을 완전히 블렌딩하고, 그런 다음 젤라틴 캡슐에 충진한다(캡슐 1 개당 조성물 310 mg).
제제 실시예 D
경구 투여를 위한 정제는 하기와 같이 제조된다:
성분 함량
본원 발명의 화합물 5 mg
스타치 50 mg
미세결정 셀룰로오스 35 mg
폴리비닐피롤리돈 (물에서 10 중량％) 4 mg
소듐 카르복시메틸 스타치 4.5 mg
마그네슘 스테아레이트 0.5 mg
탈크 1 mg
대표적인 방법: 활성 성분, 스타치 및 셀룰로오스를 제45호 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시키고, 완전히 혼합한다. 그 결과 생성된 분말을, 폴리비닐피롤리돈 용액과 혼합하고, 그런 다음 이 혼합물을 제14호 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시킨다. 이렇게 생성된 과립을 50-60℃에서 건조시키고, 제18호 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시킨다. 그런 다음, 소듐 카르복시메틸 스타치, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크(이미 제60호 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시킴)를 과립에 첨가한다. 혼합한 후에, 얻은 혼합물을 타정기에서 압착하여 100 mg 무게의 정제를 제조한다.
제제 실시예 E
경구 투여를 위한 정제를 하기와 같이 제조한다:
성분 함량
본원 발명의 화합물 25 mg
미세결정 셀룰로오스 400 mg
퓸드 실리콘 디옥사이드(Silicon dioxide fumed) 10 mg
스테아르 산 5 mg
대표적인 방법: 성분들을 완전히 블렌딩하고, 압착하여 정제를 만든다(정제 1 개당 조성물 440 mg).
제제 실시예 F
경구 투여를 위한 단일-분할(Single-scored) 정제를 하기와 같이 제조한다:
성분 함량
본원 발명의 화합물 15 mg
콘 스타치 50 mg
크로스카르멜로스 소듐 25 mg
락토오스 120 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
대표적인 방법: 성분들을 완전히 블렌딩하고 압착하여 단일-분할 정제를 만든다(정제 1 개당 조성물 215 mg).
제제 실시예 G
경구 투여를 위한 현탁액을 하기와 같이 제조한다:
성분 함량
본원 발명의 화합물 0.1 g
푸마르산 0.5 g
소듐 클로라이드 2.O g
메틸 파라벤 0.15 g
프로필 파라벤 0.05 g
과립형 당 25.5 g
소르비톨(70％ 용액) 12.85 g
비검 k(Veegum k)((Vanderbilt Co.) 1.0 g
향미제(Flavoring) 0.035 mL
착색제(Colorings) 0.5 mg
증류수 100 mL까지 채움
대표적인 방법: 성분들을 혼합하여 현탁액 10 mL 당 활성 성분 10 mg을 포함하는 현탁액을 만든다.
제제 실시예 H
흡입에 의한 투여를 위해 건조 분말을 하기와 같이 제조한다:
성분 함량
본원 발명의 화합물 1.0 mg
락토오스 25 mg
대표적인 방법: 활성 성분을 미분화하고, 그런 다음 락토오스와 블렌딩한다. 그런 다음 이 블렌딩된 혼합물을 젤라틴 흡입 카트리지에 충전한다. 카트리지의 내용물을 분말 흡입기를 사용하여 투여한다.
제제 실시예 I
정량식 흡입기에서 흡입에 의한 투여를 위해 건조 분말을 하기와 같이 제조한다:
대표적인 방법: 탈염된 물 200 mL에 레시친 0.2 g을 녹인 용액에, 평균 입자 크기가 10 ㎛ 미만인 미분화된 입자로서 활성 화합물 1O g을 분산시켜, 본원 발명의 화합물 5 중량％와 레시친 0.1 중량％를 포함하는 현탁액을 제조한다. 현탁액을 분무 건조하고, 그 결과 생성된 물질을 미분화하여 평균 직경이 1.5 ㎛ 미만인 입자를 만든다. 입자들을 가압된 1,1,1,2-테트라플루오로에탄과 함께 카트리지에 충전한다.
제형 실시예 J
주사용 제제를 하기와 같이 제조한다:
성분 함량
본원 발명의 화합물 0.2 g
소듐 아세테이트 완충 용액(0.4 M) 40 mL
HCl (0.5 N) 또는 NaOH (0.5 N) pH 4까지 넣음
물(증류됨, 멸균됨) 20 mL까지 채움
대표적인 방법: 상기 성분들을 블렌딩하고, 0.5 N HCl 또는 0.5 N NaOH를 사용하여, pH를 4±0.5까지 조절한다.
제제 실시예 K
경구 투여를 위한 캡슐을 하기와 같이 제조한다:
성분 함량
본원 발명의 화합물 4.05 mg
미세결정 셀룰로오스 (Avicel PH 103) 259.2 mg
마그네슘 스테아레이트 0.75 mg
대표적인 방법: 성분들을 완전히 블렌딩하고, 그런 다음 젤라틴 캡슐(Size ＃1, 백색, 불투명)에 충전한다(캡슐 1 개당 조성물 264 mg).
제제 실시예 L
경구 투여를 위한 캡슐을 하기와 같이 제조한다:
성분 함량
본원 발명의 화합물 8.2 mg
미세결정 셀룰로오스 (Avicel PH 103) 139.05 mg
마그네슘 스테아레이트 0.75 mg
대표적인 방법: 성분들을 완전히 블렌딩하고, 그런 다음 젤라틴 캡슐(Size ＃1, 백색, 불투명)에 충전한다(캡슐 1 개당 조성물 148 mg).
특정 투여 방식에 적절한, 본원 발명 화합물의 소정의 형태(즉, 유리 염기, 약제학적인 염, 또는 용매화물)가 상기 기술된 약제학적 조성물에 사용될 수 있음은 이해될 것이다.
하기 합성 실시예 및 생물학적인 실시예는 본원 발명을 설명하기 위해 제안되고, 본원 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 하기 실시예에서는, 달리 지적되지 않는다면, 하기 줄임말은 하기의 의미를 갖는다. 하기에서 규정되지 않은 줄임말은 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
Boc ＝ 터트-부톡시카르보닐
(Boc)2O ＝ 디-터트-부틸 디카르보네이트
DCM ＝ 디클로로메탄
DMF ＝ N,N-디메틸포름아미드
DMSO ＝ 디메틸 술폭시드
EtOAc ＝ 에틸 아세테이트
mCPBA ＝ m-클로로퍼벤조산
MeCN ＝ 아세토니트릴
MTBE ＝ 터트-부틸 메틸 에테르
PyBop ＝ 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
Rf ＝ 잔존율(retention factor)
RT ＝ 실온
TFA ＝ 트리플루오로아세트산
THF ＝ 테트라히드로푸란
시약과 용매를 상업적 공급자(Aldrich, Fluka, Sigma, 등)로부터 구입하였고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 달리 지적되지 않는다면, 반응은 질소 분위기 하에서 수행하였다. 반응 혼합물의 반응 정도를 엷은 막 크로마토그래피(TLC), 분석용 고성능 액체 크로마토그래피(분석용 HPLC), 및 질량 분석기를 사용하여 모니터하였고, 이들의 상세부를 하기 반응의 특정 실시예에서 개별적으로 제공하였다. 각각의 반응에서 구체적으로 기술된 바에 따라, 반응 혼합물을 워크-업하였다. 통상적으로 반응 혼합물을 추출, 및 온도- 및 용매-의존적 결정화, 및 침전법과 같은 기타 정제 방법으로 정제하였다. 또한, 반응 혼합물을 프렙 HPLC(preparative HPLC)로 쉽게 정제하였다. 일반적인 프렙 HPLC 프로토콜을 하기에서 기술한다. 질량과 1H-NMR 분광기에 의해 반응 생성물의 특징을 규명하였다. NMR 측정을 위해, 시료를 중수소화된 용매(CD3OD, CDCl3, 또는 DMSO-d6)에 녹였고, Varian Gemini 2000 instrument (300 MHz)로 표준 측정 조건 하에서 1H-NMR 스펙트럼을 얻었다. Perkin Elmer instrument (PE SCIEX API 150 EX)가 있는 전자 분무 이온화 방법(electrospray ionization method, ESMS)에 의해 화합물의 질량 분석 규명을 수행하였다.
분석용 HPLC 의 일반적인 프로토콜
정제되지 않은 화합물을 50％ MeCN/H2O(0.1％ TFA를 포함)에서 0.5-1.0 mg/mL 농도로 녹였고, 하기 조건을 사용하여 분석하였다.
컬럼: Zorbax Bonus-RP (입자 크기 3.5 ㎛, 2.1 x 50 mm)
유속: 0.5 mL/분
이동상: 0.1％ TFA를 포함하는 5％ MeCN/H2O(동일 농도: 0-0.5 분)
0.1％ TFA를 포함하는 5％ MeCN/H2O로부터 0.1％ TFA를 포함하는 75％ MeCN/H2O(선형 농도 구배 0.5-4분)
검출기 파장: 214, 254, 및 280 nm.
다른 조건이 사용되었을 때에는, 명백하게 나타내었다.
프렙 HPLC 정제의 일반적인 프로토콜
정제되지 않은 화합물을 물에 넣은 50％ 아세트산에 50-100 mg/mL 농도로 녹였고, 여과하였고, 하기 방법을 사용하여 분별하였다.
컬럼: YMC Pack-Pro C18 (50a x 20 mm; ID = 5 ㎛)
유속: 40 mL/분
이동상: A = 90％ MeCN/10％ H2O/0.1％ TFA
B = 98％ H2O/2％ MeCN/0.1％ TFA
농도 구배: 30분에 걸쳐 10％ A/90％ B부터 50％ A/50％ B(선형)
검출기 파장: 214 nm.
2차 아민의 제조
식 (I)의 화합물의 합성에서 중간체로 사용되는 다양한 2차 아민의 제조가 하기에서 기술된다.
티오모르폴린의 2차 아민을 보호하여((Boc)2O, MeOH) N-Boc 티오모르폴린을 만들고, 술폰으로 산화하고(mCPBA, CH2Cl2, O℃), N-Boc기를 제거하여(CF3CO2H, CH2Cl2), 유리 아민을 제조함으로써, 티오모르폴린으로부터 티오모르폴린-1,1-디옥시드를 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C4H9NO2S 계산값, 136.04; 측정값, 135.9.
N-Boc 피페라진을 각각의 술포닐 클로라이드와 반응시키고(iPr2NEt, CH2Cl2, O℃), N-Boc기를 제거하여(CF3CO2H, CH2Cl2), N-Boc 피페라진으로부터 피페라진의 N-술포닐 유도체를 제조하였다. 1-메탄술포닐-피페라진: 1H-NMR (CDCl3; 중성): δ (ppm) 3.1 (t, 4H), 2.9 (t, 4H), 2.7 (s, 3H). 1-(메틸술포닐)메탄술포닐-피페라 진:1H-NMR (CD3OD): δ (ppm) 2.90 (s, 3H), 3.02 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 4.61 (s, 2H). 또한, 물에서 메탄술포닐 클로라이드와 초과량의 피페라진(>2 당량)을 반응시킴으로써, 메탄술포닐피페라진을 제조하였다.
N 1-Boc-3-아미노피롤리딘(라세미체, 3R 또는 3S)을 아세틸 클로라이드로 처리하고(iPr2NEt, CH2Cl2, O℃), N-Boc기를 제거하여(CF3CO2H, CH2Cl2), 3-아세틸아미노피롤리딘의 라세미체 또는 단일한 키랄성 아이소머 형태를 제조하였다. 3-(아세트아미도)피롤리딘:1H-NMR (DMSO-d6; TFA 염): δ (ppm) 4.2 (quin, 1H), 3.3-3.1 (m, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.8 (br s, 4H).
N 1-Boc-3-아미노피롤리딘을 아미데이션(amidation)시킨 후(L-락트산, PyBOP, DMF, RT), N-Boc기를 탈보호하여(CF3CO2H, CH2Cl2), 3-((R)-2-히드록시프로피온아미도)피롤리딘을 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C7H14N2O2 계산값, 159.11; 측정값, 159.0. 1H-NMR (CD3OD; TFA 염): δ (ppm) 4.4 (quin, 1H), 4.1 (q, 1H), 3.5-3.4 (m, 2H), 3.3-3.2 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.3 (d, 3H).
N 1-Boc-(3R)-아미노피롤리딘을 프로피오닐술포닐 클로라이드 또는 시클로헥실메틸술포닐 클로라이드로 처리하고(i-Pr2NEt, CH2Cl2, O℃), N-Boc기를 탈보호하 여(CF3CO2H, CH2Cl2), (3R)-아미노피롤리딘의 N 3-알칸술포닐 유도체를 얻었다.
N 3-Cbz 보호된 3-아미노-피페리딘-1-카르복시산 t-부틸 에스테르 (De Costa, B., et al . J. Med . Chem . 1992, 35, 4334-43)로부터 4개의 합성 단계: i) MeI, n-BuLi, THF, -78℃부터 rt; ii) H2 (1 atm), 10％ Pd/C, EtOH; iii) AcCl, i-Pr2NEt, CH2Cl2; iv) CF3CO2H, CH2Cl2를 실시한 후에, 3-(N-아세틸-N-메틸아미도)피페리딘을 제조하였다. m/z: [M+H]+ C8H16N2O 계산값: 157.13; 측정값, 157.2. 1H-NMR (CD3OD; TFA 염): δ (ppm) 4.6 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.9 (s, 3H), 2.8 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.9-1.7 (m, 4H).
3-아미노-피페리딘-1-카르복시산 터트-부틸 에스테르를 N-아세틸레이션, N-Boc기를 탈보호하여, 즉 i) AcCl, i-Pr2NEt, CH2Cl2; ii) CF3CO2H, CH2Cl2, 3-(N-아세틸-아미도)피페리딘을 제조하였다. 1H-NMR (CD3OD; TFA 염): δ (ppm) 3.9 (m, 1H), 3.3 (dd, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.9 (dt, 1H), 2.75 (dt, 1H), 2.0-1.9 (m, 2H), 1.9 (s, 3H), 1.8-1.4 (m, 2H).
3-아미노-피페리딘-1-카르복시산 터트-부틸 에스테르의 키랄성 또는 라세미체 형태를 각각의 알칸술포닐 클로라이드와 반응시키고(i-Pr2NEt, CH2Cl2), N-Boc기를 탈보호하여(CF3CO2H, CH2Cl2), 3-아미노피페리딘의 N 3-알칸술포닐 유도체를 합성 하였다. (3S)-3-(에탄술포닐아미도)피페리딘:1H-NMR (CD3OD): δ (ppm) 1.29(t, 3H, J 1 = 7.4 Hz), 1.50-1.80 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.05 (q, 2H, J 1 = 7.4 Hz), 3.27 (m, 2H), 3.40 (d(br) 중 d, 1H), 3.52 (m, 1H). 3S-메틸술포닐메탄술포닐아미도-피페리딘: 1H-NMR (CD3OD): δ (ppm) 2.13-2.30 (m, 2H), 2.40-2.57 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.30 (br d, 1H), 3.74 (m, 1H).
3-(메틸아미노)-1-벤질피롤리딘(TCI America)으로부터 4개의 합성 단계 i) (Boc)2O, MeOH, rt; ii) H2 (1 atm), 10％ Pd/C, EtOH; iii) AcCl, i-Pr2NEt, CH2Cl2; iv) CF3CO2H, CH2Cl2를 실시한 후에, 3-(메틸아미노)-1-아세틸피롤리딘을 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C7H14N2O 계산값: 143.12; 측정값, 143.0.
3-(메틸아미노)-1-벤질피롤리딘으로부터 4개의 합성 단계 i) (Boc)2O, MeOH, rt; ii) H2 (1 atm), 10％ Pd/C, EtOH; iii) CH3S(O)2Cl, i-Pr2NEt, CH2Cl2; iv) CF3CO2H, CH2Cl2를 실시한 후에, 3-(메틸아미노)-1-(메탄술포닐)피롤리딘을 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C6H14N2O2S 계산값: 179.08; 측정값, 179.2. 유사한 방식으로, (3R)-(메틸아미노)-1-벤질피롤리딘으로부터 3R-메틸아미노-1-(메탄술포닐)피롤리딘 을 제조하였다.
Loev, B. J. Org . Chem . 1961, 26, 4394-9의 프로토콜을 따라, 메탄올에서 3-술포렌(sulfolene)과 필요한 1차 아민을 반응시킴으로써(촉매 KOH, rt), 테트라히드로-3-티오페나민-1,1-디옥시드 유도체를 제조하였다. N-메틸-3-테트라히드로티오펜-아민-1,1-디옥시드 (TFA 염): 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.4 (br s, 2H), 4.0-3.8 (quin, 1H), 3.6-3.5 (dd, 1H), 3.4-3.3 (m, 1H), 3.2-3.1 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.4 (m, 1H), 2.1 (m, 1H). N-2-(1-히드록시)-에틸-3-테트라히드로티오페나민-1,1-디옥시드: (m/z): [M+H]+ C6H13NO3S 계산값: 180.07; 측정값, 180.2.
(S)-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일아민을 하기와 같이 제조하였다. 1) (Boc)2O와 메탄올에서 실온에서 약 12시간 동안 처리함으로써, (S)-3-테트라히드로티오페나민의 N-Boc 보호(Dehmlow, E. V.; Westerheide, R. Synthesis 1992, 10, 947-9); 2) 0℃에서 약 5 시간 동안 디클로로메탄에서 mCPBA로 처리함으로써 N-Boc 보호된 (S)-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일 아민으로 산화; 및 3) 술폰 유도체를 디클로로메탄에서 실온에서 1시간 동안 TFA로 처리하여 N-Boc 탈보호를 수행하여 TFA 염으로 분리된 유리 아민을 제조. (R)-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일아민은 (S)-3-테트라히드로티오페나민을 (R)-3-테트라히드로티오페나민으로 대체한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 제조하였다.
테트라히드로-4H-티오피란-4-온으로부터 i) MeNH2, NaBH4; ii) (Boc)2O, MeOH; iii) mCPBA, CH2Cl2, O℃; iv) CF3CO2H, CH2Cl2에 의해 N-메틸-테트라히드로-2H-티오피란-4-아민-1,1-디옥시드를 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C6H13NO2S 계산값 164.07; 측정값 164.9. 1H-NMR (CD3OD; TFA 염): δ (ppm) 3.4-3.1 (m, 5H), 2.7 (s, 3H), 2.4 (br d, 2H), 2.1 (br m, 2H).
N 3-Cbz 보호된 3-메틸아미노-피페리딘으로부터 i) AcCl, i-Pr2NEt, CH2Cl2; ii) H2 (1 atm), 10％ Pd/C, EtOH에 의해 1-아세틸-3-(메틸아미노)피페리딘을 제조하였다. 1H-NMR (CD3OD): δ (ppm) 4.0 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.4-3.2 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 1.8-1.6 (m, 4H).
N 3-Cbz 보호된 3-메틸아미노-피페리딘으로부터 i) CH3S(O)2Cl, i-Pr2NEt, CH2Cl2; ii) H2 (1 atm), 10％ Pd/C, EtOH에 의해 1-(메탄술포닐)-3-(메틸아미노)피페리딘을 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C7H16N2O2S 계산값 193.10; 측정값 193.0. 1H-NMR (DMSO-d6; TFA 염): δ (ppm) 3.4 (dd, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.0-2.9 (m, 2H), 2.8 (s, 3H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.6-1.4 (m, 2H).
프롤린 디메틸아미드, 및 이미노디아세토니트릴을 각각 Bachem 및 Aldrich로부터 구입하였다.
피페라진을 각각 메틸클로로포르메이트, 디메틸아미노클로로포르메이트, 또는 디메틸아미노술파모일 클로라이드와 반응시켜, 1-(메톡시카르보닐)피페라진, 1-(디메틸아미노카르보닐)피페라진, 및 1-(디메틸아미노술포닐)피페라진과 같은 피페라진의 N-유도체를 제조하였다.
메탄올에서 메틸아민을 메틸 비닐 술폰과 반응시켜 1-메틸아미노-2-메틸술포닐에탄을 얻었다. 부분적으로 N-Boc 보호된 에탄디아민으로부터 출발하여, 하기와 같은 순서의 4개의 합성 단계 i) 메틸술포닐 클로라이드, 트리에틸아민; ii) MeI, Cs2CO3; iii) NaH, 1-브로모-2-메톡시에탄; iv) CF3CO2H를 실시한 후에, N-[2-(2-메톡시에틸아미노)에틸], N-메틸-메탄술폰아미드를 합성하였다.
이소니페코타미드(피페리딘-4-카르복사미드), 및 프롤린 아미드를 Aldrich로부터 구입하였다. 2-히드록시메틸모르폴린을 Tyger Scientific Product으로부터 입수하였다.
N 1 -Boc 보호된 4-아미노피페리딘을 메틸클로로포르메이트와 반응시키고, 뒤이어 N-Boc기를 탈보호하여, 메틸 4-피페리디닐카바메이트를 제조하였다.
디메틸카바모일 클로라이드를 각각 N-Boc 보호된 4-피페리딘올, 또는 N 1 -Boc-3-아미노피페리딘과 반응시켜, 4-피페리딘올-디메틸카바메이트, 및 N-디메틸-N'-(3-피페리디닐)우레아를 제조하였다.
3-(N-메틸-N-Boc-아미노)피롤리딘과 디메틸술파모일 클로라이드를 반응시켜 3-(메틸아미노)-1-(디메틸아미노술포닐)피롤리딘을 얻었다.
트리에틸아민 존재 하에서 N 1 -Boc 보호된 3-아미노피롤리딘을 3-클로로프로필술포닐 클로라이드로 처리하고, 뒤이어 TFA 처리에 의해 Boc기의 탈보호하여 2-(3-피롤리디닐)이소티아졸리딘-1,1-디옥시드를 합성하였다.
실시예 1: (1,1- 디옥소테트라히드로 -1λ 6 -티오펜-3-일)-(2-{(1 S ,3 R ,5 R )-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르보닐)아미노]-8- 아자비시클로 [3.2.1]옥트-8-일}에틸) 카르밤산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112007070559816-PCT00044
a. 8-벤질-8- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -3-온의 제조
물(170 mL)에 넣은 2,5-디메톡시 테트라히드로푸란(82.2 g, 0.622 mol)의 불균일한 용액을 교반하면서 진한 염산(30 mL)을 첨가하였다. 0℃까지 냉각시킨(얼음 배쓰) 분리된 플라스크에서, 물(350 mL)에 넣은 벤질 아민(100 g, 0.933 mol) 용액에 진한 염산(92 mL)을 천천히 첨가하였다. 2,5-디메톡시테트라히드로푸란 용액을 대략 20분 동안 교반하였고, 물(250 mL)로 희석하였고, 그런 다음 상기 얻은 벤질 아민 용액을 첨가하였고, 물(400 mL)에 넣은 1,3-아세톤디카르복시산(100 g, 0.684 mol) 용액을 첨가하였고, 그런 다음 물(200 mL)에 넣은 소듐 히드로젠 포스페이트(44 g, 0.31 mol)를 첨가하였다. 40％ NaOH를 사용하여 pH를 pH 1 내지 4.5로 맞추었다. 그 결과 얻은 흐리고 엷은 노란색 용액을 밤새 교반하였다. 그런 다음, 50％ 염산을 사용하여 용액을 pH 3 내지 pH 7.5로 산성화시켰고, 85℃까지 가열하였고 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각시켰고, 40％ NaOH를 사용하여 pH 12까지 염기성으로 만들었고, 디클로로메탄을 추출하였다(3 x 500 mL). 합한 유기층을 브라인으로 수세하였고, 물을 제거하였고(MgSO4), 여과하였고, 감압 하에서 농축하여, 점액성의 갈색 오일로서 정제되지 않은 표제 중간체(52 g)를 제조하였다.
메탄올(1000 mL)에 넣은 상기 정제되지 않은 표제 중간체 용액에, 0℃에서 디-터트-부틸 디카르보네이트(74.6 g, 0.342 mol)를 첨가하였다. 용액을 실온까지 가온하였고, 밤새 교반하였다. 메탄올을 감압 하에서 제거하였고 그 결과 얻은 오일을 디클로로메탄(1000 mL)에 녹였다. 중간체를 1 M H3PO4 (1000 mL)로 추출하였고 디클로로메탄(3 x 250 mL)으로 수세하였다. 수층을 NaOH을 사용하여 pH 12까지 염기성으로 만들었고, 디클로로메탄으로 추출하였다(3 x 500 mL). 합한 유기층에서 물을 제거하였고(MgSO4), 여과하였고, 감압 하에서 농축하여, 점액성의 밝은 갈색 오일로서 표제 중간체를 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.5-7.2 (m, 5H, C6H5), 3.7 (s, 2H, CH2Ph), 3.45 (broad s, 2H, CH-NBn), 2.7-2.6 (dd, 2H, CH2CO), 2.2-2.1 (dd, 2H, CH2CO), 2.1-2.0 (m, 2H, CH2CH2), 1.6 (m, 2H, CH2CH2). (m/z): [M+H]+ C14H17NO 계산 값, 216.14; 측정 값, 216.0.
b. 3-옥소-8- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -8-카르복시산 터트 -부틸 에스테르의 제조
EtOAc(300 mL)에 넣은 8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온(75 g, 0.348 mol)의 용액에, EtOAc(300 mL)에 넣은 디-터트-부틸 디카르보네이트(83.6 g, 0.383 mol, 1.1 당량) 용액을 첨가하였다. 그 결과 얻은 용액과 수세 용액(100 mL EtOAc)을 질소 흐름 하에서 팔라듐 히드록시드(탄소 상에서 건조량 기준으로 Pd 20 중량％, 물을 포함하고 있는 ∼50％, 예를 들면, 피어만의 촉매(Pearlman's catalyst) 23 g을 포함하고 있는 1 L 파르 수소화반응 용기에 첨가하였다. 반응 용기에서 가스를 제거하였고(진공과 N2로 5회 교체함), H2 가스 60 psi로 가압하였다. 반응 용액을 2일 동안 교반하였고, 실리카 엷은 막 크로마토그래피에 의해 모니터하였을 때 반응이 완료될 때까지, 60 psi에서 H2 압력을 유지할 필요가 있을 때 H2를 재충전하였다. 그런 다음, 용액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하였고, 감압 하에서 농축하여, 점액성의 노란색 내지 오렌지색 오일로서 정량적으로 표제 중간체(51 g)를 얻었다. 추가로 처리하지 않고, 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 4.5 (broad, 2H, CH-NBoc), 2.7 (broad, 2H, CH2CO), 2.4-2.3 (dd, 2H, CH2CH2), 2.1 (broad m, 2H, CH2CO), 1.7-1.6 (dd, 2H, CH2CH2), 1.5 (s, 9H, (CH3)3COCON)).
c. (1 S ,3 R ,5 R )-3-아미노-8- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -8-카르복시산 터트 -부틸 에스테르의 제조
이전 단계의 생성물(75.4 g, 0.335 mol)을 메탄올(1 L)에 넣은 용액에, N2 흐름 하에서 암모늄 포르메이트(422.5 g, 6.7 mol), 물(115 mL), 및 활성탄에 넣은 팔라듐(건조량에 기초하여 10％, 물을 포함한 습윤 상태에서 ∼50％; Degussa type E101NE/W) 65 g을 첨가하였고, 기계적 교반기를 통해 교반하였다. 24시간과 48시간 지난 후에, 암모늄 포르메이트의 추가적인 분량(132g, 2.1 mol)을 각각 매번 첨가하였다. 분석용 HPLC에 의해 모니터하였을 때 반응 진행이 중지된 후에, 셀라이트®(>500g)를 첨가하였고, 그 결과 얻은 농도가 짙은 현탁액을 여과하였고, 그런 다음 포집된 고체를 메탄올(-500 mL)로 수세하였다. 여과액을 합하였고, 모든 메탄올이 제거될 때까지 감압 하에서 농축하였다. 그런 다음, 그 결과 얻은 흐리고, 2상인(biphasic) 용액을 1 M 인산으로 최종 부피가 ∼1.5 내지 2.0 L가 되고 pH 2가 되도록 희석하였고, 디클로로메탄(3 x 700 mL)으로 수세하였다. 수성 층을 40％NaOH 수용액을 사용하여 pH 12까지 염기성으로 만들었고, 디클로로메탄으로 추출하였다(3 x 700 mL). 합한 유기층에서 MgSO4로 물을 제거하였고, 회전식 증발에 의해 농축하였고, 그런 다음 고 진공 하에서 통상적으로 N-Boc-엔도-3-아미노트로판 으로 알려져 있는, 흰색 내지 엷은 노란색 고체로 표제 중간체 52 g (70％)를 얻었다. 생성물의 엔도 대 엑소 아민의 이성질체 비율은 1H-NMR 분석에 기초할 때 >99:1이었다(분석용 HPLC에 의할 때 >96％ 순도). 1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 4.2-4.0 (broad d, 2H, CHNBoc), 3.25 (t, 1H, CHNH2), 2.1-2.05 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 1.4 (s, 9H, (CH3)3OCON), 1.2-1.1 (broad, 2H). (m/z): [M+H]+ C12H22N2O2의 계산 값, 227.18; 측정 값, 227.2. 분석용 HPLC (정조성(isocratic) 용출법; 5분에 걸쳐 2:98 (A:B)에서 90:10 (A:B)): 보유 시간 = 3.68 분.
d. 1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복시산의 제조
물(2 L)에 넣은 2-아미노페닐메탄(255.2 g, 2.07 mol)과 아세트산(3.56 mL, 62 nrmol)의 교반된 현탁액에 실온에서 아세톤(228.2 mL, 3.11 mol)을 첨가하였다. 4 시간 후에, 얻은 현탁액을 0℃까지 냉각하였고, 추가로 2.5 시간 동안 교반하였고, 그런 다음 여과하였다. 얻은 고체를 포집하였고, 물로 수세하였고, 습윤 상태의 고체를 냉각하였고, 동결 건조로 건조시켜 회색 고체로서 2,2,-디메틸-1,4-디히드로-2H-벤조[1,3]옥사진(332.2 g, 98％)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3; 300MHz): 1.48 (s, 6H, C(CH3)2), 4.00 (bs, 1H, NH), 4.86 (s, 2H, CH2), 6.66 (d, 1H, ArH), 6.81 (t, 1H, ArH), 6.96 (d, 1H, ArH), 7.10 (t, 1H, ArH).
THF(1 L)에 넣은 2,2,-디메틸-1,4-디히드로-2H-벤조[1,3]옥사진(125 g, 0.77 mol) 용액을 신틸레이션 펀넬(scintillation funnel)를 통해 여과하였고, 그런 다음 또 다른 펀넬을 통해 2.5 시간에 걸쳐 0℃에서, THF(800 mL)에 넣은 1.0 M LiAlH4 교반중인 용액에 적가하였다. Na2SO4-1OH2O (110 g)를 1.5 시간에 걸쳐 0℃에서 천천히 부분 부분으로 첨가하여 반응을 중지시켰다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였고, 여과하였고, 얻은 고체 염을 THF로 완전히 수세하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 노란색 고체로 2-이소프로필아미노페닐메탄올(120 g, 95 ％)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3; 300MHz): 1.24 (d, 6H, CH(CH3)2), 3.15 (bs, 1H, OH), 3.61 (sept, 1H, CH(CH3)2), 4.57 (s, 2H, CH2), 6.59 (t, 1H, ArH), 6.65 (d, 1H, ArH), 6.99 (d, 1H, ArH), 7.15 (t, 1H, ArH).
톨루엔(800 mL)에 넣은 2-이소프로필아미노페닐메탄올(118 g, 0.71 mol)의 교반시킨 용액에, 이산화망간(85 ％ 182.6 g, 1.79 mol)을 첨가하였고, 얻은 반응 혼합물을 117℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 얻은 반응 혼합물을 밤새 실온까지 냉각시켰고 그런 다음 톨루엔으로 용리시킨 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 오렌지 색 오일로 2-이소프로필아미노벤즈알데히드(105 g, 90 ％)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3; 300MHz): 1.28 (d, 6H, CH(CH3)2), 3.76 (sept, 1H, CH(CH3)2), 6.65 (t, 1H, ArH), 6.69 (d, 1H, ArH), 7.37 (d, 1H, ArH), 7.44 (t, 1H, ArH), 9.79 (s, 1H, CHO).
메탄올(1 L)에 넣은 2-이소프로필아미노벤즈알데히드(105 g, 0.64 mol), 아 세트산(73.6 mL, 1.29 mol), 및 에틸렌디아민(43.0 mL, 0.64 mol)의 교반시킨 용액에, 0℃에서 통상적으로 멜드럼의 산(Meldrum's acid)으로 알려져 있는 2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온(166.9 g, 1.16 mol)을 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였고, 그런 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 그 결과 얻은 현탁액을 여과하였고, 얻은 고체를 메탄올로 수세하였고, 포집하여, 회색 고체로 표제 중간체인 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산(146 g, 98 ％)을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3; 300MHz): 1.72 (d, 6H, CH(CH3)2), 5.50 (bs, 1H, CH(CH3)2), 7.44 (t, 1H, ArH), 1.15-1.11 (m, 2H, ArH), 7.82 (d, 1H, ArH), 8.89 (s, 1H, CH).
e. ( l S ,3 R ,5 R )-3-[1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르보닐)아미노]-8- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -8-카르복시산 터트 -부틸 에스테르의 제조
톨루엔(600 mL)에 넣은 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산(80 g, 0.35 mol)의 교반시킨 현탁액에 85℃에서 티오닐 클로라이드(36.6 mL, 0.52 mol)를 첨가하였고, 그런 다음 얻은 반응 혼합물을 2시간 동안 95℃까지 가열하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 그런 다음 톨루엔/물(1:1) (1 L)에 넣은 (1S,3R,5R)-3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복시산 터트-부틸 에스테르(78.2 g, 0.35 mol)와 소듐 히드록시드(69.2 g, 1.73 mol)의 격렬하게 교반시킨 2 상의(biphasic) 용액에 25분에 걸쳐 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후에, 층 분리가 되도록 하였고, 유기 층을 감압 하에서 농축하였다. 수성 층을 EtOAc(1 L)로 수세하였고 그런 다음 EtOAc(500 mL)로 수세하였고, 합한 유기 추출액을 농축된 유기 잔여물을 녹이는데 사용하였다. 이 용액을 1M H3PO4 (500 mL)로 수세하였고, 포화시킨 수성 NaHCO3 (500 mL) 및 브라인(500 mL)으로 수세하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 감압 하에서 농축하여 노란색 고체로서 표제 중간체(127.9 g, 약 84 ％)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 1.47 (s, 9H), 1.67 (d, 6H), 1.78-1.84 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 6H), 4.20-4.39 (m, 3H), 5.65 (bs, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H), 8.83 (s, 1H), 10.63 (d, 1H).
f. 1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복시산 {(1 S ,3 R ,5 R )-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일}아미드의 제조
CH2Cl2(600 mL)에 넣은 이전 단계의 생성물(127.9 g)의 교반시킨 용액에 0℃에서 TFA(300 mL)를 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온까지 가온하였고, 1 시간 동안 교반하였고, 그런 다음 감압 하에서 농축하였다. 그런 다음, 얻은 오일 형태의 갈색 잔여물을 에테르(3 L)와 바로 형성된 고체형 침전물을 격렬하게 교반시킨 용액에 넣었다. 얻은 현탁액을 밤새 교반하였고, 그런 다음 여과에 의해 고체를 포집하였고, 에테르로 수세하여, 밝은 노란색 고체로서 트리플루오로아세트산 염으로 표제 화합물(131.7 g, 2 단계에 걸쳐 86％)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 1.68 (d, 6H), 2.10 (d, 2H), 2.33-2.39 (m, 4H), 2.44-2.61 (m, 2H), 4.08 (bs, 2H), 4.41 (m, 1H), 5.57 (bs, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.38 (bd, 2H), 10.78 (d, 1H).
g. 1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복시산 {(1 S ,3 R ,5 R )-8-[(2,2-디메톡시)에틸]-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일}아미드의 제조
디클로로메탄 50 mL에 녹인 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드 모노 트리플루오로아세트산 염(5.44 g; 12 mmol)의 용액에, N,N'-디이소프로필에틸아민(4.3 mL) 및 터트-부틸 메틸 에테르에 넣은 디메톡시아세트알데히드(농도 45％; 4.5 mL, 17 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 35분 동안 교반시킨 후에, 얻은 반응 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(3.7 g; 17.3 mmol)를 첨가하였다. 90분 후에, 얼음 배쓰 상태에서, 얻은 반응 혼합물에 물(50 mL)과 포화시킨 NaHCO3 용액(100 mL)을 천천히 첨가하여 반응을 중지시켰다. 얻은 혼합물을 디클로로메탄 500 mL로 희석하였고, 분별 깔때기로 옮겼다. 유기층을 포집하였고, 포화시킨 NaHCO3 (250 mL), 및 브라인 용액(350 mL)으로 수세하였다. MgSO4로 물을 제거하였고, 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C24H33N3O4 계산 값, 428.25; 측정 값, 428.4.
h. 1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[(2,2-디히드록시)에틸]-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일}아미드의 제조
1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8- [(2,2-디메톡시)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드(5.5 g)를 6M 염산 50 mL에 현탁시켰고, 그런 다음 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 얻은 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하였고, 수성 층에 6M NaOH (80 mL)를 천천히 첨가하여 염기성으로 만들기 전에 디클로로메탄(100 mL)으로 희석하였다. 추가로 디클로로메탄 80 mL을 더 혼합하였고, 분별 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 포집하였고, 브라인으로 수세하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 건조 상태가 될 때까지 용매를 증발시켜, 알데히드 수화물로 표제 중간체를 얻었다. (m/z): [M+H]+ C22H29N3O4 계산 값, 400.22; 측정 값, 400.5.
i. 1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복시산 {(1 S ,3 R ,5 R )-{8-[2-(1,1-디 옥소테트 라히드로-1λ 6 -티오펜-3- 일아미노 )에틸]-8- 아자비시클로 [3.2.1] 옥트 -3-일}아미드의 제조
1,1-디옥소테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일아민 트리플루오로아세트산 염(500 mg; 2 mmol), N,N'-디이소프로필에틸아민(0.35 mL), 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(422 mg; 2 mmol)를 디클로로메탄 10 mL를 포함하는 바이알에 넣었다. 얻은 혼합물을 5분 동안 교반하였고, 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[(2,2-디히드록시)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드(0.427 g)에 첨가하였다. 얻은 최종 혼합물을 1 시간 동안 교반하였고, 이때 반응은 HPLC와 질량 분광 분석에 기초할 때 완료된 것으로 판단되었다. 물(20 mL)을 천천히 첨가하여 남아 있는 환원제를 제거하였다. 얻은 반응 혼합물을 디클로로메탄 100 mL로 희석하였고, 유기층을 포집하기 전에 깔때기에서 흔들었다. 유기 층을 1M NaOH (40 mL) 및 브라인 (50 mL)으로 수세하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 용매를 증발시켜, 무색 고체로 표제 중간체를 얻었다. 얻은 정제되지 않은 생성물을 추가로 처리하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
j. (1,1- 디옥소테트라히드로 -1λ 6 -티오펜-3-일)-(2-{(1 S ,3 R ,5 R )-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르보닐)아미노]-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -8-일}에틸) 카르밤산 메틸 에스테르의 합성
이전 단계의 생성물인 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-{8-[2-(1,1-디옥소테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드(65 mg, 0.13 mmol)를 포함하는 DMF(1 mL) 용액에, N,N'-디이소프로필에틸 아민(0.07 mL, 0.4 mmol)과 메틸 클로로포르메이트(0.02 mL, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였고, 진공에서 농축하여, 오일 형태의 잔여물을 얻었다. 얻은 잔여물을 50％ 수성 아세트산(1 ㎖)에 녹였고, 프렙 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C28H38N4O6S 계산 값, 559.25; 측정 값, 559.2. 보유 시간 (분석용 HPLC: 6분에 걸쳐 10-40％ MeCN/H2O) = 2.56 분.
실시예 2: 1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복시산 ((1 S ,3 R ,5 R )-8-{2-[(1,1-디옥소테트라히드로-1λ 6 -티오펜-3-일) 메탄술포닐아미노 ]에틸}-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일)아미드의 합성
Figure 112007070559816-PCT00045
실시예 1의 단계 (j)의 방법을 따르되, 메틸 클로로포르메이트, N,N'-디이소프로필에틸아민, 및 DMF를 각각 메탄술포닐 클로라이드, DBU, 및 디클로로메탄으로 대신함으로써, 표제 화합물을 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C27H38N4O6S2 계산 값, 579.22; 측정 값, 579.2. 보유 시간 (분석용 HPLC: 6분에 걸쳐 10-40％ MeCN/H2O) = 2.62 분.
실시예 3: 1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복시산 ((1 S ,3 R ,5 R )-8-{2-[1-(1,1-디옥소테트라히드로-1λ 6 -티오펜-3-일)-3,3- 디메틸우레이도 ]에틸}-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일)아미드의 합성
Figure 112007070559816-PCT00046
실시예 1의 단계 (j)의 방법을 따르되, 메틸 클로로포르메이트를 N,N-디메틸 카르바모일 클로라이드로 대신함으로써, 표제 화합물을 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C29H41N5O5S 계산 값, 572.28; 측정 값, 572.2. 보유 시간 (분석용 HPLC: 6분에 걸쳐 10-40％ MeCN/H2O) = 2.55 분.
실시예 4: 1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복시산 ((1 S ,3 R ,5 R )-8-{2-[1-(1,1-디옥소테트라히드로-1λ 6 -티오펜-3-일)-3- 메틸우레이도 ]에틸}-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일)아미드의 합성
Figure 112007070559816-PCT00047
실시예 1의 단계 (j)의 방법을 따르되, 메틸 클로로포르메이트를 메틸 이소시아네이트로 대신함으로써, 표제 화합물을 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C28H39N5O5S 계산 값 558.27; 측정 값 558.2. 보유 시간 (분석용 HPLC: 6분에 걸쳐 10-40％ MeCN/H2O) = 2.69 분.
실시예 5: (1,1- 디옥소헥사히드로 -1λ 6 - 티오피란 -4-일)-(2-{(1S, 3R, 5R)-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르보닐)아미노]-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -8-일}에틸)- 카르밤산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112007070559816-PCT00048
실시예 1에서 기술된 방법을 따르되, 실시예 1의 단계 (i)에서, 1,1-디옥소테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일 아민 트리플루오로 아세트산 염을 1,1-디옥소헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일아민으로 대신함으로써, 표제 화합물을 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C29H40N4O6S 계산 값, 573.27; 측정 값, 573.2. 보유 시간 (분석용 HPLC: 6분에 걸쳐 10-40％ MeCN/H2O) = 2.70 분.
실시예 6: (( R )-1,1- 디옥소테트라히드로 -1λ 6 -티오펜-3-일)-(2-{(1 S ,3 R ,5 R )-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르보닐)아미노]-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -8-일}-에틸) 카르밤산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112007070559816-PCT00049
a. 1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복시산 {8-(1 S ,3 R ,5 R )- [2-(( R )-1,1-디 옥소 테트라히드로-1λ 6 -티오펜-3- 일아미노 )에틸]-8- 아자 - 비시클로 [3.2.1]옥트-3-일}아미드의 제조
(R)-1,1-디옥소테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일아민 트리플루오로아세트산 염(278 mg; 1.1 mmol), 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(254 mg; 1.2 mmol)를 디클로로메탄 4 mL을 포함하는 바이알에 넣었다. 얻은 혼합물을 5분 동안 교반하였고, 실시예 1의 단계 (h)의 생성물인 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[(2,2-디히드록시)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드(0.420 g; 1.1 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 1 시간 동안 교반하였고, 이때 반응은 HPLC와 질량 분광 분석에 기초할 때 완료된 것으로 판단되었다. 물(10 mL)을 천천히 첨가하여, 남아있는 환원제를 제거하였다. 얻은 혼합물을 디클로로메탄 50 mL로 희석하였고, 유기층을 포집하기 전에 깔때기에서 흔들었다. 1M NaOH (20 mL) 및 브라인(20 mL)으로 수세하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 용매를 증발시켜 무색 고체로 표제 중간체를 얻었다. 이 정제되지 않은 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. (m/z): [M+H]+ C26H36N4O4S 계산 값, 501.25; 측정 값, 501.6.
b. (( R )-1,1- 디옥소테트라히드로 -1λ 6 -티오펜-3-일)-(2-{(1 S ,3 R ,5 R )-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르보닐)아미노]-8- 아자비시클로 [3.2.1]옥트-8-일}-에틸) 카르밤산 메틸 에스테르의 합성
상기 단계 (a)의 생성물인 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {8-(1S,3R,5R)-[2-((R)-1,1-디옥소테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일아미노)에틸]8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드(365 mg, 0.73 mmol)를 포함하는 DMF(1 mL) 용액에, N,N'-디이소프로필에틸아민(0.38 mL, 2.2 mmol)과 메틸 클로로포르메이트(0.11 mL, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 교반하였고, 그런 다음 진공에서 농축하여, 오일 상태의 잔여물을 얻었다. 얻은 잔여물을 50％ 수성 아세트산(1 mL)에 녹였고, 프렙 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C28H38N4O6S 계산 값, 559.27; 측정 값, 559.4. 보유 시간 (분석용 HPLC: 6분에 걸쳐 10-40％ MeCN/H2O) = 2.56 분.
실시예 7: (( S )-1,1- 디옥소테트라히드로 -1λ 6 -티오펜-3-일)-(2-{(1 S ,3 R ,5 R )-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르보닐)아미노]-8- 아자비시클로 [3.2.1]옥트-8-일}-에틸) 카르밤산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112007070559816-PCT00050
실시예 6의 단계 (a)에서 (R)-1,1-디옥소테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일아민 을 (S)-1,1-디옥소테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일아민으로 대신하고, 실시예 6에서 기술된 방법을 사용하여, 실시예 6의 화합물의 (S)-에난티오머인 표제 화합물을 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C28H38N4O6S 계산 값, 559.27; 측정 값, 559.4. 보유 시간(분석용 HPLC: 6분에 걸쳐 10-40％ MeCN/H2O) = 2.56 분.
실시예 8: (1,1- 디옥소테트라히드로 -1λ 6 -티오펜-3-일)-(3-{(1 S ,3 R ,5 R )-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르보닐)아미노]-8- 아자비시클로 [3.2.1]옥트-8-일}프로필)- 카르밤산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112007070559816-PCT00051
a. 1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복시산 [8-(1 S ,3 R ,5 R )-(3-아미노프로필)-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일]아미드의 제조
메탄올 120 mL에 녹인 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드(실시예 1의 단계 (f)의 생성물)(13.6 g; 30 mmol)의 용액에, N,N'-디이소프로필에틸아민(15.7 mL, 90 mmol), 및 N-Boc-3-브로모-프로판아민(14.2 g, 60 mmol)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 16시간 동안 환류시켰고, N-Boc-3-브로모-프로판아민의 두 번째 분량(7 g, 30 mmol) 을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 추가로 16시간 동안 환류시켰고, 진공 하에서 농축하였고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액, 10％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하였다. 얻은 생성물을 디클로로메탄(50 mL)에 녹였고, 그런 다음 트리플루오로아세트산(50 mL)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 용액을 진공에서 농축하였고, 얻은 결과물을 에테르(200 mL)에서 현탁시켰다. 고체화된 잔여물을 여과에 의해 포집하여, TFA 염으로서 표제 화합물을 얻었고, 디클로로메탄에 상기 염을 녹이고, 그런 다음 수성 NaOH 용액으로 수세함으로써 중성 염으로 전환하였다.
b. 1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복시산 {8-(1 S ,3 R ,5 R )-[3-(1,1-디 옥소테트 라히드로-1λ 6 -티오펜-3- 일아미노 )프로필]-8- 아자비시클로 [3.2.1]옥트-3-일}아미드의 제조
DMF(1 mL)에 넣은 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 [8-(1S,3R,5R)-(3-아미노프로필)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]아미드(유리 염기; 0.16 g, 0.4 mmol)의 용액에, 물(0.1 mL)에 넣은 포타슘 히드록시드(3 mg), 및 2,5-디히드로티오펜-1,1-디옥시드(0.236 g, 2 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 질소 분위기 하에서 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 용매를 증발시켜, 표제 화합물을 얻었고, 이것은 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
c. (1,1- 디옥소테트라히드로 -1λ 6 -티오펜-3-일)-(3-{(1 S ,3 R ,5 R )-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르보닐)아미노]-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -8-일}프로필)- 카르밤산 메틸 에스테르의 합성
DMF(2 mL)에 녹인 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {8-(1S,3R,5R)-[3-(1,1-디옥소테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일아미노)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드(0.206 g, 0.4 mmol)의 용액에, N,N'-디이소프로필에틸아민(0.28 mL, 1.6 mmol)과 메틸 클로로포르메이트(75 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 교반하였고, 그런 다음 진공에서 농축하였다. 얻은 잔여물을 50％ 수성 아세트산(1 mL)에 녹였고, 프렙 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C29H4ON4O6S 계산 값, 573.27; 측정 값, 573.6.
실시예 9: 1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복시산 ((1 S ,3 R ,5 R )-8-{2-[2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일) 에탄술포닐 ]에틸}-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일)-아미드의 합성
Figure 112007070559816-PCT00052
a. 1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복시산 [(1 S ,3 R ,5 R )-8-(2-에 탄술포닐에 틸)-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일]아미드의 제조
실시예 1의 단계 (f)의 생성물인 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린- 3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드(1.58 g, 4.64 mmol)를 포함하는 디클로로메탄(25 mL)의 교반시킨 용액에, 비닐술폰(1.1 g, 9.32 mmol)을 적가하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 그런 다음, 진공에서 농축하여 오일 잔여물로서 표제 중간체를 얻었고, 이것은 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
b. 1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복시산 ((1 S ,3 R ,5 R )-8-{2-[2-(4-메 탄술포닐 피페라진-1-일) 에탄술포닐 ]에틸}-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일)-아미드의 합성
디클로로메탄 1 mL에 넣은 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 [(1S,3R,5R)-8-(2-에탄술포닐에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]아미드(45 mg, 0.1 mmol) 용액에 1-메틸술포닐피페라진(656 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 진공 하에서 농축하여, 오일 잔여물을 얻었다. 얻은 잔여물을 50％ 수성 아세트산(1 mL)에 녹였고, 그런 다음 프렙 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C29H43N5O6S2 계산 값, 622.27; 측정 값, 622.2. 보유 시간 (분석용 HPLC: 6분에 걸쳐 10-40％ MeCN/H2O) = 2.35 분.
실시예 10: 1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복시산 [(1 S ,3 R ,5 R )-8-(2-{2-[4-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일] 에탄술포닐 }에틸)-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일)-아미드의 합성
Figure 112007070559816-PCT00053
실시예 9의 단계 (b)에서, 1-메틸술포닐피페라진을 피페라진-1-일-(테트라히드로푸란-2-일)메타논으로 대신하고, 실시예 9에 기술된 방법을 사용함으로써, 표제 화합물을 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C33H47N5O6S 계산 값, 642.32; 측정 값, 642.2. 보유 시간 (분석용 HPLC: 6분에 걸쳐 10-40％ MeCN/H2O) = 2.30 분.
실시예 11: 1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복시산 ((1 S ,3 R ,5 R )-8-{2-[2-(4-에탄술포닐피페라진-1-일)- 에탄술포닐 ]에틸}-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일)-아미드의 합성
Figure 112007070559816-PCT00054
실시예 9의 단계 (b)에서 1-메틸술포닐피페라진을 1-에틸술포닐-피페라진으로 대신하고, 실시예 9에 기술된 방법을 사용함으로써, 표제 화합물을 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C30H45N5O6S2 계산 값, 636.28; 측정 값, 636.2. 보유 시간 (분석용 HPLC: 6분에 걸쳐 10-40％ MeCN/H2O) = 2.41 분.
실시예 12: 1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복시산 {(1 S ,3 R ,5 R )-8-[3-(4-아세틸피페라진-1- 술포닐 )프로필]-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일)-아미드의 합성
Figure 112007070559816-PCT00055
a. 1-{4-(3- 클로로프로판 -1- 술포닐 )피페라진-1-일} 에타논의 제조
디클로로메탄(1 mL)에 녹인 N-아세틸피페라진(38 mg, 0.3 mmol)을 포함하는 5 mL 유리 바이알에, N,N'-디이소프로필에틸아민(0.10 mL, 6 mmol)을 첨가하였고, 그런 다음 3-클로로프로필-1-술포닐 클로라이드(53.1 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온에서 약 0.5 시간 동안 교반하였고, 진공에서 용매를 제거하여, 오일 잔여물로 표제 화합물을 얻었고, 이것은 추가로 처리하지 않고 사용하였다.
b. 1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복시산 {(1 S ,3 R ,5 R )-8-[3-(4-아 세틸피 페라진-1- 술포닐 )프로필]-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일)-아미드의 합성
DMF(1 mL)에 녹인 이전 단계의 생성물에, 소듐 아이오디드(14 mg), N,N'-디이소프로필에틸아민(0.05 mL, 0.3 mmol), 및 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드(45.3 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 85℃에서 24 시간 동안 교반하였고, 그런 다음 진공 하에서 농축하였다. 농축시킨 잔여물을 50％ 수성 아세트산(1 ㎖)에 녹였고, 그런 다음 프렙 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C29H41N5O5S 계산 값, 572.28; 측정 값, 572.2. 보유 시간 (분석용 HPLC: 6분에 걸쳐 10-40％ MeCN/H2O) = 1.66 분.
실시예 13: 1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복시산 ((1 S ,3 R ,5 R )-8-{3-[4-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페라진-1- 술포닐 ]프로필}-8-아자비시클로[ 3.2.1]옥트 -3-일)-아미드의 합성
Figure 112007070559816-PCT00056
실시예 12의 단계 (a)에서 N-아세틸피페라진을 피페라진-1-일-(테트라히드로푸란-2-일)-메타논으로 대신하고, 실시예 12에서 기술된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C32H45N5O6S 계산 값, 628.31; 측정 값, 628.2. 보유 시간 (분석용 HPLC: 6분에 걸쳐 10-40％ MeCN/H2O) = 1.69 분.
실시예 14: 1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복시산 {(1 S ,3 R ,5 R )-8-[3-(4-메탄술포닐피페라진-1- 술포닐 )프로필]-8- 아자비시클로[3.2.1] 옥트-3-일)-아미드의 합성
Figure 112007070559816-PCT00057
실시예 12의 단계 (a)에서, N-아세틸피페라진을 1-메틸술포닐피페라진으로 대신하고, 실시예 12에서 기술된 방법으로 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C28H41N5O6S2 계산 값, 607.25; 측정 값, 608.2. 보유 시간(분석용 HPLC: 6분에 걸쳐 10-40％ MeCN/H2O) = 1.61 분.
실시예 15: 1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복시산 [(1 S ,3 R ,5 R )-8-(3-{[1-(2-시아노에틸) 피페리딘 -4-일] 메틸술파모일 }프로필)-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일)-아미드의 합성
Figure 112007070559816-PCT00058
실시예 12의 단계 (a)에서, N-아세틸피페라진을 3-(4-메틸아미노피페리딘-1-일)프로판니트릴로 대신하고, 실시예 12에서 기술된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C32H46N6O4S 계산 값, 611.33; 측정 값, 611.20. 보유 시간 (분석용 HPLC: 6분에 걸쳐 10-40％ MeCN/H2O) = 2.32 분.
실시예 16: 1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복시산 ((1 S ,3 R ,5 R )-8-{3-[(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)- 메틸술파모일 ]-프로필}-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일)-아미드의 합성
Figure 112007070559816-PCT00059
실시예 12의 단계 (a)에서, N-아세틸피페라진을 (1-메탄술포닐피페리딘-4-일)메틸아민으로 대신하고, 실시예 12에서 기술된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C30H45N5O6S2 계산 값, 636.28; 측정 값, 636.20. 보유 시간 (분석용 HPLC: 6분에 걸쳐 10-40％ MeCN/H2O) = 2.57 분.
실시예 17: 1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복시산 {(1 S ,3 R ,5 R )-8-[3-(4-메틸피페라진-1- 술포닐 )프로필]-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일)-아미드의 합성
Figure 112007070559816-PCT00060
실시예 12의 단계 (a)에서, N-아세틸피페라진을 1-메틸피페라진으로 대신하고, 실시예 12에서 기술된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C28H41N5O4S 계산 값, 544.29; 측정 값, 544.3. 보유 시간 (분석용 HPLC: 6분에 걸쳐 10-40％ MeCN/H2O) = 2.21 분.
실시예 18: 1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복시산 ((1 S ,3 R ,5 R )-8-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1- 술포닐 ]프로필}-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일)-아미드의 합성
Figure 112007070559816-PCT00061
실시예 12의 단계 (a)에서, N-아세틸피페라진을 2-피페라진-1-일에탄올로 대신하고, 실시예 12에 기술된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C29H43N5O5S 계산 값, 574.30; 측정 값, 574.2. 보류 시간 (분석용 HPLC: 6분에 걸쳐 10-40％ MeCN/H2O) = 1.19 분.
실시예 19: 1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복시산 {(1 S ,3 R ,5 R )-8-[3-(3-디메틸아미노피롤리딘-1- 술포닐 )프로필]-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일)-아미드의 합성
Figure 112007070559816-PCT00062
실시예 12의 단계 (a)에서, N-아세틸피페라진을 디메틸피롤리딘-3-일아민으로 대신하고, 실시예 12에 기술된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C29H43N5O4S 계산 값, 558.30; 측정 값, 558.3. 보유 시간 (분석용 HPLC: 6분에 걸쳐 10-40％ MeCN/H2O) = 2.20 분.
실시예 20: 4- 아세틸피페라진 -1-카르복시산 3-{(1 S ,3 R ,5 R )-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르보닐)아미노]-8- 아자비시클로 -[3.2.1] 옥트 -8-일}프로필 에스테르의 합성
Figure 112007070559816-PCT00063
a. 4- 아세틸피페라진 -1-카르복시산 3- 클로로프로필 에스테르의 제조
디클로로메탄(1 mL)에 녹인 1-피페라진-1-일-에타논(38 mg, 0.3 mmol)을 포함하는 5 mL 유리 바이알에, N,N'-디이소프로필에틸아민(0.10 ㎖, 6 mmol)을 첨가하였고, 그 다음에 3-클로로프로판 클로로포르메이트(47.1 mg, 0.3 mmol)를 첨가하 였다. 얻은 반응 혼합물을 실온에서 약 0.5 시간 동안 교반하였고, 그런 다음 진공 하에서 용매를 제거하여, 오일 형태의 잔여물로 표제 중간체를 얻었고, 이것은 추가로 처리하지 않고 사용하였다.
b. 4- 아세틸피페라진 -1-카르복시산 3-{(1 S ,3 R ,5 R )-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2-디 히드로퀴 놀린-3-카르보닐)아미노]-8- 아자비시클로 -[3.2.1] 옥트 -8-일}프로필 에스테르의 합성
DMF(1 mL)에 녹인 이전 단계의 생성물에, 소듐 아이오디드(14 mg)를 첨가하였고, 그 다음에 N,N'-디이소프로필에틸아민(0.05 mL, 0.3 mmol), 및 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드(45.3 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 85℃에서 24 시간 동안 교반하였고, 그런 다음 진공 하에서 농축하였다. 얻은 잔여물을 50％ 수성 아세트산(1 mL)에 녹였고, 그런 다음 프렙 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C30H41N5O5 계산 값, 552.31; 측정 값, 552.4. 보유 시간 (분석용 HPLC: 6분에 걸쳐 10-40％ MeCN/H2O) = 1.56 분.
실시예 21: 4-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페라진-1-카르복시산 3-{(1 S ,3 R ,5 R )-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르보닐)아미노]-8-아자비시클로-[3.2.1] 옥트 -8-일}프로필 에스테르의 합성
Figure 112007070559816-PCT00064
실시예 20의 단계 (a)에서, 1-피페라진-1-일에타논을 피페라진-1-일-(테트라히드로푸란-2-일)-메타논으로 대신하고, 실시예 20에서 기술된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C33H45N5O6 계산 값, 607.34; 측정 값, 608.4. 보유 시간 (분석용 HPLC: 6분에 걸쳐 10-40％ MeCN/H2O) = 1.7 분.
실시예 22: 4- 메탄술포닐피페라진 -1-카르복시산 3-{(1 S ,3 R ,5 R )-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르보닐)아미노]-8- 아자비시클로 -[3.2.1] 옥트 -8-일}프로필 에스테르의 합성
Figure 112007070559816-PCT00065
실시예 20의 단계 (a)에서, 1-피페라진-1-일에타논을 1-메틸술포닐-피페라진으로 대신하고, 실시예 20에서 기술된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C29H41N5O6S 계산 값, 588.28; 측정 값, 588.2. 보유 시간 (분석용 HPLC: 6분에 걸쳐 10-40％ MeCN/H2O) = 1.74 분.
실시예 23: 4- 히드록시피페리딘 -1-카르복시산 3-{(1 S ,3 R ,5 R )-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르보닐)아미노]-8- 아자비시클로 -[3.2.1] 옥트 -8-일}프로필 에스테르의 합성
Figure 112007070559816-PCT00066
실시예 20의 단계 (a)에서, 1-피페라진-1-일에타논을 4-히드록시-피페리딘으로 대신하고, 실시예 20에서 기술된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C28H39N5O6 계산 값, 526.30; 측정 값, 525.2. 보유 시간 (분석용 HPLC: 6분에 걸쳐 10-40％ MeCN/H2O) = 2.64 분.
실시예 24: [2-(4-아세틸-피페라진-1-일)에틸]-(2-{(1 S ,3 R ,5 R )-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르보닐)아미노]-8- 아자비시클로 -[3.2.1] 옥트 -8-일}에틸)- 카르밤산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112007070559816-PCT00067
a. 1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복시산 {(1 S ,3 R ,5 R )-8- [2-(2,2-디 메톡시에 틸아미노)에틸]-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일}아미드의 제조
디클로로메탄 30 mL에 넣은 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[(2,2-디히드록시)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드 염산 염(5.43 g, 13.0 mmol)의 용액에, 2,2-디메톡시-1-에틸아민(4.2 mL, 39 mmol)과, N,N'-디이소프로필에틸아민(4.53 mL, 26 mmol)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 약 45분 동안 교반한 후에, 소듐 트리아세톡시-보로히드라이드(3.86 g; 18.2 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 약 4 시간 동안 교반하였고, 그런 다음 얼음 배쓰에 놓은 반응 혼합물에 물(20 mL)을 천천히 첨가함으로써 남아있는 환원제를 제거하였다. 얻은 혼합물을 디클로로메탄 200 mL로 희석하였고, 유기층을 포집하기 전에 깔때기에서 흔들었다. 유기층을 브라인(50 mL)과 포화된 소듐 바이카보네이트 용액으로 수세하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 용매를 증발시켜, 표제 중간체를 얻었고, 이것은 추가로 처리하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. (m/z): [M+H]+ C26H38N4O4 계산 값, 471.29; 측정 값, 472.0.
b. (2,2- 디메톡시에틸 )-(2-{(1 S ,3 R ,5 R )-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르보닐)아미노]}-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -8-일}에틸)- 카르밤산 메틸 에스테르의 제조
얼음 배쓰 상태에서 디클로로메탄(25 mL)에 녹인 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[2-(2,2-디메톡시에틸아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드(1.53 g, 3.25 mmol)의 차가운 용액에, 메틸 클로로포르메이트(0.275 mL, 3.58 mmol)와 N,N'-디이소프로필에틸아민(0.62 mL, 3.58 mmol)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였고, 그런 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 얻은 혼합물을 디클로로메탄(200 mL)으로 희석하였고, 브라인과 포화시킨 소듐 카보네이트 용액으로 수세하였다. MgSO4로 물을 제거한 후에, 유기 용액을 진공에서 용매를 제거하여 오일 형태의 잔여물을 얻었고, 이것은 50％ 수성 아세토니트릴에 녹였고, 프렙 HPLC로 정제하여 표제 중간체를 얻었다. (m/z): [M+H]+ C28H40N4O6 계산 값, 529.29; 측정 값, 529.3.
c. (2,2- 디히드록시에틸 )-(2-{(1 S ,3 R ,5 R )-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르보닐)아미노]}-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -8-일}에틸)- 카르밤산 메틸 에스테르의 제조
6M HCl (5 mL)에서 (2,2-디메톡시에틸)-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}에틸)-카르밤산 메틸 에스테르(236 mg, 0.367 mmol) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 동결 건조시켜 염산 염으로 표제 중간체를 얻었다.
d. [2-(4-아세틸-피페라진-1-일)에틸]-(2-{(1 S ,3 R ,5 R )-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르보닐)아미노]-8- 아자비시클로 -[3.2.1] 옥트 -8-일}에틸)- 카르밤산 메틸 에스테르의 합성
디클로로메탄 2 mL에 넣은 (2,2-디히드록시에틸)-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]}-8-아자비시클로[3.2.1]옥 트-8-일}에틸)-카르밤산 메틸 에스테르(52 mg, 0.1 mmol) 용액에, 1-피페라진-1-일에타논(25.6 mg, 0.2 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.07 mL, 0.4 mmol), 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(29.7 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였고, 그런 다음 진공 하에서 농축하여, 오일 형태의 잔여물을 얻었다. 얻은 잔여물을 50％ 수성 아세트산(1 mL)에 녹였고, 프렙 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C32H46N6O5 계산 값, 595.35; 측정 값, 595.2. 보유 시간 (분석용 HPLC: 6분에 걸쳐 10-40％ MeCN/H2O) = 2.02 분.
실시예 25: (2-{(1 S ,3 R ,5 R )-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르보닐)아미노]-8- 아자비시클로 -[3.2.1] 옥트 -8-일}에틸)-[2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1- 일에틸 ]- 카르밤산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112007070559816-PCT00068
실시예 24의 단계 (d)에서, 1-피페라진-1-일에타논을 1-메탄술포닐-피페라진으로 대신하고, 실시예 24에서 기술된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C31H46N6O6S 계산 값, 631.32; 측정 값, 631.2. 보유 시간 (분석용 HPLC: 6분에 걸쳐 10-40％ MeCN/H2O) = 2.11 분.
실시예 26: [2-(4- 디메틸카르바모일피페라진 -1-일)-에틸]-(2-{(1 S ,3 R ,5 R )-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르보닐)아미노]-8- 아자비시클로 -[3.2.1]옥트-8-일}에틸)- 카르밤산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112007070559816-PCT00069
실시예 24의 단계 (d)에서, 1-피페라진-1-일에타논을 피페라진-1-카르복시산 디메틸아미드로 대신하고, 실시예 24에서 기술된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C33H49N7O5S 계산 값, 624.38; 측정 값, 624.3. 보유 시간 (분석용 HPLC: 6분에 걸쳐 10-40％ MeCN/H2O) = 2.07 분.
실시예 27: [2-(1,1- 디옥소 -1λ 6 - 티오모르폴린 -4-일)-에틸]-(2-{(1 S ,3 R ,5 R )-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르보닐)아미노]-8- 아자비시클로 -[3.2.1]옥트-8-일}에틸)- 카르밤산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112007070559816-PCT00070
실시예 24의 단계 (d)에서, 1-피페라진-1-일에타논을 티오모르폴린-1,1-디옥시드로 대신하고, 실시예 24에서 기술된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C30H43N5O6S 계산 값, 602.29; 측정 값, 602.2. 보유 시간 (분석용 HPLC: 6분에 걸쳐 10-40％ MeCN/H2O) = 2.16 분.
실시예 28: 1-이소프로필-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복시산 [(1 S ,3 R ,5 R )-8-(2-{[2-(4-디메틸카르바모일피페라진-1-일)-에틸] 메탄술포닐아미노 }에틸)-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일]아미드의 합성
Figure 112007070559816-PCT00071
적절한 시약으로 치환하고, 실시예 24에서 기술된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 실시예 24의 단계 (b)에서, 메틸 클로로포르메이트를 메틸술포닐 클로라이드로 대신하였다. 실시예 24의 단계 (d)에서, 1-피페라진-1-일에타논을 피페라진-1-카르복시산 디메틸아미드로 대신하여 표제 화합물을 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C32H49N7O5S 계산 값, 644.35; 측정 값, 644.4. 보유 시간 (분석용 HPLC: 6분에 걸쳐 10-40％ MeCN/H2O) = 2.77 분.
실시예 1 내지 28에 기술된 방법을 사용하고, 적절한 시약을 치환하여, 하기 표 1 내지 5에서 열거된 하기의 화합물을 제조하였다. 본원 발명의 모든 화합물에서, 퀴놀리논-카르복사미드는 아자비시클로옥타닐기에 대해 엔도 배열로 된다.
<표 1>
Figure 112007070559816-PCT00072
Figure 112007070559816-PCT00073
Figure 112007070559816-PCT00074
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Figure 112007070559816-PCT00079
<표 2>
Figure 112007070559816-PCT00080
Figure 112007070559816-PCT00081
Figure 112007070559816-PCT00082
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실시예 29: 5- HT 4 (c) 인간의 수용체에 대한 방사리간드 결합 어세이
a. 막 제조 5- HT 4 (c)
인간의 5-HT4 (c) 수용체 cDNA(Bmax = ∼ 6.0 pmol/mg 단백질, [3H]-GR113808 막 방사리간드 결합 어세이를 사용하여 결정)로 안정하게-트랜스펙션시킨 HEK-293(Human embryonic kidney) 세포를, 5％ C02, 37℃의 가습 배양기에서 T-225 플라스크 중, 4,500 mg/L D-글루코오스 및 피리독신 히드로클로라이드(GIBCO-Invitrogen Corp., Carlsbad CA: Cat #11965)를 함유하며 10％ 소 태아 혈청(FBS) (GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat #10437), 2 mM L-글루타민 및 (100　유닛) 페니실린-(100 μg) 스트렙토마이신/ml (GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat #15140)이 보충된 둘베코 변형 이글 배지(DMEM: Dulbecco's Modified Eagles Medium) 중에서 길렀다. 배지에 800 μg/mL 제네틱신(geneticin; GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat #10131) 첨가에 의해 연속된 선택 압력 하에서 세포를 길렀다.
세포를 약 60-80％ 컨플루언시(confluency) (< 35 계대배양 횟수(subculture passage))까지 배양하였다. 채취하기 20-22 시간 전에, 세포를 두 번 세척하였고 무혈청 DMEM으로 길렀다. 막 제조의 모든 단계를 얼음 상에서 수행하였다. 천천 히 기계적 교반하고 25 mL 피펫으로 분쇄하여 세포 단층을 걷어올렸다. 1000 rpm에서 (5 분) 원심분리하여 세포를 포집하였다.
막 제조를 위하여, 얼음으로 냉각한 50 mM 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산(HEPES)에서, 및 pH 7.4(막 제조 버퍼)(30-40 T225 플라스크로부터 40 mL/총 세포 생산)에서 세포 펠렛을 재현탁하였고, 얼음 위에서 폴리트론 조직 분해기(세팅 19, 2 x 10 초)를 이용하여 균질화하였다. 그 결과의 균질액을 1200 g로 5 분 동안 4 ℃에서 원심분리하였다. 펠렛을 버리고 현탁액을 40,000 g로 원심분리하였다(20 분). 펠렛을 막제조 버퍼로 재현탁하여 일 회 세척하였고, 40,000g에서 원심 분리하였다(20 분). 최종 펠렛을 50 mM HEPES, pH 7.4 (어세이 버퍼)로 재현탁하였다(1 T225　플라스크/1　mL 상당). 막 현탁액의 단백질 농도를 브래드포드 방법(Bradford, 1976)에 의하여 결정하였다. 막은 분취(aliquots)하여 -80 ℃에서 동결 상태로 보관하였다.
b. 방사리간드 결합 어세이
방사리간드 결합 어세이는 1.1 mL 96-딥 웰(deep well) 폴리프로필렌 어세이 플레이트(Axygen)에서 및 총 어세이 부피 400 μL(50　mM　HEPES　pH　7.4 중의 막 단백질 2 μg 함유, 0.025％　소 혈청 알부민(BSA: bovine serum albumin) 함유)로 수행하였다. 방사리간드의 Kd 값　결정을 위한 포화 결합 실험은 0.001　nM 내지 5.0　nM 범위에서 서로 다른 8-12 개 농도의 [3H]-GR113808(Amersham Inc., Bucks, UK: Cat #TRK944; 비활성도(specific activity) ∼82 Ci/mmol)를 사용하여 수행하 였다. 화합물의 pKi　 값 측정을 위한 치환 분석(Displacement assays)은 0.15　nM의 [3H]-GR113808 및 10　pM　-　100 nM 범위의 11개의 상이한 농도의 화합물을 사용하여 수행하였다.
테스트 화합물은 DMSO 중 10 mM 스톡 용액으로서 얻었으며, 0.1％　BSA를 함유한 pH 7.4, 25℃ 50 mM HEPES 용액으로 희석하여 400 μM까지 되게 하였으며, 동일한 버퍼 중에서 계열 희석(1:5)하였다. 비특정 결합은 1 μM 비표지된 GR113808의 존재 하에서 결정되었다. 어세이는 실온에서 60 분 동안 배양되었으며, 이어서 0.3％ 폴리에틸렌이민 중에 미리 담가진 96-웰 GF/B 유리섬유 여과 플레이트(Packard BioScience Co., Meriden,　CT) 위에서 급속 여과하여 결합 반응을 종결하였다. 여과 플레이트를 여과 버퍼(얼음-냉각된 50mM HEPES, pH7.4)로 세 번 세척하여 부착되지 않은 방사능을 제거하였다. 여과 플레이트를 건조하고, 35 μL 마이크로신트-20 액체 신틸레이션 유체(Packard BioScience Co., Meriden,　CT)를 각 웰에 첨가하고 플레이트를 팩커드 탑카운트 액체 신틸레이션 계수기(Packard BioScience Co., Meriden,　CT)에서 계수하였다.
결합 데이터를 일-위치 경쟁에 대한 3-파라미터 모델을 이용하여 그래프패드 프리즘 소프트웨어 패키지(GraphPad Software, Inc., San Diego,　CA)로 비선형 회귀 분석에 의해 분석하였다. BOTTOM(커브 최소)는 1 μM GR113808의 존재 하에서 측정된 비특이적 결합에 대한 값으로 고정되었다. 테스트 화합물에 대한 Ki　값은, 쳉-프루스오프 식(Cheng-Prusoff equation)을 이용하여, 프리즘(Prism)에서, 최적 IC50　값 및 방사 배위의 Kd 값으로부터 계산되었다(Cheng and Prusoff, Biochemical Pharmacology, 1973, 22, 3099-108): Ki　=　IC50　/　(　1　+　[L]/Kd　), 상기 식 중 [L] = [3H]-GR113808 농도. 결과는 Ki 값의 음의 상용 로그로서 표현되었다.
상기 어세이에 있어서, 보다 높은 pKi 값을 갖는 테스트 화합물은 5-HT4 수용체에 대하여 보다 높은 결합 친화력을 갖는다. 상기 어세이에서 테스트된 본원 발명의 화합물은 약 6.3 내지 약 9.4 범위, 통상적으로는 약 6.5 내지 약 8.5 범위의 pKi 값을 가졌다.
실시예 30: 5- HT 3A 인간 수용체에 대한 방사리간드 결합 어세이 : 수용체 서브타입 선택성의 결정
a. 막 제조 5- HT 3A
인간 5-HT3A 수용체 cDNA로 안정하게 트랜스펙션시킨 HEK-293 세포를 Dr. Michael Bruess(University of Bonn, GDR)로부터 얻었다(Bmax = ∼ 9.0 pmol/mg 단백질, [3H]-GR65630 막 방사리간드 결합 어세이로 결정됨). 5％ CO2, 37 ℃의 가습 배양기에서, T-225 플라스크 또는 셀 팩토리(cell factories) 중, 열처리로 비활성화된 10％ 소 태아 혈청(heat inactivated FBS)(Hyclone, Logan, UT: Cat #SH30070.03) 및 (50 유니트) 페니실린-(50 μg) 스트렙토마이신/ml (GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat #15140)가 보충된 50 ％ 둘베코 변형 이글 배 지(DMEM)(GIBCO-Invitrogen Corp., Carlsbad, CA: Cat #11965) 및 Ham's F12(GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat #11765) 중에서 세포를 배양하였다.
세포는 약 70-80％ 컨플루언시(< 35 계대배양 횟수)로 배양하였다. 막 제조의 모든 단계는 얼음 상에서 수행되었다. 세포를 채취하기 위하여, 배지를 아스피레이션하고 세포를 Ca2 +, Mg2 +-무함유 둘베코 포스페이트 버퍼 식염수(dPBS)로 헹구었다. 세포 단층을 천천히 기계 교반하여 걷어올렸다. 1000 rpm에서 (5 분) 세포들을 포집하였다. 막 제제의 연속적인 단계는 5-HT4 (c) 수용체를 발현하는 막을 위하여 상기 기술된 프로토콜을 따라 수행하였다.
b. 방사리간드 결합 어세이
방사리간드 결합 어세이는 96-웰 폴리프로필렌 어세이 플레이트에서, 0.025％　BSA 어세이 버퍼를 함유한, 50　mM　HEPES　pH　7.4 중의 1.5-2 μg 막 단백질을 함유한 총 어세이 부피 200 μL 중에서 수행되었다. 방사리간드의 Kd　값을 결정하기 위한 포화 결합 실험은 0.005　nM　내지 20 nM 범위의 12개의 상이한 농도의 [3H]-GR65630(PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston,　MA: Cat #NET1011, 비활성도(specific activity) ∼85 Ci/mmol)를 사용하여 수행되었다. 화합물의 pKi　값을 결정하기 위한 치환 분석은 0.50　nM의 [3H]-GR65630 및 10 pM 내지 100 μM 범위의 11개 상이한 농도의 화합물을 사용하여 수행하였다. 화합물은 DMSO 중 10 mM 스톡 용액으로서 얻었으며(섹션 3.1 참조), 0.1％　BSA를 함유한 pH 7.4, 25℃ 50 mM HEPES으로 희석하여 400 μM가 되게 하였으며, 그리고 동일한 버퍼 중에서 계열 (1:5) 희석하였다. 비특정 결합은 1 μM 비표지된 MDL72222의 존재 하에서 결정되었다. 어세이를 실온에서 60 분 동안 배양하였으며, 이어서 0.3％ 폴리에틸렌이민 중에 미리 담가진 96-웰 GF/B 유리섬유 여과 플레이트(Packard BioScience Co., Meriden,　CT) 위에서 급속 여과하여 결합 반응을 종결하였다. 여과 플레이트를 여과 버퍼(얼음-냉각된 50mM HEPES, pH7.4)로 세 번 세척하여 부착되지 않은 방사능을 제거하였다. 플레이트를 건조하고, 35 μL 마이크로신트-20 액체 신틸레이션 유체(Packard BioScience Co., Meriden,　CT)를 각 웰 에 첨가하고 플레이트를 팩커드 탑카운트 액체 신틸레이션 계수기(Packard BioScience Co., Meriden,　CT)에서 계수하였다.
Ki 값을 결정하기 위하여 상기 기술된 비선형 회귀 방법을 사용하여 결합 데이터를 분석하였다. BOTTOM(곡선 최소)는 10 μM MDL72222의 존재 하에서 측정된 비특이적 결합에 대한 값으로 고정되었다. 쳉-프루스오프 식에서 [L]의 양은 [3H]-GR65630의 농도로 정의되었다.
5-HT3 수용체 서브타입에 대하여 5-HT4 수용체 서브타입에 대한 선택성은 Ki(5-HT3A)/Ki(5-HT4(c))의 비율로서 계산되었다. 상기 어세이에서 테스트된 본원 발명의 화합물은 약 10 내지 약 95,000 범위, 통상적으로는 약 100 내지 약 4000 범위의 5-HT4/5-HT3 수용체 서브타입 선택성을 가졌다.
실시예 31: 인간 5- HT 4 (c) 수용체를 발현하는 HEK -293 세포를 사용한 전체-세포( whole - cell ) cAMP 증폭 플래쉬플레이트 어세이( accumulation flashplate assay )
본 어세이에서, 테스트 화합물의 기능적 효능은, 5-HT4 수용체를 발현하는 HEK-293 세포가 상이한 농도의 테스트 화합물과 접촉하는 경우 생성되는 시클릭 AMP의 총량을 측정하여 결정되었다.
a. 세포 배양
클론된 인간 5-HT4 (c) 수용체 cDNA로 안정하게 트랜스펙션시킨 HEK-293(human embryonic kidney) 세포를 제조하여 두 상이한 밀도에서 수용체를 발현하도록 하였다: (1) [3H]-GR113808 막 방사리간드 결합 어세이로서 측정된 약 0.5-0.6 pmol/mg 단백질의 농도, 및 (2) 약 6.0 pmol/mg 단백질의 농도. 세포를, 5% C02, 37℃의 가습 배양기에서 T-225 플라스크 중, 10% 소 태아 혈청(FBS) (GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat #10437) 또는 (100 units) 페니실린-(100 μg) 스트렙토마이신/ml(GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat #15140)이 보충되고, 4,500 mg/L D-글루코오스(GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat #11965)를 함유한 둘베코 변형 이글 배지(DMEM: Dulbecco's Modified Eagles Medium) 중에서 길렀다. 세포는 연속된 선택 압력 하에서 제네틱신(800 mg/mL: GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat #10131)을 상기 배지에 첨가함으로써 증식되었다.
b. 세포 제조
세포는 약 60-80％ 컨플루언시로 증식시켰다. 어세이를 수행하기 20 내지 24 시간 전에, 세포를 두 번 세척하고, 4,500 mg/L D-글루코오스(GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat #11965)를 함유한 무혈청 DMEM을 공급하였다. 세포를 채취하기 위하여, 상기 배지를 아스피레이션하고, 10 mL Versene(GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat #15040)를 각 T-225 플라스크에 첨가하였다. 세포를 약 5 분 동안 실온에서 배양하고, 기계적 교반에 의하여 플라스크로부터 꺼냈다. 세포 현탁액을 동일 부피의 예열된(37℃) dPBS를 담고 있는 원심분리 튜브로 옮기고, 5 분 동안 1000 rpm으로 원심분리하였다. 그 현탁액을 버리고, 펠렛은 예열된(37℃) 자극 버퍼에서(2-3 T-225 플라스크당 10mL 상당) 재-현탁하였다. 이 시간을 기록하고 0 시간으로 표기하였다. 세포를 쿨터 계수기(Coulter counter)로 계수하였다(8 mm 이상 계수, 플라스크 수율은 1-2 x 107 세포/플라스크이었다). 세포를 예열된(37℃) 자극 버퍼(플래쉬플레이트 키트에서 공급) 중에서 5　x 105 세포/ml 농도로 재현탁하고, 37℃에서 10 분 동안 미리 배양하였다.
cAMP 어세이를, 125I-cAMP가 구비된 플리쉬플레이트 아데닐일 시클라제 ㅎ호활성화 어세이 시스템(Flashplate Adenylyl Cyclase Activation Assay System)(SMP004B, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston,　MA)을 이용하여, 제조사의 지시를 따라 방사면역측정법 포맷에서 수행하였다.
세포들을 상기 기술한 바와 같이 증식하여 제조하였다. 각 어세이에서 최종 세포 농도는 25　x　103　세포/웰이었고 최종 어세이 부피는 100 μL이었다. 테스트 화합물은 DMSO 중 10 mM 스톡용액으로서 얻었으며, 0.1%　BSA를 함유한 pH　7.4 25℃ 50　mM　HEPES로 희석하여 400 μM가 되게 하고, 동일한 버퍼에서 계열 (1:5) 희석하였다. 시클릭 AMP 축적 어세이는 10 pM 내지 100 μM(최종 농도) 범위의 11 개의 서로 다른 농도의 화합물을 사용하여 수행하였다. 5-HT 농도-반응 곡선(10 pM 내지 100 μM)은 모든 플레이트 상에 포함되었다. 세포를 흔들어 주면서 37℃ 15 분에서 배양하고, 100 μM의 얼음-냉각된 검출 버퍼(플래쉬플레이트 키트에서 공급)를 첨가하여 반응을 종결하였다. 플레이트를 밀봉하고 4℃에서 밤새 배양하였다. 부착된 방사능을 Topcount(Packard BioScience Co., Meriden,　CT)를 사용하여 신틸레이션 근접 분광학(scintillation proximity spectroscopy)에 의하여 정량하였다.
반응 1 mL 당 생성된 cAMP 총량을, 제조사의 사용자 매뉴얼에서 제공된 지시를 따라, cAMP 표준 커브로부터 외삽법에 의해 추정하였다. 데이터를 일-위치 경쟁에 대한 3-파라미터 모델을 이용하여 그래프패드 프리즘 소프트웨어 패키지로 선형 회귀 분석에 의해 분석하였다(기울기는 단위로 하였다). 효능 데이터는 pEC50　값, EC50 값의 음의 상용 로그값으로서 보고하고, 여기서 EC50는 50 % 최대 반응에 대한 유효 농도이다.
상기 어세이에서 보다 높은 pEC50 값을 나타내는 테스트 화합물은 5-HT4 수용체를 작용시키는 데 있어서 보다 높은 역가(potency)를 갖는다. 본 어세이에서 테스트된 본원 발명의 화합물은, 예를 들면, 약 0.5-0.6　pmol/mg 단백질의 밀도를 가 지는 세포 라인 (1)에 있어서, 약 7.0 내지 약 9.5 범위, 통상적으로는 약 7.5 내지 약 8.5 범위의 pEC50 값을 가졌다.
실시예 32: hERG 심장 포타슘 채널을 발현하는 전체 세포에서 포타슘 이온 전류의 저해의 생체 외 볼타지 클램프 분석
hERG cDNA로 안정하게 트랜스펙션된 CHO-Kl 세포를 위스콘신 대학의 Gail Robertson으로부터 수득하였다. 세포를 필요시까지 저온 저장에 유지하였다. 세포를 10％ 소태아 혈청 및 200 ㎍/mL 제네티신으로 보충된 둘베코 변형 이글 배지/F12에서 늘리고, 계대하였다. 세포를 분리된 세포가 전체 세포 볼타지-클램프 연구에 대해 선택되도록 하는 밀도에서, 35 mm2 접시(2 mL 배지를 포함)에서 폴리-D-라이신(100 ㎍/mL) 코팅된 유리 커버 슬립상에 접종하였다. 상기 접시를 37℃에서 가습 5％ CO2 조건에서 유지하였다.
세포외 용액을 적어도 7일마다 제조하고, 이용하지 않을 때에는 4℃에서 보관하였다. 세포외 용액은 하기를 포함하도록 하였다(mM): NaCl (137), KCl (4), CaCl2 (1.8), MgCl2 (1), 글루코스 (10), 4-(2-히드록시에틸)-l-피페라진에탄술폰산 (HEPES) (10), NaOH로 pH 7.4. 시험 화합물의 존재 또는 부재 하의 세포외 용액은 레저버에 포함되었으며, 이로부터 대략 0.5 mL/분으로 기록 챔버 내로 흘렸다. 세포 내 용액을 제조하고, 분취하고, 사용시까지 -20℃에서 보관하였다. 세포 내 용엑은 하기를 포함하였다(mM): KCl (130), MgCl2 (1), 에틸렌 글리콜-비스(베타-아미 노에틸 에테르) N,N,N',N'-테트라아세트산 염(EGTA) (5), MgATP (5), 4-(2-히드록시에틸)-l-피페라진에탄술폰산(HEPES) (10), KOH로 pH 7.2. 모든 실험을 실온 (20-22℃)에서 수행하였다.
세포를 접종한 커버슬립을 기록 챔버로 옮기고 연속적으로 관류하였다. 기가음 밀봉(Gigaohm seal)을 세포 및 패치 전극 사이에 형성하였다. 안정한 패치가 달성되면, -80mV에서 초기 유지 전위로서, 볼타지 클램프 방식으로 기록을 개시하였다. 안정한 전체 세포 전류가 달성된 후에, 세포를 시험 화합물에 노출시켰다. 표준 전압 프로토콜은 하기와 같다: 4.8초 동안 -80mV의 유지 전위에서 20mV로 전환, 5초 동안 -50mV로 재분극 및 원래 유지 전위(-80mV)로 회복, 상기 볼타지 프로토콜은 15초마다 1회 수행하였다(0.067Hz). 재분극 상 동안 피크 전류 진폭을 피클램프(pClamp) 소프트웨어를 이용하여 측정하였다. 3μM 농도의 시험 화합물을 5분 동안 세포 위에 관류한 후, 화합물의 부재 하에 5분 세척기간이 수행하였다. 최종적으로, 양성 대조군(시사프라이드, 20 nM)을 세포의 기능을 시험하기 위해 관류액에 첨가하였다. -80mV에서 +20mV로 전환은 hERG 채널을 활성화시켜, 외향 전류를 초래한다. -50mV로 다시 전환은 채널이 불화성화로부터 회복할 때 외향 꼬리 전류를 초래한다.
재분극 상 동안 피크 전류 진폭을 피클램프 소프트웨어를 사용하여 측정하엿다. 대조군 및 시험 물건 데이타는 Origin® (OriginLab Corp., Northampton MA)으로 보내졌으며, 거기에서 개개의 전류 진폭은 화합물의 부재 하에 초기 전류 진폭 으로 정상화되었다. 정상화된 전류 평균 및 각 조건의 표준 오차를 계산하고, 실험의 시간에 대해 도시하였다.
시험 물건 또는 비히클 대조군(통상적으로 0.3％ DMSO)에 대한 5분 노출 후의 관찰된 K+ 전류 저해 사이를 비교하였다. 실험 군 사이의 통계학적 비교를 2 집단, 독립적인 t-시험(Microcal Origin v. 6.0)을 이용하여 수행하였다. 차이는 p < 0.05에서 유의한 것으로 고려되었다.
상기 분석에서 포타슘 이온 전류의 저해율이 적을수록, 치료제로서 이용될 때 심장 재분극의 패턴을 변화시키는 시험 화합물의 포테셜은 적어진다. 통상적으로 3μM 농도로 상기 분석에서 시험한 본원 발명의 화합물은 약 20％ 미만의 포타슘 이온 전류의 저해를 나타내었고, 실시예 17의 화합물은 이 분석으로 시험하였을 때, 약 15％ 미만의 포타슘 이온 전류의 저해를 나타내었다.
실시예 33: 랫트에 대한 약동학적 연구
테스트 화합물의 수용액 제제를 pH 5 내지 6의 0.1 ％ 락트산 중에서 제조하였다. 수컷의 Sprague-Dawley 랫트(CD 종, Charles River Laboratories, Wilmington, MA)에 2.5 mg/kg 투여량의 정맥 투여 (Ⅳ)를 통하여 또는 5 mg/kg의 경구 가비지(oral garvage)(PO)에 의하여 테스트 화합물을 투여하였다. 투여 부피는 Ⅳ에 대하여 1 mL/kg 및 PO 투여에 대하여 2 mL/kg이었다. 동물로부터 투여 전(pre-dose) 및 2 (Ⅳ만), 5, 15, 및 30 분, 및 1, 2, 4, 8, 및 24 시간 투여-후(post-dose)에 동물로부터 계열 혈액 샘플을 수집하였다. 혈장 중 테스트 화합물 의 농도를 액체 크로마토그래피-질량 분광 분석(LC-MS/MS)(MDS SCIEX, API 4000, Applied Biosystems, Foster City, CA)에 의하여 정량 하한 1 ng/mL로 측정하였다.
표준 약동학적 파라미터를 WinNonlin(Version 4.0.1, Pharsight, Mountain View, CA)을 사용하여 비-구획 분석(non-compartmental analysis, Ⅳ에 대하여 모델 201 및 PO 에 대하여 모델 200)에 의하여 평가하였다. 시간대 혈장 중 테스트 화합물 농도에 대한 커브에서 최대값을 Cmax로 표기하였다. 마지막으로 측정가능한 농도에 대한 투여 시간으로부터 시간대 농도 아래 면적 커브(AUC(0-t))를 선형 사다리꼴 법칙(linear trapezoidal rule)에 의하여 계산하였다. 경구 생체이용률(F(％)), 즉, Ⅳ 투여 경우 AUC(0-t)에 대하여 PO 투여 경우 AUC(0-t)의 투여-정규화된 비율을 다음과 같이 계산하였다:
F(％) = AUCPO/AUCⅣ x DoseⅣ/DosePO x 100％
본 어세이에 서 큰 값의 파라미터 Cmax, AUC(0-t), 및 F(%)를 나타내는 테스트 화합물은 경구 투여 경우 높은 생체이용률을 가지는 것으로 예상된다. 본 어세이에서 테스트된 본원 발명의 화합물은 Cmax 값이 약 0.01 내지 약 1.2 ㎍/mL 범위, 보다 대표적으로 약 0.1 내지 약 0.5 ㎍/mL 범위이고, AUC(0-t) 값이 약 0.15 내지 약 1.4 ㎍ㆍ시간/mL 범위, 보다 전형적으로 0.2 내지 약 0.8 ㎍ㆍ시간/mL 범위이다. 실시예에 있어서, 실시예 17의 화합물은 Cmax 값이 0.06 ㎍/mL, AUC(0-t)값이 0.45　㎍ㆍ시간/mL 및 랫트 모델에 있어서 경구 생체 이용가능성(F(%)이 약 20 %이 다.
본 발명은 그 특정 구현예를 참조하여 기술되었지만, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 취지 및 범위를 이탈하지 않은 채 다양한 변화가 가능하며 또한 등가물로 치환될 수 있다는 점을 이해되어야 한다. 또한, 특정 상황, 재료, 재료의 조성물, 프로세스, 프로세스 단계, 단계에 맞추기 위하여 본 발명의 대상, 취지 및 범위에 대한 많은 변용이 이루어질 수 있다. 그러한 변용은 모두 본 명세서에 첨부된 청구범위 범위 내에 있도록 의도된다. 또한 참고로서 개별적으로 통합되었지만, 상기 본 명세서에서 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 문서는 본 명세서에 참고로 전문이 통합되어 있다.

Claims (26)

  1. 하기 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물 또는 그의 입체이성질체.
    Figure 112007070559816-PCT00092
    상기에서
    R1은 수소, 할로, 또는 C1 - 4알킬이고;
    R2는 C3 - 4알킬 또는 C3 - 6시클로알킬이고;
    a는 0 또는 1이고;
    Z는 하기 식 (a)의 모이어티이고:
    Figure 112007070559816-PCT00093
    상기에서:
    b는 1, 2 또는 3이고;
    d는 0 또는 1이고;
    X는 탄소이고 및 Q는 -A-, -A(CH2)2N(R4)-, 및 -S(O)2(CH2)2N(R4)-로부터 선택되고;
    또는 X는 질소이고 및 Q는 -S(O)2CH2C(O)-, -SCH2C(O)-, -OC(O)-, -S(O)2-, -S(O)2(CH2)2-,-A(CH2)2-,
    Figure 112007070559816-PCT00094
    , 및
    Figure 112007070559816-PCT00095
    로부터 선택되고;
    G는 W이고 및 c는 0이고, 이때 W는 -N{C(O)R9}-, -N{S(O)2R10}-, -N{C(O)OR12}-, -N{C(O)NR13R14}-, -N{S(O)2NR13R14}-, -N{R16}-, -S(O)2-, -0-, 및 -S-로부터 선택되고; G가 W일 때, c는 O이고, 및 b는 1인 경우, X는 탄소이고;
    또는 G가 탄소이고, c는 1이고, 및 Y는 하기 식 (b)의 모이어티이고:
    Figure 112007070559816-PCT00096
    상기에서:
    e는 O 또는 1이고;
    W'은 -N(R8)C(O)R9, -N(R8)S(O)2R10, -S(R11)(O)2, -N(R8)C(O)OR12, -N(R8)C(O)NR13R14, -N(R8)S(O)2NR13R14, -C(O)NR13R14, -OC(O)NR13R14, -C(O)OR12, -OR15, 및 -N(R8)R16로부터 선택되고; X가 질소일 때, e는 O이고, 및 W'은 X에 결합된 탄소에 결합된 경우, W'은 -C(O)NR13R14 또는 -C(O)OR12이고;
    A는 -S(O)2CH2C(O)N(R3)-, -N{C(0)R5}-, -N{C(O)NR6aR6b}-, -N{S(O)2C1 - 3알킬}-, -N{S(O)2NR6aR6b}-, -S(O)2N(R7a)-, 및 -0C(0)N(R7b)-으로부터 선택되고;
    R3과 R4는 독립적으로 C1 - 4알킬이고;
    R5는 수소, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, C4 - 6시클로알킬, 또는 피리미딘-4-일이고;
    R6a와 R6b는 독립적으로 수소, C5 - 6시클로알킬, 또는 C1 - 4알킬이고, 상기에서 C1-4알킬은 히드록시, C1 - 3알콕시, 또는 시아노로 선택적으로 치환되고;
    R7a와 R7b는 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
    R8은 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
    R9는 수소, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 피리디닐, 또는 C1 - 4알킬이고;
    R10은 S(O)2C1 - 3알킬, 또는 1개 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환되는 C1 - 4알킬이고;
    R11은 -NR13R14, 또는 C1 - 4알킬이고;
    R12는 C1 - 4알킬이고;
    R13, R14, 및 R15는 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
    R16은 -(CH2)r-R17이고, 상기에서 r은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    R17은 수소, 히드록시, 시아노, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, -C(O)NR13R14, -CF3, 피롤릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 테트라히드로푸라닐, -N(R8)C(O)OR12, -OC(O)NR13R14, -N(R8)S(O)2CH3, -S(O)2NR13R14, 또는 2-옥소이미다졸리딘-1-일이고, 상기에서 C1 - 3알콕시는 히드록시로 선택적으로 치환되고; r이 0일 때, R17은 수소, C1 - 3알킬, 및 피리디닐로부터 선택되고; 및 r이 1일 때, R17은 수소이고 또는 R17은 상기 -(CH2)r- 탄소 원자와 탄소-탄소 결합을 형성하고;
    R18은 히드록시로 선택적으로 치환되는 C1 - 3알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1은 수소 또는 할로이고, R2는 C3 - 4알킬이며, d는 0인 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 X는 탄소이고 및 Q는 -A-이거나;
    또는 상기 X는 질소이고 Q는 -OC(O)-, -S(O)2-, -S(O)2(CH2)2-, 및 -A(CH2)2-로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X는 탄소이고 및 Q는 -N{C(O)R5}-, -N{C(O)NR6aR6b}-, -N{S(O)2C1 - 3알킬}-, 및 -S(O)2N(R7a)-로부터 선택되거나;
    또는 상기 X는 질소이고 Q는 -OC(O)-, -S(O)2-, -S(O)2(CH2)2-, -S(O)2N(R7a)(CH2)2-, -N{C(O)R5}(CH2)2-, 및 -N{S(O)2C1 - 3알킬}(CH2)2-로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 G는 W이고 및 c는 0이고, 상기에서 W는 -N{C(O)R9}-, -N{S(O)2R10}-, -N{C(O)NR13R14}-, -N{R16}-, 및 -S(O)2-로부터 선택되거나;
    또는 상기 G는 탄소이고, c는 1이고, Y는 식 (b)의 모이어티이고, 상기에서 W'은 -N(R8)C(O)R9, -N(R8)S(O)2R10, -S(R11)(O)2, -N(R8)C(O)NR13R14, -OR15, 및 -N(R8)R16으로부터 선택되는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 G는 W이고 및 c는 0인 것인 화합물.
  7. 하기 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물 또는 그의 입체이성질체.
    Figure 112007070559816-PCT00097
    상기에서:
    R1은 수소, 할로 또는 C1 - 4알킬이고;
    R2는 C3 - 4알킬 또는 C3 - 6시클로알킬이고;
    a는 O 또는 1이고;
    Z는 식 (c)의 모이어티이고:
    Figure 112007070559816-PCT00098
    상기에서
    X는 탄소이고 Q는 -A-이거나;
    또는 X는 질소이고 Q는 -OC(O)-, -S(O)2-, -S(O)2(CH2)2-, 및 -A(CH2)2-로부터 선택되고;
    b는 1이고, X는 탄소이고, W는 -S(O)2-이거나;
    또는 b는 2이고, X는 탄소 또는 질소이고, 및 W는 -S(O)2-, -N{C(O)R9}- -N{S(O)2R10}-, -N{C(O)NR13R14}-, 및 -N{R16}-로부터 선택되고; 또는
    Z는 식 (d)의 모이어티이고:
    Figure 112007070559816-PCT00099
    상기에서
    Q는 -OC(O)-, -S(O)2-, -S(O)2(CH2)2-, 및 -A(CH2)2-로부터 선택되고;
    W'은 -N(R8)C(O)R9, -N(R8)S(O)2R10, -S(R11)(O)2, -N(R8)C(O)NR13R14, -OR15, 및 -N(R8)R16으로부터 선택되고; W'이 상기 고리에 있는 질소 원자에 결합된 탄소 원자 에 결합될 때, W'은 -C(O)NR13R14이고; 및
    b는 1 또는 2이고;
    A는 -S(O)2CH2C(O)N(R3)-, -N{C(O)R5}-, -N{C(O)NR6aR6b}-, -N{S(O)2C1 - 3알킬}-, -N{S(O)2NR6aR6b}-, -S(O)2N(R7a)-, 및 -0C(0)N(R7b)-로부터 선택되고;
    R3은 C1 - 4알킬이고;
    R5는 수소, C1 - 3알킬, 또는 C1 - 3알콕시이고;
    R6a와 R6b는 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
    R7a와 R7b는 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
    R8은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R9는 테트라히드로푸라닐, 메틸, 또는 에틸이고;
    R10은 메틸 또는 에틸이고;
    R11은 메틸 또는 에틸이고;
    R13과 R14는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R15는 수소 또는 메틸이고;
    R16은 -(CH2)r-R17이고, 상기에서 r은 0, 1, 또는 2이고; 및 R17은 히드록시, 시아노, C1 - 3알킬, 및 C1 - 3알콕시로부터 선택되고; r이 O일 때, R17은 C1 - 3알킬로부터 선택되고; 및 r이 1일 때, R17은 시아노 또는 C1 - 3알킬이다.
  8. 제7항에 있어서, 상기 Z는 식 (c)의 모이어티이고, 상기에서 X는 질소이고 Q는 -OC(O)-, -S(O)2-, -S(O)2(CH2)2-, -S(O)2N(R7a)(CH2)2-, -N{C(O)C1- 3알콕시}(CH2)2-, 및 -N{S(O)2C1 - 3알킬}(CH2)2-로부터 선택되는 것인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 Z는 식 (c)의 모이어티이고, 상기에서 X는 탄소이고 Q는 -N{C(O)C1- 3알콕시}-, -N{C(O)NR6aR6b}-, -N{S(O)2C1 - 3알킬}-, 및 -S(O)2N(R7a)-로부터 선택되는 것인 화합물.
  10. 제7항에 있어서, 상기 Z는 식 (d)의 모이어티이고, 상기에서 Q는 -OC(O)- 및 -S(O)2-로부터 선택되는 것인 화합물.
  11. 제7항에 있어서, 상기 화합물은
    1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[3-(4-메탄술포닐피페라진-1-술포닐)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드;
    1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[3-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-술포닐)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드;
    1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 ((1S,3R,5R)-8-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-술포닐]프로필}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)아미드;
    1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[3-(4-메틸피페라진-1-술포닐)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드;
    1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 ((1S,3R,5R)-8-{2-[메탄술포닐-(1-프로필피페리딘-4-일)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)아미드;
    1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 [(1S,3R,5R)-8-(3-{[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]메틸술파모일}프로필)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]아미드;
    1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 ((1S,3R,5R)-8-{3-[(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)메틸술파모일]프로필}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)아미드;
    1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 [(1S,3R,5R)-8-(3-{[1-(2-시아노에틸)피페리딘-4-일]메틸술파모일}프로필)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]아미드;
    1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 ((1S,3R,5R)-8-{2-[(1,1-디옥소테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)메탄술포닐아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)아미드;
    1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 ((1S,3R,5R)-8-{2-[1-(1,1-디옥소테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-3,3-디메틸우레이도]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)아미드;
    (1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}에틸)카르밤산 메틸 에스테르;
    1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 [(1S,3R,5R)-8-(2-{[2-(4-디메틸카르바모일피페라진-1-일)에틸]메탄술포닐아미노}에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]아미드;
    1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 ((1S,3R,5R)-8-{2-[2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)에탄술포닐]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)아미드;
    1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 [(1S,3R,5R)-8-(2- {2-[4-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페라진-1-일]에탄술포닐}에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]아미드;
    1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 ((1S,3R,5R)-8-{2-[2-(4-에탄술포닐피페라진-1-일)에탄술포닐]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)아미드;
    (1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오피란-4-일)-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}에틸)카르밤산 메틸 에스테르;
    1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 ((1S,3R,5R)-8-{2-[1-(1,1-디옥소테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-3-메틸우레이도]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)아미드;
    (2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}에틸)-[2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일에틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
    [2-(4-디메틸카르바모일피페라진-1-일)에틸]-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}에틸)카르밤산 메틸 에스테르;
    [2-(4-아세틸-피페라진-1-일)에틸]-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}에틸)카 르밤산 메틸 에스테르;
    [2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)에틸]-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}에틸)카르밤산 메틸 에스테르;
    (1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-(3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}프로필)카르밤산 메틸 에스테르;
    ((S)-1,1-디옥소-테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}에틸)카르밤산 메틸 에스테르;
    1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[3-(메틸-{2-[4-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페라진-1-일]에틸}술파모일)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드;
    1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 ((1S,3R,5R)-8-{3-[4-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페라진-1-술포닐]프로필}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)아미드;
    1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[3-(4-아세틸피페라진-1-술포닐)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드;
    4-메탄술포닐-피페라진-1-카르복시산 3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-이소프로필-2-옥 소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필 에스테르;
    4-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페라진-1-카르복시산 3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필 에스테르;
    4-아세틸-피페라진-1-카르복시산 3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필 에스테르; 및
    4-히드록시피페리딘-1-카르복시산 3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필 에스테르; 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화물 및 그의 입체이성질체로부터 선택되는 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량과 약제학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 청구된 화합물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물의, 의약 제조를 위한 용도.
  15. 제14항에 있어서, 상기 의약은 포유 동물에서 5-HT4 수용체 활성과 관련된 의학적 상태의 치료를 위한 것인 용도.
  16. 제15항에 있어서, 상기 질병 또는 상태는 위장관의 감소된 운동성으로 인한 질환인 것인 용도.
  17. 제16항에 있어서, 상기 감소된 운동성으로 인한 질환은 변비를 주증상으로 하는 과민성 장 증후군(constipation-predominant irritable bowel syndrome)인 것인 방법.
  18. 5-HT4 수용체 활성과 관련된 의학적 상태를 갖는 포유 동물의 치료 방법으로서, 상기 방법은 약제학적으로 허용가능한 캐리어와 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 의학적 상태가 과민성 장 증후군(irritable bowel syndrome, IBS), 만성 변비, 기능성 소화불량(functional dyspepsia), 위 배출 지연증(delayed gastric emptying), 위식도역류질환(gastroesophageal reflux disease, GERD), 위마비증, 당뇨병성 위병증(diabetic gastropathy) 및 특발성 위 병증(idiopathic gastropathy), 수술후 장폐색증(post-operative ileus), 가상 장폐색증(intestinal pseudo-obstruction), 및 약물로-유도된 지연 통과증(drug-induced delayed transit)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  20. 포유 동물에서 위장관의 감소된 운동성으로 인한 질환의 치료 방법으로서, 상기 방법은 약제학적으로 허용가능한 캐리어와 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 감소된 운동성으로 인한 질환은 만성 변비, 변비를 주증상으로 하는 과민성 장 증후군, 당뇨병성 위병증 및 특발성 위병증, 및 기능성 소화불량으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  22. R1, R2, a 및 Z가 제1항에서 정의된 바와 같은 하기 식 (I)의 화합물; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물 또는 그의 입체이성질체의 제조 방법으로서,
    Figure 112007070559816-PCT00100
    상기 제조 방법은 하기 식 (III)의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 입체이성질체를
    Figure 112007070559816-PCT00101
    L1이 이탈기인 하기 식 (IV)의 화합물과 반응시켜
    Figure 112007070559816-PCT00102
    식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물 또는 그의 입체이성질체를 제공하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  23. Q1이 -S(O)2- 및 -A-로부터 선택되고; 및
    D는 하기 식 (D1)의 모이어티; 및
    Figure 112007070559816-PCT00103
    하기 식 (D2)의 모이어티로부터 선택되고
    Figure 112007070559816-PCT00104
    상기 R1, R2, R4, R18, A, Y, G, a, b, c, 및 d는 제1항에서 정의된 바와 같은 하기 식 (I-a)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물 또는 그의 입체이성질체의 제조 방법으로서,
    Figure 112007070559816-PCT00105
    상기 제조 방법은 하기 식 (V)의 화합물과
    Figure 112007070559816-PCT00106
    하기 식 (VI)의 화합물을 반응시켜
    Figure 112007070559816-PCT00107
    식 (I-a)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물 또는 그의 입체이성질체를 제공하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  24. Ra는 -C(O)R5, -C(O)NR6aR6b, -S(O)2C1 - 3알킬, 또는 -S(O)2NR6aR6b이고; 및
    E는 하기 식 (E1)의 모이어티
    Figure 112007070559816-PCT00108
    및, D가 하기 식 (D1)의 모이어티:
    Figure 112007070559816-PCT00109
    및 하기 식 (D2)의 모이어티로부터 선택되는 식 -CH2CH2-D의 모이어티로부터 선택되고,
    Figure 112007070559816-PCT00110
    상기 R1, R2, R4, R5, R6a, R6b, R18, Y, G, a, b, c, 및 d는 제1항에서 정의된 바와 같은 하기 식 (I-b)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물 또는 그의 입체이성질체의 제조 방법으로서,
    Figure 112007070559816-PCT00111
    상기 제조 방법은 하기 식 (VII)의 화합물을
    Figure 112007070559816-PCT00112
    L3-Ra가 C1 - 4알킬이소시아네이트이거나, 또는 L3이 이탈기이고, 및 Ra가 -C(O)R5, -C(O)NR6aR6b, -S(O)2C1 - 3알킬, 또는 -S(O)2NR6aR6b인 하기 식 (VIII)의 화합물과 반응시켜
    Figure 112007070559816-PCT00113
    식 (I-b)의 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물, 또는 그의 입체이성질체를 제공하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항의 제조 방법에 의해 제조된 생성물.
  26. 5-HT4 수용체를 포함하는 생물학적 시스템 또는 시료를 연구하는 방법으로서, 상기 방법은
    (a) 상기 생물학적 시스템 또는 시료를 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계; 및
    (b) 상기 화합물에 의해 상기 생물학적 시스템 또는 시료에서 발생된 효과를 측정하는 단계를 포함하는 것인 방법.
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