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CN101340899A - 含有脂溶性药物的口腔内速崩片 - Google Patents

含有脂溶性药物的口腔内速崩片 Download PDF

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CN101340899A
CN101340899A CNA2006800478553A CN200680047855A CN101340899A CN 101340899 A CN101340899 A CN 101340899A CN A2006800478553 A CNA2006800478553 A CN A2006800478553A CN 200680047855 A CN200680047855 A CN 200680047855A CN 101340899 A CN101340899 A CN 101340899A
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oral cavity
tablet
disintegrating tablet
fast disintegrating
fat
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CNA2006800478553A
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高见典茂
柳乐慎介
冈田康志
大肋孝行
西岛玲子
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Eisai R&D Management Co Ltd
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Abstract

本发明提供一种含有高剂量脂溶性药物的、可以通过干式压片法制造的口腔内崩解性优异的口腔内崩解片及其制造方法。本发明的口腔内速崩片剂如下制得。在使脂溶性药物吸附在多孔性物质中而制成的颗粒中均匀地混合糖醇、结晶纤维素及润滑剂得到混合物，将该混合物压片而得到。

Description

含有脂溶性药物的口腔内速崩片
技术领域
本发明涉及一种含有脂溶性药物、特别是油状药物的口腔内速崩片(orally disintegrating tablet)。更详细而言，本发明涉及一种配合高含量脂溶性药物的口腔内速崩片。
背景技术
口腔内速崩片是在口腔内唾液作用下迅速崩解的片剂，是对于吞咽能力弱的老年人或幼儿来说易于服用的剂型。并且存在服用时不需要水所以可以随时随地服用的优点。
一直以来对口腔内速崩片进行了种种研究，有大量的报道。例如，已知向用液氮冷却的圆柱状铝模中加入悬浮于水解明胶水溶液的药物，冻结后减压制造的口腔内崩解片(例如参见专利文献1)，将悬浮于琼脂水溶液中的药物、乳糖、甘露醇加入模中，减压除去水分得到的速崩片(例如，参见专利文献2)。但是，上述方法中存在需要特殊的设备、成本增加、或不能得到充分的片剂硬度等缺点。
另外，还公开了将含有药效成分和糖类和可湿润糖类表面程度的水分的混合物压片得到的口腔内溶解型片剂(例如，参见专利文献3)。使用此方法时，含有药物的湿性粉体有时粘附在压片机的上冲(臼)或下冲(杵)上，片剂重量差异显著。另外，以高含量配合脂溶性药物特别是油状药物时，药物易于在片剂表面渗出。
专利文献4中公开了一种片剂，所述片剂如下制造：将脂溶性物质用水溶性高分子物质乳化，再加入吸附剂形成悬浮液，将其喷雾干燥，粉末化，添加赋形剂、崩解剂、粘合剂等，压片制得。另外，专利文献5中公开了一种片剂，所述片剂如下制造：使硅酸类吸附替普瑞酮(Teprenone)，向其中加入赋形剂、崩解剂、粘合剂等，用水或有机溶剂制粒，干燥·整粒后加入赋形剂、崩解剂、润滑剂等，压片制得。
使用上述方法将粉末压片时，能够有效地抑制脂溶性药物的渗出，但片剂的崩解时间延长，不能制造口腔内崩解型的片剂。
专利文献6中公开了将平均粒径30μm以下的糖醇或糖类、活性成分及崩解剂制粒后加入硬脂酸镁压缩得到的片剂，还公开了将平均粒径30μm以下的糖醇或糖类、活性成分、崩解剂、崩解助剂混合、压缩后使崩解助剂挥发得到的片剂。
专利文献7中公开了含有活性成分、平均粒径为30～300μm的糖或糖醇、崩解剂及纤维素类的快速崩解性固形制剂。另外，专利文献8中公开了以5∶5～3.5∶6.5的范围含有结晶纤维素和糖醇、不含崩解剂的口腔内快速崩解性片剂。但是，上述片剂中配合脂溶性药物作为主药时，由于在压片时药物渗出，粘附在压片机的上冲或下冲上，不能得到充分的硬度，或崩解时间延长，所以实际上不能用作口腔内速崩片。
专利文献1：特开昭53-44619号公报
专利文献2：WO93/12769号
专利文献3：特开平5-271054号公报
专利文献4：特开2003-313145号公报
专利文献5：特开2000-16934号公报
专利文献6：WO97/47287号
专利文献7：特开2001-58944号公报
专利文献8：特开平11-199517号公报
发明内容
如上所述，关于口腔内速崩片的报告很多，但是使其含有脂溶性药物时，存在即使压片也不能得到充分的硬度、保管中脂溶性药物在片剂表面渗出、崩解时间延长、或药物不稳定而分解的情况。因此到目前为止还未获得含有高用量的脂溶性药物的、具有实用性的口腔内速崩片。
本发明人等鉴于上述状况，对含有脂溶性药物的口腔内速崩片进行了潜心研究，结果发现通过下述方案能够解决上述课题，从而完成了本发明。
即，本发明涉及一种口腔内速崩片，其特征在于，将含有颗粒、糖类、结晶纤维素及润滑剂的混合物压片，所述颗粒中吸附剂吸附脂溶性药物。
进而，本发明也包含以下方案。
(1)如上所述的口腔内速崩片，其中，脂溶性药物为维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、替普瑞酮、辅酶Q中的1种以上。
(2)如上所述的口腔内速崩片，其中，脂溶性药物为油状药物。
(3)如上所述的口腔内速崩片，其中，油状药物为维生素A、维生素E或替普瑞酮。
(4)如上所述的口腔内速崩片，其中，含有片剂重量的5～75重量％的脂溶性药物。
(5)如上所述的口腔内速崩片，其中，吸附剂为硅酸钙、含水二氧化硅、轻质二氧化硅中的1种以上。
(6)如上所述的口腔内速崩片，其中，糖类为糖醇。
(7)如上所述的口腔内速崩片，其中，糖醇为赤藓醇或甘露醇。
(8)如上所述的口腔内速崩片，其中，糖醇为甘露醇。
(9)如上所述的口腔内速崩片，其中，糖醇的平均粒径为300～700μm。
(10)如上所述的口腔内速崩片，其中，糖醇的含量为片剂重量的5～50重量％。
(11)如上所述的口腔内速崩片，其中，相对于1重量份糖醇，含有1～20重量份结晶纤维素。
(12)如上所述的口腔内速崩片，其中，相对于1重量份脂溶性药物，含有0.1～10重量份吸附剂。
(13)如上所述的口腔内速崩片，其中，相对于1重量份脂溶性药物，含有0.5～2重量份吸附剂。
(14)如上所述的口腔内速崩片，其特征在于，片剂硬度为30N以上、且按日本药典第14版所述的崩解试验法测定的崩解时间在30秒以内。
(15)一种口腔内速崩片的稳定化方法，其特征在于，在使脂溶性药物吸附到吸附剂中形成的颗粒中添加并混合糖类、结晶纤维素及润滑剂，进行压片。
(16)一种口腔内速崩片的制造方法，其特征在于，在使脂溶性药物吸附到吸附剂中形成的颗粒中添加并混合糖类、结晶纤维素及润滑剂，进行压片。
需要说明的是，本发明中使用的用语“口腔内速崩片”是指口溶解时间(在健康成人男子及女子的口腔内唾液作用下至片剂完全崩解的时间)取决于片剂自身的厚度，通常情况下为5～120秒，优选为5～60秒，较优选为5～40秒左右。
根据本发明，可以提供一种口腔内速崩片，所述口腔内速崩片如下形成：形成使脂溶性药物吸附到吸附剂中的颗粒，组合该颗粒、糖类、结晶纤维素及润滑剂，将所得混合物压片制得，所述口腔内速崩片具有较短的崩解时间的同时，具有充分的强度且无药物渗出。特别需要指出的是，本发明涉及的口腔内速崩片能够以相对于片剂重量为5～75重量％的高浓度稳定地含有脂溶性药物。另外，由于在口腔内易于崩解，所以即使吞咽能力低的老年人或幼儿也易于服用。另外，还能够防止脂溶性药物在制造中或保存中渗出。并且，由于可以获得充分的片剂硬度，所以能够防止保管中或输送中的片剂损耗。如上所述，本发明的口腔内速崩片的制造方法可以制造优异的口腔内速崩片。另外，制造本发明的口腔内速崩片时，不需特殊的装置，使用常用的压片机即可制造。
具体实施方式
对本发明的实施方案进行说明，但以下的实施方案仅是用于说明本发明的例示，其目的并不是将本发明限定于这些实施方案。本发明只要不脱离此要旨，能够以多种方案实施。
本发明中的脂溶性药物在常温下为固体、液状或油状物。
上述脂溶性药物没有特殊的限定，例如可以举出视黄醇、视黄酸等维生素A族或胡萝卜素类、胆钙化醇、麦角钙化醇等维生素D族；生育酚、生育三烯酚(tocotrienol)等维生素E族；维生素K1、维生素K2、维生素K3等维生素K族；泛醌等辅酶Q类；替普瑞酮等萜类；二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、硝苯地平、吉法酯(Gefarnate)、普劳诺托(Plaunotol)、氯贝丁酯(Clofibrate)、硝酸甘油、氟比洛芬(Flurbiprofen)、布洛芬、胺碘酮、辛伐他汀、法奈吲哚美辛(indometacin farnesil)、肝油等。优选为维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、替普瑞酮、辅酶Q、法奈吲哚美辛，特别优选在常温下为油状的维生素A、维生素E、替普瑞酮、法奈吲哚美辛。
脂溶性药物相对于片剂重量的含量可以为5～75重量％。优选为5～50重量％，更优选为5～30重量％。
本发明中，为了吸附·保持作为主药的脂溶性药物，使用吸附剂。作为吸附剂，例如可以举出硅酸钙、含水二氧化硅、轻质二氧化硅、硅酸镁、硅铝酸镁等硅酸类。优选硅酸钙、含水二氧化硅、轻质二氧化硅。
作为硅酸钙的Fluorite R(TOKUYAMA)、作为含水二氧化硅的SYLYSIA(富士硅(Fuji Silysia))、Carprex(盐野义制药)、作为轻质二氧化硅的AEROSIL(日本AEROSIL)等均有市售，能够容易地获得。
吸附剂的使用量相对于1重量份脂溶性药物，为0.1～10重量份，优选为0.5～2重量份。
本发明中，所谓糖类是指糖或糖醇。作为糖的例子，可以举出蔗糖、果糖、葡萄糖、海藻糖、寡糖、棉子糖等。另外，作为糖醇，可以举出木糖醇、赤藓醇、乳糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、山梨醇、还原性帕拉金糖等。优选为糖醇，更优选为赤藓醇或甘露醇。
糖或糖醇的平均粒径通常为50～1500μm，优选为150～800μm，更优选为300～700μm。例如，作为糖醇使用甘露醇时，市售Mannit S(东和化成；平均粒径170μm)、Pearlitol DC400(ROQUETTE日本；平均粒径400μm)、Pearlitol DC500(ROQUETTE日本；平均粒径500μm)等，可以容易地购入。
相对于片剂重量的糖或糖醇的配合量为5～50重量％，优选为20～50重量％。
本发明中，所谓结晶纤维素，是将以植物为原料得到的α-纤维素解聚·精制得到的纤维素，市售的有Avicel PH101、Avicel PH102、CEOLUS(旭化成化学)、Famacell 101(五协产业)等，可以容易地获得。
相对于片剂重量，结晶纤维素的配合量为20～70重量％，优选为30～60重量％。
本发明中，糖醇和结晶纤维素的配合比率为，相对于1重量份糖醇，结晶纤维素为1～20重量份。与结晶纤维素相比配合较多糖醇时，由于压片时不能得到充分的硬度、或即使硬度充分但崩解时间延长，故不理想。
本发明中，所谓润滑剂是指在医药品领域中通常使用的润滑剂。例如可以举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠(Sodium StearylFumarate)、滑石粉、合成硅酸镁、巴西棕榈蜡、硬化油、微晶蜡等。
相对于片剂重量，润滑剂的配合量为0.05～1重量％，优选为0.1～0.5重量％。
本发明的口腔内速崩片中，除上述物质之外，只要不妨碍本发明的目的，通常可以配合在制造片剂时使用的粘合剂、崩解剂、矫味剂、着色剂、抗氧化剂等赋形剂。
作为粘合剂，例如可以举出羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮(copolyvidone)、阿拉伯胶、瓜尔树胶(GUARGUM)、玉米淀粉等。
作为崩解剂，例如可以举出交联聚乙烯基吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素等。
作为矫味剂，例如可以举出阿斯巴甜(aspartame)、甜菊、可可豆粉末、甘草、甘草酸二钾、薄荷醇、冰片等。
作为着色剂，例如可以举出黄色三氧化二铁、红色三氧化二铁、氧化铁红(bengala)、卡红、核黄素磷酸钠、胭脂虫红、胡萝卜素、食用青色1号等。
作为抗氧化剂，例如可以举出抗坏血酸、异抗坏血酸、生育酚类、没食子酸丙酯等。
本发明涉及的口腔内速崩片的制造方法如下所示。
首先，将根据需要加入了聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇等粘合剂的水溶液加入脂溶性药物中使其乳化，将所得产物添加到硅酸类等吸附剂中，使其吸附脂溶性药物。向其中加入精制水等，制粒，制造颗粒。此时，可以用适当选择的涂布剂被覆颗粒的表面。另外，也可以将硅酸类颗粒化后对脂溶性药物喷雾。
向此吸附颗粒中加入甘露醇或赤藓醇等糖类、结晶纤维素及润滑剂，充分地混合后，压片。此时可以适当地添加粘合剂、崩解剂、甜味剂、矫味剂、着色剂等赋形剂。
本发明涉及的口腔内速崩片的制造方法中的压片，一般使用片剂成型或制粒中使用的装置。具体而言可以使用单冲压片机或旋转式压片机等。压片时的冲压通常为50～10000kg，优选为100～5000kg，较优选为200～3000kg。
本发明涉及的口腔内速崩片，其硬度(通过片剂硬度计测定的值：单位为N)通常为10～100N，优选为20～100N，较优选为30～100N。另外，本发明涉及的口腔内速崩片的崩解时间(通过日本药典第14版记载的崩解试验法得到的测定值)为5～120秒，优选为5～60秒，较优选为5～30秒。
实施例
以下举出实施例，详细地说明，但本发明并不限定于这些实施例。
实施例1
将72g聚乙烯醇(Gohsenol、日本合成化学)溶解于720g精制水后，加入300g替普瑞酮、1.5g生育酚，使用万能均化器(POLYTRON小林交易)使其乳化。将该乳化液及300g含水二氧化硅(SYLYSIA 350、富士硅化学)加入搅拌型混合机(10L高速混合机、(株)KAWATA)中制粒。将此制粒物用流化床干燥机(浇注式涂覆机FLO-5、FREUND产业)干燥后，用动力磨(Powermill)(昭和技研)整粒，得到吸附颗粒。
将340g此吸附颗粒加入搅拌型混合机(10L高速混合机、(株)KAWATA)中，再加入220g 9％甲基纤维素水溶液、精制水、25g含水二氧化硅，将其涂布在颗粒上。
在112g涂布颗粒中加入0.7g薄荷醇香料(Menthol CoatonAL21717、小川香料)、2g硬脂酸镁(太平化学产业)、320g结晶纤维素(Avicel PH101、旭化成工业)、210g甘露醇(Mannit S、东和化成)及50g玉米淀粉，充分地混合后，用旋转式压片机(AP-15、
Figure A20068004785500111
铁工所)在冲压1000kg下压片，得到每1片695mg的片剂。
实施例2
将500g硅酸钙(Fluorite R、TOKUYAMA)加入搅拌型混合机(25L立式混合机、(株)POWREX)中，向其中添加1010g替普瑞酮、2g生育酚，使其吸附后加入精制水制粒。将其用流化床干燥机(浇注式涂覆机FLO-5、FREUND产业)干燥后，用动力磨整粒，得到吸附颗粒。
将150g吸附颗粒、336g甘露醇(Pearlitol DC400、ROQUETTE日本)、512g结晶纤维素(Avicel PH101、旭化成工业)、80g玉米淀粉、50g硅酸钙、3.2g硬脂酰富马酸钠(木村产业)混合，使用旋转式压片机在冲压650kg下压片，得到每1片566mg的片剂。
实施例3
将1000g硅酸钙加入搅拌型混合机中，向其中加入1000g替普瑞酮、2g生育酚，使其吸附后，加入精制水制粒。将其用流化床干燥机(浇注式涂覆机FLO-5、FREUND产业)干燥后，用动力磨整粒，得到吸附颗粒。
将300g此吸附颗粒、504g甘露醇(Pearlitol DC500、ROQUETTE日本)、768g结晶纤维素(AvicelPH102、旭化成工业)、120g玉米淀粉、4.8g硬脂酰富马酸钠混合，使用旋转式压片机在冲压550kg下压片，得到每1片566mg的片剂。
实施例4
将500g硅酸钙加入搅拌型混合机中，向其中加入1000g替普瑞酮、2g生育酚，使其吸附后，加入将200g羟丙基纤维素(HPC-L、日本曹达)溶解于精制水得到的液体，进行制粒。将其用流化床干燥机(浇注式涂覆机FLO-5、FREUND产业)干燥后，用动力磨整粒，得到吸附颗粒。
将255g此吸附颗粒、504g甘露醇(Pearlitol DC500)、768g结晶纤维素(AvicelPH102)、75g硅酸钙、120g玉米淀粉、4.8g硬脂酰富马酸钠混合，使用旋转式压片机在冲压380kg下压片，得到每1片576mg的片剂。
实施例5
将700g硅酸钙加入搅拌型混合机中，向其中加入700g生育酚，使其吸附后加入将140g羟丙基纤维素溶解于适量精制水得到的液体，进行制粒。将其用流化床干燥机(浇注式涂覆机FLO-5、FREUND产业)干燥后，用动力磨整粒，得到吸附颗粒。
将440g此吸附颗粒、600g甘露醇(Pearlitol DC500)、920g结晶纤维素(AvicelPH102)、160g玉米淀粉、100g低取代羟丙基纤维素、100g含水二氧化硅、60g阿斯巴甜、2.4g香料混合。将相对于100g此混合物加入1.5g硬脂酸镁的混合物用高压釜(AG-5000：岛津制作所)在冲压600kg下压片，得到每1片600mg的片剂。
实施例6
将400g含水二氧化硅加入搅拌型混合机中，向其中加入400g四烯甲萘醌使其吸附后，加入将80g羟丙基纤维素溶解于适量精制水得到的液体，进行制粒。将其用塔式干燥机干燥后，用动力磨整粒，得到吸附颗粒。
将440g此吸附颗粒与600g甘露醇(Pearlitol DC500)、920g结晶纤维素(Avicel PH102)、160g玉米淀粉、100g低取代羟丙基纤维素、100g含水二氧化硅、60g阿斯巴甜、2.4g香料、8g硬脂酸镁混合，使用高压釜(AG-5000：岛津制作所)在冲压600kg下压片，得到每1片600mg的片剂。
比较例1
将50g含水二氧化硅加入搅拌型混合机(10L高速混合机)中，向其中加入50g替普瑞酮、0.1g生育酚，使其吸附。再加入360g结晶纤维素(Avicel PH101)、237g赤藓醇(日研化学)混合后，加入精制水，进行制粒。将其用流化床干燥机(浇注式涂覆机FLO-5、FREUND产业(株))干燥后，用动力磨整粒，得到吸附颗粒。
向697.1g此吸附颗粒中添加0.4g甜菊(丸善制药)、0.7g薄荷醇Cortone(小川香料)、2.0g硬脂酸镁(太平化学产业)混合后，使用旋转式压片机(AP-13、
Figure A20068004785500131
铁工所)在冲压330kg下压片，得到每1片700mg的片剂。
比较例2
将100g含水二氧化硅(SYLYSIA350)加入搅拌型混合机(20L高速混合机)中，向其中加入100g替普瑞酮、0.2g生育酚使其吸附。再加入660g结晶纤维素(Avicel PH102)、534.8g甘露醇(Mannit P、东和化成)混合后，加入精制水进行制粒。将其用浇注式涂覆机干燥后，用动力磨整粒，得到吸附颗粒。
向1046.25g此吸附颗粒中加入1.05g薄荷醇Cortone、3g硬脂酸镁混合后，使用旋转式压片机(AP-13)在冲压800kg下压片，得到每1片700mg的片剂。
比较例3
将72g聚乙烯醇溶解于720g精制水后，加入300g替普瑞酮、1.5g生育酚使其乳化(POLYTRON、小林交易)。将此乳化液及300g含水二氧化硅(SYLYSIA350、富士硅化学)加入搅拌型混合机(10L高速混合机、(株)KAWATA)中进行制粒。将此制粒物用浇注式涂覆机干燥后，用高速混合机整粒，得到吸附颗粒。
将340g此吸附颗粒加入搅拌型混合机(10L高速混合机、(株)KAWATA)中，再加入220g 9％甲基纤维素水溶液、精制水、25g含水二氧化硅，使其涂布在颗粒上。
向325g此涂布颗粒中加入790g甘露醇(Mannit P)，将用18％聚乙烯基吡咯烷酮-乙醇溶液捏和后的产物填充到直径9.5mm、厚度4.0mm的模中，使用湿制片压片机(参见特开平8-19588号公报)施加35kg压力制片，使其干燥，得到每1片300mg的片剂。
比较例4
将72g聚乙烯醇溶解于500g精制水后，加入300g替普瑞酮、0.6g生育酚使其乳化。向搅拌型混合机(10L高速混合机)中加入300g含水二氧化硅后，加入乳化液和适量精制水搅拌，进行制粒。将其干燥和整粒，得到颗粒。向340g此颗粒中再加入264g 9％聚乙烯醇水溶液和24g SYLYSIA，使其吸附后，干燥，形成吸附颗粒。
另一方面，用搅拌型混合机混合400g赤藓醇、600g结晶纤维素(Avicel PH101)、100g玉米淀粉后，加入精制水制粒，进行干燥及整粒，制造赋形剂颗粒。
将201.6g上述吸附颗粒、990g赋形剂颗粒、1.3g薄荷醇Cortone、2.7g甜菊及3.6g硬脂酸镁充分混合，使用旋转式压片机(AP-15、
Figure A20068004785500151
铁工所)在冲压1000kg下压片，得到每1片684mg的片剂。
试验例1
实施例1～6及比较例1～4的片剂根据日本药典第14版所述的崩解试验法测定崩解时间。另外，各片剂使用木屋式硬度计(KHT-20N型、藤原制作所)测定硬度。其结果如表1及2所示。
[表1]
 实施例1  实施例2  实施例3  实施例4  实施例5  实施例6
  重量(mg)   695   566   566   576   600   600
  冲压(kg)   1000   650   550   380   600   600
  硬度(N)   43   57   50   35   37   45
  崩解时间(秒)   20   31   15   17   17   16
[表2]
  比较例1   比较例2   比较例3  比较例4
  重量(mg)   700   700   300   684
  冲压(kg)   330   800   35   1000
  硬度(N)   35   40   15   21
  崩解时间(秒)   77   14   50   37
由上述可知，本发明的口腔内速崩片是具有充分硬度且崩解时间非常短的优异的制剂。需要说明的是，虽然比较例2片剂的硬度、崩解时间优异，但如后所述，该片剂是出现药物渗出的制剂。
试验例2
将实施例1～4、比较例1～4的片剂在温度60℃、相对湿度75％的条件下保存1周，目视观察在片剂表面上有无药物渗出。其结果如表3所示。
[表3]
  实施例1   实施例2   实施例3  实施例4
  渗出   无   无   无  无
  比较例1   比较例2   比较例3  比较例4
  渗出   有   有   有  有
实施例7
将4kg硅酸钙加入搅拌型混合机(100L高速混合机、(株)KAWATA)中，向其中加入4.08kg替普瑞酮、8g生育酚，使其吸附后，加入用精制水溶解0.8kg羟丙基纤维素(HPC-L)得到的液体，进行制粒。将其用流化床干燥机(浇注式涂覆机FLO-15、FREUND产业)干燥，使用动力磨整粒，得到吸附颗粒。
将444.4g此吸附颗粒和100g含水二氧化硅(SYLYSIA、富士硅化学)、100g低取代羟丙基纤维素(L-HPC、信越化学工业)、600g甘露醇(Pearlitol DC500、ROQUETTE日本)、920g结晶纤维素(AvicelPH102、旭化成工业)、160g玉米淀粉、60g阿斯巴甜(味精)、1.2g黄色氧化铁(纯正化学)、12g硬脂酰富马酸钠混合，使用旋转式压片机在冲压900kg下压片，得到每1片600mg的片剂。
实施例8
将47.25kg含水二氧化硅加入搅拌型混合机(1000L高速混合机、(株)KAWATA)中，加入用适量精制水溶解9.45kg羟丙基纤维素得到的液体，进行制粒。用流化床干燥机(浇注式涂覆机FLO-120、FREUND产业)干燥后，使用整粒机(Speed Mill 300、昭和技研)整粒，在流化床干燥机中使所得颗粒吸附45kg替普瑞酮和0.09kg生育酚，得到吸附颗粒。将此吸附颗粒与11.25kg含水二氧化硅(SYLYSIA)、103.95kg结晶纤维素(CEOLUS 802、旭化成工业)、67.5kg甘露醇(Pearlitol DC500)、18.00kg玉米淀粉、11.25kg低取代羟丙基纤维素、6.75kg阿斯巴甜、1.35kg硬脂酰富马酸钠混合，所得混合物使用旋转式压片机在冲压2100kg下压片，得到每1片607mg的片剂。
比较例5
实施例7中将低取代羟丙基纤维素改为交联聚乙烯基吡咯烷酮(POLYPLASDONE XL、ISP·日本)、600g甘露醇(Pearlitol DC500)改为1080g Mannit S(东和化成)、结晶纤维素920g改为440g，除此之外与实施例7相同地得到每1片600mg的片剂。
比较例6
实施例7中除不添加玉米淀粉及低取代羟丙基纤维素、甘露醇由600g改为1060g、结晶纤维素由920g改为720g，除此之外与实施例7相同地得到每1片600mg的片剂。
试验例3
实施例7及实施例8、及比较例5及6的片剂采用与试验例1相同的方法测定硬度及崩解时间。其结果如表4所示。
[表4]
  实施例7   实施例8   比较例5  比较例6
  重量(mg)   600   607   600   600
  冲压(kg)   900   2100   900   900
  硬度(N)   53   52   18   42
  崩解时间(秒)   27   18   8   44
如上所述，比较例5的片剂虽然崩解时间短，但不能得到充分的硬度，易于磨损。另外，比较例6的片剂与实施例7及实施例8的片剂相比崩解时间长，且硬度低。
产业上的利用可能性
根据本发明可以提供一种口腔速崩片。形成使脂溶性药物吸附到吸附剂中的颗粒后，混合该颗粒、糖类、结晶纤维素及润滑剂得到混合物，将所得混合物压片，由此得到本发明的口腔内速崩片。本发明的口腔内速崩片显示较短的崩解时间，同时具有充分的强度且无药物渗出。

Claims (17)

1、一种口腔内速崩片，其特征在于，将含有使脂溶性药物吸附在吸附剂中形成的颗粒、糖类、结晶纤维素及润滑剂的混合物压片。
2、如权利要求1所述的口腔内速崩片，其中，脂溶性药物为维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、替普瑞酮、辅酶Q中的1种以上。
3、如权利要求1所述的口腔内速崩片，其中，脂溶性药物为油状药物。
4、如权利要求3所述的口腔内速崩片，其特征在于，油状药物为维生素A、维生素E或替普瑞酮。
5、如权利要求1～4中任一项所述的口腔内速崩片，其特征在于，含有片剂重量的5～75重量％的脂溶性药物。
6、如权利要求1～5中任一项所述的口腔内速崩片，其中，吸附剂为硅酸钙、含水二氧化硅、轻质二氧化硅中的1种以上。
7、如权利要求1～6中任一项所述的口腔内速崩片，其中，糖类为糖醇。
8、如权利要求7所述的口腔内速崩片，其中，糖醇为赤藓醇或甘露醇。
9、权利要求7所述的口腔内速崩片，其中，糖醇为甘露醇。
10、如权利要求7～9中任一项所述的口腔内速崩片，其中，糖醇的平均粒径为300～700μm。
11、如权利要求7～10中任一项所述的口腔内速崩片，其特征在于，糖醇的含量为片剂重量的5～50重量％。
12、如权利要求7～11中任一项所述的口腔内速崩片，其特征在于，相对于1重量份糖醇，含有1～20重量份结晶纤维素。
13、如权利要求1～12中任一项所述的口腔内速崩片，其特征在于，相对于1重量份脂溶性药物，含有0.1～10重量份吸附剂。
14、如权利要求1～12中任一项所述的口腔内速崩片，其特征在于，相对于1重量份脂溶性药物，含有0.5～2重量份吸附剂。
15、如权利要求1～14中任一项所述的口腔内速崩片，其特征在于，片剂硬度为30N以上，且按日本药典第14版所述的崩解试验法测定的崩解时间在30秒以内。
16、一种口腔内速崩片的稳定化方法，其特征在于，在使脂溶性药物吸附到吸附剂中形成的颗粒中添加并混合糖类、结晶纤维素及润滑剂，进行压片。
17、一种口腔内速崩片的制造方法，其特征在于，在使脂溶性药物吸附到吸附剂中形成的颗粒中添加并混合糖类、结晶纤维素及润滑剂，进行压片。
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