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CN101331125A - N-(5-元杂芳香环)-酰胺基抗病毒化合物 - Google Patents

N-(5-元杂芳香环)-酰胺基抗病毒化合物 Download PDF

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CN101331125A CNA2006800466274A CN200680046627A CN101331125A CN 101331125 A CN101331125 A CN 101331125A CN A2006800466274 A CNA2006800466274 A CN A2006800466274A CN 200680046627 A CN200680046627 A CN 200680046627A CN 101331125 A CN101331125 A CN 101331125A
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弗朗兹·乌尔里希·施米茨
克里斯托弗·唐·罗伯茨
阿里·德加尼·穆罕默德·阿巴迪
罗纳德·康拉德·格里菲斯
马丁·罗伯特·利弗斯
伊琳娜·斯洛博多夫
鲁帕·拉伊
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Abstract

本发明揭示用于治疗或预防至少部分由黄病毒科(Flaviviridae)的病毒介导的病毒感染的具有式(I)的化合物和组合物和方法，其中A、R2、m、R、V、W、T、Z、R1、Y和p均揭示于本文中。

Description

N-(5-元杂芳香环)-酰胺基抗病毒化合物
本申请案主张2005年12月12日申请的同时待审的美国临时专利申请案第60/749,855号在35U.S.C.119(e)下的权利，其以引用的方式全部并入本文中。
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及用于治疗患者至少部分由黄病毒科(Flaviviridae)的病毒介导的病毒感染的化合物、其制剂、组合物和方法。
参考文献
以下公开案用上标数字的形式引用于本申请案中：
1.Szabo等人，病理学与肿瘤学研究(Pathol.Oncol.Res.)2003，9：215-221。
2.Hoofnagle JH，肝脏病学(Hepatology)1997，26：15S-20S。
3.Thomson BJ和Finch RG，临床微生物与感染(Clin Microbial Infect.)2005，11：86-94。
4.Moriishi K和Matsuura Y，抗病毒化学与化疗(Antivir.Chem.Chemother.)2003，14：285-297。
5.Fried等人，新英格兰医学期刊(N.Engl.J Med)2002，347：975-982。
6.Ni，Z.J.和Wagman，A.S.药物发现与设计新观点(Curr.Opin.Drug Discov.Devel.)2004，7，446-459。
7.Beaulieu，P.L.和Tsantrizos，Y.S.，药物研究新观点(Curr.Opin.Investig.Drugs)2004，5，838-850。
8.Griffith等人，药物化学年报(Ann.Rep.Med.Chem)39，223-237，2004。
9.Watashi等人，分子细胞(Molecular Cell)，19，111-122，2005。
10.Horsmans等人，肝脏病学，42，724-731，2005。
所有以上公开案以引用的方式全部并入本文中，其引用的程度如同已特定地和个别地将各个公开案之整体揭示内容以引用的方式并入一般。
背景技术
慢性感染HCV为与肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭相关的主要健康问题。估计世界范围内有1亿7千万慢性携带者处于产生肝疾病的风险中。1，2仅在美国，270万人慢性感染HCV，且在2000年，与HCV有关的死亡数估计在8,000与10,000之间，所述数字预期在以后数年会显著增加。HCV的感染在高比例的若干年未经历临床症状的慢性感染(和传染性)携带者中为隐伏的。肝硬化可最终导致肝衰竭。现公认由慢性HCV感染导致的肝衰竭为肝移植的首要原因。
HCV为感染动物和人类的黄病毒科RNA病毒的成员。基因组为～9600碱基的单链RNA且由一个在5′和3′末端处由非翻译区(5′-和3′-UTR)侧接的编码具有～3000个氨基酸的聚合蛋白质的开放阅读框架组成。聚合蛋白质充当对于子代病毒粒子的复制和装配具有关键作用的至少10种单独病毒蛋白质的前体。HCV聚合蛋白质中的结构和非结构蛋白质的组织如下：C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b。因为HCV的复制周期不包含任何DNA中间物且病毒不整合到宿主基因组中，所以HCV感染在理论上为可治愈的。虽然HCV感染的病理学主要影响肝，但是在包含周边血液淋巴细胞的体内其它细胞类型中也会发现这种病毒。3，4
目前，慢性HCV的标准治疗为与病毒唑(ribavirin)组合的干扰素α(IFN-α)且其需要至少六(6)个月的治疗。IFN-α属于具有诸如抗病毒免疫调节和抗癌活性的特征生物效应的天然产生的小蛋白质的家族，其响应若干疾病，尤其病毒感染而由大多数动物有核细胞产生和分泌。IFN-α为影响细胞通讯和免疫控制的生长和分化的重要调节剂。用干扰素治疗HCV常与诸如疲劳、发热、寒战、头痛、肌痛、关节痛、轻度脱发、精神病效应和相关病症、自体免疫现象和相关病症和甲状腺功能障碍的不利副作用相关。病毒唑，一种肌苷5′单磷酸酯脱氢酶(IMPDH)的抑制剂，其在HCV的治疗中增强IFN-α的功效。尽管引入病毒唑，但是50％以上的患者并未由干扰素-α(IFN)和病毒唑的当前标准疗法消除病毒。到目前，慢性C型肝炎的标准疗法已变为聚乙二醇化IFN-α加上病毒唑的组合。然而，大量患者仍具有主要与病毒唑有关的显著副作用。病毒唑在10-20％的以当前推荐剂量来治疗的患者中会引起显著溶血作用，且药物具有致畸性和胚胎毒性。甚至具有近期的改良，但相当部分的患者并不对病毒载量的持续降低起反应5且明显需要HCV感染的更有效的抗病毒疗法。
正寻求大量方法以对抗所述病毒。其包含(例如)应用反义寡聚核苷酸或核糖核酸酶以抑制HCV复制。此外，直接抑制HCV蛋白质且干扰病毒复制的低分子量化合物被视为控制HCV感染的吸引人的策略。在病毒标靶之中，认为NS3/4A蛋白酶/解螺旋酶和NS5b RNA依赖型RNA聚合酶为新药物的最有希望的病毒标靶。6-8
除靶向病毒基因和其转录和翻译产物外，抗病毒活性也可通过靶向病毒复制所需的宿主细胞蛋白质来实现。举例来说，Watashi等人9展示抗病毒活性可如何通过抑制宿主细胞亲环素(cyclophilin)来实现。或者，有效TLR7促效剂已展示在人类中降低HCV血浆含量。10
然而，上文所述化合物中没有一种进行到临床试验之后。6，8
尽管以上所述，但鉴于当前在治疗至少部分由所述病毒中的一或多者介导的疾病中所面对的困难，具有抗黄病毒科病毒的一个或多个成员的活性的新颖化合物的发现仍将为有益的。
发明内容
本发明针对用于治疗至少部分由黄病毒科的病毒介导的病毒感染的化合物、组合物和方法。具体来说，本发明针对式(I)的化合物、立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐和相关组合物和方法，其中：
Figure A20068004662700121
A为其中1至3个环碳原子由N、NH、O或S置换的5元芳香环，且其中A可视需要稠合于5至10元芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环或经取代杂环以形成8至13元双环或三环，且另外，其中任一环N或S原子可视需要经氧化；
R2各自独立地选自由以下基团所组成的群组：烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、经取代芳基、芳基氧基、经取代芳基氧基、芳基硫基、经取代芳基硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷基氧基、经取代环烷基氧基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳基硫基、经取代杂芳基硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、经取代磺酰基氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基、经取代烷硫基和R3-L-，其中R3是选自由下列基团所组成的群组：芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；且在本文中定义R3-L-中的L是选自由以下基团所组成的群组：键、-O-、-S-、-CH2-、-CH2CH2-、-SCH2-、-C(O)-、-C(S)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2CH2-、-OCH2-、-CH2CH2NHC(O)-、-CH2CH2NHC(O)CH2-、-NHN＝C(CH3CH2OCO)-、-NHSO2-、＝CH-、-NHC(O)CH2S-、-NHC(O)CH2C(O)-、螺环烷基、-C(O)CH2S-和-C(O)CH2O-，其限制条件为当L为＝CH-时，R3为杂环基或经取代杂环基；
m为0、1、2或3；其限制条件为当A为单环时，m为1、2或3；
R是选自由氢、烷基、经取代烷基、环烷基和经取代环烷基所组成的群组；
T为直链C1-C6亚烷基或C1-C5亚杂烷基且与V和W形成3-8元环；
V和W均为CH，或V或W中的一者为CH且V或W中的另一者为N；
Y独立地选自由卤基、氧代基、羟基和烷氧基所组成的群组；
p为0、1或2；
Z是选自由CH2、-C(O)、C(S)和-SO2-所组成的群组；
R1是选自由以下基团所组成的群组：氨基、经取代氨基、烷基、芳基烷基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、OR1a、-CH2OR1a和-OCH2R1a；且
R1a是选自由以下基团所组成的群组：环烷基、经取代环烷基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；
其限制条件为化合物不为2-(4-苯基-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯、2-(4-苯基-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苯酯或4-羟基-2-(5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
附图说明
无
具体实施方式
在整个本申请案中，本文提及本发明化合物、组合物和方法的各种实施例。所描述的各种实施例意欲提供多种说明性实施例且不应解释为替代物的描述。而应注意本文中随提供的各种实施例的描述可具有重叠范畴。本文中所讨论的实施例仅为说明性的且并非意欲限制本发明的范畴。
定义
如本文中所使用，除非另外指示，否则应用以下定义。
“烷基”是指具有1至10个碳原子且优选1至6个碳原子的单价饱和脂肪族烃基。这个术语包含(例如)直链和支链烃基，诸如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。
“烯基”是指具有2至6个碳原子且优选2至4个碳原子且具有至少1个且优选1至2个乙烯系(＞C＝C＜)不饱和位点的直链或支链烃基。所述基团由(例如)乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-1-基来例示。这个术语中包含顺式异构体和反式异构体或所述异构体的混合物。
“炔基”是指具有2至6个碳原子且优选2至3个碳原子且具有至少1个且优选1至2个乙炔系(-C≡C-)不饱和位点的直链或支链单价烃基。所述炔基的实例包含乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
“经取代烷基”是指具有1至5个，优选1至3个或更佳1至2个选自由以下基团所组成的群组的取代基的烷基：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷基氧基、经取代环烷基氧基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、经取代磺酰基氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基如本文中所定义。
“经取代烯基”是指具有1至3个取代基且优选1至2个取代基的烯基，所述取代基是选自由以下基团所组成的群组：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷基氧基、经取代环烷基氧基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、经取代磺酰基氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基如本文中所定义且其限制条件为任一羟基取代基不连接到乙烯系(不饱和)碳原子。
“经取代炔基”是指具有1至3个取代基且优选1至2个取代基的炔基，所述取代基是选自由以下基团所组成的群组：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷基氧基、经取代环烷基氧基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、经取代磺酰基氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基如本文中所定义且其限制条件为任一羟基取代基不连接到乙炔系碳原子。
“亚烷基”是指优选具有1至6个且更佳1至3个碳原子的为直链或支链的二价饱和脂肪族烃基。这个术语由诸如以下基团的基团来例示：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、正亚丙基(-CH2CH2CH2-)、异亚丙基(-CH2CH(CH3)-或-CH(CH3)CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、异亚丁基(-CH2CH(CH3-)CH2-)、仲亚丁基(-CH2CH2(CH3-)CH-)等等。“直链C1-C6亚烷基”是指具有1至6个碳的未分支亚烷基。“直链C2-C6亚烷基”是指具有2至6个碳的未分支亚烷基。
“C1-C5亚杂烷基”是指直链C2-C6亚烷基，其中1或2个-CH2-基团由-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-O-置换以得到具有1至5个碳的亚杂烷基，其限制条件为亚杂烷基不含有-O-O-、-S-O-、-O-S-或-S-S-基团，其中硫原子视需要经氧化以形成S(O)或S(O)2。
“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基在本文中定义。烷氧基包含(例如)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。
“经取代烷氧基”是指基团-O-(经取代烷基)，其中经取代烷基在本文中定义。
“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、经取代烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、经取代烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、经取代炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、经取代环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、经取代环烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、经取代芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、经取代杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和经取代杂环基-C(O)-，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。酰基包含“乙酰基”CH3C(O)-。
“酰胺基”是指基团-NR47C(O)烷基、-NR47C(O)经取代烷基、-NR47C(O)环烷基、-NR47C(O)经取代环烷基、-NR47C(O)环烯基、-NR47C(O)经取代环烯基、-NR47C(O)烯基、-NR47C(O)经取代烯基、-NR47C(O)炔基、-NR47C(O)经取代炔基、-NR47C(O)芳基、-NR47C(O)经取代芳基、-NR47C(O)杂芳基、-NR47C(O)经取代杂芳基、-NR47C(O)杂环基和-NR47C(O)经取代杂环基，其中R47为氢或烷基且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“酰氧基”是指基团烷基-C(O)O-、经取代烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、经取代烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、经取代炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、经取代芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、经取代环烷基-C(O)O-、环烯基-C(O)O-、经取代环烯基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、经取代杂芳基-C(O)O-、杂环基-C(O)O-和经取代杂环基-C(O)O-，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基”是指基团-NH2。
“经取代氨基”是指基团-NR48R49，其中R48和R49独立地选自由以下基团所组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基、-SO2-烷基、-SO2-经取代烷基、-SO2-烯基、-SO2-经取代烯基、-SO2-环烷基、-SO2-经取代环烷基、-SO2-环烯基、-SO2-经取代环烯基、-SO2-芳基、-SO2-经取代芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-经取代杂芳基、-SO2-杂环基和-SO2-经取代杂环基且其中R48和R49视需要与其所结合的氮接合在一起以形成杂环基或经取代杂环基，其限制条件为R48和R49均不为氢，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。当R48为氢且R49为烷基时，经取代氨基在本文中有时被称为烷基氨基。当R48和R49为烷基时，经取代氨基在本文中有时被称为二烷基氨基。当提及单取代氨基时，其意谓R48或R49为氢，但不均为氢。当提及二取代氨基时，其意谓R48或R49均不为氢。
“氨基羰基”是指基团-C(O)NR50R51，其中R50和R51独立地选自由以下基团所组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基且其中R50和R51视需要与其所结合的氮接合在一起以形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基硫羰基”是指基团-C(S)NR50R51，其中R50和R51独立地选自由以下基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基且其中R50和R51视需要与其所结合的氮接合在一起以形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基羰基氨基”是指基团-NR47C(O)NR50R51，其中R47为氢或烷基且R50和R51独立地选自由以下基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R50和R51视需要与其所结合的氮接合在一起以形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基硫羰基氨基”是指基团-NR47C(S)NR50R51，其中R47为氢或烷基且R50和R51独立地选自由以下基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R50和R51视需要与其所结合的氮接合在一起以形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基羰基氧基”是指基团-O-C(O)NR50R51，其中R50和R51独立地选自由以下基团所组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基且其中R50和R51视需要与其所结合的氮接合在一起以形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基磺酰基”是指基团-SO2NR50R51，其中R50和R51独立地选自由以下基团所组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基且其中R50和R51视需要与其所结合的氮接合在一起以形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基磺酰基氧基”是指基团-O-SO2NR50R51，其中R50和R51独立地选自由以下基团所组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基且其中R50和R51视需要与其所结合的氮接合在一起以形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基磺酰基氨基”是指基团-NR47SO2NR50R51，其中R47为氢或烷基且R50和R51独立地选自由以下基团所组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R50和R51视需要与其所结合的氮接合在一起以形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“甲脒基”是指基团-C(＝NR52)NR50R51，其中R50、R51和R52独立地选自由以下基团所组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R50和R51视需要与其所结合的氮接合在一起以形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“芳基”或“Ar”是指具有单环(例如，苯基)或多稠环(例如，萘基或蒽基)的具有6至14个碳原子的单价芳香族碳环基，所述稠环可为或可不为芳香环(例如，2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等等)，其限制条件为连接点在芳香族碳原子上。优选芳基包含苯基和萘基。
“经取代芳基”是指经1至5个，优选1至3个或更佳1至2个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的芳基：烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷基氧基、经取代环烷基氧基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、经取代磺酰基氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基如本文中所定义。
“芳氧基”是指基团-O-芳基，其中芳基如本文中所定义，所述芳氧基包含(例如)苯氧基和萘氧基。
“经取代芳氧基”是指基团-O-(经取代芳基)，其中经取代芳基如本文中所定义。
“芳硫基”是指基团-S-芳基，其中芳基如本文中所定义。
“经取代芳硫基”是指基团-S-(经取代芳基)，其中经取代芳基如本文中所定义。
“羰基”是指等效于-C(＝O)-的二价基团-C(O)-。
“羧基”是指-COOH或其盐。
“羧基酯”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-经取代烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-经取代烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-经取代炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-经取代芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-经取代环烷基、-C(O)O-环烯基、-C(O)O-经取代环烯基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-经取代杂芳基、-C(O)O-杂环基和-C(O)O-经取代杂环基，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“(羧基酯)氨基”是指基团-NR47C(O)O-烷基、-NR47C(O)O-经取代烷基、-NR47C(O)O-烯基、-NR47C(O)O-经取代烯基、-NR47C(O)O-炔基、-NR47C(O)O-经取代炔基、-NR47C(O)O-芳基、-NR47C(O)O-经取代芳基、-NR47C(O)O-环烷基、-NR47C(O)O-经取代环烷基、-NR47C(O)O-环烯基、-NR47C(O)O-经取代环烯基、-NR47C(O)O-杂芳基、-NR47C(O)O-经取代杂芳基、-NR47C(O)O-杂环基和-NR47C(O)O-经取代杂环基，其中R47为烷基或氢且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“(羧基酯)氧基”是指基团-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-经取代烷基、-O-C(O)O-烯基、-O-C(O)O-经取代烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O-经取代炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-经取代芳基、-O-C(O)O-环烷基、-O-C(O)O-经取代环烷基、-O-C(O)O-环烯基、-O-C(O)O-经取代环烯基、-O-C(O)O-杂芳基、-O-C(O)O-经取代杂芳基、-O-C(O)O-杂环基和-O-C(O)O-经取代杂环基，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氰基”是指基团-CN。
“环烷基”是指具有包含稠合、桥式和螺环系统的单个或多个环的具有3至10个碳原子的环烷基。适合的环烷基的实例包含(例如)金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基和环辛基。
“环烯基”是指具有单个或多个环且具有至少一个＞C＝C＜环不饱和度且优选1至2个＞C＝C＜环不饱和位点的具有3至10个碳原子的非芳香族环烷基。
“经取代环烷基”和“经取代环烯基”是指具有1至5个或优选1至3个选自由以下基团所组成的群组的取代基的环烷基或环烯基：氧代基、硫代基、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷基氧基、经取代环烷基氧基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、经取代磺酰基氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基如本文中所定义。
“环烷基氧基”是指-O-环烷基。
“经取代环烷基氧基”是指-O-(经取代环烷基)。
“环烷基硫基”是指-S-环烷基。
“经取代环烷基硫基”为-S-(经取代环烷基)。
“环烯基氧基”是指-O-环烯基。
“经取代环烯基氧基”是指-O-(经取代环烯基)。
“环烯基硫基”是指-S-环烯基。
“经取代环烯基硫基”是指-S-(经取代环烯基)。
“胍基”是指基团-NHC(＝NH)NH2。
“经取代胍基”是指-NR53C(＝NR53)N(R53)2，其中R53各自独立地选自由以下基团所组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、环烷基、经取代环烷基、杂环基和经取代杂环基且2个连接到共同胍基氮原子上的R53基团视需要与其所结合的氮接合在一起以形成杂环基或经取代杂环基，其限制条件为至少一个R53不为氢，且其中所述取代基如本文中所定义。
“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘且优选为氟或氯。
“卤烷基”是指经1至5个、1至3个或1至2个卤基取代的烷基，其中烷基和卤基如本文中所定义。
“卤烷氧基”是指经1至5个、1至3个或1至2个卤基取代的烷氧基，其中烷氧基和卤基如本文中所定义。
“羟基”是指基团-OH。
“杂芳基”是指在环中具有1至10个碳原子和1至4个选自由氧、氮和硫所组成的群组的杂原子的芳香族基。所述杂芳基可具有单个环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠合的环(例如，吲嗪基或苯并噻吩基)，其中所述稠环可为或可不为芳香环和/或含有杂原子，其限制条件为连接点经由所述芳香族杂芳基的原子。在一实施例中，杂芳基的氮和/或硫环原子视需要经氧化以提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。优选杂芳基包含吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基。
“经取代杂芳基”是指经1至5个，优选1至3个或更佳1至2个选自由对经取代芳基所定义的取代基的相同基团所组成的群组的取代基所取代的杂芳基。
“杂芳氧基”是指-O-杂芳基。
“经取代杂芳氧基”是指基团-O-(经取代杂芳基)。
“杂芳硫基”是指基团-S-杂芳基。
“经取代杂芳硫基”是指基团-S-(经取代杂芳基)。
“杂环”或“杂环基”或“杂环烷基”是指具有1至10个环碳原子和1至4个选自由氮、硫或氧所组成的群组的环杂原子的饱和或部分饱和非芳香族基团。杂环涵盖单个环或多个稠合的环，其包含稠合、桥式和螺环系统。在稠环系统中，一个或多个环可为环烷基、芳基或杂芳基，其限制条件为连接点经由非芳香环。在一实施例中，杂环基的氮和/或硫原子视需要经氧化以提供N-氧化物、亚磺酰基或磺酰基部分。
“经取代杂环基”或“经取代杂环烷基”是指经1至5个或优选1至3个如对经取代环烷基所定义的取代基的相同取代基所取代的杂环基。
“杂环基氧基”是指基团-O-杂环基。
“经取代杂环基氧基”是指基团-O-(经取代杂环基)。
“杂环基硫基”是指基团-S-杂环基。
“经取代杂环基硫基”是指基团-S-(经取代杂环基)。
杂环和杂芳基的实例包含(但不限于)吖丁啶、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、
Figure A20068004662700221
啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫吗啉基(也称为噻吗啉基)、1，1-二氧代硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷和四氢呋喃基。
“硝基”是指基团-NO2。
“氧代基”是指原子(＝O)或(-O-)。
“螺环烷基”和“螺环系统”是指具有带有螺接(由为所述环的唯一共同成员的单个原子形成的接合)的环烷基环的具有3至10个碳原子的二价环状基团，其由以下结构来例示：
“磺酰基”是指二价基团-S(O)2-。
“经取代磺酰基”是指基团-SO2-烷基、-SO2-经取代烷基、-SO2-烯基、-SO2-经取代烯基、-SO2-环烷基、-SO2-经取代环烷基、-SO2-环烯基、-SO2-经取代环烯基、-SO2-芳基、-SO2-经取代芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-经取代杂芳基、-SO2-杂环基、-SO2-经取代杂环基，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。经取代磺酰基包含诸如甲基-SO2-、苯基-SO2-和4-甲基苯基-SO2-的基团。
“经取代磺酰基氧基”是指基团-OSO2-烷基、-OSO2-经取代烷基、-OSO2-烯基、-OSO2-经取代烯基、-OSO2-环烷基、-OSO2-经取代环烷基、-OSO2-环烯基、-OSO2-经取代环烯基、-OSO2-芳基、-OSO2-经取代芳基、-OSO2-杂芳基、-OSO2-经取代杂芳基、-OSO2-杂环基、-OSO2-经取代杂环基，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“硫酰基”是指基团H-C(S)-、烷基-C(S)-、经取代烷基-C(S)-、烯基-C(S)-、经取代烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、经取代炔基-C(S)-、环烷基-C(S)-、经取代环烷基-C(S)-、环烯基-C(S)-、经取代环烯基-C(S)-、芳基-C(S)-、经取代芳基-C(S)-、杂芳基-C(S)-、经取代杂芳基-C(S)-、杂环基-C(S)-和经取代杂环基-C(S)-，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“硫醇”是指基团-SH。
“硫羰基”是指等效于-C(＝S)-的二价基团-C(S)-。
“硫代基”是指原子(＝S)。
“烷硫基”是指基团-S-烷基，其中烷基如本文中所定义。
“经取代烷硫基”是指基团-S-(经取代烷基)，其中经取代烷基如本文中所定义。
“立体异构体”是指一个或多个立体中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。
“互变异构体”是指质子位置不同的化合物的替代形式，诸如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或含有连接到诸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑的环-NH-部分和环＝N-部分的环原子的杂芳基的互变异构形式。
“前药”是指对一个或多个官能团所进行的业内公认的修饰，所述官能团经活体内代谢以提供本发明的化合物或其活性代谢物。所述官能团在此项技术中为熟知的，其包含用于羟基和/或氨基取代的酰基，单磷酸、二磷酸和三磷酸酯的酯，其中侧接羟基中的一或多者转化成烷氧基、经取代烷氧基、芳氧基或经取代芳氧基等等。
“患者”是指哺乳动物且包含人类和非人类哺乳动物。
“医药学上可接受的盐”是指化合物的医药学上可接受的盐，所述盐衍生自多种此项技术中熟知的有机和无机抗衡离子且仅以例示的方式包含钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵；且当分子含有碱性官能团时，包含有机或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、顺丁烯二酸盐和草酸盐[参见Stahl和Wermuth编，“医药学上可接受的盐的手册(Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts)”，(2002)，Verlag Helvetica Chimica Acta，Zürich，Switzerland，对医药上的盐、其选择、制备和用途的广泛讨论]。
“治疗有效量”为足以治疗特定病症或疾病的量。
“治疗”患者疾病是指1)防止疾病在倾向于显示或还未显示疾病症状的患者中发生；2)抑制疾病或阻止其产生；或3)改善或使疾病消退。
除非另外指示，否则本文中未明确定义的取代基的命名法是通过对官能团的终端部分命名，接着对朝向连接点的相邻官能团命名来达成。举例来说，取代基“芳基烷氧基羰基”是指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
应了解，在所有上文所定义的经取代基团中，通过定义具有其自身的其它取代基的取代基来达成的聚合物(例如，具有自身由经取代芳基来取代的经取代芳基作为取代基的经取代芳基，其进一步由经取代芳基等来取代)并不意欲包含于本文中。在所述状况下，所述取代基的最大数目为3。举例来说，以另外2个经取代芳基连续取代经取代芳基仅限于-经取代芳基-(经取代芳基)-经取代芳基。
类似地，应了解以上定义不欲包含不允许的取代型式(例如，经5个氟取代的甲基)。所述不允许的取代型式为所属领域的技术人员所熟知。
因此，本发明提供式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐
Figure A20068004662700251
A为其中1至3个环碳原子由N、NH、O或S置换的5元芳香环，且其中A可视需要稠合于5至10元芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环或经取代杂环以形成8至13元双环或三环，且另外，其中任一环N或S原子可视需要经氧化；
R2各自独立地选自由以下基团所组成的群组：烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、经取代芳基、芳基氧基、经取代芳基氧基、芳基硫基、经取代芳基硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷基氧基、经取代环烷基氧基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳基硫基、经取代杂芳基硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、经取代磺酰基氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基、经取代烷硫基和R3-L-，其中R3是选自由下列基团所组成的群组：芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；且在本文中定义R3-L-中的L是选自由以下基团所组成的群组：键、-O-、-S-、-CH2-、-CH2CH2-、-SCH2-、-C(O)-、-C(S)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2CH2-、-OCH2-、-CH2CH2NHC(O)-、-CH2CH2NHC(O)CH2-、-NHN＝C(CH3CH2OCO)-、-NHSO2-、＝CH-、-NHC(O)CH2S-、-NHC(O)CH2C(O)-、螺环烷基、-C(O)CH2S-和-C(O)CH2O-，其限制条件为当L为＝CH-时，R3为杂环基或经取代杂环基；
m为0、1、2或3；其限制条件为当A为单环时，m为1、2或3；
R是选自由氢、烷基、经取代烷基、环烷基和经取代环烷基所组成的群组；
T为直链C1-C6亚烷基或C1-C5亚杂烷基且与V和W形成3-8元环；
V和W均为CH，或V或W中的一者为CH且V或W中的另一者为N；
Y独立地选自由卤基、氧代基、羟基和烷氧基所组成的群组；
p为0、1或2；
Z是选自由CH2、-C(O)、C(S)和-SO2-所组成的群组；
R1是选自由以下基团所组成的群组：氨基、经取代氨基、烷基、芳基烷基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、OR1a、-CH2OR1a和-OCH2R1a；且
R1a是选自由以下基团所组成的群组：环烷基、经取代环烷基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；
其限制条件为化合物不为2-(4-苯基-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯、2-(4-苯基-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苯酯或4-羟基-2-(5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
在一些实施例中，本发明提供式(I)化合物，其中A是选自由以下各物所组成的群组：
Figure A20068004662700261
Figure A20068004662700271
其限制条件为当环A稠合于苯环时，所述苯环中的一或两个碳环原子视需要由N置换且形成经-(R2)m取代且稠合于环A的吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基环。
在其它实施例中，A是选自由以下各物所组成的群组：
Figure A20068004662700272
在一些实施例中，R2中的至少一者为R3-L-，其中R3是选自由以下基团所组成的群组：芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；且在本文中定义R3-L-中的L是选自由以下基团所组成的群组：键、-O-、-S-、-CH2-、-CH2CH2-、-SCH2-、-C(O)-、-C(S)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2CH2-、-OCH2-、-CH2CH2NHC(O)-、-CH2CH2NHC(O)CH2-、-NHN＝C(CH3CH2OCO)-、-NHSO2-、＝CH-、-NHC(O)CH2S-、-NHC(O)CH2C(O)-、螺环烷基、-C(O)CH2S-和-C(O)CH2O-，其限制条件为当L为＝CH-时，R3为杂环基或经取代杂环基。
在一些实施例中，本发明提供式(I)的化合物，其中R为氢。
在一些实施例中，本发明提供式(I)的化合物，其中T是选自由以下基团所组成的群组：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2SCH2-和-CH2CH2CH2CH2-。在一些所述方面中，R为氢。在一些所述方面中，R1是选自由以下基团所组成的群组：氨基、经取代氨基、烷基、芳基烷基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、烷氧基、芳基氧基和芳基烷氧基。在一些实施例中，Z是选自由C(O)、C(S)和-SO2-所组成的群组。
在一些实施例中，本发明提供式(I)的化合物，其中T为-CH2CH2CH2-。
在一些实施例中，本发明提供式(I)的化合物，其中V为CH且W为N。
在一些实施例中，本发明提供式(I)的化合物，其中p为0。
在一些实施例中，本发明提供式(I)的化合物，其中Z为C(O)。
在一些实施例中，本发明提供式(I)的化合物，其中R1为芳基烷氧基。在一些方面中，R1为-OCH2Ph。在一些所述方面中，ZR1为-C(O)OCH2Ph。
本发明进一步提供具有式(II)的化合物或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐，
Figure A20068004662700281
其中：
E或F中的一者为-N＝且E或F中的另一者为-O-、-S-或-NH-；
R4是选自由以下基团所组成的群组：芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；
在本文中定义R4-L-中的L是选自由以下基团所组成的群组：键、-O-、-S-、-CH2-、-CH2CH2-、-SCH2-、-C(O)-、-C(S)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2CH2-、-OCH2-、-CH2CH2NHC(O)-、-CH2CH2NHC(O)CH2-、-NHN＝C(CH3CH2OCO)-、-NHSO2-、＝CH-、-NHC(O)CH2S-、-NHC(O)CH2C(O)-、螺环烷基、-C(O)CH2S-和-C(O)CH2O-；
R是选自由氢、烷基、经取代烷基、环烷基和经取代环烷基所组成的群组；
R5是选自由以下基团所组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、经取代芳基、芳基氧基、经取代芳基氧基、芳基硫基、经取代芳基硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷基氧基、经取代环烷基氧基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳基硫基、经取代杂芳基硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、经取代磺酰基氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基；
Q1或Q2中的一者为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、CHY或CH2且Q1或Q2中的另一者为CH2；
Y独立地选自由卤基、氧代基、羟基和烷氧基所组成的群组；
p为0、1或2；
R1是选自由以下基团所组成的群组：氨基、经取代氨基、烷基、芳基烷基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-OR1a和-OCH2R1a；且
R1a是选自由以下基团所组成的群组：环烷基、经取代环烷基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；
其限制条件为化合物不为2-(4-苯基-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯、2-(4-苯基-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苯酯或4-羟基-2-(5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
在一些实施例中，本发明提供式(II)化合物，其中E为-N＝且F为-S-。
在一些实施例中，本发明提供式(II)化合物，其中E为-S-且F为-N＝。
在一些实施例中，本发明提供式(II)化合物，其中载有Q1和N的碳原子具有S或R立体化学。
在一些实施例中，本发明提供式(II)化合物，其中L为键、-S-、-CH2CH2-、-SCH2-、-OCH2-、-SO2CH2-、-CH2CH2NHC(O)-、-CH2CH2NHC(O)CH2-、-NHN＝C(COOCH3CH2)-或螺环烷基。
在一些实施例中，本发明提供式(II)化合物，其中R4是选自由以下基团所组成的群组：苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、苯并吡喃-3-基、1-萘基、2-萘基、2-噻唑基、四氢呋喃-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基、螺[4.5]癸-4-基、苯并咪唑-2-基、四氢吡喃-4-基、咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基、芴-2-基、四氢吡喃-4-基、异吲哚-2-基、2，7-二氧杂螺[4.4]壬-3-基和1，3，4-三唑-2-基，且其中上述基团中的每一者可经取代或未经取代。
在一些实施例中，本发明提供式(II)化合物，其中R4视需要经(X)k取代，其中X独立地选自由以下基团所组成的群组：酰基、酰基氨基、氨基、经取代氨基、氧代基、卤基、氰基、烷氧基、烷基、经取代烷基、硝基、经取代烷氧基、芳基、经取代芳基、经取代芳基氧基、环烷基、杂环基、经取代杂环基、羟基、氨基羰基、经取代烷硫基、经取代磺酰基、氨基羰基、氨基羰基氨基和氨基羰基氧基，且k为0、1、2或3，其限制条件为当R4为芳基或经取代芳基时，X不为氧代基。
在一些实施例中，本发明提供式(II)化合物，其中X独立地选自由以下基团所组成的群组：环丙基-C(O)NH-、苯基-C(O)NH-、环戊基-C(O)NH-、4-氯苯基-C(O)NH-、3-氯苯基-C(O)NH-、甲基-C(O)NH-、吡啶-3-基-C(O)NH-、吡啶-4-基-C(O)NH-、嘧啶-2-基-C(O)NH-、嘧啶-4-基-C(O)NH-、嘧啶-5-基-C(O)NH-、吗啉-4-基-(亚烷基)-C(O)NH-、吗啉-3-基-(亚烷基)-C(O)NH-、吗啉-2-基-(亚烷基)-C(O)NH-、甲基氨基、4-甲基苯基-SO2NH-、氨基、乙基-C(O)NH-、氧代基、溴、甲氧基、甲基-SO2NH-、氯、苯基-SO2NH-、甲基-C(O)NH-、甲基-C(O)-、氟、甲基、乙基、丙基、4-氟苯基、硝基、苯基、4-溴苄基氧基、环己基、异丙基、叔丁基、4-甲基戊基氧基甲基、NH2C(O)-、羟基、环己基-NHC(O)CH2S-、烯丙基、乙氧基羰基甲基硫基、二甲基氨基、3-硝基-苯基、异丁基、丙氧基、丁氧基甲基、丁基-C(O)NH-、甲基-NHC(O)-、乙基-NHC(O)-、(2-氧代-六氢噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)-丁基-C(O)NH-、吗啉-4-基-(亚烷基)-NHC(O)-、吗啉-3-基-(亚烷基)-NHC(O)-、吗啉-2-基-(亚烷基)-NHC(O)-、环丙基-C(O)NH-、环己基-C(O)NH-、环戊基-NHC(O)-、丙基、异丁基、羧基、戊基-C(O)NH-、吡啶-3-基-NHC(O)-、吡啶-4-基-NHC(O)-、嘧啶-2-基-NHC(O)-、嘧啶-4-基-NHC(O)-、嘧啶-5-基-NHC(O)-、苯基-NHC(O)-、异丙基-NHC(O)-和乙基-NHC(O)-。
在一些实施例中，本发明提供式(II)化合物，其中X选自表1中的相应X基团。
在一些实施例中，本发明提供式(II)化合物，其中R5为氢、烷基或卤基。
在一些实施例中，R为氢且p为0。
在一些实施例中，Q1和Q2为CH2。在一些方面中，R为氢且p为0。在一些方面中，R1是选自由以下基团所组成的群组：氨基、经取代氨基、烷基、芳基烷基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、烷氧基、芳基氧基和芳基烷氧基。
在另一实施例中，本发明提供式(IIa)的化合物或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐，
Figure A20068004662700311
其中：
L2为-(CH2)nC(O)NH-或-(CH2)nNHC(O)-；
n为0、1、2、3或4；
R6是选自由以下基团所组成的群组：烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；
R7是选自由以下基团所组成的群组：氢、氨基、经取代氨基、卤基、氰基、烷氧基、烷基、经取代烷基、硝基、经取代烷氧基、芳基、经取代芳基、经取代芳基氧基、环烷基、杂环基、经取代杂环基、羟基、氨基羰基、经取代烷基硫基、经取代磺酰基、氨基羰基、氨基羰基氨基和氨基羰基氧基；
R5是选自由氢、卤基、烷基和经取代烷基所组成的群组；且
R1是选自由以下基团所组成的群组：氨基、经取代氨基、烷基、芳基烷基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-OR1a和-OCH2R1a；且
R1a是选自由以下基团所组成的群组：环烷基、经取代环烷基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基。
在一些实施例中，本发明提供式(IIa)化合物，其中吡咯烷环具有S或R立体化学。
在一些实施例中，本发明提供式(IIa)化合物，其中R6L2连接到苯环的间位。
在一些实施例中，本发明提供式(IIa)化合物，其中R6L2连接到苯环的对位。
在一些实施例中，本发明提供式(IIa)化合物，其中R5为氢。
在一些实施例中，本发明提供式(IIa)化合物，其中R7为氢。
在一些实施例中，本发明提供式(IIa)化合物，其中R6为环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基或经取代杂环基。在一些方面中，R6是选自由以下基团所组成的群组：环丙基、经取代环丙基、环丁基、经取代环丁基、环戊基、经取代环戊基、环己基、经取代环己基、苯基、经取代苯基、吗啉-4-基、吗啉-3-基、吗啉-2-基、吡啶-3-基、经取代吡啶-3-基、吡啶-4-基、经取代吡啶-4-基、嘧啶-2-基、经取代嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、经取代嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和经取代嘧啶-5-基。
在一些实施例中，本发明提供式(IIa)化合物，其中R6选自表1中对应的R6基团。
在一些实施例中，本发明提供式(IIa)化合物，其中n为0。在一些方面中，R1是选自由以下基团所组成的群组：氨基、经取代氨基、烷基、芳基烷基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、烷氧基、芳基氧基和芳基烷氧基。
在一些实施例中，本发明提供式(IIa)化合物，其中R1为芳基烷氧基。在一些方面中，R1为-OCH2Ph。
在一些实施例中，R1为-OCH2R1a。在一些方而中，R1a是选自由以下基团所组成的群组：环丙基、经取代环丙基、环丁基、经取代环丁基、环戊基、经取代环戊基、环己基、经取代环己基、苯基、经取代苯基、吡啶-3-基、经取代吡啶-3-基、吡啶-4-基、经取代吡啶-4-基、嘧啶-2-基、经取代嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、经取代嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和经取代嘧啶-5-基。
在另一实施例中，本发明提供式(III)的化合物或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐
Figure A20068004662700321
其中X、k、R1、R4和L为先前所定义。
在另一实施例中，本发明提供式(IV)的化合物或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐
Figure A20068004662700322
其中R1为先前所定义且A为经取代或未经取代的萘并[2，3-d]噻唑-2-基。
在另一实施例中，本发明提供式(V)的化合物或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐，
Figure A20068004662700331
其中R2a是选自由氢、烷基或芳基所组成的群组；R22为氢或R2且X、R1和R2为先前所定义。
在其它实施例中，本发明提供选自表1的化合物、其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐。
表1
Figure A20068004662700332
Figure A20068004662700341
Figure A20068004662700351
Figure A20068004662700361
Figure A20068004662700371
Figure A20068004662700381
Figure A20068004662700401
Figure A20068004662700411
Figure A20068004662700421
Figure A20068004662700431
Figure A20068004662700441
Figure A20068004662700451
Figure A20068004662700461
Figure A20068004662700471
Figure A20068004662700481
Figure A20068004662700491
Figure A20068004662700511
Figure A20068004662700521
Figure A20068004662700531
Figure A20068004662700551
Figure A20068004662700571
Figure A20068004662700581
Figure A20068004662700591
Figure A20068004662700601
Figure A20068004662700611
Figure A20068004662700621
在另一实施例中，本发明提供用于治疗或预防患者至少部分由黄病毒科的病毒介导的病毒感染的医药组合物，其包括医药学上可接受的载剂和治疗有效量的式(I)-(V)的化合物或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物是用于治疗或预防HCV。
在其它实施例中，组合物包括来自表1的化合物或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐。
在一实施例中，本发明提供治疗或预防患者至少部分由黄病毒科的病毒介导的病毒感染的方法，所述方法包括向患者投与式(I)-(V)的化合物或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐。
在一实施例中，本发明提供如本文中所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐的用途，其是用于制造供治疗患者病毒感染的药物，其中所述病毒感染至少部分由黄病毒科的病毒介导。
在一些方而中，病毒感染为介导C型肝炎的病毒感染。
在其它方面中，治疗有效量的本发明的化合物的投药是与一种或多种具有抗C型肝炎病毒活性的药剂组合使用。
在一些实施例中，具有抗C型肝炎病毒活性的药剂为HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV释出、HCV NS5A蛋白或肌苷5′-单磷酸脱氢酶的抑制剂。
在其它实施例中，具有抗C型肝炎病毒活性的药剂为干扰素。
在治疗或预防的方法的其它实施例中，化合物是选自由来自表1的化合物或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐所组成的群组。
投药和医药组合物
一般而言，本发明的化合物将以治疗有效量通过任一种对于具有类似效用的药剂而言可接受的投药模式来投与。本发明的化合物(也就是，活性成份)的实际量将视诸如待要治疗疾病的严重性、个体的年龄和相对健康状况、所使用化合物的效能、投药路线和形式和其它因素的若干因素而定。药物可一天投与一次以上，优选一天一次或两次。所有这些因素在主治医师的技能范围内。
式(I)-(V)化合物的治疗有效量可在每天每公斤接受者的体重大致0.05至50毫克、优选约0.1-25毫克/公斤/天、更佳约0.5至10毫克/公斤/天的范围内。因此，对于向70公斤的人投药来说，剂量范围最佳为每天约35-700毫克。
一般而言，本发明的化合物将以医药组合物形式通过任一种以下路线来投与：经口投与、全身性(例如，经皮、鼻内或通过栓剂)投与或非经肠(例如，肌肉内、静脉内或皮下)投与。优选投药方式为使用可根据病痛程度来调整的适宜日给药方案进行经口投与。组合物可采取以下形式：片剂、药丸、胶囊、半固体、散剂、持续释放调配物、溶液、悬浮液、酏剂、气溶胶或任何其它适当组合物。投与本发明的化合物的另一优选方式为吸入。其为将治疗剂直接递送到呼吸道的有效方法(参见美国专利5,607,915)。
调配物的选择视诸如药物投与模式和药物物质的生物可用性等各种因素而定。对于经由吸入的递送而言，化合物可调配成液体溶液、悬浮液、气溶胶推进剂或干粉且可装填于适合分配器中用于投药。存在若干类型的医药吸入装置-喷雾器吸入器、剂量计量式吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。喷雾器装置产生高速气流，其使治疗剂(其调配成液体形式)呈喷雾状进入患者的呼吸道中。MDI通常用于由压缩气体包裹的调配物。一旦致动，装置就释放出由压缩气体携带的测量量治疗剂，因此提供投与设定量的药剂的可靠方法。DPI以自由流动粉末形式分配治疗剂以使其在患者呼吸期间可由装置分散于患者的吸气气流中。为实现自由流动粉末的目的，将治疗剂与诸如乳糖等赋形剂一起调配。测量量的治疗剂以胶囊形式存储且由每次致动来分配。
近期，已根据生物可用性可通过增加表面积(也就是，降低粒径)来增加的原则、尤其针对展示不良生物可用性的药物开发医药调配物。举例来说，美国专利第4,107,288号描述具有10至1,000nm的粒径范围的粒子的医药调配物，其中活性物质载于交联大分子基质上。美国专利第5,145,684号描述医药调配物的制造，其中药物物质在表面改性剂存在下粉碎成纳米粒子(平均粒径为400nm)且随后分散于液体介质中以得到展现显著高生物可用性的医药调配物。
组合物一般包括式(I)-(V)的化合物与至少一种医药学上可接受的赋形剂。可接受的赋形剂为无毒的、有助于投药且不会不利地影响式(I)-(V)化合物的治疗效益。所述赋形剂可为任何固体、液体、半固体或在气溶胶组合物的状况下为通常为所属领域的技术人员可用的气体赋形剂。
固体医药赋形剂包含淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、麦粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉等等。液体和半固体赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇和包含石油来源、动物来源、植物来源或合成来源的各种油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。尤其用于可注射溶液的优选液体载剂包含水、盐水、右旋糖水溶液和乙二醇。
可使用压缩气体分散呈气溶胶形式的本发明的化合物。适于所述目的的惰性气体为氮气、二氧化碳等。其它适合的医药赋形剂和其调配物描述于由E.W.Martin编的雷氏药学大全(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(Mack出版公司(Mack PublishingCompany)，第18版，1990)中。
调配物中化合物的量可在所属领域的技术人员所使用的所有范围内变化。通常，调配物将含有以重量百分比(wt％)计，以总调配物计约0.01-99.99wt％的式(I)-(V)的化合物，其中其余为一种或多种适合的医药赋形剂。优选地，化合物以约1-80wt％的含量存在。含有式(I)-(V)的化合物的代表性医药调配物描述于下文。
另外，本发明针对包括与治疗有效量的另一抗RNA依赖型RNA病毒且尤其抗HCV的活性药剂组合的治疗有效量的本发明的化合物的医药组合物。具有抗HCV活性的药剂包含(但不限于)病毒唑、左旋韦林(levovirin)、利巴伟林(viramidine)、胸腺素α-1、HCVNS3丝氨酸蛋白酶的抑制剂、干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α(peginterferon-α)、干扰素-α与病毒唑的组合、聚乙二醇化干扰素-α与病毒唑的组合、干扰素-α与左旋韦林的组合和聚乙二醇化干扰素-α与左旋韦林的组合。干扰素-α包含(但不限于)重组干扰素-α2a(诸如可购自美国新泽西州纳特利的霍夫曼-罗氏公司(Hoffman-LaRoche，Nutley，NJ)的Roferon干扰素)、干扰素-α2b(诸如可购自美国新泽西州凯尼尔沃思的先灵公司(ScheringCorp.，Kenilworth，New Jersey，USA)的Intron-A干扰素)、复合干扰素和纯化干扰素-α产品。关于病毒唑和其抗HCV的活性的讨论请参见J.O.Saunders和S.A.Raybuck，“肌苷单磷酸脱氢酶：结构、动力学和治疗作用的考虑(Inosine Monophosphate Dehydrogenase：Consideration of Structure，Kinetics and Therapeutic Potential)，”药物化学年报，35：201-210(2000)。
具有抗C型肝炎病毒活性的药剂也包含抑制以下各物的药剂：HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV释出、HCV NS5A蛋白或肌苷5′-单磷酸脱氢酶。其它药剂包含用于治疗HCV感染的核苷类似物。其它化合物包含揭示于WO 2004/014313和WO 2004/014852和其中所引用的参考文献中的那些化合物。专利申请案WO 2004/014313和WO 2004/014852在此以引用的方式全部并入。
特定抗病毒剂包含Omega IFN(BioMedicines Inc.)、BILN-2061(勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim))、Summetrel(Endo医药控股公司(Endo PharmaceuticalsHoldings)Inc.)、罗扰素A(Roferon A)(霍夫曼-罗氏公司)、佩格西施(Pegasys)(F.霍夫曼-罗氏公司)、佩格西施/利巴拉韦(Ribaravin)(F.霍夫曼-罗氏公司)、善喜多(CellCept)(霍夫曼-罗氏公司)、惠福仁(Wellferon)(葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline))、阿布福仁-α(Albuferon-α)(人类基因组科学公司(Human Genome Sciences Inc.))、左旋韦林(ICN医药公司(ICN Pharmaceuticals))、IDN-6556(Idun医药公司(IdunPharmaceuticals))、IP-501(Indevus医药公司(Indevus Pharmaceuticals))、Actimmune(生技公司(InterMune Inc.))、干复津A(Infergen A)(生技公司)、ISIS 14803(ISIS医药公司(ISIS Pharamceuticals Inc.))、JTK-003(日本烟草公司(Japan Tobacco Inc.))、佩格西施/舍普林(Ceplene)(Maxim医药公司(Maxim Pharmaceuticals))、舍普林(Maxim医药公司)、Civacir(Nabi生物医药公司(Nabi Biopharmaceuticals Inc.))、Intron A/日达仙(Zadaxin)(RegeneRx生物制药公司)、左旋韦林(Ribapharm Inc.)、利巴伟林(Ribapharm公司)、Heptazyme(核酶制药公司(Ribozyme Pharmaceuticals))、Intron A(先灵葆雅公司(Schering-Plough))、PEG-Intron(先灵葆雅公司)、Rebetron(先灵葆雅公司)、病毒唑(先灵葆雅公司)、PEG-Intron/病毒唑(先灵葆雅公司)、Zadazim(SciClone制药公司)、利比(Rebif)(雪兰诺公司(Serono))、IFN-β/EMZ701(过渡疗法公司(Transition Therapeutics))、T67(Tularik有限公司)、VX-497(尖端制药公司(Vertex Pharmaceuticals Inc.))、VX-950/LY-570310(尖端制药公司)、奥尼福仁(Omniferon)(Viragen公司)、XTL-002(XTL生物制药公司)、SCH 503034(先灵葆雅公司)、isatoribine和其前药ANA971和ANA975(Anadys公司)、R1479(罗氏生物科学公司(Roche Biosciences))、Valopicitabine(Idenix制药公司)、NIM811(诺华公司(Novartis))和Actilon(Coley医药公司)。
在一些实施例中，本发明的组合物和方法含有式(I)化合物和干扰素。在一些方面中，干扰素是选自由干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A和淋巴母细胞干扰素τ所组成的群组。
在其它实施例中，本发明的组合物和方法含有式(I)化合物且具有抗HCV活性的化合物是选自由以下各物所组成的群组：白细胞间介素2、白细胞间介素6、白细胞间介素12、增强1型辅助T细胞反应产生的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特(Imiqimod)、病毒唑、肌苷5′单磷酸脱氢酶抑制剂、三环癸胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)。
通用合成方法
本发明的化合物可使用以下通用方法和程序从易于购得的起始物质来制备。应了解，当给予典型或优选工艺条件(也就是，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，除非另外规定，否则也可使用其它工艺条件。最佳反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但所述条件可由所属领域的技术人员通过常规优化程序来确定。
另外，对所属领域的技术人员显而易见，常规保护基为防止某些官能团经历不当反应所必需。各种官能团的适合保护基以和将特定官能团保护和去保护的适合条件在此项技术中为熟知的。举例来说，若干保护基描述于T.W.Greene和G M.Wuts，有机合成中之保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第三版，Wiley，New York，1999和其中所引用的参考文献中。
此外，本发明的化合物含有一个或多个手性中心。因此，若须要，则所述化合物可制备或分离为纯立体异构体，也就是，为个别对映异构体或非对映异构体或为富含立体异构体的混合物。除非另外指示，否则所有所述立体异构体(和富集混合物)包含于本发明的范畴内。纯立体异构体(或富集混合物)可使用(例如)此项技术中熟知的光学活性起始物质或立体选择性试剂来制备。或者，所述化合物的外消旋混合物可使用(例如)手性管柱色谱法、手性拆分剂等等来分离。
用于以下反应的起始物质通常为已知化合物或可通过已知程序或其明显修改方案来制备。举例来说，多种起始物质可购自商业供货商，诸如阿尔特里奇化学公司(AldrichChemical Co.)(美国威斯康星州密尔沃基(Milwaukee，Wisconsin，USA))、巴亨公司(Bachem)(美国加利弗尼亚州托兰斯(Torrance，California，USA))、Emka-Chemce或Sigma(美国密苏里州圣路易斯(St.Louis，Missouri，USA))。其它可通过描述于诸如Fieser和Fieser的有机合成试剂(Reagents for Organic Synthesis)，第1-15卷(约翰威立国际出版公司(John Wiley and Sons)，1991)、Rodd的碳化合物的化学(Chemistry of CarbonCompounds)，第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers，1989)、有机反应(OrganicReactions)，第1-40卷(约翰威立国际出版公司，1991)、March的高等有机化学(AdvancedOrganic Chemistry)，(约翰威立国际出版公司，第四版)和Larock的有机官能团转换(Comprehensive Organic Transformations)(VCH出版社公司，1989)的标准参考文章中的程序或其明显修改方案来制备。
本发明的各种起始物质、中间物和化合物可在适当时使用诸如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱的常规技术来分离和纯化。所述化合物的表征可使用诸如通过熔点、质谱、核磁共振和各种其它光谱分析的常规方法来执行。
因此，在一实施例中，本发明提供合成式(I)的化合物、立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐的方法
Figure A20068004662700671
其中，所述方法包括使具有下式的胺
与具有下式的酸
在酰胺偶合试剂存在下反应，其中A、R、R1、R2、T、V、W、Z、Y、m和p如对式(I)所定义。
其限制条件为化合物不为2-(4-苯基-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯、2-(4-苯基-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苯酯或4-羟基-2-(5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
可使用多种酰胺偶合试剂形成酰胺键，其包含使用诸如N-N′-二环己基碳化二酰亚胺(DCC)、N-N′-二异丙基碳化二酰亚胺(DIPCDI)和1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳化二酰亚胺(EDCI)的碳化二酰亚胺。碳化二酰亚胺可连同诸如7-氮杂-1-羟基苯并三唑(HOAt)、1-羟基苯并三唑(HOBt)和6-氯-1-羟基苯并三唑(Cl-HOBt)的苯并三唑的添加剂一起使用。
酰胺偶合试剂还包含基于铵和鏻的试剂。铵盐包含六氟磷酸N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲烷铵N-氧化物(HATU)、六氟磷酸N-[(-1H-苯并三唑-1-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲烷铵N-氧化物(HBTU)、六氟磷酸N-[(-1H-6-氯苯并三唑-1-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲烷铵N-氧化物(HCTU)、四氟硼酸N-[(1H-苯并三唑-1-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲烷铵N-氧化物(TBTU)和四氟硼酸N-[(-1H-6-氯苯并三唑-1-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲烷铵N-氧化物(TCTU)。鏻盐包含六氟磷酸7-氮杂苯并三唑-1-基-N-氧基-三(吡咯烷基)鏻(PyAOP)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-N-氧基-三(吡咯烷基)鏻(PyBOP)。
酰胺形成步骤可在诸如二甲基甲酰胺(DMF)的极性溶剂中进行且还可包含诸如二异丙基乙胺(DIEA)的有机碱。
流程1展示本发明的化合物的合成，其中A为4-经取代的噻唑-2-基，R为氢，V、W和T一起形成(S)-吡咯烷环，p为0且Z-R1一起形成苄氧羰基。使溴化物1.1与硫脲反应以形成胺1.2。接着使用标准肽偶合程序使胺与N-苄氧羰基保护的L-脯氨酸(Z-Pro-OH)偶合以形成酰胺1.3。
流程1
流程2展示本发明的化合物的合成，其中R2为酰氨基或经取代的氨基。起始物质2.1按流程1来合成且还原成胺2.2。还原反应可通过在使乙醇/乙酸乙酯回流下，用诸如SnCl2的试剂处理2.1来进行以形成胺1.2。接着，用诸如RC(O)Cl的适当酰基试剂将胺酰化以形成酰胺2.3。或者，胺2.2可与适当亲电子剂反应以形成经取代的胺2.4。
流程2
流程3展示本发明的化合物的合成，其中A为5-经取代的噻唑-2-基，V、W和T一起形成(S)-吡咯烷环，p为0且Z-R1一起形成苄氧羰基。使胺3.1与N-苄氧羰基保护的L-脯氨酸(Z-Pro-OH)反应以形成溴化物3.2。接着在铃木(Suzuki)反应条件下，使溴化物与芳基硼酸偶合以形成噻唑3.3。如流程2中所述使氨基官能化得到经取代的胺3.4和3.5。
流程3
Figure A20068004662700701
本发明的上述方面和其它方面可联系以下代表性实例而更好地理解。
实例
在以下实例以及全部申请案中，以下缩写具有以下含义。若未定义，则术语具有其通常接受的含义。
atm     ＝大气压
cm      ＝厘米
DIEA    ＝二异丙基乙胺
DMF     ＝二甲基甲酰胺
DMSO    ＝二甲亚砜
eq.     ＝当量
F.W.    ＝式量
g       ＝克
HATU    ＝六氟磷酸N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲烷铵N-氧化物
HPLC    ＝高压液相色谱
KOAc    ＝乙酸钾
L       ＝升
MeCN    ＝乙腈
mg      ＝毫克
mL      ＝毫升
mmol   ＝毫摩尔
MS     ＝质谱
TEA    ＝三乙胺
TFA    ＝三氟乙酸
THF    ＝四氢呋喃
TLC    ＝薄层色谱
v/v    ＝体积/体积
μL    ＝微升
通用程序A
在室温下，将(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯(F.W.＝249.27、0.4g、1.6mmol)、HATU(F.W.＝380.25、0.61g、1.6mmol)和DIEA(0.4mL、0.05mmol)于DMF(16mL)中的混合物搅拌1h以提供0.10mM溶液。向每一种以下胺中添加1mL这个溶液(0.10mM)且在室温下将反应混合物搅拌过夜。用DMF(5mL)和水(0.5mL)稀释所得混合物，随后通过反相HPLC将其纯化以提供相应产物。
通用程序B
在室温下，将(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯(F.W.＝249.27，0.35g，1.4mmol)、HATU(F.W.＝380.25，0.53g，1.4mmol)和DIEA(0.4mL，0.05mmol)于DMF(20mL)中的混合物搅拌1h以提供0.070mM溶液。向以下实例中所描述的每一种胺中添加1mL这个溶液(0.070mM)且在室温下将反应混合物搅拌过夜。用DMF(5mL)和水(0.5mL)稀释所得混合物，随后通过反相HPLC将其纯化以提供相应产物。
通用程序C
在室温下，将(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯(FW.＝249.27，0.15g，0.6mmol)、HATU(F.W.＝380.25，0.209g，0.55mmol)和DIEA(0.1mL，0.76mmol)于DMF(5mL)中的混合物搅拌1h。这种混合物必须在以下实例中描述的胺的每次反应时制备。在室温下将个别混合物搅拌20h，随后将其过滤且通过反相HPLC(20-100％的缓冲液B；缓冲液A：含0.1％TFA的水；缓冲液B：含0.1％TFA的MeCN)分离。将组合的部分蒸干以提供所要产物。
通用程序D
将2-[4-(4-氨基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5050，38mg，0.092mmol)溶于3.5mL的二氯甲烷中。向这个溶液中添加三乙胺(12.8μL，0.092mmol)。在0℃下向这个溶液中添加以下实例中所述的磺酰氯(1当量)。使反应混合物达到室温且将其搅拌直至完成。使用水来中止反应混合物且将其蒸发。将残余物再溶于5mL的DMF和水(0.5mL)中且使用反相HPLC来纯化以提供相应产物。
通用程序E
将2-[4-(4-氨基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5001，39mg，0.092mmol)溶于3mL的无水二氯甲烷中。向这个溶液中添加三乙胺(12.8μL，0.092mmol)。使这个溶液达到至0℃且添加1当量的适当酰氯。在0℃下将反应混合物搅拌20分钟，使用水来中止且将其蒸发。用DMF(5mL)和水(0.5mL)稀释所得混合物且使用反相HPLC将其纯化以提供相应产物。
通用程序F
将2-[4-(2-氯-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5106，0.55mmol，0.25g)和HATU(0.55mmol，0.21g)组合于16mL的DMF中。向这个溶液中添加DIEA(0.6mmol，0.13mL)。在室温下将这个溶液搅拌2小时。随后，将4mL的这个溶液添加到以下实例中所述的胺中。在室温下将所得混合物搅拌过夜且使用反相HPLC来纯化以产生所要产物。
通用程序G
在室温下，将Z-Pro-OH(0.96g，3.84mmol)、HATU(1.46g，3.84mmol)和DIEA(0.094mL，5.4mmol)于DMF(30mL)中的混合物搅拌1小时。向以下实例中所描述的胺中添加1或2mL这个溶液且在室温下将反应混合物搅拌过夜。用DMF(5mL)和水(0.5mL)稀释所得混合物且使用反相HPLC将其纯化以提供相应产物。
通用程序H
将2-[4-(4-氨基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5050，39mg，0.092mmol)溶于3mL的无水二氯甲烷中。向这个溶液中添加三乙胺(12.8μL，0.092mmol)。使这个溶液达到0℃且添加以下实例中所述的1当量的适当酰氯。在0℃下将反应混合物搅拌20分钟，使用水来中止且将其蒸发。用DMF(5mL)和水(0.5mL)稀释所得混合物且使用反相HPLC将其纯化以提供相应产物。
通用程序J
将2-(5-溴-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(实例83，0.350g，0.85mmol)、芳基硼酸(1.1eq)、Pd[P(Ph)3]4(8mg)和NaHCO3(饱和水溶液，1.1mL)于MeOH(12mL)中的混合物脱气且加热到70℃过夜。将所得混合物过滤，浓缩且通过反相HPLC(20-100％的缓冲液B；缓冲液A：含0.1％TFA的水；缓冲液B：含0.1％TFA的MeCN)纯化。将组合的部分蒸干以提供所要产物。
通用程序K
在0℃下，将(S)-2-[5-(3-氨基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5114，实例114，0.05g，0.12mmol)与不同酰氯和TEA(0.018mL)于二氯甲烷(3mL)中的混合物搅拌20min，随后用水中止。真空浓缩混合物且将所得残余物溶于DMF(5mL)和水(0.5mL)中，随后通过反相制备型LC/MS纯化以提供相应所要产物。
通用程序3A
4-(2-氨基-噻唑-4-基)-苯甲酸
将硫脲(0.47g，6.2mmol)和NaOAc(1.5g，6.2mmol)组合于35mL的乙醇中。向这个悬浮液添加4-(2-溴-乙酰基)-苯甲酸(1.5g，6.2mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。将其蒸干且无需任何进一步纯化即可用于下一步骤。MS：221.0(M+H+)
2-[4-(4-羧基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯
将Z-ProOH(0.56g，2.2mmol)和HATU(2.2mmol，0.83g)组合于35mL的DMF中。向这个溶液中添加DIEA(2.4mmol，0.42mL)。在室温下将这个溶液搅拌1hr。随后，将4-(2-氨基-噻唑-4-基)-苯甲酸(2.2mmol，0.5g)添加到溶液中。在70℃下将反应混合物搅拌过夜。使其达到室温且随后将其蒸干。使用反相HPLC来纯化粗产物。MS：452.1(M+H+)
2-[4-(4-N-经取代-氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯
将2-[4-(2-羧基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(0.55mmol，0.25g)和HATU(0.55mmol，0.21g)组合于16mL的DMF中。向这个溶液中添加DIEA(0.6mmol，0.13mL)。在室温下将这个溶液搅拌2小时。随后，将4mL的这个溶液添加到每一种胺中。在室温下将这些反应混合物搅拌过夜。用DMF将其稀释直到10mL且使用反相HPLC来纯化。
通用程序3B
将吡咯烷-2-羧酸[4-(4-环丙基-氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺(通用程序3I，100mg，0.28mmol)悬浮于6mL的无水DCM中。向这个悬浮液中添加三乙胺(0.05ml，0.36mmol)。使这个悬浮液冷却到0℃且添加适当酰氯或氯甲酸酯(1.1当量)。在0℃下将反应混合物搅拌30分钟且随后使用H2O来中止。分离有机层且将其干燥以产生所要产物。
通用程序3C
将羧酸(0.2mmol)溶于DMF(5mL)中且用HATU(1.1eq.，83.6mg)和DIEA(2.2eq，76μL)处理且搅拌15分钟。随后，添加1-[4-(2-氨基-噻唑-4-基)-苯基]-乙酮(1eq，51.8mg)且在环境温度下将混合物搅拌过夜。将反应冷却，过滤且去除溶剂。将所得混合物再溶于5mL的90％DMF、10％水与0.1％TFA中且通过反相HPLC来纯化以得到产物。
通用程序3D
在室温下，将(S)-2-[4-(4-氨基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5050，实例50，0.050g，0.12mmol)、冰乙酸(0.04mL，0.71mmol)、NaBH3CN(0.021g，0.33mmol)和乙醛于MeOH(3mL)中的混合物搅拌过夜。真空浓缩混合物以得到粗产物。通过反相HPLC(CH3CN/H2O)纯化粗产物，提供相应产物。
通用程序3E
将2-(5-溴-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5083，实例83，0.150g，0.37mmol)、芳基硼酸(2eq)、Pd[P(Ph3]4(60mg)于MeOH(9mL)、NaHCO3(饱和水溶液2mL)中的混合物脱气且加热到回流过夜。将所得混合物过滤，浓缩且通过反相HPLC(20-100％的缓冲液B；缓冲液A：含0.1％TFA的水；缓冲液B：含0.1％TFA的MeCN)纯化。将组合的部分蒸干以提供相应中间物。
在THF/H2O/MeOH(2∶2∶1，5mL)中，使中间物与NaOH水溶液(1M，2mL，2mmol)混合且在室温下将其搅拌3h。用1N HCl中和反应混合物，将其真空浓缩且干燥以得到所要产物。
通用程序3F
在室温下，将(S)-2-[5-(4-羧基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯、HATU和DIEA(0.04mL，0.05mmol)于DMF(2.0mL)中的混合物搅拌1h。添加胺且在室温下将反应混合物搅拌20h。用DMF(5mL)和水(0.5mL)稀释所得混合物，随后通过反相HPLC纯化以提供相应产物。
通用程序3G
在室温下，将(S)-2-[5-(3-羧基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5304，实例304，0.02g，0.04mmol)、HATU(0.033g，0.09mmol)和DIEA(0.04mL，0.05mmol)于DMF(2.0mL)中的混合物搅拌1h。添加胺且在室温下将反应混合物搅拌20h。通过反相制备型HPLC纯化所得混合物以提供产物。
通用程序3H
在室温下，将(S)-2-[4-(3-氨基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5001，实例1，0.030g，0.07mmol)、冰乙酸(0.03mL，mmol)、NaBH3CN(0.014g，mmol)和乙醛于MeOH(2mL)中的混合物搅拌过夜。真空浓缩混合物以得到粗产物。通过反相HPLC(CH3CN/H2O)纯化粗产物，提供产物。
通用程序3I
(S)-吡咯烷-2-羧酸[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺
在室温下，将(S)-2-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物5375，实例375，0.13g，0.29mmol)和TFA(5mL)于二氯甲烷(5mL)中的混合物搅拌2h。将混合物浓缩且干燥以得到产物，使所述产物转化成盐酸盐。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.95(s，1H)，10.0-9.98(m，1H)，8.89-8.85(m，1H)，8.48-8.47(d，1H)，7.96-7.82(m，5H)，4.51-4.48(m，1H)，3.38-3.25(m，2H)，2.97-2.83(m，1H)，2.44-2.37(m，1H)，2.06-1.92(m，3H)，0.73-0.56(m，4H)；MS：392.91(M+H+)。
向(S)-吡咯烷-2-羧酸[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺(0.04g，0.09mmol)和TEA(0.007mL)于二氯甲烷(3mL)中的混合物中添加酰氯。使混合物升温到室温且搅拌1h，随后真空浓缩以得到相应粗产物。通过硅胶(MeOH/DCM)纯化粗产物，提供所要产物。
通用程序3J
在室温下，将(S)-吡咯烷-2-羧酸[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺(通用程序3I，0.040g，0.09mmol)、冰乙酸(0.04mL，0.71mmol)、NaBH3CN(0.015g，0.23mmol)和乙醛于MeOH(3mL)中的混合物搅拌过夜。真空浓缩混合物以得到粗产物。通过反相HPLC(CH3CN/H2O)纯化粗产物，提供相应产物。
实例1
2-[4-(3-氨基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5001)
将硫脲(0.31g，4.1mmol)和乙酸钠(0.44g，5.3mmol)组合于30mL的无水乙醇中。向这个悬浮液中添加2-溴-1-(3-硝基-苯基)-乙酮(1.0g，4.1mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物蒸干以产生4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺，其无需任何进一步纯化即可用于下一步骤。MS：222.0(M+H+)。
将Z-Pro-OH(1.5g，6.15mmol)和HATU(2.3g，6.15mmol)组合于30mL的无水DMF中。向这个溶液中添加DIEA(1.5mL，8.8mmol)。在室温下将这个溶液搅拌1小时。向这个溶液中添加4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺(0.9，4.1mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。使用反相HPLC纯化粗物质以产生2-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯。MS：453.1(M+H+)。
将500mg(1.1mmol)的2-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯溶于30mL的EtOH/EtOAc的1∶1混合物中。向这个溶液中添加SnCl2(0.87g，3.9mmol)。在回流下将反应混合物加热5小时。5小时后，将反应混合物冷却到室温且蒸发。将其再溶于EtOAc(150mL)中且使用饱和K2CO3洗涤。分离有机相，使用盐水和水洗涤且蒸干以得到化合物5001。MS：422.1(M+H+)。
实例2
2-(4-苯甲酰-5-基-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5002)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的4-苯并[1，2]二氧杂环戊烯-5-基-噻唑-2-基胺。MS：452.0(M+H+)。
实例3
2-(4-苯基-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5003)
使用通用程序G，来自2mL溶液中的30mg的4-苯乙基-噻唑-2-基胺。MS：436.1(M+H+)。
实例4
2-[4-(4-甲烷磺酰基氨基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5004)
使用通用程序D，来自7.1μL甲烷磺酰氯。MS：579.1(M+H+)。
实例5
2-{4-[4-(甲苯-4-磺酰基氨基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5005)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的N-[4-(2-氨基-噻唑-4-基)-苯基]-4-甲基-苯磺酰胺。MS：577.1(M+H+)。
实例6
2-[4-[4-环戊烷羰基-氨基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5006)
使用通用程序H，来自9.5μL的环戊烷羰基氯。MS：519.2(M+H+)。
实例7
2-[4-(2-氧代-2H-色烯-3-基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5007)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的3-(2-氨基-噻唑-4-基)-色烯-2-酮。MS：476.0(M+H+)。
实例8
2-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5008)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺。MS：454.1(M+H+)。
实例9
2-[4-(4-异丁基-2-甲基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5009)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的5-(2-氨基-噻唑-4-基)-3-异丁基-5-甲基-二氢-呋喃-2-酮。MS：486.3(M+H+)。
实例10
2-[4-(5-苯基-[1，3，4]-噁二唑-2-基硫基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5010)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基硫基)-噻唑-2-基胺。MS：522.7(M+H+)。
实例11
2-[5-(4-丙氧基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5011)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的4-(4-丙氧基-苯基)-噻唑-2-基胺。MS：466.2(M+H+)。
实例12
2-[5-(2，3-二氯-苄基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5012)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的5-(2，3-二氯-苄基)-噻唑-2-基胺。MS：490.0(M+H+)。
实例13
2-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5013)
将2-[4-(4-氨基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5050，75mg，0.18mmol)溶于5mL的THF中。向这个溶液中添加DIEA(62.7μL，0.36mmol)，接着添加碘甲烷(22.5μL，0.36mmol)。在50℃下将反应混合物加热过夜。将反应混合物蒸干。将其再溶于5mL的DMF中且使用反相HPLC纯化以提供所要产物。MS：451.1(M+H+)。
实例14
2-[4-(3，4，5，6-四氟-联苯-2-基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5014)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的20mg的4-(3，4，5，6-四氟-联苯-2-基)-噻唑-2-基胺。MS：556.1(M+H+)。
实例15
2-[4-(3-乙酰基氨基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5015)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的N-[3-(2-氨基-噻唑-4-基)-苯基]-乙酰胺。MS：465.1(M+H+)。
实例16
2-[4-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5016)
使用通用程序B，来自10mg的4-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺。MS：516.1(M+H+)。
实例17
2-{4-(4-丙酰基氨基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5017)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的N-(2-氨基-噻唑-4-基)-丙酰胺。MS：479.1(M+H+)。
实例18
2-[4-[4-环丙烷羰基-氨基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5018)
使用通用程序H，来自8.6μL的环丙烷羰基氯。MS：491.1(M+H+)。
实例19
2-[4-(3-苯甲酰基氨基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5019)
使用通用程序E，来自10μL的苯甲酰氯。MS：527.1(M+H+)。
实例20
2-[4-(2，3，5，6-四氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5020)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的4-(2，3，5，6-四氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺。MS：510.0(M+H+)。
实例21
2-[4-(2，4-二甲基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5021)
使用通用程序G，来自2mL溶液中的30mg的4-(2，4-二甲基-苯基)-噻唑-2-基胺。MS：436.1(M+H+)。
实例22
2-[4-对甲苯基-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5022)
使用通用程序G，来自2mL溶液中的30mg的4-对甲苯基-噻唑-2-基胺。MS：422.1(M+H+)。
实例23
2-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5023)
使用通用程序G，来自2mL溶液中的30mg的4-(2，4-二氟-苯基)-噻唑-2-基胺。MS：444.0(M+H+)。
实例24
2-[4-(4-环己基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5024)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的4-(4-环己基-苯基)-噻唑-2-基胺。MS：490.1(M+H+)。
实例25
2-[5-(3-氯-4-甲基-苄基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5025)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的5-(3-氯-4-甲基-苄基)-噻唑-2-基胺。MS：470.1(M+H+)。
实例26
2-{4-[3-(环戊烷羰基-氨基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5026)
使用通用程序E，来自9.5μL的环戊烷羰基氯。MS：519.2(M+H+)。
实例27
2-[4-(4-苯磺酰胺基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5027)
使用通用程序D，来自7.1μL苯磺酰氯。MS：563.1(M+H+)。
实例28
2-[4-(1-苯基-环戊基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5028)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的4-(1-苯基-环戊基)-噻唑-2-基胺。MS：476.1(M+H+)。
实例29
2-[5-(3-氯-苄基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5029)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的5-(3-氯-苄基)-噻唑-2-基胺。MS：456.0(M+H+)。
实例30
2-[4-(6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5030)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的4-(6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-噻唑-2-基胺。MS：468.1(M+H+)。
实例31
2-[5-(2，4-二氯-苄基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5031)
来自1mL溶液中的10mg的5-(2，4-二氯-苄基)-噻唑-2-基胺。MS：490.0(M+H+)。
实例32
2-[4-(3，5，6-三甲基-4-氧代-3，4-二氢-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基硫基甲基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5032)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的2-(2-氨基-噻唑-4-基甲基硫基)-3，5，6-三甲基-4a，7a-二氢-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮。MS：570.1(M+H+)。
实例33
2-[4-(甲苯-4-磺酰基甲基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5033)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的4-(甲苯-4-磺酰基甲基)-噻唑-2-基胺。MS：500.1(M+H+)。
实例34
2-[4-(3，4-二氯-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5034)
使用通用程序G，来自2mL溶液中的30mg的4-(3，4-二氯-苯基)-噻唑-2-基胺。MS：476.0(M+H+)。
实例35
2-(萘并[2，3-d]噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5035)
使用通用程序B，来自10mg的萘并[2，3-d]噻唑-2-基胺。MS：432.1(M+H+)。
实例36
2-{4-[4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5036)
在室温下，将4-氯苯甲酸(0.017g，0.11mmol)、HATU(0.042g，0.11mmol)和DIEA(0.09mL，0.67mmol)于DMF(2mL)中的溶液搅拌1h。添加(S)-2-[4-(4-氨基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(FW＝422.5096，0.029g，0.054mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌20h。将混合物过滤，得到粗产物。将混合物过滤且通过反相HPLC(20-100％的缓冲液B；缓冲液A：含0.1％TFA的水；缓冲液B：含0.1％TFA的MeCN)分离。将组合的部分蒸干以提供所要产物。MS：562.1(M+H+)。
实例37
2-[4-(4-苯甲酰基氨基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5037)
使用通用程序H，来自10μL的苯甲酰氯。MS：527.1(M+H+)。
实例38
2-{4-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5038)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的N-(2-氨基-噻唑-4-基)-4-氯-苯甲酰胺。MS：561.1(M+H+)。
实例39
2-{4-[3-(环丙烷羰基-氨基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物50039)
使用通用程序E，来自8.6μL的环丙烷羰基氯。MS：491.1(M+H+)。
实例40
2-[5-(4-甲基-苄基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5040)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的5-(4-甲基-苄基)-噻唑-2-基胺。MS：436.1(M+H+)。
实例41
2-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5041)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺。MS：453.1(M+H+)。
实例42
2-[5-(2，5-二甲基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5042)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的5-(2，5-二甲基-苯基)-噻唑-2-基胺。MS：436.1(M+H+)。
实例43
2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5043)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的3-(2-氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-色烯-2-酮。MS：506.1(M+H+)。
实例44
2-[4-(2-氧代-1-氧杂-螺[4.5]癸-4-基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5044)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的4-(2-氨基-噻唑-4-基)-1-氧杂-螺[4.5]癸-2-酮。MS：484.1(M+H+)。
实例45
2-[4-(4-氯-苯氧基甲基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5045)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的5-(3-氯-4-甲基-苄基)-噻唑-2-基胺。MS：472.0(M+H+)。
实例46
2-[4-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5046)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的4-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-噻唑-2-基胺。MS：444.2(M+H+)。
实例47
2-[5-(3-硝基苄基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5067)
使用通用程序B，自10mg的5-(3-硝基苄基)-噻唑-2-基胺。MS：467.1(M+H+)。
实例48
2-[4-(4-乙酰基氨基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5048)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的N-[4-(2-氨基-噻唑-4-基)-苯基]-乙酰胺。MS：465.1(M+H+)。
实例49
2-[4-(4-甲基氨基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5049)
将2-[4-(4-氨基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5050，38mg，0.092mmol)溶于3.5mL的二氯甲烷中。向这个溶液中添加三乙胺(12.8μL，0.092mmol)，接着添加6μL(0.092mmol)的碘代甲烷。在回流下将这个溶液加热1小时。将其蒸发且再溶于5mL的DMF中。使用反相HPLC纯化粗产物以提供所要产物。MS：437.1(M+H+)。
实例50
2-[4-(4-氨基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5050)
在25mL圆底烧瓶中，将1.0g(13.2mmol)的硫脲、乙酸钠(2.2g，26.4mmol)和25mL的无水乙醇组合。向这个悬浮液中添加硝基苯溴乙酸酯(4.2g，1.72mmol)。在回流下将反应混合物加热过夜。使这个悬浮液冷却到室温。通过抽吸过滤来收集固体且使用水洗涤。将所得固体干燥以产生4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺。MS：222.1(M+H+)。
将Z-Pro-OH(1.46g，5.85mmol)和HATU(2.2g，5.85mmol)组合于30mL的无水DMF中。向这个溶液中添加DIEA(1.5mL，8.8mmol)。在室温下将这个溶液搅拌1小时。向这个溶液中添加4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺(1.0g，4.5mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。使用HPLC纯化粗物质产生2-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯。MS：453.1(M+H+)。
将400mg(0.88mmol)的2-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯溶于30mL的EtOH/EtOAc的1∶1混合物中。向这个溶液中添加SnCl2(0.7g，3.1mmol)。在回流下将反应混合物加热5小时。5小时后，将反应混合物冷却到室温且蒸发。将其再溶于EtOAc(150mL)中且使用饱和K2CO3洗涤。分离有机相，使用盐水和水洗涤且蒸干以得到化合物5050。MS：422.1(M+H+)。
实例51
2-[4-(四氢-吡喃-4-基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5051)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的4-(四氢-吡喃-4-基)-噻唑-2-基胺。MS：416.1(M+H+)。
实例52
2-[5-(2-氯-苄基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5052)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的5-(2-氯-苄基)-噻唑-2-基胺。MS：456.0(M+H+)。
实例53
2-[5-(4-乙酰基-苄基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5053)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的1-[4-(2-氨基-噻唑-5-基甲基)-苯基]-乙酮。MS：464.1(M+H+)。
实例54
2-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5054)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的4-(3，4-二甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺。MS：468.1(M+H+)。
实例55
2-(4-萘-1-基-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5055)
使用通用程序G，来自2mL溶液中的30mg的4-萘-1-基-噻唑-2-基胺。MS：458.1(M+H+)。
实例56
2-[4-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5056)
使用通用程序C，来自0.106g(0.5mmol)的4-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-2-基胺。MS：444.1(M+H+)。
实例57
2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5057)
使用通用程序G，来自2mL溶液中的30mg的5-苯基-1H-吡唑-3-基胺。MS：391.1(M+H+)。
实例58
2-[4-(9H-芴-2-基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5058)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的4-(9H-芴-2-基)-噻唑-基胺。MS：496.1(M+H+)
实例59
2-[[4-(2，6-二氟-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5059)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的4-(2，6-二氟-苯基)-噻唑-2-基胺。MS：444.0(M+H+)。
实例60
2-(4-萘-2-基-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5060)
使用通用程序G，来自2mL溶液中的30mg的4-萘-2基-噻唑-2-基。MS：458.1(M+H+)。
实例61
2-{4-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基硫基甲基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5061)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的4-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基硫基乙基]-噻唑-2-基胺。MS：555.7(M+H+)。
实例62
2-[4-(3，4，5-三甲基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5062)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的4-(3，4，5-三甲基-苯基)-噻唑-2-基胺。MS：450.1(M+H+)。
实例63
2-[5-(4-氯-苄基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5063)
使用通用程序B，来自10mg的5-(4-氯-苄基)-噻唑-2-基胺。MS：456.1(M+H+)。
实例64
2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基硫基甲基)噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-羧酸苄基酯(化合物5064)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的4-(1H-苯并咪唑-2-基硫基甲基)-噻唑-2-基胺。MS：494.2(M+H+)。
实例65
2-(2，5-二苯基-2H-吡唑-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5065)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的2，5-二苯-2H-吡唑-3-基胺。MS：467.1(M+H+)。
实例66
2-{4-[4-(4-溴-苄基氧基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5066)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的4-[4-(4-溴-苯氧基)-苯基]-噻唑-2-基胺。MS：592.0(M+H+)。
实例67
2-[5-(3-甲基-苄基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5067)
使用通用程序B，来自10mg的5-(3-甲基-苄基)-噻唑-2-基胺。MS：436.1(M+H+)。
实例68
2-[4-(苯乙基氨甲酰基-甲基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5068)
使用通用程序B，来自10mg的2-(2-氨基-噻唑-4-基)-N-苯乙基-乙酰胺。MS：493.1(M+H+)。
实例69
2-[4-(4-异丙基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5069)
使用通用程序G，来自2mL溶液中的30mg的4-(4-异丙基-苯基)-噻唑-2-基胺。MS：450.1(M+H+)。
实例70
2-(5-对甲苯基)-2H-吡唑-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸苄基酯(化合物5070)
使用通用程序G，来自2mL溶液中的30mg的2-对甲苯基-5H-咪唑-4-基胺。MS：405.1(M+H+)
实例71
2-(4-联苯-4-基-噻唑-2-基氨甲酰基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5071)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的4-联苯-4-基-噻唑-2-基胺。MS：484.1(M+H+)。
实例72
2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5072)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的4-(1H-苯并咪唑-2-基)-噻唑-2-基胺。MS：448.1(M+H+)。
实例73
2-{4-[乙氧基羰基-(苯基-腙)-甲基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5073)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的(2-氨基-噻唑-4-基)-苯基-亚肼基)-乙酸乙酯。MS：522.1(M+H+)。
实例74
2-[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5074)
使用通用程序G，来自2mL溶液中的30mg的5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺。MS：421.1(M+H+)。
实例75
2-[4-(5-环己基氨甲酰基甲基硫基-4-甲基-4H[1，2，4]三唑-3-基甲基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5075)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的2-[5-(2-氨基-噻唑-4-基甲基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-环己基-乙酰胺。MS：598.1(M+H+)。
实例76
2-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5076)
使用通用程序G，来自2mL溶液中的30mg的4-(4-氯苯基)-噻唑-2-基胺。MS：442.0(M+H+)。
实例77
2-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5077)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的2-(2-氨基-噻唑-4-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮。MS：491.1(M+H+)
实例78
2-{4-[3-甲基-8-(3-甲基-丁氧基甲基)-1，6-二氧代-2，7-二氧杂-螺[4.4]壬-3-基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5078)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的3-(2-氨基-噻唑-4-基)-3-甲基-8-(3-甲基-丁氧基甲基)-2，7-二氧杂-螺[4.4]壬烷-1，6-二酮。MS：600.2(M+H+)。
实例79
2-[4-(4-烯丙基-5-乙氧基羰基甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5079)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的[4-烯丙基-5-(2-氨基-噻唑-4-基甲基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙酸乙酯。MS：571.1(M+H+)。
实例80
2-[5-(4-硝基-苯磺酰基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5080)
使用通用程序G，来自2mL溶液中的30mg的5-(4-硝基-苯磺酰基)-2-基胺。MS：517.0(M+H+)。
实例81
2-[5-(5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5081)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的5-(5-苯基-2H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基甲基)-噻唑-2-基胺。MS：521.1(M+H+)。
实例82
2-[5-(4-氟-苄基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5082)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的5-(4-氟-苄基)-噻唑-2-基胺。MS：440.1(M+H+)。
实例83
2-(5-溴-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5083)
在室温下，将(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯(1.44g，5.78mmol)、HATU(2.2g，5.78mmol)和DIEA(1.5mL，11.6mmol)于DMF(30mL)中的混合物搅拌1h。添加2-氨基-5-溴-噻唑氢溴酸盐(FW＝259.95，1.0g，3.85mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌20h。将混合物过滤，得到粗产物。将混合物过滤且通过反相HPLC(20-100％的缓冲液B；缓冲液A：含0.1％TFA的水；缓冲液B：含0.1％TFA的MeCN)分离。将组合的部分蒸干以提供所要产物。MS：504.1(M+H+)。
实例84
2-[4-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5084)
使用通用程序G，来自2mL溶液中的30mg的4-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-2-基胺。MS：464.1(M+H+)。
实例85
2-[5-(2-硝基-苄基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5085)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的5-(2-硝基-苄基)-噻唑-2-基胺。MS：467.1(M+H+)。
实例86
2-[4-溴-5-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5086)
使用通用程序B，来自10mg的4-溴-5-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基胺。MS：503.1(M+H+)。
实例87
2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨甲酰基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5087)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基胺。MS：393.1(M+H+)。
实例88
2-[4-(4-氨甲酰基-3-羟基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5088)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的4-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基-苯甲酰胺。MS：467.1(M+H+)。
实例89
2-[4-(4-戊酰基氨基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5089)
将80mg(0.19mmol)的化合物5050溶于5mL的无水二氯甲烷中。在0℃下，向这个溶液中添加三乙胺(0.19mmol，25μL)，接着添加戊酰氯(0.19mmol，22μL)。在0℃下将反应混合物搅拌15分钟。使用水中止反应混合物且将其蒸发。将其再溶于5mL的DMF中且使用反相HPLC纯化。MS：507.2(M+H+)。
实例90
2-[4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5090)
使用通用程序A，来自10mg的4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺。MS：472.1(M+H+)。
实例91
2-[4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5091)
使用通用程序A，来自10mg的4-(3-硝基-4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺。MS：483.1(M+H+)。
实例92
2-[4-(4-乙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5092)
使用通用程序F，来自0.14μL的乙胺。MS：479.1(M+H+)。
实例93
2-(4-{4-[5-(2-氧代-六氢-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)-戊酰基氨基]-苯基}-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5093)
将70mg(0.28mmol)的生物素溶于5mL的无水DMF中。向这个溶液中添加DIEA(0.34mmol，0.06mL)和HATU(0.28mmol，0.1g)。在室温下将这个溶液搅拌2小时。随后，将80mg(0.189mmol)的化合物5050添加到反应混合物中且在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸干且再溶于5mL的DMF中且使用反相HPLC纯化。MS：649.2(M+H+)。
实例94
2-[4-(4-乙基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5094)
使用通用程序A，来自10mg的4-(4-乙基-苯基)-噻唑-2-基胺。MS：436.1(M+H+)。
实例95
2-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5095)
使用通用程序A，来自10mg的4-(2，4-二甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺。MS：468.1(M+H+)。
实例96
2-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5096)
使用通用程序F，来自10μL的环丙基胺。MS：491.2(M+H+)。
实例97
2-[4-(4-溴-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5097)
使用通用程序A，来自10mg的4-(4-溴-苯基)-噻唑-2-基胺。MS：486.1(M+H+)。
实例98
2-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5098)
使用通用程序A，来自10mg的4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基胺。MS：426.1(M+H+)。
实例99
2-[4-(4-丙基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5099)
使用通用程序A，来自10mg的4-(4-丙基-苯基)-噻唑-2-基胺。MS：450.1(M+H+)。
实例100
2-[4-(4-环戊基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5100)
使用通用程序F，来自10μL的环丙基胺。MS：519.2(M+H+)。
实例101
2-[4-(2，4-二氯-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5101)
使用通用程序A，来自10mg的4-(2，4-二氯-苯基)-噻唑-2-基胺。MS：476.1(M+H+)。
实例102
2-[4-(4-异丁基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5102)
使用通用程序A，来自10mg的4-(4-异丁基-苯基)-噻唑-2-基胺。MS：476.1(M+H+)。
实例103
2-[4-(2-氯-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5103)
使用通用程序A，来自10mg的4-(2-氯-苯基)-噻唑-2-基胺。MS：442.1(M+H+)。
实例104
2-{4-[4-(5-苯基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5104)
使用通用程序A，来自10mg的4-[4-(5-苯基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-噻唑-2-基胺。MS：551.1(M+H+)。
实例105
2-[4-(4-甲基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5105)
使用通用程序F，来自0.14μL的甲胺。MS：465.1(M+H+)。
实例106
2-[4-(2-氯-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5106)
将0.47g(6.2mmol)的硫脲和NaOAc(1.5g，6.2mmol)组合于35mL的乙醇中。向这个悬浮液中添加4-(2-溴-乙酰基)-苯甲酸(1.5g，6.2mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。将其蒸干以产生4-(2-氨基-噻唑-4-基)-苯甲酸，其无需任何进一步纯化即可用于下一步骤。MS：221.0(M+H+)。
将0.56g(2.2mmol)的Z-Pro-OH和HATU(2.2mmol，0.83g)组合于35mL的DMF中。向这个溶液中添加DIEA(2.4mmol，0.42mL)。在室温下将这个溶液搅拌1小时。随后，将4-(2-氨基-噻唑-4-基)-苯甲酸(2.2mmol，0.5g)添加到溶液中。在70℃下将反应混合物搅拌过夜。使其达到室温且随后蒸干。使用反相HPLC纯化粗产物以产生标题化合物。MS：452.1(M+H+)。
实例108
(S)-2-{5-[3-(环丙烷羰基-氨基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯
使用通用程序K，来自环丙烷羰基氯(0.012mL)；MS：491.1(M+H+)。
实例109
2-[4-(4-苯基氨甲酰基-[苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5109)
按照通用程序3A，来自15μL的苯胺。MS：527.2(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.49(d，1H)，10.23(s，1H)，8.02(s，4H)，7.80(m，3H)，7.38(m，3H)，7.11(m，3H)，5.02(m，2H)，4.56(m，1H)，3.51(m，2H)，2.29(m，1H)，1.91(m，4H)。
实例110
(S)-2-{5-[4-(环戊烷羰基-氨基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5110)
在0℃下，将(S)-2-[5-(4-氨基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5111，实例111，0.05g，0.12mmol)、环戊烷羰基氯(0.015mL)和TEA(0.018mL)于二氯甲烷(3mL)中的混合物搅拌20min，随后用水中止。真空浓缩混合物且将所得残余物溶于DMF(5mL)和水(0.5mL)中，随后通过反相制备型LC/MS纯化以提供所要产物；MS：519.1(M+H+)。
实例111
(S)-2-[5-(4-氨基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5111)
使用通用程序J，来自4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊烷-2-基)-苯胺(0.21g，0.96mmol)；MS：423.1(M+H+)。
实例112
2-[5-(4-甲氧基-苄基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5112)
在室温下，将Z-Pro-OH(0.96g，3.84mmol)、HATU(1.46g，3.84mmol)和DIEA(0.094mL，5.4mmol)于DMF(30mL)中的混合物搅拌1小时。将1mL的这个溶液添加到10mg的5-(4-甲氧基-苄基)-噻唑-2-基胺中且在室温下将反应混合物搅拌过夜。用DMF(5mL)和水(0.5mL)稀释所得混合物且使用反相HPLC纯化以提供相应产物。MS：452.1(M+H+)
实例113
(S)-2-[5-(3-苯甲酰基氨基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5113)
使用通用程序K，来自苯甲酰氯(0.016mL)；MS：527.1(M+H+)。
实例114
(S)-2-[5-(3-氨基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5114)
使用通用程序J，来自3-氨基苯基硼酸(0.29g，0.96mmol)；MS：423.1(M+H+)。
实例116
(S)-2-{5-[3-(环戊烷羰基-氨基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5116)
使用通用程序K，来自环戊烷羰基氯(0.015mL)；MS：519.1(M+H+)。
实例117
2-[4-(4-异丙基氨甲酰基-[苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5117)
按照通用程序3A，来自15μL的异丙胺。MS：493.2(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.429d，1H)，8.21(d，1H)，7.92(m，4H)，7.78(d，1H)，7.38(m，2H)，7.21(dd，2H)，5.01(m，2H)，4.51(m，1H)，4.09(m，1H)，3.48(m，2H)，2.21(m，1H)，1.91(m，4H)，1.08(m，6H)。
实例301
(S)-2-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吖丁啶-1-羧酸苄基酯(化合物5301)
(S)-吖丁啶-1，2-二羧酸1-苄基酯
将(S)-吖丁啶-2-羧酸(250.4mg，2.5mmol)溶于DMF(15mL)和蒸馏水(6mL)中。使溶液冷却到0℃且添加DIEA(645μL，3.7mmol)，接着添加氯甲酸苄基酯(530μL，3.7mmol)。在0℃下，搅拌反应物且使其升温到环境温度过夜。将反应物过滤且通过反相HPLC纯化以得到所要产物。
(S)-2-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吖丁啶-1-羧酸苄基酯(化合物5301)
将(S)-吖丁啶-1，2-二羧酸1-苄基酯(45.7mg，0.19mmol)溶于DMF(1.5mL)中。添加三乙胺(53μL，0.38mmol)和三氟乙酸五氟苯酯(33μL，0.19mmol)，且在环境温度下将反应物搅拌30分钟。随后，添加4-(2-氨基-噻唑-4-基)-N-环丙基-苯甲酰胺三氟乙酸盐(62.9mg，0.17mmol)。在环境温度下，将反应物搅拌过夜且随后加热到70℃历时4小时。将反应冷却，过滤且通过反相HPLC纯化以得到所要产物。产量7.2mg。MS：477.1(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)0.50-0.85(m，4H)，2.10-2.30(m，1H)，2.48-2.62(m，1H)，2.78-2.90(m，1H)，3.80-4.07(m，2H)，4.80-5.13(m，3H)，7.07-7.42(m，4H)，7.78-7.99(m，5H)，8.40-8.47(m，1H)，12.40-12.58(m，1H)。
实例302
2-{4-[4-(吡啶-4-基-乙基氨甲酰基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5302)
按照通用程序3A，来自50mg的吡啶-4-基胺。MS：528.1(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)(TFA盐)12.49(s，1H)，11.70(s，1H)，8.71(d，2H)，8.28(d，2H)，8.10(s，4H)，7.94(d，2H)，7.30(s，2H)，7.09(dd，2H)，5.00(m，2H)，4.29(m，1H)，3.60(m，2H)，2.24(m，2H)，1.91(m，4H)
实例303
2-[4-(4-环己基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5303)
按照通用程序3A，来自50mg的环己基胺。MS：564.2(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.46(br s，1H)，8.22(br s，1H)，7.91(m，5H)，7.32(s，2H)，7.10(dd，2H)，5.02(m，2H)，4.45(m，1H)，2.27(m，1H)，1.65-1.80(m，8H)，1.25(m，6H)。
实例304
(S)-2-[5-(3-羧基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5304)
按照通用程序3E，由3-苯基硼酸甲酯(0.13g，0.73mmol)获得(S)-2-[5-(3-甲氧基羰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯)，MS：465.1(M+H+)。随后，由0.10g的(S)-2-[5-(3-甲氧基羰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯获得标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.50(s，1H)，8.13-7.89(m，4H)，7.63-7.15(m，6H)，5.16-4.95(m，2H)，4.59-4.54(m，1H)，2.34-2.31(m，1H)，1.98-1.93(m，3H)，1.29-1.20(m，1H)；MS：452.1(M+H+)。
实例305
2-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5305)
4-(2-氨基-噻唑-4-基)-苯甲腈
将4-(2-溴-乙酰基)-苯甲腈(2.9g，12.9mmol)与1.0g(12.9mmol)的硫脲组合。使这个混合物悬浮于60mL的EtOH中。向这个悬浮液中添加NaOAc(1.4g，16.8mmol)。在室温下将这个悬浮液搅拌30分钟。减压蒸发溶剂产生所要产物。
2-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5305)
使用通用程序3A，由4-(2-氨基-噻唑-4-基)-苯甲腈合成。MS：433.1(M+H+)；H1NMR(MeOH-d4)：δ(ppm)12.42(s，1H)，8.08(dd，2H)，7.89(dd，3H)，7.37(d，2H)，7.08(m，2H)，5.01(m，2H)，4.50(m，1H)，3.44(m，1H)，2.23(m，1H)，1.84(m，4H)。
实例306
2-{4-[4-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基氨甲酰基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5306)
按照通用程序3A，来自50mg的1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙胺。MS：592.7(M+H+)；H1NMR(MeOH-d4)：δ(ppm)7.969M，4H)，7.55(m，1H)，7.34(m，2H)，7.13(br s，1H)，7.03(br s，2H)，5.03(m，2H)，4.51(m，1H)，3.97(m，4H)，3.58(m，4H)，2.33(m，1H)，2.01(m，2H)，1.56(s，6H)，1.76(s，2H)，1.38(m，4H)。
实例307
2-{4-[4-(2-哌啶-1-基-乙基氨甲酰基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5307)
按照通用程序3A，来自50mg的2-哌啶-1-基-乙胺。MS：562.2(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)(TFA盐)12.49(br s，1H)，8.22(br s，1H)，8.78(br s，1H)，7.91(m，5H)，7.10(m，4H)，5.02(m，2H)，4.42(m，1H)，3.6-3.4(br s，1H)，2.99(m，2H)，2.22(m，1H)，1.90-1.70(m，12H)，1.35m(4H)
实例308
(S)-2-[4-(4-环丙基硫基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5308)
4-(2-氨基-噻唑-4-基)-苯甲酸
在55℃下，经10分钟用溴(1eq.，3.12mL)逐滴处理4-乙酰基-苯甲酸(10g，61mmol)于HOAc(400mL)中的溶液。90分钟后，使反应冷却，去除乙酸，添加乙酸乙酯(50mL)且随后将其去除以除去剩余乙酸。随后，将粗溴基酮与NaOAc(12g)一起溶于乙醇(200mL)中且添加硫脲(1eq.，4.4g)。在室温下将悬浮液搅拌15小时。去除溶剂且用水(3×100mL)随后用乙醚∶乙醇(4∶1，3×100mL)洗涤固体且干燥以得到棕褐色固体状的产物。MS：221.2(M+H+)。
4-(2-氨基-噻唑-4-基)-N-环丙基-苯甲酰胺。
将4-(2-氨基-噻唑-4-基)-苯甲酸(4.4g，20mmol)溶于DMF(100mL)中且用HATU(1.1eq.，8.4g)和DIEA(2.1eq，7.5mL)处理且搅拌15分钟。随后添加环丙基胺(1.1eq，1.5mL)且在环境温度下将混合物搅拌1hr。用100mL的水稀释反应，用EtOAc(3×100mL)萃取，用盐水(100mL)且随后用Na2SO4干燥且去除溶剂。用乙醚湿磨所得固体以得到HPLC纯度＞95％的产物。MS：260.3(M+H)。
4-(2-氨基-噻唑-4-基)-N-环丙基-硫代苯甲酰胺。
用鲁森试剂(Lawesson′s reagent)(0.75eq)处理4-(2-氨基-噻唑-4-基)-N-环丙基-苯甲酰胺(265mg，1mmol)于THF(5mL)中的溶液且在密封小瓶中加热到70℃过夜。将反应冷却，过滤且去除溶剂。将所得混合物再溶于5mL具有和0.1％TFA的90％DMF、10％水中且通过反相HPLC纯化以得到产物。MS：2754(M+H+)。
(S)-2-[4-(4-环丙基硫基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5308)。
将经Z保护的(S)-脯氨酸(36mg)溶于DMF(15mL)中且用HATU(1.1eq，50mg)和DIEA(2.1eq，55μL)处理且搅拌15分钟。随后，添加4-(2-氨基-噻唑-4-基)-N-环丙基-硫代苯甲酰胺(1eq，40mg)且在环境温度下将混合物搅拌过夜。将反应冷却，过滤且去除溶剂。将所得混合物再溶于5ml具有0.1％ TFA的90％ DMF、10％水中且通过反相HPLC纯化以得到产物。产量44.2mg。MS：507.6(M+H)。H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.4(m，1H)，10.1(m，1H)，7.9(m，2H)，7.7(m，2H)，7.3(m，2H)，7.2-7.0(m，2H)，5.2-4.8(m，2H)，4.5(m，1H)，3.4(m，3H)，2.2(m，1H)，1.91(m，4H)，0.8(m，4H)。
实例309
(S)-2-[4-(4-乙酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5309)
1-[4-(2-氨基-噻唑-4-基)-苯基]-乙酮。
在60℃下，经10分钟用溴(1eq.，0.26mL)逐滴处理1-(4-乙酰基-苯基)-乙酮(8.1g，5mmol)于HOAc(50mL)中的溶液。再过5分钟后，使反应冷却，去除乙酸，添加乙酸乙酯(50mL)且随后去除以除去剩余乙酸。随后，将粗溴基酮与NaOAc(1.1g)一起溶于乙醇(30mL)中且添加硫脲(1eq.，375mg)。在室温下将悬浮液搅拌15小时。去除溶剂且将所得混合物再溶于5mL具有0.1％TFA的90％DMF、10％水中且通过反相HPLC纯化以得到产物。MS：219.1(M+H+)。
(S)-2-[4-(4-乙酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5309)
将经Z保护的(S)-脯氨酸(200mg)溶于DMF(15mL)中且用HATU(1.1eq.，316mg)和DIEA(2.1eq，315μL)处理且搅拌15分钟。随后，添加1-[4-(2-氨基-噻唑-4-基)-苯基]-乙酮(1eq，200mg)且在环境温度下将混合物搅拌过夜。将反应冷却，过滤且去除溶剂。将所得混合物再溶于5ml具有0.1％TFA的90％DMF、10％水中且通过反相HPLC纯化以得到产物。产量25mg。MS：450.3(M+H)。H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.5(m，1H)，8.0(s，4H)，7.8(m，1H)，7.2-7.0(m，5H)，5.2-4.8(m，2H)，4.5(m，1H)，3.4(m，2H)，2.6(s，3H)，2.2(m，1H)，1.9(m，3H)。
实例310
(2S，4R)-2-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5310)
使用通用程序3C，来自(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯。产量5.4mg。MS：507.3(M+H)。H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.5(m，1H)，8.4(m，1H)，7.9-7.7(m，5H)，7.4-7.0(m，6H)，5.1-5.0(m，2H)，4.58(m，4.6)，4.3(m，1H)，3.5(m，1H)，2.2(m，1H)，1.9(m，1H)，0.7-0.5(m，4H)。
实例311
(R)-4-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-噁唑烷-3-羧酸苄基酯(化合物5311)
使用通用程序3C，来自(R)-噁唑烷-3，4-二羧酸3-苄基酯。产量8.4mg。MS：493.3(M+H)。H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.4(m，1H)，7.9-7.8(m，5H)，73-7.1(m，5H)，5.2-5.0(m，4H)，4.3(m，1H)，4.1(m，1H)，2.8(m，1H)，2.4(s，2H)，1.2-1.1(m，2H)，0.7-0.5(m，4H)。
实例312
(S)-2-[5-(3-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5312)
使用通用程序3G，来自0.03mL(0.36mmol)的环丙基胺。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.42-12.39(d，1H)，8.53(s，1H)，7.98-7.11(m，9H)，5.07-4.89(m，2H)，4.50(m，1H)，3.85(m，2H)，2.25(m，1H)，1.90(m，2H)，1.14(s，1H)，0.72-0.60(m，4H)；MS：491.1(M+H+)。
实例313
(S)-4-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-噁唑烷-3-羧酸苄基酯(化合物5313)
将(S)-噁唑烷-3，4-二羧酸3-苄基酯(51.3mg，0.20mmol)溶于DMF(1.5mL)中。添加三乙胺(56μL，0.40mmol)和三氟乙酸五氟苯酯(35μL，0.20mmol)，且在环境温度下将反应搅拌25分钟。随后，添加4-(2-氨基-噻唑-4-基)-N-环丙基-苯甲酰胺三氟乙酸盐(148.8mg，0.40mmol)且在环境温度下将反应搅拌过夜。将反应过滤且通过反相HPLC纯化以得到所要产物。产量10.2mg。MS：493.1(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)0.52-0.74(m，4H)，4.05-4.37(m，2H)，4.58-4.69(m，1H)，4.90-5.17(m，4H)，7.00-7.45(m，4H)，7.72-7.98(m，5H)，8.37-8.48(m，1H)，12.48-12.51(s，1H)。
实例314
2-[4-(4-脲基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5314)
将2-[4-(4-氨基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5050，实例50，40mg，0.095mmol)溶于4ml的1∶1二噁烷/TMS异氰酸酯中。在70℃下将反应混合物加热7小时。随后将其蒸干。将粗产物再溶于10ml的DMF中且以反相HPLC纯化。MS：466.1(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.39(d，1H)，7.72(d，2H)，7.42(d，3H)，7.35(s，2H)，7.10(dd，2H)，5.88(br s，2H)，5.02(m，2H)，4.50(m，1H)，2.25(m，2H)，1.90(m，4H)。
实例315
1-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺(化合物5315)
按照通用程序3B，来自53.4mg的(3，5-二氟-苯基)-乙酰氯。MS：511.1(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.38(s，1H)，8.42(s，1H)，7.91(m，4H)，6.97(m，3H)，4.57(m，1H)，3.63(m，4H)，2.88(m，1H)，2.19(m，1H)，1.97(m，4H)，0.61(m，4H)。
实例316
(S)-1-苯乙基-吡咯烷-2-羧酸[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺(化合物5316)
使用通用程序3J，来自0.014mL的苯基乙醛。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)13.07(s，1H)，10.09(s，1H)，8.47-8.46(d，1H)，7.97-7.86(m，5H)，7.34-7.23(m，5H)，4.55-4.49(m，1H)，3.45-3.34(m，2H)，3.03-2.82(m，3H)，2.66-2.60(m，1H)，2.12-1.96(m，3H)，0.73-0.68(m，4H)；MS：461.2(M+H+)。
实例317
2-{4-[4-(3-羟基-丙基氨甲酰基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5317)
按照通用程序3A，来自10.3mg(0.14mmol)的3-氨基-1-丙-1-醇。MS：509.2(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.47(d，2H)，8.45(m，1H)，7.84(m，4H)，7.35(d，2H)，7.11(dd，2H)，5.01(m，2H)，4.54(m，2H)，3.85，(br s，1H)，3.46(t，2H)，3.32(m，2H)，2.25(m，2H)，1.89(m，4H)，1.68(m，2H)。
实例318
2-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸2-异丙基-5-甲基-环己酯(化合物5318)
按照通用程序3B，来自64.5mg的(1R)-(-)-氯甲酸薄荷酯。MS：539.1(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.01(br s，1H)，8.02(br s，1H)，7.51(m，4H)，3.99(m，2H)，3.00(m，2H)，2.50(m，2H)，2.12(s，1H)，1.83(m，2H)，1.47(m，4H)，1.70-0.72(m，6H)，0.41(s，3H)，0.33(m，10H)。
实例319
(S)-2-{4-[3-(环戊基甲基-氨基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5319)
使用通用程序3G，来自0.06mL(0.8mmol)的环戊醛。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.51-12.49(d，1H)，7.69-7.11(m，10H)，5.18-4.99(m，4H)，4.60-4.54(m，1H)，3.62-3.49(m，3H)，2.34-2.21(m，2H)，1.98-1.29(m，13H)，1.17-1.13(m，2H)；MS：505.2(M+H+)。
实例320
2-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸吡啶-3-基甲酯(化合物5320)
按照实例384的程序，来自400mg的吡啶-3-基甲醇。MS：492.1(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.52(d，1H)，8.8-7.8(m，10H)，5.20(m，2H)，4.50(m，1H)，3.50(m，2H)，2.84(m，2H)，2.27(m，1H)，1.89(m，4H)，0.62(m，4H)。
实例321
1-(吡啶-4-羰基)-吡咯烷-2-羧酸[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺(化合物5321)
按照通用程序3B，来自50mg的异烟碱酰氯(盐酸盐)。MS：462.1(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.56(s，1H)，8.70(dd，2H)，8.51(dd，2H)，7.90(m，4H)，7.69(br s，1H)，4.70(m，1H)，3.64(m，2H)，2.25(m，1H)，1.98(m，2H)，1.19(m，1H)，0.60(m，4H)。
实例322
2-{4-[4-(吡咯烷-3-基氨甲酰基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5322)
使用合成化合物5337(实例337)的程序，来自52.1mg的3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。MS：520.2(M+H+)；H1NMR(HCl盐)(DMSO-d6)：δ(ppm)12.5(s，1H)，9.6(d，1H)，9.6(d，1H)，8.9(d，1H)，8.0(s，4H)，7.8(d，1H)，7.3(d，2H)，7.1(dd，3H)，5.1(m，2H)，3.3(m，7H)，4.5(m，2H)，5.1(m，2H)，3.3(m，7H)，2.1(m，6H)。
实例323
1-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺(化合物5323)
按照通用程序3B，来自48.3mg的(4-氟-苯基)-乙酰氯。MS：493.1(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.40(s，1H)，8.22(s，1H)，7.79(dd，2H)，7.70(s，1H)，7.19(dt，5H)，4.50(m，1H)，3.7-3.3(m，4H)，2.83(m，1H)，2.13(m，1H)，1.91(m，4H)。
实例324
2-{4-{4-(3-吗啉-4-基-丙基氨甲酰基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5324)
按照通用程序3A，来自50mg的3-吗啉-4-基-丙基胺。MS：578.2(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)(HCl盐)12.48(s，1H)，10.12(br s，1H)，8.57(s，1H)，7.92(m，4H)，737(s，2H)，7.11(dd，3H)，5.01(m，2H)，4.52(m，1H)，3.96(m，8H)，3.08(m，6H)，2.28(m，1H)，1.96(m，6H)。
实例325
(S)-1-苯乙酰基-吡咯烷-2-羧酸[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺(化合物5325)
使用通用程序3I，来自0.02mL苯基乙酰氯。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.35(s，1H)，8.43-8.42(d，1H)，7.95-7.70(m，6H)，7.45-7.43(d，1H)，7.31-7.15(m，5H)，4.57-4.52(m，1H)，3.69-3.57(m，4H)，3.16-3.14(m，2H)，2.95-2.83(m，3H)，2.19-1.86(m，5H)，0.69-0.58(m，4H)；MS：475.1(M+H+)。
实例326
2-[4-(4-叔丁基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5326)
按照通用程序3A，来自50mg的叔丁基胺。MS：507.2(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.44(s，1H)，7.95(m，6H)，7.73(s，1H)，7.08(dd，2H)，5.01(m，2H)，4.49(m，1H)，3.48(m，2H)，2.25(m，1H)，1.94(m，4H)。1.38(s，9H)。
实例327
(R)-4-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-噻唑烷-3-羧酸苄基酯(化合物5327)
(R)-噻唑烷-3，4-二羧酸3-苄基酯
将(R)-噻唑烷-4-羧酸(309.9mg，2.33mmol)溶于DMF(10mL)和蒸馏水(10mL)中。使溶液冷却到0℃且添加DIEA(0.590mL，3.39mmol)，接着添加氯甲酸苄基酯(0.485mL，3.40mmol)。在0℃下，搅拌反应且使其升温到环境温度过夜。将反应过滤且通过反相HPLC纯化以得到所要产物。
(R)-4-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-噻唑烷-3-羧酸苄基酯(化合物5327)
将(R)-噻唑烷-3，4-二羧酸3-苄基酯(52.5mg，0.20mmol)溶于DMF(2mL)中。添加DIEA(68.5μL，0.39mmol)，接着添加HATU(74.8mg，0.20mmol)。在环境温度下，将反应搅拌15分钟。随后，添加4-(2-氨基-噻唑-4-基)-N-环丙基-苯甲酰胺(51.1mg，0.20mmol)且在环境温度下将反应搅拌过夜。将反应过滤且通过反相HPLC纯化以得到所要产物。产量18.5mg。MS：509.1(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)0.54-0.75(m，4H)，2.78-2.90(m，1H)，4.51-4.59(m，1H)，4.62-4.70(m，1H)，4.83-5.18(m，3H)，7.07-7.43(m，5H)，7.77-7.99(m，5H)，8.39-8.47(m，1H)，12.55-12.64(s，1H)。
实例328
2-{4-[4-(甲基-苯基-氨甲酰基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5328)
按照通用程序3A，来自50mg的甲基-苯基胺。MS：541.2(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.41(s，1H)，7.69(d，4H)，7.50-7.0(m，11H)，5.02(m，2H)，4.49(m，1H)，3.60(m，1H)，3.11(m，1H)，2.52(s，3H)，2.28(m，1H)，1.91(m，4H)。
实例329
(S)-2-[4-(4-环丙烷磺酰基氨基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5329)
在0℃下，向(S)-2-[4-(4-氨基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5050，实例50，0.06g，0.14mmol)于DCM(2.0mL)中的经搅拌混合物中添加TEA(0.025mL)，接着添加环丙烷磺酰氯(0.016mL)。在室温下，将反应混合物搅拌1h，随后真空浓缩以得到粗产物。通过反相HPLC纯化粗产物，提供所要产物。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.87-7.83(m，2H)，7.37-7.07(m，7H)，5.17-5.13(m，2H)，4.89-4.87(m，3H)，4.52-4.47(m，1H)，3.69-3.54(m，2H)，2.60-2.56(m，1H)，2.38-2.35(m，1H)，2.08-1.96(m，3H)，1.07-0.95(m，4H)；MS：527.1(M+H+)。
实例330
(S)-2-{4-[4-(环丙基甲基-氨基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5330)
使用通用程序3D，来自0.01mL的环丙醛。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.34-12.31(d，1H)，7.65-7.62(d，2H)，7.36-7.08(m，6H)，6.64(bs，2H)，5.09-4.89(m，2H)，4.53-4.47(m，1H)，3.52-3.34(m，7H)，3.16(s，1H)，2.96-2945(d，2H)，2.27(m，1H)，1.91-1.83(m，3H)，1.12-1.07(m，4H)，0.47-0.48(d，2H)，0.24-0.23(d，2H)；MS：477.2(M+H+)。
实例331
1-(2-苯氧基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺(化合物5331)
按照通用程序3B，来自51.2mg的苯氧基-乙酰氯。MS：491.7(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.38(s，1H)，8.49(s，1H)，7.92(m，4H)，7.09(m，2H)，6.91(m，3H)，4.72(m，2H)，3.64(m，2H)，2.85(m，2H)，1.95(m，1H)，2.03(m，4H)，0.58(m，4H)。
实例332
2-{4-[4-(环己基-甲基-氨甲酰基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5332)
按照通用程序3A，来自50mg的环己基-甲基-胺。MS：547.2(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.47(d，1H)，7.89(m，4H)，7.53-7.02(m，6H)，5.01(m，2H)，4.46(m，2H)，3.64(br s，1H)，2.81(m，4H)，2.38(m，5H)，1.91-0.94(m，4H)。
实例333
吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺}1-苯基酰胺(化合物5333)
将吡咯烷-2-羧酸[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺(通用程序3I，100mg，0.28mmol)悬浮于4mL的甲苯中。向这个悬浮液中添加三乙胺(0.05ml，0.36mmol)，接着添加异氰酸苯酯(83.3mg，0.7mmol)。在70℃下将反应混合物加热过夜，提供粗产物。减压蒸发粗产物，将其溶于10mL的DMF中，过滤且通过反相HPLC纯化。MS：476.7(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.39(br s，1H)，8.61(br s，1H)，7.91(dd，1H)，7.42-6.91(m，9H)，4.64(m，1H)，3.45(m，4H)，2.42(m，1H)，2.36(m，1H)，2.01(m，4H)，0.60(m，4H)。
实例334
(S)-2-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-噻唑烷-3-羧酸苄基酯(化合物5334)
将(S)-噻唑烷-2，3-二羧酸3-叔丁酯(49.4mg，0.21mmol)溶于DMF(2mL)中。添加DIEA(74μL，0.42mmol)，接着添加HATU(80.7mg，0.21mmol)。在环境温度下，将反应搅拌15分钟。随后，添加4-(2-氨基-噻唑-4-基)-N-环丙基-苯甲酰胺(54.6mg，0.21mmol)。在环境温度下，将反应搅拌过夜且随后加热到50℃历时7小时。将反应冷却，过滤且通过反相HPLC纯化以得到所要产物。产量30.5mg。MS：475.1(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)0.54-0.75(m，4H)，1.22-1.47(m，9H)，2.79-2.90(m，1H)，3.05-3.25(m，2H)，3.55-3.75(m，1H)，5.33-5：50(m，2H)，7.78-7.98(m，5H)，8.40-8.48(d，1H)，12.50-12.59(s，1H)。
实例335
(S)-2-{4-[3-(环丙基甲基-氨基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5335)
使用通用程序3H，来自0.06mL(0.8mmol)的环丙醛。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.55-12.53(m，1H)，7.81-7.13(m，10H)，5.16-4.35(m，3H)，3.59-3.45(m，2H)，3.23-3.21(m，2H)，2.34-2.31(m，1H)，1.98-1.90(m，3H)，1.17-1.13(m，2H)，0.62-0.59(d，2H)，0.41-0.39(d，2H)；MS：477.2(M+H+)。
实例336
4-(4-{2-[(1-苄氧羰基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-噻唑-4-基}-苯甲酰基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物5336)
将125mg(0.28mmol)的2-[4-(2-羧基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(IS2277-52)溶于4mL的DMF中。向这个溶液中添加HATU(160.9mg，0.42mmol)和DIEA(0.05mL，0.36mmol)。在室温下将这个溶液搅拌1小时。向这个溶液中添加56.1mg(0.28mmol)的3-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。在室温下将反应混合物搅拌过夜且随后使用反相HPLC纯化。MS：634.2(M+H+)；H1NMR(meOH-d4)：δ(ppm)8.02(m，2H)，7.89(m，2H)，7.58(m，1H)，7.39(m，3H)，7.19(m，1H)，7.07(m，2H)，5.03(m，2H)，45.2(m，1H)，4.11(m，3H)，3.61(m，4H)，3.19(m，1H)，2.97(m，2H)，2.41(m，1H)，2.28(m，1H)，2.01(m，4H)，1.48(s，9H)。
实例337
2-{4-[4-(吖丁啶-3-基氨甲酰基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5337)
将2-[4-(2-羧基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(IS2277-52，125mg，0.28mmol)溶于4mL的DMF中。向这个溶液中添加HATU(160.9mg，0.42mmol)和DIEA(0.05mL，0.36mmol)。在室温下将这个溶液搅拌1小时。向这个溶液中添加48.2mg(0.28mmol)的3-氨基-吖丁啶-1-羧酸叔丁酯。在室温下将反应混合物搅拌过夜以产生粗2-{4-[4-(1-叔丁氧基羰基-吖丁啶-3-基氨甲酰基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，随后使用反相HPLC将其纯化。将经纯化的物质溶于4mL的CH2Cl2/TFA的1∶1溶液中且在室温下搅拌1.5小时。减压蒸发反应混合物得到纯的所要产物。MS：506.1(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.50(br s，1H)，8.47(br s，1H)，7.91(m，5H)，7.10(m，4H)，5.31(br s，1H)，5.02(m，2H)，4.51(m，1H)，4.08(m，3H)，2.47(m，3H)，2.23(m，1H)，1.90(m，4H)，1.94(m，2H)。
实例338
2-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5338)
将吡咯烷-1-羧酸苄基酯(224mg，0.9mmol)与376mg(1.0mmol)的HATU组合。将这个混合物溶于15ml的DMF中。向这个溶液中添加DIEA(1.8mmol，0.3mL)。在室温下将这个溶液搅拌1.5小时。随后向这个溶液中添加4-吡啶-3-基-噻唑-2-基胺(100mg，0.56mg)。在室温下将反应混合物搅拌且随后使用反相HPLC纯化。MS：409.1(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)(HCl盐)12.62(s，1H)，9.28(s，1H)，8.78(s，1H)，8.03(m，2H)，7.38(m，3H)，7.04(d，2H)，5.00(m，2H)，4.53(m，1H)，3.62(m，2H)，2.22(m，1H)，1.89(m，4H)。
实例339
2-{4-[4-(2-吗啉-4-基-乙基氨甲酰基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5339)
按照通用程序3A，来自50mg的2-吗啉-4-基-乙胺。MS：564.2(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)(TFA盐)12.58(s，1H)，9.50(br s，1H)，8.749s，1H)，7.91(m，4H)，7.57(br s，2H)，7.10(dd，3H)，5.01(m，2H)，4.48(m，1H)，3.98(m，2H)，3.6-3.10(m，6H)，2.25(m，1H)，1.97(m，4H)，1.17(m，4H)。
实例340
外消旋反式环戊烷-1，2-二羧酸1-苄基酰胺2-{[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺}(化合物5340)
外消旋反式2-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]环戊烷羧酸。
将外消旋反式2-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-环戊烷羧酸甲酯(100mg)溶于THF∶MeOH∶H2O(2∶2∶1，5mL)中且用LiOH(10eq.，45mg)处理且在室温下搅拌15小时。用HOAc中和混合物且去除溶剂。将所得混合物再溶于5mL具有0.1％TFA的90％DMF、10％水中且通过反相HPLC纯化以得到产物。MS：400.5(M+H+)。
外消旋反式环戊烷-1，2-二羧酸1-苄基酰胺2-{[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺}(化合物5340)。
将外消旋反式2-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]环戊烷羧酸(15mg)溶于DMF(1mL)中且用HATU(1.1eq.，19mg)和DIEA(3eq，20μL)处理且搅拌15分钟。随后添加苄基胺(1.2eq，4μL)且在环境温度下将混合物搅拌过夜。将反应冷却，过滤且去除溶剂。将所得混合物再溶于5ml具有0.1％TFA的90％DMF、10％水中且通过反相HPLC纯化以得到产物(24mg)。MS：489.5(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.4(m，2H)，7.9-7.7(m，5H)，7.1(m，5H)，4.3(m，2H)，3.1(m，1H)，2.9(m，1H)，2.12-1.98(m，3H)0.7-0.6(m，4H)。
实例341
2-{4-[4-(2-羧基-乙基氨甲酰基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5341)
按照通用程序3A，来自40mg的3-氨基-丙酸。MS：523.2(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.48(s，1H)，8.53(t，1H)，7.78(m，5H)，7.34(br s，2H)，7.10(dd，2H)，5.00(m，2H)，3.47(m，4H)，2.24(m，1H)，1.90(m，4H)，1.22(m，2H)。
实例342
(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基]酰胺}1-苯基酰胺(化合物5342)
将(S)-吡咯烷-2-羧酸[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺(通用程序3I，0.04g，0.09mmol)、TEA(0.007mL)和异氰酸苄基酯于甲苯(3mL)中的混合物加热到80℃历时2h。真空浓缩混合物得到粗产物。通过ISCO(MeOH/DCM)纯化粗产物，提供所要产物。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.26(s，1H)，8.43-8.42(d，1H)，7.95-7.73(m，5H)，7.29-7.17(m，5H)，6.94-6.91(m，1H)，4.52-4.49(m，1H)，4.26-4.10(m，2H)，3.48(m，1H)，3.16-3.14(d，1H)，2.95-2.83(m，2H)，2.15-2.12(m，1H)，1.97-1.92(m，3H)，0.70-0.57(m，4H)；MS：490.2(M+H+)。
实例343
2-{4-[4-(哌啶-3-基氨甲酰基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5343)
将3-(4-{2-[(1-苄氧羰基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-噻唑-4-基}-苯甲酰基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物5336，实例336，100mg，0.16mmo9l)溶于4mL的CH2Cl2/TFA的1∶1溶液中且在室温下搅拌1.5。减压蒸发反应混合物得到纯的所要产物。MS：534.2(M+H+)；H1NMR(MeOH-d4)：δ(ppm)(HCl盐)12.47(s，1H)，9.52(s，1H)，8.64(s，1H)，7.95(m，5H)，7.50(br s，2H)，7.08(d，2H)，5.03(m，2H)，4.49(m，1H)，4.12(m，1H)，3.68-2.96(m，6H)，2.28(m，1H)，1.90(m，8H)。
实例344
2-[(S)-1-苄氧羰基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-5-羧酸(化合物5344)
在50℃下，将化合物5362(实例362，0.10g，0.18mmol)和NaOH(1M，2mL，2mmol)于THF/MeOH/H2O(2∶1∶2，5mL)中的混合物搅拌过夜。用1N HCl将混合物酸化且浓缩以得到所要产物。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.78(s，1H)，8.49-8.48(d，1H)，7.83-7.49(m，7H)，7.34-7.29(m，2H)，7.16-7.10(m，2H)，5.08-4.90(m，2H)，4.49-4.47(m，1H)，3.55-3.44(m，1H)，2.87-2.82(m，1H)，2.25-2.24(m，1H)，1.90-1.87(m，3H)，0.71-0.59(m，4H)；MS：535.1(M+H+)。
实例345
2-{4-[4-(吡啶-3-基氨甲酰基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5345)
按照通用程序3A，来自50mg的吡啶-2-基胺。MS：528.1(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)(HCl盐)12.43(d，1H)，10.60(s，1H)，8.18(m，2H)，7.90(d，2H)，7.57(m，1H)，7.36(s，2H)，7.09(m，2H)，5.02(m，2H)，4.50(m，2H)，3.42(m，3H)，2.14(m，1H)，1.93(m，4H)。
实例346
外消旋反式2-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-环戊烷羧酸甲酯(化合物5346)。
将外消旋反式环戊烷-1，2-二羧酸单甲酯(86mg)溶于DMF(5mL)中且用HATU(1.1eq.，214mg)和DIEA(3eq，267μL)处理且搅拌15分钟。随后添加4-(2-氨基-噻唑-4-基)-N-环丙基-苯甲酰胺(1eq，129.5mg)且在环境温度下将混合物搅拌过夜。将反应冷却，过滤且去除溶剂。将所得混合物再溶于5ml具有0.1％ TFA的90％ DMF、10％水中且通过反相HPLC纯化以得到产物。产量14mg。MS：414.5(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.4(s，1H)，8.4(m，2H)，7.9-7.7(m，5H)，3.6(s，3H)，3.2(m，2H)，2.8(m，1H)，2.0(m，2H)，1.7(m，4H)0.7-0.6(m，4H)。
实例347
2-(4-呋喃-2-基-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5347)
4-呋喃-2-基-噻唑-2-基胺
将4-溴-噻唑-2-基胺(100mg，0.34mmol)与57mg(0.51mmol)的2-呋喃硼酸组合。向这个混合物中添加5mL的MeOH、1mL的饱和NaHCO3(水溶液)和0.8mL的DMF。将反应混合物脱气且添加Pd[P(Ph)3]4(25mg)。在70℃下，将反应混合物加热7小时。使反应混合物达到室温且过滤。蒸发滤液且使用反相HPLC纯化。
2-(4-呋喃-2-基-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5347)
按照通用程序3A，由100mg(0.6mmol)的4-呋喃-2-基-噻唑-2-基胺合成。MS：398.1(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)MS：398.7(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.08(s，1H)，7.33(m，7H)，6.65(d，1H)，5.03(m，2H)，4.50(m，1H)，3.58(m，2H)，2.24(m，1H)，1.89(m，4H)。
实例348
2-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苯酯(化合物5348)
按照通用程序3B，来自47.0g的氯甲酸苯酯。MS：477.1(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.58(d，1H)，8.40(s，1H)，7.82(m，4H)，7.21(m，5H)，4.64(m，1H)，3.45(m，4H)，2.42(m，1H)，2.36(m，1H)，2.01(m，4H)，0.60(m，4H)。
实例349
(R)-2-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5349)
使用通用程序3C，来自2R-5-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯。产量7.7mg。MS：491.3(M+H)。H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.4(m，1H)，7.9-7.7(m，5H)，7.3-7.1(m，5H)，5.2-5.0(m，2H)，4.5(m，1H)，3.5(m，2H)，2.8(m，1H)，2.2(m，2H)，1.9(m，3H)，0.7-0.5(m，4H)。
实例350
(S)-2-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-噻唑烷-3-羧酸苄基酯(化合物5350)
(S)-噻唑烷-2-羧酸[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺
在环境温度下，将(S)-2-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯(341.6mg，0.72mmol)于二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(3mL)中的溶液搅拌过夜。将反应过滤且通过反相HPLC纯化以得到所要产物。
(S)-2-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-噻唑烷-3-羧酸苄基酯(化合物5350)
将(S)-噻唑烷-2-羧酸[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺(50mg，0.13mmol)于DMF(1mL)中的溶液冷却到0℃。添加DIEA(35μL，0.20mmol)，接着添加氯甲酸苄基酯(30μL，0.21mmol)。在0℃下，搅拌反应且经2小时使其升温到环境温度。将反应过滤且通过反相HPLC纯化以得到所要产物。产量36.9mg。MS：509.1(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)0.55-0.74(m，4H)，2.80-2.91(m，1H)，3.10-3.27(m，2H)，3.65-3.75(m，1H)，3.90-4.04(m，1H)，4.94-5.17(m，2H)，5.51-5.55(s，1H)，7.06-7.41(m，5H)，7.79-7.98(m，5H)，8.41-8.48(d，1H)，12.50-12.60(m，1H)。
实例351
(S)-2-[4-(5-环丙基氨甲酰基-呋喃-2-基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5351)
将糠酸2-甲酯(4.0mL，37.4mmol)和乙酸酐(15mL)的混合物加热到60℃，随后添加BF3.Et2O(0.5mL，4.1mmol)。将混合物加热到回流历时20分钟，使其冷却到室温且随后用水稀释。用EtOAc(4×50mL)萃取所得混合物。用盐水洗涤组合的有机萃取物，将其干燥(Na2SO4)且真空浓缩得到所要产物5-乙酰基-呋喃-2-羧酸甲酯；MS：169.1(M+H+)。
在室温下，用存于AcOH(6mL)中的Br2(0.082mL)溴化5-乙酰基-呋喃-2-羧酸甲酯(0.27g，1.61mmol)，得到5-(2-溴-乙酰基)-呋喃-2-羧酸甲酯；MS：246.1(M+H+)。
用存于EtOH中的NaOAc(0.185g，2.25mmol)和硫脲(0.12g，1.6mmol)处理5-(2-溴-乙酰基)-呋喃-2-羧酸甲酯(0.39g，1.61mmol)得到5-(2-氨基-噻唑-4-基)-呋喃-2-羧酸甲酯；MS：225.1(M+H+)。
用如同用于合成化合物5312(实例312)所描述的类似程序，用HATU(0.98g，2.38mmol)、DIEA(0.7mL、5.36mmol)和(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯(0.61g，2.45mmol)处理5-(2-氨基-噻唑-4-基)-呋喃-2-羧酸甲酯以提供(S)-2-[4-(5-甲氧基羰基-呋喃-2-基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；MS：169.1(M+H+)。
用NaOH(1M，2mL，2mmol)水解(S)-2-[4-(5-甲氧基羰基-呋喃-2-基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(0.350g，0.77mmol)，得到(S)-2-[4-(5-羧基-呋喃-2-基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；MS：442.1(M+H+)。
用如同用于合成化合物5352(实例352)所描述的类似程序，用HATU(0.23g，0.6mmol)、DIEA(0.2mL，1.53mmol)和环丙基胺(0.11mL)处理(S)-2-[4-(5-羧基-呋哺-2-基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，提供所要产物。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.59-12.57(d，1H)，8.42-8.39(m，1H)，7.64-7.62(d，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.14-7.10(m，3H)，6.73-6.70(m，1H)，5.10-4.87(m，2H)，4.51-4.43(m，2H)，3.52-3.36(m，2H)，2.80-2.77，(m，2H)，2.27-2.24(m，1H)，1.94-1.83(m，3H)，0.73-0.58(m，4H)；MS：481.2(M+H+)。
实例352
(S)-2-[5-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5352)
使用通用程序3F，来自(S)-2-[5-(4-羧基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5353，实例353，0.04g，0.09mmol)、HATU(0.044g、0.12mmol)和(0.03mL，0.36mmol)的环丙基胺。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.44-12.42(d，1H)，8.43(s，1H)，7.99-7.65(m，5H)，7.35-7.10(m，4H)，5.06-4.89(m，2H)，4.5-4.46(m，1H)，2.83(s，2H)，2.25(m，1H)，1.91(m，3H)，0.70-0.57，(m，4H)；MS：491.1(M+H+)。
实例353
(S)-2-[5-(4-羧基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5353)
按照通用程序3E，由4-苯基硼酸甲酯(0.13g，0.73mmol)获得(S)-2-[5-(4-甲氧基羰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；MS：465.1(M+H+)。随后，由0.19g(0.4mmol)的(S)-2-[5-(4-甲氧基羰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯获得标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.47(s，1H)，8.04-7.11(m，9H)，5.06-4.89(m，2H)，4.51-4.47(m，1H)，3.49-3.45(m，1H)，2.25(m，1H)，1.91(m，3H)，1.23-1.14(m，2H)；MS：452.1(M+H+)。
实例354
2-[4-(4-环戊基氨磺酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5354)
4-(2-溴-乙酰基)-N-环戊基-苯磺酰胺
将4-(2-溴-乙酰基)-苯磺酰氯(150mg，0.17mmol)溶于4mL的无水二氯甲烷中。在0℃下，向这个溶液中添加三乙胺(0.03mL，0.2mmol)，接着添加环戊基胺(0.2mmol，0.011g)。在0℃下将反应混合物搅拌15分钟且随后用H2O中止。用水萃取反应混合物。将有机相分离，经MgSO4干燥且蒸发。其无需任何进一步纯化即可用于下一步骤。
4-(2-氨基-噻唑-4-基)-N-环戊基-苯磺酰胺
将4-(2-溴-乙酰基)-N-环戊基-苯磺酰胺(150mg，0.43mmol)与硫脲(33mg，0.43mmol)组合于7ml的无水EtOH中。向这个溶液中添加NaOAc(53mg，0.65mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌4小时。将反应混合物蒸干且无需任何进一步纯化即可用于下一步骤。
2-[4-(4-环戊基氨磺酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5354)
按照通用程序3A，由4-(2-氨基-噻唑-4-基)-N-环戊基-苯磺酰胺合成。MS：555.7(M+H+)；H1NMR(MeOH-d4)：δ(ppm)8.10(dd，2H)，7.90(dd，2H)，7.63(d，1H)，7.38(m，2H)，7.10(m，3H)，5.18(m，2H)，4.50(m，2H)，3.60(m，4H)，2.18(m，2H)，2.0-1.2(m，9H)。
实例355
(S)-2-[4-(5-环丙基氨甲酰基-吡啶-2-基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5355)
在0℃下，向烟碱酸苄基酯(12.43g，58.0mmol)、H2SO4(5.72g，146mmol)和乙醛(8.2mL，145mmol)于脱气水(25mL)中的溶液中同时添加FeSO4.7H2O(40.3g，145mmol)于脱气水中的溶液(100mL)和存于水中的70％t-BuOH(20mL)。将混合物搅拌20min，随后用CHCl3将其萃取。用盐水洗涤有机萃取物，将其干燥(Na2SO4)且真空浓缩以得到粗产物。以硅胶纯化(EtOAc/己烷)，提供2.8g的所要产物6-乙酰基-烟碱酸苄基酯。
在55℃下，向6-乙酰基-烟碱酸苄基酯(1.06g，4.15mmol)于AcOH(12mL)中的混合物中逐滴添加Br2(0.21mL)。搅拌4h后，用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤反应混合物，将其干燥(MgSO4)且真空浓缩以得到粗产物。通过反相HPLC纯化，得到所要产物6-(2-溴-乙酰基)-烟碱酸苄基酯。
在室温下，将6-(2-溴-乙酰基)-烟碱酸苄基酯(0.16g，0.48mmol)、硫脲(0.0.038g)和NaOAc(0.051g)于EtOH(6mL)中的混合物搅拌过夜。真空浓缩混合物以得到粗产物6-(2-氨基-噻唑-4-基)-烟碱酸苄基酯。
在室温下，将(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯(0.38g，1.52mmol)、HATU(0.58g，1.52mmol)和DIEA(0.4mL，3.0mmol)于DMF(16mL)中的混合物搅拌1h。添加6-(2-氨基-噻唑-4-基)-烟碱酸苄基酯(0.32g，1.0mmol)且将反应混合物加热到50℃历时48h。通过反相HPLC纯化粗产物以提供所要产物6-{2-[((S)-1-苄氧羰基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-噻唑-4-基}-烟碱酸苄基酯。
类似于用于合成化合物5353(实例353)所描述的程序，水解6-{2-[((S)-1-苄氧羰基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-噻唑-4-基}-烟碱酸苄基酯(0.075g，0.14mmol)，得到6-{2-[((S)-1-苄氧羰基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-噻唑-4-基}-烟碱酸。
在室温下，将6-{2-[((S)-1-苄氧羰基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-噻唑-4-基}-烟碱酸(0.18g，粗)、HATU(0.07g，0.18mmol)和DIEA(0.1mL，0.77mmol)于DMF(5mL)中的混合物搅拌30min，随后添加环丙基胺(0.030ml，0.4mmol)且在室温下将反应混合物搅拌过夜。通过反相HPLC纯化，提供所要产物。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.58-12.57(d，1H)，9.03(s，1H)，8.72-8.71(d，1H)，8.34-8.31(m，1H)，8.07-8.00(m，2H)，7.44-7.38(m，2H)，7.22-7.12(m，2H)，5.17-4.95(m，2H)，4.61-4.55(m，1H)，3.59-3.52，(m，2H)，2.95-2.90(m，1H)，2.34-2.32(m，1H)，2.04-1.92(m，3H)，0.80-0.78(m，4H)；MS：492.1(M+H+)。
实例356
2-{4-[4-(哌啶-4-基氨甲酰基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5356)
将4-(4-{2-[(1-苄氧羰基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-噻唑-4-基}-苯甲酰基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物5336，实例336，100mg，0.16mmol)溶于4mL的CH2Cl2/TFA的1∶1溶液中且在室温下搅拌1.5。减压蒸发反应混合物得到纯的所要产物。MS：534.2(M+H+)；H1NMR(MeOH-d4)：δ(ppm)(HCl盐)7.99(m，4H)，7.28(m，3H)，7.12(d，1H)，7.00(d，2H)，5.02(m，2H)，4.56(m，2H)，4.19(m，1H)，3.69(m，1H)，3.55(m，4H)，3.17(t，2H)，2.16(m，1H)，2.11(m，4H)，1.92(m，4H)。
实例357
2-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5357)
按照通用程序3A，来自50mg的1-甲基-哌嗪。MS：534.2(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.43(br s，1H)，10.01(br s，1H)，7.98(br d，2H)，7.78(br d，1H)，7.49(d，2H)，7.37(br s，2H)，7.13(dd，2H)，5.02(m，2H)，4.52(m，2H)，3.70-3.12(m，5H)，2.82(s，3H)，2.29(m，1H)，1.92(m，4H)。
实例358
1-(3-苯基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺(化合物5358)
按照通用程序3B，来自50.6mg的3-苯基-丙酰氯。MS：489.1(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.36(s，1H)，8.42(s，1H)，7.90(m，5H)，7.10(m，4H)，4.57(m，1H)，3.55(m，1H)，2.09(m，2H)，2.82(m，2H)，2.11(m，1H)，1.90(m，4H)，1.17(dd，2H)，0.61(m，4H)。
实例359
(S)-1-苄基-吡咯烷-2-羧酸[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺(化合物5359)
使用通用程序3J，来自0.009mL的苯甲醛。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.98(s，1H)，10.25(s，1H)，8.54-8.52(d，1H)，8.01-7.91(m，5H)，7.58-7.42(m，5H)，4.57-4.52(m，3H)，3.45(m，2H)，2.95-2.89(m，1H)，2.18-2.09(m，3H)，0.80-0.67(m，4H)；MS：447.1(M+H+)。
实例360
2-(4-叔丁基-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5360)
4-叔丁基-噻唑-2-基胺
将1-溴-3，3-二甲基-丁-2-酮(300mg，1.7mmol)溶于10mL的EtOH中。向这个溶液中添加硫脲(1.7mmol，129mg)，接着添加NaOAc(3.4mmol，279mg)。在室温下将这个混合物搅拌过夜。将反应混合物减压蒸发且无需任何进一步纯化即可使用。
2-(4-叔丁基-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5360)
按照通用程序3A，来自300mg(1.92mmol)的4-叔丁基-噻唑-2-基胺(IS2342-4)。MS：388.1(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.37(m，2H)，7.10(m，3H)，6.83(d，1H)，5.02(m，2H)，4.47(m，1H)。3.80(m，2H)，2.27(m，1H)，2.01(m，4H)，1.15(m，9H)。
实例361
2-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸4-氟-苄基酯(化合物5361)
按照实例384的程序，来自400mg的(4-氟-苯基)-甲醇。MS：509.1(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.45(s，1H)，8.44(s，1H)，7.87(m，5H)，7.41(s，1h)，7.18(D，2H)，6.86(t，1H)，5.02(m，2H)，4.49(m，1H)，3.46(m，4H)，2.84(m，1H)，2.24(m，1H)，1.90(m，4H)，0.60(m，4H)。
实例362
2-[((S)-1-苄氧羰基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-5-羧酸甲酯(化合物5362)
将4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]双[[1，3，2]二氧硼戊烷基](3.9837g，15.67mmol)、4-溴-N-环丙基-苯甲酰胺(1.2516g，5.21mmol)、乙酸钾(1.5353g，15.64mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.3677g，10.0mol％)于DMSO(30mL)中的溶液脱气且在密封小瓶中加热到80℃过夜。使反应冷却且添加蒸馏水和盐水。将混合物离心且倾析液体。通过硅胶色谱纯化所得固体以得到N-环内基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊烷-2-基)-苯甲酰胺。
向5-溴-噻唑-2-基胺盐酸盐(12.0g，46.2mmol)于THF(100mL)中的悬浮液中添加TEA(8.4mL，60.3mmol)。将悬浮液搅拌且过滤。向这个溶液中添加DMAP(0.39g，3.2mmol)且将混合物加热到回流且添加(BOC)2O(26.2g，120mmol)。回流2h后，浓缩混合物且随后使用硅胶色谱纯化以提供(5-溴-噻唑-2-基)-二氨基甲酸叔丁酯。
在-78℃下，向(5-溴-噻唑-2-基)-二氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.64mmol)于THF(16mL)中的搅拌混合物中逐滴添加LDA(2M，2.0mL，4mmol)。搅拌20min后，添加二碳酸二甲酯(0.55mL，5.12mmol)。使混合物升温到室温且用水中止。用EtOAc(4×40mL)萃取分离的水层。用盐水洗涤组合的有机萃取物，将其干燥(Na2SO4)且真空浓缩以得到4-溴-2-二叔丁氧基羰基氨基-噻唑-5-羧酸甲酯。
将4-溴-2-二叔丁氧基羰基氨基-噻唑-5-羧酸甲酯(042g，1.02mmol)、N-环丙基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊烷-2-基)-苯甲酰胺(0.28g，0.97mmol)、Pd[P(Ph)3]4(160mg)和饱和NaHCO3(2mL)于MeOH/DMF(1∶1，20mL)中的混合物脱气且加热到回流过夜。将所得混合物过滤，浓缩且通过反相HPLC(20-100％的缓冲液B；缓冲液A：含0.1％TFA的水；缓冲液B：含0.1％ TFA的MeCN)纯化。将组合的部分蒸干以提供2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-5-羧酸甲酯；MS：417.1(M+H+)。
在室温下，将2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-5-羧酸甲酯(0.28g，6.71mmol)和TFA(5mL)于二氯甲烷(5mL)中的混合物搅拌2h。真空浓缩混合物以得到2-氨基-4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-5-羧酸甲酯；MS：417.1(M+H+)。
用如同用于合成化合物5312(实例312)所描述的类似程序，用HATU(0.18g，0.46mmol)、DIEA(0.3mL，2.3mmol)和(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯(0.12g，0.46mmol)处理2-氨基-4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-5-羧酸甲酯(0.098g，0.31mmol)以提供所要产物。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.90-12.88(d，1H)，8.89-8.85(m，1H)，8.51-8.50(d，1H)，7.86-7.72(m，4H)，7.37-7.33(m，2H)，7.15-7.09(m，2H)，5.09-4.87(m，2H)，4.51-4.49(m，1H)，3.74-3.72(m，3H)，3.53-3.47(m，1H)，2.88-2.84(m，1H)，2.45(m，1H)，1.91-1.87(m，3H)，0.71-0.59(m，4H)；MS：549.2(M+H+)。
实例363
(S)-2-[5-(3-环戊基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5363)
使用通用程序3G，来自0.03mL(0.26mmol)的环戊基胺。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.42-12.40(m，1H)，8.39-8.36(d，1H)，7.80-7.09(m，9H)，5.07-4.89(m，2H)，4.50-4.47(m，1H)，4.25-4.23(m，1H)，3.53-3.36(m，2H)，2.28-2.25(m，1H)，1.90-1.54(m，10H)，1.23-1.14(d，1H)；MS：519.2(M+H+)。
实例364
2-{4-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5364)
按照通用程序3A，来自50mg的吗啉。MS：521.7(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.42(br s，1H)，7.92(m，2H)，7.34-7.09(m，9H)，5.02(m，2H)，4.44(m，1H)，3.4-3.6(s，1H)，3.95(m，2H)，2.51(m，1H)，2.11(m，1H)，1.91(m，6H)，1.91(m，2H)。
实例365
3-(4-{2-[(1-苄氧羰基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-噻唑-4-基}-苯甲酰基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物5365)
将2-[4-(2-羧基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(通用程序3A，125mg，0.28mmol)溶于4mL的DMF中。向这个溶液中添加HATU(160.9mg，0.42mmol)和DIEA(0.05mL，0.36mmol)。在室温下将这个溶液搅拌1小时。向这个溶液中添加56.3mg的3-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。在室温下搅拌反应混合物且随后使用反相HPLC纯化。MS：634.3(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.48(s，1H)，8.10(m，5H)，7.36(br s，2H)，7.08(m，3H)，5.01(m，2H)，4.43(m，2H)，3.80-3.50(m，4H)，2.81(m，2H)，2.23(m，2H)，1.93(m，5H)，1.29(s，9H)。
实例366
(S)-2-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5366)
使用通用程序3C，来自2-S-5-氧代-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯。产量18.6mg。MS：505.3(M+H)。H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.4(m，1H)，7.9-7.8(m，5H)，7.3-7.1(m，5H)，5.2-5.0(m，2H)，4.9(m，1H)，2.8(m，1H)，2.4(m，2H)，1.9(m，1H)，0.7-0.5(m，4H)。
实例367
(S)-1-苯甲酰基-吡咯烷-2-羧酸[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基]酰胺(化合物5367)
使用通用程序3I，来自0.02mL苄基氯。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.48(s，1H)，8.43-8.42(d，1H)，7.93-7.84(m，5H)，7.59-7.42(m，5H)，7.25(s，1H)，4.72-4.67(m，1H)，4.11-4.09(m，2H)，3.63-3.51(m，2H)，3.16-3.14(m，1H)，2.32-2.25(m，1H)，1.98-1.94(m，3H)，0.70-0.54(m，4H)；MS：461.1(M+H+)。
实例368
(S)-2-[5-(4-环戊基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5368)
使用通用程序3F，来自(S)-2-[5-(4-羧基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5353，实例353，0.03g，0.07mmol)、HATU(0.033g，0.086mmol)和(0.03mL，0.26mmol)的环戊基胺。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.42(m，0.7H)，8.30-8.27(d，1H)，7.80-7.11(m，10H)，5.06-4.89(m，2H)，4.50(m，1H)，3.51-3.48(m，1H)，2.26(m，1H)，1.89-1.52(m，9H)，1.14(s，1H)；MS：519.2(M+H+)。
实例369
2-(4-{4-[(环丙烷羰基-氨基)-甲基]-苯基}-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5369)
将2-[4-(4-氨基甲基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5379，实例379，100mg，0.23mmol)溶于5mL的无水CH2Cl2中。在0℃下，向这个溶液中添加三乙胺(0.035mL，0.46mmol)，接着添加环丙烷羰基氯(48mg，0.46mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌30分钟且随后使用H2O中止。分离有机相且将其减压蒸发以产生粗产物，随后使用反相HPLC将其纯化。MS：505.2(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.41(s，1H)，8.58(s，1H)，7.82(d，2H)，7.57(d，1H)，7.31(dd，4H)，7.10(dd，3H)，5.00(m，2H)，4.45(m，1H)，4.23(d，2H)，3.48(m，2H)，2.21(m，1H)，1.89(m，3H)，1.60(m，1H)，0.60(d，4H)。
实例370
2-{4-[4-(3-甲氧基-丙基氨甲酰基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5370)
按照通用程序3A，来自13.7mg的3-甲氧基-丙基胺。MS：523.2(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.48(s，1H)，8.48(s，1H)，7.92(m，4H)，7.35(m，2H)，7.13(d，3H)，5.06(m，2H)，4.52(m，1H)，3.49(m，2H)，3.35(s，1H)，3.23(s，3H)，3.05(m，2H)，2.26(m，2H)，1.91-1.77(m，6H)。
实例371
1-(1-苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-羧酸[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺(化合物5371)
按照通用程序3B，来自55.7mg的1-苯基-环丙烷羰基氯。MS：501.2(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.24(s，1H)，8.41(s，1H)，7.90(m，4H)，7.22(m，5H)，4.58(m，1H)，3.21(m，1H)，2.82(m，1H)，2.10(m，1H)，1.88(m，4H)，1.22(m，5H)，0.58(br d，4H)。
实例372
2-{4-[4-(吡啶-2-基氨甲酰基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5372)
按照通用程序3A，来自50mg的吡啶-2-基胺。MS：528.2(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)(HCl盐)12.43(d，1H)，10.89(s，1H)，8.20(s，1H)，8.00(m，4H)，7.18(m，4H)，5.02(m，2H)，4.50(m，2H)，3.44(m，2H)，2.30(m，1H)，1.92(m，4H)
实例373
2-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸甲酯(化合物5373)
按照通用程序3B，来自26.5mg的氯甲酸甲酯。MS：415.1(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.48(d，2H)，8.48(d，1H)，7.91(m，4H)，4.46(m，1H)，3.61(s，3H)，3.62(m，2H)，2.88(m，1H)，1.90(m，4H)，0.63(m，4H)。
实例374
2-[4-(4-{6-[5-(2-氧代-六氢-噻吩并[3，4-d]咪唑-6-基)-戊酰基氨基]-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5374)
将6-[5-(2-氧代-六氢-噻吩并[3，4-d]咪唑-6-基)-戊酰基氨基]-己酸(80mg，0.22mmol)与0.1ml的DIEA和0.1g的HATU组合于3ml DMF中。在室温下将这个溶液搅拌90分钟。向这个溶液中添加94mg(0.2mmol)的2-[4-(4-氨基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5050，实例50)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。用DMF将其稀释至10mL总体积且以反相HPLC纯化。MS：762.3(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.40(br d，1H)，9.92(s，1H)，8.78(m，3H)，8.67(m，2H)，7.50(m，1H)，7.32(d，2H)，7.11(dd，2H)，6.39(br s，1H)，5.02(m，2H)，4.48(m，1H)，4.27(m，1H)，4.09(m，1H)，3.03(m，4H)，2.78(m，1H)，2.50(m，2H)，2.29(m，4)，2.01(m，6H)，1.82-1.22(m，13H)。
实例375
(S)-2-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物5375)
在室温下，将(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(1.30g，6.04mmol)、HATU(2.31g，6.07mmol)和DIEA(1.2mL，9.18mmol)于DMF(32mL)中的混合物搅拌1h。随后添加4-(2-氨基-噻唑-4-基)-苯甲酸(0.89g，4.04mmol)且在室温下将反应混合物搅拌过夜。通过反相HPLC纯化所得混合物以提供所要产物(S)-2-[4-(4-羧基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；MS：418.1(M+H+)。
在室温下，将(S)-2-[4-(4-羧基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.51g，1.22mmol)、HATU(0.47g，1.24mmol)和DIEA(0.2mL，mmol)于DMF(10.0mL)中的混合物搅拌1h。添加环丙基胺(0.2mL，1.53mmol)且在室温下将反应混合物搅拌过夜。通过反相HPLC纯化所得混合物以提供所要产物。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.45-12.40(m，1H)，8.44-8.43(d，1H)，7.95-7.2(m，5H)，4.43-4.34(m，1H)，2.97-2.82(m，2H)，2.26-2.19(m，1H)，1.94-1.79(m，3H)，1.39-1.24(m，9H)，0.73-0.55(m，4H)；MS：457.2(M+H+)。
实例376
(2S，3S)-2-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5376)
(2S，3S)-3-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯
将(2S，3S)-3-羟基-吡咯烷-2-羧酸(254.5mg，1.9mmol)溶于DMF(15mL)和蒸馏水(6mL)中。使溶液冷却到0℃且添加DIEA(500μL，2.9mmol)，接着添加氯甲酸苄基酯(410μL，2.9mmol)。在0℃下，搅拌反应且使其升温到环境温度过夜。将反应过滤且通过反相HPLC纯化以得到所要产物。
(2S，3S)-2-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5328)
将(2S，3S)-3-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯(41.9mg，1.6mmol)和HATU(66.3mg，1.7mmol)溶于DMF(2mL)中。随后添加DIEA(55μL，0.32mmol)且在环境温度下将反应搅拌15分钟。随后添加4-(2-氨基-噻唑-4-基)-N-环丙基-苯甲酰胺三氟乙酸盐(62.9mg，0.17mmol)，且在环境温度下将反应搅拌过夜。将反应过滤且通过反相HPLC纯化以得到所要产物。产量11.8mg。MS：507.2(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)0.50-77(m，4H)，1.70-2.10(m，2H)，4.20-4.40(m，1H)，4.86-5.17(m，2H)，7.00-7.42(m，4H)，7.74-8.01(m，5H)，8.40-8.48(m，1H)，12.58-12.67(m，1H)。
实例377
2-(4-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5377)
按照通用程序3A，来自50mg的2-哌嗪-1-基-乙醇。MS：564.2(M+H+)；H1 NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.48(s，1H)，9.98(br s，1H)，7.98(d，2H)，7.77(d，1H)，7.48(d，2H)，7.37(s，2H)，7.10(dd，1H)，5.01(m，2H)，4.54(m，1H)，3.8-3.1(m，12H)，2.25(m，1H)，1.90(m，4H)。
实例378
2-[4-(4-环丙基氨磺酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5378)
按照实例354(化合物5354)的多步骤程序，由4-(2-溴-乙酰基)-N-环丙基-苯磺酰胺(150mg，0.57mmol)合成。MS：527.1(M+H+)；H1NMR(MeOH-d4)：δ(ppm)8.18(dd，2H)，7.91(dd，2H)，8.03(d，1H)，7.28(m，2H)，7.11(m，2H)，5.09(m，2H)，3.48(m，1H)，2.76(m，2H)，2.98(m，3H)，1.29(m，1H)，0.51(br s，1H)。
实例379
2-[4-(4-氨基甲基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5379)
将2-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(100mg，0.23mmol)悬浮于10mL的无水EtOH中。向这个悬浮液添加NaBH4(12.8mg，0.46mmol)，接着添加CoCl2(60mg，0.46mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌4小时。过滤反应混合物且在减压下浓缩滤液以产生粗产物，随后使用反相HPLC将其纯化。MS：433.1(M+H+)；H1NMR(MeOH-d4)：δ(ppm)8.00(d，2H)，7.49(m，3H)，7.37(m，2H)，7.18(d，1H)，7.02(m，2H)，5.03(m，2H)，4.49(m，1H)，4.16(s，2H)，3.96(m，2H)，3.61(m，2H)，2.39(m，1H)，1.99(m，4H)。
实例380
(S)-2-{4-[4-(环戊基甲基-氨基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5380)
使用通用程序3D，来自0.013mL的环戊基醛。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.32-12.29(s，1H)，7.60-7.58(d，2H)，7.35-7.07(m，6H)，6.61-6.58(d，2H)，5.07-4.89(m，2H)，4.49(m，1H)，2.95-2.89(m，3H)，2.24-1.51(m，11H)，1.25-1.26(m，5H)；MS：505.2(M+H+)。
实例381
2-[4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5381)
使用实例360(化合物5360)的程序，由2-溴-1-(3-甲基-吡嗪-2-基)-乙酮合成。MS：424.1(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.44(s，1H)，8.44(d，2H)，7.77(d，1H)，7.24(m，3H)，7.09(dd，2H)，5.01(m，2H)，4.50(m，1H)，3.43(m，1H)，2.79(d，3H)，2.27(m，1H)，1.84(m，4H)。
实例382
外消旋顺式环戊烷-1，2-二羧酸1-苄基酰胺2-{[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺}(化合物5382)
外消旋顺式2-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-环戊烷羧酸甲酯。
将外消旋顺式环戊烷-1，2-二羧酸单甲酯(172mg)溶于DMF(5mL)中且用HATU(1.1eq.，470mg)和DIEA(3eq，500μL)处理且搅拌15分钟。随后添加4-(2-氨基-噻唑-4-基)-N-环丙基-苯甲酰胺(1eq，260mg)且在环境温度下将混合物搅拌过夜。将反应冷却，过滤且去除溶剂。将所得混合物再溶于5mL具有0.1％TFA的90％DMF、10％水中且通过反相HPLC纯化以得到产物。MS：414.5。
外消旋顺式2-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]环戊烷羧酸。
将外消旋顺式2-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-环戊烷羧酸甲酯(100mg)溶于THF∶MeOH∶H2O(2∶2∶1，5mL)中且用LiOH(10eq.，45mg)处理且在室温下搅拌15小时。用HOAc中和混合物且去除溶剂。将所得混合物再溶于5mL具有0.1％TFA的90％DMF、10％水中且通过反相HPLC纯化以得到产物。MS：400.5(M+H+)
外消旋顺式环戊烷-1，2-二羧酸1-苄基酰胺2-{[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺}(化合物5382)
将外消旋顺式2-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]环戊烷羧酸(15mg)溶于DMF(1mL)中且用HATU(1.1eq.，19mg)和DIEA(3eq，20μL)处理且搅拌15分钟。随后添加苄基胺(1.2eq，4μL)且在环境温度下将混合物搅拌3小时。将反应冷却，过滤且去除溶剂。将所得混合物再溶于5ml具有0.1％TFA的90％DMF、10％水中且通过反相HPLC纯化以得到产物(19mg)。MS：489.5(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.2(s，1H)，8.4(m，2H)，7.9-7.7(m，5H)，7.1(m，5H)，4.2(m，2H)，3.2(m，1H)，3.05(m，1H)，2.8(m，1H)，2.0(m，1H)，1.7(m，3H)0.7-0.6(m，4H)。
实例383
(S)-2-{4-[3-(双-环丙基甲基-氨基)-苯基]-噻唑-2-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5383)
在室温下，将(S)-2-[4-(3-氨基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物5001，实例1，0.071g，0.17mmol)、冰乙酸(0.057mL，1.0mmol)、NaBH3CN4(0.032g，0.5mmol)和环丙基乙醛(0.030mL，0.4mmol)于MeOH(4mL)中的混合物搅拌过夜。真空浓缩混合物以得到粗产物。通过反相HPLC(CH3CN/H2O)纯化粗产物，提供所要产物。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.4(s，1H)，7.6-7.1(m，9H)，5.1-4.5(m，7.0H)，3.5-3.3(m，7H)，2.28-2.25(m，1H)，1.92-1.90(m，3H)，1.1-1.06(m，1H)，0.47-0.26(m，10H)；MS：531.21(M+H+)。
实例384
2-[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸吡啶-4-基甲酯(化合物5384)
将吡啶-4-基-甲醇(400mg，3.66mmol)溶于12mL的无水CH3CN中。向这个溶液中添加二琥珀酰亚胺基碳酸酯(3.66mmol，940mg)，接着添加三乙胺(11mmol，1.5mL)。在室温下将这个溶液搅拌2小时且蒸发。将残余物再溶于10mL的CH2Cl2中。向这个溶液中添加150mg(0.42mmol)的吡咯烷-2-羧酸[4-(4-环丙基氨甲酰基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺(通用程序3I)，接着添加三乙胺(5.5mmol，0.75mL)和DMAP(30mg)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。将其蒸干，再溶于10mL的DMF中且使用反相HPLC纯化。MS：492.1(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.6(d，1H)，8.84(d，2H)，8.51(s，1H)，7.91(m，6H)，5.42(m，2H)，4.60(m，1H)，3.58(m，1H)，2.83(m，2H)，2.33(m，1H)，1.99(m，4H)，0.60(dd，4H)。
生物实例
实例1.抗C型肝炎活性
化合物可通过抑制复制周期中所需的病毒和宿主细胞标靶而展现抗C型肝炎活性。已公开大量评估这些活性的分析。评估培养物中HCV病毒的总增加的通用方法揭示于Miles等人的美国专利第5,738,985号中。活体外分析已报道于Ferrari等人病毒学杂志(J.of Vir.)，73：1649-1654，1999；Ishii等人，肝脏病学，73：1649-1654，1999；Lohmann等人，生物化学杂志(J.of Bio.Chem.)，29：1227-1235，1999；和Yamashita等人，生物化学杂志，273：15479-15486，1998中。
复制子分析
使用细胞株ET(Huh-lucubineo-ET)筛选针对HCV RNA依赖型RNA聚合酶的本发明的化合物。用包含I389luc-ubi-neo/NS3-3′/ET的RNA转录物；具有萤火虫荧光素酶-泛激素(ubiquitin)-新霉素(neomycin)磷酸转移酶融合蛋白和含有细胞培养适应性突变(E1202G；T1280I；K1846T)的经EMCV-IRES驱动的NS3-5B聚合蛋白(Krieger等人，2001且未公开)的复制子稳定转染ET细胞株。使ET细胞在补充有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、盘尼西林(Penicillin)(100IU/mL)/链霉素(Streptomycin)(100μg/mL)、1×非基本氨基酸和250μg/mL G418(“遗传霉素(Geneticin)”)的DMEM中生长。其均可得自LifeTechnologies(Bethesda，MD)。将细胞以0.5-1.0×104个细胞/孔涂于96孔板中且在培育24hr后添加核苷类似物。随后，向所述细胞添加化合物达到5或50μM的最终浓度。在48-72小时后，通过添加溶解缓冲液和底物(目录号Glo-溶解缓冲液E2661和Bright-Glo荧光素酶系统E2620Promega，Madison，WI)来测量荧光素酶活性。在分析期间细胞不应过于长满。相对于无化合物对照来绘制复制的抑制百分比。在相同条件下，使用细胞增殖试剂WST-l(德国罗氏公司)来测定化合物的细胞毒性。选择展示抗病毒活性但无明显细胞毒性的化合物来测定IC50和TC50。对于这些测定而言，使用10种浓度的各化合物。测试化合物的浓度通常跨越500倍的范围。通过将各浓度(I)下的抑制百分比代入以下等式来计算IC50和TC50值：
抑制百分比＝100％/[1+10(log IC50-log(l))*b)]
其中b为希尔系数(Hill′s coefficient)。
优选地，当在10μM下测试时，本发明的化合物将展现至少25％的抑制百分比值且更佳至少50％的抑制百分比值。
根据以上等式，在10μM的测试浓度下的抑制百分比值的实例展示于下文。
  化合物编号   10μM下的抑制百分比
  5001   99.60
  5002   94.65
  5003   99.92
  5004   99.93
  5005   99.84
  5006   99.94
  5007   100.00
  5008   62.99
  5009   63.40
  5010   6.41
  5011   32.93
  5012   1.01
  5013   97.00
  5014   66.60
  5015   99.42
  5016   100.00
  5017   99.70
  5018   99.97
  5019   99.97
  5020   58.20
  5021   97.05
  5022   56.05
  5023   76.46
  5024   11.00
  5025   2.86
  5026   100.00
  5027   99.74
  5028   98.88
  5029   0.52
  5031   2.85
  5032   38.57
  5033   2.51
  5034   100.00
  5035   100.00
  5036   100.00
  5037   100.00
  5038   100.00
  5039   99.60
  5040   22.53
  5041   75.98
  5042   90.29
  5043   3.61
  5044   16.87
  5045   6.85
  5046   8.29
  5047   37.66
  5048   99.99
  5049   95.63
  5050   99.83
  5051   3.42
  5052   1.20
  5053   4.55
  5054   99.28
  5055   99.33
  5056   99.29
  5058   18.60
  5059   88.01
  5060   98.39
  5061   88.43
  5062   94.72
  5063   51.71
  5064   18.05
  5065   27.19
  5066   5.72
  5067   23.88
  5068   13.51
  5069   3.15
  5089   100.00
  5090   99.77
  5091   100.00
  5092   99.99
  5093   99.95
  5094   3.49
  5096   99.98
  5097   43.33
  5098   97.16
  5099   35.66
  5100   99.07
  5101   69.17
  5102   9.80
  5103   99.32
  5104   97.31
  5105   100.00
  5106   46.32
  5108   98.90
  5109   100.00
  5110   89.56
  5111   40.00
  5113   99.68
  5114   25.00
  5116   100.00
  5117   99.78
  5301   100.00
  5302   100.00
  5303   99.99
  5305   76.35
  5306   100.00
  5307   100.00
  5308   100.00
  5309   99.45
  5310   99.27
  5311   99.72
  5313   100.00
  5314   100.00
  5315   99.66
  5316   3.19
  5317   100.00
  5319   6741
  5320   99.82
  5321   91.27
  5322   100.00
  5323   8145
  5324   99.97
  5325   86.90
  5326   99.99
  5327   100.00
  5328   97.32
  5329   97.03
  5330   98.75
  5331   42.98
  5332   99.71
  5334   99.94
  5335   92.52
  5336   96.32
  5337   99.99
  5338   75.20
  5339   100.00
  5340   100.00
  5342   95.18
  5343   100.00
  5347   94.66
  5349   28.57
  5350   99.99
  5351   22.34
  5352   7.07
  5353   50.18
  5354   87.49
  5355   99.94
  5356   100.00
  5358   84.84
  5360   54.00
  5361   98.36
  5362   98.66
  5363   1.64
  5364   4.49
  5365   99.89
  5366   99.28
  5367   97.27
  5368   50.77
  5369   98.33
  5370   100.00
  5371   99.99
  5372   99.93
  5373   81.51
  5374   99.29
  5375   98.73
  5376   96.01
  5377   5.71
  5378   98.27
  5379   25.00
  5380   98.29
  5382   99.99
  5383   46.95
  5384   99.66
  5387   100.00
调配物实例
以下为含有本发明的化合物的代表性医药调配物。
实例1：片剂调配物
密切混合以下成份且压成单一带刻痕片剂。
  成份   每片剂中的量，mg
  本发明的化合物   400
  玉米淀粉   50
  交联羧甲纤维素钠   25
  乳糖   120
  硬脂酸镁   5
实例2：胶囊调配物
密切混合以下成份且装填到硬壳明胶胶囊中。
  成份   每片剂中的量，mg
  本发明的化合物   200
  乳糖，喷雾干燥   148
  硬脂酸镁   2
实例3：悬浮液调配物
将以下成份混合以形成用于经口投药的悬浮液(q.s.＝足量)。
  成份 量
  本发明的化合物   1.0g
  反丁烯二酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  对羟基苯甲酸甲酯   0.15g
  对羟基苯甲酸丙酯   0.05g
  砂糖   25.0g
  山梨糖醇(70％溶液)   13.0g
  Veegum K(凡德比尔特公司(Vanderbilt Co.))   1.0g
  香料   0.035mL
  着色剂   0.5mg
  蒸馏水   补足至100mL
实例4：可注射调配物
将以下成份混合以形成可注射调配物。
  成份   每片剂中的量，mg
  本发明的化合物   0.2mg-20mg
  乙酸钠缓冲溶液，0.4M   2.0mL
  HCl(1N)或NaOH(1N)   补足至适合pH
  水(经蒸馏，无菌)   补足至20mL
实例5：栓剂调配物
通过将本发明的化合物与
Figure A20068004662701241
H-15(饱和植物脂肪酸的甘油三酯；纽约Riches-Nelson公司)混合来制备总重为2.5g的栓剂且其具有以下组成：
Figure A20068004662701251

Claims (44)

1.一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐，
其中
A为其中1至3个环碳原子由N、NH、O或S置换的5元芳香环，且其中A可视需要稠合于5至10元芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环或经取代杂环以形成8至13元双环或三环，且另外，其中任一环N或S原子可视需要经氧化；
R2各自独立地选自由以下基团组成的群组：烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、经取代芳基、芳基氧基、经取代芳基氧基、芳基硫基、经取代芳基硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷基氧基、经取代环烷基氧基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳基硫基、经取代杂芳基硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、经取代磺酰基氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基、经取代烷硫基和R3-L-，其中R3选自由下列基团组成的群组：芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；且在本文中定义R3-L-中的L选自由以下基团组成的群组：键、-O-、-S-、-CH2-、-CH2CH2-、-SCH2-、-C(O)-、-C(S)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2CH2-、-OCH2-、-CH2CH2NHC(O)-、-CH2CH2NHC(O)CH2-、-NHN＝C(CH3CH2OCO)-、-NHSO2-、＝CH-、-NHC(O)CH2S-、-NHC(O)CH2C(O)-、螺环烷基、-C(O)CH2S-和-C(O)CH2O-，其限制条件为当L为＝CH-时，R3为杂环基或经取代杂环基；
m为0、1、2或3；其限制条件为当A为单环时，m为1、2或3；
R选自由氢、烷基、经取代烷基、环烷基和经取代环烷基组成的群组；
T为直链C1-C6亚烷基或C1-C5亚杂烷基且与V和W形成3-8元环；
V和W均为CH，或V或W中的一者为CH且V或W中的另一者为N；
Y独立地选自由卤基、氧代基、羟基和烷氧基组成的群组；
p为0、1或2；
Z选自由CH2、-C(O)、C(S)和-SO2-组成的群组；
R1选自由以下基团组成的群组：氨基、经取代氨基、烷基、芳基烷基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-OR1a、-CH2OR1a和-OCH2R1a；且
R1a选自由以下基团组成的群组：环烷基、经取代环烷基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；
其限制条件为所述化合物不为2-(4-苯基-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯、2-(4-苯基-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苯酯或4-羟基-2-(5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中环A选自由以下组成的群组：
Figure A2006800466270003C1
其限制条件为当环A
稠合于苯环时，所述苯环中的一或两个碳环原子视需要由N置换且形成经-(R2)m取代且稠合于环A的吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基环。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2中的至少一者为R3-L-。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R为氢。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中T选自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2SCH2和-CH2CH2CH2CH2-组成的群组。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中Z选自由C(O)、C(S)和-SO2-组成的群组且R1选自由以下基团组成的群组：氨基、经取代氨基、烷基、芳基烷基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、烷氧基、芳氧基和芳基烷氧基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中V为CH且W为N。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中p为0。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中Z为C(O)。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为芳基烷氧基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)，或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐
Figure A2006800466270004C1
其中：
E或F中的一者为-N＝且E或F中的另一者为-O-、-S-或-NH-；
R4选自由以下基团组成的群组：芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；
在本文中定义R4-L-中的L选自由以下基团组成的群组：键、-O-、-S-、-CH2-、-CH2CH2-、-SCH2-、-C(O)-、-C(S)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2CH2-、-OCH2-、-CH2CH2NHC(O)-、-CH2CH2NHC(O)CH2-、-NHN＝C(CH3CH2OCO)-、-NHSO2-、＝CH-、-NHC(O)CH2S-、-NHC(O)CH2C(O)-、螺环烷基、-C(O)CH2S-和-C(O)CH2O-；
R选自由氢、烷基、经取代烷基、环烷基和经取代环烷基组成的群组；
R5选自由以下基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、经取代芳基、芳基氧基、经取代芳基氧基、芳基硫基、经取代芳基硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷基氧基、经取代环烷基氧基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳基硫基、经取代杂芳基硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、经取代磺酰基氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基；
Q1或Q2中的一者为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、CHY或CH2且Q1或Q2中的另一者为CH2；
Y独立地选自由卤基、氧代基、羟基和烷氧基组成的群组；
p为0、1或2；
R1选自由以下基团组成的群组：氨基、经取代氨基、烷基、芳基烷基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-OR1a和-OCH2R1a；且
R1a选自由以下基团组成的群组：环烷基、经取代环烷基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；
其限制条件为所述化合物不为2-(4-苯基-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯、2-(4-苯基-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苯酯或4-羟基-2-(5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中载有Q1和N的碳原子具有S或R立体化学。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中L为键、-S-、-CH2CH2-、-SCH2-、-OCH2-、-SO2CH2-、-CH2CH2NHC(O)-、-CH2CH2NHC(O)CH2-、-NHN＝C(COOCH3CH2)-或螺环烷基。
14.根据权利要求11所述的化合物，其中R4选自由以下基团组成的群组：苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、苯并吡喃-3-基、1-萘基、2-萘基、2-噻唑基、四氢呋喃-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基、螺[4.5]癸-4-基、苯并咪唑-2-基、四氢吡喃-4-基、咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基、芴-2-基、四氢吡喃-4-基、异吲哚-2-基、2，7-二氧杂螺[4.4]壬-3-基和1，3，4-三唑-2-基，且其中上述基团中的每一者可经取代或经取代。
15.根据权利要求11所述的化合物，其中R4视需要经(X)k取代，其中X独立地选自由以下基团组成的群组：酰基、酰基氨基、氨基、经取代氨基、氧代基、卤基、氰基、烷氧基、烷基、经取代烷基、硝基、经取代烷氧基、芳基、经取代芳基、经取代芳基氧基、环烷基、杂环基、经取代杂环基、羟基、氨基羰基、经取代烷硫基、经取代磺酰基、氨基羰基、氨基羰基氨基和氨基羰基氧基，且k为0、1、2或3，其限制条件为当R4为芳基或经取代芳基时，X不为氧代基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中X选自由以下基团组成的群组：环丙基-C(O)NH-、苯基-C(O)NH-、环戊基-C(O)NH-、4-氯苯基-C(O)NH-、3-氯苯基-C(O)NH-、甲基-C(O)NH-、吡啶-3-基-C(O)NH-、吡啶-4-基-C(O)NH-、嘧啶-2-基-C(O)NH-、嘧啶-4-基-C(O)NH-、嘧啶-5-基-C(O)NH-、吗啉-4-基-(亚烷基)-C(O)NH-、吗啉-3-基-(亚烷基)-C(O)NH-、吗啉-2-基-(亚烷基)-C(O)NH-、甲基氨基、4-甲基苯基-SO2NH-、氨基、乙基-C(O)NH-、氧代基、溴、甲氧基、甲基-SO2NH-、氯、苯基-SO2NH-、甲基-C(O)NH-、甲基-C(O)-、氟、甲基、乙基、丙基、4-氟苯基、硝基、苯基、4-溴苄基氧基、环己基、异丙基、叔丁基、4-甲基戊基氧基甲基、NH2C(O)-、羟基、环己基-NHC(O)CH2S-、烯丙基、乙氧基羰基甲基硫基、二甲基氨基、3-硝基-苯基、异丁基、丙氧基、丁氧基甲基、丁基-C(O)NH-、甲基-NHC(O)-、乙基-NHC(O)-、(2-氧代-六氢-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)-丁基-C(O)NH-、吗啉-4-基-(亚烷基)-NHC(O)-、吗啉-3-基-(亚烷基)-NHC(O)-、吗啉-2-基-(亚烷基)-NHC(O)-、环丙基-C(O)NH-、环己基-C(O)NH-、环戊基-NHC(O)-、丙基、异丁基、羧基、戊基-C(O)NH-、吡啶-3-基-NHC(O)-、吡啶-4-基-NHC(O)-、嘧啶-2-基-NHC(O)-、嘧啶-4-基-NHC(O)-、嘧啶-5-基-NHC(O)-、苯基-NHC(O)-、异丙基-NHC(O)-和乙基-NHC(O)-。
17.根据权利要求15所述的化合物，其中R为氢且p为0。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中Q1和Q2为CH2。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R1选自由以下基团组成的群组：氨基、经取代氨基、烷基、芳基烷基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、烷氧基、芳基氧基和芳基烷氧基。
20.根据权利要求11所述的化合物，其中R5为氢、烷基或卤基。
21.根据权利要求11所述的化合物，其具有式(IIa)，或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐，
Figure A2006800466270007C1
其中：
L2为-(CH2)nC(O)NH-或-(CH2)nNHC(O)-；
n为0、1、2、3或4；
R6选自由以下基团组成的群组：烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；
R7选自由以下基团组成的群组：氢、氨基、经取代氨基、卤基、氰基、烷氧基、烷基、经取代烷基、硝基、经取代烷氧基、芳基、经取代芳基、经取代芳基氧基、环烷基、杂环基、经取代杂环基、羟基、氨基羰基、经取代烷基硫基、经取代磺酰基、氨基羰基、氨基羰基氨基和氨基羰基氧基；
R5选自由氢、卤基、烷基和经取代烷基组成的群组；
R1选自由以下基团组成的群组：氨基、经取代氨基、烷基、芳基烷基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-OR1a和-OCH2R1a；且
R1a选自由以下基团组成的群组：环烷基、经取代环烷基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中所述吡咯烷环具有S或R立体化学。
23.根据权利要求21所述的化合物，其中R6L2连接到所述苯环的间位或对位上。
24.根据权利要求21所述的化合物，其中R5为氢。
25.根据权利要求21所述的化合物，其中R7为氢。
26.根据权利要求21所述的化合物，其中R6为环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基或经取代杂环基。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中R6选自由以下基团组成的群组：环丙基、经取代环丙基、环丁基、经取代环丁基、环戊基、经取代环戊基、环己基、经取代环己基、苯基、经取代苯基、吗啉-4-基、吗啉-3-基、吗啉-2-基、吡啶-3-基、经取代吡啶-3-基、吡啶-4-基、经取代吡啶-4-基、嘧啶-2-基、经取代嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、经取代嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和经取代嘧啶-5-基。
28.根据权利要求21所述的化合物，其中n为0。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中R1选自由以下基团组成的群组：氨基、经取代氨基、烷基、芳基烷基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、烷氧基、芳基氧基和芳基烷氧基。
30.根据权利要求21所述的化合物，其中R1为-OCH2R1a。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中R1a选自由以下基团组成的群组：环丙基、经取代环丙基、环丁基、经取代环丁基、环戊基、经取代环戊基、环己基、经取代环己基、苯基、经取代苯基、吗啉-4-基、吗啉-3-基、吗啉-2-基、吡啶-3-基、经取代吡啶-3-基、吡啶-4-基、经取代吡啶-4-基、嘧啶-2-基、经取代嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、经取代嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和经取代嘧啶-5-基。
32.根据权利要求1所述的化合物，其选自表1，或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐。
33.一种医药组合物，其包括医药学上可接受的载剂和治疗有效量的根据权利要求1至32中任一权利要求所述的化合物、其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐。
34.一种根据权利要求1至32中任一权利要求所述的化合物、其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐的用途，其是用于制造供治疗患者病毒感染的药物，其中所述病毒感染至少部分由黄病毒科(Flaviviridae)的病毒介导。
35.根据权利要求34所述的用途，其中所述病毒感染为C型肝炎病毒感染。
36.根据权利要求34所述的用途，其是与治疗上可接受量的一种或多种具有抗C型肝炎病毒活性的药剂组合。
37.根据权利要求36所述的用途，其中所述具有抗C型肝炎病毒活性的药剂为HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV释出、HCV NS5A蛋白或肌苷5′-单磷酸脱氢酶的抑制剂。
38.根据权利要求36所述的用途，其中所述具有抗C型肝炎病毒活性的药剂为干扰素。
39.一种用于治疗或预防患者至少部分由黄病毒科(Flaviviridae)的病毒介导的病毒感染的方法，所述方法包括投与所述患者根据权利要求1至32中任一权利要求所述的化合物、其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述病毒感染为C型肝炎介导的病毒感染。
41.根据权利要求40所述的方法，其是与治疗有效量的一种或多种具有抗C型肝炎病毒活性的药剂组合投与。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述具有抗C型肝炎病毒活性的药剂为HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV释出、HCV NS5A蛋白或肌苷5′-单磷酸脱氢酶的抑制剂。
43.根据权利要求41所述的方法，其中所述具有抗C型肝炎病毒活性的药剂为干扰素。
44.一种制备具有式(I)的根据权利要求1所述的化合物、立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐的方法
Figure A2006800466270009C1
其中，所述方法包括使具有下式的胺
Figure A2006800466270009C2
与具有下式的酸
Figure A2006800466270009C3
在酰胺偶合试剂存在下反应，其中A、R、R1、R2、T、V、W、Z、Y、m和p如权利要求1中所定义；
其限制条件为所述化合物不为2-(4-苯基-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯、2-(4-苯基-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苯酯或4-羟基-2-(5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
CNA2006800466274A 2005-12-12 2006-12-12 N-(5-元杂芳香环)-酰胺基抗病毒化合物 Pending CN101331125A (zh)

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