CN101322761B - 一种治疗气管炎、支气管炎的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗气管炎、支气管炎的药物及其制备方法。本发明药物选用纯天然植物药前胡、桑白皮、枇杷叶、苦杏仁、麻黄、黄芩等组成。本发明药物清肺泻热，化痰止咳，平喘降气。实验研究表明：本发明药物对小鼠金黄色葡萄球菌感染有明显的抗感染作用；本发明药物对二甲苯致小鼠耳肿胀及1％角叉菜胶致大鼠足肿胀有明显抑制作用，说明本发明药物具有明显的抗炎作用；本发明药物还具有显著的镇咳、化痰和平喘的作用，临床可用于治疗气管炎，支气管炎。

Description

一种治疗气管炎、支气管炎的药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于治疗气管炎的药物及其制备方法，属于中草药制剂技术领域。

背景技术

气管炎、支气管炎是由感染、物理、化学刺激或过敏引起的气管-支气管粘膜的炎症。临床主要症状有咳嗽和咳痰。常见于寒冷季节或气候突变时节。也可由急性上呼吸道感染迁延而来。急性气管、支气管炎病因：(1)感染：可以由病毒、细菌直接感染，也可因急性上呼吸道感染的病毒或细菌蔓延引起本病。常见致病细菌为流感嗜血杆菌、肺炎球菌、链球菌、葡萄球菌等。(2)物理、化学因素：过冷空气、粉尘、刺激性气体或烟雾的吸入，对气管-支气管粘膜急性刺激等亦可引起。(3)过敏反应：常见的致病原包括花粉、有机粉尘、真菌孢子等的吸入；钩虫、蛔虫的幼虫在肺移行；或对细菌蛋白质的过敏，引起气管、支气管的过敏炎症的反应，亦可导致本病。急性气管、支气管炎可见于四季，以春冬气候多变的季节较为多见，常为急性上呼吸道感染的一部分，每年约5％的成年人受到这种疾病的困扰，多见于3～5岁小儿及老人，因他们的抵抗力均较低，可为流行或散发性。可发生于普通感冒或鼻、咽、喉及气管支气管树的其他病毒感染之后，常伴发继发性细菌感染。急性气管、支气管炎初起时的症状是鼻塞、打喷嚏、咽痛、声音嘶哑等。可伴有轻度畏寒、发热、头痛、及全身酸痛。最初咳嗽不重，痰少，1-2天后，咳嗽加剧，痰转变为脓性黏液，严重者，往往在晨起、睡前、体位改变、吸入冷空气或剧烈活动后，有阵发性剧咳，有时甚至咳嗽数日。当伴有支气管痉挛时，有咳嗽或气急。急性气管炎的发烧和全身不适可在3-5天内消退，咳嗽有时延长至数周后才痊愈。发病时以喉、声带下气管内渗出物稠厚成痂等为特征。小儿和年老体弱者较易发生，如果反复发作，迁延不愈，可以转为慢性气管炎。

气管炎、支气管炎以咳嗽、咯痰、喘息为主要症状。中医多称之为“咳嗽”、“痰饮”、“哮喘”等。急性气管、支气管炎属中医外感咳喘病症，一般分为风寒、风热、肺热、燥热等证。但临床发病，单一证型者少，并且易于变化，尤当冬寒之际，感寒后易伤肺卫阳气。肺失宣化则留饮，卫闭阳郁而蕴热，饮热互结，则肺内停痰，而致痰热客聚于内，入里化热，致若饮热互结之变，则该证病机演变为痰热阻肺之证。

该证发病起初多为外有风寒束表之因，内有饮热互结之变，肺有痰热壅聚之邪，入里化热，首先犯肺，致使肺失宣发肃降，其气上逆，故其治疗应以清除肺之痰热为主，但亦不能单以热论，亦不能单以痰论，同时，还应该应以其因、其变、其果兼而顾之，治宜清泻肺热，化痰祛邪，宣降肺气，使热毒清而痰饮化，肺气宣顺，方为得法。

慢性支气管炎急性发作是呼吸系统最常见的疾病，其急性发作期多引起呼衰、心衰、肺性脑病等严重并发症，死亡率较高。既往有慢性支气管炎发病史，通过上呼吸道感染等诱发，反复发作易致支气管及肺组织损害不断加剧，并发肺气肿、肺源性心脏病。其发病的次数与产生并发症有明显的关系，能及时采取有效的治疗方法，控制病情发展对延缓并发症的产生有着重大的意义。本病是慢性支气管炎的重要并发症，属祖国医学的“咳嗽”、“肺胀”范畴。慢性支气管炎病因有内因和外因，内因主要是呼吸道局部防御及免疫功能降低、植物神经功能紊乱等。反复发作可致气管上皮细胞变性、坏死、鳞状上皮化生、粘膜萎缩、肺组织结构破坏，进而发展为肺气肿、肺心病；外因主要有吸烟、感染、空气污染、气候变化、过敏等。现代医学证明，吸烟与慢性支气管炎发作有着密切的关系，吸烟时间越长，烟量愈大，患病率越高；感染以病毒和细菌为主，痰培养结果发现，以流感嗜血杆菌、肺炎球菌、甲型链球菌、奈瑟球菌多见。慢性支气管炎每发作一次均可导致炎症的不断蔓延，肺组织结构破坏加剧。所以，避免各种诱发因素，减少发病次数，及时有效控制发病，达到延缓肺气肿、肺心病产生的目的。

西医根据病情的发展，判断炎症的轻重，分期对急性气管、支气管炎、慢性支气管炎急性发作进行治疗，采取的措施及用药情况如下：1、控制感染：在急性期，选择有效的抗菌药物治疗。常用药物有：复方磺胺甲醛异恶挫、强力毒素、红霉素、青霉素等。治疗无效时，也可以选用病人未用过或少用的药物，如麦迪霉素、螺旋霉素、先锋霉素等。但是长期大量得应用此类药物会引起诸多副作用。2、促使排痰：急性期患者在使用抗菌药物的同时，应用镇咳、祛痰药物。咳嗽较剧无痰时，可用维静宁、必嗽平、枸橼酸喷托维林(咳必清)、二羟丙茶碱(喘定)、盐酸溴己新(必消痰)、乙酰半胱氨酸(痰易净)、羧甲司坦(强利痰灵)、苯丙哌林(咳快好)、氢溴酸右美沙芬(美沙芬)、复方咳必清糖浆、非那根伤风止咳糖浆、愈咳糖浆等，痰稠不易咳出时可复方氯化铵合剂，溴己新，也可用雾化疗法帮助祛痰。但对对年老体弱无力咳痰的病人或痰量较多的病人，如选用强烈镇咳药，会抑制中枢神经加重呼吸道炎症，导致病情恶化。

目前市场上此类药物比较多，西药因其副作用，在临床应用上受到了相当限制；中药制剂中一些药物如止咳丸、复方桔梗片等连续使用可发生耐受性和成瘾性，故也不宜久服；且能主治表寒内热的品种亦不多见，大多是长于清里热，而不长于祛痰浊；有的仅长于平喘，不长于止咳。对于风寒外束、痰热内蕴所致的咳嗽、咳痰，气喘，痰黄或白粘，身热，胸闷，口干，咽痛等症状，可供临床选择的中成药十分有限。急性气管炎、支气管炎及慢性支气管炎的急性发作是一种临床常见病，多发病，所以开发一种安全、有效且质量可控的中成药非常必要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种疗效显著的治疗气管炎、支气管炎的药物。

该发明组方中以黄芩，苦，寒。归肺、胆、大肠、小肠经。清泻肺热，祛火解毒，用于痰热壅肺热，咳嗽，咳痰，气喘，高热，烦渴。枇把叶(蜜炙)，苦，微寒。归肺、胃经。清肺止咳，降逆止呕。用于肺热咳嗽，气逆喘急，烦热口渴。与黄芩同用，共为君药，起到清除肺热，化痰止咳的作用。麻黄(蜜炙)，辛、微苦，温。归肺、膀胱经。润肺止咳，宣肺平喘。用于胸闷喘咳，气喘咳嗽。苦杏仁，苦，微温；归肺、大肠经。降气止咳平喘。用于咳嗽气喘，胸满痰多，与麻黄同用，发挥其止咳平喘化痰作用，同为臣药。前胡，苦、辛，微寒。归肺经。散风清热，降气化痰。用于风热咳嗽痰多，痰热喘满，咯痰黄稠。桑白皮，甘，寒。归肺经。泻肺平喘，用于肺热喘咳，同为臣药，与其他臣药辅助君药清除肺热，化痰止咳平喘作用；佐药瓜蒌，甘、微苦、寒。归肺、胃、大肠经。清热涤痰，寬胸散结。用于肺热咳嗽，痰浊黄稠，结胸痞满。佐药竹茹，甘、微寒。归肺、胃经。清热化痰，除烦止呕。用于痰热咳嗽，胆火挟痰，烦热咳嗽。与佐药瓜蒌，共同加强君臣药清热化痰作用。佐药桔梗，苦、辛，平。归肺经。宣肺，利咽，祛痰，用于咳嗽痰多，胸闷不畅，咽痛。佐药金银花，甘，寒。归肺、心、胃经。清热解毒，凉散风热。用于肺热毒邪，起到解毒化痰作用，与其他的佐药一起发挥清肺热，化痰止咳作用。与以上的君臣药合用，以清热泻火，肃肺降气，化痰解毒，助君药清泄邪郁之热，再辅以桑白皮、苦杏仁、前胡等宣降肺气，化痰涤饮，止咳平喘，助君药调畅气机，恢复肺脏宣发肃降之能。诸药合力共同发挥其清肺泻热，化痰止咳，平喘降气作用。

本发明药物由包含如下重量份比例的原料药制成：

金银花250-300份    桑白皮250-320份   枇杷叶280-350份    苦杏仁150-200份    麻黄150-200份    黄芩150-190份    桔梗160-200份    前胡250-320份。

本发明药物包含的原料药的重量份比例的优选为：

金银花260份    桑白皮280份    枇杷叶300份    苦杏仁150份    麻黄200份    黄芩180份    桔梗200份    前胡300份。

还优选为：

金银花300份    桑白皮250份    枇杷叶280份    苦杏仁200份    麻黄200份    黄芩150份    桔梗200份    前胡320份。

本发明药物原料药还可以加入竹茹和瓜蒌，加入这两味原料药的重量比例为：

竹茹250-320份    瓜蒌280-310份。

本发明药物原料药加入竹茹和瓜蒌后，原料药重量份比例优选为：

金银花260份    桑白皮280份    枇杷叶300份    苦杏仁150份    麻黄200份黄芩180份    桔梗200份    前胡300份    竹茹300份    瓜蒌280份。

还优选为：

金银花280份    桑白皮280份    枇杷叶310份    苦杏仁180份    麻黄160份    黄芩150份    桔梗190份    前胡300份    竹茹270份    瓜蒌300份。

还优选为：

金银花250份    桑白皮280份    枇杷叶300份    苦杏仁200份    麻黄200份    黄芩190份    桔梗200份    前胡260份    竹茹295份    瓜蒌290份。

还优选为：

金银花300份    桑白皮320份    枇杷叶350份    苦杏仁200份    麻黄200份    黄芩190份    桔梗200份    前胡300份    竹茹320份    瓜蒌300份。

本发明药物的制剂剂型为片剂、颗粒剂、硬胶囊、软胶囊、丸剂、口服液、糖浆剂、缓释片或控释片中的任意一种。

本发明的另一个目的是提供该药物的制备方法，该药物由下列步骤制成：

1)按比例称取选净的枇杷叶、麻黄、苦杏仁、前胡，用8-12倍量40-70％的乙醇提取1-3次，每次1-3小时，提取液滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，得醇提液，备用；

2)按比例称取选净的桑白皮、桔梗、金银花，加8-12倍量水煎煮至沸，加入黄芩，煎煮1-3次，每次1-3小时，提取液滤过，浓缩成在60℃测定相对密度1.05-1.10清膏，加乙醇使含醇量达60-80％，搅匀，冷藏放置20-30小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，得水提醇沉液，备用；

3)将步骤1)所得醇提液与步骤2)所得水提醇沉液混合，浓缩至在60℃测定相对密度1.10-1.15的浸膏，干燥，即得干膏；

4)将步骤3)所得干膏加入适当药学上可接受的辅料，按常规步骤制成片剂、颗粒剂、硬胶囊、软胶囊、丸剂、口服液、糖浆剂、缓释片或控释片。

本发明药物的制备方法还可以在上述步骤2)中与桑白皮、桔梗、金银花同时加入比例量的竹茹、瓜蒌。

本发明药物片剂的制备方法优选为：

1)按处方量称取选净的枇杷叶、麻黄、苦杏仁、前胡，用9倍量70％的乙醇提取3次，每次2小时，提取液滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，得醇提液，备用；

2)按比例称取选净的桑白皮、桔梗、金银花、竹茹、瓜蒌，加10倍量水煎煮至沸，加入黄芩，煎煮2次，每次2小时，提取液滤过，浓缩成在60℃测定相对密度1.05-1.10清膏，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏放置24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，得水提醇沉液，备用；

3)将步骤1)所得醇提液与步骤2)所得水提醇沉液混合，浓缩至在60℃测定相对密度1.10-1.15的浸膏，喷雾干燥，即得干膏；

4)所得干膏加入20-50％的淀粉制粒，18目筛整粒，加入0.3-1.5％的硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

本发明所述中药可以被有相同或相似功效果的中药代替，并且这些药材均可以按照《全国中药炮制规范》或《中药大辞典》炮制，炮制后的药材制备的本发明药物的疗效相同，如原料药中的枇杷叶、麻黄均可按照《全国中药炮制规范》蜜炙，实际应用也采用蜜炙后的枇杷叶和麻黄入药。

本发明药物还可以采用传统中药的应用方法，如煎汤服用，研磨为散吞服或水送服，也会产生同样的疗效。

为证实本发明药物的疗效，按照实施例4的方法制备的片剂，进行了如下实验：

一、药理学实验：

本发明药物主要用于痰热引起的气管-支气管炎以及慢性支气管炎急性发作，症见咳嗽、咳痰，气喘，痰黄或白粘，身热，胸闷，口干，咽痛、尿黄、便干等。参照国家食品药品监督管理局对于中药新药的药理学实验指导原则的有关规定，进行了与功能主治有关的主要药效学实验及药理毒理试验，结果分述如下：

1、对小鼠金黄色葡萄球菌感染的保护作用

将小鼠随机分为5组，每组20只，分别为空白对照组、本发明片剂小剂量组(2g生药/kg，相当于人临床用量的4.5倍)、本发明片剂中剂量组(4g生药/kg，相当于人临床用量的9倍)、本发明片剂大剂量组(8g生药/kg，相当于人临床用量的18倍)及阳性药罗红霉素片组(80mg/kg，相当于人临床用量的18倍)，给药组连续灌胃给药5天，每日一次，容量为0.2ml/10g体重，空白对照组给予等量纯净水，第5天给药后30分钟，各组小鼠分别腹腔注射10-2稀释的新鲜金黄色葡萄球菌悬液0.5ml/只，各组继续给药，记录各组小鼠48小时死亡数，采用x2检验比较各组间差异情况。

试验结果：结果见表1，从结果可见，本发明片剂(2g生药/kg、4g生药/kg、8g生药/kg)小鼠48小时死亡数均较空白对照组小鼠少(P＜0.05或P＜0.01)。

表1本发明片剂对小鼠金黄色葡萄球菌感染的保护作用(X±S)

与空白对照组比较    *P＜0.05    **P＜0.01

结论：本试验结果表明：本发明片剂(2g生药/kg、4g生药/kg、8g生药/kg)对小鼠金黄色葡萄球菌感染有显著的保护作用。

2、对1％角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响

将大鼠随机分为5组，每组10只，雄性，分别为空白对照组，本发明小剂量组(1.5g生药/kg，相当于人临床用量的3.5倍)、本发明片剂中剂量组(3g生药/kg，相当于人临床用量的7倍)、本发明片剂大剂量组(6g生药/kg，相当于人临床用量的14倍)及阳性药醋酸泼尼松组(12mg/kg，相当于人临床用量的14倍)，各给药组连续灌胃给药7天，每日一次，容量为1ml/100g体重，空白对照组给予等容量纯净水，末次给药后30分钟，在每鼠右后肢踝部皮下注入1％角叉菜胶0.1ml致炎，于致炎前后不同时间点测量右后足跖容积，计算肿胀度(致炎后容积与致炎前容积之差)，采用t检验比较各时间点给药组与空白对照组间差异情况(SPSS12.0统计软件)。

试验结果：结果见表2，从结果可见，本发明片剂(1.5g生药/kg、3g生药/kg、6g生药/kg)组大鼠足跖肿胀在致炎后2小时、4小时、6小时三个时间点均较对照组大鼠轻(P＜0.05或P＜0.01)。

表2本发明片剂对1％角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响(X±S)

与空白对照组比较    *P＜0.05    **P＜0.01

结论：本试验结果表明：本发明片剂(1.5g生药/kg、3g生药/kg、6g生药/kg)可抑制交叉菜胶所致大鼠足肿胀。

3、对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响

将小鼠随机分为5组，每组10只，雄性，分别为空白对照组、本发明片剂小剂量组(2g生药/kg，相当于人临床用量的4.5倍)、本发明片剂中剂量组(4g生药/kg，相当于人临床用量的9倍)、本发明片剂大剂量组(8g生药/kg，相当于人临床用量的18倍)及阳性药醋酸泼尼松组(16mg/kg，相当于人临床用量的18倍)，给药组连续灌胃给药7天，每日一次，容量为0.2ml/10g体重，空白对照组给予等量纯净水，末次给药后30分钟，分别在小鼠右耳两面涂以二甲苯0.05ml/只，左耳作对照，15分钟后处死动物，用直径6mm的打孔器将双耳同部位切下，用FA2004电子天平称重，以左、右耳片重量之差为肿胀度，计算各组肿胀度，采用t检验比较各组间差异情况。

试验结果：结果见表3，从结果可见，金麻杏止咳片(2g生药/kg、4g生药/kg、8g生药/kg)组小鼠耳肿胀度均较空白对照组小鼠减轻(P＜0.05)。

表3本发明片剂对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响(X±S)

与空白对照组比较    *P＜0.05    **P＜0.01

结论：本试验结果表明：本发明片剂(2g生药/kg、4g生药/kg、8g生药/kg)可抑制二甲苯所致小鼠耳肿胀，有显著的抗炎作用。

4、化痰作用

将小鼠随机分为5组，每组10只，雄性，分别为空白对照组、本发明片剂小剂量组(2g生药/kg，相当于人临床用量的4.5倍)、本发明片剂中剂量组(4g生药/kg，相当于人临床用量的9倍)、本发明片剂大剂量组(8g生药/kg，相当于人临床用量的18倍)及阳性药复方甘草片组(0.4g/kg，相当于人临床用量的18倍)，给药组连续灌胃给药7天，每日一次，容量为0.2ml/10g体重，空白对照组给予等量纯净水，末次给药后30分钟，腹腔注射酚红(500mg/kg体重，5％酚红生理盐水0.1ml/10g体重)，半小时后处死动物，剥去气管周围组织剪下自甲状软骨下至气管分支处的一段气管，放进盛有2ml生理盐水的试管中，再加1mol/L NaOH溶液0.1ml，用722型分光光度计(波长546nm)测OD值(用OD值大小表示酚红排泌量的多少，OD值大表示酚红排泌量多)。采用t检验比较各组间差异情况(SPSS12.0 for windows)。

试验结果：结果见表4，从结果可见，本发明片剂(2g生药/kg、4g生药/kg、8g生药/kg)组小鼠OD值均较空白对照组高(P＜0.05或P＜0.01)。

表4本发明片剂对小鼠气管段酚红排泌量的影响(X±S)

与空白对照组比较*P＜0.05    **P＜0.01

结论：本试验结果表明：本发明片剂(2g生药/kg、4g生药/kg、8g生药/kg)均可促进气管酚红排泌，有显著的化痰作用。

5、镇咳作用

将小鼠随机分为5组，每组10只，雄性，分别为空白对照组、本发明片剂小剂量组(2g生药/kg，相当于人临床用量的4.5倍)、本发明片剂中剂量组(4g生药/kg，相当于人临床用量的9倍)、本发明片剂大剂量组(8g生药/kg，相当于人临床用量的18倍)及阳性药复方甘草片组(0.4g/kg，相当于人临床用量的18倍)，给药组连续灌胃给药7天，每日一次，容量为0.2ml/10g体重，空白对照组给予等量纯净水，末次给药后30分钟，分别将小鼠置于倒置的500ml烧杯中，内放一棉球，用1ml注射器吸取氨水0.2ml、注入棉球中，迅速倒置烧杯，以免气体漏逸，观察和记录小鼠咳嗽潜伏期和3分钟内咳嗽次数。采用t检验比较各组间差异情况(SPSS12.0 for windows)。

试验结果：结果见表5，从结果可见，本发明片剂(2g生药/kg、4g生药/kg、8g生药/kg)组小鼠咳嗽潜伏期均较空白对照组小鼠明显延长(P＜0.05或P＜0.01)；3分钟咳嗽次数均较空白对照组小鼠明显减少(P＜0.05或P＜0.01)。

表5本发明片剂对氨水致小鼠咳嗽的影响(X±S)

与空白对照组比较    *P＜0.05    **P＜0.01

结论：本试验结果表明：本发明片剂(2g生药/kg、4g生药/kg、8g生药/kg)对小鼠咳嗽，有显著的止咳作用。

6、平喘作用

试验前一天分别于密闭容器内，用超声雾化器，喷入2％氯化乙酰胆碱和0.1％磷酸组织胺等容积混合液，持续15s，观察引喘潜伏期，选择90内出现哮喘的豚鼠50只，随机分为5组，每组10只，分别为空白对照组、本发明片剂小剂量组(1.5g生药/kg，相当于人临床用量的3.5倍)、本发明片剂中剂量组(3g生药/kg，相当于人临床用量的7倍)、本发明片剂大剂量组(6g生药/kg，相当于人临床用量的14倍)及阳性药桂龙咳喘宁胶囊组(1g/kg，相当于人临床用量的14倍)，给药组连续灌胃给药7天，每日一次，容量为1ml/100g体重，空白对照组给予等量纯净水，末次给药后30分钟，再次定量喷雾引喘15s，记录豚鼠从接受喷雾到发生抽搐跌倒的引喘潜伏期与发生抽搐的动物数。观察360s，超过360s仍未抽搐昏倒者，引喘潜伏期以360s计。采用t检验比较各组间差异情况(SPSS12.0 for windows)。

试验结果：结果见表6，从结果可见，给药前各组豚鼠引喘潜伏期无明显区别(P＞0.05)，本发明片剂(1.5g生药/kg、3g生药/kg、6g生药/kg)组豚鼠引喘潜伏期均较空白对照组小鼠明显延长(P＜0.01)。

表6对2％氯化乙酰胆碱和0.1％磷酸组织胺混合液致豚鼠哮喘的影响(X±S)

与空白对照组比较    *P＜0.05    **P＜0.01

结论：本试验结果表明：本发明片剂(1.5g生药/kg、3g生药/kg、6g生药/kg)对2％氯化乙酰胆碱和0.1％磷酸组织胺混合液所致的豚鼠哮喘，有显著的平喘作用。

主要药效学试验证明：本发明片剂(2g生药/kg、4g生药/kg、8g生药/kg)对小鼠金黄色葡萄球菌感染有显著的保护作用；对二甲苯致小鼠耳肿胀有明显抑制作用；本发明片剂(1.5g生药/kg、3g生药/kg、6g生药/kg)对1％角叉菜胶致大鼠足肿胀有明显抑制作用；对2％氯化乙酰胆碱和0.1％磷酸组织胺混合液所致的豚鼠哮喘，有显著的平喘作用。

二、毒性实验

下面结合本发明的毒理试验资料来说明本发明的安全性。

1、急性毒性试验：试验选择昆明种小鼠(清洁级)，采用灌胃给药途径(与临床途径一致)，对本发明片剂进行了急性毒性试验，因无法测出LD50，故进行了小鼠灌胃给药的最大给药量的测定。取小鼠40只，雌雄各半，随机分为两组，每组20只，分别为对照组和给药组.各组小鼠均禁食12小时，然后给药组小鼠用1.5g生药/ml的本发明片剂混悬液(最大浓度)灌胃，容量为0.4ml/10g体重(最大容量)，一日共给药一次，剂量为60g生药/kg，相当于成人临床用量的140倍(临床成人70kg，用量30g生药/日)，对照组小鼠给予等容量蒸馏水。结果可见，各组小鼠在14日内一般状态良好，毛色光滑，体重增长，饮食及活动未见异常，呼吸、运动、反射、眼检指征、心血管指征、唾液分泌、排便等指标均正常，并无一死亡，未发现明显毒性反应。其小鼠灌胃给药的最大给药量为460g生药/kg，相当于成人临床用量的140倍(临床成人70kg，用量30g生药/日)。

2、长期毒性试验：为保证临床用药安全，依据中药新药研究的有关规定要求，对本发明片剂进行了一个月的大鼠长期毒性试验，观察连续重复给予本发明片剂对大鼠所产生的毒性反应，首先出现的症状和严重程度，毒副反应的靶器官及其恢复和发展情况，确定无毒反应剂量，为拟定人用安全剂量提供参考。动物为Wistar大鼠(清洁级)，给药途径为灌胃给药，采用三个剂量：小剂量(5.5g生药/kg，相当于临床用药的12.5倍)、中剂量(11g生药/kg，相当于临床用药的25倍)、大剂量(22g生药/kg，相当于临床用药的50倍)。试验期为1个月，恢复期为2周；观测指标包括：1)一般状态观察；2)体重变化；3)进食量；4)血液学检查：凝血酶原时间(Quick氏一步法)、血红蛋白含量(氰化高铁法)、红细胞计数(显微镜法)、网织红细胞计数(显微镜法)、白细胞计数及分类(显微镜法)、血小板数(显微镜法)；5)血液生化指标：检测丙氨酸氨基转换酶(ALT，赖氏法)、天门冬氨酸氨基转换酶(AST，金氏法)、碱性磷酸酶(ALP，氨基氨替比林测酚法)、血糖(GLU，葡萄糖氧化酶法)、总胆红素(T-BIL，咖啡因法)、尿素氮(BUN，二乙酰一肟法)、肌酐(Grea，苦味酸法)、总蛋白(TP，双缩脲法)、白蛋白(ALB，溴甲酚绿法)、总胆固醇(T-CHO，邻苯二甲醛法)、甘油三酯(TG)、磷酸肌酸激酶(CK)、血清钾(K+)、血清钠(Na+)、血清氯(CL-)；6)脏器系数：心、肝、脾、肺、肾、脑、肾上腺、胸腺、甲状腺、附睾、睾丸、卵巢、子宫；7)组织学检查：各组大鼠心、肝、脾、肺、肾、大脑、小脑、垂体、脊髓、坐骨神经、视神经、食管、胃、十二指肠、回肠、结肠、肾上腺、胸腺、甲状腺、肠系膜淋巴结、膀胱、卵巢、子宫、睾丸、附睾等主要脏器，常规石蜡切片，HE染色，镜下观察有无中毒性改变。结果表明，本发明片剂(5.5g生药/kg、11g生药/kg、22g生药/kg)连续4周灌胃给药可见雄性大鼠体重减轻，对大鼠的一般状况、食量、血液学指标、十五项生化指标及主要脏器系数均无明显影响；各脏器肉眼及镜下观察，亦无明显病理改变。表明该药无明显毒性反应，其无毒反应剂量为22g生药/kg/日，可推荐临床使用。

三、临床实验

为证实本发明对急性气管、支气管炎及慢性支气管炎的急性发作的治疗效，本发明选择气管、支气管炎患者58例以咳喘、咯痰为主要症状患者，进行了治疗。58例均为门诊病人其中男性26例，女性32例，年龄28-73平均年龄48岁；

选择慢性支气管炎急性发作61例患者，进行了治疗。58例均为门诊病人其中男性31例，女性30例，年龄34-65平均年龄51岁；

急性气管、支气管炎纳入标准：

(1)起病较急，常先有上呼吸道感染症状。

(2)咳嗽、咳痰，痰微黄或白粘，或伴有喘息。

(3)体检：两肺呼吸音较粗，或伴有散在的干罗音，少有湿罗音。

(4)X线检查：大多正常或肺纹理增多增粗

慢性支气管炎的急性发作纳入标准：

(1)临床上以咳嗽，咯痰为主要症状，或伴有喘息，每年发病持续3个月，并连续2年以上。

(2)近一周内出现脓性或粘液脓性痰，或者近一周内痰量明显增多或伴有其他炎症表现。

(3)近一周内咳、痰症状任何1项加剧至重度，或重症病人明显加重者。

(4)发病前可有受凉、劳累、感冒等病史。

本发明片剂用法用量

口服，一次3片，一日3次；7天为一疗程

疗效性观测：

主要疗效指标：主症咳嗽、咯痰、喘息；肺部体征；

次要疗效指标：次要症状。

疗效观察

临床痊愈：症状消失；

显效：症状明显好转；

有效：症状好转；

无效：症状无改善。

结果气管、支气管炎痊愈49占84.46％；显效5例，占8.62％；有效2例占5.45％；无效2例占5.45％。

慢性支气管炎治愈47例占77.05％；显效9例占14.75％；有效1例占1.64％；无效4例，占6.55％。

本发明组方来源于著名老中医的临床经验方，经多年应用寻找出合理的配伍组成，并经临床证明对治疗气管、支气管炎及慢性支气管炎的急性发作有确切的疗效，临床有效率达到90％以上。根据中医理论、动物药效试验和临床实践证明，本发明药物具有清肺化痰，止咳平喘功效。

具体实施方式

下述实施例用于举例说明本发明药物的制备，但其不能对本发明的范围构成任何限制。

实施例1

本发明药物胶囊剂的制备

处方：

金银花260克    桑白皮280克    枇杷叶300克    苦杏仁150克    麻黄200克    黄芩180克    桔梗200克    前胡300克。

制备方法：

1)按处方量称取选净的枇杷叶(蜜炙)、麻黄(蜜炙)、苦杏仁、前胡，用10倍量60％的乙醇提取2次，每次2小时，提取液滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，得醇提液，备用；

2)按处方量称取选净的桑白皮、桔梗、金银花，加10倍量水煎煮至沸，加入黄芩，煎煮2次，每次1.5小时，提取液滤过，在60℃测定相对密度1.05-1.10清膏，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏放置24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，得水提醇沉液，备用；

3)将步骤1)所得醇提液与步骤2)所得水提醇沉液混合，浓缩至在60℃测定相对密度1.10-1.15的浸膏，干燥，即得干膏；

4)将步骤3)所得药粉干膏加入120克淀粉制粒，18目筛整粒；装入胶囊，即得。

实施例2

本发明药物片剂的制备：

处方：

金银花300克    桑白皮250克    枇杷叶280克    苦杏仁200克    麻黄200克    黄芩150克    桔梗200克    前胡320克。

制备方法：

1)按比例称取选净的枇杷叶、麻黄、苦杏仁、前胡，用8倍量70％的乙醇提取3小时，提取液滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，得醇提液，备用；

2)按比例称取选净的桑白皮、桔梗、金银花，加8倍量水煎煮至沸，加入黄芩，煎煮3小时，提取液滤过，浓缩成在60℃测定相对密度1.05-1.10清膏，加乙醇使含醇量达60％，搅匀，冷藏放置30小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，得水提醇沉液，备用；

3)将步骤1)所得醇提液与步骤2)所得水提醇沉液混合，浓缩至在60℃测定相对密度1.10-1.15的浸膏，干燥，即得干膏；

4)将步骤3)所得干膏加入100克乳糖制粒，18目筛整粒，加入2.5克硬脂酸镁，混匀，压片即得。

实施例3

本发明药物颗粒剂的制备：

处方：

金银花280克    桑白皮280克    枇杷叶310克    苦杏仁180克    麻黄160克黄芩150克    桔梗190克    前胡300克    竹茹270克    瓜蒌300克。

制备方法：

1)按比例称取选净的枇杷叶、麻黄、苦杏仁、前胡，用12倍量40％的乙醇提取3次，每次1小时，提取液滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，得醇提液，备用；

2)按比例称取选净的桑白皮、桔梗、金银花、竹茹、瓜蒌，加8倍量水煎煮至沸，加入黄芩，煎煮3次，每次1小时，提取液滤过，浓缩成在60℃测定相对密度1.05-1.10清膏，加乙醇使含醇量达80％，搅匀，冷藏放置20小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，得水提醇沉液，备用；

3)将步骤1)所得醇提液与步骤2)所得水提醇沉液混合，浓缩至在60℃测定相对密度1.10-1.15的浸膏，干燥，即得干膏；

4)将步骤3)所得干膏加入180克蔗糖，按常规步骤制成颗粒剂。

实施例4

本发明药物片剂的制备：

处方：

金银花300克    桑白皮320克    枇杷叶350克    苦杏仁200克    麻黄200克    黄芩190克    桔梗200克    前胡300克    竹茹320克    瓜蒌300克。

制备方法：

1)按处方量称取选净的枇杷叶、麻黄、苦杏仁、前胡，用9倍量70％的乙醇提取3次，每次2小时，提取液滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，得醇提液，备用；

2)按比例称取选净的桑白皮、桔梗、金银花、竹茹、瓜蒌，加10倍量水煎煮至沸，加入黄芩，煎煮2次，每次2小时，提取液滤过，浓缩成在60℃测定相对密度1.05-1.10清膏，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏放置24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，得水提醇沉液，备用；

3)将步骤1)所得醇提液与步骤2)所得水提醇沉液混合，浓缩至在60℃测定相对密度1.10-1.15的浸膏，喷雾干燥，即得干膏；

4)所得干膏加入145克的淀粉制粒，18目筛整粒，加入2.5克的硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

实施例5

本发明药物口服液的制备：

处方：

金银花260份    桑白皮280份    枇杷叶300份    苦杏仁150份    麻黄200份    黄芩180份    桔梗200份    前胡300份    竹茹300份    瓜蒌280份。

制备方法：

1)按处方量称取选净的枇杷叶(蜜炙)、麻黄(蜜炙)、苦杏仁、前胡，用10倍量60％的乙醇提取2次，每次2小时，提取液滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，得醇提液，备用。

2)按处方量称取选净的桑白皮、竹茹、瓜蒌、桔梗、金银花，加10倍量水煎煮至沸，加入黄芩，煎煮2次，每次1.5小时，提取液滤过，浓缩成相对密度1.05-1.10(60℃热测)清膏，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏放置24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，与1)所得醇提浓缩液合并。

3)将2)得到的浓缩至相对密度1.10-1.15(60℃热测)，备用。

4)加入0.2％的防腐剂并用水定容制成口服液。

实施例6

本发明药物软胶囊剂的制备：

处方：

金银花250克    桑白皮280克    枇杷叶300克    苦杏仁200克    麻黄200克    黄芩190克    桔梗200克    前胡260克    竹茹295克    瓜蒌290克。

制备方法：

1)按处方量称取选净的枇杷叶、麻黄、苦杏仁、前胡，用9倍量70％的乙醇提取3次，每次2小时，提取液滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，得醇提液，备用；

2)按比例称取选净的桑白皮、桔梗、金银花竹茹、瓜蒌，加10倍量水煎煮至沸，加入黄芩，煎煮2次，每次2小时，提取液滤过，浓缩成在60℃测定相对密度1.05-1.10清膏，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏放置24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，得水提醇沉液，备用；

3)将步骤1)所得醇提液与步骤2)所得水提醇沉液混合，浓缩至在60℃测定相对密度1.10-1.15的浸膏，喷雾干燥，即得干膏；

4)按常规方法制成软胶囊。

实施例7

本发明药物糖浆的制备：

处方：

前胡300克    桑白皮320克    枇杷叶350克    苦杏仁200克    麻黄200克    黄芩190克    桔梗200克    金银花300克    竹茹320克    瓜蒌300克。

制备方法：

1)按处方量称取选净的枇杷叶、麻黄、苦杏仁、前胡，用9倍量70％的乙醇提取3次，每次2小时，提取液滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，得醇提液，备用；

2)按比例称取选净的桑白皮、桔梗、金银花竹茹、瓜蒌，加10倍量水煎煮至沸，加入黄芩，煎煮2次，每次2小时，提取液滤过，浓缩成在60℃测定相对密度1.05-1.10清膏，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏放置24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，得水提醇沉液，备用；

3)按常规方法制成糖浆。

实施例8

本发明药物丸剂的制备：

处方：

金银花260克    桑白皮300克    枇杷叶350克    苦杏仁192克    麻黄190克    黄芩160克    桔梗177克    前胡285克    竹茹285克    瓜蒌290克

制备方法：

1)按处方量称取选净的枇杷叶、麻黄、苦杏仁、前胡，用9倍量70％的乙醇提取3次，每次2小时，提取液滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，得醇提液，备用；

2)按比例称取选净的桑白皮、桔梗、金银花竹茹、瓜蒌，加10倍量水煎煮至沸，加入黄芩，煎煮2次，每次2小时，提取液滤过，浓缩成在60℃测定相对密度1.05-1.10清膏，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏放置24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，得水提醇沉液，备用；

3)按常规方法制丸剂。

实施例9

本发明药物缓释片的制备：

处方：

金银花285克    桑白皮295克    枇杷叶330克    苦杏仁188克    麻黄175克    黄芩165克    桔梗188克    前胡310克    竹茹320克    瓜蒌299克

制备方法：

1)按处方量称取选净的枇杷叶、麻黄、苦杏仁、前胡，用9倍量70％的乙醇提取3次，每次2小时，提取液滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，得醇提液，备用；

2)按比例称取选净的桑白皮、桔梗、金银花竹茹、瓜蒌，加10倍量水煎煮至沸，加入黄芩，煎煮2次，每次2小时，提取液滤过，浓缩成在60℃测定相对密度1.05-1.10清膏，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏放置24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，得水提醇沉液，备用；

3)按常规方法制成缓释片。

实施例10

本发明药物控释片的制备：

处方：

金银花256克    桑白皮265克    枇杷叶300克    苦杏仁198克    麻黄175克    黄芩190克    桔梗189克    前胡315克    竹茹320克    瓜蒌285克。

制备方法：

1)按处方量称取选净的枇杷叶、麻黄、苦杏仁、前胡，用9倍量70％的乙醇提取3次，每次2小时，提取液滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，得醇提液，备用；

2)按比例称取选净的桑白皮、桔梗、金银花竹茹、瓜蒌，加10倍量水煎煮至沸，加入黄芩，煎煮2次，每次2小时，提取液滤过，浓缩成在60℃测定相对密度1.05-1.10清膏，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏放置24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，得水提醇沉液，备用；

3)按常规方法制成控释片。

Claims (8)

1.一种治疗气管炎、支气管炎的药物，其特征在于该药物由如下重量份比例的原料药制成：金银花250-300份、桑白皮250-320份、枇杷叶280-350份、苦杏仁150-200份、麻黄150-200份、黄芩150-190份、桔梗160-200份、前胡250-320份、竹茹250-320份、瓜蒌280-310份；该原料药的提取方法包括以下步骤：

1)按比例称取选净的枇杷叶、麻黄、苦杏仁、前胡，用8-12倍量40-70％的乙醇提取1-3次，每次1-3小时，提取液滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，得醇提液，备用；

2)按比例称取选净的桑白皮、桔梗、金银花、竹茹、瓜蒌，加8-12倍量水煎煮至沸，加入黄芩，煎煮1-3次，每次1-3小时，提取液滤过，滤液浓缩成在60℃测定相对密度为1.05-1.10的清膏，加乙醇使含醇量达60-80％，搅匀，冷藏放置20-30小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，得水提醇沉液，备用；

3)将步骤1)所得醇提液与步骤2)所得水提醇沉液混合，浓缩至在60℃测定相对密度1.10-1.15的浸膏，干燥，即得干膏。

2.根据权利要求1所述的药物，其原料药的重量份比例为：

金银花260份、桑白皮280份、枇杷叶300份、苦杏仁150份、麻黄200份、黄芩180份、桔梗200份、前胡300份、竹茹300份、瓜蒌280份。

3.根据权利要求1所述的药物，其原料药的重量份比例为：

金银花280份、桑白皮280份、枇杷叶310份、苦杏仁180份、麻黄160份、黄芩150份、桔梗190份、前胡300份、竹茹270份、瓜蒌300份。

4.根据权利要求1所述的药物，其原料药的重量份比例为：

金银花250份、桑白皮280份、枇杷叶300份、苦杏仁200份、麻黄200份、黄芩190份、桔梗200份、前胡260份、竹茹295份、瓜蒌290份。

5.根据权利要求1所述的药物，其原料药的重量份比例为：

金银花300份、桑白皮320份、枇杷叶350份、苦杏仁200份、麻黄200份、黄芩190份、桔梗200份、前胡300份、竹茹320份、瓜蒌300份。

6.根据权利要求1-5任一所述的药物，其特征在于该药物剂型为片剂、颗粒剂、硬胶囊、软胶囊、丸剂、口服液或糖浆剂。

7.一种制备权利要求6所述的药物的方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：

1)按比例称取选净的枇杷叶、麻黄、苦杏仁、前胡，用8-12倍量40-70％的乙醇提取1-3次，每次1-3小时，提取液滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，得醇提液，备用；

2)按比例称取选净的桑白皮、桔梗、金银花、竹茹、瓜蒌，加8-12倍量水煎煮至沸，加入黄芩，煎煮1-3次，每次1-3小时，提取液滤过，滤液浓缩成在60℃测定相对密度为1.05-1.10的清膏，加乙醇使含醇量达60-80％，搅匀，冷藏放置20-30小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，得水提醇沉液，备用；

3)将步骤1)所得醇提液与步骤2)所得水提醇沉液混合，浓缩至在60℃测定相对密度为1.10-1.15的浸膏，干燥，即得干膏；

4)将步骤3)所得干膏加入适当药学上可接受的辅料，按常规步骤制成药物剂型。

8.一种制备权利要求6所述的药物的方法，其特征在于，所述片剂的制备方法包括以下步骤：

1)按处方量称取选净的枇杷叶、麻黄、苦杏仁、前胡，用9倍量70％的乙醇提取3次，每次2小时，提取液滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，得醇提液，备用；

2)按比例称取选净的桑白皮、桔梗、金银花、竹茹、瓜蒌，加10倍量水煎煮至沸，加入黄芩，煎煮2次，每次2小时，提取液滤过，滤液浓缩成在60℃测定相对密度为1.05-1.10的清膏，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏放置24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，得水提醇沉液，备用；

3)将步骤1)所得醇提液与步骤2)所得水提醇沉液混合，浓缩至在60℃测定相对密度为1.10-1.15的浸膏，喷雾干燥，即得干膏；

4)所得干膏加入20-50％的淀粉制粒，18目筛整粒，加入0.3-1.5％的硬脂酸镁，混匀，压片，即得。