CN101312977B - 用作激酶调节剂的稠合杂环化合物 - Google Patents
用作激酶调节剂的稠合杂环化合物 Download PDFInfo
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Abstract
式(I)化合物和其对映异构体及非对映异构体、可药用盐和水合物可用作激酶调节剂(包括MK2调节)，其中E和F中的一个为氮原子且E和F中的另一个为碳原子，Z为N或CR3，且R1、R2、R3、X和Y如本申请所定义。
Description
相关申请
本申请根据Title 35§119(e)，要求2005年9月22日提交的美国临时申请60/719,519的优先权，在此将其内容引入作为参考。
技术领域
本发明涉及可用作激酶调节剂(包括对MAPKAP激酶-2(MK2)的调节)的稠合杂环化合物。本发明还涉及用于治疗激酶调节相关病症的包含至少一种本发明化合物的药物组合物和抑制哺乳动物激酶(包括MK2)活性的方法。
背景技术
很多种细胞因子参与炎症应答，这些细胞因子包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α。很多种疾病涉及细胞因子例如IL-1和TNF-α的过量产生，这些疾病包括炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化、内毒素性休克、骨质疏松、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)和充血性心力衰竭。参见例如Henry et al.，Drugs Fut.，Vol.24(1999)，at pp.1345-1354和Salituro et al.，Curr.Med.Chem.，Vol.6(1999)，at pp.807-823。人类患者的证据表明，细胞因子的蛋白质拮抗剂可有效地治疗慢性炎性疾病，这些蛋白质拮抗剂例如为TNF-α的单克隆抗体(Enbrel)(参见Rankin et al.，Br.J.Rheumatol.，Vol.34(1995)，at pp.334-342)和可溶性TNF-α受体-Fc融合蛋白(Etanercept)(参见Moreland et al.，Ann.Intern.Med.，Vol.130(1999)，at pp.478-486)。
响应于外界刺激例如促细胞分裂原(mitogen)、传染性生物体或创伤，在多种细胞类型中出现TNF-α的生物合成。产生TNF-α的重要介质为促细胞分裂原活化蛋白(MAP)激酶，包括p38激酶(p38)。p38的活化需要通过上游MAP激酶(MKK3和MKK6)来对p38同工酶的Thr-Gly-Tyr基序特征中的苏氨酸和酪氨酸进行双重磷酸化。p38激酶为促细胞分裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶-2(MAPKAP K2或MK2)的上游激酶。参见Freshney et al.，Cell，Vol.78(1994)，at pp.1039-1049。
MK2为在细胞中似乎主要通过p38来调节的蛋白质。实际上，MK2为待确定的p38α的第一底物，且在体外，对于MK2活化，需要通过p38α来对MK2进行磷酸化。MK2接下来使底物磷酸化，这些底物包括但不限于热休克蛋白27(HSP27)、淋巴细胞特异性蛋白1(lymphocyte-specific protein 1，LAP-1)、白细胞特异性蛋白-1(leukocyte-specific protein-1，LSP-1)、5-脂肪氧化酶(5-LO)、cAMP应答组件结合蛋白(cAMP response element-bindingprotein，CREB)、ATF1、血清应答因子(serum response factor，SRF)、酪氨酸羟化酶和最重要的富含腺苷及尿苷的组件(ARE)结合蛋白(adenosine anduridine-rich element binding protein)。ARE结合蛋白调节炎症介质(例如TNFα和COX-2)的mRNA稳定性。
已将靶向突变(targeted mutation)导入小鼠MK2基因，这导致MK2缺陷小鼠的产生。参见Kotlyarov et al.，Nat.Cell Biol.，Vol.1(1999)，at pp.94-97。这些MK2缺陷小鼠与保持有MK2基因的小鼠相比，对LPS诱发的内毒素性休克显示出增加的应激耐受性(stress resistance)，且具有更高的存活率。参见同一文献。从这些用LPS激发的小鼠分离的脾细胞具有水平降低的TNFα、IL-1β、IL-6和IFNγ。参见同一文献。最近，Lehner等人报道MK2缺陷小鼠显示出增加的对Listeria moocytogenes感染的敏感度，且推断MK2可能通过调节TNFα和IFNγ(活化抗菌效应物(antibacterial effector)机制所需要的细胞因子中的两种)而在宿主抵御胞内细菌中发挥不可或缺的作用。参见Lehner et al.，J.Immunol.，Vol.168(2002)，at pp.4667-4673。而且，由于MK2在p38信号传导途径中直接位于p38的下游，所以应该认识到的是，MK2可作为更具选择性地调节发炎路径(inflammatory pathway)的焦点，由此降低出现不期望副作用的可能性。
在WO 2004076458(A1)中已披露了吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物，且据描述其具有激酶抑制活性。
在治疗细胞因子例如TNFα所介导的疾病和病症中，期望调节激酶(包括MK2)活性的新化合物和新方法。甚至更期望的是，提供功效提高且不期望副作用降低的MK2抑制剂。
发明内容
本发明提供用于治疗炎性疾病或免疫性疾病的式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体或可药用盐：
其中
E或F中的一个为N，且E或F中的另一个为C；
X为NR4R5；
Z为N或CR3，其限制条件为：若E为N，则Z为N；
Y选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、卤素、硝基、氰基、SR8、S(O)pR8、OR8、NR6R7、CO2R8、C(＝O)R8、O-C(＝O)R8、C(＝O)NR8R9、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基和杂芳基，其限制条件为：若Y为氢，则R4为取代有甲酰氨基的苯基；
R1和R2独立选自(i)氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、卤素、硝基、氰基、SR10、OR10、NR10R11、NR10C(＝O)R11、CO2R10、C(＝O)R10、-O-C(＝O)R10、C(＝O)NR10R11、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或(ii)R1和R2及它们所连接的环原子一起形成稠合的5、6或7元环烷基、芳基、杂芳基或环杂烷基；
R3选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、SR13、OR13、NR13R14、NR13C(＝O)R14、CO2R13、C(＝O)R13、-O-C(＝O)R13、-C(＝O)NR13R14、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R4、R5、R6和R7独立选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、OR15、SR15、C(＝O)R15、CO2R15、C(＝O)NR15R16、C(W)OR16、S(O)pR17、SO2NR15R16、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或(ii)R4和R5及它们都与之连接的氮原子一起形成杂芳基或杂环基，和/或R6和R7及它们都与之连接的氮原子一起形成杂芳基或杂环基；
R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15和R16在每次出现时都独立选自(i)氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；或(ii)R8和R9及它们所连接的氮原子一起形成杂芳基或杂环基，和/或R10和R11及它们所连接的氮原子一起形成杂芳基或杂环基，和/或R13和R14及它们所连接的氮原子一起形成杂芳基或杂环基，和/或R15和R16及它们所连接的氮原子一起形成杂芳基或杂环基；
R12、R17和R18在每次出现时都独立选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
W在每次出现时都为O、S、N、CN或NH；且
p为1或2，
其具有以下限制条件：
(1)若E为C、F为N、Z为CR3且X为NH(Me)、NH(Me)2、NH(未取代的苯基)或NHNH2，则Y不为氢或卤素；且
(2)若E为N、F为C、Z为N且Y为NR6R7，
(a)则X不为NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NH(C1-4烯基)、NH(-CH2-呋喃基)、NHNH2、NH(甲氧基亚烷基)和NHAc；
(b)且若X为NH(-CH2-(取代或未取代的)吡啶基)或NH(-CH2-(取代或未取代的)苯基)，则Y不为
NH(取代的哌啶)或NH(-CH2-吡啶)；
(c)且若X为NH(环戊基)，则Y不为NH(环戊基)；
(d)且若X为N(CH3)(取代的苯基)或N(CH3)(吡啶基)，则Y不为
或
(e)且若X为NH(取代的苯基)，则Y不为
本发明也涉及用于治疗与激酶调节(包括对MK2的调节(尤其是抑制))相关的疾病的药物组合物，其包括式(I)化合物或其可药用盐及可药用载体或稀释剂。本发明还涉及治疗与激酶调节(包括对MK2的调节)相关的疾病的方法，其包括将治疗有效量的式(I)的化合物给予需要这种治疗的患者。
具体实施方式
以下为对本说明书和所附权利要求书中所用术语的定义。除非另有说明，本申请所提供的对基团或术语的初始定义适用于遍及说明书和权利要求书各处的这种基团或术语，无论其单独存在还是作为另一个基团的部分。
术语″烷基″指具有1至12个碳原子、优选为1至8个碳原子的直链或支链烃基。低级烷基即1至4个碳原子的烷基是最优选的。当数字以下标形式出现在符号″C″之后时，下标更具体地定义具体基团可包含的碳原子的数目。例如，″C1-6烷基″指具有一至六个碳原子的直链和支链烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。下标″0″指键。因此，术语羟基(C0-2)烷基或(C0-2)羟烷基包括羟基、羟甲基和羟乙基。
术语″取代的烷基″指如上文所定义的具有一个、两个或三个选自以下的取代基的烷基：卤素(例如三氟甲基)、烯基、取代的烯基、炔基、硝基、氰基、氧代(＝O)、ORa、SRa、(＝S)、-NRaRb、-N(烷基)3 +、-NRaSO2、-NRaSO2Rc、-SO2Rc-、SO2NRaRb、-SO2NRaC(＝O)Rb、SO3H、-PO(OH)2、-OC(O)Ra、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NRaRb、-C(＝O)NRa(SO2)Rb、-CO2(C1-4亚烷基)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaCO2Rb、-NRa(C1-4亚烷基)CO2Rb、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基，其中Ra和Rb选自氢、烷基、烯基、CO2H、CO2(烷基)、C3-7环烷基、苯基、苄基、苯乙基、萘基、四至七元杂环基或五至六元杂芳基，或Ra和Rb连接同一氮原子时可结合形成杂环基或杂芳基，Rc选自与Ra和Rb相同的基团但不为氢。每个Ra和Rb(当不为氢时)和每个Rc都任选具有至多三个连接于Ra、Rb和/或Rc的任意可用碳原子或氮原子的其它取代基，所述取代基(或多个取代基)选自：(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、羟基、卤素、氰基、硝基、＝O(当化合价允许时)、CF3、O(C1-6烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHCO2(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、N(CH3)3 +、SO2(C1-6烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2、C3-7环烷基、苯基、苄基、苯乙基、苯氧基、苄氧基、萘基、四至七元杂环基或环烷基或五至六元杂芳基。当取代的烷基取代有芳基(包括例如苯基和萘基)、杂环基、环烷基或杂芳基时，所述环如下文所定义，因此，也如下文所定义可具有零个、一个、两个或三个取代基。
本领域技术人员应该理解的是，当本申请使用标识″CO2″时，其意表示基团
当术语″烷基″与另一个基团一起使用(诸如在″芳基烷基″中)时，这种结合更具体地定义了取代的烷基所应包含的取代基中的至少一种。例如，″芳基烷基″指其中取代基中至少一个为芳基的如上文所定义的取代的烷基，诸如苄基。因此，术语芳基(C0-4)烷基包括具有至少一个芳基取代基的取代的低级烷基，也包括直接与另一个基团连接的芳基，即芳基(C0)烷基。
术语″烯基″指具有2至12个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃基。具有2至6个碳原子且具有一个双键的烯基是最优选的。
术语″炔基″指具有2至12个碳原子和至少一个叁键的直链或支链烃基。具有2至6个碳原子且具有一个叁键的炔基是最优选的。
术语″亚烷基″指具有1至12个碳原子、优选为1至8个碳原子的二价直键或支键烃基，例如{-CH2-}n，其中n为1至12，优选为1-8。低级亚烷基即1至4个碳原子的亚烷基是最优选的。如上文所定义，术语″亚烯基″和″亚炔基″分别指二价烯基和二价炔基。
当就取代的烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基而言时，这些基团取代有一至三个如上文就取代的烷基所定义的取代基。
本申请使用术语″杂亚烷基(heteroalkylene)″，用于指具有2至12个碳原子、优选为2至8个碳原子的饱和和不饱和的二价直链或支链烃基，其中直链中的一或两个碳原子被选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NH-和-NHSO2-的杂原子(或多个杂原子)替代。因此，术语″杂亚烷基″包括如下文所定义的二价烷氧基、硫烷基和氨基烷基和在烷基链中具有杂原子组合的亚烷基和亚烯基。例如，本申请中的″杂亚烷基″可包括以下基团：诸如-S-(CH2)1-5NH-CH2-、-O-(CH2)1-5S(＝O)-CH2-、-NHSO2-CH2-、-CH2-NH-等。优选地，杂亚烷基不同时具有两个选自-O-和-S-的相邻的原子。当下标与术语杂亚烷基一起使用(例如在C2-3杂亚烷基中)时，下标指基团中除杂原子之外的碳原子的数目。因此，例如C1-2杂亚烷基可包括以下基团：诸如-NH-CH2-、-CH2-NH-CH2-、-CH2-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-CH2-、-O-CH2-NH-CH2-、CH2-O-CH2等。
术语″取代的杂亚烷基″指如上文所定义的杂亚烷基，其中杂亚烷基链中氮原子或碳原子中的至少一个与非氢基团连接(或取代有非氢基团)。杂亚烷基链中的碳原子可取代有选自上文就取代的烷基所列举的基团，或取代有其它烷基或取代的烷基。杂亚烷基链的氮原子可取代有选自以下的基团：烷基、烯基、炔基、氰基或A1-Q-A2-Rh，其中A1为键、C1-2亚烷基或C2-3亚烯基；Q为键、-C(＝O)-、-C(＝O)NRd-、-C(＝S)NRd-、-SO2-、-SO2NRd-、-CO2-或-NRdCO2-；A2为键、C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、-C1-4亚烷基-NRd-、-C1-4亚烷基-NRdC(＝O)-、-C1-4亚烷基-S-、-C1-4亚烷基-SO2-或-C1-4亚烷基-O-，其中所述A2亚烷基是支链或直链的，且如本申请就取代的亚烷基所定义，所述A2亚烷基是任选取代的；Rh为氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；Rd选自氢、如本申请所定义的烷基和如本申请所定义的取代的烷基，然而，其限制条件为：就取代的杂亚烷基而言，当A1、Q和A2每个都为键时，Rh不为氢。当Rh为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基时，这些环又任选取代有一至三个如下文在对这些术语的定义中所定义的基团。
术语″烷氧基″指被本申请所定义的烷基或取代的烷基所取代的氧原子。例如，术语″烷氧基″包括-O-C1-6烷基。
术语″烷硫基″指被本申请所定义的烷基或取代的烷基所取代的硫原子。例如，术语″烷硫基″包括-S-C1-6烷基等。
术语″烷氨基″指被本申请所定义的烷基或取代的烷基所取代的氨基。例如，术语″烷氨基″包括-NR-C1-12烷基(其中R优选为氢，但可包括如上文所定义的烷基或取代的烷基)。
当就烷氧基、硫烷基或氨基烷基使用下标时，下标指除杂原子之外基团可包含的碳原子的数目。因此，例如一价C1-2氨基烷基包括-CH2-N(CH3)2和-(CH2)2-NH2。氨基低级烷基包括具有一至四个碳原子的氨基烷基。术语(C1-4烷基)0-2氨基包括NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2。″氨基″指NH2。″取代的氨基″指如上文就杂亚烷基链的氮原子所描述那样取代的氨基，包括例如术语烷氨基和酰氨基(-NRdC(O)Re)。
烷氧基、硫烷基或氨基烷基可以是一价或二价。″一价″的意思是，基团的化合价(即与另一个基团结合的能力)为一，″二价″的意思是，基团化合价为二。因此，例如一价烷氧基包括如-O-C1-12烷基那样的基团，而二价烷氧基包括如-O-C1-12亚烷基-那样的基团。
应该理解的是，本领域技术人员可选择所有基团，包括例如烷氧基、硫烷基和氨基烷基，以提供稳定的化合物。因此，例如在式(I)化合物中，当G与环A的氮原子(N*)连接且G选自烷氧基或烷硫基时，所述烷氧基和烷硫基可具有至少一个直接与环A(在N*处)连接的碳原子，而所述氧原子或硫原子与所述氮原子隔至少一个原子。
术语″羰基″指二价羰基-C(＝O)-。当术语″羰基″与另一个基团一起使用(例如在″杂环基羰基″中)时，这种结合更具体地定义了取代的羰基所应包含的取代基中的至少一种。例如，″杂环基羰基″指如上文所定义的羰基，其中取代基中的至少一个为杂环基，诸如吗啉基。
术语″酰基″指与有机基团连接的羰基，更具体地为C(＝O)Re。Rc可选自如本申请所定义的烷基、烯基、炔基、氨基烷基、取代的烷基(即取代的亚烷基)、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。当Re为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基时，这些环又任选取代有一至三个如下文在对这些术语的定义中所定义的基团。
术语″烷氧羰基″指与有机基团连接的羧基(或
)(CO2Re)和在式(I)化合物中与有机基团连接的二价-CO2-、-CO2Re-，其中Re如上文就酰基所定义。羧基所连接的有机基团可以是一价(例如-CO2-烷基或-OC(＝O)烷基)或二价(例如-CO2-亚烷基、-OC(＝O)亚烷基等)。因此，在式(I)化合物中，当列举G可以是″烷氧羰基″时，这意在涵盖对G的选择为-CO2-及-CO2Re-或-ReCO2-，其中在这种情况下，Re可选自二价基团，例如亚烷基、亚烯基、亚炔基、二价氨基烷基、取代的亚烷基、取代的亚烯基或取代的亚炔基。
术语″甲酰胺″或″甲酰氨基″指-NRdC(＝O)Re，其中Rd和Re如上文在对杂烷基、烷氧羰基和酰基的定义中所列举的那样来定义。例如，
为其中Re为本申请所定义的取代的杂环的甲酰氨基。
术语″酰胺″或″酰氨基″指-C(＝O)NRaRb，其中Ra和Rb如上文在对取代的烷基的定义中所列举的那样来定义。
术语″脲″指-NRdC(＝O)NRaRb，其中基团Ra、Rb和Rd如上文在对取代的烷基的定义中所列举的那样来定义。另外，脲基可以是二价，在这种情况下，Ra和Rb中的一个可以是键。因此，在式(I)化合物中，当描述G可以是脲时，其意思是，在合适的情况下，G为-NRd(C(＝O)NRa-。
术语″磺酰基″指式(I)化合物中与有机基团连接的亚砜基，更具体地为一价-S(O)2-Re。另外，磺酰基可以是二价，在这种情况下，Re为键。因此，在式(I)化合物中，当列举G可以是″磺酰基″时，其意思是，在合适的情况下，G为-S(O)-。Re选自上文就酰基和烷氧羰基所列举的基团，但Re不为氢。
术语″磺酰胺″或″磺酰氨基″指-S(O)2NRaRb，其中Ra和Rb如上文就取代的烷基所定义。
术语″环烷基″指3至9个碳原子、优选为3至7个碳原子的完全饱和和部分不饱和的烃环(因此包括也称为″环烯基环″的烃环)。术语″环烷基″包括具有零个、一个、两个或三个选自以下的取代基的上述环：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、硝基、氰基、氧代(＝O)、ORa、SRa、(＝S)、-NRaRb、-N(烷基)3 +、-NRaSO2、-NRaSO2Rc、-SO2Rc、-SO2NRaRb、-SO2NRaC(＝O)Rb、SO3H、-PO(OH)2、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NRaRb、-C(＝O)NRa(SO2)Rb、-CO2(C1-4亚烷基)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaCO2Rb、-NRa(C1-4亚烷基)CO2Rb、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基，其中Ra、Rb和Rc如上文就取代的烷基所定义，且如上文在对取代的烷基的定义中所列举的那样，Ra、Rb和Rc也是任选进一步取代的。术语″环烷基″也包括具有与上述环稠合的第二环(例如包括苯环、杂环基环或杂芳基环)或具有3至4个碳原子的碳-碳桥的上述环。当环烷基取代有其它环(或具有与其稠合的第二环)时，所述环又任选取代有一至两个以下基团：(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、O(C1-4烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHCO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3 +、SO2(C1-4烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2和/或任选取代有任意上述基团的苯基。当化合价允许时，若所述其它环为环烷基或杂环基，则其额外任选取代有＝O(氧代)。
因此，在式(I)化合物中，术语″环烷基″包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环辛基等及以下环系：
术语″卤素″指氯、溴、氟和碘。
术语″卤代烷基″的意思是，具有一个或多个卤素取代基的取代的烷基。例如，″卤代烷基″包括一氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
术语″卤代烷氧基″的意思是，具有一个或多个卤素取代基的烷氧基。例如，″卤代烷氧基″包括OCF3。
术语″芳基″指苯基、联苯基、芴基、1-萘基和2-萘基。术语″芳基″包括具有零个、一个、两个或三个选自以下的取代基的上述环：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、硝基、氰基、ORa、SRa、(＝S)、SO3H、-NRaRb、-N(烷基)3 +、-NRaSO2、-NRaSO2Rc、-SO2Rc、-SO2NRaRb、-SO2NRaC(＝O)Rb、SO3H、-PO(OH)2、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NRaRb、-C(＝O)NRa(SO2)Rb、-CO2(C1-4亚烷基)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaCO2Rb、-NRa(C1-4亚烷基)CO2Rb、芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基，其中Ra、Rb和Rc如上文就取代的烷基所定义，且如上文所列举的那样，Ra、Rb和Rc也是任选进一步取代的。另外，与芳基(尤其是苯基)连接的两个取代基可结合形成其它环，诸如稠环或螺环，例如环戊基或环己基或稠合的杂环基或杂芳基。当芳基取代有其它环(或具有与其稠合的第二环)时，所述环又任选取代有一至两个以下基团：(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、O(C1-4烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHCO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3 +、SO2(C1-4烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2和/或任选取代有任意上述基团的苯基。当化合价允许时，若所述其它环为环烷基或杂环基，则其额外任选取代有＝O(氧代)。
因此，芳基的实例包括：
术语″杂环烷基″、″杂环基″或″杂环″可互换使用，且指取代和未取代的非芳族3至7元单环基团、7至11元二环基团和10至15元三环基团，其中上述环中的至少一个具有至少一个杂原子(O、S或N)，包含所述杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。包含杂原子的上述基团中的每个环都可包含一或两个氧原子或硫原子和/或一至四个氮原子，其限制条件为：每个环中杂原子的总数为四或更少，且其它限制条件为：环包含至少一个原子。氮原子和硫原子可任选是氧化的，且氮原子可任选是季铵化的。形成二环和三环基团的稠环可只包含碳原子，且可以是饱和、部分饱和或不饱和的。杂环基可在任意可用氮原子或碳原子处连接。杂环基环可包含零个、一个、两个或三个选自以下的取代基：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、硝基、氰基、氧(氧代)、ORa、SRa、(＝S)、-NRaRb、-N(烷基)3 +、-NRaSO2、-NRaSO2Rc、-SO2Rc、-SO2NRaRb、-SO2NRaC(＝O)Rb、SO3H、-PO(OH)2、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NRaRb、-C(＝O)NRa(SO2)Rb、-CO2(C1-4亚烷基)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaCO2Rb、-NRa(C1-4亚烷基)CO2Rb、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基，其中Ra、Rb和Rc如上文就取代的烷基所定义，且如上文所列举的那样，Ra、Rb和Rc也是任选进一步取代的。当杂环基取代有其它环时，所述环又任选取代有一至两个以下基团：(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、O(C1-4烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHCO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3 +、SO2(C1-4烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2和/或任选取代有任意上述基团的苯基。当化合价允许时，若所述其它环为环烷基或杂环基，则其额外任选取代有＝O(氧代)。
示范性单环基团包括氮杂环丁基、吡咯烷基、氧杂环丁基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂
基、氮杂基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1，3-二氧代戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基等。示范性二环杂环基团包括奎宁环基。
式(I)化合物中优选的杂环基包括：
术语″杂环芳基″指取代和未取代的芳族5或6元单环基团、9或10元二环基团和11至14元三环基团，这些基团在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述包含杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。包含杂原子的杂芳基中的每个环都可包含一或两个氧原子或硫原子和/或一至四个氮原子，其限制条件为：每个环中杂原子的总数为四或更小，且每个环都具有至少一个碳原子。形成二环和三环基团的稠环可只包含碳原子，且可以是饱和、部分饱和或不饱和的。氮原子和硫原子可任选是氧化的，且氮原子可任选是季铵化的。二环或三环的杂芳基必须包括至少一个完全芳环，但其它稠环或多个稠环可以是芳族或非芳族的。杂芳基可在任意环的任意可用氮原子或碳原子处连接。杂芳基环系可包含零个、一个、两个或三个选自以下的取代基：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、硝基、氰基、ORa、SRa、(＝S)、-NRaRb、-N(烷基)3 +、-NRaSO2、-NRaSO2Rc、-SO2Rc、-SO2NRaRb、-SO2NRaC(＝O)Rb、SO3H、-PO(OH)2、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NRaRb、-C(＝O)NRa(SO2)Rb、-CO2(C1-4亚烷基)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaCO2Rb、-NRa(C1-4亚烷基)CO2Rb、芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基，其中Ra、Rb和Rc如上文就取代的烷基所定义，且如上文所列举的那样，Ra、Rb和Rc也是任选进一步取代的。当杂芳基取代有其它环时，所述环又任选取代有一至两个以下基团：(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、O(C1-4烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHCO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3 +、SO2(C1-4烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2和/或任选取代有任意上述基团的苯基。当化合价允许时，若所述其它环为环烷基或杂环基，则其额外任选取代有＝O(氧代)。
示范性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
示范性二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊二烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、
噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。
示范性三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、菲咯啉基(phenanthrollinyl)、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
式(I)化合物中优选的杂芳基包括：
除非另有说明，当就具体命名的芳基(例如苯基)、环烷基(例如环己基)、杂环基(例如吡咯烷基、哌啶基和吗啉基)或杂芳基(例如四唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基和呋喃基)而言时，除非另有具体说明，这些基团在合适的情况下意在包括具有0至3个，优选为0-2个选自上文就芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基所列举的取代基的环。
通常，对于表示基团组合的非结构式取代基，除非另有具体说明，所述组合的最后基团为与随后所连接的相邻基团连接的点。因此，例如术语″氨基环己基甲基″意在指
而N-(正丙基)磺酰氨基意在指
术语″杂原子″可包括氧、硫和氮。
术语″碳环″的意思是饱和或不饱和单环或二环，其中所有环的所有原子都是碳。因此，所述术语包括环烷基和芳环。碳环可以是取代的，在这种情况下，取代基选自上文就环烷基和芳基所列举的基团。
当本申请将术语″不饱和″用于环或基团时，环或基团可以是完全不饱和或部分不饱和的。
当本申请将术语″任选取代″用于环或基团时，环或基团可以是取代或未取代的。
贯穿本说明书，本领域技术人员可选择基团及其取代基，以提供稳定的残基和化合物及可用作可药用化合物的化合物和/或可用于制备可药用化合物的中间体化合物。
根据上文的定义，本发明提供在具有式(Ia)、(Ib)或(Ic)的式(I)范围内的化合物：
其中R1、R2、R3、X和Y如本申请所定义。
式(I)化合物可形成也在本发明范围内的盐。除非另有说明，应该理解的是，本发明的化合物包括其盐。术语″盐(或多种盐)″表示与无机酸和碱和/或有机酸和碱形成的酸加成盐和/或碱加成盐。另外，术语″盐(多种盐)″可包括两性离子(内盐)，例如当式(I)化合物包含碱残基(诸如胺或吡啶或咪唑环)和酸残基(诸如羧酸)时。可药用(即无毒的生理上可接受的)盐是优选的，例如其中阳离子不显著影响盐毒性或生物活性的可接受的金属和胺盐。然而，例如在制备期间可使用的分离或纯化步骤中可使用其它盐，因此，这些盐也在本发明的范围内。式(I)化合物的盐可例如通过以下方法来制备：在介质诸如盐在其中沉淀的介质中或在水性介质中，使式(I)化合物与一定量诸如一当量的酸或碱反应，接下来进行冻干。
示范性酸加成盐包括乙酸盐(诸如与乙酸或三卤代乙酸例如三氟乙酸形成的盐)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬胺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成的盐)、氢溴酸盐(与溴化氢形成的盐)、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成的盐)、甲磺酸盐(与甲磺酸形成的盐)、2-萘磺酸盐、烟酸盐(nicotinate)、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(诸如与硫酸形成的盐)、磺酸盐(诸如本申请所提及的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(诸如甲苯磺酸盐(tosylate))、十一烷酸盐等。
示范性碱加成盐包括铵盐；碱金属盐，诸如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐和镁盐；钡盐、锌盐和铝盐；与以下有机碱(例如有机胺)形成的盐：诸如三烷基胺(诸如三乙胺)、普鲁卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺(1-ephenamine)、N，N’-二苯甲酰乙二胺、脱氢松香胺、N-乙基哌啶、苯甲胺、二环己胺或类似的可药用胺；和与氨基酸(诸如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。碱性含氮基团可用以下试剂来季铵化：诸如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等。优选的盐包括一盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
本发明也包括本发明化合物的前药和溶剂化物。术语″前药″表示在给予受试对象时通过代谢过程或化学过程而化学转化成式(I)化合物的化合物和/或其盐和/或溶剂化物。在体内可转化成生物活性物质(即式I化合物)的任意化合物都是在本发明范围和主旨内的前药。例如，包含羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，所述酯作为前药，在体内通过水解来自身产生式(I)化合物。由于在多种情况下水解主要在消化酶的影响下来发生，所以这些前药优选以口服方式来给药。在酯自身具有活性的情况下或在水解发生于血液中的情况下，可利用非经肠给药。式(I)化合物的生理上可水解的酯的实施例包括C1-6烷基苄酯、4-甲氧基苄酯、茚满酯、邻苯二甲酰酯(phthalyl)、甲氧基甲酯、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基酯(例如乙酰氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯或丙酰氧基甲酯)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基酯(例如甲氧基羰基氧基甲酯或乙氧基羰基氧基甲酯)、甘氨酰氧基甲酯、苯基甘氨酰氧基甲酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲酯和其它例如在青霉素和头孢菌素领域中使用的众所周知的生理上可水解的酯。这些酯可通过在本领域中已知的常规技术来制备。
在本领域中，各种形式的前药是众所周知的。这些前药衍生物的实例参见：
a)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)andMethods in Enzymology，Vol.112，pp.309-396，edited by K.Widder，et al.(Acamedic Press，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，edited byKrosgaard-Larsen and H.Bundgaard，Chapter 5，“Design and Application ofProdrugs，”by H.Bundgaard，pp.113-191(1991)；和
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，Vol.8，pp.1-38(1992)，在此将以上文献中的每篇都引入作为参考。
式(I)化合物及其盐可按互变异构形式存在，其中氢原子换位至分子的其它部分，因此分子中原子之间的化学键重排。应该理解的是，各种互变异构形式，只要其可存在即包括在本发明中。另外，发本明的化合物可具有反式和顺式异构体，且可包含一个或多个手性中心，因此以对映异构体和非对映异构形式存在。本发明包括所有这些异构体及顺式和反式异构体的混合物、非对映异构体的混合物和对映异构体(光学异构体)的外消旋混合物。当未具体提及化合物(或不对称的碳)的构型(顺式、反式或R或S)时，意在包括上述异构体中的任意一种或多于一种的异构体的混合物。制备方法可将外消旋体、对映异构体或非对映异构体用作起始原料。当制备对映异构或非对映异构产物时，这些产物可通过常规方法例如色谱或分级结晶来分离。本发明的化合物可以是游离形式或水合形式。
还应该理解的是，式(I)化合物的溶剂化物(例如水合物)也在本发明的范围内。通常，溶剂化的方法在本领域中是已知的。
优选的化合物
优选的化合物为在具有以下式(Ia)、(Ib)或(Ic)的式(I)(上文)范围内的化合物或其对映异构体、非对映异构体、可药用盐或水合物：
可选择地，各式(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物是优选的。
在各式(Ia)、(Ib)或(Ic)范围内的其它优选化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、可药用盐或水合物，为具有以下特征的化合物：
R4为-AM；
R5为氢或C1-4烷基(R5更优选为氢或甲基)；
或R4和R5及它们所连接的氮原子一起形成5、6或7元单环杂芳基或单环杂环基环，或形成7至11元二环杂芳基或二环杂环基环，每个环都任选取代有一至三个基团即T1、T2和/或T3；
A为键、C1-3亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、-C(O)-或-SO2-；
M为(i)氢、NR15R16、烷基、烷氧基或烯基；或(ii)环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，每个基团都任选取代有一至三个基团即T1、T2和/或T3；
T1、T2和T3独立选自(i)卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、SO3H、SR19、S(O)pR21、S(O)pNR19R20、NR19S(O)pR21、OR19、NR19R20、NR19C(＝O)20、NR19C(＝O)NR19R20、CO2R19、C(＝O)R19、-O-C(＝O)R19、-C(＝O)NR19R20、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中p为1或2；和/或(ii)位于相邻环原子上的两个基团即T1和T2及它们所连接的环原子一起形成稠合的环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
R19、R20和R21在每次出现时都独立选自(i)氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；或(ii)R19和R20及它们都与之连接的氮原子一起形成杂芳基或杂环基；且
R21在每次出现时都选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。
在式(I)范围内的更优选化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、可药用盐或水合物，为具有以下特征的化合物：
R4为-AM；
A为键、-C(O)-、-S(O)2-或C1-3亚烷基(A更优选为键；亚甲基或亚乙基，尤其为键)；
M为(i)氢、-NH(芳基)、C1-6烷基、C2-4烯基或-OC1-4烷基；或(ii)C3-6环烷基、苯基、芴基、1-萘基或2-萘基，每个基团都任选取代有一至三个基团即T1、T2和/或T3；或(iii)5、6或7元单环或7至11元二环杂芳基或二环杂环基环，每个环都任选取代有一至三个基团即T1、T2和/或T3(更优选为C3-6环烷基或5、6或7元芳基、杂芳基或杂芳基环，每个环都任选取代有1至3个T1、T2和/或T3，尤其为5、6或7元芳基、杂芳基或杂芳基环，每个环都任选被1至2个T1和/或T2取代)；且
T1、T2和T3独立选自(i)C1-4烷基、取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、苯氧基、-NR19R20、卤素、羟基、氰基、SO3H、COOH、-C(O)(R19)、C(O)NR19R20、NR19C(O)R20、S(O)2R21、S(O)2NR19R20和NR19(C(O)NR19R20；和/或(ii)苯基、环丙基、环己基、四唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、呋喃基和吗啉基，所述基团中的每个在化合价允许时任选取代有一至三个基团即R22、R23和/或R24；和/或(iii)取代在相邻环原子上的两个基团即T1和T2及它们所连接的环原子一起形成稠合的5至7元环烷基、稠合的苯基或稠合的5或6元杂环基或杂芳基，所述基团中的每个在化合价允许时任选取代有一至三个基团即R22、R23和/或R24；且
R19和R20在每次出现时都独立选自(i)氢、-(CH2)vOH和C1-4烷基；或(ii)-(CH2)v环己基、-(CH2)v苯基、-(CH2)v吗啉基、-(CH2)v吡啶基、-(CH2)v吡唑基、-(CH2)v环丙基、-(CH2)v吡咯烷基、-(CH2)v哌啶基、-(CH2)v呋喃基、-(CH2)v咪唑基、-(CH2)v嘧啶基、-(CH2)v哌嗪基和-(CH2)v哒嗪基，所述基团中的每个在化合价允许时任选取代有一至三个基团即R22、R23和/或R24；或R19和R20及它们都与之连接的氮原子一起形成吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哒嗪基或哌嗪基，所述基团中的每个在化合价允许时任选取代有一至三个基团即R22、R23和/或R24；
R21在每次出现时都选自(i)-(CH2)vOH和C1-4烷基；或(ii)-(CH2)v环己基、-(CH2)v苯基、-(CH2)v吗啉基、-(CH2)v吡啶基、-(CH2)v吡唑基、-(CH2)v环丙基、-(CH2)v吡咯烷基、-(CH2)v哌啶基、-(CH2)v呋喃基、-(CH2)v咪唑基、-(CH2)v嘧啶基、-(CH2)v哌嗪基和-(CH2)v哒嗪基，所述基团中的每个在化合价允许时任选取代有一至三个基团即R22、R23和/或R24；R22、R23和R24在每次出现时都独立选自(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、＝O、O(C1-4烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHCO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3 +、SO2(C1-4烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2和任选取代的苯基；且v为0、1、2或3。
在式(I)范围内的其它更优选化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、可药用盐或水合物，为具有以下特征的化合物：
A为键、亚甲基或亚乙基；
M为氢、甲氧基、苯基、芴基、吡啶基、环丙基、环己基、异丙基、乙基、正丙烯基、异戊基、正丙基、正丁基、吡唑基或嘧啶基，每个基团都任选取代有一至两个选自T1和T2的基团；且
T1和T2独立选自乙氧基、甲氧基、甲基、正丁氧基、苯基、苄氧基、二甲氨基、氯、碘、三氟甲基、氟、羟基、氰基、羧酸、N-甲基-N-(吡啶基乙基)酰氨基、乙基四唑基、苯氧基、氯苯基、甲基苯基、苄基、吗啉基、异丙基、正丙基、正丁基、乙基、异丙氧基、正丙氧基、甲硫基、环己基、叔丁基、三氟甲氧基、氨基、三唑基、二氯咪唑基、二甲基吡唑基、甲基三唑基、甲基咪唑基、甲基噻唑基、甲基呋喃基、N，N-二甲基酰氨基、苯磺酰基、吗啉基磺酰基、吡咯烷基磺酰基、N，N-二乙基酰氨基、N-甲基酰氨基、N-甲基磺酰氨基、甲磺酰氨基、N，N-二甲基磺酰氨基、N，N-二乙基磺酰氨基、N-丙基磺酰氨基、N-乙基磺酰氨基、N-甲基磺酰氨基、磺酰氨基、氨基甲基、酰氨基、N-(呋喃基甲基)酰氨基、N-(咪唑基甲基)酰氨基、N-(吡啶基甲基)酰氨基、(苯基哌啶基)羰基、哌啶基羰基、N-苄基酰氨基、N-甲氧基苯基酰氨基、N-苯基酰氨基、N-(羟乙基)酰氨基、1-吗啉基羰基、N-(吡啶基)酰氨基、N-(吡啶基甲基)酰氨基、N-(吡啶基乙基)酰氨基、N，N-二乙基酰氨基、N-环丙基酰氨基、N-(环己基甲基)酰氨基、N-(环己基)酰氨基、N-(甲基吡唑基)酰氨基、N-((氧代吡咯烷基)丙基)酰氨基、3-苯基脲和1-(氟苯基)-N-甲基-氧代-二氢吡啶-3-甲酰氨基；
或取代在M的相邻原子上的T1和T2及它们所连接的原子一起形成稠环，由此形成选自以下的环系：吲哚基、甲基苯并噻唑基、萘基、甲基吲哚基、四氢喹啉基、芴基、喹啉基和二氢吲唑-酮-基。
在式(I)范围内的其它优选化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、可药用盐或水合物，为具有以下特征的化合物：
Y为氢、卤素、OR8或NR6R7(Y更优选为NR6R7)；
R6选自氢或任选取代有一至三个选自以下的基团的C1-4烷基：卤素、C1-4烷基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷氧基和OH(R6更优选为氢或C1-4烷基)；
R7和R8独立选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述基团中的每个都任选取代有一至三个基团即T4、T5和/或T6(R7更优选为C1-4烷基、C3-6环烷基或5、6或7元杂环基，每个基团都任选取代有一至三个基团即T4、T5和/或T6；R8更优选为C3-6环烷基，尤其为取代有以下基团的环己基：C1-4烷基、氨基、取代有C1-4烷基的氨基、取代的C1-4烷基、呋喃基或哌啶基)；
或R6和R7及它们所连接的氮原子一起形成杂芳基或杂环基环(更优选为5、6或7元环)，每个环都任选取代有一至三个基团即T4、T5和/或T6；
T4、T5和T6独立选自(i)卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、SR19、OR19、NR19R20、NR19C(＝O)R20、CO2R19、C(＝O)R19、-O-C(＝O)R19、-C(＝O)NR19R20、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；和/或(ii)取代在相邻环原子上的两个基团即T4和T5及它们所连接的环原子一起形成稠合的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基(T4、T5和T6更优选为C1-4烷基和NR19R20)；且
R19和R20在每次出现时都独立选自(i)氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；或(ii)R19和R20及它们都与之连接的氮原子一起形成杂芳基或杂环基。
在式(I)范围内的其它更优选化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、可药用盐或水合物，为具有以下特征的化合物：
Y为NR6R7；
R6选自氢或C1-4烷基(R6更优选为氢)；
R7选自C1-4烷基、环戊基、环己基、二环[2.2.2]辛基、吡咯烷基和哌啶基，所述基团中的每个都任选取代有一至三个基团即T4、T5和/或T6(R7更优选为环己基和二环[2.2.2]辛基，每个基团都取代有一个基团即T4)；
或R6和R7及它们所连接的氮原子一起形成哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或二氮杂环庚基(diazepanyl)，所述基团中的每个都任选取代有一至三个基团即T4、T5和/或T6(R6和R7及它们都与之连接的氮原子更优选地一起形成未取代的哌啶基环)；且
T4、T5和T6独立选自(i)C1-4烷基、OH、NH2、NH(C1-4烷基)、呋喃基和N(C1-4烷基)2及其中嘧啶基取代有卤素的NH(嘧啶基)；或(ii)取代有环己基或OH的C1-4烷基，其中所述环己基取代有NH2。(T4、T5和T6更优选地选自NH2、NH(C1-4烷基)和(4-NH2-环己基)甲基)。
在式(I)范围内的其它优选化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、可药用盐或水合物，为具有以下特征的化合物：
R6为氢；
R7为甲基、乙基、正丙基、正丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.2]辛烷、吡咯烷基或哌啶基，所述基团中的每个都任选取代有选自氨基、甲基、氨基环己基甲基、二甲氨基、呋喃基、乙氨基、甲氨基、哌啶基和(氯嘧啶基)氨基的T4；或
R6和R7及它们所连接的氮原子一起形成哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和二氮杂环庚基环，每个环都任选取代有选自氨基、羟乙基、氨基吡咯烷基和甲基的T4。
其它优选的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、可药用盐或水合物，为在具有式(Ia)、(Ib)或(Ic)的式(I)(上文)范围内的化合物或其对映异构体、非对映异构体或可药用盐，其中
其中
X为NR4R5；
Y为氢、卤素、OR8或NR6R7(Y更优选为NR6R7)；
R1和R2独立选自氢、卤素、OR10、氰基、C1-4烷基、CO2R10和C(O)NR10R11；
R3选自(i)氢、卤素、硝基、氰基、OR10、NR10R11、CO2R10和C(＝O)R10；或(ii)C1-4烷基、取代的C1-4烷基、环烷基、芳基和杂芳基；
R4为-AM；
R5为氢或C1-4烷基；
或R4和R5及它们所连接的氮原子一起形成5、6或7元单环杂芳基或单环杂环基环，或形成7至11元二环杂芳基或二环杂环基环，每个环都任选取代有一至三个基团即T1、T2和/或T3；
A为键、C1-3亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、-C(O)-或-SO2-；
M为(i)氢、NR15R16、烷基、烷氧基或烯基；或(ii)环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，每个环都任选取代有一至三个基团即T1、T2和/或T3；
R6选自氢或任选取代有一至三个选自以下的基团的C1-4烷基：卤素、C1-4烷基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷氧基和OH；
R7和R8独立选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述基团中的每个都任选取代有一至三个基团即T4、T5和/或T6(R8优选为C3-6环烷基、尤其为任选取代有NH2、NH(C1-4烷基)和(4-NH2-环己基)甲基的环己基)；
或R6和R7及它们所连接的氮原子一起形成杂芳基或杂环基环，每个环都任选取代有一至三个基团即T4、T5和/或T6；
R10和R11在每次出现时都独立选自(i)氢、C1-4烷基和取代的C1-4烷基；或(ii)R10和R11及它们都与之连接的氮原子一起形成任选取代的5、6或7元杂芳基或杂环基；
R15和R16独立选自(i)氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；或(ii)R15和R16及它们所连接的氮原子一起形成杂芳基或杂环基；
T1、T2和T3独立选自(i)卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、SO3H、SR19、S(O)pR21、S(O)pNR19R20、NR19S(O)pR21、OR19、NR19R20、NR19C(＝O)20、NR19C(＝O)NR19R20、CO2R19、C(＝O)R19、-O-C(＝O)R19、-C(＝O)NR19R20、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中p为1或2；和/或(ii)位于相邻环原子上的两个基团即T1和T2及它们所连接的环原子一起形成稠合的环烷基、芳基或杂芳基或杂环基；
T4、T5和T6独立选自(i)卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、SR19、OR19、NR19R20、NR19C(＝O)R20、CO2R19、C(＝O)R19、-O-C(＝O)R19、-C(＝O)NR19R20、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；和/或(ii)取代在相邻环原子上的两个基团即T4和T5及它们所连接的环原子一起形成稠合的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；且
R19和R20在每次出现时都独立选自(i)氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；或(ii)R19和R20及它们都与之连接的氮原子一起形成杂芳基或杂环基环；且
R21在每次出现时都选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
其具有以下限制条件：
(1)若E为C、F为N、Z为CR3且X为NH(Me)、NH(Me)2、NH(未取代的苯基)或NHNH2，则Y不为氢或卤素；且
(2)若E为N、F为C、Z为N且Y为NR6R7：
(a)则X不为NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NH(C1-4烯基)、NH(-CH2-呋喃基)、NHNH2、NH(甲氧基亚烷基)和NHAc；
(b)且若X为NH(-CH2-(取代或未取代的)吡啶基)或NH(-CH2-(取代或未取代的)苯基)，则Y不为
NH(取代的哌啶)或NH(-CH2-吡啶)；
(c)且若X为NH(环戊基)，则Y不为NH(环戊基)；
(d)且若X为N(CH3)(取代的苯基)或N(CH3)(吡啶基)，则Y不为
或
(e)且若X为NH(取代的苯基)，则Y不为
特别优选的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、可药用盐或水合物，为在具有式(Ia)、(Ib)或(Ic)的式(I)(上文)范围内的化合物，其中
R1和R2独立选自氢、卤素、OR10、氰基、C1-4烷基、CO2R10和-C(O)NR10R11(R1更优选地选自氢和C1-4烷基，尤其为氢和甲基；R2更优选地选自氢、卤素、氰基、硝基、烷氧基、羟基、C(O)NH2和取代的酰氨基(取代有以下基团的N，N-二取代的酰氨基：(i)一个氢；和/或(ii)一至两个选自烷基、烯基、C3-7环烷基、苯基、苄基、苯乙基、萘基、四至七元杂环基和五至六元杂芳基的基团；或(iii)两个基团当连接同一氮原子时可结合形成杂环基或杂芳基)；R2尤其为氢、氰基、氟或C(O)NH2)；
R3选自(i)氢、卤素、硝基、氰基、OR10、NR10R11、CO2R10和C(＝O)R10；或(ii)C1-4烷基、环烷基、芳基和杂芳基，所述基团中的每个都是任选取代的(R3更优选地为氢、卤素、C1-4烷基和芳基，尤其为氢、氯、甲基、乙基、异丙基和苯基)；且
R10和R11独立选自(i)氢、C1-4烷基和取代的C1-4烷基(优选的取代为一至三个独立选自氢、卤素、硝基、氰基、OH、苯基和OC1-4烷基的基团)；或(ii)R10和R11及它们都与之连接的氮原子一起形成任选取代的5、6或7元杂芳基或杂环基。
甚至更特别优选的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、可药用盐或水合物，为在具有式(Ia)、(Ib)或(Ic)的式(I)(上文)范围内的化合物，其中NR4R5选自：
可选择的甚至更特别优选的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、可药用盐或水合物，为在式(I)范围内的化合物，其中NR6R7选自：NH-(CH2)2-NH2、NH-(CH2)4-NH2、
在式(I)范围内的其它优选化合物或其对映异构体、非对映异构体或可药用盐，其中
R4选自C3-6环烷基、5、6或7元芳基、杂芳基或任选取代有1至3个选自T1、T2和T3的基团的杂芳基环。(R4更优选地选自苯基、吡啶基、嘧啶基、环己基和哌啶基，每个基团都任选取代有1至2个基团即T1和/或T2。优选地，T1和/或T2选自乙氧基、甲氧基、甲基、乙基、正丁氧基、苯基、苄氧基、二甲氨基、氯、碘、三氟甲基、氟、羟基、氰基、羧酸、N-甲基-N-(吡啶基乙基)酰氨基、乙基四唑基、苯氧基、氯苯基、甲基苯基、苄基、吗啉基、异丙基、正丙基、正丁基、乙基、异丙氧基、正丙氧基、甲硫基、环己基、叔丁基、氯、三氟甲氧基、氨基、三唑基、二氯咪唑基、二甲基吡唑基、甲基三唑基、甲基咪唑基、甲基噻唑基、甲基呋喃基、N，N-二甲基酰氨基、吗啉基磺酰基、吡咯烷基磺酰基、N，N-二乙基酰氨基、N-甲基酰氨基、N-甲基磺酰氨基、N-甲基磺酰氨基、甲磺酰氨基、N，N-二甲基磺酰氨基、N，N-二乙基磺酰氨基、N-丙基磺酰氨基、N-乙基磺酰氨基、N-甲基磺酰氨基、磺酰氨基、氨基甲基、酰氨基、N-(呋喃基甲基)酰氨基、N-(咪唑基甲基)酰氨基、N-(吡啶基甲基)酰氨基、(苯基哌啶基)羰基、哌啶基羰基、N-苄基酰氨基、N-甲氧基苯基酰氨基、N-苯基酰氨基、N-(羟乙基)酰氨基、1-吗啉基羰基、N-(吡啶基)酰氨基、N-(吡啶基甲基)酰氨基、N-(吡啶基乙基)酰氨基、N，N-二乙基酰氨基、N-环丙基酰氨基、N-(环己基甲基)酰氨基、N-(环己基)酰氨基、N-(甲基吡唑基)酰氨基、N-((氧代吡咯烷基)丙基)酰氨基、苯基脲和1-(氟苯基)-N-甲基-氧代-二氢吡啶-3-甲酰氨基)；
或位于M的相邻原子上的T1和T2及它们所连接的原子一起形成稠环，由此形成选自以下的稠合环系：吲哚基、甲基苯并噻唑基、萘基、甲基吲哚基、四氢喹啉基、芴基、喹啉基和二氢吲唑-酮-基。
其它优选的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、可药用盐或水合物，为在式(I)范围内的化合物，其中NR6R7选自：
优选化合物的各个方面，包括各自可变的定义，可与其它方面组合，以形成其它优选的化合物。
制备方法
本发明的化合物可通过在以下反应方案即A至E中所描述的示范性方法来制备。用于这些反应的示范性试剂和方法列举于下文中。起始原料是商购的，或本领域普通技术人员可容易地制备所述起始原料。本领域技术人员可使用已知的方法来对方案的方法进行修改。就所有方案而言，除非另有说明，R1和R2如本申请就式(I)化合物所描述。本领域普通技术人员可容易地选择通常指定为R’、R”、Z、P’和P”的基团及合适的溶剂、温度、压力、起始原料(具有所期望取代基的起始原料)和其它反应条件。期望的是，在可能的情况下，本领域普通技术人员可进一步加工下文所述反应方案的产物。
其中E＝C且F＝N且Z＝CR3的通式(I)(即式(Ia))化合物可如下文在方案A、B和C中所描述来制备。
方案A
在醇性溶剂(诸如乙醇)中，使容易制备的3-氨基-4，6-二卤代哒嗪1与商购或容易制备的2-卤代醛或2-卤代酮2或其等价物缩合，得到6，8-二卤代咪唑并[1，2-b]哒嗪3。在合适的溶剂(诸如N-甲基吡咯烷酮或醇)中，在存在合适碱(诸如三乙胺或碳酸铯)的情况下，使3与胺反应，得到6-卤代咪唑并[1，2-b]哒嗪4。可选择地，在合适的溶剂(诸如二甲基甲酰胺或四氢呋喃)与合适的碱(诸如氢化钠)中，使3与非反应性亲核试剂(non-reactivenucleophile)(诸如缺电子的苯胺)反应，可得到式4化合物。在纯净的条件下，或在溶剂(诸如N-甲基吡咯烷酮)中，在存在合适碱(诸如碳酸铯)的情况下，使6-卤代咪唑并[1，2-b]哒嗪4与亲核试剂(诸如胺)反应，得到咪唑并[1，2-b]哒嗪(Ia)。
方案B
式(Ia)化合物也可通过以下方法来得到：在合适的溶剂(诸如氯仿或乙腈)中，用卤化剂(诸如NBS、NCS、NIS、Selectfluor(亲电子氟化剂))来处理如在方案A中所描述来制备的6，8-二卤代咪唑并[1，2-b]哒嗪3，得到相应的3，6，8-三卤代咪唑并[1，2-b]哒嗪5。在合适的溶剂(诸如N-甲基吡咯烷酮或醇)中，在存在合适碱(诸如三乙胺或碳酸铯)的情况下，使5与胺反应，得到3，6-二卤代咪唑并[1，2-b]哒嗪6。可选择地，在合适的溶剂(诸如二甲基甲酰胺或四氢呋喃)与合适的碱(诸如氢化钠)中，使5与非反应性亲核试剂(诸如缺电子的苯胺)反应，可得到式6化合物。在纯净的条件下，或在溶剂(诸如N-甲基吡咯烷酮、二噁烷)中，在存在合适碱(诸如碳酸铯)的情况下，在有或无催化剂(诸如乙酸钯)的情况下，使6-卤代咪唑并[1，2-b]哒嗪诸如6与胺反应，得到咪唑并[1，2-b]哒嗪(Ia)。可选择地，本领域技术人员可使用将芳基卤化物转化成其它官能团的多种方法中的一种，来容易地使3，6-二卤代咪唑并[1，2-b]哒嗪6的3位发生转化，得到6-卤代咪唑并[1，2-b]哒嗪诸如7，其中R2不为卤素。可通过已知的方法来进一步加工在R2处新引入的官能性(functionality)，得到其它类似物。在纯净的条件下，或在溶剂(诸如N-甲基吡咯烷酮、二噁烷)中、在存在合适碱(诸如碳酸铯)的情况下，在有或无催化剂(诸如乙酸钯)的情况下，使6-卤代咪唑并[1，2-b]哒嗪诸如7与亲核试剂(诸如胺或醇)反应，得到咪唑并[1，2-b]哒嗪(Ia)。
方案C
式(Ia)化合物也可通过以下方法来得到：在合适的溶剂(诸如乙醇)与合适的碱(诸如三乙胺)中，用亲核试剂(诸如胺)来处理咪唑并[1，2-b]哒嗪8，得到咪唑并[1，2-b]哒嗪9。参见例如Synthesis Vol.8(1971)at pp 424。使咪唑并[1，2-b]哒嗪9与亲核试剂(诸如胺)反应，得到咪唑并[1，2-b]哒嗪7。在氢气压力(诸如55psi)下，在合适的溶剂(诸如乙醇)中，用合适的催化剂(诸如氧化铂)来处理咪唑并[1，2-b]哒嗪10，得到咪唑并[1，2-b]哒嗪(Ia)，其中R1、R2和R3独立选自H和Cl。
其中E＝N、F＝C且Z＝N的通式(I)(即式(Ib))化合物可如在方案D中所描述来制备。
方案D
在合适的溶剂(诸如二噁烷)中，用亲核试剂(诸如胺)来处理吡唑并三嗪11，得到吡唑并三嗪12。参见例如Journal of Heterocyclic Chemistry Vol.11(2)(1974)at pp.199。在合适的溶剂(诸如DMF)中，用合适的氧化剂(诸如MCPBA)来处理吡唑并三嗪12，得到吡唑并三嗪13。在纯净的条件下，用亲核试剂(诸如胺)来处理吡唑并三嗪13，得到吡唑并三嗪(Ib)。
其中E＝C、F＝N且Z＝N的通式(I)(即式(Ic))化合物可如在方案E中所描述来制备。
方案E
在纯净的条件下，用亲核试剂(诸如胺)来处理咪唑并三嗪14，得到咪唑并三嗪15。参见例如Journal of The Chemical Society，Perkins Transactions I，Vol.20(1999)at pp.2929。在合适的溶剂(诸如DMF)中，用合适的氧化剂(诸如MCPBA)来处理咪唑并三嗪15，得到吡唑并三嗪16。在纯净的条件下，用亲核试剂(诸如胺)来处理咪唑并三嗪16，得到咪唑并三嗪(Ic)。
用途
本发明的化合物调节激酶活性，包括调节MAPKAP激酶-2(MK2)。其它类型的激酶活性可通过本发明的化合物来调节，包括但不限于AKT1、AKT2、AKT3、DMPK1、MRCKA、GPRK4、GPRK5、GPRK6、NDR2、PKACA、PKACB、PRKX、PKACA、PDK1、PKCA、PKCD、PKCT、PKCH、PKCI、PKCZ、PKG1、PKG2、PKN2、MSK1、MSK2、RSK1、RSK2、RSK4、YANK2、YANK3、ADCK3、ADCK4、CAMK1A、CAMK1d、CAMK1G、CAMK2A、CAMK2B、CAMK2D、CAMK2G、AMPKA1、AMPKA2、BRSK2、LKB1、MARK1、MARK2、MARK4、QIK、STK33、DAPK2、DAPK3、DRAK1、DRAK2、DCAMKL3、MNK2、SKMLCK、PHKG1、PHKG2、PIM1、PIM2、CK1A2、CK1d、CK1E、CK1G1、CK1G2、CDK2、CDK2、CDK5、CDK5、PCTAIRE1、CLK1、CLK2、CLK3、CLK4、GSK3A、GSK3B、GSK3B、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3、NLK、P38A、P38B、P38G、SRPK1、AURA、AURB、AURC、CAMKK1、CAMKK2、CK2A1、CK2A2、IKKB、AAK1、BIKE、GAK、MPSK1、NEK2、NEK6、NEK7、NEK9、GCN2、PLK1、PLK3、PLK4、TLK1、TLK2、TTK、FUSED、ULK3、MYT1、MAP3K4、MAP3K5、HPK1、KHS1、KHS2、ZC1/HGK、ZC2/TNIK、MST1、MST2、PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5、PAK6、LOK、SLK、MST3、MST4、YSK1、ABL、ARG、ACK、TNK1、ALK、LTK、AXL、MER、TYRO3、CSK、DDR2、EGFR、HER2/ERBB2、HER4/ERBB4、EPHA 1、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、FAK、PYK2、FER、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、IGF1R、INSR、IRR、IGF1R、INSR、JAK1、JAK2、TYK2、JAK2、MET、MUSK、FLT3、FMS、KIT、PDGFRA、PDGFRB、FLT3、RET、ROS、BLK、BRK、FGR、FRK、FYN、HCK、LCK、LYN、SRC、YES、LCK、SYK、ZAP70、BMX、BTK、ITK、TXK、TIE2、TRKA、TRKB、TRKC、TRKA、TRKB、FLT1、FLT4、KDR、LIMK1、LIMK2、TESK1、HH498、MLK3、BRAF、BRAF、RAF1、RIPK2、ALK1、ALK2、ALK4、BMPR1A、TGFBR1、ACTR2、ACTR2B及它们的突变体。
因此，式(I)化合物在治疗与调节激酶活性相关尤其是与选择性抑制MK2活性相关的病症中具有用途。这些病症包括其中通过经由p38途径(MK2作为下游激酶底物)的胞内信号传导来调节细胞因子水平的疾病，尤其是与细胞因子IL-1、IL-6、IL-8、IFNγ和TNF-α的过量产生相关的疾病。本申请所使用的术语″治疗″涵盖应答性(responsive)措施或预防措施，或涵盖应答性措施和预防措施，例如设计成抑制或延迟疾病或病症的发作、实现症状或疾病状态的完全或部分减少和/或设计成缓解、改善、减轻或治愈疾病或病症和/或其症状的措施。
鉴于式(I)化合物作为MK2选择性抑制剂的活性，可将式(I)化合物用于治疗细胞因子相关病症，分别包括但不限于炎性疾病，诸如局限性回肠炎(Crohn’s disease)和溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、慢性阻塞性肺疾病；自身免疫性疾病，诸如格雷夫斯病(Grave’s disease)、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、牛皮癣；破坏性骨疾病(destructive bone disorder)，诸如骨再吸收疾病(bone resorption disease)、骨关节炎、骨质疏松、多发性骨髓瘤相关骨疾病；增生性疾病(proliferative disorder)，诸如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病；血管生成性疾病(angiogenic disorder)，诸如包括实体瘤、眼部新血管形成和儿童血管瘤(infantile haemangioma)的血管生成性疾病；传染性疾病，诸如脓毒病(sepsis)、脓毒性休克(septic shock)和志贺菌病；神经变性疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病(Parkinson’s disease)、创伤性损伤所引起的脑缺血或神经变性疾病；肿瘤和病毒性疾病，诸如转移性黑素瘤、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、多发性骨髓瘤及HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS。
更具体地，可用本发明化合物来治疗的特定病症或疾病包括但不限于胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、变态反应、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎(autoimmune gastritis)、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性白细胞减少症(autoimmuneneutropenia)、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、牛皮癣、移植物抗宿主病、内毒素所诱发的炎性反应、结核病、动脉粥样硬化、肌肉变性(muscle degeneration)、恶病质、牛皮癣性关节炎、赖特尔综合征(Reiter’ssyndrome)、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰腺β细胞疾病(pancreatic β-cell disease)；特征为大量中性白细胞浸润的疾病；类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和其它关节病症、脑型疟、慢性肺炎疾病(chronicpulmonary inflammatory disease)、矽肺、肺结节病(pulmonary sarcoisosis)、骨再吸收疾病、同种异体移植物排斥、感染所引起的发烧和肌痛、继发于感染的恶病质、meloid formation、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、热病(pyresis)、流行性感冒、骨质疏松、骨关节炎、急性髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、脓毒病、脓毒性休克和志贺菌病；阿尔茨海默病、帕金森病、创伤性损伤所引起的脑缺血或神退化性疾病；血管生成性疾病，包括实体瘤、眼部新血管形成和儿童血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性肿瘤和疱疹；中风、心肌缺血、中风心脏病发作(stroke heart attack)中的缺血、器官缺氧(organ hyposia)、脉管增生(vascular hyperplasia)、心脏和肾脏再灌注损伤、血栓症、心脏肥大、凝血酶诱发的血小板聚集、内毒血症和/或中毒性休克综合征、与前列腺素内过氧化酶合酶-2(prostaglandin endoperoxidase syndase-2)相关的病症和寻常天疱疮。优选的治疗方法为其中病症选自以下的治疗方法：局限性回肠炎和溃疡性结肠炎、同种异体移植物排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和寻常天疱疮者。可选择的优选治疗方法为其中病症选自以下的治疗方法：缺血再灌注损伤，包括中风所引起的脑缺血再灌注损伤和心肌梗塞所引起的心脏缺血再灌注损伤。另一种优选的治疗方法为其中病症为多发性骨髓瘤的治疗方法。
另外，本发明的MK2抑制剂抑制可诱导的促炎蛋白(诸如前列腺素内过氧化物合酶-2(prostaglandin endoperoxide synthase-2，PGHS-2)(也称为环加氧酶-2(COX-2)))的表达。因此，其它MK2相关病症包括水肿、痛觉缺失、发烧和疼痛(诸如神经肌肉疼痛、头痛、癌症所引起的疼痛、牙痛和关节炎疼痛)。也可将本发明的化合物用于治疗兽医学病毒感染(诸如慢病毒感染)，这些兽医学病毒感染包括但不限于马传染性贫血病毒(anemia virus)或逆转录病毒感染(包括猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒和狗免疫缺陷病毒)。
当本申请使用术语″MK2相关病症″或″MK2相关疾病或病症″时，这些术语中的每个都意在涵盖上文详细反复所确定的各种病症及受MK2激酶活性影响的任意其它病症。
因此，本发明提供用于治疗这些病症的方法，包括将治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其盐给予需要其的患者。″治疗有效量″意在包括当单独给药或联合给药时有效抑制MK2的本发明化合物的量。
治疗MK2激酶相关病症的方法可包括单独或以彼此组合和/或与其它用于治疗这些病症的合适治疗剂组合的方式来给予式(I)化合物。因此，″治疗有效量″也意在包括要求权利保护的化合物的有效抑制MK2的组合的量。化合物的组合优选为协同组合。化合物在联合给药时的作用(在本发明情况下为对P2Y1的抑制作用)大于化合物在作为单一药物而单独给药时的累加作用，此时出现协同作用(例如在Chou and Talalay，Adv.Enzyme Regul.1984，22：27-55中做出描述)。通常，在化合物的亚适浓度，协同作用表现得最明显。与各个组分比较，协同作用可具有以下表现：较低的细胞毒性、增加的抗血栓形成作用或一些其它有益的组合作用。
这些其它治疗剂的示范性实例包括皮质类固醇类、咯利普兰、抑激酶素(calphostin)、细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)、美国专利4,200,750所披露的4-取代的咪唑并[1，2-A]喹喔啉；白介素-10、糖皮质激素、水杨酸酯(盐)、氧化氮和其它免疫抑制剂；核转位抑制剂，诸去氧精胍菌素(deoxyspergualin，DSG)；非甾体抗炎药(NSAID)，诸如布洛芬、塞来考昔和罗非考昔；类固醇，诸如泼尼松或地塞米松；抗病毒药，诸如阿巴卡韦；抗增生药，诸如甲氨蝶呤、来氟米特、FK506(他克莫司、普乐可复)；细胞毒类药物，诸如硫唑嘌呤和环磷酰胺；TNF-α抑制剂(诸如替尼达普)、抗TNF抗体或可溶性TNF受体和雷帕霉素(西罗莫司或雷帕鸣)或其衍生物。
当与本发明的化合物联合使用时，上文的其它治疗剂可按以下量来使用：例如在Physicians’Desk Reference(PDR)中所标明的量或本领域普通技术人员所确定的其它量。在本发明的方法中，这类其它治疗剂(或多种其它治疗剂)可在给予本发明化合物之前、与本发明化合物同时或在给予本发明化合物之后来给予。本发明也提供能治疗如上所述MK2激酶相关病症包括IL-1、IL-6、IL-8、IFNγ和TNF-α所介导的病症的药物组合物。
本发明的组合物可包含如上所述的其它治疗剂，且可通过以下方法来制备：例如根据在药用制剂领域中众所周知的技术，使用常规的固体或液体载体或稀释剂及适于所期望给药模式的药用添加剂类型(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、香料等)。
因此，本发明还包括含一种或多种式I化合物及可药用载体的组合物。
″可药用载体″指在本领域中就将生物活性物质递送给动物(尤其是哺乳动物)而言通常所接受的介质。可药用载体根据在本领域普通技术人员能力范围内可控的多个因素来配制。这些因素包括但不限于：所配制的活性物质的类型和性质；待给予含药组合物的受试对象；想要的组合物给药途径；和靶向的治疗适应症。可药用载体包括水性和非水性液体介质及多种固体和半固体剂型。除活性物质之外，这些载体可包括多种不同成份和添加剂，由于本领域普通技术人员所熟知的多种原因，例如为了使活性物质、粘合剂等稳定，将这些额外成份包括在制剂中。在多种易于得到的资源中，例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，1985中，描述了合适的可药用载体和在选择它们时所涉及的因素，在此将其全文引入作为参考。
式(I)化合物可通过适于待治疗病症的任意方法来给予，这可取决于对位点特异型治疗的需要或待递送药物的量。局部给药对于皮肤相关疾病通常是优选的，而全身治疗对于癌症或癌前病症通常是优选的，虽然也包括其它递送模式。例如，本发明的化合物可诸如按以下形式来口服递送：片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂或液体制剂(包括糖浆剂)；诸如按以下形式来局部递送：溶液剂、混悬剂、凝胶剂或软膏剂；舌下递送；口腔(bucally)递送；诸如通过以下技术来非经肠递送：皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射或输液技术(例如以无菌注射水溶液非水溶液或悬浮液的形式)；诸如通过吸入喷雾来经鼻递送；诸如以乳膏剂或软膏剂的形式来局部递送；诸如以栓剂的形式来直肠递送；或以脂质体的形式来递送。可给予包含无毒可药用载体或稀释剂的剂量单位制剂。本发明的化合物可按适于立即释放或延迟释放的形式来给药。立即释放或延迟释放可用合适的药物组合物来实现，尤其是在延迟释放的情况下，用装置诸如皮下植入物或渗透泵来实现。
用于局部给药的示范性组合物包括局部用载体，诸如
(与聚乙烯胶凝的矿物油(mineral oil))。
用于口服给药的示范性组合物包括混悬剂，所述混悬剂可包含例如用于获得容积的微晶纤维素(microcrystalline cellulose for imparting bulk)、作为助悬剂的褐藻酸(alginic acid)或褐藻酸钠(sodium alginate)、作为增稠剂的甲基纤维素和增甜剂或调味剂，诸如在本领域中已知的那些；用于口服给药的示范性组合物包括速释片剂，所述速释片剂可包含例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其它赋形剂、粘合剂、膨胀剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂，诸如在本领域中已知的那些。也可通过舌下或口腔给药，例如以模制片剂、压制片剂或冷冻干燥片剂来递送本发明的化合物。示范性的组合物可包括快速溶解的稀释剂，诸如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。另外，包括在这些制剂中的可以是高分子量赋形剂，诸如纤维素
或聚乙二醇(PEG)；有助于粘膜附着的赋形剂，诸如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酸酐共聚物(例如
)；和用于控制释放的物质，诸如聚丙烯酸共聚物(CARBOPOL
)。为了便于制备和使用，也可添加润滑剂、助流剂、香料、着色剂和稳定剂。
用于鼻气雾剂或吸入给药的示范性组合物包括溶液剂，所述溶液剂可包含例如苯甲醇或其它合适的防腐剂、增加吸收和/或生物利用度的吸收促进剂和/或其它增溶剂或分散剂，诸如在本领域中已知的那些。
用于非经肠给药的示范性组合物包括可注射溶液或悬浮液，所述可注射溶液或悬浮液可包含例如合适的无毒的非经肠可接受的稀释剂或溶剂，诸如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格溶液(Ringer’s solution)、等渗氯化钠溶液或其它合适的分散剂或湿润剂和助悬剂(包括合成的单甘油酯或二甘油酯和脂肪酸(包括油酸))。
用于直肠给药的示范性组合物包括栓剂，所述栓剂可包含例如合适的无刺激性的赋形剂，诸如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇，这些赋形剂在常温为固体，但在直肠腔道中液化和/或溶解，从而释放药物。
本领域普通技术人员可确定本发明化合物的治疗有效量，所述治疗有效量就哺乳动物而言包括约0.05-1000mg活性化合物/kg体重/日、1-1000mg活性化合物/kg体重/日、1-50mg活性化合物/kg体重/日、5-250mg活性化合物/kg体重/日、250-1000mg活性化合物/kg体重/日的示范性剂量，所述示范性剂量可按单一剂量来给予，或按诸如1至4次/日的各个分份剂量来给予。应该理解的是，就任意具体受试对象而言的特定剂量水平和给药频率可以发生变化，这取决于多种因素，包括所使用的特定化合物的活性、所述化合物的代谢稳定性和作用时长、受试对象的物种、年龄、体重、一般健康、性别和饮食、给药模式和时间、排泄速率、药物联用和具体病症的严重度。接受治疗的优选受试对象包括动物，最优选为哺乳动物物种，诸如人类和驯养动物(诸如狗、猫、马等)。因此，当本申请使用术语″患者″时，所述术语意在包括受MK2酶水平调节影响的所有受试对象，最优选为哺乳动物物种。
已在下述测定中的一项或多项中测试了在下文″实施例″部分中说明的式(I)实施例，这些实施例作为MK2酶的抑制剂，具有IC50小于30μM优选小于10μM的活性；且这些实施例以小于100μM优选小于30μM的IC50来抑制TNF-α。
生物测定
产生活化的MK2激酶
合成了DNA寡核苷酸PCR引物，且将其用于从模板DNA扩增编码天然氨基酸残基(native amino acid residue)47-400的MK2 DNA序列(NCBIRefseq NM_032960.2)。将所述PCR引物设计成使所扩增的DNA也编码在凝血酶可裂解接头之前的N-末端(His)6-亲和纯化标签。将此扩增产物插入到pET28N载体中。用MK2(47-400)-pET28N质粒转化大肠杆菌BL21(DE3)菌株，然后在37℃在确定成分培养基中培养。将IPTG(0.5mM)加至培养基，在20℃诱导重组蛋白表达18小时。细胞团(cell paste)通过沉积来收集，在-80℃冷冻。
将冷冻的细胞团解冻，使用微流化仪(microfluidizer)将其在4℃溶解在缓冲液中。MK2蛋白通过在SP-Sepharose Fast Flow色谱柱和Ni-NTASuperflow色谱柱上的顺序色谱来纯化。N-末端(His)6-标签通过用凝血酶消化接下来依次为苄脒-琼脂糖和Superdex 200尺寸排阻色谱而从纯化的MK2蛋白除去。
将MK2(47-400)透析，然后在缓冲液(20mM HEPES(pH为7.5)，5％甘油，2mM DTT，20mM MgCl2，1mM ATP，8μg/ml活化的(His)5-p38α)中将其稀释成MK2(47-400)为0.5mg/ml的最终反应缓冲液。将反应在25℃孵育1小时，在此之后添加另外1mM新鲜的ATP。在25℃再孵育30分钟，之后反应通过以下方法来终止：将反应置于冰上，然后分别添加NaCl和EDTA至200mM和30mM。
将活化反应中的蛋白质浓缩，过滤，然后将缓冲液交换成另一种缓冲液(25mM HEPES(pH为7.2)，400mM NaCl，20mM咪唑，5％甘油，10mM 2-巯基乙醇，0.5mM TCEP)。将得自SP-Sepharose Fast Flow色谱柱的空隙容积峰(void volume peak)浓缩，然后加载到Ni-NTA色谱柱上来捕获(His)5-p38蛋白。活化的MK2(47-400)蛋白没有被保留，且洗脱在流出馏分(flow-throughfraction)中。将包含活化MK2(47-400)的馏分汇集，用10mM EDTA来补充，浓缩，然后加载到Superdex 200色谱柱(用缓冲液(20mM HEPES(pH为7.5)，100mM NaCl，10％(v/v)甘油，0.1mM EDTA，2mM DTT)来平衡)上。活化的MK2(47-400)蛋白以单一大峰的形式洗脱，汇集得自所述峰的中心的馏分，将其分为等分液，然后在-80℃冷冻。
MK2测定
MK2放射性测定在96孔圆底非结合聚苯乙烯板(Corning 3605)中进行。最终测定体积为30μl，其通过以下方法来形成：添加10μl酶的测定缓冲液(20mM HEPES(pH为7.5)，25mM β-甘油磷酸(β-glycerolphosphate)，15mMMgCl2，1mM DTT)、添加10μl底物(HSP-27和ATP)的测定缓冲液且添加10μl测试化合物的测定缓冲液。将反应在RT孵育30min，然后通过将20μl的0.5M EDTA加至每个样品来终止反应。然后，将40μl的反应混合物转移至预湿润(2％磷酸)的Millipore Multiscreen磷酸纤维素滤板(MAPHNOB50)上。将所述反应混合物过滤经过Millipore Multiscreen耐真空歧管(resistvacuum manifold)。将滤板用2％磷酸洗涤3次，然后风干。将滤板置于PackardMultiscreen适配板(adapter plate)中。将50μl的Microscint 20加至每个孔，用板密封件密封，然后在Packard Top Count NXT上计数。在ABASE中，使用Excel拟合来分析抑制数据。测定中试剂的最终浓度为5μM ATP、10μCi/μl[γ-33P]ATP、5ng MK2酶、30μM HSP-27和用于筛选的0.3％DMSO。
Molecular Devices IMAP MAPKAP K2 Assay Kit在HE黑色微量培养板(microplate)(Molecular Devices 75-000-005)中使用。最终测定体积为10μl(由2.5μl化合物、5μl ATP/肽和2.5μl MK2酶组成)。测定中试剂的最终浓度为1μM ATP、200nM肽和0.070nM MK2酶(注：MK2酶浓度应该产生约70％的380mP＝/-40mP最大信号)。使用蒸馏水，从5×储备液来制备1×完全反应缓冲液(complete reaction buffer，CRB)，然后添加DTT至1mM最终浓度。将CRB用于初始反应制备。将覆盖在箔中的反应在室温孵育30分钟。使用蒸馏水，从5×缓冲液A储备液来制备1×缓冲液A。通过稀释400倍，将IMAP试剂加至缓冲液A。将30μl的IMAP试剂的缓冲液加至每个孔。覆盖在箔中，在室温孵育30分钟。在LJL分析仪上，利用485激发530发射来读取。
Caliper LabChip 3000 Assay在U形底384孔板中进行。最终测定体积为30μl，其通过以下方法来形成：添加15μl酶和底物(MK2肽及ATP)的测定缓冲液(100mM HEPES(pH为7.4)，10mM MgCl2，0.015％ Brij35，4mMDTT)且添加15μl测试化合物的测定缓冲液。反应通过组合MapKapK2与底物和测试化合物而开始。将反应在室温孵育60min，然后通过将30μl的35mM EDTA加至每个样品来终止反应。在Caliper LabChip 3000上，反应混合物通过对荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离来分析。抑制数据通过以下方法来计算：与100％抑制的无酶对照反应和0％抑制的仅载体反应进行比较。测定中试剂的最终浓度为ATP 1μM、MK2肽1.5μM、MapKapK20.08nM、Brij35 0.015％和二甲基亚砜1.6％。得到剂量响应曲线，从而确定抑制50％激酶活性所需要的浓度(IC50)。将化合物以10mM溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，且以十一种浓度来评价，每个浓度都重复进行评价。IC50值通过非线性回归分析来得到。
通过LPS刺激的PBMC来产生TNF-α
EDTA处理的人类全血得自健康志愿者。外周血单核细胞(PBMC)通过Ficoll-Hypaque密度梯度离心(Lympho Separation Media Cellgro #-25-072-CV)从人类全血来纯化，然后以2.5×106/ml的浓度重新悬浮在测定培养基(包含10％胎牛血清的RPMI培养基)中。将100μl的细胞悬浮液与50μl的测试化合物(在包含0.3％DMSO的测定培养基中为4×浓度)一起在37℃在96孔组织培养板中孵育1小时。然后，将50μl的LPS(400ng/ml储备液)加至细胞悬浮液，使LPS的最终浓度为100ng/ml，然后将板在37℃孵育5小时。在孵育之后，收集培养基，然后测定。使用标准的ELISA套件(R&D SystemsCat#-DY210)来定量培养基中的TNF-α浓度。使用softmax软件，利用4参数曲线拟合来计算TNF-α的浓度和测试化合物的IC50值(对LPS所刺激的TNF-α产生具有50％抑制作用的化合物浓度)。
实施例
以下实施例解释本发明化合物和起始原料的实施方案，而不是意在限制权利要求书的范围。为便于参考，本申请使用以下缩写：
缩写
BOC＝叔丁氧羰基
bp＝沸点
Bu＝丁基
DMAP＝4-二甲氨基吡啶
DIPEA或DIEA＝N，N-二异丙基乙胺
DME＝1，2-二甲氧基乙烷
DMF＝二甲基甲酰胺
EDCI＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
Et＝乙基
Et2O＝二乙醚
HOBT＝1-羟基苯并三唑
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
g＝克
H＝氢
l＝升
mCPBA＝间氯过苯甲酸
Me＝甲基
MeCN＝乙腈
MeOH＝甲醇
NMP＝1-甲基-2-吡咯烷酮
Ph＝苯基
Pr＝丙基
PS＝聚苯乙烯
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
mg＝毫克
ml或mL＝毫升
μl＝微升
mmol＝毫摩尔
μmol＝微摩尔
mol＝摩尔
mp＝熔点
RT＝室温
HPLC＝高压液相色谱
LC/MS＝液相色谱/质谱
实施例I(1)
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-[4-(乙氧基)苯基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺
(1a)将溴(9.71g，3.15mL，60.75mmol)逐滴加至3-氨基-6-氯哒嗪(7.87g，60.75mmol)的甲醇(115mL)溶液和碳酸氢钠(10.22g，121.67mmol)的混合物。将所得到的混合物在室温搅拌16小时，然后过滤。将水(500mL)加至滤液，然后所得到的溶液用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将有机层合并，然后真空浓缩。所得到的残余物通过快速色谱用1/1己烷/乙酸乙酯洗脱来纯化，得到5.40g(43％)3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪。
(1b)将氯乙醛溶液(50％的水溶液，13.2mL，16.32g，104.6mmol)加至得自1a的3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪(4.2g，20.2mmol)的乙醇(28mL)溶液。将所得到的溶液加热至50℃，保持16小时，然后真空浓缩。将丙酮(22mL)加至残余物，然后固体通过真空过滤来收集，用冷丙酮洗涤。风干后得到4.3g(79％)的8-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪，为盐酸盐。
(1c可行方法1)将对氨基苯乙醚(131mg，0.956mmol)和1.0M KOt-Bu的THF(2.5当量，2.4ml，2.39mmol)溶液加至得自1b的8-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(257mg，0.956mmol)在THF(2.0ml)中的混合物。将所得到的混合物在50℃加热1小时。然后，将溶液真空浓缩，得到粗6-氯-N-(4-乙氧基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺，为固体。然后，所述固体以当前状态在以下步骤中使用。
(1c可行方法2)将对氨基苯乙醚(1.0当量，0.149mmol)和三乙胺(33mg，0.327mmol)加至得自1b的8-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪盐酸盐(40mg，0.149mmol)在EtOH(1.5mL)中的混合物。将所得到的混合物加热至90℃且搅拌24-48小时。然后，将溶液真空浓缩，得到粗6-氯-N-(4-乙氧基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺。
(1d)将反-1，4-二氨基环己烷(1000mg，8.77mmol)加至得自1c的粗6-氯-N-(4-乙氧基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺(0.149mmol)。将所得到的混合物加热至160℃，使其熔化。在160℃搅拌24-48小时，之后将液体混合物冷却至室温。添加水，接下来用二氯甲烷萃取。将有机层真空浓缩。所得到的残余物通过反相制备性HPLC来纯化，得到上文标题化合物，为TFA盐，得率为约35％。1H NMR(400MHz，MeOH)δppm 7.59(1H，s)，7.29(1H，s)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，5.85(1H，s)，4.04(2H，q，J＝7Hz)，3.51-3.61(1H，m)，2.65-2.73(1H，m)，2.10(2H，d，J＝12.30Hz)，1.92(2H，d，J＝12.30Hz)，1.38(3H，t，J＝7Hz)，1.20-1.33(4H，m)。LC/MS：m/e 367(M+1)。HPLC Rt：2.11min。YMC ODSC18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
以类似方式制备的实施例在表1中列出。
可选择地，实施例I(1)也可通过以下方法来制备。
(1e)将对氨基苯乙醚(100mg，0.731mmol)和三乙胺(86mg，0.804mmol)加至全氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(perchloroimidazo[1，2-b]pyridazine)(Synthesis1971，8，424)(213mg，0.731mmol)的EtOH(5mL)溶液。将所得到的混合物在90℃加热5小时。然后，将溶液冷却至0℃。所得到的固体通过真空过滤来收集，用冷EtOH洗涤。风干后分离到191mg(67％)的粗2，3，6，7-四氯-N-(4-乙氧基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺。
(1f)将反-1，4-二氨基环己烷(360mg，3.16mmol)加至得自1e的2，3，6，7-四氯-N-(4-乙氧基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺(184mg，0.47mmol)。使所得到的混合物在120℃熔化，保持1.5小时。然后，使熔化物冷却，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。然后，将有机层真空浓缩，得到200mg(91％)的粗产物。然后，20mg的上述产物通过制备性HPLC来纯化。如此得到了8.0mg的N6-(4-氨基环己基)-2，3，7-三氯-N8-(4-乙氧基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺，为TFA盐。
(1g)在500ml PARR瓶中，将10％钯/碳(175mg)加至得自1f的游离碱形式的粗N6-(4-氨基环己基)-2，3，7-三氯-N8-(4-乙氧基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺(140mg，0.300mmol)在EtOH(10ml)中的混合物。然后，PARR瓶用55psi的H2填充，在室温震荡24小时。然后，将催化剂过滤，将滤液真空浓缩，得到3种化合物的粗混合物。所述混合物通过制备性HPLC来纯化，得到4.7mg的实施例I(1)即N6-(4-氨基环己基)-N8-(4-乙氧基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺(为TFA盐，LC/MS：m/e 367(M+1))、9.0mg的N6-(4-氨基环己基)-3-氯-N8-(4-乙氧基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺(LC/MS：m/e 401(M+1))和18.5mg的N6-(4-氨基环己基)-2，3-二氯-N8-(4-乙氧基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺(LC/MS：m/e 435(M+1))。
按照类似于实施例I(1)的方法，使用合适的起始原料和与所说明基本上相同的方法来制备式(Ia)化合物，其中R1、R2、R3、X和Y具有在表1中所列出的值。
表1
*就取代基X和Y而言，在核心结构(式Ia)上的取代发生在可用的氮原子处
实施例II(1)
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(2，6-二氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺
(1a)将2，6-二氟苯胺(24mg，0.186mmol)加至60％NaH(22.5mg，0.563mmol)的DMF(400μl)溶液。在RT搅拌5分钟，之后添加THF(1000μl)，接下来添加如在实施例I(1)步骤(1b)中所描述来制备的8-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(50mg，0.186mmol)。将反应在50℃加热3小时。反应用数滴水和甲醇来终止。然后，将溶液真空浓缩，得到粗6-氯-N-(2，6-二氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺。
(1b)将反-1，4-二氨基环己烷(1000mg，8.77mmol)加至得自1a的粗6-氯-N-(2，6-二氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺(0.186mmol)。使所得到的混合物在160℃熔化，保持24小时。然后，使熔化物冷却，添加水，接下来用二氯甲烷萃取。然后，将有机层真空浓缩，所得到的残余物通过反相制备性HPLC来纯化，得到50.6mg(46％)的标题化合物，为TFA盐。LC/MS：m/e 359(M+1)。HPLC Rt：1.7min。YMC ODSC18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。以类似方式制备的实施例在表2中列出。
按照类似于实施例II(1)的方法，使用合适的起始原料和与所说明基本上相同的方法来制备式(Ia)化合物，其中R、R2、R3、X和Y具有在表2中所列出的值。
表2
*就取代基X和Y而言，在核心结构(式Ia)上的取代发生在可用的氮原子处
实施例III(1)
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-[4-(乙氧基)苯基]-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺
(1a)在密封的微波管(microwave tube)中，将3，6-二氯-4-甲基哒嗪(4.2g，26mmol，Alfa)混悬在28％NH4OH水溶液(14mL)中，在155℃加热1.5h。将微波管打开，在室温搅拌30min，然后在冰浴中搅拌30min。将脱落(crashout)的固体过滤，用冰水洗涤，然后干燥，得到6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺和3-氯-5-甲基哒嗪-6-胺的混合物(3.4g，91％)。
(1b)将得自1a的6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺和3-氯-5-甲基哒嗪-6-胺的混合物(1.45g，10mmol)和NaHCO3(2.1g，25mmol)混悬在MeOH(20mL)中，然后用Br2(0.57mL，11mmol)处理。将所得到的混合物在室温搅拌4h，然后过滤。将滤液真空浓缩。将所得到的残余物重新混悬在EtOAc(100mL)中，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(2×20mL)和NaCl水溶液(1×20mL)洗涤。所得到的溶液用MgSO4干燥。将溶剂真空除去，得到粗4-溴-6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺(1g)。
(1c)将氯乙醛(1.6ml，10mmol，50％的H2O溶液)加至得自1b的粗4-溴-6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺(0.5g，2mmol)的EtOH(5mL)溶液。将所得到的混合物在密封的小瓶中在110℃加热2h。将溶剂真空除去，然后将所得到的固体混悬在丙酮/Et2O(1/1，5mL)中，过滤，然后用Et2O洗涤，得到8-溴-6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪HCl盐(0.5g，纯度＞90％)。
(1d)将得自1c的8-溴-6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪HCl盐(30mg，0.1mmol)、对-甲氧基苯胺(20μL，0.15mmol)和K2CO3(75mg)的混合物混悬在NMP(600μL)中，在微波中在225℃加热15min。将所得到的混合物冷却至室温，然后用H2O(5mL)处理。将沉淀出来的固体过滤，用水洗涤，然后干燥，得到6-氯-N-(4-乙氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺(21mg，通过HPLC确定的纯度＞90％)。
(1e)将得自1d的6-氯-N-(4-乙氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺(20mg，0.067mmol)和反-1，4-二氨基环己烷(150mg)组合，在165℃加热70h。将所得到的混合物冷却至室温，然后用水(10mL)稀释，用EtOAc萃取(4×5mL)。将有机层合并，然后真空浓缩。所得到的残余物利用制备性HPLC来纯化，得到上文标题化合物，为TFA盐(4.5mg，11％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.97(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(d，J＝2.4Hz，1H)，6.90(m，4H)，4.05(q，2H，J＝7.2Hz)，4.00(m，1H)，3.20(m，1H)，2.30(m，2H)，2.20(m，2H)，2.15(s，3H)，1.60(m，4H)，1.40(t，J＝7.2H，3H)。LC/MS：m/e 381(M+1)。HPLC Rt：2.1min。YMC ODSC18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
按照类似于实施例III(1)的方法使用合适的起始原料和与所说明基本上相同的方法来制备式(Ia)化合物，其中R1、R2、R3、X和Y具有在表3中所列出的值。
表3
*就取代基X和Y而言，在核心结构(式Ia)上的取代发生在可用的氮原子处
实施例IV(1)
N6-(反-4-氨基环己基)-7-氯-N8-[4-(乙氧基)苯基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺
(1a)将3-羟基-4，5-二氯哒嗪(5.34g，32.5mmol)加至搅拌的发烟H2SO4(14.0mL，273mmol)和浓H2SO4(7.3mL，137mmol)的溶液。接下来，在室温缓慢地添加KNO3(9.0g，88mmol)。将反应混合物加热至90℃，然后将温度保持在90℃，历时18小时。使所得到的溶液冷却，然后倾到冰水上。搅拌一小时，之后将固体悬浮物过滤，得到3-羟基-4，5-二氯-6-硝基哒嗪(4.2g，62％)，为白色固体。
(1b)将Na2S2O4(0.65g，3.6mmol)加至搅拌的得自1a的3-羟基-4，5-二氯-6-硝基哒嗪(0.26g，1.2mmol)的THF(4.0mL，0.3M)和H2O(4.0mL，0.3M)溶液。将所得到的反应混合物加热至回流，1小时后添加乙酸乙酯。将各层分离，然后有机层用H2O(10mL)洗涤，接下来用盐水(10mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。将所得到的残余物与二乙醚一起研磨，然后过滤，得到3-羟基-4，5-二氯-6-氨基哒嗪(0.165g，67％)，为白色固体。
(1c)将氯乙醛(0.57ml，4.6mmol，50％的H2O溶液)加至得自1b的3-羟基-4，5-二氯-6-氨基哒嗪(0.165g，0.92mmol)的EtOH(1.3mL，0.7M)溶液。在微波中，将反应在密封的小瓶中在150℃加热15分钟。将溶剂真空除去，然后将所得到的固体重新混悬在二乙醚(10mL)中，过滤，然后用二乙醚清洗，得到6-羟基-7，8-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.3g，60％)，为HCl盐。
(1d)在1打兰小瓶中，将得自1c的6-羟基-7，8-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.1g，0.5mmol)加至POCl3(0.4mL，1.4M)。将所得到的混合物加热至120℃，保持2天。冷却后添加CH2Cl2，然后将所得到的混合物倾到冰水上。将各层分离，然后水层用CH2Cl2(15mL)萃取。将有机层合并，然后用H2O(5mL)洗涤，接下来用盐水(5mL)洗涤。所得到的溶液用Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到6，7，8-三氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.04g，37％)，为棕褐色固体。
(1e)将得自1d的6，7，8-三氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.04g，0.18mmol)、对乙氧基苯胺(0.025g，0.18mmol)和三乙胺(0.055mL，0.4mmol)的混合物混悬在EtOH(1.0mL)中，加热至90℃，保持2.5小时。然后，使反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩，得到粗6，7-二氯-N-(4-乙氧基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺(0.05g，86％)。
(1f)将得自1e的粗6，7-二氯-N-(4-乙氧基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺(0.03g，0.09mmol)与反-1，4-二氨基环己烷(0.07g，0.6mmol)混合。将所得到的混合物加热至120℃，保持1.5天。冷却后添加CH2Cl2(10mL)和H2O(10mL)，然后将各层分离。有机层用盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。所得到的油状物通过制备性HPLC来纯化，得到上文标题化合物(0.010g，29％)，为TFA盐。1H NMR(MeOH)δ8.00(s，1H)，7.70(s，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，4.09(q，J＝7.0Hz，2H)，4.00-3.90(m，1H)，3.24-3.15(m，1H)，2.30-2.23(m，2H)，2.20-2.10(m，2H)，1.65-1.57(m，4H)，1.50(t，3H)。LC/MS：m/e 402(M+1)。HPLC Rt：1.95min。YMCODSC18(4.6×100mm)。20％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝20，最终为％B＝100，梯度时间为10min，在100％B保持2min，流速为4mL/min。
实施例V(1)
N8-[4-(乙氧基)苯基]-N6-哌啶-3-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺
在500ml PARR瓶中，将10％Pd/C(20mg)和3滴冰醋酸加至N6-(1-苄基哌啶-3-基)-N8-(4-乙氧基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺TFA盐(14mg，0.021mmol)和MeOH(5mL)的混合物，所述TFA盐通过实施例I(1)的方法在步骤(1d)中使用1-苄基哌啶-3-胺代替反-1，4-二氨基环己烷来制备。然后，PARR瓶用55psi的H2填充，在室温震荡5小时。然后，将反应混合物过滤，然后将滤液真空浓缩。残余物通过制备性HPLC来纯化，接下来用离子交换树脂中和，得到0.5mg(7％)的标题化合物。1H NMR(500MHz，MeOH)δppm 7.57(1H，s)，7.31(1H，s)，7.24(2H，d，J＝8.7Hz)，6.97(2H，d，J＝8.7Hz)，5.89(1H，s)，4.05(2H，q，J＝6.9Hz)，3.85(1H，m)，3.45(1H，m)，3.10(1H，m)，2.85(1H，m)，2.75(1H，m)，2.05(1H，m)，1.90(1H，m)，1.70(1H，m)，1.55(1H，m)，1.39(3H，t，J＝6.9Hz)。LC/MS：m/e 353(M+1)。HPLC Rt：2.04min。YMC ODSC18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
按照类似于实施例V(1)的方法使用合适的起始原料和与所说明基本上相同的方法来制备式(Ia)化合物，其中R1、R2、R3、X和Y具有在表4中所列出的值。
表4
*就取代基X和Y而言，在核心结构(式Ia)上的取代发生在可用的氮原子处
实施例VI(1)
6-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[4-(乙氧基)苯基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺
将(S)-3-氨基-1-N-boc-吡咯烷(180mg，0.96mmol)加至如在实施例I(1)步骤(1c)中所描述来制备的6-氯-N-(4-乙氧基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺(26mg，0.090mmol)。将所得到的混合物在225℃用微波处理1小时。然后，使熔化物冷却，添加水，接下来用二氯甲烷萃取。然后，将有机层真空浓缩，然后通过制备性HPLC来纯化，得到0.9mg(2％)的标题化合物，为TFA盐(注：在反应期间，Boc发生裂解，吡咯烷的1-氮发生加成)。1H NMR(500MHz，MeOH)δppm 7.99(1H，s)，7.88(1H，s)，7.31(2H，d，J＝7.7Hz)，7.03(2H，d，J＝7.7Hz)，6.18(1H，s)，4.07(2H，q，J＝6.9Hz)，4.0(1H，m)，3.80(1H，m)，3.55(3H，m)，2.50(1H，m)，2.15(1H，m)，1.40(3H，t，J＝6.9Hz)。LC/MS：m/e 339(M+1)。HPLC Rt：1.83min。YMC ODSC18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
实施例VII(1)
N2-(反-4-氨基环己基)-N4-[4-(乙氧基)苯基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2，4-二胺
(1a)将乙氧羰基异硫氰酸酯(3.16g，24.07mmol)加至3-氨基吡唑(Aldrich)(2.0g，24.07mmol)的丙酮(20mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时。然后，将冷水(100mL)加至反应混合物。所得到的固体沉淀通过过滤来收集，用水(50mL)洗涤，然后风干，得到4.64g(90％)的1H-吡唑-5-基氨甲酰基硫酰基氨基甲酸乙酯(ethyl 1H-pyrazol-5-ylcarbamothioylcarbamate)。
(1b)将得自1a的1H-吡唑-5-基氨甲酰基硫酰基氨基甲酸乙酯(4.64g，21.68mmol)加至2N NaOH溶液(51mL)。将反应混合物在室温搅拌2.5小时，然后用2N H2SO4酸化。所得到的沉淀通过真空过滤来收集，用水洗涤，接下来用二乙醚洗涤，然后风干，得到3.32g(82％)的2-硫代-2，3-二氢吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4(1H)-酮，为浅黄色固体。
(1c)将1.75N NaOH溶液(39.52mmol，22.58ml)加至得自1b的2-硫代-2，3-二氢吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4(1H)-酮(3.32g，19.76mmol)的无水EtOH(80mL)混悬液。然后，添加甲基碘(2.80g，19.76mmol)，将反应混合物在室温搅拌2小时。所得到的沉淀通过真空过滤来收集，将其混悬在水(110mL)中，然后用2N H2SO4酸化。将所得到的溶液在0℃搅拌5分钟，然后新的沉淀通过真空过滤来收集，用冷水洗涤，然后风干，得到1.88g(52％)的2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4(3H)-酮。
(1d)将N，N-二甲基苯胺(601mg，4.96mmol)加至得自1c的2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4(3H)-酮(1.88g，10.33mmol)的POCl3(29mL)混悬液。将反应混合物加热至回流，保持7小时，然后冷却至室温，真空浓缩之，然后用冷水(110mL)稀释。所得到的固体通过真空过滤来收集，用冷水和己烷洗涤，然后风干，得到1.68g(81％)的4-氯-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪。
(1e)将对氨基苯乙醚(3.09g，22.51mmol)加至得自1d的4-氯-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(300mg，1.5mmol)在1，4-二噁烷(6mL)中的混合物。将所得到的混合物加热至100℃，保持0.5小时。然后，将水(15mL)加至反应混合物，然后所得到的沉淀通过真空过滤来收集，用冷水和己烷洗涤，然后风干，得到360mg(80％)的N-(4-乙氧基苯基)-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺。
(1f)在室温将mCPBA(702mg，4.06mmol)加至得自1e的N-(4-乙氧基苯基)-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(360mg，1.19mmol)的DMF(10mL)溶液。1小时后将反应混合物真空浓缩，接下来添加饱和碳酸氢钠。然后，所得到的水溶液用乙酸乙酯萃取，将有机层干燥，得到250mg(63％)的N-(4-乙氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺。
(1g)将反-1，4-二氨基环己烷(200mg，1.75mmol)加至得自1f的N-(4-乙氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(50mg，0.15mmol)中。使反应混合物在100℃熔化，保持1小时。然后，将熔化物冷却至室温。添加水，接下来用乙酸乙酯萃取。然后，将有机层真空浓缩，然后所得到的残余物通过制备性HPLC来纯化，得到35.3mg(20％)的上文标题化合物，为TFA盐。1H NMR(500MHz，DMSO)δppm 7.90(3H，m)，7.63(2H，m)，6.88(2H，m)，3.98(2H，m)，3.60(1H，m)，2.95(1H，m)，1.92(4H，m)，1.30(7H，m)。LC/MS：m/e 368(M+1)。HPLC Rt：2.05min。YMC ODSC18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
实施例XIII
N2-(反-4-氨基环己基)-N4-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2，4-二胺
(1a)使如在Journal of The Chemical Society，Perkins Transactions I 1999，20，2929中所描述来制备的2，4-双(甲硫基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪(0.077g，0.36mmol)和对氨基苯乙醚(0.75g，5.46mmol)一起在小瓶中在90℃熔化，保持6小时。使所得到的混合物冷却，然后用HCl(1N)稀释。将所得到的棕色沉淀过滤，然后真空干燥，得到0.103g(95％)的N-(4-乙氧基苯基)-2-(甲硫基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺。
(1b)小瓶用得自1a的N-(4-乙氧基苯基)-2-(甲硫基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺(0.103g，0.34mmol)、间氯过苯甲酸(0.286g，1.16mmol)和二甲基甲酰胺(5mL)填充，在室温搅拌2小时。所得到的混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，浓缩，然后真空干燥，得到0.105g的粗N-(4-乙氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺。
(1c)小瓶装有得自1b的N-(4-乙氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺(0.105g，0.32mmol)和反-1，4-环己基二胺(0.54g，4.7mmol)，使其在100℃熔化，保持6小时。将所得到的混合物冷却至室温，用甲醇稀释，然后通过制备性HPLC来纯化，得到0.006g(11％)的标题化合物，为TFA盐。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 7.75(4H，m)，6.95(2H，m)，4.03(2H，m)，3.68(1H，m)，3.11(1H，m)，2.22(2H，m)，2.10(2H，m)，1.4(7H，m)。LC/MS：m/e 368(M+1)。HPLC Rt：2.18min。Waters Sunfire C18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
实施例IX(1)
N6-(顺-4-氨基环己基)-N8-[4-(乙氧基)苯基]-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺
将顺-1，4-二氨基环己烷(250mg，2.19mmol)加至得自实施例III(1)步骤1d的6-氯-N-(4-乙氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺(40mg，0.14mmol)。将所得到的混合物在165℃加热48小时。然后，使反应混合物冷却，用甲醇稀释，然后通过制备性HPLC来纯化。然后，将洗脱液真空浓缩，用甲醇(2mL)稀释，通过经过500mg SCX(阳离子交换色谱柱)来纯化和中和。将洗脱液浓缩，得到6.0mg(11.3％)的标题化合物。1H NMR(500MHz，MeOH)δppm 7.65(1H，s)，7.25(1H，s)，6.85(4H，m)，3.95(2H，d，J＝7.2Hz)，3.95(1H，m)，3.05(1H，m)，1.95(2H，m)，1.85(3H，s)，1.80(4H，m)，1.65(2H，m)，1.35(3H，t，J＝7.2Hz)。LC/MS：m/e 381(M+1)。HPLC Rt：1.91min。Waters Sunfire C18 4.6×50。0％-100％B。B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
按照类似于实施例IX(1)的方法使用合适的起始原料和与所说明基本上相同的方法来制备式(Ia)化合物，其中R1、R2、R3、X和Y具有在表5中所列出的值。
表5
*就取代基X和Y而言，在核心结构(式Ia)上的取代发生在可用的氮原子处
实施例X(1)
(1a)将对甲氧基苯甲胺(1.0当量，1.49mmol)和三乙胺(330mg，3.27mmol)加至得自实施例I(1)步骤1b的8-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪盐酸盐(40mg，1.49mmol)在EtOH(15mL)中的混合物。将所得到的混合物加热至90℃且搅拌24小时。然后，将所得到的溶液真空浓缩。所得到的残余物通过反相制备性HPLC来纯化，得到6-氯-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺，为TFA盐。LC/MS：m/e 288.97(M+1)。HPLC Rt：2.84min。Waters SunfireC18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
(1b)将反-1，4-二氨基环己烷(1000mg，8.77mmol)加至得自1a的6-氯-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺(426mg，1.475mmol)。将所得到的混合物加热至160℃，使其熔化。在160℃搅拌7天，之后将液体混合物冷却至室温。添加水，接下来用二氯甲烷萃取。将有机层真空浓缩。所得到的残余物通过反相制备性HPLC来纯化，得到N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺(0.315g)，为TFA盐，得率为约44％。LC/MS：m/e 367.27(M+1)。HPLC Rt：1.81min。Waters Sunfire C18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
(1c)将TFA(2mL)加至得自1b的N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺的二氯甲烷(5mL)溶液。在RT搅拌2小时，之后将反应溶液真空浓缩，得到粗N6-(反-4-氨基环己基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺，其在不进一步纯化的情况下来使用。LC/MS：m/e 247.16(M+1)。HPLC Rt：0.73min。Waters Sunfire C18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
(1d)将三乙胺(31.6mg，0.313mmol，1.1当量)和BOC酐(68.2mg，0.313mmol，1.1当量)加至得自1c的N6-(反-4-氨基环己基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺(70mg，0.284mml，1.0当量)的THF(3mL)溶液。将反应溶液在RT搅拌2小时。然后，将所得到的溶液真空浓缩，得到粗(反)-4-(8-氨基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯，其在接下来的反应中以当前状态来使用。LC/MS：m/e 347.23(M+1)。HPLC Rt：2.50min。Waters Sunfire C18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
(1e)将得自1d的(反)-4-(8-氨基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.072mmol)加至60％NaH(2.9mg，0.072mmol)的THF(2ml)溶液。在RT搅拌1小时，之后添加苯甲酰氯(20.3mg，0.144mg，2.0当量)，将反应溶液在60℃加热3天。反应用数滴水和甲醇来终止。然后，将所得到的溶液真空浓缩。所得到的残余物通过反相制备性HPLC来纯化，得到(反)-4-(8-苯甲酰氨基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(9.1mg)，为TFA盐，得率为约10％。LC/MS：m/e 451.26(M+1)。HPLC Rt：2.99min。Waters Sunfire C18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
(1f)将TFA(1mL)加至得自1e的(反)-4-(8-苯甲酰氨基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷(2mL)溶液。在RT搅拌2小时，之后将反应溶液真空浓缩。所得到的残余物通过SCX色谱柱(300mg，用2M氨的甲醇溶液洗脱)来纯化，得到标题化合物，为TFA盐，得率为约50％。1H NMR(500MHz，MeOH)δppm 8.07(2H，d，J＝7.7Hz)，7.69(2H，s)，7.65(1H，t)，7.55(2H，t)，7.36(1H，s)，3.65(1H，m)，2.72(1H，m)，2.17(2H，m)，1.95(2H，m)，1.31(4H，t)。LC/MS：m/e 351.21(M+1)。HPLC Rt：1.70min。Waters Sunfire C18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
实施例XI(1)
1-(6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)-3-苯基脲
(1a)将(反)-4-(8-苯甲酰氨基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.072mmol，在实施例X步骤1d中制备)加至60％NaH(2.9mg，0.072mmol)的THF(2ml)溶液。在RT搅拌1小时，之后添加异氰酸苯酯(17mg，0.144mmol，2.0当量)，将反应溶液在60℃加热3天。反应用数滴水和甲醇来终止。然后，将溶液真空浓缩。所得到的残余物通过反相制备性HPLC来纯化，得到(反)-4-(8-(3-苯基脲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(6.5mg)，为TFA盐，得率约小于10％。LC/MS：m/e466.29(M+1)。HPLC Rt：3.39min。Waters Sunfire C18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
(1b)将TFA(1mL)加至得自1a的(反)-4-(8-(3-苯基脲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(6.3mg，0.135mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。在RT搅拌2小时，之后将反应溶液真空浓缩。所得到的残余物通过SCX色谱柱(300mg，用2M氨的甲醇溶液洗脱)来纯化，得到标题化合物(3.2mg，64％)，为TFA盐。1H NMR(500MHz，MeOH)δppm 7.64(1H，s)，7.47(2H，m)，7.31(2H，m)，7.06(2H，m)，6.71(2H，m)，3.63(1H，m)，2.71(1H，m)，2.15(2H，m)，1.91(2H，m)，1.28-1.33(4H，t)。LC/MS：m/e 366.27(M+1)。HPLC Rt：2.18min。Waters Sunfire C18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
实施例XII(1)
N，N’-双(4-反-氨基环己基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺
将反-1，4-二氨基环己烷(430mg，3.8mmol)加至得自实施例I(1)步骤1b的8-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(50mg，0.19mmol)。将所得到的混合物在180℃加热48h。将反应容器冷却至RT，然后用水(10mL)稀释，用DCM(3×10mL)萃取。将有机萃取液合并，真空浓缩，然后使用制备性HPLC来纯化，得到标题化合物(40mg，30％)，为TFA盐。1H NMR(400MHz，MeOH)δppm7.90(1H，d，J＝2Hz)，7.81(1H，d，J＝2Hz)，6.06(1H，s)，3.75(1H，m)，3.50(1H，m)，3.20(2H，m)，2.28(4H，M)，2.16(4H，m)，1.70-1.48(6H.m)，1.42(2H，m)。LC/MS：m/e 344(M+1)。HPLC Rt：1.01min。Waters Sunfire C18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
实施例XIII(1)
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-乙氧基苯基)-7-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺
(1a)将3，6-二氯-4-苯基哒嗪(J.Med.Chem.2005，48，7089；5.93g，26.3mmol)分装到6个微波管中，然后将浓NH4OH(7mL)加至每个管。密封后将每个管都在140℃加热1h。将微波管打开，然后将沉淀过滤，用冷水洗涤。将得自各个反应的沉淀合并，然后向其添加Et2O(150mL)。搅拌过夜后将剩余的固体过滤，用Et2O清洗，然后干燥，得到6-氯-5-苯基哒嗪-3-胺(3.06g，56％)。
(1b)在氮气下将NaHCO3(1.09g，13.0mmol)加至得自1a的6-氯-5-苯基哒嗪-3-胺(1.01g，4.9mmol)的甲醇(25mL)混悬液。在0℃，历时5min添加溴(0.55M的甲醇溶液，10mL，5.5mmol)。1h后将冷浴移开，然后将反应混合物搅拌至室温，历时6h。真空浓缩后将所得到的残余物吸收在CH2Cl2和饱和Na2S2O5水溶液中，然后将各层分离。有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到粗4-溴-6-氯-5-苯基哒嗪-3-胺(1.28g)。
(1c)将氯乙醛(2.0mL，31.5mmol)加至得自1b的粗4-溴-6-氯-5-苯基哒嗪-3-胺(0.193g，0.676mmol)的EtOH(5.0mL)溶液。将所得到的混合物在密封的管中在118℃加热5h。冷却至室温后将反应混合物真空浓缩，然后混悬在丙酮/Et2O(1∶1，3mL)中，过滤，用Et2O洗涤，得到8-溴-6-氯-7-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪HCl盐(0.147g，纯度＞94％)。
(1d)在0℃在氮气下，将KOtBu(1N的THF溶液，0.32mL，0.32mmol)加至得自1c的8-溴-6-氯-7-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪HCl盐(0.0431g，0.125mmol)和4-乙氧基苯胺(0.31M的THF溶液，0.40mL)的溶液。1min后将冷浴移开，然后将反应混合物搅拌至室温，历时1h。真空浓缩后将所得到的残余物吸收在CH2Cl2和水中，然后将各层分离。水层用CH2Cl2萃取(2×)。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。与己烷一起研磨，得到6-氯-N-(4-乙氧基苯基)-7-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺(0.0334g)。
(1e)将得自1d的6-氯-N-(4-乙氧基苯基)-7-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺(0.0201g，0.058mmol)和(反)-环己烷-1，4-二胺(0.1702g，1.49mmol)在165℃加热6天。冷却至室温后将所得到的混合物吸收在CH2Cl2和水中，然后将各层分离。水层用CH2Cl2萃取(2×)。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物利用制备性HPLC来纯化。收集合适的馏分，然后向其添加NaHCO3(固体)。将所述馏分真空浓缩，但不至干燥，然后用CH2Cl2萃取(2×)。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到上文标题化合物(1.5mg，得率为4.0％)。LC/MS：m/e 443.40(M+1)。HPLC RT：2.29min。YMC ODSC18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
按照类似于实施例XIII(1)的方法使用合适的起始原料和与所说明基本上相同的方法来制备式(Ia)化合物，其中R1、R2、R3、X和Y具有在表6中所列出的值。
表6
*就取代基X和Y而言，在核心结构(式Ia)上的取代发生在可用的氮原子处
实施例XIV(1)
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N-(2-(4-吡啶基)乙基)苯甲酰胺
(1a)在氮气气氛下，在250ml圆底烧瓶中添加得自实施例I(1)步骤1b的8-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(5.0g，18.6mmol)、4-氨基苯甲酸叔丁酯(3.95g，20.5mmol)和DMF(30ml)。将所得到的溶液冷却至0℃，然后通过注射器逐滴添加1.0M叔丁醇钾的THF(46ml)溶液，历时30分钟。将反应在室温搅拌30分钟，然后温热至50℃，保持2小时，然后真空浓缩，除去THF。将所得到的溶液吸收在乙酸乙酯中，然后用H2O(3×300ml)和盐水(1×50ml)洗涤。将有机层合并，用Na2SO4干燥，然后过滤。接下来将溶剂蒸发，得到6.0g的粗产物。通过与3∶1二乙醚/庚烷一起研磨来进一步纯化，过滤后得到2.2g的4-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基氨基)苯甲酸叔丁酯，为棕色固体。
(1b)在50ml圆底烧瓶中，添加得自1a的4-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基氨基)苯甲酸叔丁酯(1.07g，3.1mmol)和4M HCl的1，4-二噁烷(8.0ml，31.0mmol)溶液。将反应在室温搅拌18小时，然后真空浓缩。所得到的4-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基氨基)苯甲酸HCl盐(1.05g)以粗产物的形式来使用。
(1c)在50ml圆底烧瓶中，添加得自1b的4-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基氨基)苯甲酸HCl盐(0.53g，1.6mmol)、二氯甲烷(10ml)和DMF(20μl)。向此溶液逐滴添加纯的草酰氯(0.71ml，8.2mmol)。将所得到的溶液搅拌1小时，然后真空浓缩。如此得到了0.5g的4-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基氨基)苯甲酰氯，为淡黄色固体。
(1d)将得自1c的4-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基氨基)苯甲酰氯(0.024g，0.070mmol)、二氯甲烷(0.7ml，0.1M)、2-(吡啶-4-基)乙胺(0.017ml，0.13mmol)和二异丙基乙胺(0.012ml，0.18mmol)加至一打兰凹面小瓶(concavevial)。将反应封闭(cap)，然后在室温搅拌2小时。将溶剂真空除去，然后添加反-1，4-环己基二胺。将反应密封，然后在165℃搅拌18小时。冷却后将所得到的样品溶解在甲醇(25％)/水(75％)混合物(含有4滴三氟乙酸)中。所得到的溶液通过HPLC(5-60％甲醇梯度)来纯化，得到标题化合物的TFA盐(0.0.128g，21％)，为棕色固体。1H NMR(400MHz，MeOH)δppm 8.75(2H，d，6.6Hz)，8.04-8.06(2H，dd，6.5Hz)，8.01(1H，d，2Hz)，7.88-7.90(3H，m)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，6.74(1H，s)，3.81-3.83(3H，m)，3.30-3.34(2H，m)，3.10-3.20(1H，m)，2.30(2H，m)，2.10(2H，m)，1.55-1.58(2H，m)，1.35-1.45(2H，m)。LC/MS：m/e 471(M+1)。HPLC Rt：1.39min。YMC ODSC18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
按照类似于实施例XIV(1)的方法使用合适的起始原料和与所说明基本上相同的方法来制备式(Ia)化合物，其中R1、R2、R3、X和Y具有在表7中所列出的值。
表7
*就取代基X和Y而言，在核心结构(式Ia)上的取代发生在可用的氮原子处
实施例XV(1)
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)苯甲酰胺
(1a)将4-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基氨基)苯甲酸(0.050g，0.17mmol，如在实施例XIV步骤1b中所描述来制备)、得自下文所述1a-1和1a-2的3-氨基-1-(4-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮(0.053g，0.26mmol)、EDCI(0.050g，0.26mmol)、HOBt(0.035g，0.26mmol)、TEA(0.07ml，0.51mmol)、DMF(0.8ml)和CH3CN(0.8ml)加至2打兰小瓶。将反应在50℃搅拌12小时。冷却后将溶剂真空除去，然后用甲醇(2ml)稀释。所得到的溶液通过HPLC(20-100％甲醇梯度)来纯化，得到0.0.12g的4-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基氨基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯甲酰胺。
(1a-1)将4-氟苯基硼酸(Combi-block，6.0mmol，840mg)、乙酸铜(II)(Aldrich，4.5mmol，815mg)和吡啶(2mL)加至2-羟基-3-硝基吡啶(Aldrich，3.0mmol，420mg)的1，4-二噁烷(20mL)溶液。将反应在80℃加热20h。冷却至室温后添加30mL的冷水。所形成的固体通过过滤来收集，用氢氧化铵和水洗涤，然后真空干燥，得到1-(4-氟苯基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(610mg，得率为87％)，为固体。
(1a-2)将氯化铵(695mg，13.0mmol，EMD)和Zn粉(Zn dust)(850mg，13.0mmol，Aldrich)加至得自1a-1的1-(4-氟苯基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(610mg，2.6mmol)的THF(50mL)和MeOH(50mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌3h，用200mL的EtOAc稀释，然后过滤经过
垫。将滤液真空浓缩，得到3-氨基-1-(4-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮(530mg，得率为100％)，为棕色固体。
(1b)将反-1，4-二氨基环己烷(0.5g，57.0mmol)加至得自1a的4-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基氨基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯甲酰胺(0.011g，0.023mmol)。使所得到的混合物在160℃熔化，保持12小时。然后，使熔化物冷却，用水稀释，然后用二氯甲烷萃取。然后，将有机层真空浓缩，得到0.020g的粗产物。通过制备性HPLC来纯化，得到0.006g的标题化合物，为TFA盐。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.56(1H，dd，J＝7.38，1.78Hz)，7.92-8.10(3H，m)，7.88(1H，d，J＝2.03Hz)，7.42-7.61(3H，m)，7.39(1H，dd，J＝7.12，1.53Hz)，7.30(2H，t，J＝8.65Hz)，6.77(1H，s)，6.54(1H，t，J＝7.12Hz)，3.97(1H，s)，3.66-3.84(1H，m)，3.03-3.24(1H，m)，2.26(2H，m)，2.00-2.20(2H，m)，1.44-1.68(2H，m)，1.22-1.46(2H，m)。LC/MS：m/e533(M+1)。HPLC Rt：2.14min。YMC ODSC18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
按照类似于实施例XV(1)的方法使用合适的起始原料和与所说明基本上相同的方法来制备式(Ia)化合物，其中R1、R2、R3、X和Y具有在表8中所列出的值。
表8
*就取代基X和Y而言，在核心结构(式Ia)上的取代发生在可用的氮原子处
实施例XVI(1)
1-(4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)苯基)-3-苯基脲
(1a)将对氨基苯胺(0.48g，4.4mmol)和三乙胺(1.3mg，9.2mmol)加至得自实施例I(1)步骤1b的8-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪HCl盐(1.0g，4.2mmol)的EtOH(20mL)溶液。将所得到的混合物加热至90℃且搅拌1小时。然后，将所得到的溶液真空浓缩，得到粗N1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)苯-1，4-二胺。然后，添加冷乙醇，将粗固体清洗3次。在过滤之后收集了0.45g所期望的物质。
(1b)将反-1，4-二氨基环己烷(1.7g，15.0mmol)加至得自1a的N1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)苯-1，4-二胺(0.2g，0.77mmol)。使所得到的混合物在160℃熔化，保持3天。然后，使熔化物冷却，用水稀释，然后用二氯甲烷萃取。然后，将有机层真空浓缩，得到0.4g的粗N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-氨基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺。
(1c)在装有得自1b的N6-(反)-4-氨基环己基)-N8-(4-氨基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺(0.39g，1.1mmol)和二氯甲烷(10ml)的200ml圆底烧瓶中，添加二碳酸二叔丁酯(0.25g，1.1mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。将反应在室温搅拌30min，然后浓缩，在硅胶(乙酸乙酯/庚烷，20min梯度：15-100％乙酸乙酯)上纯化。得到(反)-4-(8-(4-氨基苯基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.050g)，为白色固体。
(1d)在2打兰小瓶中，添加得自1c的(反)-4-(8-(4-氨基苯基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.04g，0.09mmol)、二氯乙烷(1.0ml)和异氰酸苯酯(0.05ml，0.5mmol)。将反应搅拌2小时，然后浓缩至干。添加二乙醚，将所得到的混悬液搅拌30min。过滤后收集(反)-4-(8-(4-(3-苯基脲基)苯基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.035g)，然后在不进一步纯化的情况下来使用。
(1e)在2打兰小瓶中，添加得自1d的(反)-4-(8-(4-(3-苯基脲基)苯基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.035g，0.06mmol)和4.0M HCl的1，4-二噁烷(2.0ml)溶液。将反应在25℃搅拌1小时，浓缩，然后与二乙醚一起研磨。将标题化合物滤出，为HCl盐(0.018g)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 9.36(1H，s)，9.00(1H，s)，8.88(1H，s)，8.67(1H，s)，8.60(1H，s)，8.10(1H，s)，7.87(2H，d，J＝5.09Hz)，7.54(1H，d，J＝9.16Hz)，7.44(2H，t，J＝7.63Hz)，7.34(1H，s)，7.20-7.31(2H，m)，6.85-7.04(2H，m)，6.27(1H，s)，3.38(1H，s)，3.02(1H，s)，2.04(2H，m)，1.95(2H，m)，1.31-1.53(2H，m)，1.11-1.29(2H，m)。LC/MS：m/e 457(M+1)。HPLC Rt：1.93min。YMCODSC18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
按照类似于实施例XVI(1)的方法使用合适的起始原料和与所说明基本上相同的方法来制备式(Ia)化合物，其中R1、R2、R3、X和Y具有在表9中所列出的值。
表9
*就取代基X和Y而言，在核心结构(式Ia)上的取代发生在可用的氮原子处
实施例XVII(1)
N-(4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺
(1a)在2打兰反应小瓶中，添加得自实施例I(1)步骤1b的8-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪盐酸盐(0.5g，1.9mmol)、4-硝基苯胺(0.27g，1.9mmol)、1.0M叔丁醇钾的THF溶液(7.6ml，7.6mmol)和DMF(1.4ml)。将反应在N2下在50℃搅拌16小时，然后真空浓缩。将所得到的物质吸收在乙酸乙酯中，用H2O(2×50ml)洗涤，然后用盐水(1×20ml)洗涤。将有机层合并，用Na2SO4干燥，然后过滤。将溶剂蒸发，之后得到了0.42g的粗6-氯-N-(4-硝基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺。
(1b)在2打兰反应小瓶中，添加得自1a的粗6-氯-N-(4-硝基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺(0.42g，1.4mmol)和反-1，4-二氨基环己烷(1.0g，8.0mmol)。使所得到的混合物在160℃熔化，保持8小时。然后，使熔化物冷却，用水稀释，然后用二氯甲烷萃取。将有机层浓缩，得到粗N6-((反)-4-氨基环己基)-N8-(4-硝基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺，其在不进一步纯化的情况下来使用。
(1c)在装有得自1b的N6-(反)-4-氨基环己基)-N8-(4-硝基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺(0.31g，0.85mmol)、三乙胺(0.13ml，0.93mmol)和二氯甲烷(10ml)的100ml圆底烧瓶中，添加二碳酸二叔丁酯(0.3ml，1.3mmol)。将反应在25℃搅拌0.5小时，然后浓缩，在硅胶(乙酸乙酯/庚烷，20min梯度：25-100％乙酸乙酯)上纯化，得到(反)-4-(8-(4-硝基苯基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.090g)，为白色固体。
(1d)在50ml圆底烧瓶中，添加得自1c的(反)-4-(8-(4-硝基苯基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.090g，0.19mmol)、氯仿(2.0ml)、甲醇(2.0ml)、氯化铵(0.12g，0.19mmol)和锌粉(0.13g，0.19mmol)。将反应在室温搅拌30min。然后，将反应过滤经过硅藻土填料，然后用二氯甲烷清洗，得到0.1g的粗(反)-4-(8-(4-氨基苯基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯。
(1e)将得自1d的粗(反)-4-(8-(4-氨基苯基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.064g，0.15mmol)、如下文在步骤1e-1、1e-2中所描述来制备的1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(0.051g，0.22mmol)、EDCI(0.043g，0.22mmol)、HOBt(0.030g，0.22mmol)、TEA(0.06ml，0.45mmol)和CH3CN(1ml)加至2打兰小瓶。将反应在约25℃搅拌16小时。然后，将溶剂真空除去，所得到的样品用MeOH(4ml)稀释。所得到的溶液通过HPLC(20-100％甲醇梯度)来纯化，得到0.025g的(反)-4-(8-(4-(5-(4-氟苯基)-6-氧代环己-1，3-二烯甲酰氨基)苯基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯，为TFA盐。
(1e-1)在200ml圆底烧瓶中，添加2-氧代-2H-哌喃-3-羧酸甲酯(5.45g，35.0mmol)、4-氟苯胺(3.35ml，35.0mmol)和DMF(63ml)。将反应在室温搅拌3小时。然后，添加EDCI(9.4g，50.0mmol)和DMAP(0.3g，2.0mmol)，将反应在室温搅拌过夜。反应用50ml的1N HCl来终止，然后添加乙酸乙酯。将各层分离，然后所得到的水相用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相用10％氯化锂溶液洗涤2次，然后用Na2SO4干燥。将固体过滤，然后真空浓缩，之后得到产物，为黄色固体。
(1e-2)在200ml圆底烧瓶中，添加5-(4-氟苯基)-6-氧代环己-1，3-二烯羧酸甲酯(1.1g，4.3mmol)、THF(8ml)、MeOH(8ml)和1N NaOH溶液(13ml)。将反应在室温搅拌过夜。将挥发物(volatile)浓缩后所得到的碱性溶液用二乙醚萃取2次。然后，水相用1N HCl酸化至pH 3，接下来用二氯甲烷萃取2次。将有机相收集，然后用饱和NaCl洗涤，将各层分离。所得到的有机溶液用Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。如此得到了0.7g的产物即1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸。
(1f)在50ml圆底烧瓶中，添加得自1e的(反)-4-(8-(4-(5-(4-氟苯基)-6-氧代环己-1，3-二烯甲酰氨基)苯基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.025g，0.04mmol)和20％三氟乙酸的二氯甲烷(4ml)溶液。将反应在室温搅拌5min。然后，将反应真空浓缩，用甲醇稀释，然后通过HPLC(20-100％甲醇梯度)来纯化，得到标题化合物(0.007g)，为TFA盐。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 12.11(1H，s)，8.68(1H，dd，J＝7.38，2.29Hz)，7.87-8.13(2H，m)，7.71-7.88(3H，m)，7.41-7.63(2H，m)，7.33(4H，t，J＝8.65Hz)，6.65-6.82(1H，m)，6.43(1H，s)，3.54-3.88(1H，m)，2.96-3.17(1H，m)，2.23(2H，m)，2.08(2H，m)，1.44-1.68(2H，m)，1.17-1.43(2H，m)。LC/MS：m/e 553(M+1)。HPLC Rt：2.14min。YMC ODSC18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
按照类似于实施例XVII(1)的方法使用合适的起始原料和与所说明基本上相同的方法来制备式(Ia)化合物，其中R1、R2、R3、X和Y具有在表10中所列出的值。
表10
*就取代基X和Y而言，在核心结构(式Ia)上的取代发生在可用的氮原子处
实施例XVIII(1)
N-(4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)苯基)苯甲酰胺
在2打兰反应小瓶中，添加N1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)苯-1，4-二胺(0.050g，0.19mmol，在实施例XVI步骤1a中制备)、二氯甲烷(1.0ml)和三乙胺(0.040ml，0.29mmol)。向所得到的溶液逐滴添加苯甲酰氯(0.025ml，0.21mmol)。将反应在25℃搅拌30min，然后真空浓缩。向所得到的物质添加反-1，4-二氨基环己烷(0.5g，23.0mmol)。使所得到的混合物在160℃熔化，保持24小时。然后，使熔化物冷却，用水稀释，然后用二氯甲烷萃取。然后，将有机层真空浓缩，得到0.036g的粗产物。然后，所述粗物质通过制备性HPLC来纯化，得到0.018g的标题化合物，为TFA盐。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.94(3H，m)，7.76-7.88(3H，m)，7.45-7.67(3H，m)，7.36(2H，d，8.8Hz)，6.45(1H，s)，3.59-3.87(1H，m)，3.01-3.21(1H，m)，2.24(2H，m)，2.09(2H，m)，1.46-1.65(2H，m)，1.24-1.42(2H，m)。LC/MS：m/e 442(M+1)。HPLC Rt：1.80min。YMC ODSC18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
实施例XIX(1)
N-(4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)苯基)乙酰胺
在2打兰反应小瓶中，添加N1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)苯-1，4-二胺(0.050g，0.19mmol，如在实施例XVI步骤1a中所描述来制备)、二氯甲烷(1.0ml)和三乙胺(0.040ml，0.29mmol)。向所得到的溶液逐滴添加乙酸酐(0.022ml，0.23mmol)。将反应在25℃搅拌30min，然后真空浓缩。向所得到的物质添加反-1，4-二氨基环己烷(0.5g，4.3mmol)。使所得到的混合物在160℃熔化，保持24小时。然后，使熔化物冷却，用水稀释，然后用二氯甲烷萃取。然后，将有机层真空浓缩，得到0.030g的粗产物。然后，所述粗物质通过制备性HPLC来纯化。如此得到了0.008g的标题化合物，为TFA盐。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.95(1H，d，J＝2.03Hz)，7.86(1H，d，J＝2.03Hz)，7.65(2H，d，J＝8.65Hz)，7.29(2H，d，J＝9.16Hz)，6.40(1H，s)，3.60-3.81(1H，m)，3.02-3.24(1H，m)，2.17-2.30(2H，m)，2.13(3H，s)，2.04-2.12(2H，m)，1.43-1.64(2H，m)，1.24-1.42(2H，m)。LC/MS：m/e 380(M+1)。HPLC Rt：1.62min。YMC ODSC18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
实施例XX(1)
3-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)苯酚
(1a)在微波小瓶(microwave vial)中，添加8-溴-6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.070g，0.24mmol，如在实施例III步骤1c中所描述来制备)、NMP(1.4ml)、K2CO3(0.17g，1.2mmol)和3-(苄氧基)苯胺(0.050g，0.24mmol)。反应通过微波在225℃加热15min。冷却后所得到的溶液用MeOH(2ml)稀释，然后通过制备性HPLC来纯化。如此得到了0.011g的3-(6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基氨基)苯酚。m/z＝275。(注：苄醚在反应期间发生裂解)
(1b)在2打兰反应小瓶中，添加得自1a的3-(6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基氨基)苯酚(0.011g，0.028mmol)和反-1，4-二氨基环己烷(1.0g，8.0mmol)。使所得到的混合物在160℃熔化，保持24小时。然后，使熔化物冷却，用水和MeOH稀释，然后通过制备性HPLC来纯化，得到0.005g的标题化合物，为TFA盐。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.01(1H，s)，7.73(1H，s)，7.11(1H，t，J＝8.14Hz)，6.48(1H，d，J＝7.63Hz)，6.28(1H，s)，3.88-4.10(1H，m)，3.05-3.27(1H，m)，2.24-2.37(2H，m，J＝8.65Hz)，2.11-2.23(5H，m)，1.45-1.70(4H，m)。LC/MS：m/e 353(M+1)。HPLC Rt：1.20min。YMCODSC18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
实施例XXI(1)
N-(4-((6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺
将N1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)苯-1，4-二胺(0.078g，0.3mmol，如在实施例XVI步骤1a中所描述来制备)、1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(0.10g，0.45mmol，如在实施例XVII步骤1e-2中所描述来制备)、EDCI(0.086g，0.45mmol)、HOBt(0.061g，0.45mmol)、TEA(0.12ml，0.9mmol)、DMF(0.8ml)和CH3CN(1.5ml)加至2打兰小瓶。将反应在约50℃搅拌12小时。冷却后将溶剂真空除去，然后用甲醇(2ml)稀释。所得到的溶液通过HPLC(20-100％甲醇梯度)来纯化，得到0.014g的标题化合物，为TFA盐。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 11.88(1H，s)，8.70(1H，dd，J＝7.12，2.03Hz)，7.71-7.91(3H，m)，7.67(1H，s)，7.50-7.63(1H，m)，7.10-7.43(5H，m)，6.64(1H，s)，6.56(1H，t，J＝7.12Hz)。LC/MS：m/e 475(M+1)。HPLCRt：2.82min。YMC ODSC18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
实施例XXII(1)
1-(4-氟苯基)-N-(4-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基氨基)苯基)-2-氧代-3-哌啶甲酰胺
在500ml PARR瓶中，将10％Pd/C(20mg)和2滴三乙胺加至得自实施例XXI的N-(4-((6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺TFA盐(0.013g，0.027mmol)和EtOH(4mL)的混悬液。然后，PARR瓶用55psi的H2填充，在室温震荡12小时。然后，将反应混合物过滤，然后将滤液真空浓缩。所得到的残余物通过制备性HPLC来纯化，得到0.008g的标题化合物，为TFA盐。LC/MS：m/e 445(M+1)。HPLC Rt：1.81min。YMC ODSC18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
实施例XXIII(1)
1-(4-氟苯基)-N-(4-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基氨基)苯基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺
(1a)在装有N1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)苯-1，4-二胺(0.5g，1.9mmol，如在实施例XVI步骤1b中所描述来制备)和四氢呋喃(10ml)的100ml圆底烧瓶中，添加二碳酸二叔丁酯(0.44g，1.9mmol)。将反应在50℃搅拌5小时，然后浓缩，在硅胶(乙酸乙酯/庚烷，20min梯度：5-50％乙酸乙酯)上纯化，得到4-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(0.050g)，为白色固体。
(1b)在500ml PARR瓶中，将10％Pd/C(0.02g)和2滴三乙胺加至得自1a的4-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(0.1g，0.28mmol)和EtOH(4mL)的混合物。然后，PARR瓶用55psi的H2填充，在室温震荡12小时。然后，将反应混合物过滤，然后将滤液真空浓缩，得到0.085g的粗4-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
(1c)在2打兰小瓶中，添加得自1b的4-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(0.085g，0.26mmol)和4M HCl的1，4-二噁烷(5.0ml)溶液。将反应在25℃搅拌2小时，浓缩。得到N1-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)苯-1，4-二胺，为二HCl盐(0.085g)。所述产物在不进一步纯化的情况下来使用。
(1d)将得自1c的N1-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)苯-1，4-二胺二HCl盐(0.080g，0.3mmol)、1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(0.13g，0.57mmol)、EDCI(0.11g，0.57mmol)、HOBt(0.077g，0.57mmol)、TEA(0.16ml，1.1mmol)和CH3CN(4ml)加至2打兰小瓶。将反应在约25℃搅拌12小时。然后，将溶剂真空除去，然后所得到的样品用MeOH(4ml)稀释。所得到的溶液通过HPLC(20-100％甲醇梯度)来纯化，得到0.015g的标题化合物，为TFA盐。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 11.96(1H，s)，9.47(1H，s)，8.59(1H，dd，J＝7.38，2.29Hz)，7.99-8.27(3H，m)，7.67-7.85(3H，m)，7.55-7.67(2H，m，J＝9.16，5.09Hz)，7.33-7.49(3H，m)，6.66-6.82(1H，m)，6.55(1H，d，J＝6.10Hz)。LC/MS：m/e 441(M+1)。HPLC Rt：2.64min。YMC ODSC18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
实施例XXIV(1)
6-((反-4-氨基环己基)氨基)-8-((4-(乙氧基)苯基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲腈
(1a)在200ml圆底烧瓶中，添加得自实施例I(1)步骤1b的8-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪盐酸盐(3.0g，11.2mmol)、氯仿(55ml)和NBS(3.0g，16.8mmol)。将反应在80℃加热1小时，冷却至室温，然后减压除去挥发物。添加乙酸乙酯，所得的混合物用Na2CO3(2×100ml)洗涤，用H2O(2×100ml)洗涤，然后用盐水(1×25ml)洗涤。将有机层合并，用Na2SO4干燥，然后浓缩。如此得到了1.8g的粗3，8-二溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪。
(1b)将对氨基苯乙醚(0.38ml，2.9mmol)和三乙胺(0.8ml，5.8mmol)加至得自1a的3，8-二溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.83g，2.67mmol)在EtOH(10mL)中的混合物。将所得到的混合物加热至80℃且搅拌16小时。然后，将所得到的溶液真空浓缩，得到粗3-溴-6-氯-N-(4-乙氧基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺。
(1c)在5ml微波小瓶中，添加得自1b的3-溴-6-氯-N-(4-乙氧基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺(0.3g，0.8mmol)、Pd(PPh3)4(0.18g，0.16mmol)、Zn(CN)2(0.47g，4.0mmol)和DMF(3ml)。反应通过微波在200℃加热25min。冷却后反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后过滤经过硅藻土填料。将溶剂真空除去，所得到的物质通过硅胶色谱(乙酸乙酯/庚烷，25min梯度：5-50％乙酸乙酯)来纯化，得到0.11g的6-氯-8-(4-乙氧基苯基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲腈。
(1e)在2打兰反应小瓶中，添加得自1c的6-氯-8-(4-乙氧基苯基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲腈(0.055g，0.017mmol)和反-1，4-二氨基环己烷(1.0g，8.0mmol)。使所得到的混合物在160℃熔化，保持1.5小时。然后，使熔化物冷却，用水稀释，然后用二氯甲烷萃取。将有机层浓缩，用MeOH稀释，然后通过制备性HPLC来纯化，得到0.039g的标题化合物，为TFA盐。1HNMR(500MHz，溶剂)δppm 7.91(1H，s)，7.23(2H，d，J＝8.80Hz)，6.96(2H，d，J＝8.80Hz)，5.96(1H，s)，4.04(4H，q，J＝6.78Hz)，3.61-3.80(1H，m)，2.99-3.19(1H，m)，2.16-2.35(2H，m，J＝11.55Hz)，2.01-2.16(2H，m，J＝12.65Hz)，1.47-1.65(2H，m)，1.39(3H，t，J＝7.15Hz)，1.24-1.36(2H，m)。LC/MS：m/e 392(M+1)。HPLC Rt：2.69min。YMC ODSC18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
按照类似于实施例XXIV(1)的方法使用合适的起始原料和与所说明基本上相同的方法来制备式(Ia)化合物，其中R1、R2、R3、X和Y具有在表11中所列出的值。
表11
*就取代基X和Y而言，在核心结构(式Ia)上的取代发生在可用的氮原子处
实施例XXV(1)
6-((4-反-氨基环己基)氨基)-7-甲基-8-(苯基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲腈
(1a)在200ml圆底烧瓶中，添加得自实施例III步骤1c的8-溴-6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪盐酸盐(0.52g，1.8mmol)、氯仿(10ml)和NBS(0.5g，2.7mmol)。将反应在80℃加热1小时，冷却至室温，然后减压除去挥发物。添加乙酸乙酯，所得到的混合物用Na2CO3(2×100ml)洗涤，用H2O(2×100ml)洗涤，然后用盐水(1×25ml)洗涤。将有机层合并，用Na2SO4干燥，然后浓缩。如此得到了1.8g的粗产物，然后将所述粗产物以干法加载到硅胶上，通过柱色谱使用30％乙酸乙酯作为移动相来纯化。如此得到了0.14g单纯的3，8-二溴-6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪。
(1b)在2打兰反应小瓶中，添加得自1a的3，8-二溴-6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.14g，0.43mmol)、1.0M叔丁醇钾的THF(1.0ml)溶液和THF(1.4ml)。将反应在N2下在室温搅拌1小时，然后真空浓缩。将所得到的物质吸收在乙酸乙酯中，用H2O(2×50ml)洗涤，然后用盐水(1×20ml)洗涤。将有机层合并，用Na2SO4干燥，然后过滤。将溶剂蒸发，之后得到了0.14g的粗产物。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/庚烷，25min梯度：5-50％乙酸乙酯)来进一步纯化，得到0.053g的3-溴-6-氯-7-甲基-N-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺。
(1c)在5ml微波小瓶中，添加得自1b的3-溴-6-氯-7-甲基-N-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺(0.053g，0.16mmol)、Pd(PPh3)4(0.036g，0.032mmol)、Zn(CN)2(0.088g，0.78mmol)和DMF(3ml)。将反应通过微波在180℃加热30min。冷却后反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后过滤经过硅藻土填料。将溶剂真空除去，然后所得到的物质通过制备性HPLC来纯化，得到0.013g的3-溴-6-氯-7-甲基-N-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺。
(1d)在2打兰反应小瓶中，添加得自1c的3-溴-6-氯-7-甲基-N-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺(0.013g，0.045mmol)和反-1，4-二氨基环己烷(1.0g，8.0mmol)。使所得到的混合物在160℃熔化，保持45min。然后，使熔化物冷却，用水稀释，然后用二氯甲烷萃取。将有机层浓缩，然后用MeOH稀释，然后通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物，为TFA盐。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.99(1H，s)，7.19-7.33(2H，m)，6.97(1H，t，J＝7.38Hz)，6.87(2H，d，J＝7.63Hz)，3.88-4.02(1H，m)，3.07-3.25(1H，m)，2.25-2.40(2H，m，J＝12.21Hz)，2.07-2.22(2H，m，J＝12.21Hz)，1.94(3H，s)，1.41-1.72(4H，m)。LC/MS：m/e 362(M+1)。HPLC Rt：2.58min。YMC ODSC18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
按照类似于实施例XXV(1)的方法使用合适的起始原料和与所说明基本上相同的方法来制备式(Ia)化合物，其中R1、R2、R3、X和Y具有在表12中所列出的值。
表12
*就取代基X和Y而言，在核心结构(式Ia)上的取代发生在可用的氮原子处
实施例XXVI(1)
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(乙氧基)苯基)-3-氟咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺
(1a)在20ml反应小瓶中，添加得自实施例I(1)步骤1b的8-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪盐酸盐(0.33g，1.4mmol)、CH3CN(7.0ml)和Selectflor(0.5g，1.4mmol)。将反应在50℃搅拌6小时，然后浓缩至干。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/庚烷，25min梯度：5-50％乙酸乙酯)来纯化，得到0.085g的8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1，2-b]哒嗪。
(1b)将对氨基苯乙醚(0.044ml，0.34mmol)和三乙胺(0.1ml，0.75mmol)加至得自1a的8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.085g，0.34mmol)在EtOH(1.7mL)中的混合物。将所得到的混合物加热至80℃且搅拌16小时。然后，将所得到的溶液真空浓缩，得到粗6-氯-N-(4-乙氧基苯基)-3-氟咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺。
(1c)在2打兰反应小瓶中，添加得自1b的6-氯-N-(4-乙氧基苯基)-3-氟咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺(0.080g，0.26mmol)和反-1，4-二氨基环己烷(1.0g，8.0mmol)。使所得到的混合物在160℃熔化，保持5小时。然后，使熔化物冷却，用水稀释，然后用二氯甲烷萃取。将有机层浓缩，然后用MeOH稀释，然后通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物，为TFA盐。1H NMR(500MHz，溶剂)δppm 7.32(1H，d，J＝6.05Hz)，7.24(2H，d，J＝8.80Hz)，6.98(2H，d，J＝8.80Hz)，5.99(1H，s)，4.05(2H，q，J＝7.15Hz)，3.66-3.79(1H，m)，3.04-3.18(1H，m)，2.16-2.28(2H，m，J＝11.55Hz)，1.99-2.12(2H，m，J＝12.10Hz)，1.46-1.62(2H，m)，1.39(3H，t，J＝6.87Hz)，1.25-1.36(2H，m)。LC/MS：m/e 385(M+1)。HPLC Rt：2.25min。YMC ODSC18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
实施例XXVII(1)
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(乙氧基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺
(1a)将4滴35％HBr的乙酸溶液加至得自实施例I(1)步骤1b的粗4-溴-6-氯-哒嗪-3-胺(0.5g，2.3mmol)、2-氯-1，1-二甲氧基丙烷(1.6ml)、EtOH(5ml)和H2O(2ml)的混合物。将反应在100℃搅拌16小时。然后，将反应浓缩至干，然后与二乙醚一起研磨。过滤后得到8-溴-6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪和6，8-二氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪的混合物，为HCl盐。
(1b)将对氨基苯乙醚(0.068g，0.5mmol)和三乙胺(0.15ml，1.1mmol)加至都得自1a的8-溴-6-氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪和6，8-二氯-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.011g，0.5mmol)在EtOH(10mL)中的混合物。将所得到的混合物加热至90℃且搅拌30小时。然后，将所得到的溶液真空浓缩，得到粗6-氯-N-(4-乙氧基苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺。
(1c)在2打兰反应小瓶中，添加得自1b的粗6-氯-N-(4-乙氧基苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺(0.15g，0.5mmol)和反-1，4-二氨基环己烷(1.0g，8.0mmol)。使所得到的混合物在160℃熔化，保持48小时。然后，使熔化物冷却，用水稀释，然后用二氯甲烷萃取。将有机层浓缩，然后用MeOH稀释，然后通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物，为TFA盐。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.62(1H，s)，7.25(2H，d，J＝9.16Hz)，6.99(2H，d，J＝9.16Hz)，6.21(1H，s)，4.05(2H，q，J＝7.12Hz)，3.64-3.89(1H，m)，3.00-3.22(1H，m)，2.48(3H，s)，2.17-2.38(2H，m，J＝11.19Hz)，1.99-2.18(2H，m，J＝12.21Hz)，1.45-1.71(2H，m)，1.22-1.46(5H，m)。LC/MS：m/e 381(M+1)。HPLC Rt：1.91min。YMC ODSC18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
实施例XXVIII(1)
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(乙氧基)苯基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺
(1a)将得自实施例I(1)步骤1a的4-溴-6-氯-哒嗪-3-胺(0.1g，0.48mmol)、3-氯丁-2-酮(0.42g，3.3mmol)和EtOH(1ml)的混合物在90℃搅拌48小时。然后，将反应浓缩至干，然后与二乙醚一起研磨。过滤后得到油状物质。包含所述油状固体的熔料(frit)用甲醇清洗，然后将所得到的物质收集，为8-溴-6-氯-2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪和6，8-二氯-2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪(HCl盐)的混合物。
(1b)将对氨基苯乙醚(0.04g，0.29mmol)和碳酸钾(0.12g，0.87mmol)加至都得自1a的8-溴-6-氯-2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪和6，8-二氯-2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪(HCl盐)(0.063g，0.29mmol)在EtOH(1.0mL)中的混合物。将所得到的混合物加热至90℃且搅拌48小时。然后，将所得到的溶液真空浓缩，然后通过制备性HPLC(20-100％甲醇/水梯度)来纯化。如此得到了0.013g的6-氯-N-(4-乙氧基苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺。
(1c)在2打兰反应小瓶中，添加得自1b的粗6-氯-N-(4-乙氧基苯基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺(0.013g，0.04mmol)和反-1，4-二氨基环己烷(1.0g，8.0mmol)。使所得到的混合物在160℃熔化，保持4天。然后，使熔化物冷却，用水稀释，然后用二氯甲烷萃取。将有机层浓缩，然后用MeOH稀释，然后通过制备性HPLC来纯化。如此得到了0.005g的标题化合物，为TFA盐。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 7.24(2H，d，J＝8.25Hz)，7.00(2H，d，J＝8.80Hz)，6.17(1H，s)，4.05(2H，q，J＝6.96Hz)，3.62-3.83(1H，m)，3.02-3.21(1H，m)，2.47(3H，s)，2.42(3H，s)，2.18-2.29(2H，m，J＝11.55Hz)，2.03-2.14(2H，m，J＝12.65Hz)，1.45-1.62(2H，m)，1.39(3H，t，J＝6.87Hz)，1.26-1.36(2H，m)。LC/MS：m/e 395(M+1)。HPLC Rt：2.49min。YMC ODSC18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
实施例XXIX(1)
N-(6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)苯磺酰胺
(1a)将苯磺酰胺(58mg，0.37mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(2mg，0.0022mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(4mg，0.0077mmol)和碳酸铯(240mg，1.25mmol)加至16×100mm管。将所述管抽真空，然后用氮气回充。然后，添加得自实施例I(1)步骤1b的8-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(120mg，0.4466mmol)和1，4-二噁烷(1.0ml)。将所得到的混合物在100℃加热16小时。然后，所得到的溶液用二氯甲烷稀释，过滤，然后真空浓缩，得到粗N-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)苯磺酰胺(100mg，73％)。
(1b)将反-1，4-二氨基环己烷(1000mg，8.77mmol)加至得自1a的N-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)苯磺酰胺(100mg，0.325mmol)。使所得到的混合物在165C熔化，保持3天。然后，使熔化物冷却，添加水，接下来用二氯甲烷萃取。然后，将有机层真空浓缩，然后通过制备性HPLC来纯化。如此得到了4.5mg(2％)的标题化合物，为二TFA盐。1H NMR(500MHz，MeOH-D3)δppm 7.97(2H，d，J＝5Hz)，7.85(1H，s)，7.71(1H，s)，7.63(1H，m)，7.56(2H，m)，6.63(1H，s)，3.64(1H，m)，3.12(1H，m)，2.23-2.04(4H，m)，1.51(2H，m)，1.34(2H，m)。LC/MS m/e 387(MH+)。HPLC Rt：1.600min。Waters Sunfire C184.6×50。0％-100％B。B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。
实施例XXXI(1)
6-((反-4-氨基环己基)氧基)-8-苯氨基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲腈
(1a)将N-(4-甲氧基苄基)苯胺(215mg，1mmol)溶解在无水DMF(4mL)中，置于氮气气氛下，在冰浴中冷却至0℃。添加叔丁醇钾(1mL，1mmol，1M的THF溶液)，将所得到的混合物在0℃搅拌10min，然后在室温搅拌30min。将所得到的混合物冷却至0℃。添加得自实施例XXIV步骤1a的固体3，8-二溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(310mg，1mmol)。将所得到的混合物在0℃搅拌30min，然后在室温搅拌过夜。所述混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，依次用10％LiCl、水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。将溶剂真空除去，然后所得到的物质通过硅胶色谱(乙酸乙酯/庚烷，25min梯度：5-50％乙酸乙酯)来纯化，得到0.27g的3-溴-6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-N-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺。
(1b)微波小瓶装有得自步骤1a的3-溴-6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-N-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺(220mg，0.49mmol)、氰化锌(34.8mg，0.3mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(22.7mg，0.025mmol)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(19.8mg，0.036mmol)和DMF(2mL)。将所得到的混合物在微波中在150℃加热15min。使所得到的溶液冷却，用乙酸乙酯稀释，用饱和LiCl溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩。所得到的残余物通过硅胶色谱(5％乙酸乙酯/庚烷)来纯化，得到91mg的6-氯-3-氰基-N-(4-甲氧基苄基)-N-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺。
(1c)在衬有Teflon的用隔膜封闭的小瓶中，将得自1b的6-氯-3-氰基-N-(4-甲氧基苄基)-N-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺(20mg，0.05mmol)、(反)-4-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯(22mg，0.1mmol)、乙酸钯(II)(1.1mg，0.005mmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1’-(二叔丁基膦基)二茂铁(7.5，0.01mmol)和碳酸铯(100mg)的混合物混悬在无水二噁烷(1mL)中。所述容器用氩气净化，然后在105℃加热48h。LCMS显示产物(m/z，M+1，569.4)与起始原料共存(转化率为约25％)。使反应冷却，过滤经过硅藻土填料，然后硅藻土垫用约5ml的乙酸乙酯清洗。将溶剂真空除去，然后将所得到的油状物混悬在1mL的TFA中，在50℃加热2h。反应显示对甲氧基苄基保护基完全除去。TFA在空气流下除去，然后将所得到的混合物吸收在MeOH(2mL)中，通过制备性HPLC来纯化，得到2.2mg的标题化合物，为TFA盐。MS m/e 349(M+1)。1H NMR(MeOH，δ)8.1(1H，s)，7.48(2H，t，J＝8Hz)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.27(1H，t，J＝8Hz)，6.21(1H，s)，5.00(1H，m)，3.21(1H，m)，2.38(2H，m)，2.15，(2H，m)，1.62(4H，m)。
实施例XXXII(1)
6-((反-4-氨基环己基)氨基)-8-苯氨基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
(1a)将小瓶中的得自实施例XXXI(1)步骤1b的6-氯-3-氰基-N-(4-甲氧基苄基)-N-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺(25mg，0.0625mmol)、6N NaOH(0.1mL)，MeOH(0.1mL)和二噁烷(1mL)的混合物加热至100℃，保持16h。将所得到的混合物冷却至室温，然后真空浓缩。添加1M HCl后形成沉淀。所述沉淀通过过滤来收集，然后干燥，得到35mg的粗6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(苯基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
(1b)将反-1，4-环己基二胺(250mg，2.18mmol)加至包含得自1a的粗6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(苯基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(35mg)的小瓶。将所得到的混合物加热至160℃，保持4h。将所述混合物冷却至室温，然后用水稀释，使沉淀形成。将沉淀收集，用水洗涤，然后干燥，得到粗6-((反)-4-氨基环己基氨基)-8-((4-甲氧基苄基)(苯基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
(1c)将得自1b的粗6-((反)-4-氨基环己基氨基)-8-((4-甲氧基苄基)(苯基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺混悬在三氟乙酸(1mL)中，加热至50℃，保持2h。将所得到的混合物冷却至室温，然后使三氟乙酸在氮气流下蒸发。将所得到的残余物混悬在甲醇中，过滤，除去固体，然后通过制备性HPLC来纯化，得到2.1mg的标题化合物，为TFA盐。MS m/e 366(M+1)。1H NMR(MeOH，δ)8.1(1H，s)，7.46(2H，t，J＝8Hz)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.23(1H，t，J＝8Hz)，6.31(1H，s)，3.62(1H，m)，3.17(1H，m)，2.30(2H，m)，2.13(2H，m)，1.55(2H，m)，1.42(2H，m)。
实施例XXXIII(1)
N6-(反-4-氨基环己基)-7-乙基-N8-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺
(1a)在50℃，将硫酸(11.54mL，0.227ml，3.0当量)的水(125mL)溶液加至3，6-二氯哒嗪(11.25g，0.076mol，1.0当量)、硝酸银(6.41g，0.038mol，0.5当量)和丙酸(8.39g，0.113mol，1.5当量)在水(125ml)中的混悬液。将所得到的溶液加热至60℃，然后在20分钟内缓慢地添加过硫酸铵溶液(51.7g，0.227mol，3.0当量)。然后，将所得到的溶液加热至75℃，保持30分钟。将所述反应溶液倾到冰水中，然后用30％氢氧化铵溶液调节至pH 7。产物1用二氯甲烷萃取(3×)，所得到的萃取液用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。所得到的残余物利用ISCO色谱系统(120g硅胶筒，5％乙酸乙酯的庚烷溶液)来纯化，得到化合物3，6-二氯-4-乙基哒嗪(7.3g，得率为54％)。LC/MS：m/e 177.15(M+1)。HPLC Rt：2.03min。Waters Sunfire C18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
(1b)在密封的微波管中，将得自1a的3，6-二氯-4-乙基哒嗪(3.5g，0.020mol)混悬在28％NH4OH水溶液(12mL)中，在145℃加热1h。使反应溶液冷却，然后在145℃再一次加热1h。将微波管打开，在室温搅拌30min，然后在冰浴中搅拌30min。将脱落的固体过滤，用冰水洗涤，然后干燥，得到3.5g所期望的区域异构体(regioisomer)6-氯-5-乙基哒嗪-3-胺和6-氯-4-乙基哒嗪-3-胺的混合物。LC/MS：m/e 158.19(M+1)。HPLC Rt：0.78min。Waters Sunfire C18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
(1c)将得自1b的6-氯-5-乙基哒嗪-3-胺和6-氯-4-乙基哒嗪-3-胺的混合物(3.50g，0.022mol)和NaHCO3(3.73g，0.044mol，2当量)混悬在MeOH(20mL)中，然后用Br2(1.25mL，0.024mol)处理。将所得到的混合物在室温搅拌24h，然后过滤。将滤液真空浓缩。将所得到的残余物重新混悬在EtOAc(100mL)中，然后依次用饱和NaHCO3水溶液(2×20mL)和NaCl水溶液(1×20mL)洗涤。所得到的溶液用硫酸钠干燥。将溶剂真空除去，得到粗4-溴-6-氯-5-乙基哒嗪-3-胺。LC/MS：m/e 236(M+1)。HPLC Rt：2.15min。Waters SunfireC18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
(1d)将氯乙醛(17.26ml，0.111mmol，50％的H2O溶液)加至得自1c的粗4-溴-6-氯-5-乙基哒嗪-3-胺(5.23g，0.022mol)的EtOH(30mL)溶液。将所得到的混合物在密封的小瓶中在50℃加热24h。将溶剂真空除去，然后将所得到的固体重新混悬在丙酮/Et2O(1/1，5mL)中，过滤，然后用Et2O洗涤，得到8-溴-6-氯-7-乙基咪唑并[1，2-b]哒嗪(3.02g，纯度＞80％)，为HCl盐。LC/MS：m/e 260(M+1)。HPLC Rt：2.68min。Waters Sunfire C18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
(1e)将得自1d的8-溴-6-氯-7-乙基咪唑并[1，2-b]哒嗪(60mg，0.2mmol，1当量)、苯胺(20.3μL，0.22mmol，1.1当量)和叔丁醇钾(0.51mL，0.51mmol，2.5当量)的混合物混悬在DMF(3mL)中，在RT搅拌1h。所得到的混合物用乙酸乙酯淬灭，然后用氯化锂饱和溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。所得到的残余物利用ISCO色谱系统(4g硅滤筒，5％乙酸乙酯的庚烷溶液)来纯化，得到6-氯-N-苯基-7-乙基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺(22mg)。LC/MS：m/e 273.14(M+1)。HPLC Rt：2.24min。Waters Sunfire C18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
(1f)将得自1e的6-氯-N-苯基-7-乙基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺(22mg，0.08mmol)和反-1，4-二氨基己烷(230mg)混合，在165℃加热4天。将所得到的混合物冷却至室温，然后用甲醇稀释。所得到的残余物利用制备性HPLC来纯化，得到上文标题化合物(18.9mg，66％)，为TFA盐。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.95(d，1H)，7.62(d，1H)，7.27(t，J＝7.4Hz，2H)，7.0(t，J＝7.4Hz，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，2H)，4.0(m，1H)，3.20(m，1H)，2.79(m，2H)，2.25(m，2H)，2.14(m，2H)，1.58(m，4H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)。LC/MS：m/e 351(M+1)。HPLC Rt：1.67min。Waters Sunfire C18色谱柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度：起始为％B＝0，最终为％B＝100，梯度时间为4min，在100％B保持1min，流速为4mL/min。
按照类似于实施例XXXIII(1)的方法使用合适的起始原料和与所说明基本上相同的方法来制备式(Ia)化合物，其中R1、R2、R3、X和Y具有在表13中所列出的值。
表13
*就取代基X和Y而言，在核心结构(式Ia)上的取代发生在可用的氮原子处
Claims (16)
1.式(Ia)化合物或其对映异构体、非对映异构体或可药用盐：
其中
X为NR4R5；
Y为氢、卤素、OR8或NR6R7；
R1为氢或C1-4烷基；
R2独立选自氢、C1-4烷基、卤素、氰基、C(＝O)NR10R11；
R3选自氢、卤素、C1-4烷基、苯基；
NR4R5选自：
NR6R7选自：
R8为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，所述环烷基任选取代有一至三个基团即T4、T5和/或T6；
R10和R11在每次出现时都独立选自氢和C1-4烷基；
T4、T5和T6独立为NR19R20；
R19和R20在每次出现时都独立选自氢和C1-4烷基；且
其具有以下限制条件：
(1)若X为NH(未取代的苯基)，则Y不为氢或卤素；且
(2)排除以下化合物：
2.权利要求1的化合物，其中作为NR6R7的所述基团
为
3.权利要求1的化合物，其中作为NR6R7的所述基团
4.一种化合物，选自：
(i)N6-(反-4-氨基环己基)-N8-[4-(乙氧基)苯基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(2-氨基乙基)-N8-(4-(乙氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(4-氨基丁基)-N8-(4-(乙氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
7-氯-N-(4-(乙氧基)苯基)-6-(1-哌嗪基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(3-(乙氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(3-(甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(3，4-二甲基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(苯氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(丁氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-4-联苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(3，4-双(甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-((苯基甲基)氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(丙氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-吡啶-3-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-甲基-N8-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-[2-(甲氧基)苯基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(2，3-二甲基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(2，4-二甲基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(2，5-二甲基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(3-甲基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(3，5-二甲基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-[3-(二甲氨基)苯基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-环丙基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-环己基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(环己基甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(1-甲基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(苯基甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-[(2-氯苯基)甲基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-((4-氯苯基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-((4-(甲氧基)苯基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-乙基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(2-(甲氧基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(2-(4-(甲氧基)苯基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-2-丙烯-1-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(3-甲基丁基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-丙基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(环丙基甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-((3-氯苯基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
6-(3-氨基-1-哌啶基)-N-(4-(乙氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺；
N6-(3-氨基丙基)-N8-(4-(乙氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(2，6-二氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(4-((4-氨基环己基)甲基)环己基)-N8-(4-(乙氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
2-(1-(8-((4-(乙氧基)苯基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-4-哌啶基)乙醇；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-1H-吲哚-5-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(2-(乙氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
6-(3-氨基-1-吡咯烷基)-N-(4-(乙氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(2-苯基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N-(4-(乙氧基)苯基)-6-(1-哌嗪基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺；
N6-(2-(二甲氨基)乙基)-N8-(4-(乙氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N8-(4-(乙氧基)苯基)-N6-(2-呋喃基甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N-(4-(乙氧基)苯基)-6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺；
2-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)苯酚；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(3-((苯基甲基)氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
3-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)苯酚；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)苯酚；
N6-(反-4-氨基环己基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
3-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)苯甲腈；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)苯甲腈；
3-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)苯甲酸；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-1H-吡唑-3-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)苯甲酸；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；
N6(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-(乙氨基)环己基)-N8-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-(甲氨基)环己基)-N8-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(2-(苯氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4’-氯-4-联苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(2’-甲基-4-联苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(3’-氯-4-联苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(苯基甲基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(4-吗啉基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(3’-氯-3-联苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(1-甲基乙基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-丁基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(5，6，7，8-四氢-1-萘基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-1-萘基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(3-(苯基甲基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-丙基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4’-甲基-4-联苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(3-(1-甲基乙基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(3-((1-甲基乙基)氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(3，5-双(甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
反-N-(8-(6-甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-1，4-环己二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-2-萘基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(3-(甲基硫基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(3-乙基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-乙基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(甲基硫基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-9H-芴-2-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(2-乙基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-环己基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(3-(苯氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-3-联苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-((1-甲基乙基)氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6(反-4-氨基环己基)-N8-(2-氯苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(3-氯苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-氯-1-萘基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-3-喹啉基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(3，5-二氯苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-氯-2-氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(2-氟-5-甲基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-氯-3-甲基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(5-苯基-2-吡啶基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6(反-4-氨基环己基)-N8-(3-氟-4-甲基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-氟-3-甲基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(2-氟-4-甲基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(3-((三氟甲基)氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-乙基-2-吡啶基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(4，5-二氯-1H-咪唑-1-基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(5-甲基-2-呋喃基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-3-羟基-N，N-二甲基苯磺酰胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
3-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；
N6-(反-4-((2-氯-4-嘧啶基)氨基)环己基)-N8-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(3-氨基环戊基)-N8-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(3-(4-吗啉基磺酰基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
3-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N，N-二乙基苯甲酰胺；
3-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N-甲基-N-苯基苯磺酰胺；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-2-羟基-N，N-二甲基苯磺酰胺；
N6-(4-氨基双环[2.2.2]辛-1-基)-N8-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N-(4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)苯基)甲磺酰胺；
N6(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(3-(二甲氨基)-1-吡咯烷基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(1-吡咯烷基磺酰基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)苯磺酸；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N，N-二乙基苯磺酰胺；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N-丙基苯磺酰胺；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N-乙基苯磺酰胺；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-氨基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)苯磺酰胺；
3-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)苯磺酰胺；
3-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)苯甲酰胺；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)苯甲酰胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(氨基甲基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
6-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-1，2-二氢-3H-吲唑-3-酮；
N6(反-4-氨基环己基)-N8-(3-(氨基甲基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(2，6-二氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-7-氯-N8-[4-(乙氧基)苯基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(3-氨基丙基)-N8-[4-(乙氧基)苯基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(2-氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(2，6-二氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(2，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(3，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(2，5-二氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(2，3-二氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(3，5-二氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6(反-4-氨基环己基)-N8-(3-碘苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6(反-4-氨基环己基)-N8-吡啶-2-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(5-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6(反-4-氨基环己基)-N8-(4，6-二甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-嘧啶-2-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-[4-(乙氧基)苯基]-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6(反-4-氨基环己基)-7-乙基-N8-[4-(乙氧基)苯基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-7-甲基-N8-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(3，4-二甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-7-甲基-N8-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-7-甲基-N8-[3-(甲氧基)苯基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-联苯-4-基-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-7-甲基-N8-[4-(丙氧基)苯基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)苯甲酸；
4-((6-((4-氨基环己基)氨基)-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；
N-(4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺；
N6(反-4-氨基环己基)-7-乙基-N8-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-7-氯-N8-[4-(乙氧基)苯基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N8-[4-(乙氧基)苯基]-N6-哌啶-3-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N8-[4-(乙氧基)苯基]-N6-吡咯烷-3-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N8-[4-(乙氧基)苯基]-N6-哌啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
6-(3-氨基-1-哌啶基)-N-(4-(乙氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺；
N8-(4-(乙氧基)苯基)-7-甲基-N6-3-哌啶基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N8-苯基-N6-3-哌啶基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
6-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[4-(乙氧基)苯基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺；
N2-(反-4-氨基环己基)-N4-[4-(乙氧基)苯基]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2，4-二胺；
N2-(反-4-氨基环己基)-N4-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2，4-二胺；
N6-(顺-4-氨基环己基)-N8-[4-(乙氧基)苯基]-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6(顺-4-氨基环己基)-N8-(5-甲基-2-吡啶基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(顺-4-氨基环己基)-N8-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(顺-4-氨基环己基)-7-甲基-N8-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(顺-4-氨基环己基)-N8-(4-(乙氧基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(顺-4-氨基环己基)-N8-(3，4-二甲基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(顺-4-氨基环己基)-N8-(5-苯基-2-吡啶基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
4-((6-((顺-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；
N6-(顺-4-氨基环己基)-N8-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(顺-4-氨基环己基)-N8-(4，6-二甲基-2-吡啶基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(顺-4-氨基环己基)-N8-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(顺-4-氨基环己基)-N8-(4-(4-吗啉基羰基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-7-甲基-N8-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(2-氟苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(顺-4-氨基环己基)-7-甲基-N8-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(顺-4-氨基环己基)-N8-(2-氟苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N-(6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)苯甲酰胺；
1-(6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)-3-苯基脲；
N，N’-双(4-反-氨基环己基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-乙氧基苯基)-7-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(苯基)-7-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(顺-4-氨基环己基)-N8-(苯基)-7-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(顺-4-氨基环己基)-N8-(4-乙氧基苯基)-7-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N-(2-(4-吡啶基)乙基)苯甲酰胺；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N-(2-呋喃基甲基)苯甲酰胺；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N-(1H-咪唑-4-基甲基)苯甲酰胺；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-((4-苯基-1-哌啶基)羰基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(1-吡咯烷基羰基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(1-哌啶基羰基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N-(苯基甲基)苯甲酰胺；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N-(3-(甲氧基)苯基)苯甲酰胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-((3-苯基-1-吡咯烷基)羰基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
3-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N-苯基苯甲酰胺；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N-(3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基)苯甲酰胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(4-吗啉基羰基)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N-甲基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)苯甲酰胺；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N，N-二乙基苯甲酰胺；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N-环丙基苯甲酰胺；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N-(环己基甲基)苯甲酰胺；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N-3-吡啶基苯甲酰胺；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)苯甲酰胺；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N-苯基苯甲酰胺；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N-环己基苯甲酰胺；
4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-N-(4-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
1-(4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)苯基)-3-苯基脲；
1-(4-((6-((顺-4-氨基环己基)氨基)-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)苯基)-3-苯基脲；
1-(4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)苯基)-3-苯基脲；
N-(4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺；
N-(4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)-2-乙基苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺；
N-(4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
N-(4-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)苯基)乙酰胺；
3-((6-((反-4-氨基环己基)氨基)-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)苯酚；
N-(4-((6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)氨基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(4-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基氨基)苯基)-2-氧代-3-哌啶甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(4-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基氨基)苯基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶甲酰胺；
6-((反-4-氨基环己基)氨基)-8-((4-(乙氧基)苯基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-((反-4-氨基环己基)氨基)-8-(苯基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-((4-反-氨基环己基)氨基)-7-甲基-8-(苯基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-((反)-4-氨基环己基氨基)-7-乙基-8-(苯基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-((反-4-氨基环己基)氨基)-8-苯氨基-7-异丙基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲腈；
N6(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(乙氧基)苯基)-3-氟咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(乙氧基)苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-N8-(4-(乙氧基)苯基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
N-(6-((反-4-氨基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基)苯磺酰胺；
6-((反-4-氨基环己基)氧基)-8-苯氨基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-((反-4-氨基环己基)氨基)-8-苯氨基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
N6-(反-4-氨基环己基)-7-乙基-N8-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；和
N6-(反-4-氨基环己基)-7-异丙基-N8-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6，8-二胺；
(ii)或(i)的对映异构体、非对映异构体或可药用盐。
5.一种药物组合物，包括一种或多种权利要求1至4中任一项的化合物及可药用载体或稀释剂。
6.权利要求1至4中任一项的化合物在制备用于治疗以下病症的药物中的用途，所述病症为急性胰腺炎或慢性胰腺炎、哮喘、变态反应、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性白细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、牛皮癣、移植物抗宿主病、内毒素所诱发的炎性反应、结核病、动脉粥样硬化、肌肉变性、恶病质、赖特尔综合征、痛风、胰腺β细胞疾病；特征为大量中性白细胞浸润的疾病；类风湿性脊椎炎、脑型疟、慢性肺炎疾病、矽肺、肺结节病、骨再吸收疾病、同种异体移植物排斥、感染所引起的发烧和肌痛、瘢痕组织形成、热病、流行性感冒、骨质疏松、骨关节炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、脓毒病、脓毒性休克和志贺菌病；阿尔茨海默病、帕金森病、创伤性损伤所引起的脑缺血或神经变性疾病；血管生成性疾病；急性肝炎感染；HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性肿瘤和疱疹；中风、心肌缺血、中风心脏病发作中的缺血、器官缺氧、脉管增生、心脏和肾脏再灌注损伤、血栓症、心脏肥大、凝血酶诱发的血小板聚集、内毒血症和/或中毒性休克综合征、水肿、痛觉缺失、神经肌肉疼痛、头痛、癌症所引起的疼痛、牙痛、关节炎疼痛；马传染性贫血病毒、猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒、狗免疫缺陷病毒；和寻常天疱疮。
7.权利要求6的用途，其中所述血管生成性疾病为实体瘤、眼部新血管形成或儿童血管瘤。
8.权利要求6的用途，其中所述急性肝炎感染为甲型肝炎、乙型肝炎或丙型肝炎。
9.权利要求6的用途，其中所述炎性肠病为溃疡性结肠炎或局限性回肠炎。
10.权利要求6的用途，其中所述关节炎疼痛为类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、痛风性关节炎或其它关节病症。
11.权利要求6的用途，其中所述病症选自局限性回肠炎和溃疡性结肠炎、同种异体移植物排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎和寻常天疱疮。
12.权利要求6的用途，其中所述病症为多发性骨髓瘤。
13.权利要求6的用途，其中所述恶病质为继发于感染的恶病质。
14.权利要求1至4中任一项的化合物在制备用于治疗强直性脊柱炎的药物中的用途。
15.权利要求1至4中任一项的化合物在制备用于治疗缺血再灌注损伤的药物中的用途。
16.权利要求15的用途，其中所述缺血再灌注损伤为中风所引起的脑缺血再灌注损伤和心肌梗塞所引起的心脏缺血再灌注损伤。
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