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CN101291658B - 用于制备稳定性增加的水难溶性药物的组合物和方法 - Google Patents

用于制备稳定性增加的水难溶性药物的组合物和方法 Download PDF

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CN101291658B CN200680038640.5A CN200680038640A CN101291658B CN 101291658 B CN101291658 B CN 101291658B CN 200680038640 A CN200680038640 A CN 200680038640A CN 101291658 B CN101291658 B CN 101291658B
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Abstract

本发明提供水难溶性药剂和稳定剂的稳定的药物组合物，所述稳定剂起增加组合物的稳定性的作用。在某些条件下，例如在稀释施用时，稳定剂的使用为水难溶性药剂如多西紫杉醇的纳米颗粒悬浮液和其它制剂提供延长的稳定性。

Description

用于制备稳定性增加的水难溶性药物的组合物和方法
相关申请的交叉参考
本申请要求2005年8月31日提交的美国临时申请60/712,865号、2005年11月14日提交的美国临时申请60/736,962号、和2005年11月14日提交的美国临时申请60/736,931号的优先权权益，所述申请在此引入其全部内容作为参考。
发明背景
有越来越多的被配制的药物在水溶液中是难溶的或不溶。这种药物提出了以可注射形式如通过胃肠外施用输送它们的挑战。最低限度地，设计良好的制剂必须能够以可吸收的形式将治疗上有效量的水难溶性药物带到期望的吸收部位。此外，这些组合物趋向于不稳定，在再水化或重建后的24小时之内出现沉降和/或沉淀。
紫杉烷类，尤其是两种目前可用的紫杉烷药物——紫杉醇和多西紫杉醇，是有效的抗肿瘤剂。紫杉醇是极难溶于水的(10μg/mL以下)，其结果是，实际上不能用水介质配制用于静脉内(IV)施用。目前，在具有聚氧乙烯蓖麻油(Polyoxyl 35或克列莫佛
Figure S2006800386405D00011
)作为主要溶剂/表面活性剂、应用高浓度乙醇作为助溶剂的溶液中，配制紫杉醇用于给患有癌症的患者IV施用。紫杉醇施用中的主要困难之一是超敏性反应的发生。这些反应——其包括严重的皮疹、麻疹、面红(flushing)、呼吸困难、心动过速和其它反应，可能至少部分地归因于制剂中作为溶剂使用的高浓度的乙醇和克列莫佛。多西紫杉醇是紫杉醇的类似物，它是从10-去乙酰浆果赤霉素III半合成生产的，10-去乙酰浆果赤霉素III是从红豆杉(Taxus baccata)的针叶提取并用化学合成的侧链酯化的非细胞毒性前体(Cortes和Pazdur，1995，J Clin.Oncol.3(10)：2643-55)。多西紫杉醇如同紫杉醇一样，在水中是非常难溶的。目前，用于溶解多西紫杉醇的最优选的溶剂/表面活性剂是聚山梨醇酯80(吐温80(Tween 80))(Bissery等，1991Cancer Res.51(18)：4845-52；Tomiak等，1992)。吐温如同克列莫佛一样，通常在患者中引起超敏性反应。而且，由于吐温80倾向于浸出高毒性的邻苯二甲酸二乙基己酯，其不能与聚氯乙烯(PVC)输送装置一起使用。
由于沿合成路线形成许多降解产物，半合成的紫杉醇和多西紫杉醇的纯化是挑战性的问题。而且，发现纯化的紫杉烷类即使在受控的贮存条件下也发生降解。因此，需要开发出保持期望的抗癌性质的这些分子的稳定形式。在获得合适的多西紫杉醇方面，以前的努力着重于制备三水合物形式的多西紫杉醇的方法，其被认为具有比无水产物实质上更大的稳定性。参见，如，美国专利第6,022,985；6,838,569号。
为了获得难溶于水的药剂如紫杉醇和多西紫杉醇的期望治疗效果，通常需要将溶解形式或纳米分散(nanodispersed)形式的药剂施用给患者。
因此，已经开发出许多基于使用下列物质的方法：辅助溶剂；表面活性剂；药物的可溶形式，例如盐和溶剂化物；药物的化学修饰形式，如前体药物；可溶的聚合物-药物复合物；特殊的药物载体如脂质体；和其它物质。实际上，两亲性嵌段共聚物胶束作为能够使疏水药物在水环境中溶解的潜在有效的药物载体的应用，已经吸引了大量的注意。
上述方法中的每一种都被一个或多个具体问题所阻碍。例如，基于使用表面活性剂胶束溶解疏水药物的方法具有这样的问题：一些表面活性剂是相对有毒的，和在接受稀释时发生疏水药物的沉淀。
以前，已经开发出紫杉醇、泰索帝(Taxotere)、和其它活性紫杉烷类的基于磷脂的脂质体制剂(Straubinger等，1993，J Natl.CancerInst.Monogr.(15)：69-78；Straubinger等，1994；Sharma等，1993，CancerRes.53(24)：557-81；Sharma和Straubinger 1994，Pharm.Res.11(6)：889-96；A.Sharma等，1995，J Pharm.Sci 84(12)：1400-4)，并且已经研究了这些和其它紫杉烷制剂的物理性质(Sharma和Straubinger1994，Pharm.Res.11(6)：889-96；U.S.Sharma等，1995，J Pharm.Sci84(10)：1223-30；Balasubramanian和Straubinger 1994，Biochemistry33(30)：8941-7；Balasubramanian等，1994，J Pharm.Sci 83(10)：1470-6)。这些制剂的主要效应是去除与克列莫佛EL赋形剂有关的毒性，并且降低紫杉烷本身的毒性，如在几种动物肿瘤模型中证明的(Sharma等，1993，Cancer Res.53(24)：557-81；A.Sharma等，1995，J Pharm.Sci.84(12)：1400-4；Sharma等，1996，Cancer Lett.107(2)：265-272)。这个观测结果支持除了紫杉醇以外的几种紫杉烷(A.Sharma等，1995，JPharm.Sci.84(12)：1400-4)。在一些情况下，对于基于脂质体的制剂，药物的抗癌能力似乎稍强(Sharma等，1993，Cancer Res.53(24)：557-81)。
除了紫杉烷之外，这些脂质体制剂还包括磷脂和其它添加剂，并且可以被贮存在干燥的状态下。当向混合物加入水相时，颗粒自发地形成并且可以采取脂质体的形式(Straubinger等，1993)。脂质体是由围绕水核心的限定的双层膜组成的封闭的囊泡结构。优选的制剂组合物(Sharma和Straubinger 1994)包括中性的(两性离子的)磷脂如卵磷脂(磷脂酰胆碱，按摩尔比计为80-90％)，和带负电荷的磷脂如磷脂酰甘油(10-20％)。后者防止颗粒通过静电斥力聚集。最稳定的紫杉烷含量是在3-4摩尔％(相对于总磷脂含量)的范围内；这种脂质体可以在水合之后在物理上和/或化学上保持稳定2个月。在大多数条件下，含有较高药物浓度(如8摩尔％)的紫杉醇制剂是极不稳定的，并且可以在制备数分钟内沉淀(Sharma和Straubinger 1994)。
对于这些制剂最关心的问题是可接受地稳定的制剂的相对低的紫杉烷含量(3-5摩尔％)，这必须向患者施用大量磷脂(5-10克(gm))以便给予期望剂量的药物。尽管人类经常被静脉内给予大量脂质进行全肠外营养(TPN)，但主要的开发目标是生产具有较高紫杉烷含量的紫杉烷脂质体。
配制用于口服或肠胃外输送的水难溶性药物的其它方法包括，例如，其中难溶性药物是水包油乳剂、微乳剂、或胶束或其它多层载体颗粒的溶液的制剂。尽管这样的方法对于一些可电离的以及不可电离的疏水治疗剂可能是适合的，但它们不能利用可电离化合物的独特的酸-碱化学性质和相关的溶解性质。
当被配制为亚微米颗粒的稳定悬浮液时，不溶于水的药物可以具有显著的益处。对粒度的精确控制对于安全和有效地使用这些制剂是基本的。颗粒的直径必须是7微米以下以便安全通过毛细血管而不引起栓塞(Allen等，1987；Davis和Taube，1978；Schroeder等，1978；Yokel等，1981，Toxicol.Lett.9(2)：165-70)。
另一种方法在美国专利第5,118,528号中被公开，该专利公开了用于制备纳米颗粒的方法。所述方法包括下述步骤：(1)制备物质在溶剂或溶剂混合物中的液相，其中可以加入一种或多种表面活性剂，(2)制备非溶剂或非溶剂混合物的第二液相，该非溶剂可与所述物质的溶剂或溶剂混合物混溶，(3)伴随着搅拌共同加入(1)和(2)的溶液，和(4)除去不需要的溶剂以产生纳米颗粒的胶态悬浮液。该’528专利公开了其在没有提供能量的情况下产生500nm以下的物质颗粒。特别地，该’528专利陈述，不需要使用高能量的装置如超声波仪和匀浆器。
美国专利第4,826,689号公开了用于从水不溶性药物或其它有机化合物制备均一尺寸的颗粒的方法。首先，将合适的固体有机化合物溶解在有机溶剂中，并且可以用非溶剂稀释该溶液。然后，注入水性沉淀液，沉淀具有基本一致的平均直径的非聚集颗粒。然后从有机溶剂中分离颗粒。根据该专利，温度、非溶剂与有机溶剂的比、输注速率、搅拌速率、和体积的参数可以依赖于有机化合物和期望的粒度而变化。该’689专利公开了，这种方法形成亚稳态的药物，其为热力学不稳定的，并且其最终转变为更稳定的结晶态。该’689专利公开了捕获在亚稳状态的药物，其中在起始药物溶液和稳定的结晶形式之间存在自由能。该’689专利公开了利用结晶抑制剂(如聚乙烯吡咯烷酮)和表面活性剂(如氧化乙烯-氧化丙烯共聚物)使沉淀物足够稳定以便通过离心、膜过滤或反渗透分离。
提供用于胃肠外输送的不溶性药物的另一种方法在美国专利第5,145,684号中被公开。该’684专利公开，在表面改性剂存在的情况下湿磨不溶性药物以提供具有400nm以下的平均有效粒度的药物颗粒。该’684专利公开了，表面改性剂以足以防止凝聚成更大颗粒的量被吸附药物颗粒的表面上。在高剪切力(如，超声波处理、高压匀浆、或类似方法)条件下与生物相容性聚合物(如，白蛋白)制备的不溶性药物的纳米颗粒在例如，美国专利第5,916,596、6,506,405、和6,537,579号中被公开，并且也在美国专利公开第2005/0004002 A1号中被公开。
鉴于前述情况，需要具有增加的物理和化学稳定性的、包含水难溶性药物的药物组合物及其生产方法，所述药物组合物排除了生理上有害的溶剂和赋形剂的应用。需要的是，这样的药物组合物应该不降解、应该在贮存条件下保持稳定并且在再水化之后保持物理上和/或化学上的稳定。包含无水形式的水难溶性药物的药物组合物也是需要的，所述药物在传统上使用的溶剂和赋形剂、以及在生理学上无害的溶剂和赋形剂中具有更大的溶解性。本发明提供了这样的药物组合物和方法。
本文引用的所有出版物、专利、专利申请和公开专利申请的公开内容以整体并入本文作为参考。
发明概述
本发明提供生产稳定的多西紫杉醇药物制剂的组合物和方法。在一个实施方式中，本发明提供包含柠檬酸盐或其衍生物的多西紫杉醇的药物制剂。在第二实施方式中，本发明提供包含焦磷酸钠的多西紫杉醇的药物制剂。在第三实施方式中，本发明提供包含EDTA或其衍生物的多西紫杉醇的药物制剂。在第四实施方式中，本发明提供包含葡萄糖酸钠的多西紫杉醇的药物制剂。在第五实施方式中，本发明提供包含柠檬酸盐和氯化钠的多西紫杉醇的药物制剂。在第六实施方式中，本发明提供包含表面活性剂的多西紫杉醇的制剂，其中用于制备制剂的多西紫杉醇在被掺入制剂之前处于无水形式。
因此，在一个方面，本发明提供包含水难溶性药剂(如多西紫杉醇)和稳定剂的组合物(如药物组合物)，其中，与没有稳定剂的组合物的稳定性相比，该组合物的稳定性被增强。在一些实施方式中，组合物进一步包括生物相容性聚合物(如本文描述的载体蛋白)。稳定剂包括，例如，螯合剂(如柠檬酸盐、苹果酸、乙二胺四乙酸盐、和喷替酸盐)、焦磷酸钠、和葡萄糖酸钠。
在另一个方面，提供包含多西紫杉醇的多种组合物(如药物组合物)，其中用于制备组合物的多西紫杉醇处于无水形式(例如，多西紫杉醇在被掺入组合物之前可以是无水的)。在一些实施方式中，组合物进一步包括生物相容性聚合物(如本文描述的载体蛋白)。在一些实施方式中，组合物进一步包括稳定剂(如本文描述的稳定剂)。在一些实施方式中，组合物包括生物相容性聚合物(如本文描述的载体蛋白)和稳定剂二者。在一些实施方式中，本发明提供包含多西紫杉醇和表面活性剂的组合物(如药物组合物)，其中用于组合物制备的多西紫杉醇是无水形式(例如，多西紫杉醇在被掺入组合物之前可以是无水的)。在一些实施方式中，组合物进一步包括稳定剂(如本文描述的稳定剂)。
也提供本文描述的组合物的单位剂型、在适当包装中包含本发明组合物的或单位剂型的制品，和包括组合物的试剂盒。本发明也提供制备和使用本文所述的这些组合物的方法。
应当理解，可以组合本文描述的各种实施方式中的一种、一些、或所有特性以形成本发明的其它实施方式。
附图简述
图1示出了，对于多西紫杉醇的纳米颗粒白蛋白制剂(Nab-多西紫杉醇)和吐温80-多西紫杉醇
Figure S2006800386405D00061
)，在5mg/kg多西紫杉醇剂量下，大鼠的体重减轻。给药发生在第0、4、和8天。
图2示出了，对于Nab-多西紫杉醇和吐温80-多西紫杉醇
Figure S2006800386405D00062
Figure S2006800386405D00063
在5mg/kg剂量下，大鼠中的嗜中性白细胞减少的比较。给药发生在第0、4、和8天。
图3A-3D示出了Nab-多西紫杉醇和泰索帝的药代动力学比较。图3A-3C分别示出了，在10mg/kg、20mg/kg、和30mg/kg剂量下，Nab-多西紫杉醇和的血浆浓度。图3D示出了Nab-多西紫杉醇的AUC(面积下曲线)和剂量之间的线性关系，以及泰索帝的AUC和剂量之间的非线性关系。Nab-多西紫杉醇表现出拟合于方程AUC＝218*剂量的线性关系；泰索帝表现出拟合于方程AUC＝722*exp(0.10*剂量)的指数曲线。
图4示出了，在表面活性剂吐温80和克列莫佛
Figure S2006800386405D00065
/乙醇(
Figure S2006800386405D00071
/EtOH)存在的情况下，药物与白蛋白结合的抑制。
图5A和5B示出了，在H29结肠肿瘤异种移植小鼠中，应用Nab-多西紫杉醇的抗肿瘤活性(5A)和体重减轻(5B)。给小鼠施用15mg/kg的Nab-多西紫杉醇，每4日一次，施用3次(q4d×3)。
图6A和6B示出了，在给予盐水、Nab-多西紫杉醇(22mg/kg)、和泰索帝(15mg/kg)的HCT116结肠肿瘤异种移植小鼠中的抗肿瘤活性(6A)和体重减轻(6B)。
图6A和6B示出了，在给予盐水、Nab-多西紫杉醇(10、15、20、30mg/kg)、和吐温80-多西紫杉醇(10mg/kg)的PC3前列腺肿瘤异种移植小鼠中的体重减轻(7A)和抗肿瘤活性(7B)。
发明详述
本发明在其一个实施方式中，提供制备多西紫杉醇和其它水难溶性药剂或药物的组合物和方法，所述组合物在暴露于某些条件如延长的贮存、升高的温度或稀释用于肠胃外施用时保留期望的治疗效果并且保持物理上和/或化学上的稳定。
稳定的组合物是这样的组合物，例如，保持物理上和/或化学上稳定，并且因而在重建或再水化之后没有显示沉淀或沉降的迹象达至少大约8小时，包括例如，至少大约下列任意时期：24小时、48小时、或多达96小时。例如，组合物可以在重建或再水化之后保持稳定至少24小时。
悬浮液的稳定性通常(但不必须)在产品配送过程中所期望的通常运输和存储条件(如室温(如20-25℃)或冷藏条件(如4℃))下被评价。例如，在悬浮液制备之后大约15分钟时，如果悬浮液没有表现出肉眼可见的或在1000倍光学显微镜(或其它合适的颗粒表征技术)下观察可见的凝絮或颗粒凝聚，则该悬浮液在存储温度下是稳定的。也可以在夸大的温度、湿度、光、和/或其它条件下评价稳定性，来测试组合物在加速试验中的稳定性。例如，可以在大约40℃以上的温度下评价稳定性。也可以例如，通过组合物保持悬浮而不表现沉淀或乳状液分层(creaming)的能力、或通过组合物在颜色或稠度(一致性)方面保持不变(即，没有可见的差异)的能力，评价组合物的稳定性。
可以基于来自干组合物(dry composition)的重建或再水化的液体悬浮液的行为，评价干(如冻干的)组合物的稳定性。
本发明的一个目标是，提供能够维持物理上和/或化学上稳定的、治疗有效量的水难溶性药剂的药物组合物。本发明的另一个目标是，提供当被稀释施用给患者时能够维持物理上和/或化学上稳定的水难溶性药剂的药物组合物。本发明的又一目标是，提供能够维持物理上和/或化学上稳定的、具有减低毒性的治疗有效量的水难溶性药剂的药物组合物。本发明的又一目标是，提供使用无水多西紫杉醇的稳定的药物制剂，以及由无水多西紫杉醇的应用得到的组合物。
本发明进一步的目标是，提供制备能够维持物理上和/或化学上稳定的、治疗有效量的水难溶性药剂的药物组合物的改进方法。本发明进一步的目标是，提供制备当被稀释施用给患者时能够维持物理上和/或化学上稳定的水难溶性药剂的药物组合物的改进方法。本发明进一步的目标是，提供制备能够维持物理上和/或化学上稳定的、具有减低毒性的治疗有效量的水难溶性药剂的药物组合物的改进方法。
在一种实施方式中，本发明提供用于肠胃外施用的、由水难溶性药剂组成的无菌药物组合物，其由于向组合物加入赋形剂而在物理上和/或化学上稳定。在本发明之前，由于在存储条件下降解和/或在稀释时沉淀，某些水难溶性药剂的相对的稳定性限制了它们在肠胃外药物组合物中的应用。由于没有稳定的组合物，许多不同的药剂不能被令人满意地制备为肠胃外应用。
本发明涉及令人惊讶的发现：普通的赋形剂如柠檬酸盐能够稳定水难溶性药剂如多西紫杉醇。因此，本发明的第一个目标是提供包含多西紫杉醇(和其它水难溶性药剂)和赋形剂的组合物，以获得稳定的胃肠外药物组合物。因此，在一个实施方式中，本发明提供包含多西紫杉醇和柠檬酸盐的药物组合物。在另一个实施方式中，本发明提供包含多西紫杉醇、柠檬酸盐和氯化钠的药物组合物。
本发明的各种实施方式
本发明提供包含水难溶性药剂和稳定剂的组合物(如药物组合物)，其中，与不含稳定剂的组合物的稳定性相比，该组合物的稳定性被增强。例如，组合物可以包含多西紫杉醇和稳定剂，其中，与不含稳定剂的组合物的稳定性相比，该组合物的稳定性被增强。在一些实施方式中，组合物进一步包括生物相容性聚合物。在一些实施方式中，生物相容性聚合物是载体蛋白(如白蛋白，例如人血清白蛋白(HSA))。在一些实施方式中，组合物的稳定性至少是没有稳定剂的组合物的稳定性的1.5倍(包括例如，至少大约下列任意：2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、或以上)高。在一些实施方式中，水难溶性药剂在不包含稳定剂的组合物中是不稳定的。
在一些实施方式中，提供包含水难溶性药剂和稳定剂的组合物，其中稳定剂是螯合剂，并且其中与没有稳定剂的组合物的稳定性相比，该组合物的稳定性被增强。在一些实施方式中，提供包含多西紫杉醇和稳定剂的组合物，其中稳定剂是螯合剂，并且其中与没有稳定剂的组合物的稳定性相比，该组合物的稳定性被增强。在一些实施方式中，组合物进一步包括生物相容性聚合物。在一些实施方式中，生物相容性聚合物是载体蛋白(如白蛋白，例如HSA)。在一些实施方式中，稳定剂是多齿螯合剂(polydentate chelating agent)。在一些实施方式中，稳定剂包含一种或多种羧酸基。在一些实施方式中，螯合剂不是去铁胺(即，除了去铁胺)。在一些实施方式中，螯合剂是下列任意(并且在一些实施方式中，选自)：乙二胺四乙酸盐、柠檬酸盐、苹果酸、喷替酸盐、氨基丁三醇、其衍生物、和其混合物。在一些实施方式中，稳定剂是是柠檬酸盐或其衍生物(如柠檬酸钠，和在一些实施方式中是柠檬酸)。在一些实施方式中，组合物包含柠檬酸钠和氯化钠。在一些实施方式中，组合物包含大约200nM的柠檬酸钠和大约300mM的氯化钠。在一些实施方式中，稳定剂是乙二胺四乙酸盐或其衍生物(如EDTA)。
在一些实施方式中，提供包含水难溶性药剂和稳定剂的组合物，其中稳定剂是葡萄糖酸钠，并且其中与没有稳定剂的组合物的稳定性相比，该组合物的稳定性被增强。在一些实施方式中，提供包含多西紫杉醇和稳定剂的组合物，其中稳定剂是葡萄糖酸钠，并且其中与没有稳定剂的组合物的稳定性相比，该组合物的稳定性被增强。在一些实施方式中，组合物进一步包括生物相容性聚合物。在一些实施方式中，生物相容性聚合物是载体蛋白(如白蛋白，例如HSA)。
在一些实施方式中，提供包含水难溶性药剂和稳定剂的组合物，其中稳定剂是焦磷酸钠，并且其中与没有稳定剂的组合物的稳定性相比，所述组合物的稳定性被增强。在一些实施方式中，提供包含多西紫杉醇和稳定剂的组合物，其中稳定剂是焦磷酸钠，并且其中与没有稳定剂的组合物的稳定性相比，所述组合物的稳定性被增强。在一些实施方式中，组合物进一步包括生物相容性聚合物。在一些实施方式中，生物相容性聚合物是载体蛋白(如白蛋白，例如HSA)。
在一些实施方式中，组合物包括水难溶性药剂、白蛋白、和稳定剂，其中组合物中白蛋白与水难溶性药剂的重量比是大约0.01∶1至大约100∶1，并且其中与没有稳定剂的组合物的稳定性相比，所述组合物的稳定性被增强。在一些实施方式中，组合物包括水难溶性药剂、白蛋白、和稳定剂，其中组合物中白蛋白与水难溶性药剂的重量比是大约18∶1或以下(包括例如，大约1∶1至大约18∶1、大约2∶1至大约15∶1、大约3∶1至大约12∶1、大约4∶1至大约10∶1、和大约9∶1中的任意)，并且其中与没有稳定剂的组合物的稳定性相比，所述组合物的稳定性被增强。在一些实施方式中，组合物包含多西紫杉醇、白蛋白、和稳定剂，其中组合物中白蛋白与多西紫杉醇的重量比是大约18∶1或以下(包括例如，大约1∶1至大约18∶1、大约2∶1至大约15∶1、大约3∶1至大约12∶1、大约4∶1至大约10∶1、和大约9∶1中的任意)，并且其中与没有稳定剂的组合物的稳定性相比，所述组合物的稳定性被增强。在一些实施方式中，稳定剂是螯合剂，如下列任意(并且在一些实施方式中，选自)：乙二胺四乙酸盐、柠檬酸盐、苹果酸、喷替酸盐、氨基丁三醇、其衍生物、和其混合物。在一些实施方式中，稳定剂是柠檬酸盐或其衍生物(如柠檬酸钠)。在一些实施方式中，组合物包含柠檬酸钠和氯化钠。在一些实施方式中，稳定剂是乙二胺四乙酸盐或其衍生物(如EDTA)。在一些实施方式中，稳定剂是葡萄糖酸钠。在一些实施方式中，稳定剂是焦磷酸钠。
在一些实施方式中，蛋白质/药剂是颗粒形式(一种或多种)，其在多种实施方式中，可以具有如本文描述平均直径。
在一些实施方式中，组合物包含蛋白质结合的水难溶性药剂和稳定剂，其中与没有稳定剂的组合物的稳定性相比，所述组合物的稳定性被增强。在一些实施方式中，组合物包含蛋白质结合的多西紫杉醇和稳定剂，其中与没有稳定剂的组合物的稳定性相比，所述组合物的稳定性被增强。在一些实施方式中，稳定剂是螯合剂，如下列任意(并且在一些实施方式中选自)：乙二胺四乙酸盐、柠檬酸盐、苹果酸、喷替酸盐、氨基丁三醇、其衍生物、和其混合物。在一些实施方式中，稳定剂是是柠檬酸盐或其衍生物(如柠檬酸钠)。在一些实施方式中，组合物包含柠檬酸钠和氯化钠。在一些实施方式中，稳定剂是乙二胺四乙酸盐或其衍生物(如EDTA)。在一些实施方式中，稳定剂是葡萄糖酸钠。在一些实施方式中，稳定剂是焦磷酸钠。
在一些实施方式中，组合物包括：(1)颗粒(如纳米颗粒)，其包括(在多种实施方式中，由其组成或基本由其组成)水难溶性药剂和生物相容性聚合物(如载体蛋白，其可以是白蛋白如HSA)；和(2)稳定剂，其中与没有稳定剂的组合物的稳定性相比，所述组合物的稳定性被增强。在一些实施方式中，组合物包括颗粒(如纳米颗粒)，其包括(在多种实施方式中，由其组成或基本由其组成)(1)多西紫杉醇和生物相容性聚合物(如载体蛋白，其可以是白蛋白如HSA)；和(2)稳定剂，其中与没有稳定剂的组合物的稳定性相比，所述组合物的稳定性被增强。在一些实施方式中，多西紫杉醇包覆有生物相容性聚合物(如载体蛋白)。在一些实施方式中，稳定剂是螯合剂，如下列任意(并且在一些实施方式中选自)：乙二胺四乙酸盐、柠檬酸盐、苹果酸、喷替酸盐、氨基丁三醇、其衍生物、和其混合物。在一些实施方式中，稳定剂是是柠檬酸盐或其衍生物(如柠檬酸钠)。在一些实施方式中，组合物包含柠檬酸钠和氯化钠。在一些实施方式中，稳定剂是乙二胺四乙酸盐或其衍生物(如EDTA)。在一些实施方式中，稳定剂是苹果酸。在一些实施方式中，稳定剂是葡萄糖酸钠。在一些实施方式中，稳定剂是焦磷酸钠。
在一些实施方式中，组合物包括：(1)颗粒(如纳米颗粒)，其包括(在多种实施方式中，由其组成或基本由其组成)水难溶性药剂和白蛋白；和(2)稳定剂，其中组合物中白蛋白与水难溶性药剂的重量比是大约0.01∶1至大约100∶1，并且其中与没有稳定剂的组合物的稳定性相比，所述组合物的稳定性被增强。在一些实施方式中，水难溶性药剂包覆有白蛋白。在一些实施方式中，组合物包括：(1)颗粒(如纳米颗粒)，其包括(在多种实施方式中，由其组成或基本由其组成)水难溶性药剂和白蛋白；和(2)稳定剂，其中组合物中白蛋白与与水难溶性药剂的重量比是大约18∶1或以下(包括例如，大约1∶1至大约18∶1、大约2∶1至大约15∶1、大约3∶1至大约12∶1、大约4∶1至大约10∶1、和大约9∶1中的任意)，并且其中与没有稳定剂的组合物的稳定性相比，所述组合物的稳定性被增强。在一些实施方式中，水难溶性药剂包覆有白蛋白。
在一些实施方式中，组合物包括：(1)颗粒(如纳米颗粒)，其包括(在多种实施方式中，由其组成或基本由其组成)多西紫杉醇和白蛋白；和(2)稳定剂，其中组合物中白蛋白与多西紫杉醇的重量比是大约0.01∶1至大约100∶1，并且其中与没有稳定剂的组合物的稳定性相比，所述组合物的稳定性被增强。在一些实施方式中，组合物包括：(1)颗粒(如纳米颗粒)，其包括(在多种实施方式中，由其组成或基本由其组成)多西紫杉醇和白蛋白；和(2)稳定剂，其中组合物中白蛋白与多西紫杉醇的重量比是大约18∶1或以下(包括例如，大约1∶1至大约18∶1、大约2∶1至大约15∶1、大约3∶1至大约12∶1、大约4∶1至大约10∶1、和大约9∶1中的任意)，并且其中与没有稳定剂的组合物的稳定性相比，所述组合物的稳定性被增强。在一些实施方式中，多西紫杉醇包覆有白蛋白。在一些实施方式中，组合物基本上不含(例如不含)表面活性剂。在一些实施方式中，组合物包括包含多西紫杉醇和白蛋白的颗粒(如纳米颗粒)(如包覆有白蛋白的多西紫杉醇颗粒)的稳定的水悬浮液，其中组合物进一步包括稳定剂，其中组合物中白蛋白与多西紫杉醇的重量比是大约18∶1或以下(包括例如，大约1∶1至大约18∶1、大约2∶1至大约15∶1、大约3∶1至大约12∶1、大约4∶1至大约10∶1、和大约9∶1)，并且其中与没有稳定剂的组合物的稳定性相比，所述组合物的稳定性被增强。在一些实施方式中，组合物包括干(如冻干的)组合物，其可以被重建、重悬、或再水化以形成包含多西紫杉醇和白蛋白(如多西紫杉醇包覆有白蛋白)的颗粒(如纳米颗粒)的通常稳定的水悬浮液，其中组合物进一步包括稳定剂，其中组合物中白蛋白与多西紫杉醇的重量比是大约18∶1或以下(包括例如，大约1∶1至大约18∶1、大约2∶1至大约15∶1、大约3∶1至大约12∶1、大约4∶1至大约10∶1、和大约9∶1中的任意)，并且其中与没有稳定剂的组合物的稳定性相比，所述组合物的稳定性被增强。在一些实施方式中，稳定剂是螯合剂，如下列任意(并且在一些实施方式中选自)：乙二胺四乙酸盐、柠檬酸盐、苹果酸、喷替酸盐、氨基丁三醇、其衍生物、和其混合物。在一些实施方式中，稳定剂是是柠檬酸盐或其衍生物(如柠檬酸钠)。在一些实施方式中，组合物包含柠檬酸钠和氯化钠。在一些实施方式中，稳定剂是乙二胺四乙酸盐或其衍生物(如EDTA)。在一些实施方式中，稳定剂是葡萄糖酸钠。在一些实施方式中，稳定剂是焦磷酸钠。
在一些实施方式中，组合物中的颗粒(如纳米颗粒)具有不大于大约下列任意的平均直径(average diameter)或直径均值(meandiameter)：1000、900、800、700、600、500、400、300、200、和100纳米(nm)。在一些实施方式中，颗粒的平均直径或直径均值在大约20纳米至大约400纳米之间。在一些实施方式中，颗粒的平均直径或直径均值在大约40纳米至大约200纳米之间。在一些实施方式中，颗粒或小滴(droplets)是无菌可滤过的。
本文描述的组合物可以是水难溶性药剂的稳定水悬浮液，如这样的水难溶性药剂的稳定水悬浮液：所述药剂的浓度为大约0.1至大约100mg/ml中的任意，包括例如，大约0.1至大约50mg/ml、大约0.1至大约20mg/ml、大约1至大约15mg/ml、大约1至大约10mg/ml、大约2至大约8mg/ml、大约4至大约6mg/ml、和大约5mg/ml。在一些实施方式中，水难溶性药剂的浓度是至少大约下列任意：1mg/ml、1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、和50mg/ml。
在一些实施方式中，组合物是干(如冻干的)组合物，其通常可以被重建、重悬、或再水化，形成水难溶性药剂的稳定水悬浮液。在一些实施方式中，组合物是通过重建或重悬干组合物获得的液体(如含水)组合物。在一些实施方式中，组合物是可以被干燥(如被冻干)的中间液体(如含水)组合物。
在一些实施方式中，组合物适合肠胃外(如静脉内)施用。在一些实施方式中，组合物适合多剂量施用。在一些实施方式中，组合物是无菌可滤过的。在一些实施方式中，当组合物被施用给个体时，其在个体(如人体)中不引起明显的副作用。在一些实施方式中，本文描述的组合物基本上没有(如不含)表面活性剂。本文描述的含有稳定剂的组合物进一步包括糖(包括，例如，蔗糖、甘露醇、果糖、乳糖、麦芽糖、和海藻糖)或其它冻干或重建辅助剂。
在一些实施方式中，组合物中稳定剂的量是在引起毒理效应的水平(即，在临床可接受的毒性水平之上)以下或处于这样的水平：当组合物被施用给个体时，其可能的副作用可以被控制或耐受。
在另一方面，提供包含多西紫杉醇的组合物(如药物组合物)，其中用于制备组合物的多西紫杉醇是无水的形式(例如，多西紫杉醇在被掺入组合物之前可以是无水的)。在一些实施方式中，组合物进一步包括稳定剂(如本文描述的稳定剂)。包括无水多西紫杉醇的应用的组合物在下面的部分中被进一步描述。
在一些实施方式中，组合物包括多西紫杉醇和生物相容性聚合物(如载体蛋白，例如，白蛋白)，其中，用于制备组合物的多西紫杉醇是无水的形式。在一些实施方式中，组合物包括包含多西紫杉醇和生物相容性聚合物(如载体蛋白，例如，白蛋白)的颗粒(如纳米颗粒)，其中，用于制备组合物的多西紫杉醇是无水的形式。
在一些实施方式中，组合物包括包含多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒，其中，用于制备组合物的多西紫杉醇是无水的形式。在一些实施方式中，组合物中的白蛋白与多西紫杉醇的重量比为大约18∶1以下，包括例如，大约1∶1至大约18∶1、大约2∶1至大约15∶1、大约3∶1至大约12∶1、大约4∶1至大约10∶1、大约9∶1中的任意。在一些实施方式中，多西紫杉醇包覆有白蛋白。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒具有不大于大约200纳米的平均直径或直径均值。在一些实施方式中，组合物中的颗粒是无菌可滤过的。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒具有这些性质中的两个或更多个。
在一些实施方式中，组合物包括包含多西紫杉醇和表面活性剂，其中，用于制备组合物的多西紫杉醇是无水的形式。在一些实施方式中，用于制备组合物的表面活性剂是无水的。在一些实施方式中，表面活性剂是聚山梨醇酯(如吐温80)。在一些实施方式中，表面活性剂是克列莫佛。在一些实施方式中，组合物进一步包括稳定剂(如本文描述的稳定剂)。
用无水多西紫杉醇制备的组合物可以是干(如冻干)组合物。在一些实施方式中，组合物是通过重建或重悬干组合物获得的液体(如含水)组合物。在一些实施方式中，组合物是可以被干燥(如被冻干)的中间液体(如含水的)组合物。
也提供本文描述的组合物的单位剂型、在适当包装(如小瓶或容器(包括密封的小瓶或容器以及无菌密封的小瓶或容器))中包含本发明组合物的或单位剂型的制品，和包括所述组合物的试剂盒。本发明也提供制备本文描述的组合物的方法。
也提供使组合物中的水难溶性药剂稳定的方法。在一些实施方式中，提供使组合物(如纳米颗粒组合物)中的水难溶性药剂稳定的方法，其包括使包含水难溶性药剂的组合物(如纳米颗粒组合物)与稳定剂结合，其中得到的组合物在相同条件下——在加入稳定剂之前所述组合物在所述条件下是不稳定的——是稳定的。在一些实施方式中，所述方法进一步包括确定和选择在一种或多种条件下不稳定的组合物。在一些实施方式中，用于选择的组合物包括水难溶性药剂和载体蛋白(如白蛋白)。
也提供了使用本文描述的组合物的方法。例如，在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中的癌症的方法，其包括给个体施用有效量的包含水难溶性抗肿瘤剂、载体蛋白(如白蛋白)、和稳定剂的组合物，其中与没有稳定剂的组合物的稳定性相比，所述组合物的稳定性被增强。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中的癌症的方法，其包括给个体施用有效量的包含多西紫杉醇、载体蛋白(如白蛋白)、和稳定剂的组合物，其中与没有稳定剂的组合物的稳定性相比，所述组合物的稳定性被增强。在一些实施方式中，组合物包括包含多西紫杉醇和载体蛋白的颗粒(如纳米颗粒)。在一些实施方式中，组合物包括包含多西紫杉醇和白蛋白的颗粒(如纳米颗粒)(如包含白蛋白的多西紫杉醇纳米颗粒制剂或Nab-多西紫杉醇)。在一些实施方式中，组合物包括Nab-多西紫杉醇和柠檬酸盐。在一些实施方式中，组合物包括Nab-多西紫杉醇、柠檬酸盐、和氯化钠(如大约200mM氯化钠和大约300mM柠檬酸钠)。在一些实施方式中，癌症是下列任意：前列腺癌、结肠癌、头部和颈部癌症、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、和卵巢癌。在一些实施方式中，癌症是实体瘤。在一些实施方式中，组合物以至少大约下列任意方式被施用：每三周一次、每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、或每天。在一些实施方式中，组合物被施用(有间断或没有间断)至少大约下列任意时间：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或更多个月。在一些实施方式中，组合物通过静脉内、动脉内、经口、局部、或吸入途径中的任意途径被施用。
对“所述组合物”或“组合物”的一般性引用包括并且可用于本发明的组合物。本发明也提供包含本文所述成分的药物组合物。
本文对多西紫杉醇的提及用于多西紫杉醇或其衍生物(或类似物)，并且因此本发明考虑和包括这两种实施方式。对“多西紫杉醇”的提及是为了简化描述并且是示范性的。多西紫杉醇的衍生物或类似物包括但不限于，在结构上与多西紫杉醇相似的化合物或与多西紫杉醇处于同一通用化学种类的化合物，如紫杉烷类。在一些实施方式中，多西紫杉醇的衍生物或类似物保持与多西紫杉醇相似的生物学、药理学、化学和/或物理学性质(包括，例如功能性)。多西紫杉醇的衍生物或类似物的例子包括紫杉醇和ortataxel。这种相同的描述原则适用于本文提供的其它药剂如，包括例如，稳定剂和水难溶性药剂(如紫杉烷(包括紫杉醇、ortataxel或其它紫杉烷类)、格尔德霉素、17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-allyl amino geldanamycin)、硫代秋水仙碱(thiocolchicine)和其二聚体、雷帕霉素(rapamycin)、环孢菌素(cyclosporine)、埃坡霉素(epothilone)、根赤壳菌素(radicicol)、和考布他汀(combretastatin))。
应当理解，本文描述的本发明的方面和实施方式包括“由其组成(由……组成，consisting of)”和/或“基本上由其组成(基本上由……组成，consistng essentially of)”的方面和实施方式。
稳定剂
本文描述的多种组合物包括稳定剂。本文使用的“稳定剂”指与没有添加稳定剂的组合物相比，使组合物的稳定性增强的药剂。在一些实施方式中，与没有稳定剂的组合物的稳定性相比，含有稳定剂的组合物的稳定性是至少大约1.5倍(包括例如，至少大约下列任意：2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、或者更多倍)高。
如上面描述的，通过水难溶性药剂在一定时期内、在液体悬浮液中保持不沉淀或不沉降(例如，基于视觉观察和/或显微镜观察)的能力，可以评价组合物的稳定性。基于来自干组合物的重建或再水化的液体悬浮液的行为，可以评价干(如冻干的)组合物的稳定性。
在一些实施方式中，稳定剂延迟或阻止水难溶性药剂在液体悬浮液中的沉淀或沉降。在一些实施方式中，稳定剂延迟或阻止组合物中水难溶性药剂的结晶。在一些实施方式中，当组合物包含水难溶性药剂的颗粒时，稳定剂可以阻止或延迟组合物中粒度的变化。
稳定剂对于组合物是特别有用的，否则该组合物会表现出明显的不稳定性。例如，在一些实施方式中，加入稳定剂之前的组合物稳定达大约24小时以下(包括例如，大约下列任意以下：12、10、8、6、4、或2小时)。在一些实施方式中，在加入稳定剂以前，液体悬浮液中的水难溶性药剂在大约24小时以下(包括例如，大约下列任意以下：12、10、8、6、4、或2小时)沉淀或沉降。在一些实施方式中，当水难溶性药剂的浓度为大约0.1mg/ml以上(包括例如，大约下列任意以上：0.5mg/ml、1mg/ml、1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、或10mg/ml)时，加入稳定剂之前的组合物在大约24以内沉淀或沉降。在一些实施方式中，在稀释组合物用于胃肠外施用时，加入稳定剂之前的组合物沉淀或沉降。向那些组合物加入稳定剂使组合物在相似的条件下保持稳定(例如，不沉淀或沉降)。因此，在一些实施方式中，提供包含水难溶性药剂和稳定剂的组合物，其中组合物(如纳米颗粒组合物)在相同条件下——在所述条件下，没有稳定剂的组合物是不稳定的——是稳定的。在一些实施方式中，在否则水难溶性药剂会沉淀或沉降的条件下，稳定剂延迟或阻止水难溶性药剂在组合物的液体悬浮液中的沉淀或沉降。
合适稳定剂包括但不限于：柠檬酸钠(所有形式，0.01-20％w/v)、焦磷酸钠(0.1-10％w/v)、EDTA(所有形式，0.01-20％)、喷替酸盐(所有形式，0.01-20％)、葡萄糖酸钠(0.1-10％ w/v)以及其合适的组合。重量百分比(w/v)指稳定剂在液体组合物中的百分比，或在固体组合物的情况下，指重建或再水化时稳定剂的重量百分比(w/v)。稳定剂应该以足以增加制剂的稳定性的量被使用。优选地，被使用的稳定剂的量将提供稳定的组合物，所述组合物在重建或再水化之后，不表现沉淀或沉降的迹象达至少大约8小时，更优选地，至少大约24，更优选地，达至少大约48小时，最优选地，达至少大约72小时，。
在一些实施方式中，稳定剂是螯合剂。这些螯合剂或者对于特定的金属离子(如钙、锌、镁等)是特异的，或者显示广范围的金属离子特异性。在一些实施方式中，螯合剂是多齿的。在一些实施方式中，螯合剂包括一个或多个羧酸基。在一些实施方式中，螯合剂不是去铁胺。合适的螯合剂包括但不限于：乙二胺四乙酸盐、柠檬酸盐、苹果酸、喷替酸盐、氨基丁三醇、和其衍生物。
本文考虑的一种稳定剂是乙二胺四乙酸盐，即，乙二胺四乙酸(EDTA)和其衍生物。合适的乙二胺四乙酸盐包括乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸四钠和乙二胺四乙酸钙二钠。在一些实施方式中，乙二胺四乙酸盐以大约0.01mg/ml至大约200mg/ml的浓度存在于组合物中，包括，例如0.05mg/ml至大约150mg/ml、大约0.1mg/ml至大约100mg/ml、大约0.2mg/ml至大约50mg/ml、大约0.5mg/ml至大约20mg/ml、大约1mg/ml至大约10mg/ml、和大约1mg/ml至大约5mg/ml。在一些实施方式中，组合物中的乙二胺四乙酸盐与水难溶性药剂(如多西紫杉醇)的重量比是大约0.002∶1至大约40∶1，包括例如，大约0.01∶1至大约30∶1、大约0.02∶1至大约20∶1、大约0.04∶1至大约10∶1、大约0.1∶1至大约4∶1、大约0.2∶1至大约2∶1、大约0.2∶1至大约1∶1。
本文考虑的另一稳定剂是柠檬酸盐或其衍生物(即柠檬酸或其衍生物)，如柠檬酸钠。柠檬酸盐的合适浓度包括，例如，大约0.1mg/ml至大约200mg/ml，其包括例如，大约0.2mg/ml至大约100mg/ml、大约0.3mg/ml至大约50mg/ml、大约0.5mg/ml至大约10mg/ml、和大约1mg/ml至大约5mg/ml中的任意。在一些实施方式中，柠檬酸盐的浓度为大约200mg/ml以下，如大约下列任意以下：100、50、30、20、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、或0.2mg/ml。在一些实施方式中，组合物中柠檬酸盐和水难溶性药剂(如柠檬酸盐)的重量比是大约0.02∶1至大约40∶1，包括例如，大约0.04∶1至大约20∶1、大约0.06∶1至大约10∶1、大约0.1∶1至大约2∶1、和大约0.2∶1至大约1∶1中的任意。在一些实施方式中，组合物中的柠檬酸盐与水难溶性药剂的重量比为大约下列任意以下：20∶1、10∶1、8∶1、5∶1、2∶1、1∶1、0.8∶1、0.5∶1、0.2∶1、和0.1∶1。
柠檬酸盐的任何形式都可接受用于本发明中，并且包括，例如，柠檬酸和柠檬酸钠。特别优选柠檬酸钠。当利用柠檬酸钠时，合适的浓度包括从大约1至600mM。当利用柠檬酸盐和氯化钠时，合适的浓度分别包括从大约1至600mM和1至1000mM。在一些实施方式中，柠檬酸盐和氯化钠的浓度分别是大约50至大约200mM和大约300至大约500mM。在一些实施方式中，组合物包括大约50mM的柠檬酸盐(如柠檬酸钠)和大约500mM的氯化钠。在一些实施方式中，组合物包括大约200mM的柠檬酸盐(如柠檬酸钠)和大约300mM的氯化钠。在一些实施方式中，组合物是干(如冻干的)组合物，其中组合物中的柠檬酸盐与多西紫杉醇的重量比是大约17∶1，并且，当氯化钠存在时，氯化钠与多西紫杉醇的重量比是大约3.5∶1。在其它实施方式中，稳定剂不是柠檬酸盐(即，除了柠檬酸盐)。
稳定剂也可以是喷替酸盐(包括喷替酸钙钠)。在一些实施方式中，喷替酸盐的量为大约0.01mg/ml至大约200mg/ml的浓度，包括例如，大约0.05mg/ml至大约150mg/ml、大约0.1mg/ml至大约100mg/ml、大约0.2至大约50mg/ml、大约0.5mg/ml至大约20mg/ml、大约1mg/ml至大约10mg/ml、和大约1mg/ml至大约5mg/ml中的任意。在一些实施方式中，组合物中的喷替酸盐与水难溶性药剂(如多西紫杉醇)的重量比是大约0.002∶1至大约40∶1，包括例如，大约0.01∶1至大约30∶1、大约0.02∶1至大约20∶1、大约0.04∶1至大约10∶1、大约0.1∶1至大约4∶1、大约0.2∶1至大约2∶1、大约0.2∶1至大约1∶1中的任意。
本文考虑的另一稳定剂是氨基丁三醇(tromethamine)。如本文使用的氨基丁三醇指2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇，其也已知为TRIS。在一些实施方式中，氨基丁三醇的浓度为大约0.1mg/ml至大约100mg/ml，包括例如，大约0.5mg/ml至大约50mg/ml、大约1mg/ml至大约10mg/ml、和大约2mg/ml至大约5mg/ml。在一些实施方式中，组合物中氨基丁三醇和水难溶性药剂的重量比是大约0.02∶1至大约20∶1，包括例如，0.1∶1至大约10∶1、大约0.2∶1至大约2∶1、和大约0.4∶1至大约1∶1。
其它合适的金属螯合稳定剂和它们的示范量包括但不限于，山梨酸钾(0.5mg/ml)、抗坏血酸钠(1mg/ml)、甲醛合次硫酸氢钠(sodiumformaldehyde sulfoxylate)(0.1mg/ml)和硫代甘油(monothiolglycerol)(5mg/ml)。
在一些实施方式中，稳定剂是焦磷酸钠。焦磷酸钠的合适浓度包括，大约0.1至大约10％(w/v)、大约0.5至大约5％、和大约1至大约2％中的任意。在一些实施方式中，组合物中焦磷酸钠与水难溶性药剂的重量比是大约0.2∶1至大约20∶1、大约1∶1至大约10∶1、大约2∶1至大约4∶1中的任意。
在一些实施方式中，稳定剂是葡萄糖酸钠。葡萄糖酸钠的合适浓度包括，大约0.1至大约10％(w/v)、大约0.5至大约5％、和大约1至大约2％中的任意。在一些实施方式中，组合物中葡萄糖酸钠与水难溶性药剂的重量比是大约0.2∶1至大约20∶1、大约1∶1至大约10∶1、大约2∶1至大约4∶1中的任意。
在一些实施方式中，本文描述的组合物包括至少两种(包括例如至少下列任意种：2、3、4、5、6、7、8、9、或10种)不同的稳定剂(如本文描述的稳定剂)。
水难溶性药剂
本文描述的组合物包括水难溶性药剂。例如，在20-25℃，水难溶性药剂在水中的溶解度可以是大约10mg/ml以下，包括例如，大约下列任意以下：5、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.02、和0.01mg/ml。
在本发明的实践中考虑使用的水难溶性药剂包括难溶于水的药物活性剂、诊断剂、具有营养价值的药剂和类似物。水难溶性药剂可以是，例如，镇痛/退热剂、麻醉剂、止喘药、抗生素、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗真菌剂、抗高血压药、抗炎剂、抗肿瘤剂、抗焦虑剂、免疫抑制剂、抗偏头痛剂、镇静剂、抗心绞痛剂、抗精神病剂、抗躁狂剂、抗心律失常药、抗关节炎剂、抗痛风剂、抗凝血剂、血栓溶解剂、抗纤溶药物、活血药(hemorheologic agents)、抗血小板剂、抗惊厥药物、抗帕金森病药、抗组胺剂/止痒剂、用于钙调节的药剂、抗细菌剂、抗病毒剂、抗微生物剂、抗感染剂、支气管扩张药、激素、降血糖药、降血脂剂、抗溃疡/抗反流剂、止恶心药/止吐剂、油溶性维生素(如，维生素A、D、E、K和类似物)。
在一些实施方式中，水难溶性药剂是抗肿瘤剂。在一些实施方式中，水难溶性药剂是化疗剂。
合适的水难溶性药剂包括但不限于，紫杉烷类(如紫杉醇、多西紫杉醇、ortataxel和其它紫杉烷类)、埃坡霉素、喜树碱、秋水仙碱、格尔德霉素(geladanamycins)、胺碘酮、甲状腺激素、两性霉素、皮质类固醇、丙泊酚(propofol)、褪黑激素、环孢菌素、雷帕霉素(西罗莫司)和衍生物、他克莫司(tacrolimus)、麦考酚酸、异环磷酰胺(ifosfamide)、长春瑞宾(vinorelbine)、万古霉素(vancomycin)、吉西他滨(gemcitabine)、SU5416、噻替派(thiotepa)、博来霉素(bleomycin)、诊断放射性对比剂(diagnostic radiocontrast agents)、和其衍生物。在本发明组合物中有用的其它水难溶性药剂在例如美国专利第5,916,596、6,096,331、6,749,868、和6,537,539号中被描述。其它的水难溶性药剂的例子包括难溶于水的并且在默克索引(Merck Index)(第12th版，1996)的“Therapeutic Category and Biological ActivityIndex”中列出的那些化合物。
在一些实施方式中，水难溶性药剂是下列任意(并且在一些实施方式中选自)：紫杉醇、多西紫杉醇、ortataxel或其它紫杉烷或紫杉烷类似物、17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-AAG)、18-衍生化格尔德霉素(18-derivatized geldanamycin)、喜树碱、丙泊酚、胺碘酮、环孢菌素、埃坡霉素、根赤壳菌素、考布他汀、雷帕霉素、两性霉素、三碘甲状腺氨酸(碘赛罗宁，liothyronine)、埃坡霉素、秋水仙碱、硫代秋水仙碱和其二聚体、甲状腺激素、血管活性肠肽、皮质类固醇、褪黑激素、他克莫司、麦考酚酸、埃坡霉素类、根赤壳菌素类、考布他汀类、和它们的类似物或衍生物。在一些实施方式中，水难溶性药剂是下列任意(并且在一些实施方式中选自)：紫杉醇、多西紫杉醇、ortataxel或其它紫杉烷类、格尔德霉素、17-烯丙基氨基格尔德霉素、硫代秋水仙碱和其二聚体、雷帕霉素、环孢菌素、埃坡霉素、根赤壳菌素、和考布他汀。在一些实施方式中，水难溶性药剂是雷帕霉素。在一些实施方式中，水难溶性药剂是17-AAG。在一些实施方式中，水难溶性药剂是硫代秋水仙碱二聚体(如IDN5404)。
在一些实施方式中，水难溶性药剂是紫杉烷或其衍生物，其包括但不限于，紫杉醇、多西紫杉醇和IDN5109(ortataxel)、或其衍生物。在一些实施方式中，组合物包含非结晶的和/或无定形的紫杉烷(如紫杉醇或其衍生物)。在一些实施方式中，通过使用无水紫杉烷(如无水多西紫杉醇或其衍生物)制备组合物。
在一些实施方式中，水难溶性药剂是多西紫杉烷或其衍生物。在一些实施方式中，组合物中的多西紫杉醇非结晶的或无定形的。在一些实施方式中，多西紫杉烷是下列形式中的任一种或多种：无水物(anhydrate)、半水合物、二水合物、和三水合物形式。已经显示，无水多西紫杉醇产生比用水合多西紫杉醇如多西紫杉醇三水合物或半水合物制备的制剂更稳定的制剂，并且对于制备本文描述的多西紫杉醇组合物特别有用。
生物相容性聚合物和载体蛋白
本文描述的组合物也可以包括生物相容性聚合物，如本文进一步描述的载体蛋白。
如本文使用的，术语“生物相容的”描述一种物质，其不以任何不利的方式可感知地改变或影响其被引入的生物系统。生物相容性聚合物包括天然存在的或合成的生物相容性材料，如蛋白质、多核苷酸、多糖(如淀粉、纤维素、葡聚糖、藻酸盐、壳聚糖、果胶、透明质酸和类似物)、和脂类。合适的生物相容性聚合物包括，例如，天然存在的或合成的蛋白质，如白蛋白、胰岛素、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α-2-巨球蛋白、纤连蛋白、玻连蛋白、纤维蛋白原、酪蛋白和类似物，以及其任意两种或多种的组合。合成的聚合物包括，例如，聚亚烷基二醇(如线性或支链)、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯类、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸、聚乙基噁唑啉(polyethyloxazoline)、聚丙烯酰胺类、聚异丙基丙烯酰胺类(polyisopropyl acrylamides)聚乙烯吡咯烷酮、聚交酯/乙交酯和类似物等，以及它们的组合。
术语“蛋白质”指多肽或任意长度(包括全长或片段)的氨基酸的聚合物，其可以是线性的或分支的，包括被修饰的氨基酸、和/或被非氨基酸间断。该术语也包括被天然修饰或通过干涉被修饰的氨基酸聚合物；例如二硫键形成、糖基化、脂质化(lipidation)、乙酰化作用、磷酸化、或任何其它操作或修饰。也包括在本术语之内的是，例如，含有一个或多个氨基酸类似物(包括，例如，非天然氨基酸等)以及本领域已知的其它修饰的多肽。本文描述的蛋白质可以是天然存在的，即从天然来源(如血液)获得或得到，或者是被合成的(如化学合成或通过重组DNA技术合成)。
合适的蛋白质的例子包括通常在血液或血浆中发现的蛋白质，其包括但不限于，白蛋白、免疫球蛋白包括IgA、脂蛋白、载脂蛋白B、α-酸糖蛋白、β-2-巨球蛋白、甲状腺球蛋白、转铁蛋白(transferin)、纤连蛋白、因子VII、因子VIII、因子IX、因子X、和类似物。在一些实施方式中，载体蛋白是非血液蛋白，如酪蛋白、α-乳清蛋白、β-乳球蛋白。蛋白可以是天然来源的或者是合成制备的。在一些实施方式中，蛋白质是白蛋白，如HSA。HSA是高度可溶的Mr65K的球状蛋白并且由585个氨基酸组成。HSA是血浆中最丰富的蛋白质，并且占人血浆胶体渗透压的70-80％。HSA的氨基酸序列包含总计17个二硫桥、一个游离的硫醇(Cys 34)、和一个色氨酸(Trp 214)。已经显示，HSA溶液的静脉内使用被用于预防和治疗低血容量休克(见，如，Tullis，JAMA，237，355-360，460-463，(1977))和Houser等，Surgery，Gynecology and Obstetrics，150，811-816(1980))和与交换输血结合治疗新生儿高胆红素血症(见，如Finlayson，Seminars in Thrombosis andHemostasis，6，85-120，(1980))。其它的白蛋白被考虑，如牛血清白蛋白。这种非人类白蛋白的使用可能是合适的，例如，在非人类哺乳动物中使用这些组合物的情况下，如，兽医动物(包括家庭宠物和农业动物)。
人血清白蛋白(HSA)具有多个疏水结合位点(对于HSA的内源性配体脂肪酸，共计8个)并且结合不同组的药物，尤其是中性和负电荷的疏水化合物(Goodman等，The Pharmacological Basis ofTherapeutics，9th ed，McGraw-Hill New York(1996))。HSA的亚结构域IIA和IIIA中的两个高亲和力结合位点已被提出，其为高度伸长的疏水口袋，其表面附近具有带电荷的赖氨酸和精氨酸残基，所述残基起到用于极性配体发挥作用的连接点的作用(见，如，Fehske等，Biochem.Pharmcol，30，687-92(1981)；Vorum，Dan.Med.Bull，46，379-99(1999)；Kragh-Hansen，Dan.Med.Bull，1441，131-40(1990)；Curry等，Nat.Struct.Biol，5，827-35(1998)；Sugio等，Protein.Eng，12，439-46(1999)；He等，Nature，358，209-15(1992)；和Carter等，Adv.Protein.Chem.，45，153-203(1994))。已经表明，紫杉醇和丙泊酚结合HSA(见，例如，Paal等，Eur.J.Biochem.，268(7)，2187-91(2001)；Purcell等，Biochim.Biophys.Acta，1478(1)，6l-8(2000)；Altmayer等，Arzneimittelforschung，45，1053-6(1995)；和Garrido等，Rev.Esp.Anestestiol.Reanim.，41，308-12(1994))。此外，已经表明，多西紫杉醇结合人血浆蛋白质(见，如，Urien等，Invest.New Drugs，14(2)，147-51(1996))。
为提供例子，下面进一步描述载体蛋白。应当理解，这种描述通常适用于生物相容性聚合物。
组合物中的载体蛋白(如白蛋白)通常作为水难溶性药剂的载体使用，即与不含载体蛋白的组合物相比，组合物中的载体蛋白使水难溶性药剂更容易在水介质中悬浮或者帮助维持悬浮。这能够避免使用毒性溶剂使水难溶性药剂溶解，并且因此可以减少向个体(如人)中施用水难溶性药剂的一种或多种副作用。因此，在一些实施方式中，本文描述的组合物基本上不含(如无)表面活性剂(如吐温20)。当组合物被施用给个体时，如果组合物中表面活性剂的量不足以引起个体中的一种或多种副作用，则组合物“基本上不含表面活性剂”。
在一些实施方式中，载体蛋白与水难溶性药剂结合，即，组合物包含结合载体蛋白的水难溶性药剂。“结合(association)”或“结合的(associated)”在本文以一般的含义被使用并且指载体蛋白影响含水组合物中水难溶性药剂的行为和/或性质。例如，如果与没有载体蛋白的组合物相比，载体蛋白使水难溶性药剂在水介质中更容易悬浮，则认为载体蛋白和水难溶性药剂是“结合的”。作为另一例子，如果载体蛋白使水难溶性药剂在水悬浮液中稳定，则载体蛋白和水难溶性药剂是结合的。例如，载体蛋白和水难溶性药剂可以以颗粒或纳米颗粒存在，其在本文中进一步描述。
如果水难溶性药剂在水介质中保持悬浮(如没有看得见的沉淀或沉降)达一段延长的时间，则它在水悬浮液中被载体蛋白“稳定”，所述时间如，至少大约下列任意：0.1、0.2、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48、60、或72小时。悬浮液一般但不必须适合施用给个体(如人)。如上面描述的，在一些实施方式中，悬浮液的稳定性在室温(如20-25℃)或冷藏条件(如4℃)下被评价。也可以在加速试验条件下，如在大约40℃以上的温度，评价稳定性。如上面描述的，通过加入本文描述的稳定剂可以进一步增强悬浮液的稳定性。
组合物中的载体蛋白和水难溶性药剂可以以不同的方式结合。例如，在一些实施方式中，载体蛋白是与水难溶性药剂混合。在一些实施方式中，载体蛋白包裹水难溶性药剂或将水难溶性药剂陷入其中。在一些实施方式中，载体蛋白结合(如非共价结合)水难溶性药剂。在一些实施方式中，组合物可以表现上述方面中的一种或多种。
在一些实施方式中，组合物包括包含(在多种实施方式中，基本上由其组成)水难溶性药剂和载体蛋白的颗粒(如纳米颗粒)。当水难溶性药剂是液体形式时，颗粒或纳米颗粒也被称为滴(小滴，droplets)或纳米滴。在一些实施方式中，水难溶性药剂被载体蛋白包覆。水难溶性药剂的颗粒(如纳米颗粒)在，例如，美国专利第5,916,596、6,506,405、6,537,579号中公开，也在美国专利申请公布第2005/0004002A1号中公开。
在一些实施方式中，组合物包括具有不大于大约1000纳米(nm)的平均直径或直径均值的颗粒(如纳米颗粒)，如大约下列任意以下：900、800、700、600、500、400、300、200、和100nm。在一些实施方式中，颗粒的平均直径或直径均值不大于大约200nm。在一些实施方式中，颗粒的平均直径或直径均值在大约20至大约400nm之间。在一些实施方式中，颗粒的平均直径或直径均值在大约40至大约200nm之间。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒具有不大于大约200nm的平均粒度或粒度均值。在一些实施方式中，颗粒是无菌可滤过的。
本文描述的颗粒(如纳米颗粒)可以以干制剂(如冻干组合物)存在或重悬于生物相容性介质中。合适的生物相容性介质包括但不限于，水、缓冲水介质、盐水、缓冲盐水、任选地缓冲氨基酸溶液、任选地缓冲蛋白质溶液、任选地缓冲糖溶液、任选地缓冲维生素溶液、任选地缓冲合成聚合物溶液、含脂质乳液、和类似物。
本文描述组合物中的载体蛋白的量将依赖于组合物中的水难溶性药剂和其它成分而变化。在一些实施方式中，组合物包括载体蛋白，其量足以使水难溶性药剂在水悬浮液中稳定，例如，以稳定的胶体悬浮液(如稳定的纳米颗粒悬浮液)的形式。在一些实施方式中，载体蛋白处于降低水难溶性药剂在水介质中的沉降速度的量。对于含有颗粒的组合物，载体蛋白的量也依赖于水难溶性药剂颗粒的尺寸和密度。
在一些实施方式中，载体蛋白以足以将水难溶性药剂在水悬浮液中稳定在一定浓度下的量存在。例如，组合物中水难溶性药剂的浓度为大约0.1至大约100mg/ml，包括例如，大约0.1至大约50mg/ml、大约0.1至大约20mg/ml、大约1至大约10mg/ml、大约2至大约8mg/ml、和大约4至大约6mg/ml中的任意。在一些实施方式中，水难溶性药剂的浓度是至少大约下列任意：1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、和50mg/ml。在一些实施方式中，载体蛋白以避免使用表面活性剂(如吐温80或克列莫佛)的量存在，所以，组合物不含或基本上不含表面活性剂(如吐温80或克列莫佛)。
在一些实施方式中，液体形式的组合物包括包括从大约0.1％至大约50％(w/v)(如，大约0.5％(w/v)、大约5％(w/v)、大约10％(w/v)、大约15％(w/v)、大约20％(w/v)、大约30％(w/v)、大约40％(w/v)、大约50％(w/v))的载体蛋白。在一些实施方式中，液体形式的组合物包括大约0.5％至大约5％(w/v)的载体蛋白。
在一些实施方式中，载体蛋白如白蛋白与水难溶性药剂的重量比是这样的：足够量的水难溶性药剂结合到细胞或被细胞运送。虽然对于不同的载体蛋白和药物联合，载体蛋白与药剂的重量比必须被优化，一般地，载体蛋白如白蛋白与药剂的重量比(w/w)是大约0.01∶1至大约100∶1，包括例如，大约0.02∶1至大约50∶1、大约0.05∶1至大约20∶1、大约0.1∶1至大约20∶1、大约1∶1至大约18∶1、大约2∶1至大约15∶1、大约3∶1至大约12∶1、大约4∶1至大约10∶1、大约5∶1至大约9∶1、和大约9∶1中的任意。在一些实施方式中，载体蛋白与药剂的重量比是大约18∶1或以下中的任意，例如，大约下列任意：15∶1或以下、14∶1或以下、13∶1或以下、12∶1或以下、11∶1或以下、10∶1或以下、9∶1或以下、8∶1或以下、7∶1或以下、6∶1或以下、5∶1或以下、4∶1或以下、和3∶1或以下。
在一些实施方式中，载体蛋白使得组合物被施用给个体(如人)而没有显著的副作用。在一些实施方式中，载体蛋白(如白蛋白)的量有效减少向人施用水难溶性药剂的一种或多种副作用。术语“减少水难溶性药剂的施用的一种或多种副作用”指减少、缓解、消除、或避免由水难溶性药剂引起的一种或多种不期望的作用，以及由用于运送水难溶性药剂的输送工具(vehicles)(如使水难溶性药剂适合注射的溶剂)引起的副作用。这样的副作用包括，例如，骨髓抑制、神经毒性、超敏性、炎症、静脉刺激、静脉炎、疼痛、皮肤刺激、周围神经病、粒细胞减少性发热、过敏反应、静脉血栓形成、外渗、和其组合。然而，这些副作用仅仅是示范性的，并且与各种药剂有关的其它副作用或副作用的组合可以被减少。
在一些实施方式中，组合物包括包含(在多种实施方式中，由其组成或基本由其组成)水难溶性药剂和白蛋白的颗粒(如纳米颗粒)，其中组合物中白蛋白与水难溶性药剂的重量比(w/w)是大约0.01∶1至大约100∶1，包括例如，大约0.02∶1至大约50∶1、大约0.05∶1至大约20∶1、大约0.1∶1至大约20∶1、大约1∶1至大约18∶1、大约2∶1至大约15∶1、大约3∶1至大约12∶1、大约4∶1至大约10∶1、大约5∶1至大约9∶1、和大约9∶1中的任意。在一些实施方式中，载体蛋白与药剂的重量比为大约下列任意：18∶1或以下、15∶1或以下、14∶1或以下、13∶1或以下、12∶1或以下、11∶1或以下、10∶1或以下、9∶1或以下、8∶1或以下、7∶1或以下、6∶1或以下、5∶1或以下、4∶1或以下、和3∶1或以下。在一些实施方式中，水难溶性药剂被白蛋白包覆。在一些实施方式中，包含水难溶性药剂和白蛋白的颗粒(如纳米颗粒)悬浮在水介质中(如含有白蛋白的水介质)。例如，组合物可以是水难溶性药剂颗粒(如纳米颗粒)的胶态悬浮液。在一些实施方式中，组合物是干的(如冻干的)组合物，该组合物可以被重建或重悬浮为本文描述的颗粒的稳定悬浮液。液体组合物或重建组合物中水难溶性药剂的浓度可以被稀释(0.1mg/ml)或被浓缩(100mg/ml)，包括例如，大约0.1至大约50mg/ml、大约0.1至大约20mg/ml、大约1至大约10mg/ml、大约2mg/ml至大约8mg/ml、大约4至大约6mg/ml、和5mg/ml中的任意。在一些实施方式中，水难溶性药剂(如多西紫杉醇)的浓度为大约0.1mg/ml以上。在一些实施方式中，水难溶性药剂的浓度是大约下列任意以上：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、或50mg/ml。在一些实施方式中，水难溶性药剂是紫杉烷或其衍生物(如多西紫杉醇或其衍生物)。
在一些实施方式中，组合物包括包含多西紫杉醇的颗粒(如纳米颗粒)，如具有大约20至大约400nn的平均直径或直径均值的纳米颗粒。在一些实施方式中，颗粒具有大约40至大约200nm之间的平均直径或直径均值。在一些实施方式中，组合物包括包含(在多种的实施方式中，基本上由其组成)多西紫杉醇和白蛋白的颗粒(如纳米颗粒)。在一些实施方式中，多西紫杉醇被白蛋白包覆。在一些实施方式中，组合物中白蛋白与多西紫杉醇的重量比(w/w)是大约0.01∶1至大约100∶1，其包括例如，大约0.02∶1至大约50∶1、大约0.05∶1至大约20∶1、大约1∶1至大约18∶1、大约2∶1至大约15∶1、大约3∶1至大约12∶1中的任意。在一些实施方式中，白蛋白与多西紫杉醇的比(w/w)为大约下列任意：18∶1或以下、15∶1或以下、14∶1或以下、13∶1或以下、12∶1或以下、10∶1或以下、9∶1或以下、8∶1或以下、7∶1或以下、6∶1或以下、5∶1或以下、4∶1或以下、和3∶1或以下。
在一些实施方式中，包含多西紫杉醇和白蛋白的颗粒(如纳米颗粒)被悬浮在水介质中(如含有白蛋白的水介质)。例如，组合物可以是含多西紫杉醇的颗粒(如纳米颗粒)的胶态悬浮液。在一些实施方式中，组合物是干的(如冻干组合物)，其可以被重建成含多西紫杉醇颗粒的水悬浮液。在一些实施方式中，组合物中多西紫杉醇的浓度是在大约0.1mg/ml和大约100mg/ml之间，包括例如，大约0.1至大约50mg/ml、大约0.1至大约20mg/ml、大约1至大约10mg/ml、大约2mg/ml至大约8mg/ml、大约4至大约6mg/ml、和大约5mg/ml中的任意。在一些实施方式中，多西紫杉醇的浓度是至少大约下列任意：1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、和50mg/ml。
无水多西紫杉醇
除了本文描述的稳定剂(如柠檬酸钠和柠檬酸钠/氯化钠)的应用，已经令人惊讶地发现，使用无水多西紫杉醇得到比用水合多西紫杉醇如多西紫杉醇三水合物或半水合物制备的制剂更稳定的制剂。本发明的无水多西紫杉醇制剂进一步改善水性纳米颗粒悬浮液的稳定性，使得悬浮液的稳定性——或者在冻干之前或者在冻干之后——超过1天。此外，无水多西紫杉醇的添加稳定性的好处也延伸到常规的制剂，如在吐温80、克列莫佛或其它已知的表面活性剂中的制剂。
因此，按照本发明，多西紫杉醇可以被溶解在药学上可接受的溶剂或多种溶剂中，所述溶剂的终浓度为大约1-99％v/v的范围内，更优选地，为大约5-25％v/v的范围内。溶剂包括，例如，氯化溶剂、乙酸乙酯、乙醇、四氢呋喃、二噁烷、乙腈、丙酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷二酮(methyl pyrrolidinone)，油如大豆油、红花油以及其它可注射油和类似物。
在一些实施方式中，提供包含多西紫杉醇的组合物，其中用于制备组合物的多西紫杉醇是无水的形式。在一些实施方式中，本发明提供包含多西紫杉醇的组合物，其中组合物中的至少一些多西紫杉醇是无水形式。例如，在一些实施方式中，组合物中多西紫杉醇的至少大约10％(如至少大约下列任意：20％、30％、40％、和50％)是无水形式。在一些实施方式中，组合物进一步包括稳定剂(如本文描述的稳定剂)。
在一些实施方式中，组合物包括多西紫杉醇和生物相容性聚合物(如本文描述的载体蛋白，例如白蛋白)，其中，用于制备组合物的多西紫杉醇是无水的形式。在一些实施方式中，组合物包括多西紫杉醇、生物相容性聚合物(如本文描述的载体蛋白，例如白蛋白)和稳定剂(如本文描述的稳定剂)，其中，用于制备组合物的多西紫杉醇是无水的形式。在一些实施方式中，组合物基本上不含(如无)表面活性剂。在一些实施方式中，组合物包括表面活性剂。
在一些实施方式中，本发明提供包含多西紫杉醇和生物相容性聚合物(如载体蛋白，例如白蛋白)的组合物，其中组合物中的至少一些多西紫杉醇是无水的形式。例如，在一些实施方式中，组合物中多西紫杉醇的至少大约10％(如至少大约下列任意：20％、30％、40％、和50％)是无水的形式。在一些实施方式中，组合物进一步包括稳定剂(如本文描述的稳定剂)。
在一些实施方式中，本发明提供包括多西紫杉醇和表面活性剂(如无水的表面活性剂)的组合物，其中，用于制备组合物的多西紫杉醇是无水的形式。在一些实施方式中，用于制备组合物的表面活性剂是无水的形式。合适的表面活性剂包括，例如，聚山梨醇酯(如吐温类)和克列莫佛。在一些实施方式中，组合物可以进一步包括本文描述的稳定剂。在一些实施方式中，本发明提供包含多西紫杉醇和表面活性剂的组合物，其中组合物中的至少一些多西紫杉醇是无水的形式。例如，在一些实施方式中，组合物中多西紫杉醇的至少大约10％(如至少大约下列任意：20％、30％、40％、和50％)是无水的形式。
在一些实施方式中，本文描述的组合物是干(如冻干的)组合物，该组合物通常可以被重建、重悬、或再水化，以形成多西紫杉醇的稳定水悬浮液。在一些实施方式中，组合物是通过重建或重悬干组合物获得的液体(如含水)组合物。在一些实施方式中，组合物是可以被干燥(如被冻干)的中间液体(如含水)组合物。
在一些实施方式中，提供制备包含多西紫杉醇和表面活性剂的组合物的方法，其中所述方法包括使无水多西紫杉醇与表面活性剂结合。在一些实施方式中，用于制备组合物的表面活性剂是无水的。在一些实施方式中，提供制备包含多西紫杉醇和生物相容性聚合物(如载体蛋白，例如白蛋白)的组合物的方法，其中，所述方法包括使无水多西紫杉醇与生物相容性聚合物(如载体蛋白，例如白蛋白)结合。也提供通过本文描述的方法生产的组合物。
组合物中的其它成分
本文描述的组合物可以包括其它药剂、赋形剂、或稳定剂以改善组合物的性质。合适的赋形剂和稀释剂的例子包括但不限于，乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶(gum acacia)、磷酸钙、藻酸盐(alginates)、西黄蓍胶(tragacanth)、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、盐水溶液、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。制剂可以另外包括润滑剂、润湿剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。乳化剂的例子包括，生育酚酯如维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(tocopheryl polyethylene glycol succinate)和类似物、
Figure S2006800386405D00311
基于聚氧乙烯化合物的乳化剂、司盘80(Span 80)以及本领域已知的和被批准用于动物或人类剂型的相关化合物和其它乳化剂。可以配制组合物，以便在使用本领域众所周知的方法给患者施用后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
优选的用于注射施用的组合物包括，包含与表面活化剂(或润湿剂或表面活性剂)结合的作为活性成分的水难溶性药剂的那些组合物，或乳液形式(如为油包水或水包油乳液)的那些组合物。如果必要，其它的成分可以被加入，例如，甘露醇或其它药学上可接受的载体。
在一些实施方式中，组合物适合施用给人。在一些实施方式中，组合物适合施用给哺乳动物如，如，在兽医方面，包括家庭宠物和农业动物。有各种各样的本发明组合物的合适的制剂(见，如美国专利号5,916,596和6,096,331)。下列制剂和方法仅仅是示范的并且决不是限制性的。适合口服施用的制剂可以由(a)液体溶液，如溶解在稀释剂如水、盐水或橙汁中的有效量的化合物；(b)胶囊、囊剂或片剂，每个含有预定量的活性成分，为固体或颗粒；(c)合适液体中的悬浮液；(d)合适的乳剂；和(e)粉剂组成。片剂形式可以包括下列一种或多种：乳糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、阿拉伯树胶、明胶、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素纳(croscarmellosesodium)、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸、和其它的赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、矫味剂、和药物上相容的赋形剂。锭剂(Lozenge)形式可以包括调味剂(flavor)——一般为蔗糖和阿拉伯树胶或西黄芪胶(tragacanth)——中的活性成分，以及在惰性基质如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯树胶、乳液、凝胶中包含活性成分的锭剂(pastilles)，和类似物——其除了活性成分之外还包含本领域已知的赋形剂。
适合肠胃外施用的制剂包括水的和非水的、等渗无菌注射液，其可以含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂、和使制剂与意图的受者的血液相容的溶质、以及可以包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、和防腐剂的水的和非水无菌悬浮液。制剂可以存在于单位剂量或多剂量的密封容器如安瓿和小瓶中，并且能够被存储在冷冻-干燥(冻干)条件下，其在使用之前即刻，只需要加入无菌液体赋形剂，例如，注射用水。可以从以前描述种类的无菌的粉剂、颗粒和片剂制备临时注射溶液。优选可注射制剂。
适合气雾剂(气溶胶，aerosol)施用的制剂包括本发明的组合物，其包括水的和非水的、等渗无菌溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂、和溶质，以及可以包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、和防腐剂的水的和非水无菌悬浮液，上述成分单独地或与其它合适的组分联合，其可以被制成气雾剂制剂通过吸入施用。这些气溶胶制剂可以被置于受压的可接受的推进剂中，如二氯二氟甲烷、丙烷、氮、和类似物。它们也可以被制备为用于非受压配制的药品，如在喷雾器或雾化器中。
在一些实施方式中，组合物被制备为具有大约4.5至大约9.0的pH范围，包括例如，大约5.0至大约8.0、大约6.5至大约7.5、和大约6.5至大约7.0中的任意pH范围。在一些实施方式中，组合物的pH被配制为不低于大约6，包括例如，不低于大约下列任意：6.5、7、或8(如大约7.5或大约8)。通过添加合适的张度修饰剂(tonicity modifier)如甘油，组合物也可以被制成与血液等渗。
也提供在合适的包装中包含本文描述的组合物的制品。用于本文描述的组合物的合适的包装在本领域内是已知的，包括例如，小瓶(如密封小瓶)、容器(如密封容器)、安瓿、瓶、罐、软包装(如，密封的迈拉(Mylar)或塑料袋)、和类似物。可以进一步消毒和/或密封这些制品。也提供包含本文描述的组合物的单位剂型。这些单位剂型可以以单个或多个单位剂量被保存在合适的包装中并且也可以被进一步灭菌和密封。
本发明也提供包含本文描述的组合物(或单位剂型和/或制品)的试剂盒，并且可以进一步包括使用组合物的方法的说明书，如本文进一步描述的使用。在一些实施方式中，本发明的试剂盒包括上面描述的包装。在另外的实施方式中，本发明的试剂盒包括上面描述的包装和包含缓冲液的第二包装。它可以进一步包括从商业和使用者的观点而言需要的其它材料，包括另外的缓冲液、稀释剂、过滤器、针、注射器以及带有用于实施本文描述的任何方法的说明书的包装插入物(package inserts)。
也可以提供包含足够剂量的如本文公开的水难溶性药剂(如多西紫杉醇)的试剂盒，以便为个体提供延长时期的有效治疗，所述时期如，1周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月或更长时间中的任意。试剂盒也可以包括多个单位剂量的水难溶性药剂和药物组合物以及使用说明书，并且以足够在药房例如医院药房和混合药房(compounding pharmacie)中存储和使用的量被包装。
制造和使用组合物的方法
也提供制造和使用本文描述的组合物的方法。例如，提供了制备组合物的方法，所述组合物包括水难溶性药剂(如紫杉烷，例如，紫杉醇、多西紫杉醇或ortataxel)、任选地生物相容性聚合物(如载体蛋白，例如白蛋白)、和稳定剂，其中与没有稳定剂的组合物的稳定性相比，该组合物的稳定性被被增强，所述方法包括使包含水难溶性药剂和任选地生物相容性聚合物(如载体蛋白)的组合物与稳定剂组合(如混合)。
也提供用于形成在高剪切力的条件下(如，超声处理、高压力匀浆，或类似方法)制备的多西紫杉醇纳米颗粒的方法。从生物相容性聚合物(如白蛋白)制备纳米颗粒在，例如，美国专利第5,916,596、6,506,405和6,537,579号中被公开，并且也在美国专利公开第2005/0004002A1号中被公开，所述专利和专利公开引入本文作为参考。
简要地，水难溶性药剂(如多西紫杉醇)被溶解在有机溶剂中，而且该溶液可以被加到水性白蛋白溶液中。混合物接受高压匀浆。然后可以通过蒸发除去有机溶剂。得到的分散体可以进一步被冻干。合适的有机溶剂包括，例如，酮、酯、醚、氯化溶剂、和本领域已知的其它溶剂。例如，有机溶剂可以是二氯甲烷或氯仿/乙醇(例如，以1∶9、1∶8、1∶7、1∶6、1∶5、1∶4、1∶3、1∶2、1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、或9∶1的比例)。
令人惊奇地发现，多西紫杉醇组合物，如在上述引用参考文献中制备的那些，具有持续1天以下的稳定性。实际上，当被测试时，许多组合物只稳定4至8小时。本发明允许通过在纳米颗粒形成之前或纳米颗粒形成之后加入某些稳定剂，增加液体稳定性和重建后稳定性。
因此，提供了稳定包含水难溶性药剂的组合物的方法，其包括使组合物与稳定剂组合，其中，产生的组合物在与下述条件相同的条件下是稳定的：在所述条件下，组合物在加入稳定剂之前是不稳定的。在一些实施方式中，方法进一步包括识别和选择在某种条件下不稳定的组合物。在一些实施方式中，用于选择的组合物包括水难溶性药剂和载体蛋白(如白蛋白)。在一些实施方式中，用于选择的组合物包括包含水难溶性药剂和载体蛋白(如白蛋白)的颗粒(如纳米颗粒)。
药学上可接受的赋形剂也可以被加入组合物。药学上可接受的赋形剂可以是溶液、乳液或悬浮液。例如，在油中并且被卵磷脂稳定的丙泊酚乳剂在本领域内是已知的。也可以制备其它的本发明乳剂或纳米颗粒制剂。通过在高压和高剪切力下匀浆形成乳剂。这种匀浆在高压匀浆器中方便地进行，典型地在大约3,000直至30,000磅/平方英寸(psi)范围的压力下操作。优选地，这种过程在大约6,000直至25,000psi范围内的压力下进行。产生的乳剂包括非常小的非水溶剂纳米滴，所述非水溶剂包含被溶解的药物活性剂；和非常小的蛋白质稳定剂纳米滴。可接受的匀浆方法包括施加高剪切和成穴的过程如，例如，高压匀浆、高剪切混合器、超声处理、高剪切叶轮和类似物。
按照本发明制备的胶体体系可以通过除去水，如，通过在合适的温度-时间曲线下冻干，被进一步转换为粉末形式。蛋白质(如，HSA)本身充当防冻剂，并且通过加入水、盐水或缓冲液，粉末被容易地重建，不需要使用传统的防冻剂如甘露醇、蔗糖、甘氨酸和类似物。尽管不需要传统的防冻剂，但当然理解，传统的防冻剂可以在需要时被加入药物组合物。
稳定剂或者在水难溶性药剂/载体蛋白组合物的制备过程中与水难溶性药剂和/或载体蛋白混合，或者在制备水难溶性药剂/载体蛋白组合物之后被加入。例如，稳定剂在水难溶性药剂/载体蛋白组合物形成之前可以存在于蛋白质溶液中。稳定剂也可以随同用于重建/悬浮水难溶性药剂/载体蛋白组合物的水介质一起被加入，或者被加入到载体蛋白结合的水难溶性药剂的水悬浮液中。在一些实施方式中，在冻干之前，稳定剂与水难溶性药剂/载体蛋白组合物混合。在一些实施方式中，稳定剂作为干组分被加到冻干的药剂/载体蛋白组合物中。在一些实施方式中，当组合物包含颗粒(如纳米颗粒)时，稳定剂可以在颗粒形成之前或之后被加入。
在一些实施方式中，当稳定剂的加入改变了组合物的pH时，组合物中的pH通常(但不是必需地)被调整到期望的pH。组合物的示范pH值包括，例如，大约5至大约8.5。在一些实施方式中，组合物的pH被调整到不超过大约6，包括例如，不超过大约下列任意：6.5、7、或8(如大约7.5或8)。
也提供制造药物组合物的方法，包含使本文描述的任何组合物(包括上面的那些组合物)与药学上可接受的赋形剂组合。
本文也提供了使用本发明组合物的方法。在一些实施方式中，提供了用于治疗对水难溶性药剂具有反应性的疾病和病症的方法，其包括施用包含有效量的水难溶性药剂、任选地生物相容性聚合物(如载体蛋白)、和稳定剂的组合物，其中，与没有稳定剂的组合物的稳定性相比，该组合物的稳定性被增强。例如，在一些实施方式中，提供了治疗个体(如人)中的癌症的方法，其包括向个体施用包含有效量的水难溶性抗肿瘤剂(如多西紫杉醇)、任选的载体蛋白、和稳定剂的组合物，其中，与没有稳定剂的组合物的稳定性相比，该组合物的稳定性被增强。在一些实施方式中，当组合物被施用到个体(如人)中时，组合物中稳定剂的量不引起任何毒理效应。在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体(如人)中的癌症的方法，其包括向个体施用有效量的多西紫杉醇，其中用于制备组合物的多西紫杉醇是无水的形式。例如，多西紫杉醇在被加入组合物中之前可以是无水的。
本文所用的术语“有效量”指足以治疗指定病症、状况或疾病如改善、缓和、减轻、和/或延迟其一种或多种症状的化合物或组合物的量。关于癌症或其它不期望的细胞增殖，有效量包括足以使肿瘤缩小和/或减少肿瘤的生长率(如抑制肿瘤生长)的量。在一些实施方式中，有效量是足以延迟进展的量。在一些实施方式中，有效量是足以预防发生和/或再发生的量。有效量可以在一次或多次给药中被施用。
被本文描述的组合物(如包含水难溶性抗肿瘤剂如多西紫杉醇、雷帕霉素、和17-AAG的组合物)治疗的癌症包括但不限于：癌、淋巴瘤、胚细胞瘤(blastema)、肉瘤、和白血病。可以被本文描述的组合物治疗的癌的例子包括但不限于：鳞状细胞癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌)、腹膜癌、肝细胞癌、胃的或胃癌(gastric or stomach cancer)(包括胃肠癌)、胰腺癌、恶性胶质瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌(liver cancer)、膀胱癌、肝癌(heptoma)、乳腺癌、结肠癌、黑素瘤(melanoma)、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌(kidney or renal cancer)、肝癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌(hepatic carcinoma)、头颈癌、结肠直肠癌、直肠癌、软组织肉瘤、卡波西肉瘤、B-细胞淋巴瘤(包括低度/滤泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)、小淋巴细胞(SL)NHL、中度/滤泡性NHL、中度弥散性NHL、高度免疫母细胞NHL、高度成淋巴细胞NHL、高度小无裂细胞NHL(high grade small non-cleaved cell NHL)、巨大肿块NHL(bulky disease NHL)、套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)、艾滋病相关淋巴瘤(AIDS-related lymphoma)、和巨球蛋白血症(Waldenstrom′smacroglobulinemia))、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、骨髓瘤、毛细胞白血病、慢性髓性白血病、和移植后淋巴组织增生症(post-transplant lymphoproliferative disorder(PTLD))，以及与斑痣性错构瘤病(phakomatoses)有关的异常血管增生、水肿(如与脑瘤有关的水肿)、和梅格斯综合征(Meigs′syndrome)。在一些实施方式中，提供了治疗转移癌(就是，已经从原始肿瘤转移的癌症)的方法。在一些实施方式中，提供降低细胞增殖和/或细胞迁移的方法。在一些实施方式中，提供治疗增生的方法。
在一些实施方式中，提供了治疗晚期癌症的方法。在一些实施方式中，提供了治疗乳腺癌(其可以是HER2阳性或HER2阴性)的方法，其包括，例如，晚期乳腺癌、IV期乳腺癌、局部晚期乳腺癌、和转移性乳腺癌。在一些实施方式中，癌症是肺癌，包括例如，非小细胞肺癌(NSCLC，如晚期NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC，如晚期SCLC)、和肺中的晚期实体恶性肿瘤。在一些实施方式中，癌症是卵巢癌、头颈癌、胃恶性肿瘤、黑素瘤(包括转移性黑素瘤)、结肠直肠癌、胰腺癌、和实体瘤(如晚期实体瘤)。在一些实施方式中，癌症是下列任意(并且在一些实施方式中选自)：乳腺癌、结肠直肠癌、直肠癌、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、肾细胞癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、软组织肉瘤、卡波西肉瘤、类癌(carcinoid carcinoma)、头颈癌、黑素瘤、卵巢癌、间皮瘤、神经胶质瘤、恶性胶质瘤、成神经细胞瘤、和多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，癌症是实体瘤。在一些实施方式中，癌症下列任意(在一些实施方式中，选自)：前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、头颈癌、胰腺癌、肺癌、和卵巢癌。
适合接受这些组合物的个体取决于水难溶性药剂的性质、以及要治疗和/或预防的疾病/状况/病症。因此，取决于意图的合适应用，术语个体包括脊椎动物、哺乳动物、和人类中的任意。在一些实施方式中，个体是哺乳动物。在一些实施方式中，个体是人类、牛、马、猫、犬、啮齿动物、或灵长类中的任一种或多种。在一些实施方式中，个体是人类。
在另一方面，提供治疗个体中癌症(如结肠癌)的方法，其中所述方法包括给个体施用包含有效量的多西紫杉醇和载体蛋白(如白蛋白)的组合物。在一些实施方式中，组合物进一步包括本文描述的稳定剂，如柠檬酸盐。在一些实施方式中，用于制备被施用给个体的组合物的多西紫杉醇是无水形式。多西紫杉醇和载体蛋白可以以纳米颗粒(如本文描述的纳米颗粒)的形式存在。
本文描述的组合物可以被单独施用或与包括水难溶性药剂的其它药剂联合施用。例如，当组合物包含紫杉烷(如紫杉醇)时，它可以与一种或多种其它的化疗剂共同施用，所述化疗剂包括但不限于，卡铂、
Figure S2006800386405D00381
(长春瑞宾(vinorelbine))、蒽环类抗生素(Doxil)、拉帕替尼(lapatinib)(GW57016)、赫赛汀(Herceptin)、吉西他滨(健择)(gemcitabine
Figure S2006800386405D00382
)、卡培他滨
Figure S2006800386405D00383
(capecitabine
Figure S2006800386405D00384
力比泰(alimta)、顺铂、5-氟尿嘧啶、表阿霉素(epirubicin)、环磷酰胺、阿瓦斯丁(avastin)、万珂等。在一些实施方式中，紫杉烷组合物与化疗剂被同时施用，所述化疗剂选自：抗代谢物(包括核苷类似物)、基于铂的药剂、烷化剂、酪氨酸激酶抑制剂、蒽环类抗生素、长春花碱、蛋白酶抑制剂、大环内酯类(macrolides)、和拓扑异构酶抑制剂。这些其它药剂可以与药物(如紫杉烷)存在于同一组合物中、或存在于与含有药物(如紫杉烷)的组合物同时或相继施用的单独组合物中。使用紫杉烷纳米颗粒制剂与其它药剂(或治疗方法)的联合治疗方法在国际专利申请第PCT/US2006/006167号中被描述。
被施用给个体(如人)的本发明组合物的剂量将随具体的组合物、施用方法、和被治疗的具体疾病而不同。所述剂量应该足以实现所期望的反应，如针对具体疾病或状况的治疗性的或预防性反应。例如，所施用的多西紫杉醇的量可以是大约1至大约300mg/m2，包括例如，大约10至大约300mg/m2、大约30至大约200mg/m2、和大约70至大约150mg/m2。典型地，当以3周的时间表给药时，组合物中多西紫杉醇的剂量可以在大约50至大约200mg/m2的范围内，或当以每周的时间表给药时，在大约10至大约100mg/m2的范围内。此外，如果以节拍式给药法(metronomic regimen)(如每日、或每周几次)给药，剂量可以在大约1-50mg/m2的范围内。
组合物的给药频率包括但不限于，至少大约下列任意：每三周一次、每两周一次、一周一次、一周两次、一周三次、一周四次、一周五次、一周六次、或每天一次。在一些实施方式中，每次施用之间的间隔为大约一周以下，如大约下列任意以下：6、5、4、3、2、或1天。在一些实施方式中，每次施用之间的间隔是固定的。例如，可以每天、每两天、每三天、每四天、每五天、或每周进行施用。在一些实施方式中，可以每天两次、每天三次、或更频繁地进行施用。
组合物的施用可以在延长的时期内被延长，如从大约一个月直至大约三年。例如，给药方案可以在大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、和36个月中的任意时期内被延长。在一些实施方式中，在给药时间表中没有间断。在一些实施方式中，每次施用之间的间隔不大于大约1周。
本文描述的组合物可以经由各种途径被施用给个体(如人)，所述途径包括，例如，静脉内、动脉内、腹腔内、肺内、口、吸入、囊内、肌肉内、气管内、皮下、眼内、鞘内、经粘膜、和经皮。例如，可以通过吸入施用本发明的组合物以治疗呼吸道疾病。组合物可以被用于治疗呼吸疾病如肺纤维化、闭塞性细支气管炎(broncheolitisobliterans)、肺癌、支气管肺泡癌、和类似疾病。在本发明的一个实施方式中，可以通过任何可接受的途径施用本发明化合物的纳米颗粒(如白蛋白纳米颗粒)，包括但不限于，口、肌肉内、经皮、静脉内、通过吸入器或其它的气体运载输送系统(air borne delivery systems)和类似途径。
当制备用于注射、尤其是用于静脉内输送的组合物时，连续相(continuous phase)优选地包括被缓冲至大约5至大约8.5的pH范围的张力改性剂(tonicity modifiers)水溶液。pH也可以是7以下或6以下。在一些实施方式中，组合物的pH是不低于大约6，包括例如，不低于大约下列任意：6.5、7、或8(如大约7.5或8)。
本发明的纳米颗粒可以被装入硬胶囊或软胶囊，可以被压成片剂、或可以与饮料或食物合并或者否则被掺入饮食中。通过将纳米颗粒与惰性药物稀释剂混合并且将所述混合物装入合适尺寸的硬的明胶胶囊内，可以制备胶囊。如果需要软胶囊，可以通过机器将纳米颗粒和可接受的植物油、石油醚或其它惰性油的浆液封装进明胶胶囊内。
本文也提供了减少与给人施用水难溶性药剂有关的副作用的方法，其包括给人施用包含水难溶性药剂、生物相容性聚合物(如载体蛋白)、和稳定剂的药物组合物，其中与没有稳定剂的组合物的稳定性相比，所述组合物的稳定性被增强。例如，本发明提供了减少与水难溶性药剂的施用有关的各种副作用的方法，所述副作用包括但不限于，骨髓抑制、神经毒性、高敏性(超敏性)、炎症、静脉刺激、静脉炎、疼痛、皮肤刺激、周围神经病、粒细胞减少性发热、过敏性反应、血液毒性、和脑或神经毒性，和它们的组合。在一些实施方式中，提供了减少与水难溶性药剂的施用有关的高敏性反应的方法，所述高敏反应包括，例如，严重的皮疹、麻疹、面红(flushing)、呼吸困难、心动过速和其它。
此外，提供了增强包含水难溶性药剂和任选地生物相容性聚合物(如载体蛋白)的组合物的稳定性的方法，其包括向组合物加入有效增强该组合物稳定性的量的稳定剂。在一些实施方式中，提供了制备包含水难溶性药剂(如多西紫杉醇)、生物相容性聚合物(如载体蛋白，例如白蛋白)、和稳定剂的组合物的方法，其包括使水难溶性药剂和生物相容性聚合物与稳定剂结合(如混合)。在一些实施方式中，组合物是液体组合物。在一些实施方式中，组合物是重建后的组合物。
稳定剂可以或是在水难溶性药剂/载体蛋白组合物的制备期间与水难溶性药剂和/或载体蛋白混合，或是连同用于重建药物/载体蛋白组合物的水介质一起被加入。
在本发明的又一方面，提供了本文描述的组合物在药物制备中的应用。特别地，制造用于治疗本文描述的疾病的药物。进一步地，本文多方面描述的其药物组合物，也意图用于制造在治疗所述疾病中使用的药物，所述药物按照本文描述的方法使用，除非另外指明。
本领域技术人员将意识到，在本发明的范围和精神之内可以进行几种改变。通过参考下面的非限制性实施例，现在将更详细地描述本发明。除非另外指明，下面实施例中的组合物的稳定性或者在25℃或者在4℃被评价。
实施例1
本实施例显示如美国专利公布第2005/0004002 A1号所述制备的、包含多西紫杉醇和白蛋白的药物组合物的制剂的不稳定性。
30mg的多西紫杉醇被溶解在2mL的氯仿/乙醇中。然后所述溶液被加进27.0mL的HAS溶液(3％ w/v)中。为了形成粗制的乳液，将混合物在低的每分钟转数(RPM)(Vitris匀浆器，型号Tempest I.Q.)下匀浆5分钟，然后转移到高压匀浆器(Avestin)中。在9000-40,000磅/平方英寸(psi)下进行乳化。得到的体系被转移进旋转蒸发器(Rotavap)中，并且溶剂在减压下被迅速去除。产生的分散体是半透明的并且产生的颗粒的一般平均直径在50-220nm(Z-平均，Malvern Zetasizer)的范围内。所述分散体被进一步被冻干48小时。通过加入无菌水或盐水，产生的团块容易地被重建成最初的分散体。重建后的粒度与冻干前的一样。当冻干之前的液体悬浮液被贮存时，令人惊讶地发现，尽管悬浮液在制备后大约4-8小时是稳定的，但在24小时出现一些沉降，这表明了不稳定性。相似地，对于冻干的重建悬浮液，令人惊讶地发现，虽然悬浮液在制备后大约4-8小时是稳定的，但在24小时出现一些沉降，这表明了不稳定性。发明人以前没有观察到24小时时的这种不稳定性，因为在起始制剂制备和重建之后的监测期一般只有4-8小时。
实施例2
本实施例显示通过超声处理制备的多西紫杉醇纳米颗粒的不稳定性。
25.9mg的多西紫杉醇被加到20mL的闪烁瓶并且溶解在0.3mL的氯仿中。向溶解多西紫杉醇的混合物中加入4.7mL的HSA(3.0％，w/v)。以50％的功率超声破碎(Sonic Dismembrator，型号550，FisherScientific公司，Pittsburgh，PA 155275)组合物1分钟。混合物被转移到旋转蒸发器中，并且在45℃、在减压下，快速除去氯仿-乙醇。产生的多西紫杉醇颗粒的直径是250-300nm(Z-平均，Malvern Zetasizer)。悬浮液在1天以内沉淀。
实施例3
本实施例显示通过超声破碎制备的多西紫杉醇纳米颗粒的不稳定性，检验作为稳定剂的大豆油。
18.0mg的多西紫杉醇被加入到20-mL的闪烁瓶中并且溶解在0.1mL的氯仿-乙醇混合物中。0.05mL的大豆油和2.35mL的HAS(5.0％，w/v)被加入到上述有机溶剂中。所述样品被超声破碎(SonicDismembrator，型号550，Fisher Scientific Company，Pittsburgh，PA155275)2分钟。混合物被转移到旋转蒸发器中，并且在45℃，在减压下，快速除去氯仿-乙醇。产生的多西紫杉醇颗粒的直径是～270nm(Z-平均，Malvern Zetasizer)。悬浮液在1天以内沉淀。
实施例4
本实施例显示使用乙酸乙酯-乙酸正丁酯混合物，通过超声破碎制备的多西紫杉醇纳米颗粒的不稳定性。
22.7mg多西紫杉醇被加入到20-mL的闪烁瓶中并且溶解在1.0mL的乙酸乙酯-乙酸正丁酯混合物中。向溶解在有机溶剂中的多西紫杉醇加入2.4mL的HSA(5.0％，w/v)。以50％的功率超声破碎(SonicDismembrator，型号550，Fisher Scientific Company，Pittsburgh，PA155275)样品1分钟。混合物被转移到旋转蒸发器，并且在减压下除去乙酸乙酯和乙酸正丁酯。组合物在1小时内沉淀。
实施例5
本实施例证明通过高压匀浆制备的多西紫杉醇纳米颗粒的不稳定性。
49.0mg的多西紫杉醇被溶解在0.56mL的氯仿中。所述溶液被加到9.6mL的HSA(5％，w/v)。对混合物预先匀浆以形成粗制的乳状液，然后将其转移到高压匀浆器(Avestin)中。在18,000-20,000磅/平方英寸(psi)下进行乳化。得到的体系被转移进旋转蒸发器中，并在减压下去除氯仿和叔丁醇。得到的多西紫杉醇颗粒的直径为160-175nm(Z-平均，Malvern Zetasizer)。在少于1天内观察到沉淀。在显微检查时，看到晶体沉淀。
实施例6
本实施例显示使用卵磷脂通过高压匀浆制备的多西紫杉醇纳米颗粒的不稳定性。
55.3mg的多西紫杉醇和48.8mg的卵磷脂被溶解在0.56mL的氯仿和叔丁醇混合物中。向9.6mL的HSA(5％，w/v)加入所述溶液。混合物被预先匀浆以形成粗制的乳状液，然后被转入高压匀浆器(Avestin)中。在18,000-20,000磅/平方英寸(psi)下进行乳化。产生的体系被转移进旋转蒸发器中，并且在减压下除去氯仿和叔丁醇。产生的多西紫杉醇颗粒的直径为190-220nm(Z-平均，Malvern Zetasizer)。在少于24小时内观察到沉淀。
实施例7
本实施例显示通过高压匀浆制备的多西紫杉醇纳米颗粒的不稳定性，检验乳酸/乙醇酸共聚物(polylacticglycolic acid)(PLGA)。
56.3mg的多西紫杉醇和40.8mg的PLGA(50∶50)被溶解在0.56mL的氯仿中。向9.6mL的HSA(5％，w/v)加入所述溶液。混合物被预先匀浆以形成粗制的乳状液，并且被转入高压匀浆器(Avestin)中。在18,000-20,000磅/平方英寸(psi)下进行乳化。产生的体系被转移进旋转蒸发器中，并且在减压下除去氯仿和叔丁醇。产生的多西紫杉醇颗粒的直径为575nm(Z-平均，Malvern Zetasizer)。在少于24小时内观察到沉淀。
实施例8
本实施例显示通过高压匀浆制备的多西紫杉醇纳米颗粒的不稳定性，检验苯甲酸。
50.3mg的多西紫杉醇和3.0mg的苯甲酸被溶解在0.56mL的氯仿和叔丁醇混合物中。向10.0mL的HSA(5％，w/v)加入所述溶液。混合物被预先匀浆以形成粗制的乳状液，并且被转入高压匀浆器(Avestin)中。在18,000-20,000磅/平方英寸(psi)下进行乳化。产生的乳剂被转移进旋转蒸发器中，并且在减压下除去氯仿和叔丁醇。产生的多西紫杉醇颗粒的直径为160nm(Z-平均，Malvern Zetasizer)。组合物在少于24小时内沉淀。
实施例9
本实施例显示通过高压匀浆制备的多西紫杉醇纳米颗粒的不稳定性，检验胆固醇。
51.0mg的多西紫杉醇和16.5mg的胆固醇被溶解在0.56mL的氯仿和叔丁醇混合物中。向10.0mL的HSA(5％，w/v)加入所述溶液。混合物被预先匀浆以形成粗制的乳状液，并且被转入高压匀浆器(Avestin)中。在18,000-20,000磅/平方英寸(psi)下进行乳化。产生的乳剂被转移进旋转蒸发器中，并且在减压下除去氯仿和叔丁醇。在少于24小时内出现沉淀。
实施例10
本实施例显示通过高压匀浆制备的多西紫杉醇纳米颗粒的稳定性，检验柠檬酸钠。
50.0mg的多西紫杉醇被溶解在0.56mL的氯仿和叔丁醇混合物(10.2∶1(v/v))中。向9.6mL含有100mM(2.94％ w/v)柠檬酸三钠的HSA(5％，w/v)加入所述溶液。混合物被预先匀浆以形成粗制的乳状液，并且被转入高压匀浆器(Avestin)中。在18,000-20,000磅/平方英寸(psi)下进行乳化。产生的乳剂被转移进旋转蒸发器中，并且在减压下除去氯仿和叔丁醇。产生的多西紫杉醇颗粒的直径为150-225nm(Z-平均，Malvern Zetasizer)。令人惊讶地，制剂稳定超过24小时，没有看得见的沉淀物。
实施例11
本实施例显示具有柠檬酸盐(3.9％，133mM)和氯化钠(1.75％，300mM)的多西紫杉醇纳米颗粒配制物的稳定性。
通过将HSA(按重量计5％)、柠檬酸钠(按重量计3.9％)和氯化钠(按重量计1.75％)加入到注射用水中制备水相，并且搅拌直至溶解。通过将多西紫杉醇(按重量计7％)溶解在含有氯仿和乙醇的溶剂混合物(按体积计6％)中制备有机相，并且搅拌直至溶解。缓慢地，有机相被加入到水相并用转子定子混合器混合。批量大小是20ml。粗制的乳液在20,000磅/平方英寸(psi)下被匀浆。然后使用旋转蒸发器在减压下除去乳液中的氯仿和乙醇。通过连续过滤(1.2μm、0.8μm、和0.45μm)过滤悬浮液并且随后冻干(FTS Tray冻干机)。
液体悬浮液是均匀的并且是白色的。使用Malvern Zetasizer进行粒度分析。颗粒具有165.6nm的平均尺寸。也通过显微镜方法检测样品，大多数的颗粒小于0.5μm。悬浮液被贮存在4℃和25℃。令人惊讶地，悬浮液在4℃稳定达3天并且在25℃稳定大于1天。悬浮液没有表现出任何沉降或沉淀，并且没有改变颜色或密度。此外，冻干的产物表现为固体团块。重建冻干的团块需要小于5分钟。重建之后，颗粒具有164.6nm的平均粒度。重建的悬浮液被贮存在4℃并且令人惊讶地保持稳定大于1天。
实施例12
本实施例显示具有柠檬酸盐(2.9％，100mM)和氯化钠(1.75％，300mM)的多西紫杉醇纳米颗粒配制物的稳定性。
通过将HSA(按重量计5％)、柠檬酸钠(按重量计2.9％)和氯化钠(按重量计1.75％)加入到注射用水中制备水相，并且搅拌直至溶解。通过将多西紫杉醇(按重量计7％)溶解到含有氯仿和乙醇的溶剂混合物(按体积计6％)中制备有机相，并且搅拌直至溶解。有机相被加入到水相并且用转子定子混合器混合。粗制的乳液在20,000磅/平方英寸(psi)下被高压匀浆。然后使用旋转蒸发器在减压下除去乳液中的氯仿和乙醇。通过连续过滤(1.2μm、0.8μm、和0.45μm)过滤悬浮液并且冻干(FTS Tray冻干机)。
液体悬浮液是均匀的并且是白色的。使用Malvern Zetasizer进行粒度分析。颗粒具有157.1nm的平均尺寸。也通过显微镜方法检测样品，大多数的颗粒小于0.5μm。悬浮液被贮存在4℃和25℃。令人惊讶地，悬浮液在4℃稳定达3天并且在25℃稳定大于1天。悬浮液没有表现任何沉降或乳状液分层，并且没有改变颜色或密度。
冻干的产物表现为固体团块。重建冻干的团块需要小于5分钟。重建之后，颗粒具有150.9nm的平均粒度。重建的悬浮液被贮存在4℃并且保持稳定超过1天。
实施例13
本实施例显示具有柠檬酸盐(3.9％，133mM)的多西紫杉醇纳米颗粒配制物的稳定性。
通过将HSA(按重量计5％)和柠檬酸钠(按重量计3.9％)加入到注射用水中制备水相并且搅拌直至溶解。通过将多西紫杉醇(按重量计5％)溶解在含有氯仿和乙醇的溶剂混合物(按体积计6％)中制备有机相并且搅拌直至溶解。慢慢地，有机相被加入到水相并且使用转子定子混合器混合。批量大小是20ml。粗制的乳液在20,000磅/平方英寸(psi)下被高压匀浆。使用旋转蒸发器在减压下除去乳剂中的氯仿和乙醇。通过连续过滤(1.2μm、0.8μm、0.45μm和0.22μm)过滤悬浮液并且随后冻干(FTS Tray冻干机)。
液体悬浮液是均匀的并且是白色的。使用Malvern Zetasizer进行粒度分析。颗粒具有131nm的平均尺寸。也通过显微镜方法检测样品，并且大多数颗粒小于0.5μm。令人惊讶地，纳米颗粒悬浮液稳定大于1天。
实施例14
本实施例显示具有柠檬酸盐(11.7％，400mM)的多西紫杉醇纳米颗粒配制物的稳定性。
通过将HSA(按重量计5％)和柠檬酸钠(按重量计11.7％)加入到注射用水中制备水相并且搅拌直至溶解。通过使多西紫杉醇(按重量计5％)溶解在含有氯仿和乙醇的溶剂混合物(按体积计6％)中制备有机相并且搅拌直至溶解。慢慢地，有机相被加入到水相并且使用转子定子混合器混合。批量大小是20ml。粗制的乳液在20,000磅/平方英寸(psi)下被高压匀浆。使用旋转蒸发器在减压下除去乳液中的氯仿和乙醇。通过连续过滤(1.2μm、0.8μm、0.45μm和0.22μm)过滤悬浮液并且随后冻干(FTS Tray冻干机)。
液体悬浮液是均匀的并且是白色的。使用Malvern Zetasizer进行粒度分析。颗粒具有143.5nm的平均尺寸。也通过显微镜方法检测样品并且大多数颗粒小于0.5μm。悬浮液被贮存在4℃和25℃。令人惊讶地，悬浮液在4℃稳定达3天并且在25℃稳定大于1天。悬浮液没有表现任何沉降或乳状液分层，并且没有改变颜色或密度。
冻干的产物表现为固体团块。重建冻干的团块需要小于5分钟。重建之后，颗粒具有151.8nm的平均粒度。令人惊讶地，重建的悬浮液被贮存在4℃并且保持稳定大于1天。
实施例15
本实施例显示具有柠檬酸盐(7.7％，200mM)的多西紫杉醇纳米颗粒配制物的稳定性。
通过将HSA(按重量计5％)和柠檬酸钠(按重量计7.7％)加入到注射用水中制备水相并且搅拌直至溶解。通过使多西紫杉醇(按重量计5％)溶解在含有氯仿和乙醇的溶剂混合物(按体积计6％)中制备有机相并且搅拌直至溶解。慢慢地，有机相被加入到水相并且使用转子定子混合器混合。批量大小是20ml。粗制的乳液在20,000磅/平方英寸(psi)下被高压匀浆。使用旋转蒸发器在减压下除去乳液中的氯仿和乙醇。通过连续过滤(1.2μm、0.8μm、0.45μm和0.22μm)过滤悬浮液并且随后冻干(FTS Tray冻干机)。
液体悬浮液是均匀的并且是白色的。使用Malvern Zetasizer进行粒度分析。颗粒具有226.4nm的平均尺寸。也通过显微镜方法检测样品并且大多数颗粒小于0.5μm。悬浮液被贮存在4℃和25℃。令人惊讶地，悬浮液在4℃稳定3天并且在25℃稳定大于1天。悬浮液没有出现任何沉降或乳状液分层，并且没有改变颜色或密度。
冻干的产物表现为固体团块。重建冻干的团块需要小于5分钟。重建之后，颗粒具有211.4nm的平均粒度。重建的悬浮液被贮存在4℃并且保持稳定超过1天。
实施例16
本实施例显示具有柠檬酸盐/氯化钠的多西紫杉醇纳米颗粒配制物的稳定性。
通过将HSA(按重量计5％)、柠檬酸钠(5.88％，200mM)和氯化钠(1.75％，300mM)加入到注射用水中制备水相并且搅拌直至溶解。通过使多西紫杉醇(按重量计5％)溶解在含有氯仿和乙醇的溶剂混合物(按体积计6％)中制备有机相并且搅拌直至溶解。慢慢地，有机相被加入到水相并且使用转子定子混合器混合。批量大小是20ml。粗制的乳液在20,000磅/平方英寸(psi)下被高压匀浆。使用旋转蒸发器在减压下除去乳液中的溶剂。通过连续过滤过滤悬浮液并且随后冻干(FTS Tray冻干机)。
液体悬浮液是均匀的并且是白色的。使用Malvern Zetasizer进行粒度分析。颗粒具有＜200nm的平均尺寸。也通过显微镜方法检测样品并且大多数颗粒小于0.5μm。贮存悬浮液，令人惊讶地，悬浮液稳定超过1天，没有沉淀或沉降。
冻干的产物表现为固体团块。重建冻干的团块需要＜5分钟。重建的悬浮液被贮存，并且令人惊讶地保持稳定大于1天。
实施例17
本实施例显示具有柠檬酸盐/氯化钠的多西紫杉醇纳米颗粒配制物的稳定性。
通过将HSA(按重量计5％)和柠檬酸钠(2.94％，100mM)和氯化钠(2.9％，500mM)加入到注射用水中制备水相并且搅拌直至溶解。通过使多西紫杉醇(按重量计5％)溶解在含有氯仿和乙醇的溶剂混合物(按体积计6％)中制备有机相并且搅拌直至溶解。慢慢地，有机相被加入到水相并且使用转子定子混合器混合。批量大小是20ml。粗制的乳液在20,000磅/平方英寸(psi)下被高压匀浆。使用旋转蒸发器在减压下除去乳液中的溶剂。通过连续过滤过滤悬浮液并且随后冻干(FTS Tray冻干机)。
液体悬浮液是均匀的并且是白色的。使用Malvern Zetasizer进行粒度分析。颗粒具有＜200nm的平均尺寸。也通过显微镜方法检测样品并且大多数颗粒小于0.5μm。悬浮液被贮存并且令人惊讶地，悬浮液稳定大于1天，没有沉淀或沉降。
冻干的产物表现为固体团块。重建冻干的团块需要＜5分钟。重建的悬浮液被贮存，并且令人惊讶地保持稳定超过1天。
实施例18
本实施例显示具有柠檬酸盐/氯化钠的多西紫杉醇纳米颗粒配制物的稳定性。
通过将HSA(按重量计5％)和柠檬酸钠(2.94％，100mM)和氯化钠(3.5％，600mM)加入到注射用水中制备水相并且搅拌直至溶解。通过使多西紫杉醇(按重量计5％)溶解在含有氯仿和乙醇的溶剂混合物(按体积计6％)中制备有机相并且搅拌直至溶解。慢慢地，有机相被加入到水相并且使用转子定子混合器混合。批量大小是20ml。粗制的乳剂在20,000磅/平方英寸(psi)下被高压匀浆。使用旋转蒸发器在减压下除去乳剂中的溶剂。通过连续过滤过滤悬浮液并且随后冻干(FTS Tray冻干机)。
液体悬浮液是均匀的并且是白色的。使用Malvern Zetasizer进行粒度分析。颗粒具有＜200nm的平均尺寸。也通过显微镜方法检测样品并且大多数颗粒小于0.5μm。悬浮液被贮存并且令人惊讶地，悬浮液稳定超过1天，没有沉淀或沉降。
冻干的产物表现为固体团块。需要＜5分钟重建冻干的团块。重建的悬浮液被贮存并且令人惊讶地保持稳定超过1天。
实施例19
本实施例显示具有柠檬酸盐/氯化钠的多西紫杉醇纳米颗粒配制物的稳定性。
通过将HSA(按重量计5％)和柠檬酸钠(1.47％，50mM)和氯化钠(2.9％，500mM)加入到注射用水中制备水相并且搅拌直至溶解。通过使多西紫杉醇(按重量计5％)溶解在含有氯仿和乙醇的溶剂混合物(按体积计6％)中制备有机相并且搅拌直至溶解。慢慢地，有机相被加入到水相并且使用转子定子混合器混合。批量大小是20ml。粗制的乳液在20,000磅/平方英寸(psi)下被高压匀浆。使用旋转蒸发器在减压下除去乳液中的溶剂。通过连续过滤过滤悬浮液并且随后冻干(FTSTray冻干机)。
液体悬浮液是均匀的并且是白色的。使用Malvern Zetasizer进行颗粒大小分析。颗粒具有＜200nm的平均尺寸。也通过显微镜方法检测样品并且大多数颗粒小于0.5μm。悬浮液被贮存并且令人惊讶地，悬浮液稳定超过1天，没有沉淀或沉降。
冻干的产物表现为固体团块。需要＜5分钟重建冻干的团块。重建的悬浮液被贮存并且令人惊讶地保持稳定超过1天。
实施例20
本实施例显示具有柠檬酸盐/氯化钠的无水多西紫杉醇纳米颗粒配制物相比于水合多西紫杉醇纳米颗粒配制物的效果。
通过将HSA(按重量计5％)和柠檬酸钠(200mM)和氯化钠(300mM)加入到注射用水中制备水相并且搅拌直至溶解。通过使无水多西紫杉醇、多西紫杉醇三水合物或多西紫杉醇半水合物(部分水合)(按重量计5％)溶解在含有氯仿和乙醇的溶剂混合物(按体积计6％)中，制备用于三种不同配制物的有机相，并且搅拌直至溶解。慢慢地，有机相被加入到水相并且使用转子定子混合器混合。粗制的乳液在20,000磅/平方英寸(psi)下被高压匀浆。使用旋转蒸发器在减压下除去乳液中的溶剂。通过连续过滤过滤悬浮液并且随后冻干(FTSTray冻干机)。
液体悬浮液是均匀的并且是白色的。使用Malvern Zetasizer进行颗粒大小分析。颗粒具有＜200nm的平均尺寸。三种悬浮液被贮存并且令人惊讶地，含有无水多西紫杉醇的悬浮液是最稳定的，没有沉淀或沉降超过1天。两种水合多西紫杉醇配制物在1天内呈现出沉淀或沉降。对重建的冻干悬浮液观察到相同的观测结果。因此确定，无水形式的多西紫杉醇最适于纳米颗粒多西紫杉醇配制物。
实施例20A
本实施例提供通过差示扫描量热(DSC)对无水多西紫杉醇、多西紫杉醇三水合物和多西紫杉醇半水合物的比较。
使用标准技术，对三种不同类型的多西紫杉醇进行差示扫描量热。所有类型的多西紫杉醇显示在大约162-166℃的熔化吸热(meltingendotherm)。然而，只有两种水合材料显示在大约74-80℃之间的脱水吸热(water dehydration endotherm)。
实施例20B
本实施例提供通过X射线粉末衍射(XRD)对无水多西紫杉醇、多西紫杉醇三水合物和多西紫杉醇半水合物的比较。
使用标准技术，对三种不同类型的多西紫杉醇进行X射线粉末衍射。三种材料都显示多种表明结晶性的尖锐的峰。然而，与两种水合材料相比，无水材料显示出不同的光谱。特别是无水样品在7-8的2-θ(theta)出现峰，这在水合材料中是没有的。这表明无水多西紫杉醇相对于水合多西紫杉醇的不同晶体结构。
实施例21
本实施例证明水合程度影响多西紫杉醇的溶解性，并且提供无水多西紫杉醇、多西紫杉醇三水合物和多西紫杉醇半水合物的溶解性的比较。
为比较不同类型的多西紫杉醇材料是否由于它们的结构不同具有不同的溶解性特征(solubility profiles)，在乙腈溶剂中比较了它们的溶解性。将乙腈加入到来自不同供应商的固定量的多西紫杉醇以获得5mg/mL的浓度(基于无水(anhydrous basis))。观测不同的多西紫杉醇发生溶解的速率。观察到无水多西紫杉醇(来自2个不同的供应商)在1分钟以内完全溶解。相反，水合材料(来自2个不同的供应商的三水含物和部分水合物)不容易溶解并且必须加入额外的溶剂达到2.5mg/mL的终浓度。在这些进一步稀释的条件下，水合材料的溶解时间在5和10分钟之间。在使用氯仿溶剂时进行了类似的观测。因此，令人惊讶地发现，水合程度或无水性质可以实质上影响多西紫杉醇的溶解性。
实施例22
本实施例显示多西紫杉醇的水合程度影响稳定性，并且提供吐温80中的多西紫杉醇三水合物、多西紫杉醇半水合物和无水多西紫杉醇制剂的比较。
众所周知，对于商业产品泰索帝，用吐温80作为增溶剂或乳化剂配制多西紫杉醇。不同的多西紫杉醇以40mg/mL(基于无水)的浓度被溶解在吐温80中。随着时间的推移，观测2mL的这些溶液的稳定性。令人惊奇地发现，几天之后，对于水合多西紫杉醇，观测到沉降或沉淀，但对于无水多西紫杉醇，没有观测到沉淀。因此，在吐温制剂中优选无水多西紫杉醇。此外，使用无水的或水含量很低的吐温80或等价的表面活性剂是有用的，因为无水形式的多西紫杉醇可以吸收水分以形成水合形式，该形式可以导致沉淀。
实施例23
本实施例证明具有无水多西紫杉醇并且没有加入的稳定剂的多西紫杉醇纳米颗粒配制物的稳定性。
通过将HSA(按重量计5％)加入到注射用水中制备水相。通过使无水多西紫杉醇(按重量计5％)溶解在含有氯仿和乙醇的溶剂混合物(按体积计6％)中制备有机相并且搅拌直至溶解。慢慢地，有机相被加入到水相并且使用转子定子混合器混合。粗制的乳液在20,000磅/平方英寸(psi)下被高压匀浆。使用旋转蒸发器在减压下除去乳液中的溶剂。通过连续过滤过滤悬浮液并且随后冻干(FTS Tray冻干机)。
液体悬浮液是均匀的并且是白色的。使用Malvern Zetasizer进行颗粒大小分析。颗粒具有＜200nm的平均尺寸。也通过显微镜方法检测样品并且大多数颗粒小于0.5μm。悬浮液被贮存并且令人惊讶地，悬浮液稳定没有沉淀或沉降大约1天。因此，在没有稳定剂的情况下，用无水多西紫杉醇制备的Nab-多西紫杉醇显得比用水合形式的多西紫杉醇制备时——其稳定性是远远低于1天，典型地只有几个小时——更稳定。
实施例24
本实施例显示具有柠檬酸盐/氯化钠的无水多西紫杉醇纳米颗粒配制物的制备。
通过将HSA(按重量计8.5％)和柠檬酸钠(200mM)和NaCl(300mM)加入到注射用水中制备水相并且搅拌直至溶解。通过使无水多西紫杉醇(133mg/ml)溶解在含有氯仿和乙醇(1∶1)的溶剂混合物中并且搅拌直至其溶解，制备有机相。慢慢地，有机相(按体积计6％)被加入到水相并且使用转子定子混合器混合。批量大小是200ml。粗制的乳液在20,000磅/平方英寸(psi)下被高压匀浆。使用旋转蒸发器在减压下除去乳液中的溶剂。通过连续过滤过滤悬浮液并且随后冻干(FTSTray冻干机)。
液体悬浮液是均匀的并且是白色的。使用Malvern Zetasizer进行颗粒大小分析。颗粒具有＜200nm的平均尺寸。悬浮液被贮存，并且令人惊讶地显示出没有沉淀或沉降超过1天。对重建时的冻干悬浮液见到相同的观测结果。
实施例25
本实施例展示具有柠檬酸盐/氯化钠的无水多西紫杉醇纳米颗粒配制物的制备。
通过将HSA(按重量计5％)和柠檬酸钠(200mM)和NaCl(300mM)加入到注射用水中制备水相并且搅拌直至溶解。通过使多无水多西紫杉醇(160mg/ml)溶解在含有氯仿和乙醇(1∶1)的溶剂混合物中并且搅拌直至溶解，制备有机相。慢慢地，有机相(按体积计8％)被加入到水相并且使用转子定子混合器混合。批量大小是200ml。粗制的乳液在20,000磅/平方英寸(psi)下接受高压匀浆。使用旋转蒸发器在减压下除去乳液中的溶剂。通过连续过滤过滤悬浮液并且随后冻干(FTSTray冻干机)。
液体悬浮液是均匀的并且是白色的。使用Malvern Zetasizer进行颗粒大小分析。颗粒具有200nm以下的平均尺寸。悬浮液被贮存，并且令人惊讶地显示没有沉淀或沉降1天以上。冻干的悬浮液重建时见到相同的观测结果。
实施例26
本实施例展示具有柠檬酸盐/氯化钠的无水多西紫杉醇纳米颗粒配制物的制备。
通过将HSA(按重量计5％)和柠檬酸钠(200mM)和NaCl(300mM)加入到注射用水中制备水相并且搅拌直至溶解。通过使多无水多西紫杉醇(160mg/ml)溶解在含有氯仿和乙醇(1∶1)的溶剂混合物中并搅拌直至溶解，制备有机相。慢慢地，有机相(按体积计8％)被加入到水相并且使用转子定子混合器混合。批量大小是200ml。粗制的乳液在20,000磅/平方英寸(psi)下接受高压匀浆。使用旋转蒸发器在减压下除去乳液中的溶剂。额外的白蛋白被加入浓缩的悬浮液以使白蛋白：药物比增加至按重量计8∶1。通过连续过滤过滤悬浮液并且随后冻干(FTS Tray冻干机)。
液体悬浮液是均匀的并且是白色的。使用Malvern Zetasizer进行颗粒大小分析。颗粒具有200nm以下的平均尺寸。悬浮液被贮存，并且令人惊讶地显示没有沉淀或沉降1天以上。冻干的悬浮液重建时见到相同的观测结果。
实施例27
本实施例显示pH对纳米颗粒悬浮液的稳定性以及对多西紫杉醇的化学降解的影响。
如在上面实施例所述制备多西紫杉醇纳米颗粒制剂。在pH4和pH9之间检测pH对这些制剂的影响。发现使pH增加超过pH6，增加了在纳米颗粒大小和制剂沉降方面所测量的物理稳定性，同时，增加了室温下多西紫杉醇降解为7-表多西紫杉醇的量。因此，发现物理稳定性和化学稳定性都可以接受的最佳pH范围是在6-8.5之间。更优选的pH范围是6.5-8，并且发现最优选的范围是pH 7.25至7.75。
实施例28
本实施例比较了在合适的稳定剂存在或不存在的情况下，用水合形式的多西紫杉醇或无水多西紫杉醇制备的Nab-多西紫杉醇的稳定性。
在冻干之前和冻干配制物重建时在视觉上检查这些配制物的稳定性。此外，在重建的悬浮液中、在不同的多西紫杉醇浓度下，评价冻干配制物(含有稳定剂)重建时的稳定性。结果在下面的表1-3中列出。
表1.冻干之前的Nab一多西紫杉醇纳米颗粒悬浮液的稳定性评价
  多西紫杉醇的水合状态  稳定性观测结果没有稳定剂的Nab-多西紫杉醇  稳定性观测结果具有稳定剂(柠檬酸盐200mM/氯化钠300mM)的Nab一多西紫杉醇
  半水合物(批量I)  一旦形成纳米颗粒悬浮液立刻沉降(＜15分钟)  没有得到数据
  三水合物(批量I)  大约1小时内纳米颗粒悬浮液沉降  在4℃，在第一天纳米颗粒悬浮液沉降
  无水的(批量I)  在4℃在第一天，纳米颗粒滤液沉降  在4℃，纳米颗粒滤液没有沉降达2天
  无水的(批量II)  在4℃在第一天，纳米颗粒滤液沉降  在4℃，纳米颗粒滤液没有沉降达2天
如表1所示，无论制剂中是否存在稳定剂，用无水多西紫杉醇制备的Nab-多西紫杉醇的稳定性明显好于用水合形式多西紫杉醇制备的Nab-西紫杉醇。
稳定剂(200mM柠檬酸盐/300mM氯化钠)的加入显著改善不含稳定剂的Nab-多西紫杉醇配制物的稳定性。
稳定剂的加入改善由多西紫杉醇三水合物制备的Nab-多西紫杉醇配制物的稳定性。
表2.在注射用水中被重建为5mg/mL多西紫杉醇的、含有稳定剂(柠檬酸盐200mM/氯化钠300mM)的Nab-多西紫杉醇冻干粉末的重建稳定性。
  多西紫杉醇类型：三水合物/无水的   15分钟(min)   1小时(hr)   2hr   4hr   6hr   24hr
  三水合物(25℃)   1   2   2   3   4   4
  无水的(25℃)   1   1   1   1   1   1
  三水合物(40℃)   1   2   4   4   4   4
  无水的(40℃)   1   1   1   1   1   1
代码：1-没有沉降
      2-轻微沉降
      3-较多沉降
      4-密集沉降
      5-全部沉降
表3.在注射用水中被重建为1mg/mL的多西紫杉醇的、含有稳定剂(柠檬酸盐200mM/氯化钠300mM)的Nab-多西紫杉醇冻干粉末的重建稳定性。
  三水合物/无水的   15min   1hr   2hr   4hr   6hr   24hr
  三水合物(4℃)   2   3   5   5   5   5
  无水的(4℃)   1   3   5   5   5   5
  三水合物(25℃)   2   3   5   5   5   5
  无水的(25℃)   1   3   5   5   5   5
  三水合物(40℃   3   3   5   5   5   5
  无水的(40℃)  2   3   5   5   5   5
代码：1-没有沉降
      2-轻微沉降
      3-较多沉降
      4-密集沉降
      5-全部沉降
如表2和表3所示，相对于较低的大约1mg/ml的多西紫杉醇浓度，在较高的5mg/ml的多西紫杉醇浓度下，重建的含有稳定剂的Nab-多西紫杉醇的稳定性被显著地改善。用无水多西紫杉醇制备的含稳定剂的重建Nab-多西紫杉醇制剂的稳定性明显好于用多西紫杉醇三水合物制备的Nab-西紫杉醇。
实施例29
本实施例表明多西紫杉醇的纳米颗粒白蛋白制剂(Nab-多西紫杉醇)相对于泰索帝的毒性特征(toxicity profiles)。
在裸鼠中的剂量递增研究过程中，确定Nab-多西紫杉醇和
Figure S2006800386405D00571
Figure S2006800386405D00572
(吐温80-多西紫杉醇)的最大耐受剂量(MTD)。应用q4d×3时间表，用剂量逐渐增加的泰索帝(0mg/kg、7mg/kg、15mg/kg、22mg/kg、33mg/kg、和50mg/kg)处理裸鼠，其组大小为每组10只。应用q4d×3时间表，用剂量逐渐增加的Nab-多西紫杉醇(0mg/kg、15mg/kg、22mg/kg、33mg/kg、50mg/kg、和75mg/kg)处理裸鼠，其组大小为每组6只。每隔一天对动物称重。以最大的体重减轻对剂量作图，并且用希尔方程(Hill equation)拟合。应用拟合的数据计算被定义为体重减轻等于20％的MTD。Nab-多西紫杉醇相对于泰索帝(吐温80-多西紫杉醇)的MTD是2.3倍高。对于Nab-多西紫杉醇和泰索帝，其MTD分别是47.2mg/kg和20.6mg/kg。
实施例30
本实施例显示，带有稳定剂的本发明纳米颗粒多西紫杉醇(Nab-多西紫杉醇)相对于泰索帝的抗肿瘤效力。
在带有人HCT-116结肠肿瘤的裸鼠异种移植肿瘤模型中，比较Nab-多西紫杉醇(用200mM柠檬酸盐和300mM氯化钠制备)相对于泰索帝的效力。每组10只小鼠被用于研究。泰索帝以15mg/kg给药而Nab-多西紫杉醇以22mg/kg给药，两者都按照q4d×3时间表进行。在肿瘤抑制方面，Nab-多西紫杉醇(22mg/kg)比泰索帝(15mg/kg，MTD)更有效，p＜0.0001。此外，Nab-多西紫杉醇比泰索帝表现出更大的治疗指数(therapeutic index)，因为泰索帝组的最大体重减少是20％，而Nab-多西紫杉醇尽管剂量高50％，其最大体重减少是大约17％。
实施例31
本实施例显示Nab-多西紫杉醇(200mM柠檬酸盐/300mM氯化钠)的输注研究。
在大鼠中进行Nab-多西紫杉醇的5分钟输注研究，含有大约200mM柠檬酸盐/300mM氯化钠的Nab-多西紫杉醇制剂的输注速率是增加的。在大鼠中的5分钟输注可被认为相当于在人体中的30分钟输注。
最大安全输注速率是～0.5ml/min。对于大鼠中5分钟输注，这相当于0.23mmol/kg/min或68mg/kg/min的柠檬酸盐。转变为人的剂量，这相当于在30分钟输注中大约170mg多西紫杉醇/m2。
实施例32
本实施例显示5mg/ml的Nab-多西紫杉醇(200mM柠檬酸盐/300mM氯化钠)的血液生物相容性。
使用安慰剂配方(除了多西紫杉醇以外的所有组分)和Nab-多西紫杉醇制剂，进行大鼠血液中的体外溶血研究。即使在最高的大鼠血液：安慰剂比1∶1下，安慰剂也不引起溶血。由于纳米颗粒的特征性光散射，Nab-多西紫杉醇制剂干扰吸收读数，但是当使用合适的背景/对照时，在最高的大鼠血液：Nab-多西紫杉醇比1∶1下，没有检测到溶血。这证明，具有如显示的稳定剂的Nab-多西紫杉醇与大鼠血液相容。
实施例33
本实施例提供大鼠中的试验性多剂量增加研究(pilot multipledose escalation study)。本文描述的所有Nab-多西紫杉醇包含200mM柠檬酸盐和300mM NaCl。
为比较Nab-多西紫杉醇制剂与泰索帝制剂的安全性，在第0、4、和8天，用经颈静脉留置导管10分钟输注，向大鼠施用5.0、10.0、15.0、30.0、和50mg/kg的吐温80多西紫杉醇(与泰索帝相同的制剂)或Nab-多西紫杉醇，总计处理三次。盐水(1ml/kg/min)被用作对照。
在第0-25天期间，每天观察每只动物并为其体重。对每只被处理动物，每天记录体重。每天记录临床不适的体征。在第13、16、和第25天，血液被收集到EDTA处理的管中，并接受差异分析。在第25天进行尸检。
研究的结果被显示在表4中。如表所示，所有剂量组的动物耐受第一次处理，即使在50mg/kg的最高剂量下，也没有急性或者与输注相关的毒性。然而，只有5mg/kg的最低剂量水平和对照盐水组的动物存活到实验结束(所有三次处理)。所有接受较高剂量的动物，或者在第二次和第三次给药之间或者在第三次给药之后死亡。
表4：剂量增加研究中的体重减轻和死亡率
  组   最大值％体重减轻   死亡率观测
  吐温80-多西紫杉醇50mg/kg30mg/kg15mg/kg10mg/kg5mg/kg N/AN/AN/AN/A24％ 在第二次和第三次给药之间，3/3死亡在第二次和第三次给药之间，3/3死亡在第二次和第三次给药之间，3/3死亡在第二次和第三次给药之间，2/3死亡；第三次给药之后1/3死亡0/3死亡
  Nab-多西紫杉醇50mg/kg30mg/kg15mg/kg10mg/kg5mg/kg N/AN/AN/AN/A15％ 在第二次和第三次给药之间，3/3死亡在第二次和第三次给药之间，3/3死亡在第二次和第三次给药之间，3/3死亡在第二次和第三次给药之间，2/3死亡；第三次给药之后1/3死亡0/3死亡
  盐水对照   3％   0/3死亡
被处理动物的体重减轻显示在图1中。Nab-多西紫杉醇与吐温80-多西紫杉醇在5mg/kg多西紫杉醇剂量时，嗜中性白细胞减少的比较显示在图2中。5mg/kg Nab-多西紫杉醇存活组的体重减低显著低于5mg/kg吐温-多西紫杉醇组(p＝0.02+，ANOVA)。这与第13天时吐温-多西紫杉醇(5mg/kg)相对于Nab-多西紫杉醇(5mg/kg)明显更严重的嗜中性白细胞减少相对应(p＜0.0001，ANOVA，图2)。实验结束时(第25天)存活的5mg/kg组的尸检揭示：吐温-多西紫杉醇组中的2/3动物异常(一例在胸腔中有乳状液体累积，一例具有与腹壁、胃、和胰腺粘连的异常脾脏)。Nab-多西紫杉醇(5mg/kg)和盐水组动物是正常的。
这项实验性研究显示，在总体重降低方面，Nab-多西紫杉醇的安全性显著改善。对于吐温-多西紫杉醇，嗜中性白细胞减少明显更高。
实施例34
本实施例显示Nab-多西紫杉醇的血液动力学。本文描述的所有Nab-多西紫杉醇制剂包含200mM柠檬酸盐和300mMNaCl。
大鼠被分成六个组(每组3只)。在第1天，每只动物被称重并且被施用单一静脉剂量的合适的下示制品：
组A：泰索帝，10mg/kg
组B：泰索帝，20mg/kg
组C：泰索帝，30mg/kg
组D：Nab-多西紫杉醇，10mg/kg
组E：Nab-多西紫杉醇，20mg/kg
组F：Nab-多西紫杉醇，30mg/kg
测试制品在10+/-1分钟输注期间内被施用。在下述间隔，从每只大鼠的尾静脉采集血液样品(200μL)：输注前(基线)；输注期间(输注5分钟，t＝-5分钟)；和输注完成(t＝0)。也在输注完成后的下述时间点采集血液：5、10、和20分钟；40±3分钟；2小时±5分钟；3小时±10分钟；4小时±10分钟；8小时±10分钟；24+1小时；48±1小时；和120±2小时。将血液样品收集在绿盖(肝素钠)管中，并且通过在大约2,000rpm离心大约10分钟处理用于收集血浆。血浆样品被冷冻贮存，直到其在干冰上被运送到ALTA分析(ALTAAnalytical)(El Dorado Hills，CA)，进行多西紫杉醇水平的LC/MS分析。
在图3和表5中显示了实验的结果。在10mg/kg，在Nab-多西紫杉醇和泰索帝的PK特征之间没有显著的差异。然而，在20mg/kg，Nab-多西紫杉醇和泰索帝之间的差异是显著的，其Cmax和AUC分别是泰索帝的53％和70％，并且Vz和Vss分别是泰索帝的177％和243％。在30mg/kg，差异又一次是显著的，Nab-多西紫杉醇的Cmax和AUC分别是泰索帝的46％和47％，并且其Vz和Vss分别是泰索帝的225％和375％。
表5：Nab-多西紫杉醇和泰索帝的PK参数
  PK参数   Nab-多西紫杉醇   泰索帝  p值
  剂量：10mg/kgHL(hr)Tmax(hr)Cmax(ng/ml)AUC inf(hr*ng/ml) 8.3+0.30.11+0.054,330+3581,588+77 9.0+3.20.14+0.054953+1,0142,069+615 nsnsnsns
  Vz(L/kg)Cl(L/hr/kg)Vss(L/kg)   76+66.3+0.328+1   63+145.1+1.526+9   nsnsns
  剂量：20mg/kgHL(hr)Tmax(hr)Cmax(ng/ml)AUC inf(hr*ng/ml)Vz(L/kg)Cl(L/hr/kg)Vss(L/kg) 6.3+1.80.11+0.058,546+1,5453,953+41946+105.1+0.517+4 5.1+0.310.14+0.0516,167+2,8045,664+50026+13.5+0.37+1 nsns0.010.010.020.010.01
  剂量：30mg/kgHL(hr)Tmax(hr)Cmax(ng/ml)AUC inf(hr*ng/ml)Vz(L/kg)Cl(L/hr/kg)Vss(L/kg) 7.3+1.00.17+0.0015,800+5,4087,049+89645+104.3+0.515+4 6.9+2.90.14+0.0534,467+14,22114.881+1,16920+82.0+0.24+1 nsns0.10.00080.030.0020.01
当AUC相对于剂量作图时，泰索帝的非线性是显而易见的，Nab-多西紫杉醇的AUC针对剂量(图3D)是线性的。这可以由吐温80的胶束形成性质、多西紫杉醇在疏水胶束核心中的高溶解性以及多西紫杉醇在血浆中的相应鳌合(6)来解释。而且，Nab-多西紫杉醇的快速组织分布也可以由利用白蛋白/胞膜窖介导的经由内皮细胞的转胞吞作用——一种以前针对Abraxane(Nab-多西紫杉醇)描述的过程——来解释。
PK数据表明，泰索帝中的吐温80显示出血浆中多西紫杉醇的鳌合，这类似于在紫杉醇的情况下对克列莫佛EL所见的。这导致泰索帝比Nab-多西紫杉醇更高的Cmax和AUC以及更低的分布容积。Nab-相对于剂量，多西紫杉醇的PK是线性的，而吐温80-多西紫杉醇(泰索帝)的PK是非线性的。本文描述的剂量，即，10mg/kg、20mg/kg、和30mg/kg，与大约60mg/m2、大约120mg/m2、和大约180mg/m2的人类剂量相当。一般地，Nab-多西紫杉醇的PK的线性范围是大约10-180mg/m2。
实施例35
本实施例显示药物-白蛋白的相互作用被表面活性剂如吐温80抑制。使用荧光标记的紫杉醇(Flutax)作为紫杉醇/多西紫杉醇的替代品进行实验。Flutax被显示具有与紫杉醇相似的对白蛋白的结合。
HSA被固定在96孔塑料微量培养板上。固定化的白蛋白与恒定浓度的Flutax以及增加浓度的溶剂(克列莫佛EL/EtOH、吐温80和TPGS)反应1小时。用缓冲液洗去未结合的配体。使用荧光计确定结合配体的量。应用指数性衰减方程确定IC50。
图4中显示了实验的结果。如图4所示，白蛋白-紫杉醇的相互作用被水不溶性药物制剂中常用的溶剂如克列莫佛EL/EtOH、吐温80和TPGS抑制(IC50分别是0.009％、0.003％、和0.008％)。完全抑制发生在0.02％或0.2μl吐温80/ml时。这是临床上相关的，因为泰索帝治疗的患者在药物输注末期显示出：每毫升血液中有0.07-0.41μl吐温80。
本实验证明，泰索帝制剂中的吐温80可以抑制多西紫杉醇与白蛋白的结合，并且防止其通过gp60/胞膜窖机制的内皮转胞吞作用。上面研究中的PK数据也支持本观测结果。
实施例36
本实施例提供Nab-多西紫杉醇针对无胸腺裸鼠中H29结肠癌异种移植物的抗肿瘤活性。小鼠被分成对照组和Nab-多西紫杉醇组(N＝每组4只小鼠，每只具有双侧肿瘤)。本文描述的所有Nab-多西紫杉醇制剂包含200mM柠檬酸盐和300mM NaCl。
简要地，H29肿瘤被皮下植入进无胸腺裸鼠，使其生长至100mm3，并且随后用对照(没有药物)或Nab-多西紫杉醇(15mg/kg，q4d×3，静脉内弹丸注射)处理。每周三次获得肿瘤尺寸和体重的测量结果并且在图5中绘制。
如图5所示，在体内HT29肿瘤的抑制明显，相比于对照p＜0.0001，ANOVA。在15mg/kg的Nab-多西紫杉醇剂量下，平均体重降低在10-20％之间，表明这个剂量可能接近Nab-多西紫杉醇的MTD。已经报道，按这种时间表，泰索帝的MTD是15mg/kg。
实施例37
应用无胸腺裸鼠中的HCT116结肠癌异种移植物，本实施例比较了Nab-多西紫杉醇和泰索帝的抗肿瘤活性，Nab-多西紫杉醇的剂量比泰索帝高50％。小鼠被分成对照组和Nab-多西紫杉醇组、和泰索帝组(N＝每组10只小鼠)。本文描述的所有Nab-多西紫杉醇制剂包含200mM柠檬酸盐和300mM NaCl。
简要地，在HCT116结肠癌异种移植物中，分别在22mg/kg q4×3和15mg/kg q4×3的剂量下比较Nab-多西紫杉醇和泰索帝的抗肿瘤活性。图6显示了实验结果。
如图6所示，相对于对照，Nab-多西紫杉醇和泰索帝都显示出肿瘤抑制。如下面所示，相对于泰索帝，Nab-多西紫杉醇的肿瘤抑制得到改进(p＝0.03，ANOVA)，体重降低稍低但是在两组之间没有统计上的显著性(p＝ns，ANOVA)。
在本实验性研究中，Nab-多西紫杉醇的抗肿瘤活性优于泰索帝的抗肿瘤活性。小鼠耐受Nab-多西紫杉醇的高50％的多西紫杉醇剂量，总体重降低比泰索帝稍低。
实施例38
本实施例在给予单剂量的每种配制物的大鼠中比较了具有稳定剂(柠檬酸盐/NaCl)的Nab-多西紫杉醇配制物与泰索帝(吐温-多西紫杉醇)的毒性。
雄性Sprague-Dawley大鼠(160-180g，n＝3/组)被输注泰索帝或Nab-多西紫杉醇(柠檬酸盐/NaCl)。输注时间是10分钟，并使用下列的多西紫杉醇剂量水平：25、50、75、100、和125mg/kg。每天给动物称体重并且监测毒性体征/死亡率。处理后第7天的死亡率百分比(％)被显示在表6中。
表6.泰索帝和Nab-多西紫杉醇处理大鼠中的死亡率百分比。
Figure S2006800386405D00651
如表6所示，Nab-多西紫杉醇制剂的毒性明显低于泰索帝(吐温-多西紫杉醇)。这种效果在25和50mg/kg的剂量下特别明显。计算出的LD50是：Nab-多西紫杉醇为63mg/kg，相对地，吐温-多西紫杉醇为大约12.5mg/kg。
实施例39
本实施例显示在PC3前列腺异种移植肿瘤模型中，Nab-多西紫杉醇在治疗前列腺癌中的效力。
PC3肿瘤被皮下植入无胸腺裸鼠，使其生长至100mm3，并且随后用盐水或Nab-多西紫杉醇(10、15、20、或30mg/kg)或吐温-多西紫杉醇(10mg/kg)处理，q4×3，静脉内。每组6只小鼠被评价。
实验结果被显示在图7中。所有6只吐温-多西紫杉醇处理小鼠在研究过程中死亡。作为对照，Nab-多西紫杉醇在所有剂量水平下都被很好地耐受。在15mg/kg仅有一只死亡，并且在20mg/kg和30mg/kg的更高剂量水平下没有观测到死亡。在Nab-多西紫杉醇的所有剂量水平下都观测到肿瘤抑制。尤其是在30mg/kg剂量下，6只中的6只完全消退。
尽管为了理解清楚以说明和实例的方式描述了前述发明的某些细节，但对本领域技术人员是显而易见的是，可以进行某些微小的变化和修改。因此，说明书和实施例不应被解释为限定本发明的范围。

Claims (27)

1.包括a)包含被白蛋白包覆的多西紫杉醇的纳米颗粒和b)柠檬酸盐的组合物，其中与没有所述柠檬酸盐的组合物的稳定性相比，所述组合物的稳定性被增强，并且其中所述组合物的pH不小于7。
2.根据权利要求1的组合物，其中白蛋白与多西紫杉醇的比值是18：1或更小。
3.根据权利要求1的组合物，其中所述组合物中的纳米颗粒具有不大于200nm的平均粒度或粒度均值。
4.根据权利要求1的组合物，其中所述组合物是至少1mg/ml浓度的多西紫杉醇的液体悬浮液。
5.根据权利要求4的组合物，其中所述组合物是至少15mg/ml浓度的多西紫杉醇的液体悬浮液。
6.根据权利要求1-5的任一项的组合物，其中所述组合物是物理上稳定的，并且在重建或再水化之后没有显示沉淀或沉降的迹象达至少8小时。
7.根据权利要求1-5的任一项的组合物，其中用于制备所述组合物的所述多西紫杉醇是无水的形式。
8.根据权利要求1-5的任一项的组合物，其中所述柠檬酸盐是柠檬酸钠。
9.根据权利要求1-5的任一项的组合物，其中所述组合物进一步包括氯化钠。
10.根据权利要求9的组合物，其中所述组合物包括200mM柠檬酸钠和300mM氯化钠。
11.根据权利要求9的组合物，其中用于制备所述组合物的所述多西紫杉醇是无水的形式。
12.根据权利要求10的组合物，其中用于制备所述组合物的所述多西紫杉醇是无水的形式。
13.稳定包括包含被白蛋白包覆的多西紫杉醇的纳米颗粒的组合物的方法，其包括使包括包含被白蛋白包覆的多西紫杉醇的纳米颗粒的所述组合物与柠檬酸盐结合，其中所产生的组合物在相同的条件下——在加入所述柠檬酸盐之前，所述组合物在所述条件下是不稳定的——是稳定的，并且其中所述所产生的组合物的pH不小于7。
14.根据权利要求13的方法，其中所述方法进一步包括识别和选择在一种或多种条件下不稳定的组合物。
15.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含表面活性剂。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述表面活性剂是吐温80。
17.根据权利要求15所述的组合物，其中所述表面活性剂是无水的。
18.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述组合物是无菌的。
19.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含糖。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述糖是蔗糖。
21.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述组合物适合用于肠胃外施用。
22.密封小瓶，其包含根据权利要求1-5中任一项所述的组合物。
23.包含根据权利要求1-5中任一项所述的组合物的试剂盒，其进一步包括使用所述组合物治疗癌症的说明书。
24.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，用于治疗个体中的癌症。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述癌症是前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、头颈癌、胰腺癌、肺癌、和卵巢癌中的任意。
26.根据权利要求13所述的方法，其中所述柠檬酸盐是柠檬酸钠。
27.根据权利要求13、14和26中任一项所述的方法，其中所述组合物进一步包含氯化钠。
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