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CN101287447B - 包含丙泊酚的水性麻醉剂组合物 - Google Patents

包含丙泊酚的水性麻醉剂组合物 Download PDF

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CN101287447B CN200680037461XA CN200680037461A CN101287447B CN 101287447 B CN101287447 B CN 101287447B CN 200680037461X A CN200680037461X A CN 200680037461XA CN 200680037461 A CN200680037461 A CN 200680037461A CN 101287447 B CN101287447 B CN 101287447B
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Abstract

本发明公开了一种包含丙泊酚的水性麻醉剂组合物，所述组合物稳定、经高压灭菌、适用于胃肠道外给药、注射时疼痛感减轻。所述组合物包含丙泊酚、2-羟丙基-β-环糊精和局部麻醉剂利多卡因。

Description

包含丙泊酚的水性麻醉剂组合物
                      发明领域
本发明涉及适用于胃肠道外给药的水性麻醉剂组合物。更具体地讲，本发明涉及与2-羟丙基-β-环糊精(下文中称为HPBCD)复合的丙泊酚的水溶液。
                 发明背景与现有技术
丙泊酚为一种用于诱发和保持麻醉以及镇静的静脉内麻醉剂。丙泊酚具有快速诱发麻醉和快速从麻醉恢复的所需性能。
尽管为优选的麻醉剂，但丙泊酚的水不溶性为显著的障碍。最初将丙泊酚配制成含聚乙氧基化蓖麻油作为增溶剂的水溶液，但是发现因某些患者的过敏反应不被接受。随后使用豆油和纯卵磷脂的混合物将丙泊酚再配制为水包油型乳液。但是，这些基于脂类的乳液仍有一定局限性。更具体地讲，该制剂在大量患者中注射时引起疼痛，特别是当注射至小静脉(small vain)时。乳液还特别易受微生物生长的影响，因此即使使用抗微生物防腐剂，仍必须维持严格的无菌技术。另外，乳液的物理稳定性差、可能栓塞和增加脂肪负荷。
这些问题，特别是在注射时丙泊酚乳液会引起疼痛，导致人们进行各种努力来提供改进的水性丙泊酚制剂。认为在水相中存在丙泊酚是引起在注射时疼痛的原因。因此进行各种努力来改变使用的制剂的药物动力学和药效学，使更多的丙泊酚转移至乳液的非水相中。
人们还对向乳液中加入局部麻醉剂以降低在注射时感到的疼痛的可能性进行了研究。但是，发现加入局部麻醉剂或其他电解质使水包油型乳液失稳定，导致油相聚集和聚结。因此，已证实包含水包油型丙泊酚乳液和局部麻醉剂的预混合制剂是药学上不可接受的。当认为必要时，目前优选单独注射局部麻醉剂预处理该区域。
作为使用水包油型乳液的可选方案，人们对使用环糊精或环糊精衍生物来增溶丙泊酚的可能性进行许多研究。环糊精为包含6-8个具有亲水外表面和疏水内表面的吡喃葡萄糖单元环的环状化合物，用于通过包合复合(inclusion complexation)增溶疏水化合物(例如丙泊酚)。一般而言，由于在注射入血流中时环糊精倾向于从复合的疏水化合物解离，以及环糊精倾向于优选与细胞膜组分相互作用，因此优选环糊精衍生物。
一种环糊精衍生物为2-羟丙基-β-环糊精。G.Trapene等(J.Pharm.Science，1998，84(4)(514-518))讨论了HPBCD∶丙泊酚的生理化学和麻醉性能，说明1∶1摩尔比的HPBCD∶丙泊酚可得到稳定的水溶液。国际公开号WO 96/32135还公开了使用丙泊酚与2-羟丙基-β-环糊精的复合物，其中表明丙泊酚与HPBCD的摩尔比为1∶1.5-1∶2.5时提供稳定的丙泊酚水溶液。
如印度专利187686所述，使用约1∶30-约1∶60比率的丙泊酚与HPBCD得到在高压灭菌处理时保持稳定的水性丙泊酚制剂，该专利的内容通过引用结合到本文中来。但是，未提及该组合物用于减轻疼痛。
另一种环糊精衍生物为磺基丁基醚-环糊精(下文中称为SBECD)。国际公开号WO 02/074200讨论了使用SBECD增溶丙泊酚。还概括地提到了与SBECD∶丙泊酚溶液混合的一系列局部麻醉剂，但是，所提出的某些麻醉剂(例如苯坐卡因、丁卡因)静脉内注射时出人意料会导致全身毒性。
但是，于没有包含SBECD的产品作为商品出售，因此SBECD临床应用的安全性尚待确定。
因此，长期需要含有安全的减轻疼痛的局部麻醉剂的丙泊酚的稳定的单一可注射组合物，以便于一次给药(one shot administration)。
                      发明目标
本发明的主要目标为提供一种适用于胃肠道外给药的稳定的水性麻醉剂组合物，所述组合物包含丙泊酚、2-羟丙基-β-环糊精(HPBCD)和安全的局部麻醉剂。
本发明目标的其他方面为提供一种制造适用于胃肠道外给药的水性麻醉剂组合物的合适的方法，所述组合物包含丙泊酚、2-羟丙基-β-环糊精(HPBCD)和安全的局部麻醉剂。
                      发明概述
本发明提供了一种适用于胃肠道外给药的水性麻醉剂组合物，所述组合物包含丙泊酚、2-羟丙基-β-环糊精(HPBCD)和局部麻醉剂利多卡因或其酸加成盐(acid salt)。
制造适用于胃肠道外给药的水性麻醉剂组合物的方法包括使用缓冲剂和/或酸(如盐酸或磷酸)和/或碱(如氢氧化钠)，在pH为4-7下，形成丙泊酚、2-羟丙基-β-环糊精(HPBCD)和局部麻醉剂利多卡因或其酸加成盐的水溶液。
                      发明详述
目前丙泊酚注射液和利多卡因注射液只能分开获得。在临给药前将它们混合。现有的乳液产品与利多卡因混合后贮存不稳定。现本发明首次提出同时提供丙泊酚与局部麻醉剂利多卡因的单一注射液，以降低注射丙泊酚时的疼痛。
局部麻醉剂通过渗透通过神经细胞膜并与细胞内侧钠离子泵可逆复合来抑制感觉神经冲动的传导，从而降低神经细胞对钠离子的渗透性，因此抑制神经冲动的传导。局部麻醉剂的化学结构包括三个基团：使化合物渗透通过神经细胞膜的亲脂基团(通常包含苯环)、中间链(通常包含酯或酰胺键)和使麻醉剂在神经细胞内外的含水环境中增溶的可离子化的基团(通常为叔胺)。
局部麻醉剂可使用其碱形式。局部麻醉剂可与酚类(即酸性)丙泊酚反应，因此，酸性pH用于防止该反应并保持游离碱以减轻疼痛。利多卡因碱可以水溶液形式或在酸性溶液中或以其水溶性盐形式使用。还可以在碳酸盐碱(carbonated base)中的溶液形式使用。通常优选使用其盐酸盐形式的局部麻醉剂利多卡因。
基于这种想法，我们发现丙泊酚、HPBCD和利多卡因或其酸加成盐在酸性pH中可得到稳定的水性组合物。酸性pH还有助于在长期给予所述组合物的过程中控制微生物生长。
优选所述组合物的pH小于7，更优选为4-7，最优选为4.5-6.5。
所述组合物还包含酸化剂和/或碱化剂和/或抗氧化剂和/或缓冲剂。
抗氧化剂选自EDTA或其盐、焦亚硫酸钠、乙酰半胱氨酸或抗坏血酸。优选抗氧化剂为乙二胺四乙酸二钠。
本发明的组合物可包含药学上可接受的酸化剂和/或碱化剂和/或缓冲剂来调节和稳定溶液的pH。酸化剂可包括无机酸和/或有机酸和/或无机盐和/或有机盐。碱化剂可包括无机碱和/或有机碱和/或无机盐和/或有机盐。酸化剂的实例可为但不局限于盐酸、碳酸、磷酸、组氨酸盐酸盐、甘氨酸盐酸盐、柠檬酸。碱化剂的实例可为但不局限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氨丁三醇、组氨酸。
使用缓冲剂有助于保持pH和提高组合物的稳定性。缓冲剂可选自包含任一种常用的化合物或各种化合物的混合物的任何药学上可接受的缓冲剂体系，例如柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、组氨酸或甘氨酸缓冲剂，所述常用的化合物例如柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、甘氨酸、组氨酸、组氨酸盐酸盐、磷酸、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾。
等渗稀释剂可选自药学上可接受的稀释剂，例如葡萄糖、氯化钠和甘露醇。但是，不优选甘油或其他多元醇。
虽然不希望束缚于理论，但我们认为多元醇(例如甘油、丙二醇或低分子量聚乙二醇)用作丙泊酚的助溶剂会增加水相中游离的丙泊酚且在注射时增加疼痛。因此，在这些组合物中不优选使用这种多元醇。
优选组合物中丙泊酚与HPBCD重量比为1∶14-1∶60。更优选丙泊酚与HPBCD的重量比为1∶14-1∶30，最优选为1∶20-1∶30。
所述组合物还包含抗氧化剂、缓冲剂、等渗稀释剂或其组合。
优选本发明的溶液中丙泊酚含量为1mg/ml-20mg/ml，更优选为1mg/ml-10mg/ml，最优选为约10mg/ml。
用于本发明组合物的局部麻醉剂为利多卡因碱和/或其酸加成盐。其在组合物中的含量以利多卡因碱计为0.5mg/ml-1.5mg/ml。更优选在本发明的组合物中利多卡因的含量为约1mg/ml。
我们发现包含丙泊酚与HPBCD的比率为1∶14-1∶60，且以利多卡因碱计的利多卡因或其酸加成盐为0.5-1.5mg/ml，pH为4-7的本发明水性组合物在高压灭菌处理后稳定。
如下制造本发明的组合物：
1.*将HPBCD溶解于所需量的水或合适的缓冲剂中。
2.*将原样或储液形式的利多卡因加至HPBCD溶液，随后搅拌溶解，如果需要，使用酸化剂/碱化剂，将溶液的pH调节至4.5-7.0。
3.加入丙泊酚，随后在氮气气氛下搅拌溶解。
4.将原样或储液形式的药学上可接受的添加剂如抗氧化剂、张力剂(tonicity agent)加至丙泊酚-利多卡因-HPBCD溶液，随后搅拌混合。
5.随后将生成物稀释至所需的体积，通过0.45和/或0.22μ的过滤器过滤。
6.随后将已过滤的溶液填充在玻璃容器中，用氮气吹扫容器的液上空间，随后密封，通过高压灭菌处理灭菌。
*步骤1和2可采用以下可选的方式进行：
或者可在丙泊酚与HPBCD复合后，在酸性pH下，加入原样或储液形式的利多卡因。
或者
可将利多卡因加至酸性pH的水中，随后加入HPBCD。
因此，概括地讲，制造适用于胃肠道外给药的水性麻醉剂组合物的方法包括使用缓冲剂和/或酸(如盐酸或磷酸)和/或碱(如氢氧化钠)，在pH为4-7下，形成丙泊酚、2-羟丙基-β-环糊精(HPBCD)和局部麻醉剂利多卡因或其酸加成盐的水溶液。
                        实施例
现通过实施例的方式来说明本发明。各实施例仅用于说明，绝不是要局限本发明的范围。
用于各实施例的材料和设备：
丙泊酚，符合欧洲药典(Ph.Eur.)规格。
利多卡因盐酸盐，符合印度药典(LP.)规格。
利多卡因，符合美国药典(USP)规格。
2-羟丙基-β-环糊精(HPBCD)，药物级，由M/s.Wacker Chemie生产。
实施例I：含有0.1％的利多卡因(盐酸盐形式)
的不含脂类的1％的丙泊酚溶液
通过以下给出的方法制备以下组合物：
  组分   量
  a)丙泊酚   1g
  b)2-羟丙基-β-环糊精   30g
  c)利多卡因盐酸盐(以碱计)   0.1g
  d)乙二胺四乙酸二钠   0.0059g
  e)注射用水   适量至100ml
                   方法
将2-羟丙基-β-环糊精(30g)溶解于55ml注射用水中。将利多卡因盐酸盐(0.1234g)加至HPBCD溶液中，搅拌溶解。随后在搅拌下，将丙泊酚缓慢加至HPBCD溶液中。将该溶液中速搅拌3小时，使丙泊酚与HPBCD复合。
搅拌下，将乙二胺四乙酸二钠的水溶液加至以上溶液中。用水将体积补足至100ml。将得到的透明溶液通过0.2μ的过滤器过滤，在氮气下填充至玻璃瓶中，密封，高压灭菌。
组合物的pH为5.82。
                      实施例II
实施例I的组合物的麻醉活性的临床前评价。与市售可得的丙泊酚水包油型乳液相比，评价对瑞士小白鼠(Swiss albino mice)给予实施例I的麻醉剂组合物后的诱发和恢复时间。
结果见表1：
                         表1
Figure S200680037461XD00071
结果表明，实施例I的组合物的诱发和恢复时间与丙泊酚水包油型乳液相当，说明两种药学上不同的组合物的药物动力学和药效学特性类似。
实施例III：实施例I的组合物对小鼠的急性毒性
用实施例I中制得的组合物对小鼠中进行急性毒性研究。用5％的葡萄糖注射液适当地稀释实施例I的组合物，随后静脉内给药。对不同的三组动物给予剂量为30mg/kg体重、35mg/kg体重和40mg/kg体重的丙泊酚，每组由十只动物组成。
将各动物观察14天，在3天和7天结束时记录死亡率。
在不同的剂量下观察到的死亡率记录于表2：
                         表2
Figure S200680037461XD00081
实施例IV：实施例I的组合物的稳定性研究
于25℃下，对实施例I中制得的组合物进行稳定性研究。稳定性数据记录于表3：
                         表3
储存条件：25℃
Figure S200680037461XD00082
*方法在所有实施例之后给出
由以上显而易见的是，在实施例I中制得的组合物中，丙泊酚和利多卡因(盐酸盐形式)稳定，当于25℃下储存时，不发生任何降解。
实施例V：含有0.1％的利多卡因(碱形式)的
不含脂类的1％的丙泊酚溶液
通过以下给出的方法制备以下组合物：
  组分   量
  a)丙泊酚   1g
  b)2-羟丙基-β-环糊精   30g
  c)利多卡因碱   0.1g
  d)乙二胺四乙酸二钠   0.005g
  e)盐酸(0.1N)   2.0ml
  f)注射用水   适量至100ml
                        方法
将2-羟丙基-β-环糊精溶解于55ml注射用水中。将利多卡因碱加至HPBCD溶液并搅拌溶解。使用0.1N的盐酸将溶液的pH调节至约6.7。随后在搅拌下将丙泊酚缓慢加至HPBCD溶液。将该溶液中速搅拌3小时，使丙泊酚与HPBCD复合。
在搅拌下将乙二胺四乙酸二钠加至以上溶液中，用水将体积补足至100ml。将得到的透明溶液通过0.2μ的过滤器过滤，在氮气下填充至玻璃瓶中，密封，高压灭菌。
组合物的pH为6.00。
实施例V的组合物的麻醉活性的临床前评价
与丙泊酚水包油型乳液相比，评价对瑞士小白鼠给予实施例V的麻醉剂组合物后的诱发和恢复时间。
结果见表4：
                      表4
Figure S200680037461XD00101
实施例V的组合物的诱发和恢复时间与丙泊酚水包油型乳液相当，说明两种药学上不同的组合物的药物动力学和药效学特性类似。
于25℃下，对实施例V的组合物进行稳定性研究。在3个月结束时的数据记录于表5：
                      表5
*方法在所有实施例之后给出
由以上数据显而易见的是，在实施例V中制得的组合物中，丙泊酚和利多卡因(碱形式)稳定，当于25℃下储存时，不发生任何显著的降解。
本发明的其他组合物见表6、表7和表8。
                  表6
  组分   实施例VI
  丙泊酚   1.0g
  利多卡因碱   0.1g
  HPBCD   30.0g
  乙二胺四乙酸二钠   00055g
  磷酸氢二钠   0.01g
  磷酸二氢钾   0.0425g
  磷酸0.5％   4ml
  注射用水   适量至100ml
  pH   6.50
                                     表7
  组分   实施例VII   实施例VIII   实施例IX
  丙泊酚   1.0g   1.0g   1.0g
  利多卡因碱   -   0.1g   -
  利多卡因盐酸盐(以碱计)   0.1g   -   0.1g
  HPBCD   22.0g   22.0g   14.0g
  乙二胺四乙酸二钠   0.0055g   0.0055g   0.0055g
  0.1N的盐酸   -   4.0ml   -
  葡萄糖   -   -   2.0g
  注射用水   适量至100ml   适量至100ml   适量至100ml
  pH   6.0   5.94   6.0
                                         表8
  组分   实施例X   实施例XI  实施例XII   实施例XIII
  丙泊酚   1.0g   1.0g  1.0g   1.0g
  利多卡因碱   -   0.1g  -   0.1g
  利多卡因盐酸盐(以碱计) 0.1g - 0.1g -
  HPBCD   14.0g   14.0g  30.0g   30.0g
  乙二胺四乙酸二钠 0.0055g 0.0055g - -
  0.1N的盐酸   -   4.0ml  -   4.2ml
  注射用水   适量至100ml   适量至100ml  适量至100ml   适量至100ml
  pH   60   5.94  5.98   6.02
通过以下给出的方法制备表6、表7和表8中所示的组合物。
实施例VI：使用表6中所示量的各组分，采用实施例V的方法制备组合物。将缓冲盐和磷酸(如果存在)以水溶液形式加至HPBCD溶液，随后加入利多卡因。
实施例VIII、XI&XIII：使用表6和表7中所示量的各组分，采用实施例V的方法制备组合物。
实施例VII、X&XII：使用表6和表7中所示量的各组分，采用实施例I的方法制备组合物。
实施例IX：采用实施例I的方法制备组合物，在过滤前加入葡萄糖。
测定丙泊酚含量、降解产物和利多卡因含量的方法：
1.丙泊酚和降解产物含量：通过HPLC测定丙泊酚和降解产物含量。细节如下所示：
柱                              Hypersil ODS
检测器                          紫外检测器
检测波长                        270nm
流动相                          60∶15∶25的乙腈∶甲醇∶10mM的磷酸钾缓冲液
试样浓度                        0.2mg/ml
流速                                1ml/分钟
2.利多卡因含量：
  柱   Hypersil ODS
  检测器   紫外检测器
  检测波长   235nm
  流动相   60∶15∶25的乙腈∶甲醇∶10mM的磷酸钾缓冲液
  试样浓度   0.02mg/ml
  流速   1ml/分钟
本发明的优点：
本发明提供了一种克服乳液制剂缺点的透明的无菌麻醉剂组合物。本发明的组合物具有许多优点，其中部分如下所示：
1.所述组合物在注射时引起的疼痛较小。
2.所述组合物为透明的，可在给药之前通过视觉检查，且可使用在线微生物过滤器给药。
3.所述组合物不包含磷脂。因此，磷脂血药浓度不受胃肠道外给予所述组合物的影响。
4.所述组合物对甘油三酯的清除不引起任何变化。
5.所述组合物可在给药前与任一种常用的稀释剂混合。
6.所述组合物的酸性pH有助于在长期给药过程中控制微生物生长。

Claims (17)

1.一种适用于胃肠道外给药的稳定的丙泊酚-利多卡因水性麻醉剂组合物，所述组合物包含丙泊酚与2-羟丙基-β环糊精(HPBCD)的重量比为1∶14-1∶60的丙泊酚和2-羟丙基-β环糊精(HPBCD)以及局部麻醉剂利多卡因或其酸加成盐，其中所述组合物的pH小于7。
2.权利要求1的组合物，其中所述利多卡因酸加成盐为利多卡因盐酸盐。
3.权利要求1的组合物，其中所述组合物的pH在以下范围内：4≤pH＜7。
4.权利要求1或2的组合物，所述组合物还包含抗氧化剂、酸化剂、碱化剂、缓冲剂、等渗稀释剂或其组合。
5.权利要求4的组合物，其中所述抗氧化剂为乙二胺四乙酸盐。
6.权利要求4的组合物，其中所述酸化剂为盐酸或磷酸。
7.权利要求1的组合物，其中丙泊酚与HPBCD的重量比为1∶14-1∶30。
8.权利要求7的组合物，其中丙泊酚与HPBCD的重量比为1∶20-1∶30。
9.上述权利要求1或2的组合物，其中所述组合物的丙泊酚含量为1mg/ml-20mg/ml。
10.权利要求9的组合物，其中所述组合物的丙泊酚含量为10mg/ml。
11.权利要求1的组合物，其中所述组合物的利多卡因或其酸加成盐含量以利多卡因碱计为0.5mg/ml-1.5mg/ml。
12.权利要求11的组合物，其中所述组合物的利多卡因或其酸加成盐含量以利多卡因碱计为0.9-1.1mg/ml。
13.权利要求5的组合物，其中丙泊酚为0.9-1.1％w/v；2-羟丙基-β-环糊精为27-33％w/v；利多卡因盐酸盐以利多卡因碱计为0.09-0.11％w/v；乙二胺四乙酸二钠为0.05-0.007％w/v；和注射用水适量至100％体积，且pH在以下范围内：4≤pH＜7。
14.权利要求6的组合物，其中丙泊酚为0.9-1.1％w/v；2-羟丙基-β-环糊精为27-33％w/v；利多卡因碱为0.09-0.11％w/v；乙二胺四乙酸二钠为0.004-0.006％w/v；0.1N的盐酸为2％v/v；和注射用水适量至100％体积，且pH在以下范围内：4≤pH＜7。
15.一种制造适用于胃肠道外给药的权利要求1的稳定的水性麻醉剂组合物的方法，所述方法包括使用缓冲剂；和/或酸；和/或碱，形成丙泊酚、2-羟丙基-β-环糊精(HPBCD)和局部麻醉剂利多卡因或其酸加成盐的水溶液，所述水溶液的pH在以下范围内：4≤pH＜7。
16.权利要求15的方法，其中所述酸选自盐酸或磷酸。
17.权利要求15的方法，其中所述碱为氢氧化钠。
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