CN101284772B

CN101284772B - D-(+)-2-氯代丙酰氯的合成方法

Info

Publication number: CN101284772B
Application number: CN2008100550561A
Authority: CN
Inventors: 王有名; 马云; 段玉新; 吴忠华
Original assignee: HEBEI HUACHEN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HEBEI HUACHEN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2008-06-11
Filing date: 2008-06-11
Publication date: 2010-10-06
Anticipated expiration: 2028-06-11
Also published as: CN101284772A

Abstract

一种D-(+)-2-氯代丙酰氯的合成方法，用于解决现有合成方法产品收率低、不适于工业化生产的问题。其技术方案是，将L-乳酸乙酯和二氯亚砜在氟化钙催化剂作用下反应，生成D-(+)-2-氯丙酸乙酯，D-(+)-2-氯丙酸乙酯在氢氧化钠溶液作用下水解得到D-(+)-2-氯丙酸，D-(+)-2-氯丙酸再与二氯亚砜反应得到D-(+)-2-氯代丙酰氯。本发明合成方法新颖、工艺简便、产品收率高、催化剂价廉易得，不影响环境，适于工业化生产。

Description

D-(+)-2-氯代丙酰氯的合成方法

技术领域

本发明涉及一种D-(+)-2-氯代丙酰氯(即D-2-氯丙酰氯)的合成方法。

背景技术

D-(+)-2-氯代丙酰氯是合成N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(力肽)的重要中间体，也是为合成丙-谷二肽等药品的主要中间体和氯索洛芬钠等药物的起始原料。因为L-谷氨酰胺是人体血液中含量最多的氨基酸，具有重要的生理作用，但由于L-谷氨酰胺的溶解度小，热稳定性差，在水溶液中易分解为焦谷氨酸和氨，对肌体有害，因此限制了L-谷氨酰胺在临床上的应用。而N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺在水溶液中的溶解度高，能耐受高温消毒，稳定性好，在人体中能迅速分解为L-谷氨酰胺和L-丙氨酸，弥补了L-谷氨酰胺的不足，因此在临床广泛用作L-谷氨酰胺的替代品。在公知技术中，现有的D-(+)-2-氯丙酰氯合成方法主要是以L-乳酸即L-乳酸乙酯、L-乳酸甲酯为原料，在碱性催化剂吡啶或甲基吡啶的作用下得到D-2-氯丙酸乙酯，再由D-(+)-2-氯丙酸乙酯直接水解、酰化得到D-(+)-2-氯丙酰氯。但由于D-2-氯丙酸乙酯的合成方法中吡啶的量为催化剂量以至等摩尔量，但其收率均较低，且吡啶的气味影响环境，再加上吡啶的回收利用处理麻烦，对工业化生产带来很大不便。

发明内容

本发明用于解决现有D-2-氯丙酰氯的合成方法产品收率低的问题、并提供一种工艺简便、收率高、原辅料价廉易得、环保、适于工业化生产的D-(+)-2-氯代丙酰氯合成方法。

解决上述问题所采用的技术方案是：

-种D-(+)-2-氯代丙酰氯的合成方法，它采用如下步骤：

a、将L-乳酸乙酯和二氯亚砜在氟化钙催化剂作用下反应，生成D-(+)-2-氯丙酸乙酯，反应温度为160℃～190℃，反应时间为14～18小时；

b、将步骤a合成的D-(+)-2-氯丙酸乙酯在氢氧化钠溶液作用下水解得到D-(+)-2-氯丙酸；

C、将步骤b制得的D-(+)-2-氯丙酸再与二氯亚砜反应得到D-(+)-2-氯代丙酰氯。

上述D-(+)-2-氯代丙酰氯的合成方法，所述步骤a中L-乳酸乙酯∶二氯亚砜∶氟化钙的摩尔比为1.00∶1.02～1.07∶0.08～0.13。

上述D-(+)-2-氯代丙酰氯的合成方法，所述步骤b中D-2-氯丙酸乙酯在氢氧化钠溶液作用下的水解反应中D-2-氯丙酸乙酯∶氢氧化钠的摩尔比为1.00∶1.10～1.18。

上述D-(+)-2-氯代丙酰氯的合成方法，所述步骤b中D-(+)-2-氯丙酸乙酯在氢氧化钠溶液作用下的水解反应温度为45～60℃，反应时间为6～9小时。

上述D-(+)-2-氯代丙酰氯的合成方法，所述步骤C中D-(+)-2-氯丙酸∶二氯亚砜的摩尔比为1.00∶1.18～1.23。

本发明有效地解决了现有D-(+)-2-氯代丙酰氯合成方法产品收率低、不适于工业化生产的问题。试验表明，它与现有技术相比，具有反应催化剂新颖、工艺可行、产品收率高、原辅料价廉易得、回收处理简单，不影响环境，适于工业化生产等优点，是制取D-(+)-2-氯丙酰氯产品新的合成方法，所制D-(+)-2-氯代丙酰氯可广泛用作合成N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(力肽)、丙-谷二肽等药品、化工产品的中间体和原料。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。

本发明通过大量的实验、摸索，筛选、优化反应条件，选用了价廉易得的无机盐氟化钙作为催化剂，利用氟化钙催化SN2取代反应中构型转化合成路线。其化学反应结构式为：

实施例1

步骤a、合成D-(+)-2-氯丙酸乙酯

设置装有机械搅拌和氯化氢吸收器的四口反应瓶，加入125克氯化亚砜和10克氟化钙催化剂，在室温(实际为27℃)条件下滴加100克L-乳酸乙酯，滴完后升温至65-70℃，恒温搅拌2小时，升温至168℃回流反应15小时，停止反应，将反应液冷却至室温(实际为27℃)，进入到精馏釜进行精馏得到D-(+)-2-氯丙酸乙酯，产率为89.6％，产品的纯度达99.5％，手性GC分析光学纯度达97.1％，产品的旋光度在+19.2度。

步骤b、合成D-(+)-2-氯丙酸

设置装有机械搅拌的四口反应瓶，加入70克30％的氢氧化钠溶液和70克蒸馏水，室温(实际为27℃)条件下滴加63克D-(+)-2-氯丙酸乙酯，滴完后升温到50-60℃保温，水解反应6小时停止，冷却至室温，用浓盐酸酸化后，用乙酸乙酯萃取三次(乙酸乙酯在上层)，合并有机相，再用无水硫酸镁干燥，经过滤，脱溶，转入蒸馏釜中进行精馏，制得D-(+)-2-氯丙酸，收率为83.2％，产品的纯度达98.1％，产品的旋光度在+14.5度。

步骤C、合成D-(+)-2-氯代丙酰氯

设置装有机械搅拌的四口反应器，先加入118克氯化亚砜，在室温(实际为27℃)条件下滴加100克D-(+)-2-氯丙酸，滴完后在65-70度下反应4小时，停止反应，经冷却后，入蒸馏釜中进行精馏，得到D-(+)-2-氯代丙酰氯产品，收率为85.4％，产品的纯度达98.1％，旋光度为-4.5。

实施例2

步骤a、合成D-(+)-2-氯丙酸乙酯

设置装有机械搅拌、氯化氢吸收器的反应釜，加入240公斤氯化亚砜和10公斤氟化钙催化剂，启动搅拌，在室温(实际为25℃)条件下，以5公斤/分钟的加料速度，加入200公斤L-乳酸乙酯，加完L-乳酸乙酯后，升温至65-70℃恒温搅拌3小时，再升温到170℃回流反应15小时，停止反应，冷却至室温(实际为25℃)，进入到精馏釜进行精馏得到D-(+)-2-氯丙酸乙酯产品，产率为79.7％，产品的纯度达99.5％，手性GC分析光学纯度达97.1％，产品的旋光度在+19.2度。

步骤b、合成D-(+)-2-氯丙酸

设置装有机械搅拌的反应釜，加入140公斤30％的氢氧化钠溶液和蒸馏水140公斤，启动搅拌，在室温(实际为25℃)条件下，以4公斤/分钟的加料速度，加入126公斤D-(+)-2-氯丙酸乙酯，加完后升温到55-60℃保温，水解反应8小时停止，冷却至室温，用浓盐酸酸化，再用乙酸乙酯萃取三次(乙酸乙酯在上层)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥后，再经过滤、脱溶，转入蒸馏釜中进行精馏，得到D-2-氯丙酸，收率为68.5％，产品的纯度达97.6％，产品的旋光度在+14.5度。

步骤C、合成D-(+)-2-氯代丙酰氯

设置装有机械搅拌的反应釜，加入236公斤氯化亚砜，启动搅拌，在室温(实际为25℃)条件下，以5公斤/分钟的加料速度，加入200公斤D-(+)-2-氯丙酸，加完后在65-70度条件下，搅拌反应4小时，再经冷却后，入蒸馏釜中进行精馏，得到得到D-(+)-2-氯代丙酰氯产品，收率为84.7％，产品的纯度达97.8％，旋光度为-4.5。

Claims

1.一种D-(+)-2-氯代丙酰氯的合成方法，其特征在于，它包括如下步骤：

b、将D-(+)-2-氯丙酸乙酯在氢氧化钠溶液作用下水解得到D-(+)-2-氯丙酸；

C、将D-(+)-2-氯丙酸与二氯亚砜反应得到D-(+)-2-氯代丙酰氯。

2.根据权利要求1所述D-(+)-2-氯代丙酰氯的合成方法，其特征在于，所述步骤a中的L-乳酸乙酯∶二氯亚砜∶氟化钙的摩尔比为1.00∶1.02～1.07∶0.08～0.13。

3.根据权利要求2所述D-(+)-2-氯代丙酰氯的合成方法，其特征在于，所述步骤b中D-(+)-2-氯丙酸乙酯在氢氧化钠溶液作用下的水解反应中D-(+)-2-氯丙酸乙酯∶氢氧化钠的摩尔比为1.00∶1.10～1.18。

4.根据权利要求3所述D-(+)-2-氯代丙酰氯的合成方法，其特征在于，所述步骤b中D-(+)-2-氯丙酸乙酯在氢氧化钠溶液作用下的水解反应温度为45-60℃，反应时间为6～9小时。

5.根据权利要求4所述的D-(+)-2-氯代丙酰氯的合成方法，其特征在于，步骤C中D-(+)-2-氯丙酸∶二氯亚砜的摩尔比为1.00∶1.18～1.23。